ES2337272T3 - Procedimiento de preparacion de carboxamidas 2-aminotiazol-5-aromaticas como inhibidores de quinasa. - Google Patents
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Abstract
Monohidrato cristalino del compuesto de fórmula (IV) **(Ver fórmula)**
Description
Procedimiento de preparación de carboxamidas
2-aminotiazol-5-aromáticas
como inhibidores de quinasa.
La presente invención se refiere a intermedios y
formas cristalinas de carboxamidas
2-aminotiazol-5-aromáticas
que son útiles como inhibidores de quinasas, tales como inhibidores
de la proteína tirosina quinasa y la quinasa p38.
Las amidas
aminotiazol-aromáticas de fórmula I
en la que Ar es arilo o
heteroarilo, L es un conector alquileno opcional y R_{2}, R_{3},
R_{4} y R_{5}, son como se definen en la presente memoria
descriptiva, son útiles como inhibidores de quinasas; en particular,
inhibidores de la proteína tirosina quinasa y la quinasa p38. Se
espera que sean útiles en el tratamiento de trastornos asociados
con la proteína tirosina quinasa tales como trastornos inmunológicos
u oncológicos [véase la patente de Estados Unidos Nº 6.596.746 (la
patente 746), cedida al presente cesionario e incorporada en el
presente documento por referencia] y afecciones asociadas con la
quinasa p38 tales como afecciones inflamatorias e inmunes, como se
describe en la solicitud de patente de Estados Unidos con Nº de
Serie 10/773,790, presentada el 6 de febrero de 2004, que
reivindica la prioridad de la solicitud Provisional de Estados
Unidos con Nº de Serie 60/445.410, presentada el 6 de febrero de
2003 (en lo sucesivo la solicitud '410), ambas también cedidas al
presente cesionario e incorporadas en el presente documento por
referencia.
El compuesto de fórmula (IV),
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida,
es un inhibidor de SRC/ABL y es útil en el tratamiento de
enfermedades oncológicas.
Otros planteamientos para preparar
2-aminotiazol-5-carboxamidas
se describen en la patente '746 y en la solicitud '410. La patente
'746 describe un procedimiento que implica el tratamiento de
clorotiazol con n-BuLi seguido de reacción con
fenil isocianatos para dar clorotiazol-benzamidas,
que se elaboran adicionalmente para dar productos finales de
aminotiazol-benzamida después de la protección,
sustitución cloro-con-amino y
desprotección, por ejemplo,
La solicitud '410 describe un procedimiento
multi-etapa que implica, en primer lugar, convertir
ésteres metílicos o etílicos del ácido aminotiazol carboxílico no
sustituidos con N en ésteres del ácido bromotiazol carboxílico por
diazotización con nitrito de terc-butilo y tratamiento
posterior con CuBr_{2}, por ejemplo,
después, hidrolizar los ésteres de
bromotiazol resultantes para dar los ácidos carboxílicos
correspondientes y convertir los ácidos en los cloruros de acilo
correspondientes, por
ejemplo,
después, finalmente, acoplar los
cloruros de acilo con anilinas para producir intermedios de
bromotiazol-benzamida que se elaboran
adicionalmente para dar productos finales de
aminotiazol-benzamida, por
ejemplo,
Otros planteamientos para preparar
2-aminotiazol-5-carboxamidas
incluyen acoplar ácidos
2-aminotiazol-5-carboxilicos
con aminas usando diversas condiciones de acoplamiento tales como
DCC [Roberts y col., J. Med. Chem. (1972), 15, en la pág. 1310] y
DPPA [Marsham et al., J. Med. Chem. (1991), 34, en la pág.
1594)].
Los procedimientos anteriores presentan
desventajas con respecto a la producción de subproductos, el uso de
reactivos de acoplamiento caros, rendimientos inferiores a los
deseables y la necesidad de múltiples etapas de reacción para
conseguir los compuestos de
2-aminotiazol-5-carboxamida.
Se ha informado que la reacción de
N,N-dimetil-N'-(aminotiocarbonil)-formamidinas
con \alpha-halocetonas y ésteres da
5-carbonil-2-aminotiazoles.
Véanse Lin, Y. y col., J. Heterocicl. Chem. (1979), 16, en la pág.
1377; Hartmann, H. y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans. (2000), 1, en
la pág. 4316; Noack, A. y col.; Tetrahedron (2002), 58, en la pág.
2137; Noack, A.; y col., Angew. Chem. (2001), 113, en la pág. 3097;
y Kantlehner, W. y col., J. Prakt. Chem.IChem.-Ztg. (1996), 338, en
la pág. 403. También se ha analizado la reacción de
\beta-etoxi acrilatos y tioureas para preparar
2-aminotiazol-5-carboxilatos.
Véase, Zhao, R., y col., Tetrahedron Lett. (2001), 42, en la pág.
2101. Sin embargo, se sabe que la bromación electrofílica de
acrilanilida y crotonanilida experimenta tanto bromación aromática
como adición con los dobles enlaces carbono-carbono
\alpha, \beta-insaturados. Véanse Autenrieth,
Chem. Ber. (1905), 38, en la pág. 2550; Eremeev y col., Chem.
Heterocicl. Compd. Engl. Transl. (1984), 20, en la pág. 1102.
Se desean procedimientos nuevos y eficaces para
preparar
2-aminotiazol-5-carboxamidas.
La presente invención se refiere a formas
cristalinas del compuesto de fórmula (IV).
La invención se ilustra con respecto a los
dibujos adjuntos que se describen a continuación.
La Figura 1 muestra un patrón de pXRD simulado
(inferior) (calculado a partir de coordinados atómicos generados a
temperatura ambiente) y un patrón de pXRD experimental (superior)
para el monohidrato cristalino del compuesto de fórmula (IV).
La Figura 2 muestra una DSC y un TGA de la forma
cristalina monohidrato del compuesto de Fórmula (IV).
La Figura 3 muestra un patrón de pXRD simulado
(inferior) (a partir de parámetros atómicos purificados a
temperatura ambiente) y un patrón de pXRD experimental (superior)
para el solvato de butanol cristalino del compuesto de fórmula
(IV).
La Figura 4 muestra un patrón de pXRD simulado
(inferior) (a partir de parámetros atómicos purificados a -40ºC) y
un patrón de pXRD experimental (superior) para un solvato de etanol
cristalino del compuesto de fórmula (IV).
La Figura 5 muestra un patrón de pXRD simulado
(inferior) (a partir de parámetros atómicos purificados a
temperatura ambiente) y un patrón de pXRD experimental (superior)
para forma cristalina pura (N-6) del compuesto de
fórmula (IV).
La Figura 6 muestra un patrón de pXRD simulado
(inferior) (a partir de parámetros atómicos purificados a
temperatura ambiente) y un patrón de pXRD experimental (superior)
para una forma cristalina pura (T1H1-7) del
compuesto de fórmula (IV).
Por facilidad de referencia, en el presente
documento pueden usarse las siguientes abreviaturas:
- Ph =
- fenilo
- Bz =
- bencilo
- t-Bu =
- butilo terciario
- Me =
- metilo
- Et =
- etilo
- Pr =
- propilo
- Iso-P =
- isopropilo
- MeOH =
- metanol
- EtOH =
- etanol
- EtOAc =
- acetato de etilo
- Boc =
- terc-butiloxicarbonilo
- CBZ =
- carbobenciloxi o carbobenzoxi o benciloxicarbonilo
- DMF =
- dimetil formamida
- DMF-DMA =
- N,N-dimetilformamida dimetil acetal
- DMSO =
- dimetilsulfóxido
- DPPA =
- difenilfosforil azida
- DPPF =
- 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
- HATU =
- hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-0 N,N,N',N'-tetrametiluronio
- LDA =
- di-isopropil amida de litio
- TEA =
- trietilamina
- TFA =
- ácido trifluoroacético
- THF =
- tetrahidrofurano
- KOH =
- hidróxido potásico
- K_{2}CO_{3} =
- carbonato potásico
- POCl_{3} =
- oxicloruro de fósforo
- EDC o EDCl =
- 3-etil-3'-(dimetilamino)propil-carbodiimida
- DIPEA =
- diisopropiletilamina
- HOBt =
- 1-hidroxibenzotriazol hidrato
- NBS =
- N-bromosuccinamida
- NMP =
- N-metil-2-pirrolidinona
- NaH =
- hidruro sódico
- NaOH =
- hidróxido sódico
- Na_{2}S_{2}O_{3} =
- tiosulfato sódico
- Pd =
- paladio
- Pd-C o Pd/C =
- paladio sobre carbono
- min =
- minuto(s)
- l =
- litro
- ml =
- mililitro
- \mul =
- microlitro
- g =
- gramo(s)
- mg =
- miligramo(s)
- mol =
- moles
- mmol =
- milimol o milimoles
- mequiv. =
- miliequivalente
- TA o ta =
- temperatura ambiente
- MFR =
- matraz de fondo redondo
- t. ret. =
- tiempo de retención en la HPLC (minutos)
- sat. =
- saturarado
- ac. =
- acuoso
- TLC =
- cromatografía de capa fina
- HPLC =
- cromatografía líquida de alta resolución
- CL/EM =
- cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de masas
- EM =
- espectrometría de masas
- RMN =
- resonancia magnética nuclear
- p.f. =
- punto de fusión
- DSC =
- calorimetría diferencial de barrido
- TGA =
- análisis termogravimétrico
- XRPD =
- patrón de difracción de polvo de rayos x
- pXRD =
- patrón de difracción de polvo de rayos x.
