CZ2006340A3

CZ2006340A3 - Krystalické N-alkyloxetiny, zpusob jejich prípravy a použití

Info

Publication number: CZ2006340A3
Application number: CZ20060340A
Authority: CZ
Inventors: Ridvan@Ludek; Hrubý@Petr; Cinibulk@Josef; Jarrah@Kamal; Petrícková@Hana
Original assignee: Zentiva, A. S
Priority date: 2006-05-24
Filing date: 2006-05-24
Publication date: 2007-12-05
Also published as: CZ298688B6

Abstract

Zpusob prípravy krystalických N-alkyl-N-methyl-3-aryl-3-aryloxypropylaminu vzorce I, kde R je methyl nebo benzyl, Ar.sup.1.n. je o-tolyl nebo 1-naftyl a Ar.sup.2.n. je 2-thienyl nebo fenyl, kde se jejich izolace provede krystalizací z roztoku organického rozpouštedla ze skupiny C.sub.1.n. až C.sub.4.n. alkoholu, a získané krystalické produkty.

Description

Způsob přípravy krystalických N-alkyl-N-methyl^-aryl-Saryloxypropylaminů vzorce I, kde R je methyl nebo benzyl. Ar¹ je o-tolyl nebo I-nárty 1 a Ar² je 2-thienyl nebo fenyl. kde se jejich izolace provede kry stalizací z roztoku organického rozpouštědla ze skupiny C, až C₄ alkoholů, a získané krystalické produkty.

CZ 2006 - 340 A3

ZPŮSOB PRIPRAVY KRYSTALICKÝCH A-ALKYL-V-METHYL-3-ARYL3-ARYLOXYPROPYL AMINŮ • *»·♦·! · « • · · · « «··· 4 · · · · ·

Oblast techniky

Vynález se týká přípravy krystalických Y-alkyl-V-methyl-3-aryl-3-aryloxypropylaminů vzorce I

kde R je methyl nebo benzyl, Ar’ je σ-tolyl nebo 1-naftyl a A? je thienyl nebo fenyl, které lze použít jako meziprodukty přípravy některých léčivých látek, zejména (ój-ŤV-methyl3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl) propylaminu (duloxetin) nebo (7?)-/V-methyl-3-(2methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu(atomoxetin).

Dosavadní stav techniky

Organické báze obecně špatně krystalizují kvůli jejich vysoké rozpustnosti, Z tohoto důvodu se proto izolují ve formě solí.

V literatuře (např. EP 0273658 Bl, EP 0457559 A2, WO 2004/056795 Al, WO 2006/027798 A2) je popsána syntéza N,/V-dimethyI-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin oxalátu jako meziproduktu přípravy duloxetinu (Schéma 1).

Schéma 1 Příklad přípravy duloxetinu

V literatuře (např. US 4018895) je také popsána příprava Y,/V-dimethyl-3-(o-tolyloxy)-3I r- · · ·

Ρ Γ.

Schéma 2 Příklad přípravy atomoxetinu

Látku vzorce I lze obecně připravit buď reakcí odpovídajících výchozích látek vzorců II a III nebo racemizací směsi obohacené o jeden z enantiomerů vzorců (/?)-! a (5)-I (Schéma 3).

Ar¹X (ID

Ar²

OAr¹

(D

OAr¹

((Λ)-Ι) Ř nebo

OAr¹

X, Y = F, Cl, Br, OH, OMs, OTs, atd. Ar “ aryl C4 - C^o R = CH₃ PhCH₂

Ar²' '_N' ((«-!) i

Schéma 3

Reakční směs se obvykle naředí vodou, látka vzorce I se spolu s nečistotami a nezreagovanými výchozími látkami extrahuje do organického rozpouštědla a odpařením těkavého podílu se získá surový produkt ve formě znečištěné olejovité báze. Ta se po rozpuštění ve vhodném organickém rozpouštědle (např. aceton nebo ethylacetát) převede na krystalickou sůl, např. oxalát. Pro další použití (např. A-dealkylace) je nutno ze solí volnou bází opět uvolnit, běžně působením anorganické báze ve dvoj fázovém uspořádání voda/organické rozpouštědlo, Z uvedeného popisu je zřejmé, že tento postup je pracný a materiálově nákladný.

