JP2007523203A - クロピドグレルの薬理学的に許容できる塩 - Google Patents

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Abstract

それらの粉末Ｘ線図（ＸＲＰＤ）の点で互いに異なっている、多形「形態Ａ」、多形「形態Ｂ」、多形「形態Ｃ」、多形「形態Ｄ」、多形「形態Ｅ」、および多形「形態Ｆ」と名付けられた（＋）−（Ｓ）−クロピドグレル−臭化水素酸塩の多形形態、ならびに多形「形態Ａ」および多形「形態Ｂ」と名付けられた（＋）−（Ｓ）−クロピドグレルナプシレートの多形形態；ならびにクロピドグレルベシレート、クロピドグレルトシレートおよびクロピドグレルオキサレートの塩とこれらの化合物を製造する方法である。

Description

発明の詳細な説明
（技術分野）
本発明は、クロピドグレル（Clopidogrel）の塩、特にクロピドグレル−臭化水素酸塩の新しい多形形態、ならびにベンゼンスルホン酸（ベシレート）、ｐ−トルエンスルホン酸（トシレート）、ナフタレン−２−スルホン酸（ナプシレート）およびシュウ酸（オキサレート）とのクロピドグレルの塩に関する。
クロピドグレルは、既知の薬剤的に活性な化合物である。クロピドグレルは、α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸−メチルエステルの右旋性のＳ−鏡像異性体である。
本発明はまた、これらの化合物を製造する方法およびそれ自体既知の濃度で本発明の少なくとも１種の化合物を含む薬剤的に活性な組成物に関する。本発明はさらに、新しい化合物の使用および薬剤的に有効な濃度で本発明の少なくとも１種の化合物を含む薬剤的に活性な組成物を調製するための形態に関する。
（従来技術および発明の開示）
ＥＰ ０ ０９９ ８０２は、ラセミ混合物ならびにクロピドグレルの両方の鏡像異性形態を開示している。ＥＰ １ ０８７ ９７６は、他のクロピドグレルの塩を開示している。
本発明は、本明細書において多形「形態Ａ」、多形「形態Ｂ」、多形「形態Ｃ」、多形「形態Ｄ」、多形「形態Ｅ」、および多形「形態Ｆ」と名付けられた（＋）−（Ｓ）−クロピドグレル−臭化水素酸塩の６つの新しい多形形態ならびに本明細書において多形「形態Ａ」および多形「形態Ｂ」と名付けられた（＋）−（Ｓ）−クロピドグレル−ナプシレートの２つの新しい多形形態に関する。これらの多形形態は、それらの粉末Ｘ線図（ＸＲＰＤ）の点で互いに異なっている。その上、クロピドグレル臭化水素酸塩の多形形態は、それらの赤外線スペクトルによって互いに異なっている。本明細書では、ＸＲＰＤピークは、化合物の特性決定に使用している。
多形形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦのクロピドグレル−臭化水素酸塩ならびに多形形態ＡおよびＢのクロピドグレルナプシレートの特徴的なＸＲＰＤピークは、±０．２ 角度２Θの精度によって角度２Θで示し、以下の異なる角度において以下の表１および表２に記載した通りである。
Figure 2007523203
Figure 2007523203
形態Ａのクロピドグレル臭化水素酸塩は、適当な溶媒中での臭化水素（ＨＢｒ）とクロピドグレル塩基との混合、およびその後の結晶化によって、あるいは適当な溶媒または溶媒の混合物からの、任意の形態のクロピドグレル−臭化水素酸塩の懸濁液からの再結晶または結晶変換によって得られる。適当な溶媒は、アセトン、酢酸エチルエステル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチル−メチルエーテル、メチル−イソブチルケトン、ジクロロメタン、トルエン、イソブチロニトリル、イソプロパノールであり、好ましくは１８℃〜２２℃の温度で、好ましくは４：１の重量比でメチル−イソブチルケトンとイソプロパノールを含む溶媒の混合物を用いる。
その意味では、本発明は、任意の結晶形のクロピドグレル臭化水素酸塩を、１８℃〜２２℃の温度範囲内で、アセトン、酢酸エチルエステル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチル−メチルエーテル、メチル−イソブチルケトン、ジクロロメタン、トルエン、イソブチロニトリル、および／またはイソプロパノール、好ましくはメチル−イソブチルケトンおよび／またはイソプロパノールを好ましくは４：１の重量比で含む溶媒または溶媒の混合物から結晶化させることを特徴とする、形態Ａのクロピドグレル臭化水素酸塩を製造する方法に関する。
形態Ｂのクロピドグレル臭化水素酸塩は、適当な溶媒中での臭化水素（ＨＢｒ）とクロピドグレル塩基との混合、およびその後の結晶化によって、好ましくは貧溶媒の急速添加などの技術を用いて飽和曲線に速やかに達することまたは蒸発結晶化、あるいは結晶化溶液の急冷（ショック冷却）によるこの溶液からの結晶化によって得られる。適当な溶媒は、アセトンおよびジクロロメタンである。適当な貧溶媒は、ヘプタンまたはヘキサンなどの脂肪族炭化水素である。
