CN1922188A - 氯吡格雷之药学可接受的盐 - Google Patents

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CN1922188A CNA2005800059269A CN200580005926A CN1922188A CN 1922188 A CN1922188 A CN 1922188A CN A2005800059269 A CNA2005800059269 A CN A2005800059269A CN 200580005926 A CN200580005926 A CN 200580005926A CN 1922188 A CN1922188 A CN 1922188A
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米夏埃尔·卡尔·莱维斯
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Abstract

本发明涉及(+)－(S)－氢溴酸氯吡格雷的六种新多晶型，它们在此称为多晶型“A型”、多晶型“B型”、多晶型“C型”、多晶型“D型”、多晶型“E型”和多晶型“F型”，以及(+)－(S)－萘磺酸氯吡格雷的两种新多晶型，它们在此称为多晶型“A型”和多晶型“B型”，这些多晶型相互之间的区别在于它们的粉末X射线图谱(XRPD)；还涉及苯磺酸氯吡格雷、对甲苯磺酸氯吡格雷和草酸氯吡格雷盐；以及它们的制备方法。

Description

氯吡格雷之药学可接受的盐
本发明涉及氯吡格雷的盐，特别是氢溴酸氯吡格雷、以及氯吡格雷与苯磺酸(苯磺酸盐)、对甲苯磺酸(对甲苯磺酸盐)、萘-2-磺酸(萘磺酸盐)以及草酸(草酸盐)的盐的新多晶型。
氯吡格雷是一种已知的药学活性化合物。氯吡格雷是α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯的右旋S对映体。
本发明还涉及制备这些化合物的方法以及药物活性组合物，该组合物包含至少一种已知浓度的本发明化合物。本发明还涉及所述新化合物和多晶型在制备药物活性组合物中的应用，所述组合物包含至少一种药物有效浓度的本发明化合物。
EP 0 099 802公开了氯吡格雷的外消旋混合物以及两种对映体形式。EP 1 087 976进一步公开了氯吡格雷的盐。
本发明涉及(+)-(S)-氢溴酸氯吡格雷的六种新多晶型，它们在此称为多晶型“A型”、多晶型“B型”、多晶型“C型”、多晶型“D型”、多晶型“E型”和多晶型“F型”，以及(+)-(S)-萘磺酸氯吡格雷的两种新多晶型，它们在此称为多晶型″A型″和多晶型″B型″。这些多晶型相互之间的区别在于它们的粉末X射线图谱(XRPD)。另外，氢溴酸氯吡格雷的多晶型之间的相互区别还在于它们的红外光谱。在本说明书中，使用XRPD峰值来表征所述化合物。
氢溴酸氯吡格雷的多晶型A、B、C、D、E和F以及萘磺酸氯吡格雷的多晶型A和B的特征XRPD峰值以2θ度给出，其精度为±0.2 2θ度，并且如以下表1和表2中所列，处于以下偏差角度。
表1
  氢溴酸氯吡格雷晶型   角度[2θ°]：   相对强度
  A   9.8310.3519.9823.03   中等中等强强
  B   9.4910.3912.8719.53   中等中等中等强
  C   8.208.92   强强
  D   9.7610.4019.5023.01   中等弱-中等强强
  E   7.729.279.8811.91   中等中等中等中等
  F   12.4815.8920.1621.97   强中等强强
表2
  萘磺酸氯吡格雷晶型  角度[2θ°]：   相对强度
  A   8.5913.5519.0021.34   中等-强中等-强中等-强强
  B   7.678.419.0510.00   中等强中等中等
A型氢溴酸氯吡格雷是通过以下方法制得的：在合适的溶剂中混合溴化氢(HBr)及氯吡格雷碱，并随后通过使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷的悬浮液由合适的溶剂或溶剂混合物中重结晶或者晶体转化而进行结晶。合适的溶剂是丙酮、乙酸乙酯、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、甲基异丁基酮、二氯甲烷、甲苯、异丁基腈、异丙醇，优选在18℃-22℃之间的温度下，使用包含甲基异丁基酮和异丙醇的溶剂混合物，优选重量比为4∶1。
在此意义上，本发明涉及制备A型氢溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，在18℃-22℃的温度范围内使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷由溶剂或溶剂混合物中结晶，所述溶剂包括丙酮、乙酸乙酯、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、甲基异丁基酮、二氯甲烷、甲苯、异丁基腈和/或异丙醇，优选甲基异丁基酮和/或异丙醇，优选重量比为4∶1。
