CZ298688B6 - Krystalické N-alkyloxetiny, zpusob jejich prípravy a použití - Google Patents
Krystalické N-alkyloxetiny, zpusob jejich prípravy a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298688B6 CZ298688B6 CZ20060340A CZ2006340A CZ298688B6 CZ 298688 B6 CZ298688 B6 CZ 298688B6 CZ 20060340 A CZ20060340 A CZ 20060340A CZ 2006340 A CZ2006340 A CZ 2006340A CZ 298688 B6 CZ298688 B6 CZ 298688B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- crystalline
- methyl
- benzyl
- thienyl
- phenylpropylamine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XHFXWRQPIYERAQ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C)CCC(C=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1C XHFXWRQPIYERAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JFTURWWGPMTABQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-naphthalen-1-yloxy-3-thiophen-2-ylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1OC(CCN(C)C)C1=CC=CS1 JFTURWWGPMTABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 5
- -1 hydroxy, methanesulfonyloxy Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 abstract description 2
- 101100540618 Rattus norvegicus Vps52 gene Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 19
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 4
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 4
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- PLCPFIWTJJVJRE-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-chloro-n-methyl-3-phenylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1CN(C)CCC(Cl)C1=CC=CC=C1 PLCPFIWTJJVJRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWCNSHMHUZCRLN-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-thiophen-2-ylpropan-1-ol Chemical compound CN(C)CCC(O)C1=CC=CS1 XWCNSHMHUZCRLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- BQLMLCNKORRMJU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropan-1-amine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)C)OC1=CC=CC=C1C BQLMLCNKORRMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOWDXPIPTFZNQZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound CC1=CC=CC=C1ONCCCC1=CC=CC=C1 ZOWDXPIPTFZNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDGXOAGMAQYDBA-UHFFFAOYSA-N n-naphthalen-1-yloxy-3-thiophen-2-ylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1ONCCCC1=CC=CS1 VDGXOAGMAQYDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005887 phenylation reaction Methods 0.000 description 1
- LBOHISOWGKIIKX-UHFFFAOYSA-M potassium;2-methylpropanoate Chemical compound [K+].CC(C)C([O-])=O LBOHISOWGKIIKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Krystalické N-alkyl-N-methyl-3-aryl-3-aryloxypropylaminy vzorce I, kde R je methyl nebo benzyl, Ar.sup.1.n. je o-tolyl nebo 1-naftyl a Ar.sup.2.n. je2-thienyl nebo fenyl, jejich použití a zpusob jejich prípravy, kde se jejich izolace provede krystalizací z roztoku organického rozpouštedla ze skupiny C.sub.1.n. až C.sub.4.n. alkoholu.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká kiystalických A-alkyl-A-methyl-3-aryl-3-aiyloxypropylaminů vzorce I
kde R je methyl nebo benzyl, Ar1 je o-tolyl nebo 1-naftyl a Ar2 je thienyl nebo fenyl, a jejich přípravy. Tyto sloučeniny lze použít jako meziprodukty přípravy některých léčivých látek, zejména (Sj-A-methy 1-3-(1 -naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetin) nebo (R)-Nmethyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylaminu (atomoxetin).
Dosavadní stav techniky
Organické báze obecně špatně krystalizují kvůli jejich vysoké rozpustnosti. Z tohoto důvodu se proto izolují ve formě solí.
V literatuře (např. EP 0 273 658 Bl, EP 0 457 559 A2, WO 2004/056795 Al,
WO 2006/027798 A2) je popsána syntéza ΛζΑ—dimethyl-3—(1-naftyloxy)—3—(2-thienyl)propyIamin oxalátu jako meziproduktu přípravy duloxetinu (Schéma 1).
Schéma 1 Příklad přípravy duloxetinu
V literatuře (např. US 4 018 895) je také popsána příprava A,/V-dimethyl-3-(o-tolyloxy)-3fenylpropylamin oxalátu jako meziproduktu přípravy atomoxetinu (Schéma 2).
-1 CZ 298688 B6
Schéma 2. Příklad přípravy atomoxetinu
Látku vzorce I lze obecně připravit buď reakcí odpovídajících výchozích látek vzorců II a III nebo racemizací směsi obohacené o jeden z enantiomerů vzorců (£)-I a (5)-I (Schéma 3).