本発明は、好ましくは貧溶媒、好ましくは脂肪族炭化水素、好ましくはヘプタンおよび／またはヘキサンの急速添加により飽和曲線に速やかに達することによって、あるいは蒸発結晶化によって、あるいは結晶化溶液の急冷（ショック冷却）によって、任意の結晶形のクロピドグレル臭化水素酸塩を、適当な溶媒、好ましくはアセトンおよび／またはジクロロメタンから結晶化させることを特徴とする、形態Ｂのクロピドグレル臭化水素酸塩を製造する方法に関する。
形態Ｃのクロピドグレル臭化水素酸塩は、適当な溶媒中でのＨＢｒとクロピドグレル塩基の混合およびその後の結晶化によって、あるいは再結晶によって、あるいは適当な溶媒または溶媒の混合物からの、任意の形態のクロピドグレル臭化水素酸塩の懸濁液からの結晶変換によって得られる。適当な溶媒は、アセトニトリルである。
本発明は、任意の結晶形のクロピドグレル臭化水素酸塩をアセトニトリルから結晶化させることを特徴とする、形態Ｃのクロピドグレル臭化水素酸塩を製造する方法に関する。
形態Ｄのクロピドグレル臭化水素酸塩は、適当な溶媒中でのＨＢｒとクロピドグレル塩基の混合およびその後の結晶化によって、あるいは再結晶によって、あるいは３０℃〜６０℃の温度範囲内で、アセトン、酢酸エチルエステル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチル−メチルエーテル、メチル−イソブチルケトン、−ジクロロメタン、トルエン、イソブチロニトリルおよび／またはイソプロパノール、好ましくはメチル−イソブチルケトンおよび／またはイソプロパノールを好ましくは４：１の重量比で含む適当な溶媒または溶媒の混合物からの、任意の結晶形のクロピドグレル臭化水素酸塩の懸濁液からの結晶変換によって得られる。
本発明は、任意の結晶形のクロピドグレル臭化水素酸塩を、３０℃〜６０℃の温度範囲内で、アセトン、酢酸エチルエステル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチル−メチルエーテル、メチル−イソブチルケトン、ジクロロメタン、トルエン、イソブチロニトリルおよび／またはイソプロパノール、好ましくはメチル−イソブチルケトンおよび／またはイソプロパノールを好ましくは４：１の重量比で含む溶媒または溶媒の混合物から結晶化させることを特徴とする、形態Ｄのクロピドグレル臭化水素酸塩を製造する方法に関する。
形態Ｅのクロピドグレル臭化水素酸塩は、適当な溶媒中でのＨＢｒとクロピドグレル塩基の混合およびその後の結晶化によって、あるいは適当な溶媒または溶媒の混合物からの任意の形態のクロピドグレル臭化水素酸塩の結晶化によって得られる。適当な溶媒は、ジクロロメタンと脂肪族炭化水素の混合物である。特に好ましいのは、最長２４時間の長い結晶化時間、０℃〜２５℃の操作温度範囲、および溶媒混合物からのより低沸点溶媒の緩やかな蒸発による形態Ｅの結晶化である。
本発明は、任意の結晶形のクロピドグレル臭化水素酸塩を、好ましくは０℃〜２５℃の温度範囲内で、ジクロロメタンおよび／または沸点が好ましくは６０℃〜１２５℃の脂肪族炭化水素、好ましくはヘキサン、ヘプタンまたはオクタンから結晶化させること、あるいは０℃〜２５℃の温度範囲内の温度における溶媒混合物からのより低沸点溶媒の緩やかな蒸発による結晶化によることを特徴とする、形態Ｅのクロピドグレル臭化水素酸塩を製造する方法に関する。好ましいのは、最長２４時間の長い結晶化時間である。
形態Ｆのクロピドグレル臭化水素酸塩は、適当な溶媒中でのＨＢｒとクロピドグレル塩基の混合およびその後の結晶化によって、あるいはアセトン、酢酸エチルエステル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチル−メチルエーテル、メチル−イソブチルケトン、ジクロロメタン、トルエン、イソブチロニトリルおよび／またはイソプロパノールを含む適当な溶媒または溶媒の混合物からの、任意の結晶形のクロピドグレル臭化水素酸塩の再結晶によって得られる。好ましくは４：１の重量比で、メチル−イソブチルケトンおよび／またはイソプロパノールであるのが好ましく、それによって結晶化を−５℃〜＋１５℃の温度範囲内で実施する。好ましいのは、溶液および懸濁液の長い結晶化および撹拌時間であり、２４時間よりも長いことが好ましい。
本発明は、任意の結晶形のクロピドグレル臭化水素酸塩を、−５℃〜＋１５℃の温度範囲内で、アセトン、酢酸エチルエステル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチル−メチルエーテル、メチル−イソブチルケトン、ジクロロメタン、トルエン、イソブチロニトリルおよび／またはイソプロパノール、好ましくはメチル−イソブチルケトンおよび／またはイソプロパノールを好ましくは４：１の重量比で含む溶媒または溶媒の混合物から結晶化させることを特徴とする、形態Ｆのクロピドグレル臭化水素酸塩を製造する方法に関する。