B型氢溴酸氯吡格雷是如下制得的：在合适的溶剂中混合溴化氢(HBr)和氯吡格雷碱，随后进行结晶，优选通过使用诸如快速添加抗溶剂的技术快速交叉饱和曲线或通过蒸发结晶，从该溶液中结晶，或者通过非常快速冷却结晶溶液(冲击冷却，shock cooling)来进行结晶。合适的溶剂是丙酮和二氯甲烷。合适的抗溶剂是脂族烃如庚烷或己烷。
本发明涉及制备B型氢溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，通过通过快速交叉饱和曲线，优选通过快速添加抗溶剂，优选脂族烃，优选庚烷和/或己烷，或通过蒸发结晶，或通过非常快速冷却结晶溶液(冲击冷却)，使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷由合适的溶剂，优选丙酮和/或二氯甲烷中结晶。
C型氢溴酸氯吡格雷是通过以下方法制得的：在合适的溶剂中混合HBr和氯吡格雷碱，随后进行结晶，或者使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷的悬浮液由合适的溶剂或溶剂混合物中重结晶或者晶体转化。合适的溶剂是乙腈。
本发明涉及制备C型氢溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷由乙腈中结晶。
D型氢溴酸氯吡格雷是通过以下方法制得的：在合适的溶剂中混合HBr和氯吡格雷碱，随后进行结晶，或者在30℃-60℃的温度范围内使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷的悬浮液由合适的溶剂或溶剂混合物中重结晶或者晶体转化而进行结晶，所述合适的溶剂或溶剂混合物包括丙酮、乙酸乙酯、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、甲基异丁基酮、二氯甲烷、甲苯、异丁基腈和/或异丙醇，优选甲基异丁基酮和/或异丙醇，优选重量比为4∶1。
本发明涉及制备D型氢溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，在30℃-60℃的温度范围内使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷由溶剂或溶剂混合物中结晶，所述溶剂或溶剂混合物包括丙酮、乙酸乙酯、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、甲基异丁基酮、二氯甲烷、甲苯、异丁基腈和/或异丙醇，优选甲基异丁基酮和/或异丙醇，优选重量比为4∶1。
E型氢溴酸氯吡格雷是通过以下方法制得的：在合适的溶剂中混合HBr和氯吡格雷碱，然后进行结晶，或者使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷由合适的溶剂或溶剂混合物中结晶。合适的溶剂是二氯甲烷和脂族烃的混合物。特别优选的是最高至24小时的长结晶时间，工作温度范围是0℃-25℃，然后由所述溶剂混合物中通过缓慢蒸发低沸点溶剂而使E型结晶。
本发明涉及制备E型氢溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，优选在0℃-25℃的温度范围内使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷由二氯甲烷和/或沸点优选为60℃-125℃的脂族烃中结晶，该脂族烃优选己烷、庚烷或辛烷，或者通过在0℃-25℃的温度范围内缓慢蒸发低沸点溶剂而由所述溶剂混合物中结晶。优选的是最高为24小时的长结晶时间。
F型氢溴酸氯吡格雷是通过以下方法制得的：在合适的溶剂中混合HBr和氯吡格雷碱，然后进行结晶，或者使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷由合适的溶剂或溶剂混合物中重结晶，所述合适的溶剂或溶剂混合物包括丙酮、乙酸乙酯、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、甲基异丁基酮、二氯甲烷、甲苯、异丁基腈和/或异丙醇。优选的是甲基异丁基酮和/或异丙醇，优选重量比为4∶1，其中是在-5℃至+15℃的温度范围内进行结晶。优选的是对所述溶液和悬浮液进行长时间结晶和搅拌，优选长于24小时。
本发明涉及制备F型氢溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，在-5℃至+15℃的温度范围内使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷由溶剂或溶剂混合物中结晶，所述溶剂或溶剂混合物包括丙酮、乙酸乙酯、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、甲基异丁基酮、二氯甲烷、甲苯、异丁基腈和/或异丙醇，优选甲基异丁基酮和/或异丙醇，优选重量比为4∶1。