Ar1X
X, Y = F, Cl, Br, OH, OMs, OTs, atd. Ar = aryl C4 - C-io R = CH3, PhCH2
OAr1
Schéma 3
Reakční směs se obvykle naředí vodou, látka vzorce I se spolu s nečistotami a nezreagovanými výchozími látkami extrahuje do organického rozpouštědla a odpařením těkavého podílu se získá surový produkt ve formě znečištěné olejovité báze. Ta se po rozpuštění ve vhodném organickém rozpouštědle (např. aceton nebo ethylacetát) převede na krystalickou sůl, např. oxalát. Pro další použití (např. V-dealkylace) je nutno ze soli volnou bázi opět uvolnit, běžně působením anorganické báze ve dvojfázovém uspořádání voda/organické rozpouštědlo. Z uvedeného popisu je zřejmé, že tento postup je pracný a materiálově nákladný.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je krystalický /V,JV-dimethyl-3-(l-naftyIoxy)-3-{2-thienyl)propylamin vzorce la
Tento produkt je výhodně charakterizován hodnotami charakteristických úhlů difrakce 20 v RTG difraktogramu: 9,5; 19,3; 21,0; 21,5 °2Θ ±0,2 °2θ. Přednostně je charakterizován hodnotami charakteristických úhlů difrakce 2Θ v RTG difraktogramu: 9,5; 10,5; 11,6; 12,6; 15,7; 17,1; 17,8;
18,5; 19,3; 19,8; 20,8; 21,0; 21,1; 21,51; 25,3; 27,8; 29,1; 30,4 °20 ± 0,2 °20. Produkt má zejména v termogramu získaném diferenční skenovací kalorimetrií DSC pík fázové přeměny při 57 ± 3 °C při rychlosti ohřevu 10 °C/min.
-2CZ 298688 B6
Předmětem vynálezu je dále kiystalický 7V-benzyl-/V-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylamin vzorce Ib
(Ib).
Tento produkt je výhodně charakterizován hodnotami charakteristických úhlů difrakce 20 v RTG difraktogramu (XRPD): 9,1; 12,5; 16,8; 20,2; 22,3 °2Θ ± 0,2°2θ. Přednostně je charakterizován hodnotami charakteristických úhlů difrakce 2Θ v práškovém RTG difraktogramu (XRPD): 9,1; 11,4; 12,5; 13,5; 14,2; 15,3; 16,8; 17,5; 18,3; 18,6; 20,2; 20,4; 20,6; 22,3; 23,1; 24,3; 25,4; 28,9 °2Θ ± 0,2°2θ. Produkt má zejména vtermogramu získaném diferenční skenovací kalorimetrií DSC pík fázové přeměny při 41 ± 3 °C při lychlosti ohřevu 10 °C/min.
Vynález se dále týká způsobu přípravy krystalických #-alkyl-7V-methyl-3-aryl-3-aryloxy15 propylaminů vzorce I
(I), spočívajícího vtom, že se olejovitá báze, získaná buď reakcí odpovídajících výchozích látek 20 vzorců II
(H), (ΠΙ), nebo racemizací směsi obohacené o jeden z enantiomerů vzorců (7?)—I a (*S)-I
-3 CZ 298688 B6
QAr1
OAr1
Ar2
kde:
X, Y = skupina typu F, Cl, Br, OH, OMs nebo OTs Ar , Ar = aryl C4—Cio R = CH3,PhCH2, rozpustní v organickém rozpouštědle ze skupiny Ci až C4 alkoholů a z roztoku se izoluje krysta10 lický A-alkyl-A-methyl-3-aryl-3-aryloxypropylamin.
Olej ovitá báze látky I, připravená podle postupu naznačeného ve Schématu 3, má HPLC čistotu zhruba 70 až 95 %, typicky 80 až 90 %. Překvapivě jsme zjistili, že tuto bázi lze izolovat v pevném stavu z roztoku organického rozpouštědla ze skupiny C] až C4 alkoholů. Báze v olejovitém stavu se za tepla rozpustí v malém množství rozpouštědla (200 ml až 2000 ml na 1 kg báze) ze skupiny nižších alkoholů, např. methanol, ethanol, 2-propanol, terc-butanol atd., s obsahem vody 0 až 50 %, s výhodou 0 až 10 % obj., a následným ochlazením na +30 až -40 °C, s výhodou na 0 až -20 °C, a případným naočkováním se získají krystaly látky I v HPLC čistotě typicky 97 až 99 %, po rekrystalizaci nad 99,5 %. Stejným postupem lze získat ze zahuštěných matečných louhů druhý podíl krystalů.
