CZ298688B6 - Krystalické N-alkyloxetiny, zpusob jejich prípravy a použití - Google Patents

Abstract

Krystalické N-alkyl-N-methyl-3-aryl-3-aryloxypropylaminy vzorce I, kde R je methyl nebo benzyl, Ar.sup.1.n. je o-tolyl nebo 1-naftyl a Ar.sup.2.n. je2-thienyl nebo fenyl, jejich použití a zpusob jejich prípravy, kde se jejich izolace provede krystalizací z roztoku organického rozpouštedla ze skupiny C.sub.1.n. až C.sub.4.n. alkoholu.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká kiystalických A-alkyl-A-methyl-3-aryl-3-aiyloxypropylaminů vzorce I

kde R je methyl nebo benzyl, Ar¹ je o-tolyl nebo 1-naftyl a Ar² je thienyl nebo fenyl, a jejich přípravy. Tyto sloučeniny lze použít jako meziprodukty přípravy některých léčivých látek, zejména (Sj-A-methy 1-3-(1 -naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetin) nebo (R)-Nmethyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylaminu (atomoxetin).

Dosavadní stav techniky

Organické báze obecně špatně krystalizují kvůli jejich vysoké rozpustnosti. Z tohoto důvodu se proto izolují ve formě solí.

V literatuře (např. EP 0 273 658 Bl, EP 0 457 559 A2, WO 2004/056795 Al,

WO 2006/027798 A2) je popsána syntéza ΛζΑ—dimethyl-3—(1-naftyloxy)—3—(2-thienyl)propyIamin oxalátu jako meziproduktu přípravy duloxetinu (Schéma 1).

Schéma 1 Příklad přípravy duloxetinu

V literatuře (např. US 4 018 895) je také popsána příprava A,/V-dimethyl-3-(o-tolyloxy)-3fenylpropylamin oxalátu jako meziproduktu přípravy atomoxetinu (Schéma 2).

-1 CZ 298688 B6

Schéma 2. Příklad přípravy atomoxetinu

Látku vzorce I lze obecně připravit buď reakcí odpovídajících výchozích látek vzorců II a III nebo racemizací směsi obohacené o jeden z enantiomerů vzorců (£)-I a (5)-I (Schéma 3).

Ar¹X

X, Y = F, Cl, Br, OH, OMs, OTs, atd. Ar = aryl C₄ - C-io R = CH₃, PhCH₂

OAr¹

Schéma 3

Reakční směs se obvykle naředí vodou, látka vzorce I se spolu s nečistotami a nezreagovanými výchozími látkami extrahuje do organického rozpouštědla a odpařením těkavého podílu se získá surový produkt ve formě znečištěné olejovité báze. Ta se po rozpuštění ve vhodném organickém rozpouštědle (např. aceton nebo ethylacetát) převede na krystalickou sůl, např. oxalát. Pro další použití (např. V-dealkylace) je nutno ze soli volnou bázi opět uvolnit, běžně působením anorganické báze ve dvojfázovém uspořádání voda/organické rozpouštědlo. Z uvedeného popisu je zřejmé, že tento postup je pracný a materiálově nákladný.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je krystalický /V,JV-dimethyl-3-(l-naftyIoxy)-3-{2-thienyl)propylamin vzorce la

Tento produkt je výhodně charakterizován hodnotami charakteristických úhlů difrakce 20 v RTG difraktogramu: 9,5; 19,3; 21,0; 21,5 °2Θ ±0,2 °2θ. Přednostně je charakterizován hodnotami charakteristických úhlů difrakce 2Θ v RTG difraktogramu: 9,5; 10,5; 11,6; 12,6; 15,7; 17,1; 17,8;

18,5; 19,3; 19,8; 20,8; 21,0; 21,1; 21,51; 25,3; 27,8; 29,1; 30,4 °20 ± 0,2 °20. Produkt má zejména v termogramu získaném diferenční skenovací kalorimetrií DSC pík fázové přeměny při 57 ± 3 °C při rychlosti ohřevu 10 °C/min.