氯吡格雷还与所选择的有机磺酸形成盐。因此，本发明还涉及苯磺酸氯吡格雷、对甲苯磺酸氯吡格雷、A型和B型的萘磺酸氯吡格雷、以及草酸氯吡格雷盐。
苯磺酸氯吡格雷是通过使等摩尔量的苯磺酸和氯吡格雷碱在合适的溶剂中混合以一起反应而制得的。合适的溶剂例如是醇、醚和/或腈。作为溶剂优选的是甲醇。优选地，该化合物是通过溶剂提取来分离的，例如通过蒸馏或者通过喷雾干燥除去溶剂。
对甲苯磺酸氯吡格雷是通过使等摩尔量的对甲苯磺酸和氯吡格雷碱在合适的溶剂中混合以一起反应而制得的。合适的溶剂例如是醇、醚和/或腈。作为溶剂优选是甲醇，而工作温度为20-25℃。优选地，该化合物是通过溶剂提取来分离的。
A型萘磺酸氯吡格雷是如下制得的：在合适的溶剂中混合等摩尔量的萘-2-磺酸和氯吡格雷碱，然后用A型萘磺酸氯吡格雷接种该结晶溶液，由此引发结晶。合适的溶剂例如是伯醇和仲醇、醚、腈、甲苯以及含水溶剂混合物，优选这些溶剂及其混合物的含水混合物，其中水含量优选低于10重量％(＜10重量％)。合适的工作温度范围是在20℃-60℃之间。优选的溶剂是异丙醇、水、二异丙基醚，特别优选为异丙醇。或者，A型萘磺酸氯吡格雷是在萘-2-磺酸盐(如2-萘磺酸钠)存在下通过盐转化由其他的氯吡格雷盐(例如由氢溴酸氯吡格雷)得到的。合适的溶剂是：异丙醇、二异丙基醚、以及含水溶剂混合物，优选上述溶剂的含水混合物，其中水含量优选低于10重量％的水。优选的工作温度范围也是在20℃-60℃之间。
A型萘磺酸氯吡格雷是通过使等摩尔量的萘-2-磺酸与氯吡格雷碱在如上段中所述的合适溶剂中反应而直接且无接种步骤地制备的，其中所述萘-2-磺酸具有至少99.5重量％的纯度，并且优选萘-1-磺酸的含量低于0.5重量％。
B型萘磺酸氯吡格雷是通过将等摩尔量的萘-2-磺酸和氯吡格雷碱溶解在合适的溶剂中、然后通过接种B型萘磺酸氯吡格雷引发结晶来制备的。合适的溶剂是伯醇和仲醇、腈、甲苯和/或含水溶剂混合物，优选上述溶剂及其混合物的含水混合物，其中水含量优选低于10重量％的水。特别优选的是异丙醇作为溶剂，强烈超饱和的结晶溶液(＞20％)，15℃-20℃的工作温度范围，以及最高至24小时的延长混合时间(悬浮液的结晶及混合)。或者，B型萘磺酸氯吡格雷也可如下制备：在萘-2-磺酸盐(如2-萘磺酸钠)存在下由其他氯吡格雷盐(如氢溴酸氯吡格雷)进行盐转化，以及通过用B型接种该溶液而由A型萘磺酸氯吡格雷中重结晶。合适的溶剂是异丙醇、二异丙基醚以及含水溶剂混合物，优选上述溶剂及其混合物的含水混合物，其中水含量优选低于10重量％(＜10重量％)的水，工作温度范围是在15℃-20℃之间，以及最高至24小时的延长混合时间(悬浮液的结晶及混合)。
B型萘磺酸氯吡格雷是通过使等摩尔量的萘-2-磺酸与氯吡格雷碱在如上段中所述的合适溶剂中反应而直接且无接种步骤地制备的，其中所述萘-2-磺酸具有低于99.0重量％的纯度，并且优选萘-1-磺酸的含量高于1.0重量％。
本发明涉及草酸氯吡格雷化合物。草酸氯吡格雷是通过使等摩尔量的草酸和氯吡格雷碱在合适的溶剂反应而制得的。合适的溶剂例如是醇、醚、腈和/或含水溶剂混合物，优选上述溶剂及其混合物的含水混合物，其中水含量优选为低于10重量％的水。优选的溶剂是异丙醇、二异丙基醚和溶剂混合物，优选上述溶剂的含水混合物，其中水含量优选为低于10重量％的水(＜10重量％)。优选地，该化合物是通过溶剂提取来分离的。在上述情况下，水含量低于10重量％的条件是优选的，但不是关键的限制。
图1-11显示了氯吡格雷HBr A型(图1)、B型(图2)、C型(图3)、D型(图4)、E型(图5)、F型(图6)、苯磺酸氯吡格雷(图7)、对甲苯磺酸氯吡格雷(图8)、A型萘磺酸氯吡格雷(图9)、B型萘磺酸氯吡格雷(图10)以及草酸氯吡格雷(图11)的XRPD图谱。以下实施例用于说明本发明。
实施例(A型氢溴酸氯吡格雷)
将160g氯吡格雷碱溶解在260g丙酮中。在冰冷却的情况下向该溶液中引入溴化氢气体(HBr)(内部温度：0℃-5℃)，直至该溶液的pH值为2(用湿试纸测量)。使所形成的悬浮液温热至20℃，然后搅拌2小时。使用真空过滤分离固体，并用冷丙酮洗涤。湿产物真空下干燥至显示恒重。得到130g的A型氢溴酸氯吡格雷，其具有以下性质：
氯吡格雷HBr的HPLC含量：100％
DSC：最大吸热：143℃
IR(KBr压缩块)[％透射下的cm-1]：
3484 67％；3075 76％；3005 58％；2952 50％；2704 59％；
2628 46％；2476 21％；1753 3％； 1593 73％；1474 37％；
1437 17％；1404 37％；1349 42％；1319 18％；1297 20％；
122  68％；1180 22％；1135 55％；1056 37％；983  59％；
965  45％；919  65％；885  75％；845  46％；789  61％；
762  24％；740  30％；706  51％；626  86％；597  72％；
534  78％；454  70％.