クロピドグレルはまた、選択した有機スルホン酸と塩を形成する。したがって、本発明はまた、形態Ａおよび形態Ｂとしてのクロピドグレルベシレート、クロピドグレルトシレート、およびクロピドグレルナプシレートの塩、ならびにクロピドグレルオキサレートに関する。
クロピドグレルベシレートは、適当な溶媒中で等モル量のベンゼンスルホン酸とクロピドグレル塩基を混合して一緒に反応させることによって得られる。適当な溶媒は、例えばアルコール、エーテルおよび／またはニトリルである。溶媒として好ましいのはメタノールである。溶媒抽出により、すなわち例えば蒸留または噴霧乾燥によって溶媒を除去することにより化合物を単離することが好ましい。
クロピドグレルトシレートは、適当な溶媒中で等モル量のｐ−トルエンスルホン酸をクロピドグレル塩基と混合して一緒に反応させることによって得られる。適当な溶媒は、例えばアルコール、エーテルおよび／またはニトリルである。溶媒として好ましいのは、２０〜２５℃の操作温度におけるメタノールである。化合物を溶媒抽出によって単離することが好ましい。
クロピドグレルナプシレート形態Ａは、適当な溶媒中で等モル量のナフタレン−２−スルホン酸をクロピドグレル塩基と混合し、この結晶化溶液にクロピドグレルナプシレート形態Ａを播種することによって結晶化を開始することによって得られる。適当な溶媒は、例えば第一級および第二級アルコール、エーテル、ニトリル、トルエンならびに好ましくはその水性溶媒混合物であり、含水量は、好ましくは１０重量％未満（＜１０重量％）である。適当な温度操作範囲は、２０℃〜６０℃である。好ましい溶媒は、イソプロパノール、水、ジイソプロピルエーテルであり、特に好ましいのはイソプロパノールである。あるいは、クロピドグレルナプシレート形態Ａは、ナフタレン−２−スルホン酸塩（例えばナトリウム−２−ナフチルスルホン酸塩）の存在下での塩変換によって他のクロピドグレル塩から（例えばクロピドグレル臭化水素酸塩から）得られる。適当な溶媒は：イソプロパノール、ジイソプロピルエーテル、および好ましくはその水性溶媒混合物であり、含水量は、好ましくは水の重量で１０％未満である。好ましい操作温度範囲は、ここでも２０℃〜６０℃である。
クロピドグレルナプシレート形態Ａは、前述の段落で記載のように、適当な溶媒中で等モル量のナフタレン−２−スルホン酸をクロピドグレル塩基と反応させることによって直接および播種しないで得られ、前記ナフタレン−２−スルホン酸の純度が少なくとも９９．５重量％であり、好ましくは、スルホン酸−１−スルホン酸の含有量が０．５重量％未満である。
クロピドグレルナプシレート形態Ｂは、適当な溶媒中で等モル量のナフタレン−２−スルホン酸をクロピドグレル塩基と一緒に溶解し、クロピドグレルナプシレート形態Ｂの播種によって結晶化を開始することによって得られる。適当な溶媒は、第一級および第二級アルコール、ニトリル、トルエンおよび／または好ましくはその水性溶媒混合物であり、含水量は、好ましくは水の重量で１０％未満である。溶媒としてイソプロパノール、強力に過飽和の晶出溶液（＞２０％）、１５℃〜２０℃の温度操作範囲、ならびに最長２４時間の長期の混合時間（結晶化および懸濁液の混合）が特に好ましい。
あるいは、クロピドグレルナプシレート形態Ｂはまた、ナフタレン−２−スルホン酸塩（例えばナトリウム−２−ナフチルスルホン酸塩）の存在下での他のクロピドグレル塩（例えばクロピドグレル臭化水素酸塩）からの塩変換によって、ならびに溶液に形態Ｂを播種することによるクロピドグレルナプシレート形態Ａからの再結晶によって得られる。１５℃〜２０℃の好ましい温度操作範囲、ならびに最長２４時間の長期の混合時間（晶出および懸濁液の混合）において、適当な溶媒は、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテル、および好ましくはその水性溶媒混合物であり、含水量は、好ましくは水の重量で１０％未満（＜１０重量％）である。
クロピドグレルナプシレート形態Ｂは、本明細書において先に記載のように、使用したナフタレン−２−スルホン酸の純度は９９．０重量％未満であり、特に、そのナフタレン−１−スルホン酸の含有量が１．０重量％より高い場合、適当な溶媒中で等モル量のナフタレン−２−スルホン酸をクロピドグレル塩基と反応させることによって播種しないで直接得られる。