\vskip1.000000\baselineskip
Lo siguiente son definiciones de términos
utilizados en la presente memoria descriptiva y en las
reivindicaciones adjuntas. La definición inicial proporcionada para
un grupo o un término se aplica en el presente documento a ese
grupo o término a lo largo de toda la presente memoria descriptiva y
las reivindicaciones, de forma individual o como parte de otro
grupo, a menos que se indique otra cosa.
"Disolvente adecuado", como se usa en el
presente documento, pretende hacer referencia a un disolvente
individual así como a mezclas de disolventes. Los disolventes
pueden seleccionarse, según sea apropiado para una etapa de
reacción determinada, por ejemplo, entre disolventes polares
apróticos tales como DMF, DMA, DMSO, dimetilpropilenourea,
N-metilpirrolidona (NMP) y triamida
hexametilfosfórica; disolventes de éter tales como éter dietílico,
THF, 1,4-dioxano, t-butil metil
éter, dimetoximetano y éter dimetílico de etilenglicol; disolventes
alcohólicos tales como MeOH, EtOH e isopropanol; y disolventes que
contienen halógeno tales como cloruro de metileno, cloroformo,
tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano. Las
mezclas de disolventes también pueden incluir mezclas
bifásicas.
El término "suspensión", como se usa en el
presente documento, pretende indicar una solución saturada del
compuesto de Fórmula (IV) y más cantidad del compuesto de Fórmula
(IV) para dar una solución heterogénea del compuesto de Fórmula
(IV) y un disolvente.
La presente invención describe formas
cristalinas del compuesto de fórmula (IV) en forma sustancialmente
pura. Como se usa en el presente documento, "sustancialmente
pura" significa un compuesto que tiene una pureza mayor del 90
por ciento, incluyendo el 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 y
100 por ciento.
Como un ejemplo, una forma cristalina del
compuesto de la fórmula (IV) puede ser sustancialmente pura porque
tiene una pureza mayor del 90 por ciento, donde el resto menor del
10 por ciento de material comprende otra forma u otras formas del
compuesto de la fórmula (IV), y/o la reacción y/o el procesamiento
de impurezas que surgen de su preparación. Por lo tanto, puede
emplearse una forma cristalina del compuesto de la fórmula (IV) en
forma sustancialmente pura en composiciones farmacéuticas en las que
se añaden otros componentes deseados, por ejemplo, excipientes,
vehículos o entidades químicas activas de estructura molecular
diferente.
Cuando se disuelven, las formas cristalinas del
compuesto de fórmula (IV) pierden su estructura cristalina y, por
lo tanto, se hace referencia a ellas como un a solución del
compuesto de fórmula (IV). Sin embargo, todas las formas de la
presente invención pueden usarse para la preparación de
formulaciones líquidas en las que el fármaco está disuelto o
suspendido. Además, las formas cristalinas del compuesto de fórmula
(IV) pueden incorporarse en formulaciones sólidas.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de las
formas cristalinas del compuesto de fórmula (IV) se combina con un
vehículo farmacéuticamente aceptable para producir las composiciones
farmacéuticas de esta invención. Por "cantidad terapéuticamente
eficaz" se entiende una cantidad que, cuando se administra sola o
cuando se administra con un agente terapéutico adicional, es eficaz
para prevenir, suprimir o mejorar la enfermedad o afección o el
progreso de la enfermedad o afección.
En una realización, la presente invención
proporciona un monohidrato cristalino del compuesto de fórmula
(IV).
En otra realización, la forma de monohidrato
está en forma sustancialmente pura.
En otra realización, la forma de monohidrato
está en forma sustancialmente pura, en la que sustancialmente pura
es una pureza de más del 90 por ciento.
En otra realización, la forma de monohidrato del
compuesto de Fórmula (IV) se caracteriza por un patrón de
difracción de polvo de rayos x sustancialmente de acuerdo con el que
se muestra en la Figura 1.
En otra realización, la forma de monohidrato del
compuesto de Fórmula (IV) se caracteriza por un termograma de
calorimetría diferencial de barrido y un análisis termogravimétrico
sustancialmente de acuerdo con los que se muestran en la Figura
2.
En otra realización, la forma de monohidrato del
compuesto de Fórmula (IV) se caracteriza por un patrón de
difracción de polvo de rayos x (CuK\alpha \lambda = 1,5418
\ring{A} a una temperatura de aproximadamente 23ºC) que comprende
cuatro o más valores 2\theta (como alternativa, que comprende
cinco o más o que comprende seis o más valores 2\theta)
seleccionados entre el grupo constituido por: 18,0 \pm 0,2, 18,4
\pm 0,2, 19,2 \pm 0,2, 19,6 \pm 0,2, 21,2 \pm 0,2, 24,5
\pm 0,2, 25,9 \pm 0,2 y 28,0 \pm 0,2.
En otra realización, la forma de monohidrato del
compuesto de Fórmula (IV) se caracteriza por un patrón de
difracción de polvo de rayos x (CuK\alpha \lambda = 1,5418
\ring{A} a una temperatura de aproximadamente 23ºC) que comprende
cuatro o más valores 2\theta (como alternativa, que comprende
cinco o más o que comprende seis o más valores 2\theta)
seleccionados entre el grupo constituido por: 4,6 \pm 0,2, 11,2
\pm 0,2, 13,8 \pm 0,2, 15,2 \pm 0,2, 17,9 \pm 0,2, 19,1
\pm 0,2, 19,6 \pm 0,2, 23,2 \pm 0,2, 23,6 \pm 0,2.
En otra realización, la forma de monohidrato del
compuesto de Fórmula (IV) se caracteriza por parámetros de celda
unitaria aproximadamente iguales a los siguientes:
Dimensiones de las celdas:
- a(\ring{A}) = 13,862(1);
- b(\ring{A}) = 9,286(1);
- c(\ring{A}) = 38,143(2);
- Volumen = 4910(1) \ring{A}^{3}
- Grupo espaciador Pbca
- Moléculas/celda unitaria 8
- Densidad (calculada) (g/cm^{3}) 1,300
donde el compuesto está a una temperatura de
aproximadamente -50ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la forma de monohidrato del
compuesto de Fórmula (IV) tiene una molécula de agua por molécula
de fórmula (IV).
En otra realización, la presente invención
proporciona un solvato de butanol cristalino del compuesto de
fórmula (IV)
En otra realización, la forma de solvato de
butanol del compuesto de Fórmula (IV) se caracteriza por parámetros
de celda unitaria aproximadamente iguales a los siguientes:
Dimensiones de las celdas:
- a(\ring{A}) = 22,8102(6);
- b(\ring{A}) = 8,4691 (3);
- c(\ring{A}) = 15,1436(5);
- Volumen = 2910,5(2) \ring{A}^{3}
- Grupo espaciador P2_{1}/a
- Moléculas/celda unitaria 4
- Densidad (calculada) (g/cm^{3}) 1,283.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el solvato de butanol
cristalino del compuesto de Fórmula (IV) se caracteriza por un
patrón de difracción de polvo de rayos x (CuK\alpha \lambda =
1,5418 \ring{A} a una temperatura de aproximadamente 23ºC) que
comprende cuatro o más valores 2\theta (como alternativa, que
comprende cinco o más o que comprende seis o más valores 2\theta)
seleccionados entre el grupo constituido por: 5,9 \pm 0,2, 12,0
\pm 0,2, 13,0 \pm 0,2, 17,7 \pm 0,2, 24,1 \pm 0,2 y 24,6
\pm 0,2.