-2CZ 298688 B6

Předmětem vynálezu je dále kiystalický 7V-benzyl-/V-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylamin vzorce Ib

(Ib).

Tento produkt je výhodně charakterizován hodnotami charakteristických úhlů difrakce 20 v RTG difraktogramu (XRPD): 9,1; 12,5; 16,8; 20,2; 22,3 °2Θ ± 0,2°2θ. Přednostně je charakterizován hodnotami charakteristických úhlů difrakce 2Θ v práškovém RTG difraktogramu (XRPD): 9,1; 11,4; 12,5; 13,5; 14,2; 15,3; 16,8; 17,5; 18,3; 18,6; 20,2; 20,4; 20,6; 22,3; 23,1; 24,3; 25,4; 28,9 °2Θ ± 0,2°2θ. Produkt má zejména vtermogramu získaném diferenční skenovací kalorimetrií DSC pík fázové přeměny při 41 ± 3 °C při lychlosti ohřevu 10 °C/min.

Vynález se dále týká způsobu přípravy krystalických #-alkyl-7V-methyl-3-aryl-3-aryloxy15 propylaminů vzorce I

(I), spočívajícího vtom, že se olejovitá báze, získaná buď reakcí odpovídajících výchozích látek 20 vzorců II

(H), (ΠΙ), nebo racemizací směsi obohacené o jeden z enantiomerů vzorců (7?)—I a (*S)-I

-3 CZ 298688 B6

QAr¹

OAr¹

Ar²

kde:

X, Y = skupina typu F, Cl, Br, OH, OMs nebo OTs Ar , Ar ⁼ aryl C₄—Cio R = CH₃,PhCH₂, rozpustní v organickém rozpouštědle ze skupiny Ci až C₄ alkoholů a z roztoku se izoluje krysta10 lický A-alkyl-A-methyl-3-aryl-3-aryloxypropylamin.

Olej ovitá báze látky I, připravená podle postupu naznačeného ve Schématu 3, má HPLC čistotu zhruba 70 až 95 %, typicky 80 až 90 %. Překvapivě jsme zjistili, že tuto bázi lze izolovat v pevném stavu z roztoku organického rozpouštědla ze skupiny C] až C₄ alkoholů. Báze v olejovitém stavu se za tepla rozpustí v malém množství rozpouštědla (200 ml až 2000 ml na 1 kg báze) ze skupiny nižších alkoholů, např. methanol, ethanol, 2-propanol, terc-butanol atd., s obsahem vody 0 až 50 %, s výhodou 0 až 10 % obj., a následným ochlazením na +30 až -40 °C, s výhodou na 0 až -20 °C, a případným naočkováním se získají krystaly látky I v HPLC čistotě typicky 97 až 99 %, po rekrystalizaci nad 99,5 %. Stejným postupem lze získat ze zahuštěných matečných louhů druhý podíl krystalů.

Připravené krystalické látky byly charakterizovány teplotou tání a také metodami DSC a RTG.

Připravené krystalické látky jsou s výhodou použitelné při přípravě farmaceutických substancí 25 atomoxetinu a duloxetinu. Použitím krystalických bází dojde k zefektivnění syntézy těchto farmaceutických substancí.

V porovnání s postupem, kdy se surová báze látky I čistí jejím převedením na sůl (např. reakcí s kyselinou šťavelovou), je krystalizace báze výhodnější z několika důvodů:

(1) nejsou potřeba žádné další chemikálie (pouze malé množství rozpouštědla), (2) jednoduché provedení a manipulace, tj. ochlazení koncentrovaného roztoku a filtrace, (3) výrazný čisticí účinek krystalizace, (4) přímé použití krystalické látky I v následujícím stupni (např. A-dealkylace).

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 znázorňuje charakteristický termogram pro A,A-dimethy 1-3-(1 -naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin; endotermní pík s onsetem při 55,5 °C a maximem při 57,2 °C.