本発明は、クロピドグレルオキサレート化合物に関する。クロピドグレルオキサレートは、適当な溶媒中で等モル量のシュウ酸とクロピドグレル塩基を反応させることによって得られる。適当な溶媒は、例えばアルコール、エーテル、ニトリル、および／または水性溶媒混合物であり、含水量は、好ましくは水の重量で１０％未満である。好ましい溶媒は、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテルおよび好ましくはその溶媒混合物であり、含水量は、好ましくは水の重量で１０％未満（＜１０重量％）である。化合物を溶媒抽出によって単離することが好ましい。先に言及した事例では、含水量が１０重量％未満である条件が好ましいが、決定的に限定するものではない。
図１〜１１はクロピドグレルＨＢｒ形態Ａ（図１）、形態Ｂ（図２）、形態Ｃ（図３）、形態Ｄ（図４）、形態Ｅ（図５）、形態Ｆ（図６）、クロピドグレルベシレート（図７）、クロピドグレルトシレート（図８）、クロピドグレルナプシレート形態Ａ（図９）、クロピドグレルナプシレート形態Ｂ（図１０）およびクロピドグレルオキサレート（図１１）のＸＲＰＤ図を示す図である。以下の実施例は、本発明を例示している。
（実施例１）
（形態Ａのクロピドグレル臭化水素酸塩）
クロピドグレル塩基１６０ｇをアセトン２６０ｇ中に溶解する。この溶液中に、氷冷下（内部温度： ０℃〜５℃）で溶液のｐＨ値（湿気試験紙で測定）が２（二）になるまで臭化水素ガス（ＨＢｒ）を導入する。生成した懸濁液を放置して２０℃まで暖め、２時間撹拌する。減圧ろ過を用いて固体を単離し、冷アセトンで洗浄する。湿気を含んだ生成物を、恒量を示すまで減圧下で乾燥させる。以下の特性をもつ形態Ａのクロピドグレル臭化水素酸塩１３０ｇを得る：
クロピドグレルＨＢｒのＨＰＬＣ含有量：１００％
ＤＳＣ：吸熱最大：１４３℃
ＩＲ（ＫＢｒ圧縮片）［透過率％におけるｃｍ−１］：
3484 67%; 3075 76%; 3005 58%; 2952 50%; 2704 59%;
2628 46%; 2476 21%; 1753 3%; 1593 73%; 1474 37%;
1437 17%; 1404 37%; 1349 42%; 1319 18%; 1297 20%;
1226 8%; 1180 22%; 1135 55%; 1056 37%; 983 59%;
965 45%; 919 65%; 885 75%; 845 46%; 789 61%;
762 24%; 740 30%; 706 51%; 626 86%; 597 72%;
534 78%; 454 70%.
Figure 2007523203
（実施例２）
（形態Ｂのクロピドグレル臭化水素酸塩）
クロピドグレル臭化水素酸塩１０ｇをアセトン６０ｇに溶解し、それによって化合物の完全な溶液になるまで混合物が穏やかに暖まる。この溶液を大きな丸底フラスコ中で撹拌しながら排気する。以下の特性をもつ非晶質形態Ｂのクロピドグレル臭化水素酸塩１０ｇの白色残留物を得る：
クロピドグレルＨＢｒのＨＰＬＣ含有量：１００％
ＤＳＣ：吸熱最大：約１３０℃において最小弱（ｗｅｅｋ ｍｉｎｉｍｕｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ圧縮片）［透過率％におけるｃｍ−１］：
3436 39%; 2952 50%; 2479 27%; 1754 3%; 1708 50%;
1636 69%; 1480 38%; 1437 13%; 1320 26%; 1296 26%;
1224 13%; 1179 25%; 1134 64%; 1056 46 1038 44%;
1011 47%; 963 63%; 917 78%; 883 76%; 843 60%;
788 68%; 762 26%; 727 41%; 627 79%; 597 65%;
531 76%; 455 67%.
Figure 2007523203
（実施例３）
（形態Ｃのクロピドグレル臭化水素酸塩）
クロピドグレル臭化水素酸塩１３ｇを室温で数時間アセトニトリル３０ｍｌ中で撹拌する。次いで固形物を減圧ろ過によって単離する。湿気を含んだ物質を恒量まで減圧下で乾燥させる。以下の特性を有する形態Ｃのクロピドグレル臭化水素酸塩１１ｇを得る：
クロピドグレルＨＢｒのＨＰＬＣ含有量：１００％
ＤＳＣ：吸熱最大：１４５℃
ＩＲ（ＫＢｒ圧縮片）［透過率％におけるｃｍ−１］：
3437 65%; 3064 48%; 3003 56%; 2952 51%; 2910 51%;
2533 24%; 1758 3%; 1593 77%; 1480 44%; 1439 21%;
1392 47%; 1348 44%; 1320 32%; 1295 12%; 1217 17%;
1178 18%; 1071 51%; 1031 44%; 1015 43%; 973 59%;
952 63%; 911 72%; 891 69%; 838 65%; 784 76%;
756 22%; 712 33%; 624 68%; 591 71%; 536 84%;
456 74%.