En otra realización, la presente invención
describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos una de las formas cristalinas
del compuesto de Fórmula (IV) y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
En otra realización, la presente invención
describes al menos una de las formas cristalinas del compuesto de
Fórmula (IV) para uso en el tratamiento del cáncer.
En otra realización, la presente invención
describe al menos una de las formas cristalinas del compuesto de
Fórmula (IV) para uso en el tratamiento de trastornos oncológicos,
donde los trastornos se seleccionan entre leucemia mielógena
crónica (CML), tumor estromal gastrointestinal (GIST), cáncer de
pulmón microcítico (SCLC), cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC),
cáncer de ovario, melanoma, mastocitosis, tumores de células
germinales, leucemia mielógena aguda (AML), sarcomas pediátricos,
cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer pancreático y cáncer de
prostata.
En otra realización, la presente invención se
refiere a un uso de al menos una de las formas cristalinas del
compuesto de Fórmula (IV), en la preparación de un medicamento para
el tratamiento de trastornos oncológicos, tales como los que se
describen en el presente documento.
En otra realización, la presente invención se
refiere a al menos una de las formas cristalinas del compuesto de
Fórmula (IV) para uso en el tratamiento de trastornos oncológicos,
como se describe en el presente documento, que son resistentes o
intolerantes a Gleevec® (STI-571).
Esta invención también incluye todas las
combinaciones de aspectos alternativos de la invención que se
indican en el presente documento. Se apreciará que cualquiera o
todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse
junto con cualquier otra realización para describir realizaciones
adicionales de la presente invención. Además, cualquier de elemento
de una realización puede combinarse con todos y cada uno de los
demás elementos de cualquiera de las realizaciones para describir
realizaciones adicionales.
El compuesto de la reivindicación 1, preparado
de acuerdo con la invención de el presente documento, inhibe
proteínas tirosina quinasas, especialmente quinasas de la familia
Src tales como Lck, Fyn, Lyn, Src, Yes, Hck, Fgr y Blk, y por tanto
es útil en el tratamiento, incluyendo la prevención y la terapia, de
trastornos asociados con proteínas tirosina quinasas tales como
trastornos inmunológicos y oncológicos. El compuesto de la
reivindicación 1 también puede inhibir tirosina quinasas receptoras
incluyendo HER1 y HER2 y por tanto ser útil en el tratamiento de
trastornos proliferativos tales como psoriasis y cáncer. La
capacidad de estos compuestos para inhibir HER1 y otras quinasas
receptoras permitirá su uso como agentes antiangiogénicos para
tratar trastornos tales como el cáncer y la retinopatía diabética.
Los "trastornos asociados con proteínas tirosina quinasas" son
los trastornos que son el resultado de una actividad tirosina
quinasa aberrante y/o que se alivian por inhibición de una o más de
estas enzimas. Por ejemplo, los inhibidores de Lck son valiosos en
el tratamiento de varios trastornos de este tipo (por ejemplo, el
tratamiento de enfermedades autoinmunes) ya que la inhibición de
Lck bloquea la activación de células T. El tratamiento de
enfermedades mediadas por células T, incluyendo la inhibición de la
activación y proliferación de células T, es un uso particularmente
preferido para el compuesto de la reivindicación 1 preparado de
acuerdo con el procedimiento de el presente documento.
El uso del compuesto de la reivindicación 1 en
el tratamiento de trastornos asociados con proteínas tirosina
quinasas se ejemplifica, pero sin limitación, por el tratamiento de
una variedad de trastornos tales como: rechazo de trasplantes (tal
como trasplante de órganos, trasplante agudo o heteroinjerto u
homoinjerto (como se emplea en el tratamiento de quemaduras));
protección frente a lesión isquémica o de reperfusión tal como
lesión isquémica o de reperfusión provocada durante el trasplante de
órganos, infarto de miocardio, ictus u otras causas; inducción de
tolerancia al trasplante; artritis (tal como artritis reumatoide,
artritis psoriásica u osteoartritis); esclerosis múltiple;
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), tal como enfisema;
enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo colitis ulcerosa y
enfermedad Crohn; lupus (lupus eritematoso sistémico); enfermedad
de injerto frente a huésped; enfermedades de hipersensibilidad
mediada por células T, incluyendo hipersensibilidad de contacto,
hipersensibilidad de tipo retardado y enteropatía sensible al
gluten (enfermedad celiaca); psoriasis; dermatitis de contacto
(incluyendo la debida a hiedra venenosa); tiroiditis de Hashimoto;
síndrome de Sjogren; hipertiroidismo autoimmune tal como enfermedad
de Graves; enfermedad de Addison (enfermedad autoinmune de las
glándulas suprarrenales); enfermedad poliglandular autoinmune
(también conocida como síndrome poliglandular autoinmune); alopecia
autoinmune; anemia perniciosa; vitíligo; hipopituitarismo
autoinmune; síndrome de Guillain-Barre; otras
enfermedades autoinmunes; cánceres incluyendo cánceres en los que
se activan o sobreexpresan Lck u otras quinasas de la familia Src
tales como Src, tales como carcinoma de colon y timoma, y cánceres
en los que la actividad de quinasas de la familia Src facilita el
desarrollo o la supervivencia tumoral; glomerulonefritis;
enfermedad del suero; urticaria; enfermedades alérgicas tales como
alergias respiratorias (asma, fiebre del heno, rinitis alérgica) o
alergias cutáneas; esclerodermia; micosis fungoides; respuestas
inflamatorias agudas (tales como síndrome de dificultad respiratoria
aguda y/o lesión por isquemia/reperfusión); dermatomiositis;
alopecia areata; dermatitis actínica crónica; eccema; enfermedad de
Behcet; pustulosis palmoplantar; pioderma gangrenoso; síndrome de
Sezary; dermatitis atópica; esclerosis sistémica; y morfea.
Los compuestos de la presente invención son
útiles para el tratamiento de cánceres tales como leucemia mielógena
crónica (CML), tumor estromal gastrointestinal (GIST), cáncer
pulmonar microcítico (SCLC), cáncer pulmonar no microcítico
(NSCLC), cáncer de ovario, melanoma, mastocitosis, tumores de
células germinales, leucemia mielógena aguda (AML), sarcomas
pediátricos, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer pancreático,
cáncer de próstata y otros que se sabe que están asociados con
proteínas tirosina quinasas tales como, por ejemplo, SRC,
BCR-ABL y c-KIT. Los compuestos de
la presente invención también son útiles en el tratamiento de
cánceres que son sensibles a y resistentes a agentes
quimioterápicos que se dirigen a BCR-ABL y
c-KIT, tales como, por ejemplo, Gleevec®
(STI-571). En una realización de la invención, por
ejemplo, el compuesto de la fórmula (IV) (incluyendo, pero sin
limitación las formas cristalinas de ese compuesto descritas en el
presente documento tales como el monohidrato cristalino) es útil en
el tratamiento de pacientes con resistencia o intolerancia a
Gleevec® (STI-571) para enfermedades tales como
leucemias mielógenas crónicas (CML) u otros cánceres (incluyendo
otras leucemias) que se describen en el presente documento.
En otra realización de la invención el compuesto
de la reivindicación 1 se administra junto con al menos un agente
antineoplásico.
Como se usa en el presente documento, la
expresión "agente antineoplásico" o "agente anticanceroso"
es sinónima de "agente quimioterápico" y/o "agente
antiproliferativo" y se refiere a compuestos que impiden que se
multiplique el cáncer o las células hiperproliferativas. Los
agentes antiproliferativos impiden que se multipliquen las células
cancerosas por: (1) interferencia con la capacidad de las células
para replicar el ADN y (2) inducción de la muerte celular y/o
apoptosis en las células cancerosas.
Las clases de compuestos que pueden usarse como
agentes citotóxicos antiproliferativos y/o agentes
antiproliferativos incluyen las siguientes:
- \quad
- Agentes alquilantes (incluyendo, sin limitación, mostazas nitrogenadas, derivados de etilenimina, alquil sulfonatos, nitrosoureas y triazenos): Mostaza de uracilo, Clormetina, Ciclofosfamida (Cytoxan®), Ifosfamida, Melfalán, Clorambucilo, Pipobromán, Trietilen-melamina, Trietilentiofosforamina, Busulfán, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina y Temozolomida.
- \quad
- Antimetabolitos (incluyendo, sin limitación, antagonistas del ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de la adenosina desaminasa):
- \quad
- Metotrexato, 5-Fluorouracilo, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, Pentostatina y Gemcitabina.