Připravené krystalické látky byly charakterizovány teplotou tání a také metodami DSC a RTG.
Připravené krystalické látky jsou s výhodou použitelné při přípravě farmaceutických substancí 25 atomoxetinu a duloxetinu. Použitím krystalických bází dojde k zefektivnění syntézy těchto farmaceutických substancí.
V porovnání s postupem, kdy se surová báze látky I čistí jejím převedením na sůl (např. reakcí s kyselinou šťavelovou), je krystalizace báze výhodnější z několika důvodů:
(1) nejsou potřeba žádné další chemikálie (pouze malé množství rozpouštědla), (2) jednoduché provedení a manipulace, tj. ochlazení koncentrovaného roztoku a filtrace, (3) výrazný čisticí účinek krystalizace, (4) přímé použití krystalické látky I v následujícím stupni (např. A-dealkylace).
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 znázorňuje charakteristický termogram pro A,A-dimethy 1-3-(1 -naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin; endotermní pík s onsetem při 55,5 °C a maximem při 57,2 °C.
-4CZ 298688 B6
Obr. 2 znázorňuje charakteristický termogram pro V-benzyl-/V-methyl-3-(o-tolyloxy)-3fenylpropylamin; endotermní pík s onsetem při 38,4 °C a maximum při 41,2 °C.
Obr. 3 znázorňuje monoklinický krystalový systém monokrystalu TV, V-dimethy 1-3-( 1-nafty5 loxy)-3-(2-thienyl)propylaminu.
Obr. 4 znázorňuje orthorhombický krystalový systém monokrystalu V-benzyl-V-methyl-3(o-tolyloxy)-3-fenylpropylaminu.
ío Vynález je blíže osvětlen na následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1:
N, V-dimethyl-3-( 1 -nafityloxy)-3-(2-thienyl)propylamin
Směs 7V,jV-dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propylaminu (185 g), hydroxidu draselného (112 g) a 1-fluomaftalenu (146 g) v dimethylsulfoxidu (1000 ml) se míchá 2 hodiny při 110 °C. Po ochlazení na 20 °C se směs zfiltruje, naředí vodou (3000 ml) a produkt se extrahuje do toluenu (2 x 500 ml). Toluenový extrakt se protřepe vodou (200 ml), zfiltruje a odpaří. Olejovitá báze surového 7V,V-dimethyl-3-Ál-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (320 g, HPLC čistota 88,1
%) se rozpustí při 50 °C v methanolu (300 ml). Po ochlazení na 20 °C se přidají očka krystalické báze a přikape se voda (30 ml). Po ochlazení na 0 °C se směs intenzivně míchá lh a pak se vyloučené krystaly zfiltrují a promyjí studeným methanolem (50 ml). Výtěžek 181 g (58%), HPLC čistota 98,6 %. Teplota tání 56,5 až 57,5 °C.
Matečné louhy se zahustí oddestilováním části methanolu (150 ml) a pak se roztok ochladí pozvolna na -10 °C. Vyloučené krystaly se zfiltrují a promyjí studeným methanolem (30 ml). Výtěžek 72 g (23 %). HPLC čistota 97,4 %. Teplota tání 56,0 až 57,0 °C.
Příklad 2:
W,V-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin
Směs 2V,V-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (311 g, obsah (7?)-enantiomeru 72 % a HPLC čistota 92,4%) a hydroxidu draselného (55 g, 1 mol) v dimethylsulfoxidu (1000 ml) se míchá 3 hodiny při 100 °C. Po ochlazení na 20 °C se směs zfiltruje, naředí vodou (3000 ml) a produkt se extrahuje do toluenu (2 x 500 ml). Toluenový extrakt se protřepe vodou (200 ml), zfiltruje a odpaří. Olejovitá báze surového V,V-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyljpropylaminu (~ 300 g, HPLC čistota 84 %) se rozpustí při 50 °C v 2-propanolu (300 ml). Po ochlazení na 10 °C se přidají očka krystalické báze a směs se intenzivně míchá lh a pak se vyloučené krystaly zfiltrují a promyjí studeným 2-propanolem (50 ml). Výtěžek 144 g (50 %), HPLC čistota 99,0 %. Teplota tání 57,0 až 58,0 °C.