Figure 2007523203
（実施例４）
（形態Ｄのクロピドグレル臭化水素酸塩）
クロピドグレル臭化水素酸塩１ｇをイソプロパノール２ｍｌ中４０℃で終夜撹拌する。次いで固形物を減圧ろ過を用いて単離する。次いで湿気を含んだ物質を恒量まで減圧下で乾燥させる。以下の特性をもつ形態Ｄのクロピドグレル臭化水素酸塩０．８ｇが得られる：
クロピドグレルＨＢｒのＨＰＬＣ含有量：１００％
ＤＳＣ：吸熱最大：１４４℃
ＩＲ（ＫＢｒ圧縮片）［透過率％におけるｃｍ−１］：
3483 58%; 3110 78%; 3075 82%; 3021 79%; 2906 61%;
2486 30%; 2362 34%; 1753 3%; 1484 58%; 1436 29%;
1391 47%; 1337 51%; 1316 46%; 1295 22%; 1260 47%;
1228 19%; 1188 35%; 1136 72%; 1061 57%; 1035 51%;
1009 45%; 967 66%; 944 63%; 903 72%; 845 69%;
787 84%; 748 39%; 733 38%; 708 52%; 622 82%;
597 76%; 542 91%; 484 87%; 454 80%.
Figure 2007523203
（実施例５）
（形態Ｅのクロピドグレル臭化水素酸塩）
クロピドグレル臭化水素酸塩１３．５ｇをジクロロメタン１４０ｇに溶解する。この溶液に室温でヘプタン（異性体混合物）８２ｇを加え、窒素ガス下で終夜撹拌する。減圧ろ過を用いて得られた懸濁液から固形物を単離し、恒量まで乾燥させる。以下の特性を有する形態Ｅのクロピドグレル臭化水素酸塩１３ｇを得る：
クロピドグレルＨＢｒのＨＰＬＣ含有量：１００％
ＤＳＣ：吸熱最大：１２５℃
ＩＲ（ＫＢｒ圧縮片）［透過率％におけるｃｍ−１］：
3485 57%; 3007 64%; 2956 44%; 2908 41%; 2489 19%;
1748 3%; 1593 75%; 1481 40%; 1438 18%; 1397 46%;
1345 42%; 1321 31%; 1297 13%; 1263 43%; 1229 12%;
1180 26%; 1059 52%; 1034 43%; 1015 33%; 968 65%;
951 64%; 909 72%; 892 71%; 841 60%; 786 72%;
758 24%; 720 17%; 623 72%; 593 73%; 539 87%;
480 81%; 456 73%; 421 86%
Figure 2007523203
（実施例６）
（形態Ｆのクロピドグレル臭化水素酸塩）
イソプロパノール３５００ｇと形態Ａのクロピドグレル臭化水素酸塩６２０ｇの混合物をわずかに黄色い透明な溶液が得られるまで加熱する（内部温度（ＩＴ）：６０℃〜６５℃）。内部温度１０℃まで急冷した後、所望により播種後、白色の粉状塊が自然に結晶化し、それを減圧ろ過によって単離し、恒量まで乾燥させる。以下の特性を有する形態Ｆのクロピドグレル臭化水素酸塩３６１ｇを得る：クロピドグレルＨＢｒのＨＰＬＣ含有量：１００％；ＤＳＣ：吸熱最大：１０７．６℃
ＩＲ（ＫＢｒ圧縮片）［透過率％におけるｃｍ−１］：
Figure 2007523203
Figure 2007523203
（実施例７）
（クロピドグレルベシレート）
ベンゼンスルホン酸３．０ｇおよびクロピドグレル塩基５．５ｇをメタノール３０ｍｌ中に溶解する。溶媒を減圧下で蒸発させる。以下の特性をもつクロピドグレルベシレート８．５ｇを得る：
クロピドグレルベシレートのＨＰＬＣ含有量：１００％
ＤＳＣ：吸熱最大：なし
ＩＲ（ＫＢｒ圧縮片）［透過率％におけるｃｍ−１］：
Figure 2007523203
ＸＲＰＤ［Ｃｕ Ｋα１］：検出可能な明白なピークはない
（実施例８）
（クロピドグレルトシレート）
ｐ−トルエンスルホン酸３．２ｇおよびクロピドグレル塩基５．５ｇをメタノール３０ｍｌ中に溶解する。溶媒を減圧によって蒸発させる。以下の特性をもつクロピドグレルトシレート８．７ｇが残る：
クロピドグレルベシレートのＨＰＬＣ含有量：１００％
ＤＳＣ：吸熱最大：なし
ＩＲ（ＫＢｒ圧縮片）［透過率％におけるｃｍ−１］：
ＸＲＰＤ［Ｃｕ Ｋα１］：検出可能な明白なピークはない
（実施例９）
（クロピドグレルナプシレート、形態Ａ）