-4CZ 298688 B6

Obr. 2 znázorňuje charakteristický termogram pro V-benzyl-/V-methyl-3-(o-tolyloxy)-3fenylpropylamin; endotermní pík s onsetem při 38,4 °C a maximum při 41,2 °C.

Obr. 3 znázorňuje monoklinický krystalový systém monokrystalu TV, V-dimethy 1-3-( 1-nafty5 loxy)-3-(2-thienyl)propylaminu.

Obr. 4 znázorňuje orthorhombický krystalový systém monokrystalu V-benzyl-V-methyl-3(o-tolyloxy)-3-fenylpropylaminu.

ío Vynález je blíže osvětlen na následujících příkladech.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1:

N, V-dimethyl-3-( 1 -nafityloxy)-3-(2-thienyl)propylamin

Směs 7V,jV-dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propylaminu (185 g), hydroxidu draselného (112 g) a 1-fluomaftalenu (146 g) v dimethylsulfoxidu (1000 ml) se míchá 2 hodiny při 110 °C. Po ochlazení na 20 °C se směs zfiltruje, naředí vodou (3000 ml) a produkt se extrahuje do toluenu (2 x 500 ml). Toluenový extrakt se protřepe vodou (200 ml), zfiltruje a odpaří. Olejovitá báze surového 7V,V-dimethyl-3-Ál-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (320 g, HPLC čistota 88,1

%) se rozpustí při 50 °C v methanolu (300 ml). Po ochlazení na 20 °C se přidají očka krystalické báze a přikape se voda (30 ml). Po ochlazení na 0 °C se směs intenzivně míchá lh a pak se vyloučené krystaly zfiltrují a promyjí studeným methanolem (50 ml). Výtěžek 181 g (58%), HPLC čistota 98,6 %. Teplota tání 56,5 až 57,5 °C.

Matečné louhy se zahustí oddestilováním části methanolu (150 ml) a pak se roztok ochladí pozvolna na -10 °C. Vyloučené krystaly se zfiltrují a promyjí studeným methanolem (30 ml). Výtěžek 72 g (23 %). HPLC čistota 97,4 %. Teplota tání 56,0 až 57,0 °C.

Příklad 2:

W,V-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin

Směs 2V,V-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (311 g, obsah (7?)-enantiomeru 72 % a HPLC čistota 92,4%) a hydroxidu draselného (55 g, 1 mol) v dimethylsulfoxidu (1000 ml) se míchá 3 hodiny při 100 °C. Po ochlazení na 20 °C se směs zfiltruje, naředí vodou (3000 ml) a produkt se extrahuje do toluenu (2 x 500 ml). Toluenový extrakt se protřepe vodou (200 ml), zfiltruje a odpaří. Olejovitá báze surového V,V-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyljpropylaminu (~ 300 g, HPLC čistota 84 %) se rozpustí při 50 °C v 2-propanolu (300 ml). Po ochlazení na 10 °C se přidají očka krystalické báze a směs se intenzivně míchá lh a pak se vyloučené krystaly zfiltrují a promyjí studeným 2-propanolem (50 ml). Výtěžek 144 g (50 %), HPLC čistota 99,0 %. Teplota tání 57,0 až 58,0 °C.

Matečné louhy se zahustí oddestilováním části 2-propanolu (200 ml) a pak se roztok ochladí pozvolna na -15 °C. Vyloučené krystaly se zfiltrují a promyjí vychlazeným 2-propanolem (30 ml). Výtěžek 67 g (20 %), HPLC čistota 97,9 %. Teplota tání 56,5 až 58,0 °C.

Příklad 3:

V-benzyl-V-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylamin

-5CZ 298688 B6

K suspenzi V-benzyl-V-methyl-3-chlor-3-fenylpropylamin hydrochloridu (395 g) v 2-butanonu (1200 ml) se přidá o-cresol (131 ml), pak PEG 400 (20 g) a K₂CO₃ (527 g). Směs se refluxuje 6 hodin, pak se ochladí na 0 °C a zfíltruje. Filtrát se odpaří za vakua, odparek se rozpustí v toluenu (500 ml) a vytřepe 2M NaOH (2 x 65 ml). Organická fáze se vysuší Na₂SO₄, zfíltruje a odpaří za vakua. Surová báze V-benzyl-V-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylaminu (409 g, HPLC čistota 84,6 %) se rozpustí v 2-propanolu (210 ml). Roztok se míchá při -20 °C po dobu 2 hodin. Krystaly se odsají a promyjí vychlazeným 2-propanolem (90 ml). Výtěžek 307 g (75 %). HPLC 98,9 %. Teplota tání 36,5 až 38,0 °C.