Matečné louhy se zahustí oddestilováním části 2-propanolu (200 ml) a pak se roztok ochladí pozvolna na -15 °C. Vyloučené krystaly se zfiltrují a promyjí vychlazeným 2-propanolem (30 ml). Výtěžek 67 g (20 %), HPLC čistota 97,9 %. Teplota tání 56,5 až 58,0 °C.
Příklad 3:
V-benzyl-V-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylamin
-5CZ 298688 B6
K suspenzi V-benzyl-V-methyl-3-chlor-3-fenylpropylamin hydrochloridu (395 g) v 2-butanonu (1200 ml) se přidá o-cresol (131 ml), pak PEG 400 (20 g) a K2CO3 (527 g). Směs se refluxuje 6 hodin, pak se ochladí na 0 °C a zfíltruje. Filtrát se odpaří za vakua, odparek se rozpustí v toluenu (500 ml) a vytřepe 2M NaOH (2 x 65 ml). Organická fáze se vysuší Na2SO4, zfíltruje a odpaří za vakua. Surová báze V-benzyl-V-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylaminu (409 g, HPLC čistota 84,6 %) se rozpustí v 2-propanolu (210 ml). Roztok se míchá při -20 °C po dobu 2 hodin. Krystaly se odsají a promyjí vychlazeným 2-propanolem (90 ml). Výtěžek 307 g (75 %). HPLC 98,9 %. Teplota tání 36,5 až 38,0 °C.
ío Matečné louhy se zahustí oddestilováním části 2-propanolu (200 ml) a roztok se míchá při 20 °C po dobu 1 hodiny. Krystaly se odsají a promyjí vychlazeným 2-propanolem (20 ml). Výtěžek 37 g (9 %), HPLC 97,2 %. Teplota tání 36,0 až 38,0 °C.
Příklad 4:
V-benzyl-V-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylamin
K suspenzi W-benzyl-V-methyl-3-chlor-3-fenylpropylamin hydrochloridu (150 g) v 2-buta20 nonu (450 ml) se přidá o-kresol (52 ml), pak PEG 400 (8 g) a nakonec K2CO3 (200 g). Směs se refluxuje 6 hodin. Reakční směs se ochladí na 0 °C, zfíltruje a odpaří za vakua. Odparek se rozpustí v toluenu (500 ml) a vytřepe 2M NaOH (2 x 200 ml). Organická fáze se vysuší Na2SO4, zfíltruje a odpaří za vakua. Surová báze V-benzyl-V-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylaminu (160 g, HPLC čistota 91,6 %) se rozpustí v ethanolu (80 ml). Roztok se míchá při 0 °C po dobu 1 hodiny. Krystaly se odsají a promyjí vychlazeným ethanolem (20 ml). Výtěžek 108 g (67 %), HPLC 98,8 %. Teplota tání 36,5 až 38,0 °C.
Matečné louhy se zahustí oddestilováním části ethanolu (60 ml) a roztok se míchá při -20 °C po dobu 1 hodiny. Krystaly se odsají a promyjí vychlazeným ethanolem (20 ml).
Výtěžek 30 g (19 %), HPLC 97,4 %, teplota tání 36,5 až 37,5 °C.
Příklad 5:
7V-benzyl-V-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylamin
K roztoku V-benzyl-V-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylaminu (300 g, obsah (.Sj-enantiomeru 63 %, HPLC čistota 85 %) v dimethylsulfoxidu (800 ml) se přidá Zerc-butanoát draselný (24 g) a směs se v atmosféře dusíku za míchání zahřívá 2 hodiny na 110 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu se reakční směs naředí vodou (1600 ml) a toluenem (400 ml), po oddělení fází se vodná fáze ještě vytřepe toluenem (200 ml). Spojené organické podíly se vytřepou vodou (200 ml), poté se vysuší Na2SO4, zfiltrují a odpaří. Surová báze V-benzyl-V-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylaminu (236 g, HPLC čistota 81 %) se rozpustí v 2-propanolu (120 ml). Roztok se míchá při 0 °C po dobu 1 hodiny. Krystaly se odsají a promyjí vychlazeným 2-propanolem (60 ml). Výtěžek 143,6 g (75 %), HPLC 98,5 %. Teplota tání 36,5 až 38,0 °C.