約７５℃で加熱しながら物理的性質を失った水（ｄｅｍａｔｅｒｉａｌｉｚｅｄ ｗａｔｅｒ）４３０ｍｌ中にナトリウム−２−ナフチルスルホン酸塩５２．５ｇを溶解する。この溶液に、クロピドグレル硫酸水素塩５０ｇを水２００ｍｌに溶かした溶液を加える。得られた混合物を室温まで冷却し、上部の油相を分離する。分離した油をイソプロパノール２３０ｇ中に溶解する。得られた溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ジイソプロピルエーテル２５０ｇで希釈する。この溶液に約６０℃の温度でクロピドグレルナプシレートを播種し、室温まで冷却しながら終夜撹拌する。固形物を減圧ろ過によって単離し、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄し、減圧下で乾燥させる。以下の特性をもつ形態Ａのクロピドグレルナプシレート３７ｇを得る：
クロピドグレルナプシレートのＨＰＬＣ含有量：１００％
ＤＳＣ：吸熱最大：１４９℃
ＩＲ（ＫＢｒ圧縮片）［透過率％におけるｃｍ−１］：
Figure 2007523203
Figure 2007523203
（実施例１０）
（クロピドグレルナプシレート、形態Ａ）
ナトリウム−２−ナフチルスルホン酸塩２．５ｇを水６０ｍｌ中に溶解する。懸濁させた物質をろ過によって分離する。次いでメタノール３０ｍｌおよびクロピドグレル臭化水素酸塩２．９ｇを加える。得られた溶液を強烈に撹拌し、軽い減圧下に置き、溶媒の約５０重量％が緩やかに蒸発するまで室温に保つ。このように生成した白色固体を減圧ろ過によって単離し、水で洗浄し、減圧下で恒量まで乾燥させる。形態Ａのクロピドグレルナプシレート３ｇを得る。
（実施例１１）
（クロピドグレルナプシレート、形態Ｂ）
あらかじめ調製した、クロピドグレルナプシレート形態Ａ ８２ｇをイソプロパノール４６２ｇに溶かした熱溶液（約６５℃）を２０〜２５℃まで冷却し、クロピドグレルナプシレート形態Ｂを播種する。この混合物を１５〜２０℃で２４時間十分に撹拌する。次いで固体を減圧ろ過によって懸濁液から単離する。ろ過ケーキを１５〜２０℃でイソプロパノールを用いて洗浄し、恒量が得られるまで２０〜２５℃の内部温度で空気中で乾燥させる。クロピドグレルナプシレート形態Ｂ ７０ｇを得る。
ＤＳＣ：吸熱最大：１１４．４℃
ＸＲＰＤ［Ｃｕ Ｋα１］：
Figure 2007523203
（実施例１２）
（クロピドグレルオキサレート）
クロピドグレル塩基１０ｇおよびシュウ酸３．１ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解する。溶媒を減圧下で蒸発させる。以下の特性をもつクロピドグレルオキサレート１３ｇが残る：
クロピドグレルオキサレートのＨＰＬＣ含有量：１００％
ＤＳＣ：吸熱最大：なし
Figure 2007523203
ＸＲＰＤ［Ｃｕ Ｋα１］：明確なピークは得られない。
（実施例１３）
（クロピドグレルナプシレート、形態Ａ）
６０℃でクロピドグレル塩基１７０ｇおよびナフタレン−２−スルホン酸一水和物１１５ｇをイソプロパノール６００ｍｌ中に溶解し、ゆっくり冷却する。５０℃でこの透明な溶液に形態Ａのクロピドグレルナプシレートを播種し、１０℃／時の速度で室温までさらに冷却する。結晶を減圧ろ過によって単離し、減圧下で乾燥させる。形態Ａのクロピドグレルナプシレート２２３ｇを得る。
クロピドグレルＨＢｒ形態ＡのＸＲＰＤ図を示す図である。 クロピドグレルＨＢｒ形態ＢのＸＲＰＤ図を示す図である。 クロピドグレルＨＢｒ形態ＣのＸＲＰＤ図を示す図である。 クロピドグレルＨＢｒ形態ＤのＸＲＰＤ図を示す図である。 クロピドグレルＨＢｒ形態ＥのＸＲＰＤ図を示す図である。 クロピドグレルＨＢｒ形態ＦのＸＲＰＤ図を示す図である。 クロピドグレルベシレートのＸＲＰＤ図を示す図である。 クロピドグレルトシレートのＸＲＰＤ図を示す図である。 クロピドグレルナプシレート形態ＡのＸＲＰＤ図を示す図である。 クロピドグレルナプシレート形態ＢのＸＲＰＤ図を示す図である。 クロピドグレルオキサレートのＸＲＰＤ図を示す図である。

Claims (20)

  1. 本明細書において多形「形態Ａ」、多形「形態Ｂ」、多形「形態Ｃ」、多形「形態Ｄ」、多形「形態Ｅ」、および多形「形態Ｆ」と称される、±０．２ Ｇｒａｄ ２Θの精度によって角度２Θで示した、表１に記載した通りの特徴的なピークに基づいて、それらの粉末Ｘ線図（ＸＲＰＤ）において互いに異なっている、（＋）−（Ｓ）−クロピドグレル−臭化水素酸塩の多形形態。
    Figure 2007523203
  2. 本明細書において多形「形態Ａ」および多形「形態Ｂ」と称される、±０．２ Ｇｒａｄ ２Θの精度によって角度２Θで示した、表２に記載した通りの特徴的なピークに基づいて、それらの粉末Ｘ線図（ＸＲＰＤ）において互いに異なっている、（＋）−（Ｓ）−クロピドグレル−ナプシレートの多形形態。