\vskip1.000000\baselineskip
Productos naturales y sus derivados (por
ejemplo, alcaloides de la vinca, antibióticos antitumorales,
enzimas, linfocinas y epipodofilotoxinas): Vinblastina,
Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina,
Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Ara-C,
paclitaxel (el paclitaxel está disponible en el mercado como
Taxol®), Mitramicina, Desoxicoformicina,
Mitomicina-C, L-Asparaginasa,
Interferones (especialmente IFN-\alpha),
Etopósido y Tenipósido.
Otros agentes citotóxicos antiproliferativos y/o
agentes antiproliferativos son navelbeno, CPT-11,
anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, ciclofosfamida,
ifosamida y droloxafina.
La expresión "terapia de radiación"
incluye, pero sin limitación, rayos x o rayos gamma que se
suministran a partir de una fuente aplicada externamente tal como
un haz o por implantación de fuentes radiactivas pequeñas. La
terapia de radiación puede ser útil en combinación con compuestos de
la presente invención.
Los siguientes también pueden ser útiles cuando
se administren en combinación con compuestos de la presente
invención.
Los agentes que afectan a los microtúbulos
interfieren con la mitosis celular y son bien conocidos en la
técnica por su actividad citotóxica antiproliferativa. Los agentes
que afectan a los microtúbulos útiles en la invención incluyen,
pero sin limitación, alocolchicina (NSC 406042), Halicondrina B (NSC
609395), colchicina (NSC 757), derivados de colchicina (por
ejemplo, NSC 33410), dolastatina 10 (NSC 376128), maitansina (NSC
153858), rizoxina (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973),
derivados de Taxol® (por ejemplo, derivados (por ejemplo, NSC
608832), tiocolchicina NSC 361792), tritil cisteína (NSC 83265),
sulfato de vinblastina (NSC 49842), sulfato de vincristina (NSC
67574), epotilonas naturales y sintéticas incluyendo, pero sin
limitación epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D,
desoxiepotilona A, desoxiepotilona B,
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo
[14,1,0]heptadecano-5,9-diona
(descrita en la Patente de Estados Unidos 6.262.094, expedida el 17
de julio de 2001),
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,
11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminometil)-4-tiazolil]-1-metiletenil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4-17-dio-
xabiciclo[14,1,0]-heptadecano-5,9-diona (descrita en el documento USSN 09/506.481 presentado el 17 de febrero de 2000 y los ejemplos 7 y 8 de el presente documento), [1S,1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-
8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17oxabiciclo[14,1,0]-heptadecano-5,9-diona,
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminometil)-4-tiazolil]-1-metiletenil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,
12,16-pentametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona, y derivados de las mismas; y otros agentes de alteración de los microtúbulos. Los agentes antioneplásicos adicionales incluyen discodermolida (véase Service, (1996) Science, 274: 2009) estramustina, nocodazol, MAP4 y similares. También se describen ejemplos de dichos agentes en la bibliografía científica y de patentes, véase, por ejemplo, Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110: 3055 3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57: 3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387: 268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8: 973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem 271: 29807-29812.
11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminometil)-4-tiazolil]-1-metiletenil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4-17-dio-
xabiciclo[14,1,0]-heptadecano-5,9-diona (descrita en el documento USSN 09/506.481 presentado el 17 de febrero de 2000 y los ejemplos 7 y 8 de el presente documento), [1S,1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-
8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17oxabiciclo[14,1,0]-heptadecano-5,9-diona,
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminometil)-4-tiazolil]-1-metiletenil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,
12,16-pentametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona, y derivados de las mismas; y otros agentes de alteración de los microtúbulos. Los agentes antioneplásicos adicionales incluyen discodermolida (véase Service, (1996) Science, 274: 2009) estramustina, nocodazol, MAP4 y similares. También se describen ejemplos de dichos agentes en la bibliografía científica y de patentes, véase, por ejemplo, Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110: 3055 3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57: 3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387: 268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8: 973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem 271: 29807-29812.
En los casos en los que es deseable volver
quiescentes a las células aberrantemente proliferativas junto con o
antes del tratamiento con los procedimientos quimioterápicos de la
invención, también se pueden administrar al paciente hormonas y
esteroides (incluyendo análogos sintéticos):
17\alpha-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol,
Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de
dromostanolona, Testolactona, Acetato de megestrol,
Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona,
clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida,
Estramustina, Acetato de medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida,
Toremifeno, Zoladex.
También son adecuados para el uso en los
procedimientos quimioterápicos de combinación de la invención
antiangiogénicos tales como inhibidores de la metoproteinasa de la
matriz y también se incluyen otros inhibidores de VEGF, tales como
anticuerpos anti-VEGF y moléculas pequeñas tales
como ZD6474 y SU6668. También pueden utilizarse anticuerpos
anti-Her2 de Genetech. Un inhibidor de EGFR adecuado
es EKB-569 (un inhibidor irreversible). También se
incluye el anticuerpo C225 de Imclone inmunoespecífico para el EGFR
e inhibidores de src.
También es adecuado para el uso como un agente
citostático antiproliferativo Casodex^{TM}, que vuelve a los
carcinomas dependientes de andrógenos no proliferativos. Otro
ejemplo más de un agente citostático es el antiestrógeno Tamoxifeno
que inhibe la proliferación o el desarrollo de cáncer de mama
dependiente de estrógenos. Los inhibidores de la transducción de
señales proliferativas celulares son agentes citostáticos. Son
ejemplos los inhibidores del factor de crecimiento epidérmico,
inhibidores de Her-2, inhibidores de
MEK-1 quinasa, inhibidores de MAPK quinasa,
inhibidores de PI3, inhibidores de quinasas Src e inhibidores de
PDGF.
Como se ha mencionado, ciertos agentes
antiproliferativos son agentes antiangiogénicos y antivasculares y,
por interrupción del flujo sanguíneo hacia tumores sólidos vuelven a
las células cancerosas quiescentes privándolas de nutrición.
También puede utilizarse la castración, que también vuelve a los
carcinomas dependientes de andrógenos no proliferativos. La
privación de nutrientes por otros medios distintos de la
interrupción quirúrgica del flujo sanguíneo es otro ejemplo de
agente citostático. Una clase particular de agentes citostáticos
antivasculares son las combretastatinas. Otros agentes citostáticos
ejemplares incluyen inhibidores de MET quinasa, inhibidores de MAP
quinasa, inhibidores de tirosina quinasas receptoras y no
receptoras, inhibidores de la señalización de integrinas e
inhibidores de receptores del factor de crecimiento similar a
insulina.
También son adecuadas antraciclinas (por
ejemplo, daunorrubicina, doxorrubicina), citarabina
(ara-C; Cytosar-U®);
6-tioguanina (Tabloid®), mitoxantrona (Novantrone®)
y etopósido (VePesid®), amsacrina (AMSA) y ácido retinoico
todo-trans (ATRA).
Los compuestos de la presente invención pueden
ser útiles en combinación con inhibidores de BCR-ABL
tales como, pero sin limitación, Gleevec® (imatinib,
STI-571) o AMN-107, el compuesto que
se muestra a continuación
Los compuestos de la presente invención pueden
ser útiles en combinación con compuestos anticancerosos tales como
fentanilo, doxorrubicina, interferón alfa-n3,
palonosetrón, dolasetrón, anastrozol, exemestano, bevacizumab,
bicalutamida, cisplatino, dacarbazina, citarabina, clonidina,
epirrubicina, levamisol, toremifeno, fulvestrant, letrozol,
tamsulosina, nitrato de galio, trastuzumab, altretamina,
hidroxicarbamida, ifosfamida, interferón alfacon-1,
gefitinib, granisetrón, leuprorelina, dronabinol, megestrol,
petidina, prometazina, morfina, vinorrelbina, pegfilgrastim,
filgrastim, nilutamida, tietilperazina, leuprorelina, pegaspargasa,
muromonab-CD3, porfímero sódico, cisplatino,
abarelix, capromab, samario SM153, lexidronam, paclitaxel,
docetaxel, etopósido, triptorelina, valrubicina, nofetumomab
merpentán tecnecio 99m Tc, vincristina, capecitabina, estreptozocina
y ondansetrón.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
procedimientos para el tratamiento de una diversidad de cánceres,
incluyendo, pero sin limitación, los siguientes:
- \quad
- carcinoma incluyendo el de vejiga (incluyendo cáncer de vejiga acelerado y metastásico), mama, colon (incluyendo cáncer colorrectal), riñón, hígado, pulmón (incluyendo cáncer pulmonar microcítico y no microcítico y adenocarcinoma pulmonar), ovario, próstata, testículo, tracto genitourinario, sistema linfático, recto, laringe, páncreas (incluyendo carcinoma pancreático exocrino), esófago, estómago, vesícula biliar, cuello uterino, tiroides y piel (incluyendo carcinoma de células escamosas);
- \quad
- tumores hematopoyéticos de linaje linfoide incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, tricoleucemia, linfoma histiocítico y linfoma de Burkitt;
- \quad
- tumores hematopoyéticos de linaje mieloide incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide y leucemia promielocítica;
- \quad
- tumores del sistema nervioso central y periférico incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas;
- \quad
- tumores de origen mesenquimatoso incluyendo fibrosarcoma, rabdomiosarcoma y osteosarcoma;
- \quad
- y otros tumores incluyendo melanoma, xeroderma pigmentoso, queratoacantoma, seminoma, cáncer tiroideo folicular y teratocarcinoma.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona procedimientos
para el tratamiento de una diversidad de enfermedades proliferativas
no cancerosas.
