CN102356080B - Hcv大环抑制剂的无定形盐 - Google Patents

Abstract

式(I)的HCV大环抑制剂钠盐的无定形形式以及制备该盐的方法。

Description

HCV大环抑制剂的无定形盐

发明领域

本发明涉及无定形形式的HCV大环抑制剂钠盐以及制备该无定形钠盐的方法。

发明背景

丙型肝炎病毒(HCV)感染通常被认为是世界范围内一个重大的医疗保健问题。HCV感染可发展为肝纤维化，后者可导致肝硬化，末期肝病和HCC(肝细胞癌)，这使其成为肝移植的主要原因。现行HCV治疗护理标准涉及在24周或28周期间联合给予聚乙二醇化干扰素-α-2a或聚乙二醇化干扰素-α-2b与利巴韦林(ribavirin)。现行疗法的局限在于仅有部分患者治疗成功，而且该疗法面临显著的副作用，通常耐受性差且持续时间长。因此，需要克服这些缺点的HCV抑制剂。

HCV基因组的复制由许多酶介导，其中之一为HCV NS3丝氨酸蛋白酶。已经描述了抑制该酶的各种试剂。WO 05/073216公开了带有中心环戊烷部分的线状和大环NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂。WO2007/014926公开了一系列大环NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，包括这些化合物的盐形式。在它们当中，具有下述化学结构的式I化合物是特别引人注意的。该化合物的化学全名为(1R，4R，6S，15R，17R)-cis-N-[17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.0^4，6]十八-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺或(1R，4R，6S，7Z，15R，17R)-N-[17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.0^4，6]十八-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺，也称为″TMC435″。TMC435可通过WO 2007/014926实施例5描述的合成步骤制备。本文所用术语“式I化合物”和″TMC435″是指同一化学实体。

TMC435不仅针对HCV表现显著活性，还具有吸引人的药代动力学概况。临床研究表明该化合物在患者体内有良好耐受性，并证实其有效抑制HCV的潜能。

TMC435的水溶性差，提高其溶解度以及其伴随的生物利用度是药物开发的理想目标。给予较高剂量的水溶性差的药物可克服生物利用度的问题，但是这导致产生更大且因此更不可行的剂型。紧密且易于制造是理想的剂型。

已知水溶性差的活性剂的生物利用度可通过将其转化成无定形形式而提高。通常，药剂结晶程度越高，其生物利用度就越低，反之亦然，降低结晶度对生物利用度有积极影响。无定形材料通常表现出令人感兴趣的性质如比结晶形式更好的溶解速率和溶解度，通常导致生物利用度提高。生成和稳定这种状态通常证明是困难的，因为许多物质的无定形形式是不稳定的，部分或全部迅速转化成更加稳定的结晶形式。该转化受到外界因素如温度、湿度、环境中痕量结晶材料等的影响。有时由于暂未清楚的原因，似乎长时间稳定的无定形甚至可部分或全部转化成结晶形式。

无定形和结晶形式不仅在生物利用度方面表现出差异，还在其加工性质方面表现出差异，如吸湿性、流动性、紧密性等。如果在固体剂型的临床开发和制造期间，药品的固体形式不稳定，则使用或研究的理想形式的确切量可因批次不同而异，这不仅造成治疗功效的不需要的差异性，还导致制造条件的不需要的差异性。因此，由于结晶形式在药物剂型制造和储存中的稳定性，进入开发的药物几乎总是被转化成其结晶形式。因此很少药物以无定形状态被利用。

本发明的一个目标是提供式I化合物的固体形式，其具有稳定性以及一种或多种以下的有利性质：其生物利用度、药物代谢动力学性质例如释放率、曲线下面积等；以及其配制、储存和以有效发挥其抗病毒性给药的能力。

现已发现式I化合物的钠盐可转化成其无定形形式，该形式意想不到地稳定并且可有利地用作抗HCV治疗的活性成分。该形式可转化成紧密且易于制造的药物组合物和剂型。还发现该形式可方便地通过喷雾干燥制造步骤而制备。