Matečné louhy se zahustí oddestilováním části 2-propanolu (120 ml) a roztok se míchá při 20 °C po dobu 1 hodiny. Krystaly se odsají a promyjí vychlazeným 2-propanolem (40 ml). Výtěžek 23 g (12 %), HPLC 98,1 %, teplota tání 36,0 až 38,0 °C.
Přehled použitých analytických metod
DSC - diferenční skenovací kalorimetrie
DSC měření bylo prováděno na kalorimetru Diamond HyperDSC v rozsahu teplot 20 až 65 °C s nárůstem 10 °C/min.
-6CZ 298688 B6
RTG prášková difrakce
RTG difraktogramy byly pořízeny pomocí difraktometru X'PERT PRO MPD za následujících experimentálních podmínek: CuKa (X=l,5402Á) záření, grafitový monochromátor, excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 4-40° 2Θ, velikost kroku: 0,008° 2Θ, čas na krok: 50s.
Měření bylo provedeno na monokrystalech získaných krystalizací z 2-propanolu.
Základní krystalografické parametry pro monokrystalová měření N, A-dimethy 1-3-( 1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu aA-benzyl-A-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylaminu jsou shrnuty v tabulce 1.
Tabulka 1: Základní krystalografické parametry kryst. struktur N, A-dimethy 1-3-(1 -naftyloxy)3-(2-thienyl)propylaminu a A-benzyl-A-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylaminu.
| N, A-dimethyl-3-( 1 -naftyloxy)-3 - (2-thienyl)propylamin | A-benzyl-A-methyl-3-(o- tolyloxy)-3-fenylpropylamin | |
| a[Á] | 9.4916(6) | 12.4512(7) |
| b[Á] | 18.507(1) | 10.4359(6) |
| c [A] | 9.8020(6) | 30.668(2) |
| alfa | 90.00 | 90.00 |
| beta | 104.310(5)° | 90.00 |
| gama | 90.00 | 90.00 |
| V[Á3] | 1668.4(2) | 3985.0(4) |
| krystalový systém | monoklinický | ortorhombický |
| prostorová grupa | P2i/n | Pbca |
| Z | 4 | 8 |
| sumární vzorec | Cis Hjj Ni Oi Si | C24H27N, O, |
| molekulová hmotnost | 311.45 | 345.48 |
| Hustota íg.cm'3] | 1.24 | 1.15 |
| absorpční koeficient [mm ll | 1.719 | 0.532 |
| R | 0.045 | 0.038 |
| Rw | 0.052 | 0.029 |
| S | 1,03 | 1,18 |
Ze získaných dat charakterizujících monokrystaly byly vypočteny také teoretické XRD charakteristiky (úhly difrakce °2Θ, mezirovinné vzdálenosti d a relativní intenzity Irei) N, A-dimethyl-320 (l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu a A-benzyl-A-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropyIaminu, které jsou shrnuty v tabulce 2.
-7 CZ 298688 B6
Tabulka 2: Teoretické XRD charakteristiky (úhly difrakce 20, mezirovinné vzdálenosti d a rela tivní intenzity Irei)
| ^AMimeÚtyl*3-(Í*nafiyloxy)-3-(2- thienyl)propylamin | Ar-benzyl-jV-methyl-3-(o-tolyloxy)-3- -fenylpropylamin | ||||
| Pos. [°2Th.] | d-spacing [Á] | L. [%] | Pos. [°2Th.J | d-spacing [Á] | Irel[%] |
| 9,5422 | 9,26114 | 82,53 | 9,1314 | 9,67687 | 76,2 |
| 10,4468 | 8,46116 | 33,79 | 11,4107 | 7,74849 | 48,45 |
| 11,6027 | 7,62071 | 11,21 | 12,4586 | 7,09905 | 100 |
| 12,5546 | 7,04495 | 14,16 | 13,5371 | 6,53576 | 21,91 |
| 15,6959 | 5,64138 | 7,9 | 14,2034 | 6,23062 | 12,58 |
| 17,1019 | 5,18062 | 15,38 | 15,3315 | 5,77464 | 10,42 |
| 17,7591 | 4,99034 | 24,58 | 16,8002 | 5,27296 | 77,1 |
| 18,4895 | 4,79483 | 23,19 | 17,5331 | 5,05416 | 19,33 |
| 19/2648 | 4,60357 | 74,07 | 18,3215 | 4,83842 | 59,63 |