La invención es útil para tratar el GIST, cáncer
de mama, cáncer pancreático, cáncer de colon, NSCLC, CML y ALL,
sarcoma y diversos cánceres pediátricos.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores de proteínas tirosina quinasas y como tales son útiles
en el tratamiento de trastornos inmunológicos además de trastornos
oncológicos. La Patente de Estados Unidos Nº 6.596.746 describe la
utilidad del compuesto en trastornos inmunológicos y se incorpora
por la presente por referencia para la descripción del compuesto en
dichos trastornos inmunológicos.
La presente invención también incluye una
composición farmacéutica útil en el tratamiento del cáncer, que
comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz
de las combinaciones de esta invención con o sin vehículos o
diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones
farmacéuticas de esta invención comprenden un agente o agentes
antiproliferativos, el compuesto de la reivindicación 1 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable. Los procedimientos implican
el uso de un agente neoplásico en combinación con el compuesto de la
reivindicación 1. Las composiciones de la presente invención pueden
comprender además uno o más ingredientes adicionales
farmacéuticamente aceptables tales como alumbre, estabilizantes,
agentes antimicrobianos, tampones, agentes colorantes, agentes
saporíferos, adyuvantes y similares. Los agentes antineoplásicos,
compuestos y composiciones de la presente invención pueden
administrarse por vía oral o parenteral incluyendo las vías de
administración intravenosa, intramuscular, intraperiotoneal,
subcutánea, rectal y tópica.
La presente invención también proporciona el uso
de los compuestos obtenidos con el procedimiento de la invención
para preparar además composiciones farmacéuticas capaces de tratar
afecciones asociadas con quinasa Src, incluyendo las afecciones
descritas anteriormente. Dichas composiciones pueden contener otros
agentes terapéuticos. Las composiciones farmacéuticas pueden
formularse empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos
convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo
apropiado para el modo de administración deseado (por ejemplo,
excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes,
saporíferos, etc.) de acuerdo con procedimientos tales como los
bien conocidos en la técnica de las formulaciones farmacéuticas.
Dichas composiciones farmacéuticas pueden
administrarse por cualquier medio adecuado para la afección que se
va a tratar que puede depender de la necesidad de un tratamiento
específico de sitio o de la cantidad de fármaco a administrar. La
administración tópica se prefiere generalmente para enfermedades
relacionadas con la piel y el tratamiento sistémico se prefiere
para afecciones cancerosas o precancerosas, aunque se contemplan
otros modos de administración. Por ejemplo, los compuestos de la
reivindicación 1 pueden administrarse por vía oral, tal como en
forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o formulaciones
líquidas incluyendo jarabes; por vía tópica tal como en forma de
soluciones, suspensiones, geles o pomadas; por vía sublingual; por
vía bucal; por vía parenteral, tal como mediante técnicas de
inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular o
intraesternal (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o
no acuosas estériles inyectables); por vía nasal, tal como mediante
pulverización para inhalación; por vía tópica tal como en forma de
una crema o pomada; por vía rectal, tal como en forma de
supositorios; o liposomalmente. Pueden administrarse formulaciones
de unidad de dosificación que contengan vehículos o diluyentes no
tóxicos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la
reivindicación 1, preparados de acuerdo con el procedimiento de la
invención, pueden administrarse en una forma adecuada para
liberación inmediata o liberación prolongada. Puede conseguirse una
liberación inmediata o una liberación prolongada con composiciones
farmacéuticas adecuadas o, particularmente en el caso de la
liberación prolongada, con dispositivos tales como implantes
subcutáneos o bombas osmóticas.
Las composiciones ejemplares para la
administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como
PLASTIBASE® (aceite mineral gelificado con polietileno).
Las composiciones ejemplares para administración
oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo,
celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido algínico o
alginato sódico como agente de suspensión, metilcelulosa como
potenciador de la viscosidad y edulcorantes o agentes saporíferos
tales como los conocidos en la técnica; y comprimidos de liberación
inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa
microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio
y/o lactosa y/o otros excipientes, aglutinantes, prolongadores,
disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como los conocidos en
la técnica. El compuesto de la reivindicación 1 también puede
administrarse por vía oral por administración sublingual y/o bucal,
por ejemplo, con comprimidos moldeados, comprimidos o secados por
congelación. Las composiciones ejemplares pueden incluir diluyentes
de disolución rápida, tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o
ciclodextrinas. También pueden incluirse en dichas formulaciones
excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (AVICEL®) o
polietilenglicoles (PEG); un excipiente para ayudar a la adhesión a
las mucosas tal como hidroxipropilcelulosa (HPC),
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa sódica
(SCMC) y/o copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, GANTREZ®);
y agentes para controlar la liberación tales como copolímero de
poliacrílico (por ejemplo, CARBOPOL 934®). También pueden añadirse
lubricantes, emolientes, saporíferos, agentes colorantes y
estabilizantes para facilitar la fabricación y el uso.
Un ejemplo de una composición para
administración oral es el compuesto de fórmula (IV), lactosa
monohidrato (fase intragranular), celulosa microcristalina (fase
intragranular), croscarmelosa sódica (fase intragranular),
hidroxipropilcelulosa (fase intragranular), celulosa microcristalina
(fase extragranular), croscarmelosa sódica (fase extragranular) y
estearato de magnesio (fase extragranular).
Las composiciones ejemplares para administración
nasal en aerosol o por inhalación incluyen soluciones que pueden
contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes
adecuados, promotores de la absorción para potenciar la absorción
y/o la biodisponibilidad y/o otros agentes solubilizantes o
dispersantes tales como los conocidos en la técnica.
Las composiciones ejemplares para administración
parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que
pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes adecuados no
tóxicos parenteralmente aceptables tales como manitol,
1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una
solución de cloruro sódico isotónica u otros agentes dispersantes o
humectantes y de suspensión adecuados, incluyendo mono- o
diglicéridos sintéticos y ácidos grasos, incluyendo ácido
oleico.
Las composiciones ejemplares para administración
rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo,
excipientes adecuados no irritantes, tales como manteca de cacao,
ésteres de glicéridos sintéticos o polietilenglicoles que son
sólidos a temperaturas normales pero que se licuan y/o disuelven en
la cavidad rectal para liberar el fármaco.
La cantidad eficaz del compuesto de la
reivindicación 1 puede determinarse por un experto en la materia e
incluye cantidades de dosificación ejemplares para un mamífero de
aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg de peso corporal de compuesto
activo al día, que pueden administrarse en una sola dosis o en forma
de dosis individuales divididas tales como de 1 a 4 veces al día.
Se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de
dosificación para cualquier sujeto particular puede variarse y
dependerá de una diversidad de factores, incluyendo la actividad
del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la
duración de la acción de ese compuesto, la especie, edad, peso
corporal, estado de salud general, sexo y dieta del sujeto; el modo
y momento de administración, la velocidad de excreción, la
combinación de fármacos y la gravedad de la afección particular.
Los sujetos preferidos para tratamiento incluyen animales, más
preferiblemente especies de mamíferos tales como seres humanos y
animales domésticos tales como perros, gatos, caballos y similares.
Por lo tanto, cuando se usa en el presente documento el término
"paciente", este término pretende incluir todos los sujetos,
más preferiblemente especies de mamíferos, que estén afectados por
mediación de los niveles de quinasa Src.