ío Matečné louhy se zahustí oddestilováním části 2-propanolu (200 ml) a roztok se míchá při 20 °C po dobu 1 hodiny. Krystaly se odsají a promyjí vychlazeným 2-propanolem (20 ml). Výtěžek 37 g (9 %), HPLC 97,2 %. Teplota tání 36,0 až 38,0 °C.

Příklad 4:

V-benzyl-V-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylamin

K suspenzi W-benzyl-V-methyl-3-chlor-3-fenylpropylamin hydrochloridu (150 g) v 2-buta20 nonu (450 ml) se přidá o-kresol (52 ml), pak PEG 400 (8 g) a nakonec K₂CO₃ (200 g). Směs se refluxuje 6 hodin. Reakční směs se ochladí na 0 °C, zfíltruje a odpaří za vakua. Odparek se rozpustí v toluenu (500 ml) a vytřepe 2M NaOH (2 x 200 ml). Organická fáze se vysuší Na₂SO₄, zfíltruje a odpaří za vakua. Surová báze V-benzyl-V-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylaminu (160 g, HPLC čistota 91,6 %) se rozpustí v ethanolu (80 ml). Roztok se míchá při 0 °C po dobu 1 hodiny. Krystaly se odsají a promyjí vychlazeným ethanolem (20 ml). Výtěžek 108 g (67 %), HPLC 98,8 %. Teplota tání 36,5 až 38,0 °C.

Matečné louhy se zahustí oddestilováním části ethanolu (60 ml) a roztok se míchá při -20 °C po dobu 1 hodiny. Krystaly se odsají a promyjí vychlazeným ethanolem (20 ml).

Výtěžek 30 g (19 %), HPLC 97,4 %, teplota tání 36,5 až 37,5 °C.

Příklad 5:

7V-benzyl-V-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylamin

K roztoku V-benzyl-V-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylaminu (300 g, obsah (.Sj-enantiomeru 63 %, HPLC čistota 85 %) v dimethylsulfoxidu (800 ml) se přidá Zerc-butanoát draselný (24 g) a směs se v atmosféře dusíku za míchání zahřívá 2 hodiny na 110 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu se reakční směs naředí vodou (1600 ml) a toluenem (400 ml), po oddělení fází se vodná fáze ještě vytřepe toluenem (200 ml). Spojené organické podíly se vytřepou vodou (200 ml), poté se vysuší Na₂SO₄, zfiltrují a odpaří. Surová báze V-benzyl-V-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylaminu (236 g, HPLC čistota 81 %) se rozpustí v 2-propanolu (120 ml). Roztok se míchá při 0 °C po dobu 1 hodiny. Krystaly se odsají a promyjí vychlazeným 2-propanolem (60 ml). Výtěžek 143,6 g (75 %), HPLC 98,5 %. Teplota tání 36,5 až 38,0 °C.

Matečné louhy se zahustí oddestilováním části 2-propanolu (120 ml) a roztok se míchá při 20 °C po dobu 1 hodiny. Krystaly se odsají a promyjí vychlazeným 2-propanolem (40 ml). Výtěžek 23 g (12 %), HPLC 98,1 %, teplota tání 36,0 až 38,0 °C.

Přehled použitých analytických metod

DSC - diferenční skenovací kalorimetrie

DSC měření bylo prováděno na kalorimetru Diamond HyperDSC v rozsahu teplot 20 až 65 °C s nárůstem 10 °C/min.