Podstata vynálezu

Vynález se týká způsobu přípravy krystalických A-alkyl-A-methyl-3-aryl-3aryloxypropylaminů vzorce I, « η

Ar = substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický nebo heteroaromatický zbytek C₄-C_1O(např. 2-thienyl, 1-naftyl, fenyi, o-toiyl, atd.)

R = CH₃, PhCH₂ vyznačující se tím, že se jejich izolace provádí krystalizaci z roztoku organického rozpouštědla ze skupiny Cj až C₄ alkoholů.

Olejovitá báze látky I, připravená podle postupu naznačeného v Schématu 3, má HPLC čistotu zhruba 70-95 %, typicky 80-90 %. Překvapivě jsme zjistili, že tuto bázi lze izolovat v pevném stavu z roztoku organického rozpouštědla ze skupiny Ci až C₄ alkoholů. Báze v olejovitém stavu se za tepla rozpustí v malém množství rozpouštědla (200 ml až 2000 ml na 1 kg báze) ze skupiny nižších alkoholů, např. methanol, ethanol, 2-propanol, terc-butanol atd., s obsahem vody 0 % až 50 %, s výhodou 0 až 10 % obj., a následným ochlazením na +30 °C až -40 °C, s výhodou na 0 až -20 °C, a případným naočkováním se získají krystaly látky I v HPLC čistotě typicky 97 až 99 %, po rekrystalizací nad 99,5 %. Stejným postupem lze získat ze zahuštěných matečných louhů druhý podíl krystalů.

Připravené krystalické látky byly charakterizovány bodem tání a také metodami DSC a RTG.

V porovnání s postupem, kdy se surová báze látky I čistí jejím převedením na sůl (např. reakcí s kyselinou šťavelovou), je krystalizace báze výhodnější z několika důvodů:

(1) nejsou potřeba žádné další chemikálie (pouze malé množství rozpouštědla), (2) jednoduché provedení a manipulace, tj. ochlazení koncentrovaného roztoku a filtrace, (3) výrazný čistící účinek krystalizace, (4) přímé použití krystalické látky I v následujícím stupni (např. jV-dealkylace).

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 znázorňuje charakteristický termogram pro jV,A^r-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2thienyl)propylamin; endotermní pík s onsetem při 55,5 °C a maximem při 57,2°C.

Obr. 2 znázorňuje charakteristický termogram pro N-benzyl-iV-methyl-3-(o-tolyloxy)-3fenylpropylamin; endotermní pík s onsetem pri 38,4 °C a maximem při 41,2°C.

Obr. 3 znázorňuje monoklinický krystalový systém monokrystalu JV,2V-dimethyl-3-(l«4 **·* « · » · · ' *! · * » · · · Π I t < f rt «·«·«* · « f O · π « * · * f i ' · * n p· · ·*··· ' í naftyloxy)-3'(2-thienyl)propylaminu.

Obr. 4 znázorňuje ortorhombický krystalový systém monokrystalu yV-benzyl-V-methyl-3-(otolyloxy)-3-fenylpropylaminu.

Vynález je blíže osvětlen na následujících příkladech.

Příklady provedení vvnálezu

Přikladl:

AŮY-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamm

Směs W-dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propylaininu (185 g), hydroxidu draselného (112 g) a 1-fluomaftalenu (146 g) v dimethylsulfoxidu (1000 ml) se míchá 2 hodiny při 110 °C. Po ochlazení na 20 °C se směs zfiltmje, naíedí vodou (3000 ml) a produkt se extrahuje do toluenu (2 x 500 ml). Toluenový extrakt se protřepe vodou (200 ml), zfiltruje a odpaří. Olejovitá báze surového N,V-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (320 g,

HPLC čistota 88,1 %) se rozpustí při 50 °C v methanolu (300 ml). Po ochlazení na 20 °C se přidají očka krystalické báze a přikape se voda (30 ml). Po ochlazení na 0 °C se směs intenzivně míchá lh a pak se vyloučené krystaly zfiltrují a promyjí studeným methanolem (50 ml). Výtěžek 181 g (58 %), HPLC čistota 98,6 % Bod tání 56,5-57,5 °C.