XRPD[Cu Kα1]：
  角度[2θ°]：   相对强度[％]
  9.83   33
  10.35   22
  13.24   14
  14.01   51
  14.37   30
  16.40   8
  17.44   10
  18.39   18
  19.22   18
  19.68   18
  19.98   100
  20.73   16
  22.08   25
  22.53   19
  23.03   90
  25.93   11
  26.26   30
  26.44   34
  27.13   11
  27.49   11
  28.01   28
  28.91   37
  29.29   8
  29.85   16
  30.71   10
  31.42   12
  31.75   34
  33.17   19
  36.22   9
  37.33   7
  40.16   9
  41.58   10
  42.23   10
  48.92   7
实施例2(B型氢溴酸氯吡格雷)
将10g氢溴酸氯吡格雷溶解在60g丙酮中，其中该混合物温和地温热至该化合物完全溶解。在大的圆底烧瓶中搅拌下将该溶液抽真空。得到10g无定形的B型氢溴酸氯吡格雷白色残留物，其具有以下性质：
氯吡格雷HBr的HPLC含量：100％
DSC：最大吸热：在约130°弱C最小
IR(KBr压缩块)[％透射下的cm-1]：
3436 39％；2952 50％；2479 27％；175  43％；1708 50％；
1636 69％；1480 38％；1437 13％；1320 26％；1296 26％；
1224 13％；1179 25％；1134 64％；1056 46    1038 44％；
1011 47％；963  63％；917  78％；883  76％；843  60％；
788  68％；762  26％；727  41％；627  79％；597  65％；
531  76％；455  67％.
XRPD[Cu Kα1]：
  角度[2θ°]：   相对强度[％]
  9.50   34.95
  10.39   34.57
  12.87   24.42
  13.74   23.08
  14.14   38.5
  16.13   31.84
  16.86   20.24
  18.52   18.04
  19.53   100
  20.88   44.26
  21.63   20.92
  22.34   18.09
  22.93   47.93
  23.23   52.29
  23.60   17.76
  24.83   32.92
  25.12   47.4
  25.41   40.78
  27.25   24.32
  27.54   26.55
  28.50   25.57
  29.01   30.56
  30.07   16.68
  30.67   19.36
  31.23   19.37
  31.53   14.47
  32.26   29.23
  33.57   15.51
  34.16   10.02
  36.09   10.93
  36.83   12.91
  40.70   11.28
  44.15   11.06
  48.63   8.98
  9.50   34.95
实施例3(C型氢溴酸氯吡格雷)
在室温下于30ml乙腈中搅拌13g氢溴酸氯吡格雷数小时。通过真空过滤分离固体材料。真空干燥该潮湿的材料直至恒重。得到11g的C型氢溴酸氯吡格雷，其具有以下性质：
氯吡格雷HBr的HPLC含量：100％
DSC：最大吸热：145℃
IR(KBr压缩块)[％透射下的cm-1]：
3437 65％；3064 48％；3003 56％；2952 51％；2910 51％；
2533 24％；175  83％；1593 77％；1480 44％；1439 21％；
1392 47％；1348 44％；1320 32％；1295 12％；1217 17％；
1178 18％；1071 51％；1031 44％；1015 43％；973  59％；
952  63％；911  72％；891  69％；838  65％；784  76％；
756  22％；712  33％；624  68％；591  71％；536  84％；
456  74％.
XRPD[Cu Kα1]：
  角度[2θ°]：   相对强度[％]
  8.20   63
  8.92   100
  13.91   21
  14.76   21
  15.07   22
  16.67   52
  18.52   45
  19.42   17
  20.49   22
  21.31   27
  21.62   23
  22.49   14
  22.88   25
  23.31   28
  24.46   74
  25.83   55
  26.87   25
  27.60   25
  27.96   21
  28.81   15
  29.66   18
  30.60   22
  32.67   22
  37.51   11
实施例4(D型氢溴酸氯吡格雷)
在40℃下，于2ml异丙醇中过夜搅拌1g氢溴酸氯吡格雷。通过真空过滤分离固体材料。真空干燥该潮湿的材料直至恒重。得到0.8g的D型氢溴酸氯吡格雷，其具有以下性质：
氯吡格雷HBr的HPLC含量：100％
DSC：最大吸热：144℃
IR(KBr压缩块)[％透射下的cm-1]：
3483 58％；3110 78％；3075 82％；3021 79％；2906 61％；
2486 30％；2362 34％；175  33％；1484 58％；1436 29％；
1391 47％；1337 51％；1316 46％；1295 22％；1260 47％；
1228 19％；1188 35％；1136 72％；1061 57％；1035 51％；
1009 45％；967  66％；944  63％；903  72％；845  69％；
787  84％；748  39％；733  38％；708  52％；622  82％；
597  76％；542  91％；484  87％；454  80％.