Cuando se administran por vía intravenosa, las
formas cristalinas de los compuestos de fórmula IV se administran
usando las formulaciones de la invención. En una realización, los
compuestos de la presente invención se administran por infusión IV
durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 3
horas, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a
aproximadamente 2 horas, más preferiblemente de aproximadamente 45
minutos a 90 minutos, y más preferiblemente de aproximadamente 1
hora. Típicamente, los compuestos se administran por vía
intravenosa en una dosis de aproximadamente 0,5 mg/m^{2} a 65
mg/m^{2}, preferiblemente de aproximadamente 1 mg/m^{2} a 50
mg/m^{2}, más preferiblemente de aproximadamente 2,5 mg/m^{2} a
30 mg/m^{2}, y más preferiblemente de aproximadamente 25
mg/m^{2}.
Un experto en la materia sabrá convertir
fácilmente dosis de mg/kg a mg/m^{2} dada la altura y/o el peso
del paciente (véase, por ejemplo,
http://www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm).
Como se ha analizado anteriormente, las formas
cristalinas de los compuestos de fórmula IV, pueden administrarse
por vía oral, por vía intravenosa o por ambas. En particular, los
procedimientos de la invención incluyen protocolos de dosificación
tales como una vez al día durante de 2 a 10 días, preferiblemente
cada 3 a 9 días, más preferiblemente cada 4 a 8 días y, más
preferiblemente cada 5 días. En una realización, hay un periodo de
3 días a 5 semanas, como alternativa de 4 días a 4 semanas, o de 5
días a 3 semanas o de 1 semana a 2 semanas entre ciclos en el que
no se realiza tratamiento. En otra realización, las formas
cristalinas de los compuestos de fórmula IV, pueden administrarse
por vía oral, intravenosa o ambas una vez al día durante 3 días, con
un periodo de 1 semana a 3 semanas entre ciclos en el que no se
realiza tratamiento. En otra realización más, los compuestos de la
presente invención, las formas cristalinas de los compuestos de
fórmula IV, pueden administrarse por vía oral, por vía intravenosa
o por ambas una vez al día durante 5 días, con un periodo de 1
semana a 3 semanas entre ciclos en el que no se realiza
tratamiento.
En otra realización el ciclo de tratamiento para
la administración de los compuestos de la presente invención, las
formas cristalinas de los compuestos de fórmula IV, es una vez al
día durante 5 consecutivos y el periodo entre ciclos de tratamiento
es de 2 a 10 días, o como alternativa de una semana. En una
realización, un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un
compuesto de fórmula IV, se administra una vez al día durante 5
consecutivos, seguido de 2 días en los que no se realiza
tratamiento.
Los compuestos de la presente invención, las
formas cristalinas de los compuestos de fórmula IV, también pueden
administrarse por vía oral, por vía intravenosa o por ambas una vez
cada 1 a 10 semanas, cada 2 a 8 semanas, cada 3 a 6 semanas, como
alternativa cada 3 semanas.
En otro procedimiento de la invención, los
compuestos de la presente invención, las formas cristalinas de los
compuestos de fórmula IV, se administran en un ciclo de 28 días en
el que los compuestos se administran por vía intravenosa los días
1, 7 y 14 y se administran por vía oral el día 21. Como alternativa,
los compuestos de la presente invención, las formas cristalinas de
los compuestos de fórmula IV, se administran en un ciclo de 28 días
en el que los compuestos de fórmula IV se administran por vía oral
el día 1 y se administran por vía intravenosa los días 7, 14 y
28.
De acuerdo con los procedimientos de
administración de los compuestos cristalinos de la invención, los
compuestos de fórmula IV se administran hasta que el paciente
muestra una respuesta, por ejemplo, una reducción del tamaño
tumoral, o hasta que se alcanza una toxicidad limitante de
dosis.
Los compuestos dentro del alcance de la
invención pueden ensayarse para determinar su actividad como
inhibidores de proteínas quinasas usando los ensayos descritos a
continuación o variaciones de los mismos que se incluyen en el
nivel común de especialidad en la técnica.
Se incubaron células T Jurkat con el compuesto
de ensayo y después se estimularon por adición de anticuerpo contra
CD3 (anticuerpo monoclonal G19-4). Las células se
lisaron después de 4 minutos o en otro momento deseado por adición
de un tampón de lisis que contenía detergente NP-40.
Se detectó la fosforilación de proteínas por inmunotransferencia
con anti-fosfotirosina. La detección de la
fosforilación de proteínas de interés específicas tales como
ZAP-70 se detecta por inmunoprecipitación con
anticuerpo anti-ZAP-70 seguida de
inmunotransferencia con anti-fosfotirosina. Dichos
procedimientos se describen en Schieven, G. L., Mittler, R. S.,
Nadler, S. G., Kirihara, J. M., Bolen, J. B., Kanner, S. B. y
Ledbetter, J. A., "ZAP-70 tyrosine kinase, CD45
and T cell receptor involvement in UV and H2O2 induced T cell
signal transduction", J. Biol. Chem., 269,
20718-20726 (1994), y en las referencias
incorporadas en el mismo. Los inhibidores de Lck inhiben la
fosforilación de tirosina de proteínas celulares inducida por
anticuerpos anti-CD3.
Para la preparación de G19-4,
véase Hansen, J. A., Martin, P. J., Beatty, P. G., Clark, E. A. y
Ledbetter, J. A., "Human T lymphocyte cell surface molecules
defined by the workshop monoclonal antibodies," en Leukocyte
Typing I, A. Bernard, J. Boumsell, J. Dausett, C. Milstein, y S.
Schlossman, eds. (Nueva York: Springer Verlag), págs.
195-212 (1984); y Ledbetter, J. A., June, C. H.,
Rabinovitch, P. S., Grossman, A., Tsu, T. T. e Imboden, J. B.,
"Signal transduction through CD4 receptors: stimulatory vs.
inhibitory activity is regulated by CD4 proximity to the CD3/Tcell
receptor", Eur. J. Immunol., 18, 525 (1988).
Los inhibidores de Lck bloquean la movilización
de calcio en células T estimuladas con anticuerpos
anti-CD3. Las células se cargan con el colorante
indicador de calcio indo-1, se tratan con anticuerpo
anti-CD3 tal como el anticuerpo monoclonal
G19-4 y se mide la movilización de calcio usando
citometría de flujo por registro de los cambios en la relación de
indo-1 azul/violeta como se describe en Schieven, G.
L., Mittler, R. S., Nadler, S. G., Kirihara, J. M., Bolen, J. B.,
Kanner, S. B. y Ledbetter, J. A., "ZAP-70 tyrosine
kinase, CD45 and T cell receptor involvement in UV and H202 induced
T cell signal transduction", J. Biol. Chem., 269,
20718-20726 (1994), y en las referencias
incorporadas en el mismo.
Los inhibidores de Lck inhiben la proliferación
de células T de sangre periférica humana normal estimuladas para
crecer con anticuerpos anti-CD3 más
anti-CD28. Se recubrió una placa de 96 pocillos con
anticuerpo monoclonal contra CD3 (tal como G19-4),
se dejó que se uniera el anticuerpo y después se lavó la placa. El
anticuerpo unido a la placa sirve para estimular las células. Se
añadieron células T de sangre periférica humana normal a los
pocillos junto con compuesto de ensayo más anticuerpo
anti-CD28 para proporcionar una coestimulación.
Después de un periodo de tiempo deseado (por ejemplo, de 3 días), se
añade la [3H]-timidina a las células y
después de una incubación adicional para permitir la incorporación
del marcador en el ADN recién sintetizado, las células se recogen y
se realiza un recuento de las mismas en un contador de escintilación
para medir la proliferación celular.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
pero no deberían interpretarse como una limitación de la misma.
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A una suspensión en agitación de
4-amino-5-cloro-2-metilpirimidina
(6,13 g, 42,7 mmol) en THF (24 ml) se le añadió isotiocianato
formiato de etilo (7,5 ml, 63,6 mmol) y la mezcla se calentó a
reflujo. Después de 5 h, se añadió otra porción de isotiocianato
formiato de etilo (1,0 ml, 8,5 mmol) y, después de 10 h, se añadió
una porción final (1,5 ml, 12,7 mmol) y la mezcla se agitó durante 6
h más. La suspensión se evaporó al vacío para retirar la mayor
parte del disolvente y al residuo se le añadió heptano (6 ml). El
sólido se recogió por filtración al vacío y se lavó con heptano (2
x 5 ml), dando 8,01 g (rendimiento del 68%) del intermedio de
6-cloro-2-metilpirimidin-4-ilcarbamotioilcarbamato
de etilo. Una solución de
6-cloro-2-metilpirimidin-4-ilcarbamotioilcarbamato
de etilo (275 mg, 1,0 mmol) e hidróxido sódico 1 N (3,5 equiv.) se
calentó y se agitó a 50ºC durante 2 h. La suspensión resultante se
enfrió a 20-22ºC. El sólido se recogió por
filtración al vacío, se lavó con agua y se secó, dando 185 mg de
1-(6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)tiourea
(rendimiento del 91%). ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 2,51 (s, 3H), 7,05 (s, 1H),
9,35 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 10,91 (s, 1H); ^{13}C RMN (125 MHz,
DMSO-d6) \delta: 25,25, 104,56, 159,19, 159,33,
167,36, 180,91.