Matečné louhy se zahustí oddestilováním části methanolu (150 ml) a pak se roztok ochladí pozvolna na-10 °C. Vyloučené krystaly se zfiltrují a promyjí studeným methanolem (30 ml). Výtěžek 72 g (23 %), HPLC čistota 97,4 %. Bod tání 56,0-57,0 °C.

Příklad 2:

V, Y-dimethyl-3-( 1 -naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin

Směs A^r,V-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (311 g, obsah (Á)-enantiomeru 72 % a HPLC čistota 92,4 %) a hydroxidu draselného (55 g, 1 mol) v dimethylsulfoxidu (1000 ml) se míchá 3 hodiny při 100 °C. Po ochlazení na 20 °C se směs zfiltruje, naředí vodou (3000 ml) a produkt se extrahuje do toluenu (2 x 500 ml). Toluenový extrakt se protřepe vodou (200 ml), zfiltruje a odpaří. Olejovitá báze surového W-dimethyl-3-(lnaňyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (~ 300 g, HPLC čistota 84 %) se rozpustí při 50 °C v 2propanolu (300 ml). Po ochlazení na 10 °C se přidají očka krystalické báze a směs se intenzivně míchá lh a pak se vyloučené krystaly zfiltrují a promyjí studeným 2-propanolem (50 ml). Výtěžek 144 g (50 %), HPLC čistota 99,0 %. Bod tání 57,0-58,0 °C.

* Γ!

f ř* č ο

Γ . « * <· r r fí t- fí r λ e Φ o < · « ť.

— r r e · · λ » r π f* η i » j · » c p r i i · , c f n e ř C c « · r r- f

Matečné louhy se zahustí oddestilováním části 2-propanolu (200 ml) a pak se roztok ochladí pozvolna na -15 °C. Vyloučené krystaly se zfiltrují a promyjí vychlazeným 2-propanolem (30 ml). Výtěžek 67 g (20 %), HPLC čistota 97,9 %. Bod tání 56,5-58,0 °C,

Příklad 3:

V-benzyl-V-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylamin

K suspenzi V-benzyl-JV-methyl-3-chlor-3-fenylpropylamin hydrochloridu (395 g) v 2butanonu (1200 ml) se přidá o-cresol (131 ml), pak PEG 400 (20 g) a K2CO3 (527 g). Směs se refluxuje 6 hodin, pak se ochladí na 0°C a zfiltruje. Filtrát se odpaří za vakua, odparek se rozpustí v toluenu (500 ml) a vytřepe 2M NaOH (2 x 65 ml). Organická fáze se vysuší Na2SO4, zfiltruje a odpaří za vakua. Surová báze V-benzyl-V-methyl-3-(o-tolyloxy)-3fenylpropylaminu (409 g, HPLC čistota 84,6 %) se rozpustí v 2-propanolu (210 ml). Roztok se míchá při -20°C po dobu 2 hodin. Krystaly se odsají a promyjí vychlazeným 2-propanolem (90 ml). Výtěžek 307 g (75 %), HPLC 98,9 %. Bod tání 36,5-38,0 °C.

Matečné louhy se zahustí oddestilováním části 2-propanolu (200 ml) a roztok se míchá při -20°C po dobu 1 hodiny. Krystaly se odsají a promyjí vychlazeným 2-propanolem (20 ml).

Výtěžek 37 g (9 %), HPLC 97,2 %. Bod táni 36,0-38,0 °C.

Příklad 4:

N-benzyl-N-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylamÍn

K suspenzi V-benzyl-V-methyl-3-chlor-3-fenylpropy]amin hydrochloridu (150 g) v 2butanonu (450 ml) se přidá o-kresol (52 ml), pak PEG 400 (8 g) a nakonec K2CO3 (200 g).