XRPD[Cu Kα1]：
  角度[2θ°]：   相对强度[％]
  9.76   43
  10.40   10
  11.38   11
  12.85   13
  13.73   52
  14.30   27
  15.02   22
  17.23   24
  19.50   100
  19.91   33
  20.65   68
  22.03   29
  23.01   95
  23.97   35
  25.07   52
  26.86   31
  27.45   30
  28.76   44
  29.63   30
  31.10   32
实施例5(E型氢溴酸氯吡格雷)
将13.5g氢溴酸氯吡格雷溶解在140g二氯甲烷中。于室温下向该溶液中添加82g庚烷(异构体混合物)，然后在氮气下搅拌过夜。用真空过滤由该悬浮液中分离固体材料，并干燥至恒重。得到13g的E型氢溴酸氯吡格雷，其具有以下性质：
氯吡格雷HBr的HPLC含量：100％
DSC：最大吸热：125℃
IR(KBr压缩块)[％透射下的cm-1]：
3485 57％；3007 64％；2956 44％；2908 41％；2489 19％；
1748 3％； 1593 75％；1481 40％；1438 18％；1397 46％；
1345 42％；1321 31％；1297 13％；1263 43％；1229 12％；
1180 26％；1059 52％；1034 43％；1015 33％；968  65％；
951  64％；909  72％；892  71％；841  60％；786  72％；
758  24％；720  17％；623  72％；593  73％；539  87％；
480  81％；456  73％；421  86％.
XRPD[Cu Kα1]：
  角度[2θ°]：   相对强度[％]
  7.72   41
  9.27   47
  9.88   65
  11.91   51
  14.28   41
  15.45   42
  16.91   34
  20.65   32
  21.10   59
  21.38   71
  22.17   50
  23.15   68
  24.11   86
  25.36   52
  25.87   100
  26.96   43
  28.74   64
  29.74   39
实施例6(F型氢溴酸氯吡格雷)
将3500g异丙醇和620g A型氢溴酸氯吡格雷的混合物加热至得到澄清、略微黄色的溶液(内部温度(IT)：60℃-65℃)。快速冷却至10℃的内部温度后，任选在接种之后，自发地结晶出白色粉末状物质，其通过真空过滤来分离，并干燥至恒重。得到361g的F型氢溴酸氯吡格雷，其具有以下性质：
氯吡格雷HBr的HPLC含量：100％
DSC：最大吸热：107.6℃
IR(KBr压缩块)[％透射下的cm-1]：
3325  16％  3113  46％  3067  61％  3013  53％  3001  51％
2961  50％  2889  57％  2858  57％  2725  55％  2479  37％
2349  57％  2299  60％  2142  66％  1956  81％  174   43％
1613  58％  1588  63％  1573  77％  1493  49％  1470  26％
1453  26％  1434  19％  1423  15％  1390  52％  1364  60％
1351  41％  1334  30％  1322  28％  1285  29％  1276  33％
1257  29％  1239  23％  1222  29％  1211  19％  1188  30％
1171  23％  1093  66％  1056  30％  1043  39％  1028  41％
1011  28％  984   62％  965   57％  955   60％  930   73％
918   78％  906   57％  877   75％  865   69％  842   48％
826   77％  786   53％  762   8％   729   19％  715   44％
672   82％  637   70％  598   47％  590   43％  530   42％
505   58％  485   59％  457   47％  434   76％  425   69％
XRPD[Cu Kα1]：
  角度[2θ°]：   相对强度[％]
  8.95   19
  9.74   27
  12.48   82
  13.83   34
  15.89   66
  16.67   28
  17.99   25
  18.84   20
  19.53   54
  20.02   80
  20.16   100
  20.52   56
  20.86   21
  21.52   33
  21.97   94
  22.32   22
  23.35   42
  24.20   45
  24.65   18
  25.46   32
  26.16   36
  26.36   45
  27.91   73
  28.44   54
  31.28   25
  32.14   28
  33.33   31
  34.91   25
  36.43   12
  37.85   16
  41.01   13
实施例7(苯磺酸氯吡格雷)
将3.0g苯磺酸和5.5g氯吡格雷碱溶解在30ml甲醇中。真空蒸发该溶剂。得到8.5g苯磺酸氯吡格雷，其具有以下性质：
苯磺酸氯吡格雷的HPLC含量：100％
DSC：最大吸热：无
IR(KBr压缩块)[％透射下的cm-1]：
3437  28％；3066  56％；2957  42％；2579  44％；1752  3％；
1636  65％；1593  76％；1479  31％；1444  14％；1322  36％；
1226  3％； 115   93％；1122  4％； 1069  32％；1034  11％；
1016  6％； 996   14％；913   69％；887   70％；840   67％；
759   16％；727   10％；694   20％；611   4％； 565   26％；
480   76％；457   74％.