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A una solución fría en agitación de
2-cloro-6-metilanilina
(59,5 g 0,42 mol) y piridina (68 ml, 0,63 mol) en THF (600 ml) se
le añadió lentamente cloruro de 3-etoxiacriloílo
(84,7 g, 0,63 mol) manteniendo la temperatura a
0-5ºC. Después, la mezcla se calentó y se agitó
durante 2 h a 20ºC. Se añadió ácido clorhídrico (1 N, 115 ml) a
0-10ºC. La mezcla se diluyó con agua (310 ml) y la
solución resultante se concentró al vacío, dando una suspensión
espesa. La suspensión se diluyó con tolueno (275 ml) y se agitó
durante 15 min a 20-22ºC y después durante 1 h a
0ºC. El sólido se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua
(2 x 75 ml) y se secó, dando 74,1 g (rendimiento del 73,6%) de
(E)-N-(2-cloro-6-metilfenil)-3-etoxiacrilamida).
^{1}H RMN (400 Hz, DMSO-d_{6}): \delta 1,26
(t, 3H, J = 7 Hz), 2,15 (s, 3H), 3,94 (c, 2H, J = 7 Hz), 5,58 (d,
1H, J = 12,4 Hz), 7,10-7,27 (m, 2H, J = 7,5 Hz),
7,27-7,37 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,45 (d, 1H, J =
12-4 Hz), 9,28 (s, 1H); ^{13}C RMN (100 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 14,57, 18,96, 67,17, 97,99, 126,80, 127,44,
129,07, 131,32, 132,89, 138,25, 161,09, 165,36.
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A una mezcla del compuesto 5B (5,00 g, 20,86
mmol) en 1,4-dioxano (27 ml) y agua (27 ml) se le
añadió NBS (4,08 g, 22,9 mmol) de -10ºC a 0ºC. La suspensión se
calentó y se agitó a 20-22ºC durante 3 h. Se añadió
tiourea (1,60 g, 21 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC. Después de
2 h, la solución resultante se enfrió a 20-22ºC y
se añadió gota a gota hidróxido de amonio conc. (4,2 ml). La
suspensión resultante se concentró al vacío hasta alcanzar
aproximadamente la mitad del volumen y se enfrió a
0-5ºC. El sólido se recogió por filtración al
vacío, se lavó con agua fría (10 ml) y se secó, dando 5,3 g
(rendimiento del 94,9%) de
2-amino-N-(2-cloro-6-metilfenil)tiazol-5-carboxamida.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,19
(s, 3H), 7,09-7,29 (m, 2H, J = 7,5),
7,29-7,43 (d, 1H, J = 7,5), 7,61 (s, 2H), 7,85 (s,
1H), 9,63 (s, 1H); ^{13}C RMN (125 MHz, DMSO-d6)
\delta: 18,18, 120,63, 126,84, 127,90, 128,86, 132,41, 133,63,
138,76, 142,88, 159,45, 172,02.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación del compuesto 5C
(5,00 g, 18,67 mmol) y
4,6-dicloro-2-metilpirimidina
(3,65 g 22,4/mmol) en THF (65 ml) se le añadió lentamente una
solución al 30% en peso de t-butóxido sódico en THF
(21,1 g, 65,36 mmol) con refrigeración para mantener la temperatura
a 10-20ºC. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1,5 h y se enfrió a 0-5ºC. Se
añadió lentamente ácido clorhídrico 2 N (21,5 ml) y la mezcla se
agitó durante 1,75 h a 0-5ºC. El sólido se recogió
por filtración al vacío, se lavó con agua (15 ml) y se secó, dando
6,63 g (rendimiento del 86,4%) del compuesto 5D. ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,23 (s, 3H), 2,58 (s,
3H), 6,94 (s, 1H), 7,18-7,34, (m, 2H, J = 7,5),
7,34-7,46 (d, 1H, J = 7,5), 8,31 (s, 1H), 10,02 (s,
1H), 12,25 (s, 1H).
A una mezcla del compuesto 5D (4,00 g, 10,14
mmol) e hidroxietilpiperazina (6,60 g, 50,69 mmol) en
n-butanol (40 ml) se le añadió DIPEA (3,53 ml,
20,26 mmol). La suspensión se calentó a 118ºC durante 4,5 h y
después se enfrió lentamente a temperatura ambiente. El sólido se
recogió por filtración al vacío, se lavó con
n-butanol (5 ml) y se secó. El producto (5,11 g) se
disolvió en EtOH caliente al 80%-H_{2}O (80 ml), y la solución se
aclaró por filtración. La solución caliente se diluyó lentamente con
agua (15 ml) y se enfrió lentamente a temperatura ambiente. El
sólido se recogió por filtración al vacío, se lavó con etanol al
50%-agua (5 ml) y se secó, produciendo 4,27 g (rendimiento del
83,2%) de
N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-(6-(4-(3-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-carboxamida
en forma de monohidrato. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,23 (s, 3H), 2,40 (s, 3H),
2,42 (t, 2H, J = 6), 2,48 (t, 4H, J = 6,3), 3,50 (m, 4H), 3,53 (c,
2H, J = 6), 4,45 (t, 1H, J = 5,3), 6,04 (s, 1H), 7,25 (t, 1H, J =
7,6), 7,27 (dd, 1H, J = 7,6,1,7), 7,40 (dd, 1H, J = 7,6, 1,7), 8,21
(s, 1H), 9,87 (s, 1H), 11,47.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de la
(E)-N-(2-cloro-6-metilfenil)-3-etoxiacrilamida
5B (120 mg, 0,50 mmol) en THF (0,75 ml) y agua (0,5 ml) se le
añadió NBS (98 mg, 0,55 mmol) a 0ºC. La mezcla se calentó y se agitó
a 20-22ºC durante 3 h. A esta se le añadió la
1-(6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)tiourea
5A (100 mg, 0,49 mmol), y la suspensión se calentó y se agitó a la
temperatura de reflujo durante 2 h. La suspensión se enfrió a
20-22ºC y el sólido se recogió por filtración al
vacío, dando 140 mg (rendimiento del 71%) de la
2-(6-cloro-2-metilpirimidin-4-ilamino)-N-(2-cloro-6-metilfenil)tiazol-5-carboxamida
5D. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
2,23 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 6,94 (s, 1H), 7,18-7,34,
(m, 2H, J = 7,5), 7,34-7,46 (d, 1H, J = 7,5), 8,31
(s, 1H), 10,02 (s, 1H), 12,25 (s, 1H).
El compuesto 5D se preparó para dar
N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-(6-(4-(3-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-carboxamida,
siguiendo la Etapa 5E.
Todas las mediciones de RMN de
C-13 de estado sólido se realizaron con un
espectrómetro de RMN Bruker DSX-400, 400 MHz. Se
obtuvieron espectros de alta resolución usando desacoplamiento de
protones de alta energía y la secuencia de pulso TPPM y
polarización cruzada con amplitud de rampa (RAMP-CP)
con giro en ángulo mágico (MAS) a aproximadamente 12 kHz (A. E.
Bennett y col., J. Chem. Phys., 1995, 103, 6951), (G. Metz, X Wu y
S. O. Smith, J. Magn. Reson, A, 1994, 110,
219-227). Se usaron para cada experimento
aproximadamente 70 mg de muestra empaquetada en un rotor de
Circonio de diseño en forma de cartucho. Los desplazamientos
químicos (\delta) se compararon con un patrón de adamantano
externo, ajustándose la resonancia de alta frecuencia a 38,56 ppm
(W. L. Earl y D. L VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48,
35-54).