| 19,818 | 4,47629 | 32,52 | 18,6297 | 4,75905 | 31,74 |
| 20,7605 | 4,27517 | 34,07 | 20,2085 | 4,39068 | 83,32 |
| 20,9793 | 4,23107 | 80,34 | 20,3615 | 4,35803 | 69,22 |
| 21,0992 | 4,2073 | 100 | 20,5746 | 4,31337 | 39,57 |
| 21,5327 | 4,12355 | 36,76 | 22,3358 | 3,97708 | 87,78 |
| 25,2632 | 3,52247 | 5,66 | 23,1065 | 3,84615 | 60,87 |
| 27,8217 | 3,20408 | 28,49 | 24,2667 | 3,66482 | 19,29 |
| 29,0757 | 3,06869 | 18,11 | 25,3986 | 3,50399 | 25,3 |
| 30,4017 | 2,93779 | 12,41 | 28,8824 | 3,08878 | 41,02 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (15)
1. Krystalický ΛζΑ-dimethyl-3-(1-naftyloxy)—3-(2-thienyl)propylamin vzorce la
2. Krystalický A,.y-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin podle nároku 1, charakterizovaný hodnotami charakteristických úhlů difrakce 20 v RTG difraktogramu· 9 5 19 3· 21,0; 21,5 °20± 0,2 °20.
3. Krystalický jV,A-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin podle nároku 2 charakterizovaný hodnotami charakteristických úhlů difrakce 20 v RTG difraktogramu: 9,5; 10,5 11,6; 12,6; 15,7; 17,1; 17,8; 18,5; 19,3; 19,8; 20,8; 21,0; 21,1; 21,51; 25,3; 27,8; 29,1; 30,4 °20 d 0,2 °20.
-8CZ 298688 B6
4. Krystalický A,V-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin podle nároků 1 až 3, mající v termogramu získaném diferenční skenovací kalorimetrií DSC pík fázové přeměny při 57 ± 3 °C při rychlosti ohřevu 10 °C/min.
5 5. Krystalický TV-benzyl-TV-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylamin vzorce lb (lb).
6. Krystalický A-benzyl-A-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylamin podle nároku 5, ío charakterizovaný hodnotami charakteristických úhlů difrakce 2Θ v práškovém RTG difraktogramu (XRPD): 9,1; 12,5; 16,8; 20,2; 22,3 °2Θ ± 0,2 °2Θ.
7. Kiystalický TV-benzyl-7V-methyl-3-(0-tolyloxy)-3-fenylpropylamin podle nároku 6, charakterizovaný hodnotami charakteristických úhlů difrakce 2Θ v práškovém RTG difraktogramu (XRPD): 9,1; 11,4; 12,5; 13,5; 14,2; 15,3; 16,8; 17,5; 18,3; 18,6; 20,2; 20,4; 20,6; 22,3; 23,1; 24,3; 25,4; 28,9 0 2Θ ± 0,2 °2Θ.
8. Krystalický 7V-benzyl-A-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylamin podle nároků 5 až 7, mající v termogramu získaném diferenční skenovací kalorimetrií DSC pík fázové přeměny při
20 41 ± 3 °C při rychlosti ohřevu 10 °C/min.
9. Způsob přípravy krystalických TV—al ky 1 A-methyl-3-aryl-3-aryloxypropylaminů vzorce I kde R je methyl nebo benzyl a Ar1 a Ar2 znamenají nezávisle C4 až Cio aiyl, vyznačující se tím, že se olej ovitá báze, získaná buď reakcí odpovídajících výchozích látek vzorců II (Π), (III),
9CZ 298688 B6 nebo racemizací směsi obohacené o jeden z enantiomerů vzorců (R)-I a (Sj-I přičemž v uvedených vzorcích R, Ar1 a Ar2 mají výše uvedený význam a X a Y znamenají nezávisle substituent typu atomu fluoru, chloru nebo bromu nebo skupiny hydroxy, methansulfonyloxy nebo toluensulfonyloxy, rozpustí v organickém rozpouštědle ze skupiny Ci až C4 alkoholů a z roztoku se izoluje krysta10 lický A-alkyl-A-methyl-3-aryl-3-aryloxypropy lamin.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se použije sloučenina vzorce I, kde Rje methyl, Ar’ je 1-naftyl a Ar2 je 2-thienyl.