XRPD[Cu Kα1]：未检测到清楚的峰值
实施例8(对甲苯磺酸氯吡格雷)
将3.2g对甲苯磺酸和5.5g氯吡格雷碱溶解在30ml甲醇。真空蒸发该溶剂。得到8.7g对甲苯磺酸氯吡格雷，其具有以下性质：
苯磺酸氯吡格雷的HPLC含量：100％
DSC：最大吸热：无
IR(KBr压缩块)[％透射下的cm-1]：
XRPD[Cu Kα1]：未检测到清楚的峰值
实施例9(萘磺酸氯吡格雷，A型)
在温热下(约75℃)将52.5g钠-2-萘磺酸溶解在430ml去离子水中。向该溶液中添加50g氯吡格雷硫酸氢盐在200ml水中的溶液。将所得的混合物冷却至室温，并分离上部的油相。将该分离的油状物溶解在230g异丙醇中。所得的溶液用硫酸镁干燥，然后用250g二异丙基醚稀释。在约60℃的温度下向该溶液中接种萘磺酸氯吡格雷，并搅拌过夜，同时冷却至室温。通过真空过滤分离固体材料，用二异丙基醚洗涤，然后真空干燥。得到37g的A型萘磺酸氯吡格雷，其具有以下性质：
HPLC含量萘磺酸氯吡格雷：100％
DSC：最大吸热：149℃
IR(KBr压缩块)[％透射下的cm-1]：
3438  57％；2969  47％；2672  63％；2593  59％；2362  72％；
1751  10％；1595  79％；1475  54％；1438  53％；1329  54％；
1301  59％；1222  11％；117   13％；1135  29％；1090  21％；
1032  10％；993   60％；956   78％；906   82％；886   83％；
866   74％；830   64％；783   83％；753   27％；724   76％；
698   48％；676   21％；650   71％；623   73％；597   76％；
567   47％；480   69％；461   76％；421   78％.
XRPD[Cu Kα1]：
  角度[2θ°]：   相对强度[％]
  6.79   32
  8.27   33
  8.59   59
  12.44   21
  12.62   22
  13.07   31
  13.55   62
  16.87   59
  17.24   63
  18.25   14
  19.00   71
  19.69   52
  20.02   19
  20.24   47
  21.34   100
  21.82   17
  22.40   42
  22.72   19
  23.02   50
  23.27   25
  23.65   47
  24.75   49
  25.09   33
  25.34   56
  25.85   18
  27.11   25
  27.61   19
  28.12   22
  32.14   15
  32.55   20
  32.97   14
  35.10   11
实施例10(萘磺酸氯吡格雷，A型)
将2.5g钠-2-萘磺酸溶解在60ml水中。过滤分离悬浮的材料。然后添加30ml甲醇和2.9g氢溴酸氯吡格雷。所得溶液剧烈搅拌，并置于略微真空下，然后保持在室温，直至缓慢蒸发出大约50重量％的溶剂。真空过滤分离由此形成的白色固体，用水洗涤，然后真空干燥至恒重。得到3g的A型萘磺酸氯吡格雷。
实施例11(萘磺酸氯吡格雷，B型)
将前述制备的82g A型萘磺酸氯吡格雷在462g异丙醇中的热溶液(约65℃)冷却至20-25℃，然后接种B型萘磺酸氯吡格雷。该混合物在15-20℃下充分搅拌24小时。通过真空过滤由该悬浮液中分离固体。滤饼在15-20℃下用异丙醇洗涤，并在20-25℃的内部温度下干燥至重量恒定。得到70g的B型萘磺酸氯吡格雷。
DSC：最大吸热：114.4℃
XRPD[Cu Kα1]：
  角度[2θ°]   相对强度[％]
  7.67   21
  8.41   100
  9.05   27
  10.00   34
  11.58   30
  15.03   25
  16.39   35
  16.86   18
  17.41   20
  17.75   26
  18.35   36
  18.75   48
  19.21   85
  19.91   47
  20.81   23
  21.70   37
  22.78   21
  23.33   27
  23.95   36
  25.01   30
  25.35   27
  25.95   27
  26.13   45
  26.69   27
  28.29   23
  30.36   17
  33.65   15
  34.62   16
实施例12(草酸氯吡格雷)
将10g氯吡格雷碱和3.1g草酸溶解在100ml二氯甲烷中。真空蒸发溶剂。残余13g的草酸氯吡格雷，其具有以下性质：
草酸氯吡格雷的HPLC含量：100％