Směs se refluxuje 6 hodin. Reakční směs se ochladí na 0 °C, zfiltruje a odpaří za vakua.

Odparek se rozpustí v toluenu (500 ml) a vytřepe 2M NaOH (2 x 200 ml). Organická fáze se vysuší Na₂SO₄, zfiltruje a odpaří za vakua. Surová báze N-benzyl-N-methyl-3-(o-tolyloxy)-3fenylpropylaminu (160 g, HPLC čistota 91,6 %) se rozpustí v ethanolu (80 ml). Roztok se míchá při 0 °C po dobu 1 hodiny. Krystaly se odsají a promyjí vychlazeným ethanolem (20 ml). Výtěžek 108 g (67 %), HPLC 98,8 %. Bod tání 36,5-38,0 °C.

Matečné louhy se zahustí oddestilováním části ethanolu (60 ml) a roztok se míchá při -20 °C po dobu 1 hodiny. Krystaly se odsají a promyjí vychlazeným ethanolem (20 ml).

Výtěžek 30 g (19 %), HPLC 97,4 %, bod tání 36,5-37,5 °C.

« * « ···· < r » « · i· · » r· ··« · ·*«* η , r _f « ··«·#· · ♦ « O « • · · » · 0 * ·«*« · ♦♦ ··· r <

Příklad 5:

7V-benzyl-V-methyl-3-(ú-tolyloxy)-3-fenylpropylamin

K roztoku A-benzyl-;V-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylaminu (300 g, obsah (5)enantiomeru 63 %, HPLC čistota 85 %) v dimethylsulfoxidu (800 ml) se přidá terc.-butanolát draselný (24 g) a směs se v atmosféře dusíku za míchání zahřívá 2 hodiny na 110 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu se reakční směs naředí vodou (1600 ml) a toluenem (400 ml), po oddělení fází se vodná ještě vytřepe toluenem (200 ml). Spojené organické podíly se vytřepou vodou (200 ml), poté se vysuší Na2SO4, zfiltrují a odpaří. Surová báze N-benzyi-Nmethyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylaminu (236 g, HPLC Čistota 81 %) se rozpustí v 2propanolu (120 ml). Roztok se míchá při 0 °C po dobu 1 hodiny. Krystaly se odsají a promyjí vychlazeným 2-propanolem (60 ml). Výtěžek 143,6 g (75 %), HPLC 98,5 %. Bod tání 36,538,0 °C.

Matečné louhy se zahustí oddestilováním části 2-propanolu (120 ml) a roztok se míchá při - 20 °C po dobu 1 hodiny. Krystaly se odsají a promyjí vychlazeným 2-propanolem (40 ml).

Výtěžek 23 g (12 %), HPLC 98,1 %, bod tání 36,0-38,0 °C.

Přehled použitých analytických metod

DSC - diferenční skenovací kalorimetrie

DSC měření bylo prováděno na kalorimetru Diamond HyperDSC v rozsahu teplot 20-65 °C s nárůstem 10 °C/min.

RTG prášková difrakce

RTG difraktogramy byly pořízeny pomocí difraktometru X'PERT PRO MPD za následujících experimentálních podmínek: CuKa (X=l,5402Á) záření, grafitový monochromátor, excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 4-40° 2Θ, velikost kroku: 0,008° 20, čas na krok: 50s.

Měření bylo provedeno na monokrystalech získaných krystalizací z 2-propanolu.

cr. i v .·· f o « p o r

-· i* * · n f> »· o < r r <

7r r-« · · « « r *«n i.. · »· · eo f! t> . r> t r · r r o * to r * · f r r .·

Základní krystalografické parametry pro monokrystalová měření jV,;V-dimethyl-3-(lnaftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu a Y-benzyl-/V-methyl-3-(o-toIyloxy)-3-fenylpropylaminu jsou shrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1: Základní krystalografické parametry kryst. struktur A0V-dimethyl-3-(l-nafty loxy)3-(2-thienyl)propylaminu a/V-benzyl-?/-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylaminu.