附图说明

图1是TMC435无定形钠盐的红外光谱(微ATR)

图2是TMC435无定形钠盐的粉末XRD(X射线衍射)图

图3是TMC435无定形钠盐的DSC(差示扫描量热法)曲线

图4是TMC435无定形钠盐的MDSC(调制差示扫描量热法)叠加

图5是TMC435无定形钠盐的TGA(热重量分析)的曲线

图6是TMC435无定形钠盐的DVS(动态湿气吸附(dynamicvapor sorption))

图7是储存1年8个月23天的TMC435无定形钠盐的粉末XRD图

发明详述

本发明涉及无定形形式的式I化合物的钠盐。本发明还涉及制备式I化合物钠盐的无定形形式的方法。

在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述基本不含杂质的无定形形式的式I化合物钠盐。在一个具体的实施方案中，无定形形式的式I化合物钠盐包含不超过约5％的杂质，或不超过约2％的杂质，或不超过约1％的杂质，或不超过约0.5％杂质，或不超过约0.1％的杂质。杂质可为除式I化合物外的化合物，或可为式I化合物的任何其它固体形式，特别是结晶形式。纯度可通过标准的光谱技术测定，如用X射线衍射。

本发明还涉及制备无定形形式的式I化合物钠盐的方法，所述方法包括如下步骤：

a)在药学上可接受的非水溶剂和水性氢氧化钠中制备式I化合物的混合物；以及

b)在喷雾干燥装置中喷雾干燥步骤a)的混合物。

在一个实施方案中，步骤a)包括将氢氧化钠溶液与所述溶剂混合，随后加入式I化合物，优选以其游离形式，即非盐形式。在一个具体的实施方案中，将氢氧化钠水溶液加入到所述溶剂中，随后加入式I化合物。步骤a)的程序优选在搅拌下进行。还优选的是在步骤a)中使式I化合物形成溶液，随后将该溶液喷雾干燥。

步骤a)所得的混合物或溶液然后通过喷雾干燥器的喷嘴喷雾化，借此所得小滴的溶剂通常在高温下蒸发，例如通过引入热气。

在一个实施方案中，水性氢氧化钠是氢氧化钠在水性介质中(特别地为水中)的浓溶液，例如NaOH溶液的范围为约1N-约12.5N，或约5N-12.5约N，或约7.5N-约12.5N，例如为约10N。

可用于此过程的溶剂是那些可接受用于药物组合物的制备并且具有足够用于喷雾干燥的挥发性(沸点低于例如150℃，或低于例如100℃)且可充分溶解TMC435(TMC435的溶解度例如＞10g/l，或例如＞50g/l)的溶剂。适宜的溶剂包括卤代烃，例如氯仿优选为二氯甲烷；或醚例如二乙醚或四氢呋喃。

干燥气体可为任何气体。优选地，气体为空气或惰性气体例如氮气，富氮空气或氩气。喷雾干燥室进气孔干燥气体的温度可为约25℃-约300℃，或约60℃-约300℃，或约60℃-约150℃。

喷雾干燥在常规的喷雾干燥装置进行，该装置包括喷雾干燥室、用于将进料混合物以小滴形式引入喷雾干燥室的雾化工具、通过入口流入喷雾干燥室的热干燥气体源和热干燥气体出口。该喷雾干燥装置还包括用于收集产生的固体药物粉末的工具。雾化工具可为旋转雾化器、气动喷嘴、超声喷嘴或优选的高压喷嘴。

适宜的旋转雾化器包括具有由高压压缩空气源运作的空气涡轮传动装置(air turbine drive)的旋转雾化器，例如6巴压缩空气源，其提供动力给雾化轮用以雾化进料混合物。雾化轮可为叶轮。优选地，旋转雾化器位于喷雾干燥室的上部，如在室顶，从而使得产生的小滴干燥且落入到室的下部。通常，旋转雾化器产生的小滴大小范围为约20-约225μm，特别地为约40-约120μm，小滴大小取决于轮圆周速度。