-6CZ 298688 B6

RTG prášková difrakce

RTG difraktogramy byly pořízeny pomocí difraktometru X'PERT PRO MPD za následujících experimentálních podmínek: CuKa (X=l,5402Á) záření, grafitový monochromátor, excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 4-40° 2Θ, velikost kroku: 0,008° 2Θ, čas na krok: 50s.

Měření bylo provedeno na monokrystalech získaných krystalizací z 2-propanolu.

Základní krystalografické parametry pro monokrystalová měření N, A-dimethy 1-3-( 1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu aA-benzyl-A-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylaminu jsou shrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1: Základní krystalografické parametry kryst. struktur N, A-dimethy 1-3-(1 -naftyloxy)3-(2-thienyl)propylaminu a A-benzyl-A-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylaminu.

	N, A-dimethyl-3-( 1 -naftyloxy)-3 - (2-thienyl)propylamin	A-benzyl-A-methyl-3-(o- tolyloxy)-3-fenylpropylamin
a[Á]	9.4916(6)	12.4512(7)
b[Á]	18.507(1)	10.4359(6)
c [A]	9.8020(6)	30.668(2)
alfa	90.00	90.00
beta	104.310(5)°	90.00
gama	90.00	90.00
V[Á3]	1668.4(2)	3985.0(4)
krystalový systém	monoklinický	ortorhombický
prostorová grupa	P2i/n	Pbca
Z	4	8
sumární vzorec	Cis Hjj Ni Oi Si	C24H27N, O,
molekulová hmotnost	311.45	345.48
Hustota íg.cm'3]	1.24	1.15
absorpční koeficient [mm ll	1.719	0.532
R	0.045	0.038
Rw	0.052	0.029
S	1,03	1,18

Ze získaných dat charakterizujících monokrystaly byly vypočteny také teoretické XRD charakteristiky (úhly difrakce °2Θ, mezirovinné vzdálenosti d a relativní intenzity I_rei) N, A-dimethyl-320 (l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu a A-benzyl-A-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropyIaminu, které jsou shrnuty v tabulce 2.

-7 CZ 298688 B6

Tabulka 2: Teoretické XRD charakteristiky (úhly difrakce 20, mezirovinné vzdálenosti d a rela tivní intenzity I_rei)

^AMimeÚtyl*3-(Í*nafiyloxy)-3-(2- thienyl)propylamin	Ar-benzyl-jV-methyl-3-(o-tolyloxy)-3- -fenylpropylamin
Pos. [°2Th.]	d-spacing [Á]	L. [%]	Pos. [°2Th.J	d-spacing [Á]	Irel[%]
9,5422	9,26114	82,53	9,1314	9,67687	76,2
10,4468	8,46116	33,79	11,4107	7,74849	48,45
11,6027	7,62071	11,21	12,4586	7,09905	100
12,5546	7,04495	14,16	13,5371	6,53576	21,91
15,6959	5,64138	7,9	14,2034	6,23062	12,58
17,1019	5,18062	15,38	15,3315	5,77464	10,42
17,7591	4,99034	24,58	16,8002	5,27296	77,1
18,4895	4,79483	23,19	17,5331	5,05416	19,33
19/2648	4,60357	74,07	18,3215	4,83842	59,63
19,818	4,47629	32,52	18,6297	4,75905	31,74
20,7605	4,27517	34,07	20,2085	4,39068	83,32
20,9793	4,23107	80,34	20,3615	4,35803	69,22
21,0992	4,2073	100	20,5746	4,31337	39,57
21,5327	4,12355	36,76	22,3358	3,97708	87,78
25,2632	3,52247	5,66	23,1065	3,84615	60,87
27,8217	3,20408	28,49	24,2667	3,66482	19,29
29,0757	3,06869	18,11	25,3986	3,50399	25,3
30,4017	2,93779	12,41	28,8824	3,08878	41,02

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (15)

1. Krystalický ΛζΑ-dimethyl-3-(1-naftyloxy)—3-(2-thienyl)propylamin vzorce la

2. Krystalický A,.y-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin podle nároku 1, charakterizovaný hodnotami charakteristických úhlů difrakce 20 v RTG difraktogramu· 9 5 19 3· 21,0; 21,5 °20± 0,2 °20.