DSC：最大吸热：无
Raman[cm-1，强度]：
1737.5  弱    1621.8  中等  1594.1  弱    1576.0  弱    1531.2  中等
1514.5  中等  1498.7  中等  1451.5  中等  1396.7  弱    1352.0  中等
1329.7  弱    1316.3  弱    1281.7  弱    1252.5  弱    1236.6  弱
1192.9  弱    1167.5  弱    1135.3  弱    1089.5  弱    1044.4  中等
1004.6  弱    917.9   弱    867.7   弱    847.6   中等  825.2   弱
785.9   弱    764.0   弱    718.4   中等  687.9   弱    682.5   弱
670.3   弱    635.1   中等  609.5   弱    584.9   弱    557.8   弱
542.7   弱    534.5   弱    506.0   弱    486.8   弱    454.9   弱
432.1   弱    410.3   弱
XRPD[Cu Kα1]：未得到明显的峰值
实施例13(萘磺酸氯吡格雷，A型)
在60℃下将170g氯吡格雷碱和115g萘-2-磺酸单水合物溶解在600ml异丙醇中并缓慢冷却。在50℃下，在该澄清溶液中接种A型萘磺酸氯吡格雷，并进一步以10℃/h的速率冷却至室温。通过真空过滤分离晶体，然后真空干燥。得到223g的A型萘磺酸氯吡格雷。

Claims (20)

1、(+)-(S)-氢溴酸氯吡格雷的多晶型，它们在此称为多晶型“A型”、多晶型“B型”、多晶型“C型”、多晶型“D型”、多晶型“E型”和多晶型“F型”，相互之间的区别在于如以下表1中所列的特征峰值的粉末X射线图谱(XRPD)，其以角度2θ度给出，精度为±0.22θ度：
表1   氢溴酸氯吡格雷晶型   角度[2θ°]：   相对强度   A   9.8310.3519.9823.03   中等中等强强   B   9.4910.3912.8719.53   中等中等中等强   C   8.208.92   强强   D   9.7610.4019.5023.01   中等弱-中等强强   E   7.729.279.8811.91   中等中等中等中等   F   12.4815.8920.1621.97   强中等强强
2、(+)-(S)-萘磺酸氯吡格雷的多晶型，它们在此称为多晶型″A型″和多晶型″B型″，相互之间的区别在于如以下表2中所列的特征峰值的粉末X射线图谱(XRPD)，其以角度2θ度给出，精度为±0.22θ度：
表2   萘磺酸氯吡格雷晶型   角度[2θ°]：   相对强度   A   8.5913.5519.0021.34   中等-强中等-强中等-强强   B   7.678.419.0510.00   中等强中等中等
3、制备如权利要求1所述的A型氢溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，在18℃-22℃的温度范围内使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷由溶剂或溶剂混合物中结晶，所述溶剂或溶剂混合物包括丙酮、乙酸乙酯、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、甲基异丁基酮、二氯甲烷、甲苯、异丁基腈和/或异丙醇，优选甲基异丁基酮和/或异丙醇，优选重量比为4∶1。
4、制备如权利要求1所述的B型氢溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，通过快速交叉饱和曲线，优选通过快速添加抗溶剂，优选添加脂族烃，优选庚烷和/或己烷，或通过蒸发结晶，或通过非常快速冷却结晶溶液，使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷由合适的溶剂中结晶，该溶剂优选丙酮和/或二氯甲烷。
5、制备如权利要求1所述的C型氢溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷由乙腈中结晶。
6、制备如权利要求1所述的D型氢溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，在30℃-60℃的温度范围内使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷由溶剂或溶剂混合物中结晶，所述溶剂或溶剂混合物包括丙酮、乙酸乙酯、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、甲基异丁基酮、二氯甲烷、甲苯、异丁基腈和/或异丙醇，优选甲基异丁基酮和/或异丙醇，优选重量比为4∶1。