    Figure 2007523203
  3. 請求項１に記載の形態Ａのクロピドグレル臭化水素酸塩の製造方法であって、任意の結晶形のクロピドグレル臭化水素酸塩を、１８℃〜２２℃の温度範囲内で、アセトン、酢酸エチルエステル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチル−メチルエーテル、メチル−イソブチルケトン、ジクロロメタン、トルエン、イソブチロニトリル、および／またはイソプロパノール、好ましくはメチル−イソブチルケトンおよび／またはイソプロパノールを好ましくは４：１の重量比で含む溶媒または溶媒の混合物から結晶化させることを特徴とする、方法。
  4. 請求項１に記載の形態Ｂのクロピドグレル臭化水素酸塩の製造方法であって、任意の結晶形のクロピドグレル臭化水素酸塩を、好ましくは貧溶媒を速やかに添加することで、好ましくは脂肪族炭化水素、好ましくはヘプタンおよび／またはヘキサンを速やかに添加することにより、飽和曲線を速やかに交差させることによって、あるいは蒸発結晶化によって、あるいは結晶化溶液の急冷（ショック冷却）によって、適当な溶媒、好ましくはアセトンおよび／またはジクロロメタンから結晶化させることを特徴とする、方法。
  5. 請求項１に記載の形態Ｃのクロピドグレル臭化水素酸塩の製造方法であって、任意の結晶形のクロピドグレル臭化水素酸塩をアセトニトリルから結晶化させることを特徴とする、方法。
  6. 請求項１に記載の形態Ｄのクロピドグレル臭化水素酸塩の製造方法であって、任意の結晶形のクロピドグレル臭化水素酸塩を、３０℃〜６０℃の温度範囲内で、アセトン、酢酸エチルエステル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチル−メチルエーテル、メチル−イソブチルケトン、ジクロロメタン、トルエン、イソブチロニトリルおよび／またはイソプロパノール、好ましくはメチル−イソブチルケトンおよび／またはイソプロパノールを好ましくは４：１の重量比で含む溶媒または溶媒の混合物から結晶化させることを特徴とする、方法。
  7. 請求項１に記載の形態Ｅのクロピドグレル臭化水素酸塩の製造方法であって、任意の結晶形のクロピドグレル臭化水素酸塩を、好ましくは０℃〜２５℃の温度範囲内で、ジクロロメタンおよび／または沸点が好ましくは６０℃〜１２５℃の脂肪族炭化水素、好ましくはヘキサン、ヘプタンまたはオクタンから結晶化させること、あるいは好ましくは最長２４時間の長い結晶化時間で、０℃〜２５℃の温度範囲内の温度における溶媒混合物からのより低沸点溶媒の緩やかな蒸発による結晶化によることを特徴とする、方法。
  8. 請求項１に記載の形態Ｆのクロピドグレル臭化水素酸塩の製造方法であって、任意の結晶形のクロピドグレル臭化水素酸塩を、−５℃〜＋１５℃の温度範囲内で、アセトン、酢酸エチルエステル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチル−メチルエーテル、メチル−イソブチルケトン、ジクロロメタン、トルエン、イソブチロニトリルおよび／またはイソプロパノール、好ましくはメチル−イソブチルケトンおよび／またはイソプロパノールを好ましくは４：１の重量比で含む溶媒または溶媒の混合物から結晶化させることを特徴とする、方法。
  9. クロピドグレルベシレート、クロピドグレルトシレートおよびクロピドグレルオキサレートの塩。
  10. 請求項９に記載のクロピドグレルベシレートの製造方法であって、適当な溶媒中、好ましくはアルコール、エーテルおよび／またはニトリル、好ましくはメタノール中で等モル量のベンゼンスルホン酸とクロピドグレル塩基を合して一緒に反応させ、その化合物を、好ましくは溶媒抽出により、好ましくは蒸留または噴霧乾燥によって溶媒を除去することにより単離することを特徴とする、方法。
  11. 請求項９に記載のクロピドグレルトシレートの製造方法であって、好ましくは２０〜２５℃の操作温度において、適当な溶媒中、好ましくはアルコール、エーテルおよび／またはニトリル、好ましくはメタノール中で等モル量のｐ−トルエンスルホン酸をクロピドグレル塩基と合して一緒に反応させ、その化合物を好ましくは溶媒抽出により単離することを特徴とする、方法。
  12. 請求項９に記載のクロピドグレルオキサレートの製造方法であって、適当な溶媒中、好ましくはアルコール、エーテル、ニトリル、および／またはその水性溶媒混合物中、好ましくはイソプロパノールおよび／またはジイソプロピルエーテル、および好ましくは含水量が好ましくは水の重量で１０％未満（＜１０重量％）であるその水性溶媒混合物中で等モル量のシュウ酸をクロピドグレル塩基と反応させ、その化合物を溶媒抽出により単離することを特徴とする、方法。