3. Krystalický jV,A-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin podle nároku 2 charakterizovaný hodnotami charakteristických úhlů difrakce 20 v RTG difraktogramu: 9,5; 10,5 11,6; 12,6; 15,7; 17,1; 17,8; 18,5; 19,3; 19,8; 20,8; 21,0; 21,1; 21,51; 25,3; 27,8; 29,1; 30,4 °20 d 0,2 °20.

-8CZ 298688 B6

4. Krystalický A,V-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin podle nároků 1 až 3, mající v termogramu získaném diferenční skenovací kalorimetrií DSC pík fázové přeměny při 57 ± 3 °C při rychlosti ohřevu 10 °C/min.

5 5. Krystalický TV-benzyl-TV-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylamin vzorce lb (lb).

6. Krystalický A-benzyl-A-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylamin podle nároku 5, ío charakterizovaný hodnotami charakteristických úhlů difrakce 2Θ v práškovém RTG difraktogramu (XRPD): 9,1; 12,5; 16,8; 20,2; 22,3 °2Θ ± 0,2 °2Θ.

7. Kiystalický TV-benzyl-7V-methyl-3-(0-tolyloxy)-3-fenylpropylamin podle nároku 6, charakterizovaný hodnotami charakteristických úhlů difrakce 2Θ v práškovém RTG difraktogramu (XRPD): 9,1; 11,4; 12,5; 13,5; 14,2; 15,3; 16,8; 17,5; 18,3; 18,6; 20,2; 20,4; 20,6; 22,3; 23,1; 24,3; 25,4; 28,9 ⁰ 2Θ ± 0,2 °2Θ.

8. Krystalický 7V-benzyl-A-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylamin podle nároků 5 až 7, mající v termogramu získaném diferenční skenovací kalorimetrií DSC pík fázové přeměny při

20 41 ± 3 °C při rychlosti ohřevu 10 °C/min.

9. Způsob přípravy krystalických TV—al ky 1 A-methyl-3-aryl-3-aryloxypropylaminů vzorce I kde R je methyl nebo benzyl a Ar¹ a Ar² znamenají nezávisle C₄ až Cio aiyl, vyznačující se tím, že se olej ovitá báze, získaná buď reakcí odpovídajících výchozích látek vzorců II (Π), (III),

9CZ 298688 B6 nebo racemizací směsi obohacené o jeden z enantiomerů vzorců (R)-I a (Sj-I přičemž v uvedených vzorcích R, Ar¹ a Ar² mají výše uvedený význam a X a Y znamenají nezávisle substituent typu atomu fluoru, chloru nebo bromu nebo skupiny hydroxy, methansulfonyloxy nebo toluensulfonyloxy, rozpustí v organickém rozpouštědle ze skupiny Ci až C₄ alkoholů a z roztoku se izoluje krysta10 lický A-alkyl-A-methyl-3-aryl-3-aryloxypropy lamin.

10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se použije sloučenina vzorce I, kde Rje methyl, Ar’ je 1-naftyl a Ar² je 2-thienyl.

15

11. Způsob podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m , že se použije sloučenina vzorce 1, kde

Rje benzyl, Ar¹ je o-tolyl a Ar² je fenyl.

12. Způsob podle nároků 9 až 11, vy z n a č u j í c í se t í m , že se izolace provede z roztoku organického rozpouštědla ze skupiny Ci až C₄ alkoholů s obsahem vody 0 až 50 % obj.

13. Způsob podle nároků 9ažl 2, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije methanol, ethanol, 2-propanol, terc-butanol nebo směs těchto rozpouštědel s obsahem vody 0 až 10% obj.

25

14. Způsob podle nároků 9 až 13, vyznačující se tím, že se krystalizace provede za teploty +30 °C až -40 °C.

15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se krystalizace provede za teploty 0°Caž-20 °C.