适宜的气动喷嘴(包括双流体喷嘴)包含位于喷雾干燥室的上部例如在室顶的气动喷嘴，并以所谓的“并流模式”运行。用压缩空气进行雾化使得气液比的范围为约0.5-1.0∶1至约5∶1，特别地为约1∶1至约3∶1。进料混合物和雾化气体分别通过雾化发生的喷嘴头。通过气动喷嘴产生小滴的大小取决于操作参数，范围可为例如约5-125μm，或约20-50μm。

可使用以所谓的“逆流模式”运行的双流体喷嘴。这些喷嘴与并流模式双流体喷嘴运行的方式相似，区别在于其位于干燥室的下部并且是向上喷雾化小滴。通常，当逆流双流体喷嘴生成的小滴干燥时，产生约15-约80μm大小范围的颗粒。

适宜的超声雾化喷嘴将低粘度液体转化为超微细喷雾。随着液体通过探头的中心泵出，该液体从振动端被机械雾碎成小滴。探头频率越低，这些小滴则越大，探头频率越高，小滴则越小。

用于本发明的优选雾化器类型是高压喷嘴，其中液体进料在压力下被泵至喷嘴。压力能转换成动能，，进料作为因不稳定而迅速分解成喷雾的高速薄膜从喷嘴孔喷出。用漩涡插件(swirl insert)或漩涡室使进料在喷嘴内旋转，致使从喷嘴孔以锥形喷洒方式射出。漩涡插件、漩涡室和孔径与压力变化一起控制进料速率和喷雾特性。高压喷嘴产生的小滴的大小取决于操作参数且范围可为约5-125mm，例如约20-约50mm。

适宜的雾化工具可根据所需小滴大小而选择，这取决于许多因素，例如进料混合物的粘度和温度、所需流速和泵送进料混合物的最大可接受压力，其影响小滴大小。选择雾化工具从而获得针对特定粘度进料混合物的所需平均小滴大小后，将混合物以特定的流速导入到喷雾干燥室。

可将喷雾干燥步骤后获得的粉末进一步干燥，例如在高温或低压或两者结合下。

本文所述方法提供了制备非常高产率和高纯度(两者都接近100％，例如产率为＞95％，或＞99％，百分比在纯度的情况下为w/w，即重量/重量)的TMC435无定形钠盐的合宜步骤。干燥后，少量水可存在于所得产物中，例如约5％-约1％，w/w。当接触湿气时，可吸收多达13％(特别地约13.1％)。即使吸收了水分，产物仍保持稳定。

在加入所需赋形剂之后，所得粉末可直接加工成固体剂型例如片剂或胶囊剂。

在又一个方面，本发明提供了如本文所述的通过喷雾干燥方法获得或可获得的式I化合物钠盐的无定形形式。

本发明还涉及用作药物的无定形形式的式I化合物钠盐。本发明还涉及用作HCV抑制剂或用于治疗HCV相关病症的无定形形式的式I化合物钠盐。本发明还涉及无定形形式的式I化合物钠盐在制备用于抑制HCV或用于治疗HCV相关病症的药物中的用途。

本发明还涉及治疗患有HCV感染或患有HCV感染相关病症的哺乳动物(尤其是人)的方法，所述方法包括给予需要治疗的哺乳动物式I化合物的无定形钠盐。

HCV相关病症包括由HCV引起的病理病症，包括导致肝硬化、末期肝病和HCC的进行性肝纤维化、炎症和坏死。给予的量特别地为有效量，意指有效抑制或降低HCV感染，或有效抑制或降低HCV感染相关病症的量。优选地，选择所述量以使病毒载量显著下降，例如病毒载量下降至少两个数量级，或病毒载量下降至少三个数量级，或病毒载量下降至少四个数量级，或病毒载量下降至低于HCV的检出限。