	N, A-dimethyl-3 -(1 -naftyloxy)-3 (2-thienyl)propylamin	A^ř-benzyl-AT-methyl-3 -(<?tolyloxy)-3-fenylpropylamin
a [A]	9.4916(6)	12.4512(7)
b[A]	18,507(1)	10,4359(6)
C[A]	9.8020(6)	30.668(2)
alfa	90.00	90.00
beta	104.310(5)°	90.00
gama	90.00	90.00
V [A³]	1668.4(2)	3985.0(4)
krystalový systém	monoklinický	ortorhombický
prostorová grupa	P2i/n	Pbca
Z	4	8
sumární vzorec	Ci₉H₂₁N, O, Si	C24 H₂7 Ni Oi
molekulová hmotnost	311.45	345.48
Hustota [g.cm'³]	1.24	1.15
absorpční koeficient [mm' Ί	1.719	0.532
R	0.045	0.038
R_w	0.052	0.029
S	1,03	1,18

(' ř • «····« I Γ

F · · t> Γ

F · * · · » · · Ρ ( Γ !

··*«·· · « r r ι í

V f » · · · r ι ^v ' F · · · «···· í f !

Ze získaných dat charakterizujících monokrystaly byly vypočteny také teoretické XRD charakteristiky (úhly difřakce °2Θ, mezirovinné vzdáleností d a relativní intenzity I_rei) N,Ndimethyl-3-(l -naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu a N-benzyl-Á/-methyl-3-(o-tolyloxy)-3fenylpropylaminu, které jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2: Teoretické XRD charakteristiky (úhly difřakce 2Θ, mezirovinné vzdáleností d a relativní intenzity I_rei)

;V,jV-dimethvl-3-(l-naftyloxy)-3-(2- thienyl)propylamin	.Y-benzyl-jV-methyl-3-(o-toIyloxy)-3- fenylpropylamin
Pos. [°2Th.]	d-spacing [Á]	Irel[%]	Pos. [°2Th.]	d-spacing [Á]	Irel [%]
9,5422	9,26114	82,53	9,1314	9,67687	76,2
10,4468	8,46116	33,79	11,4107	7,74849	48,45
11,6027	7,62071	11,21	12,4586	7,09905	100
12,5546	7,04495	14,16	13,5371	6,53576	21,91
15,6959	5,64138	7,9	14,2034	6,23062	12,58
17,1019	5,18062	15,38	15,3315	5,77464	10,42
17,7591	4,99034	24,58	16,8002	5,27296	77,1
18,4895	4,79483	23,19	17,5331	5,05416	19,33
19,2648	4,60357	74,07	18,3215	4,83842	59,63
19,818	4,47629	32,52	18,6297	4,75905	31,74
20,7605	4,27517	34,07	20,2085	4,39068	83,32
20,9793	4,23107	80,34	20,3615	4,35803	69,22
21,0992	4,2073	100	20,5746	4,31337	39,57
21,5327	4,12355	36,76	22,3358	3,97708	87,78
25,2632	3,52247	5,66	23,1065	3,84615	60,87
27,8217	3,20408	28,49	24,2667	3,66482	19,29
29,0757	3,06869	18,11	25,3986	3,50399	25,3
30,4017	2,93779	12,41	28,8824	3,08878	41,02

ROTT,

Γη 4

1. Způsob přípravy krystalických V-alkyl-7V-methyl-3-aryl-3-aryloxypropylaminů vzorce I

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

* * · « # 4 • · • III r ς· <

<ι

4 ι f. Ο ι e r * fl c 4 f t ’ 'ty %>eé -3 Yo kde R je methyl nebo benzyl, Ar¹ je o-tolyl nebo 1 -naftyl a Ar² je 2-thienyl nebo fenyl, vyznačující se tím, že se jejich izolace provede krystalizací z roztoku organického rozpouštědla ze skupiny Cl až C4 alkoholů.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije sloučenina vzorce I, kde R je methyl, Ar¹ je 1-naftyl a Ar² je 2-thienyl.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije sloučenina vzorce I, kde R je benzyl, Ar¹ je o-tolyl a Ar² je fenyl.