15
11. Způsob podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m , že se použije sloučenina vzorce 1, kde
Rje benzyl, Ar1 je o-tolyl a Ar2 je fenyl.
12. Způsob podle nároků 9 až 11, vy z n a č u j í c í se t í m , že se izolace provede z roztoku organického rozpouštědla ze skupiny Ci až C4 alkoholů s obsahem vody 0 až 50 % obj.
13. Způsob podle nároků 9ažl 2, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije methanol, ethanol, 2-propanol, terc-butanol nebo směs těchto rozpouštědel s obsahem vody 0 až 10% obj.
25
14. Způsob podle nároků 9 až 13, vyznačující se tím, že se krystalizace provede za teploty +30 °C až -40 °C.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se krystalizace provede za teploty 0°Caž-20 °C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060340A CZ298688B6 (cs) | 2006-05-24 | 2006-05-24 | Krystalické N-alkyloxetiny, zpusob jejich prípravy a použití |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060340A CZ298688B6 (cs) | 2006-05-24 | 2006-05-24 | Krystalické N-alkyloxetiny, zpusob jejich prípravy a použití |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2006340A3 CZ2006340A3 (cs) | 2007-12-05 |
| CZ298688B6 true CZ298688B6 (cs) | 2007-12-19 |
Family
ID=38779791
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20060340A CZ298688B6 (cs) | 2006-05-24 | 2006-05-24 | Krystalické N-alkyloxetiny, zpusob jejich prípravy a použití |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ298688B6 (cs) |
-
2006
- 2006-05-24 CZ CZ20060340A patent/CZ298688B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2006340A3 (cs) | 2007-12-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6180793B1 (en) | Process for the preparation of a pharmacologically active substance | |
| KR101699095B1 (ko) | ２-아실아미노-３-디페닐프로판산의 제조 및 분할 방법 | |
| US20090182156A1 (en) | Synthesis and preparations of duloxetine salts | |
| JP2008239629A (ja) | 新規なベンラファクシン塩酸塩多型形状、ならびにその調製方法 | |
| WO2011161690A1 (en) | Processes for the preparation of (+)-n,n-dimethyl-2-[1-(naphthalenyloxy) ethyl] benzene methanamine and intermediates thereof | |
| KR102266680B1 (ko) | 벨리노스테트의 다형태 및 이의 제조 방법 | |
| US20090143615A1 (en) | Process for the Preparation of (S)(+)-3-(Aminomethyl)-5-Methylhexanoic Acid | |
| US20200087257A1 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine | |
| WO2008084494A1 (en) | Novel polymorphic forms of carvedilol dihydrogen phosphate and process for preparing the same | |
| US8207356B2 (en) | Method for the preparation of (S)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) | |
| SK500302008A3 (sk) | Spôsob výroby escitalopramu | |
| EP2019097A1 (en) | Process for preparing (alphaS)-alpha-(2-methylpropyl)-2-(1-piperidinyl)benzenemethanamine | |
| EP2358369A1 (en) | Process for the preparation of substantially optically pure repaglinide and precursors thereof | |
| US20080287693A1 (en) | Process for the Preparation of 1-Naphthol Mixed Ethers and Intermediates of Crystalline Forms of (+) and (-)-Duloxetine | |
| CZ282068B6 (cs) | 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid, jeho farmaceuticky přijatelná sůl, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující | |
| WO2009063171A1 (en) | Novel rotigotine salts | |
| US20180339964A1 (en) | The process of preparing indoline compounds and a novel indolinesalt | |
| US20060270860A1 (en) | Crystal forms of (S)-(+)-N,N-Dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanamine oxalate and the preparation thereof | |
| CZ298688B6 (cs) | Krystalické N-alkyloxetiny, zpusob jejich prípravy a použití | |
| WO2008098527A1 (en) | Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole | |
| KR102748251B1 (ko) | 리나글립틴 및 이의 염의 제조를 위한 중간체 및 방법 | |
| HU231050B1 (hu) | Eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására | |
| CN114085185B (zh) | 制备贝达喹啉及其药学上可接受的盐的方法 | |
| US20080306280A1 (en) | Novel process for the preparation of phenylcarbamates | |
| KR102060318B1 (ko) | 신규의 중간체, 이의 제조방법, 및 이를 이용한 로수바스타틴 칼슘염의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120524 |