此外，本发明提供了包含无定形形式的式I化合物钠盐和药学上可接受的载体的药物组合物。所述无定形形式的式I化合物钠盐优选以有效量(例如上文所述的量)存在于所述药物组合物中。

存在于本发明的药物组合物中的药学上可接受的载体可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。所述药物组合物优选为固体形式但也可为液体或半液体形式，在此情况下，无定形形式的式I化合物作为混悬剂存在。药学上可接受的赋形剂包括固体载体如粘合剂、填充剂、淀粉、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。粘合剂包括淀粉、明胶、纤维素及其衍生物、天然或合成的树胶例如瓜尔胶、阿拉伯胶等。填充剂包括滑石粉、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、高岭土、甘露醇、山梨醇、淀粉等。崩解剂包括琼脂-琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、预胶凝淀粉等。润滑剂包括油类例如植物油或动物油例如向日葵油或鱼肝油、硬脂酸镁、硬脂酸锌、甘露醇、山梨醇、硬脂酸(searicacid)、月桂基硫酸钠、滑石粉、琼脂等。

药物组合物可制备成一定剂型，用于优选的口服给药、或肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)给药、经直肠给药、经皮肤给药、含服或经鼻给药。口服给药的适宜形式包括粉末、颗粒、聚集物、片剂、小胶囊、压缩或包衣丸剂、锭剂、小药囊、硬胶囊或明胶胶囊、和混悬剂。用于肠胃外给药的适宜形式包括各种水混悬剂或非水混悬剂。在此情况下，混悬的颗粒尺寸足够小从而得以肠胃外给药。存在适宜的本领域公知的气雾剂递药系统用于经鼻递药。组合物可合宜地以单位剂型存在，特别地为片剂和胶囊。或者，剂型可作为一个、二个、三个、四个、或更多个亚剂量在全天内以合适的间隔给予。

无定形形式的式I化合物钠盐按原样或以药物组合物形式或优选作为单位剂型优选每天一次(q.d.)给药。也可应用其他给药方案，例如一天两次或三次。无定形形式的式I化合物钠盐的每天适宜剂量，以每天式I化合物游离形式的量表示，为约1mg-约1000mg，或约5-约800mg，或约5-约400mg，或约10-约300mg，或约20-约250mg，或约50-约200mg，例如约25mg，或约75mg，或约100mg，或约150mg，或约200mg式I化合物。为计算无定形钠盐的每天给药量，需要将所述值乘以1.029或1.0293。

本文所述的单一剂型包含与上文所述量相等的无定形形式的式I化合物钠盐量。

除上文所述成分之外，本发明的药物组合物可包括本领域与目标组合物类型相关的其他常规作用剂，例如适于口服给药的作用剂可包括矫味剂或掩味剂。

本发明还涉及无定形形式的式I化合物的钠盐与另一抗病毒化合物特别是与另一抗HCV化合物的组合。术语“组合”可涉及如下制品，其包含(a)本文所述的无定形形式的式I化合物钠盐，以及(b)任选的另一抗HCV化合物作为组合制剂同时、单独或序贯用于治疗HCV感染。

可用于所述组合的抗HCV化合物包括HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV生命周期其他靶标的抑制剂和免疫调节剂及其组合。HCV聚合酶抑制剂包括NM283(伐洛他滨(valopicitabine))、R803、JTK-109、JTK-003、HCV-371、HCV-086、HCV-796和R-1479、R-7128、MK-0608、VCH-759、PF-868554、GS9190、XTL-2125、NM-107、GSK625433、R-1626、BILB-1941、ANA-598、IDX-184、IDX-375、MK-3281、MK-1220、ABT-333、PSI-7851、PSI-6130、VCH-916。HCV蛋白酶抑制剂包括BILN-2061、VX-950(替拉瑞韦(telaprevir))、GS-9132(ACH-806)、SCH-503034(boceprevir)、ITMN-191、MK-7009、BI-12202、BILN-2065、BI-201335、BMS-605339，R-7227、VX-500、BMS650032、VBY-376、VX-813、SCH-6、PHX-1766、ACH-1625、IDX-136、IDX-316。HCV NS5A抑制剂的实例是BMS790052、A-831、A-689、NIM-811和DEBIO-025，其为NS5B环孢霉素结合蛋白抑制剂的实例。