4. Způsob podle nároku 1 až 3, vyznačující se tím, že se izolace provede z roztoku organického rozpouštědla ze skupiny Ci až C₄ alkoholů s obsahem vody 0 až 50 % obj.

5. Způsob podle nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije methanol, ethanol, 2-propanoI, terc-butanol nebo směs těchto rozpouštědel s obsahem vody 0 až 10 % obj.

6. Způsob podle nároku 1 až 5, vyznačující se tím, že se krystalizace provede za teploty +30 °C až -40 °C.

7. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že se krystalizace provede za teploty 0 °C až -20 °C.

8. Krystalický A^r,A-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin.

φ • φ

9. Krystalický A,7V-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin podle nároku 8 charakterizovaný hodnotami charakteristických úhlů difrakce 2Θ v RTG difraktogramu: 9,5;

19,3; 21,0; 21,5 °2θ±0,2 °20.

*· · »* · • ·

10. Krystalický 7/,JV-dimethyl-3-(l-naftyloxy)’3-(2-thienyl)propylamin podle nároku 9 charakterizovaný hodnotami charakteristických úhlů difrakce 2Θ v RTG difraktogramu: 9,5;

10,5; 11,6; 12,6; 15,7; 17,1; 17,8; 18,5; 19,3; 19,8; 20,8; 21,0; 21,1; 21,51; 25,3; 27,8; 29,1;

30,4 °2θ ±0,2°2θ.

11. Krystalický /7,Mdimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin podle nároku 8 až 10 mající v termogramu získaném diferenční skenovací kalorimetrií DSC pík fázové přeměny při 57 ± 3 °C při rychlosti ohřevu 10 °C/min.

12. Krystalický JV-ben2yl-/V-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylamin.

13. Krystalický 7V-benzylW-methyl-3-(o-tolyIoxy)-3-fenylpropylamin podle nároku 12 charakterizovaný hodnotami charakteristických úhlů difrakce 2Θ v práškovém RTG difraktogramu (XRPD): 9,1; 12,5; 16,8; 20,2; 22,3 °2θ ± 0,2°2θ.

14. Krystalický iV-benzyl-Y-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylamin podle nároku 13 charakterizovaný hodnotami charakteristických úhlů difrakce 2Θ v práškovém RTG difraktogramu (XRPD): 9,1; 11,4; 12,5; 13,5; 14,2; 15,3; 16,8; 17,5; 18,3; 18,6; 20,2; 20,4; 20,6; 22,3; 23,1; 24,3; 25,4; 28,9 °2θ ± 0,2°2θ.

15. Krystalický ;Y-benzyl-.V-methyl-3-(o-tolyloxy)'3-fenylpropylamin podle nároku 12 až 14 mající v termogramu získaném diferenční skenovací kalorimetrií DSC pík fázové přeměny při 41 ± 3 °C při rychlosti ohřevu 10 °C/min.

I · 44 4444

4 · 4 4<

• » 4 44 »44 » 444*4« 4 4

4 4 4 4 4

4*4» 4 44 44<

p) HeMfcrl Amin rt20D0*C~

Temper Are (*Q
2) Hed tom 20 00C to flOKřC et 10OOOMl

125 3S3X 1S«H

Obrázek 1: DSC termogram pro A,A-dimethyl-3-(l-nafty]oxy)-3-(2-thienyl)propylamin

12SJC061436:11 pt) HoMIn-IXIintnil lOflrc___2) HeMtom IPOtTC to TOOffC «i IQJCTCImln

Obrázek 2: DSC termogram pro /V-benzyl-7V-methyl-3-(o-tolyloxy)-3-fenylpropylamin t-'· l'> V . i *« « ·· ·«»· r;c { ,·