  13. 請求項２に記載のクロピドグレルナプシレート形態Ａの製造方法であって、第一級および／または第二級アルコール、エーテル、ニトリル、トルエンならびに好ましくは含水量が好ましくは１０重量％未満（＜１０重量％）であるその水性溶媒混合物中、好ましくは２０℃〜６０℃の温度操作範囲で、好ましくはイソプロパノール−水混合物、ジイソプロピルエーテル中、好ましいのはイソプロパノール−水混合物である、適当な溶媒中で等モル量のナフタレン−２−スルホン酸をクロピドグレル塩基と合し、この結晶化溶液にクロピドグレルナプシレート形態Ａを播種することによって結晶化を開始させることを特徴とする、方法。
  14. 請求項２に記載のクロピドグレルナプシレート形態Ａの製造方法であって、好ましくはクロピドグレル臭化水素酸塩から、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテル、および／または好ましくは含水量が好ましくは水の重量で１０％未満であるその水性溶媒混合物中、好ましくは２０℃〜６０℃の操作温度範囲で、前記クロピドグレルナプシレート形態Ａを、ナフタレン−２−スルホン酸塩、好ましくはナトリウム−２−ナフチルスルホン酸塩の存在下での塩変換によって別のクロピドグレル塩から製造することを特徴とする、方法。
  15. 請求項２に記載のクロピドグレルナプシレート形態Ａの製造方法であって、適当な溶媒中、好ましくはイソプロパノール、ジイソプロピルエーテル、および／または好ましくは含水量が好ましくは１０重量％未満であるその水性溶媒混合物中で等モル量のナフタレン−２−スルホン酸をクロピドグレル塩基と反応させることによって直接および播種することなく前記クロピドグレルナプシレート形態Ａが得られ、前記ナフタレン−２−スルホン酸の純度が少なくとも９９．５重量％であり、好ましくは、ナフタレン−１−スルホン酸の含有量が０．５重量％未満であることを特徴とする、方法。
  16. 請求項２に記載のクロピドグレルナプシレート形態Ｂの製造方法であって、第一級および／または第二級アルコール、ニトリル、トルエンおよび／または好ましくは含水量が好ましくは水の重量で１０％未満であるその水性溶媒混合物中、好ましくは溶媒としてのイソプロパノール中、好ましくは大きく過飽和の晶出溶液（＞２０％）中、好ましくは１５℃〜２０℃の温度操作範囲で、適当な溶媒中で等モル量のナフタレン−２−スルホン酸をクロピドグレル塩基と一緒に溶解し、クロピドグレルナプシレート形態Ｂの播種によって結晶化を開始することを特徴とする、方法。
  17. 請求項２に記載のクロピドグレルナプシレート形態Ｂの製造方法であって、イソプロパノールおよび／またはジイソプロピルエーテル、および好ましくは含水量が好ましくは１０重量％未満（＜１０重量％）であるその水性溶媒混合物中、好ましくは１５℃〜２０℃の温度操作範囲で、ナフタレン−２−スルホン酸塩、好ましくはナトリウム−２−ナフチルスルホン酸塩の存在下での別のクロピドグレル塩、好ましくはクロピドグレル臭化水素酸塩からの塩変換によって、あるいは溶液にクロピドグレルナプシレート形態Ｂを播種することによるクロピドグレルナプシレート形態Ａからの再結晶によって前記クロピドグレルナプシレート形態Ｂが得られることを特徴とする、方法。
  18. 請求項２に記載のクロピドグレルナプシレート形態Ｂの製造方法であって、適当な溶媒中、好ましくはイソプロパノールおよび／またはジイソプロピルエーテル、および／または含水量が好ましくは水の重量で１０％未満である好ましくはその水性溶媒混合物中で等モル量のナフタレン−２−スルホン酸をクロピドグレル塩基と反応させることによって播種しないで直接前記クロピドグレルナプシレート形態Ｂが得られ、好ましくはそのナフタレン−１−スルホン酸の含有量が１．０重量％より高い場合には、使用したナフタレン−２−スルホン酸の純度が９９．０重量％未満であることを特徴とする、方法。
  19. 請求項１、２および９のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を薬剤的に有効な濃度で含む薬剤的に活性な組成物。
  20. 少なくとも１種の前記化合物を薬剤的に有効な濃度で含む薬剤的に活性な組成物を調製するための、請求項１、２および９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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