HCV生命周期其他靶标抑制剂包括NS3解旋酶；金属蛋白酶抑制剂；反义寡核苷酸抑制剂例如ISIS-14803和AVI-4065；siRNA抑制剂例如SIRPLEX-140-N；载体编码的短发夹RNA(shRNA)；DNA酶；HCV特异性核酶例如庚酶(heptazyme)、RPI.13919；进入抑制剂(entry inhibitors)例如HepeX-C、HuMax-HepC；α-葡糖苷酶抑制剂如西戈韦(celgosivir)、UT-231B等；KPE-02003002；和BIVN 401。

免疫调节剂包括天然和重组的干扰素同工型化合物，包括α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素和ω-干扰素，例如Intron A Roferon-A Canferon-A300 Advaferon Infergen Humoferon Sumiferon MP Alfaferone IFN-beta 和Feron 聚乙二醇衍生的(聚乙二醇化)干扰素化合物例如PEG干扰素-α-2a(Pegasys )、PEG干扰素-α-2b(PEG-Intron )和聚乙二醇化IFN-α-con1；干扰素化合物的长效制剂和衍生物例如白蛋白融合干扰素albuferonα；刺激细胞干扰素合成的化合物如瑞喹莫德(resiquimod)；白细胞介素；增强1型辅助性T细胞应答发展的化合物例如SCV-07；TOLL-样受体激动剂例如CpG-10101(actilon)和艾托立宾(isatoribine)；胸腺素α-1；ANA-245；ANA-246；二盐酸组胺；丙帕锗(propagermanium)；四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)；阿普林津(ampligen)；IMP-321；KRN-7000；抗体例如civacir和XTL-6865；以及预防性和治疗性疫苗例如InnoVac C和HCV E1E2/MF59。

其他抗病毒药包括利巴韦林(ribavirin)、金刚烷胺(amantadine)、viramidine、硝唑尼特(nitazoxanide)；替比夫定(telbivudine)；NOV-205；taribavirin；内部核糖体进入抑制剂；广谱病毒抑制剂例如IMPDH抑制剂和麦考酚酸及其衍生物，以及包括但不限于VX-497(美泊地布(merimepodib))、VX-148和/或VX-944)；或上述中任何组合。

用于所述组合的特定药剂包括干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干扰素-α(特别是聚乙二醇化干扰素-α-2a和干扰素-α-2b)和利巴韦林、以及基于靶向HCV表位的抗体的治疗、小干扰RNA(Si RNA)、核酶、DNA酶、反义RNA。

在另一方面，已提供本文所述的无定形形式的式I化合物钠盐与抗HIV化合物的组合。后者优选为对药物代谢有积极作用和/或具有提高生物利用度的药代动力学的那些HIV抑制剂。所述HIV抑制剂的实例为利托那韦(ritonavir)。

所述组合可用于制备用于治疗哺乳动物HCV感染的药物，所述组合特别地包含上文所述的无定形形式的式I化合物钠盐和干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干扰素-α(特别是聚乙二醇化干扰素-α-2a和干扰素-α-2b)或利巴韦林。或本发明提供了治疗感染HCV的哺乳动物(尤其是人)的方法，其包括给予所述哺乳动物有效量的本文所述组合。特别地，所述治疗包括全身给予所述组合，有效量是指有效治疗HCV感染相关临床症状的量。