7、制备如权利要求1所述的E型氢溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，优选在0℃-25℃的温度范围内使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷由二氯甲烷和/或沸点优选为60℃-125℃的脂族烃中结晶，该脂族烃优选为己烷、庚烷或辛烷，或者在0-25℃的温度范围内由所述溶剂混合物中缓慢蒸发低沸点溶剂来结晶，优选最高至24小时的长结晶时间。
8、制备如权利要求1所述的F型氢溴酸氯吡格雷的方法，其特征在于，在-5℃至+15℃的温度范围内使任意晶型的氢溴酸氯吡格雷由溶剂或溶剂混合物中结晶，该溶剂或溶剂混合物包括丙酮、乙酸乙酯、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、甲基异丁基酮、二氯甲烷、甲苯、异丁基腈和/或异丙醇，优选甲基异丁基酮和/或异丙醇，优选重量比为4∶1。
9、苯磺酸氯吡格雷、对甲苯磺酸氯吡格雷和草酸氯吡格雷盐。
10、制备如权利要求9所述的苯磺酸氯吡格雷的方法，其特征在于，使等摩尔量的苯磺酸和氯吡格雷碱在合适的溶剂中混合以一起反应，优选在醇、醚和/或腈中，优选在甲醇中，其中优选通过溶剂提取来分离所述化合物，优选通过蒸馏或喷雾干燥来除去所述溶剂。
11、制备如权利要求9所述的对甲苯磺酸氯吡格雷的方法，其特征在于，优选在20-25℃的工作温度下使等摩尔量的对甲苯磺酸与氯吡格雷碱在合适的溶剂中混合以一起反应，优选在醇、醚和/或腈中，优选在甲醇中，其中优选通过溶剂提取来分离所述化合物。
12、制备如权利要求9所述的草酸氯吡格雷的方法，其特征在于，使等摩尔量的草酸在合适的溶剂中与氯吡格雷碱反应，优选在醇、醚、腈和/或它们的含水溶剂混合物中，优选在异丙醇和/或二异丙基醚以及含水溶剂混合物中，优选水含量为低于10重量％的水(＜10重量％)，其中优选通过溶剂提取来分离所述化合物。
13、制备如权利要求2所述的A型萘磺酸氯吡格雷的方法，其特征在于，优选在20-60℃的工作温度范围内使等摩尔量的萘-2-磺酸与氯吡格雷碱在合适的溶剂中混合，然后用A型萘磺酸氯吡格雷接种所述结晶溶液，由此引发结晶，优选在伯醇和/或仲醇、醚、腈、甲苯以及含水溶剂混合物中，其中水含量优选为低于10重量％的水，优选在异丙醇、异丙醇-水混合物、二异丙基醚中，优选是在异丙醇-水混合物中。
14、制备如权利要求2所述的A型萘磺酸氯吡格雷的方法，其特征在于，所述A型萘磺酸氯吡格雷是优选在20℃-60℃的工作温度范围内，在萘-2-磺酸盐、优选钠-2-萘磺酸存在下通过盐转化由其他的氯吡格雷盐、优选由氢溴酸氯吡格雷，优选在异丙醇、二异丙基醚和/或含水溶剂混合物中制得的，其中水含量优选为低于10重量％的水。
15、制备如权利要求2所述的A型萘磺酸氯吡格雷的方法，其特征在于，所述A型萘磺酸氯吡格雷是通过使等摩尔量的萘-2-磺酸和氯吡格雷碱在合适的溶剂中反应而直接且无需接种地制备的，优选在异丙醇、二异丙基醚和/或含水溶剂混合物中，其中水含量优选为低于10重量％，所述萘-2-磺酸的纯度至少为99.5重量％，而且优选萘-1-磺酸的含量低于0.5重量％。
16、制备如权利要求2所述的B型萘磺酸氯吡格雷的方法，其特征在于，在15℃-20℃的工作温度范围内，将等摩尔量的萘-2-磺酸与氯吡格雷碱一起溶解在合适的溶剂中，然后通过接种B型萘磺酸氯吡格雷引发结晶，优选在伯醇和/或仲醇、腈、甲苯和/或含水溶剂混合物中，其中水含量优选为低于10重量％的水，优选在作为溶剂的异丙醇中，优选在强烈过饱和的结晶溶液(＞20％)中。
17、制备如权利要求2所述的B型萘磺酸氯吡格雷的方法，其特征在于，所述B型萘磺酸氯吡格雷是在萘-2-磺酸盐、优选钠-2-萘磺酸存在下通过盐转化由其他氯吡格雷盐、优选由氢溴酸氯吡格雷制得的，或者用B型萘磺酸氯吡格雷接种所述溶液，由A型萘磺酸氯吡格雷中重结晶制得的，优选在异丙醇、二异丙基醚和/或含水溶剂混合物中，其中水含量优选为低于10重量％的水，优选的工作温度范围是15℃-20℃。
18、制备如权利要求2所述的B型萘磺酸氯吡格雷的方法，其特征在于，所述B型萘磺酸氯吡格雷是通过使等摩尔量的萘-2-磺酸与氯吡格雷碱在合适的溶剂中反应而直接且无需接种地制得的，优选在异丙醇、二异丙基醚和/或含水溶剂混合物中，其中水含量优选为低于10重量％的水，其中所用萘-2-磺酸的纯度低于99.0重量％，并且优选其萘-1-磺酸的含量高于1.0重量％。
19、药物活性组合物，其包含至少一种药物有效浓度的如权利要求1、2和9之一所述的化合物。
20、如权利要求1、2和9之一所述的化合物在制备药物活性组合物中的应用，该组合物包含至少一种药物有效浓度的所述化合物。
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