在一个实施方案中，上述组合以药物组合物的形式配制，该药物组合物包含上文所述的活性成分和上文所述的载体。可单独配制每种所述活性成分并且可共同给予组合物，或者可提供含有两种成分和必要时另外的活性成分的一种组合物。在前一种情况中，所述组合也可制备成用于HCV治疗中同时、单独或序贯使用的组合制剂。所述组合物可采取上文所述的任何形式。在一个实施方案中，两种成分以一种剂型制备如固定的剂量组合。在一个具体的实施方案中，本发明了提供了含有下述组分的药物组合物：(a)治疗有效量的无定形形式的式I化合物钠盐、(b)治疗有效量的如上文所述的另一HCV抑制剂、以及(c)载体。载体可包含上述任何成分。

本发明的组合的单个组分可在治疗过程中在不同的时间单独给予或以分开形式或单个组合形式同时给予。本发明意在包含所有这样的同时或交替治疗方案，术语“给予”也如此解释。在一个优选的实施方案中，同时给予单独的剂型。

TMC435无定形钠盐长时间保持稳定，即超过一年半的时间，这可通过比较制备后立即获得的XRD谱和在长时间后获得的XRD谱而证实。图7显示TMC435无定形钠盐在储存1年8个月23天后的粉末XRD图。与制备TMC435钠盐后立即获得的图(如图2所示)相比，该图基本上没有变化。意即可使TMC435无定形钠盐在正常储存期稳定保存。

本文所用术语“约”具有常规含义。在一些实施方案中，当与数值相关时，可理解为数值±10％、或±5％、或±2％、或±1％、或±0.5％、或±0.1％。在其他实施方案中，省略词语“约”以表明精确值。

实施例

以下实施例意在说明本发明而非限制本发明。

实施例1：无定形形式TMC435钠盐的制备

将氢氧化钠10N溶液(通过在55.80g的净化水中溶解24.00g氢氧化钠来制备)加入5949.00g剧烈搅拌的二氯甲烷。在温和搅拌下，将TMC435(450.00g)加入该混合物，持续搅拌直至所得混合物可见澄清。在N₂条件下将由此所得的混合物于标准的喷雾干燥器中喷雾干燥。收集喷雾干燥的产物并于真空烘箱中干燥。所得粉末即为TMC435无定形钠盐，含有971.53mg/g粉末量的有效成分TMC435的游离形式。

实施例2：TMC435口服胶囊的制备

将实施例1所得的喷雾干燥粉末(72.05g)、月桂基硫酸钠(1.19g)、无水胶体二氧化硅(1.19g)和乳糖一水合物(158.83g)过筛并在合适的容器中共混10分钟。将过筛的硬脂酸镁(1.19g)加入该混合物中并将所得混合物再共混5分钟。将所得组合物填充到硬明胶胶囊中。

表1表示在制备无定形TMC435钠盐口服胶囊中用于典型批量大小的700粒胶囊的批量配方

表2表示在制备无定形TMC435钠盐25mg口服胶囊中用于典型批量大小的600粒胶囊的批量配方

实施例3：按照实施例1制备的无定形钠盐的表征

●无定形

●在192.5℃表现出玻璃化转变

●包含溶剂(水)

-DSC在81.1℃(78J/g)显示吸热信号

-TGA显示重量损失3.7％(25-245℃)

●吸湿性的

红外光谱术(IR)

微衰减全反射(微ATR)

用适宜的微ATR辅助设备分析样品

TMC435钠盐的红外光谱含有溶剂(水)，反映TMC435钠盐分子结构的振动模式。

红外光谱见图1

粉末XRD

在带有发生器PW3040的Philips X’PertPRO MPD衍射仪PW3050/60上进行X-射线粉末衍射(XRPD)分析。该仪器配备CuLFF X-射线管PW3373/10。将所述化合物涂到零本底的样品架上。

仪器参数

发生器电压： 45kV

发生器电流强度： 40mA

几何： Bragg-Brentano

阶段(stage)： 旋转器阶段(spinner stage)

测量条件

无定形TMC435钠盐的X射线粉末衍射图显示只存在晕，表明该化合物以无定形产物存在。

XRD图见图2

差示扫描量热法(DSC)

将约3mg的化合物转移到标准的铝TA-Instrument样品盘(samplepan)。该样品盘用盖盖上，在配备RCS冷却单元的TA-InstrumentsQ1000MTDSC上记录DSC曲线。

参数

起始温度：25℃

加热速率：10℃/min

最终温度：300℃

氮气流： 50ml/min

由于溶剂蒸发，TMC435钠盐的DSC曲线在81.1℃(77J/g)时显示出吸热信号。

在±199.4℃下观察第二事件，其很可能与玻璃化转变(Tg)、松弛能和/或溶剂蒸发有关。

DSC曲线参见图3

调制差示扫描量热法(MDSC)

将约3mg的无定形TMC435钠盐转移到标准的铝TA-Instrument样品盘。该样品盘用盖盖上，在配备RCS冷却单元的TA-Instruments Q1000MTDSC上记录DSC曲线。

参数

进行MDSC实验以确定样品的玻璃态转化(Tg)(比热转变)。一般而言，MDSC实验可从热容(逆向热流信号)变化分离出溶剂的蒸发和松弛能，其为动力过程(非逆向热流信号)。(总)热流可与标准的DSC信号相比。如果非密封样品盘用于无定形TMC435钠盐，则MDSC曲线显示，在±46.9℃下存在的溶剂蒸发与在±192.5℃下的玻璃态转化清楚地分离。

MDSC叠加见图4.

热重量分析法(TGA)

将无定形TMC435转移到铝TA-Instrument样品盘。在TA-Instruments Q500热解重量分析器上记录TG曲线。

参数

起始温度： 室温

加热速率： 20℃/min

分辨因子： 4

最终状态： 300℃或＜80[(w/w)％]

对于无定形TMC435钠盐，由于存在于样品中的溶剂(水)的蒸发，在从室温直到245℃的温度区域内，记录到重量损失±3.7％。高于250℃下的重量损失是由于产物的分解。

TGA曲线见图5

吸附-脱附(DVS)

将无定形TMC435(19mg)转移到SMS(Surface MeasurementSystems Ltd.)动态湿气吸附模型DVS-1，在25℃大气湿度下记录重量变化。

参数

干燥： 干氮气下60min

平衡： ≤0.01％/min(最少15min，最多60min)

数据间隔： 0.05％或2.0min

在如下相对湿度(RH(％))水平进行测定：

第一组：5，10，20，30，40，50，60，70，80，90，95，90，80，70，60，50，40，30，20，10，5

第二组：5，10，20，30，40，50，60，70，80，90，95，90，80，70，60，50，40，30，20，10，5，0

在起始干燥步骤期间，记录到化合物I钠盐重量损失为2.03％。所得干燥产物是吸湿性的且在高相对湿度下吸附多达13.1％的水。在脱附循环期间，产物仍保留1.61％的水分。

用IR和XRD研究在DVS后所得的产物，其仍为无定形。

ADS/DES曲线见图6。

Claims (9)

1.固态无定形形式的式I化合物钠盐

。

2.制备权利要求1的盐的方法，所述方法包括：

(a) 制备式I化合物在非水溶剂和水性氢氧化钠中的混合物；以及

(b) 在喷雾干燥装置中喷雾干燥(a)的混合物。

3.权利要求2的方法，其中步骤a)包括将氢氧化钠水溶液与所述溶剂混合，随后加入式I化合物。

4.权利要求3的方法，其中在步骤a)中使式I化合物形成溶液。

5.权利要求2-4中任一项的方法，其中所述溶剂是卤代烃。

6.权利要求2的方法，其中所述溶剂是二氯甲烷，水性氢氧化钠是约7.5N -12.5N的氢氧化钠水溶液。

7.药物组合物，其包含权利要求1的无定形形式的式I化合物钠盐和药学上可接受的载体。

8.权利要求1的化合物钠盐在制备药物中的用途。

9.权利要求1的化合物钠盐在制备用于治疗HCV的药物中的用途。