Un experto en la materia apreciará que puede
obtenerse un patrón de difracción de rayos X con un error de
medición que depende de las condiciones de medición empleadas. En
particular, se sabe en general que las intensidades en un patrón de
difracción de rayos X pueden fluctuar dependiendo de las condiciones
de medición empleadas. Debería entenderse además que las
intensidades relativas también pueden variar dependiendo de las
condiciones experimentales y, por consiguiente, no debería tenerse
en cuenta el orden de intensidad exacto. Además, un error de
medición del ángulo de difracción para un patrón de difracción de
rayos X convencional es típicamente de aproximadamente el 5% o
inferior, y dicho grado de error de medición debería tenerse en
cuenta como perteneciente a los ángulos de difracción mencionados
anteriormente. Por consiguiente, debe entenderse que las formas
cristalinas de la presente invención no se limitan a las formas
cristalinas que proporcionan patrones de difracción de rayos X
completamente idénticos a los patrones de difracción de rayos X
representados en las Figuras adjuntas que se describen en el
presente documento. Cualquier forma cristalina que proporcione
patrones de difracción de rayos X sustancialmente idénticos a los
descritos en las Figuras adjuntas se incluye en el alcance de la
presente invención. La capacidad para determinar identidades
sustanciales de patrones de difracción de rayos X está dentro del
ámbito de un experto en la materia.
Se obtuvieron datos de difracción en polvo de
rayos X para las formas cristalinas de compuesto (IV) usando un
goniómetro de plataforma chi manual Bruker GADDS (BRUKER AXS,
Inc., 5465 East Cheryl Parkway Madison, Wl 53711 EEUU) (Sistema
General de Difracción con Detector de Área). Las muestras en polvo
se colocaron en capilares de vidrio de pared fina de 1 mm o menos
de diámetro; el capilar se giró durante la recogida de datos. La
distancia muestra-detector era de 17 cm. La
radiación era Cu K\alpha (45 kV 111 mA, \lambda, = 1,5418
\ring{A}). Se recogieron datos para 3 < 2\theta < 35º con
un tiempo de exposición de muestra de al menos 300 segundos.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Todos los datos de un solo cristal se recogieron
en un sistema Kappa CCD2000 de Bruker-Nonius
(BRUKER AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway Madison, Wl
53711 EEUU) usando radiación Cu K\alpha (\lambda, = 1,5418
\ring{A}) y se corrigieron sólo por los factores de polarización
de Lorentz. Se realizó la indexación y el procesamiento de los
datos de intensidad medidos con el paquete de programas informáticos
HKL2000 (Otwinowski, Z. y Minor, W. (1997) en Macromolecular
Crystallography, eds. Carter, W. C. Jr y Sweet, R. M. (Academic,
NY), Vol. 276, págs. 307-326) en la serie de
programas Collect (Interfaz de usuario de recogida y procesamiento
de datos: Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B.
V., 1998).
Las estructuras se resolvieron mediante
procedimientos directos y se refinaron en base a las reflexiones
observadas usando el paquete de programas informáticos SDP (SDP,
Paquete de Determinación de la Estructura,
Enraf-Nonius, Bohemia NY 11716. Los factores de
dispersión, incluyendo f' y f'' en el programa
informático SDP se tomaron de las "International Tables for
Crystallography", Kynoch Press, Birmingham, Inglaterra, 1974; Vol
IV, Tablas 2.2A y 2.3.1) con modificaciones locales minoritarias, o
el paquete cristalográfico MAXUS (serie de programas informáticos
de resolución y refinamiento maXus S. Mackay, C. J. Gilmore, C.
Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, K. Shankland, maXus: a computer
program for the solution and refinement of crystal structures from
diffraction data).
Los parámetros atómicos derivados (coordenadas y
factores de temperatura) se refinaron por medio de una matriz
completa de mínimos cuadrados. La función minimizada en los
refinamientos era
\sum_{W}(IFol-IF_{C}I)^{2}. R
se define como
\sum||FoI-IF_{C}||/\sumIF_{O}I
mientras que R_{W} = [F_{W} (||
F_{O}I-IF_{C}I)_{2}/\sum_{W}IF_{O}I^{2}]^{1/2}
donde w es una función de ponderación apropiada basada en errores
en las intensidades observadas. Se examinaron mapas de diferencias
en todas las fases del refinamiento. Se introdujeron hidrógenos en
posiciones idealizadas con factores de temperatura isotrópicos pero
no se variaron los parámetros del hidrógeno.
Los parámetros atómicos derivados (coordenadas y
factores de temperatura) se refinaron por medio de una matriz
completa de mínimos cuadrados. La función minimizada en los
refinamientos era
\sum_{w}(IF_{o}l-IF_{C}I)^{2}.
R se define como
\sum||F_{o}I-IF_{c}||/\sumIF_{O}I
mientras que R_{W} = [\sum_{w}
(IF_{o}I-IF_{c}I)_{2}/\sum_{w}IF_{o}I^{2}]^{1/2}
donde w es una función de ponderación apropiada basada en errores
en las intensidades observadas. Se examinaron mapas de diferencias
en todas las fases del refinamiento. Se introdujeron hidrógenos en
posiciones idealizadas con factores de temperatura isotrópicos pero
no se variaron los parámetros del hidrógeno.
El instrumento de DSC usado para ensayar las
formas cristalinas era un TA Instruments® modelo Q1000. La
celda/cámara de muestras de DSC se purgó con 100 ml/min de gas
nitrógeno de ultra alta pureza. El instrumento se calibró con indio
de alta pureza. La exactitud de la temperatura de muestra medida con
este procedimiento está dentro del intervalo de aproximadamente
+/-1ºC y el calor de fusión puede medirse dentro de un intervalo de
error relativo de aproximadamente +/-5%. La muestra se colocó en un
recipiente de DSC de aluminio abierto y se midió frente a un
recipiente de referencia vacío. Se colocaron al menos 2 mg de polvo
de muestra en el fondo del recipiente y se golpeo suavemente hacia
abajo para asegurar un buen contacto con el recipiente. El peso de
la muestra se midió con exactitud y se registró hasta una centésima
de miligramo. El instrumento se programó para calentarse a 10ºC por
minuto en el intervalo de temperatura de entre 25 y 350ºC.
El flujo térmico que se normalizó por un tamaño
de muestra, se representó frente a la temperatura de muestra
medida. Los datos se describieron en unidades de vatios/g
("W/g"). La representación se realizó con los picos
endotérmicos señalando hacia abajo. El pico endotérmico de fusión se
evaluó por la temperatura de inicio, la temperatura máxima y el
calor de fusión extrapolados en este análisis.
El instrumento de TGA usado para ensayar las
formas cristalinas era un TA Instruments® modelo Q500. Se
analizaron muestras de al menos 10 miligramos a una velocidad de
calentamiento de 10ºC por minuto en el intervalo de temperatura
entre 25ºC y aproximadamente 350ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se muestra aquí un ejemplo del procedimiento de
cristalización para obtener la forma monohidrato cristalina:
- Cargar 48 g del compuesto de fórmula (IV).
- Cargar aproximadamente 1056 ml (22 ml/g) de alcohol etílico y otro alcohol adecuado.
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- Cargar aproximadamente 144 ml de agua.
- Disolver la suspensión por calentamiento a aproximadamente 75ºC.
- Opcional: Limpiar el filtro por transferencia de la solución de compuesto de fórmula (IV) a 75ºC a través del filtro del precalentado y hacia el receptor.
- Aclarar el reactor de disolución y los conductos de transferencia con una mezcla de 43 ml de etanol y 5 ml de agua.
- Calentar el contenido en el receptor a 75-80ºC y mantener a 75-80ºC para conseguir una disolución completa.
- Cargar aproximadamente 384 ml de agua a una velocidad tal que la temperatura del lote se mantenga entre 75-80ºC.
- Enfriar a 75ºC; y opcionalmente, cargar cristales de siembra de monohidrato. Los cristales de siembra no son esenciales para obtener el monohidrato pero proporcionan un mejor control de la cristalización.
- Enfriar a 70ºC y mantener a 70ºC durante aproximadamente 1 h.
- Enfriar desde 70 hasta 5ºC durante 2 h y mantener la temperatura entre 0 y 5ºC durante al menos 2 h.
- Filtrar la suspensión de cristal.
- Lavar la torta de filtro con una mezcla de 96 ml de etanol y 96 ml de agua.
- Secar el material a \leq 50ºC a presión reducida hasta que el contenido de agua sea del 3,4 al 4,1% por KF para dar 41 g (85 M%).
\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativa, el monohidrato puede obtenerse
mediante:
- 1)
- Una solución acuosa de la sal de acetato del compuesto IV se sembró con monohidrato y se calentó a 80ºC para dar monohidrato a granel.
- 2)
- Una solución acuosa de la sal de acetato del compuesto IV se sembró con monohidrato. Tras reposar varios días a temperatura ambiente, se había formado monohidrato a granel.
- 3)
- Una suspensión acuosa de compuesto IV se sembró con monohidrato y se calentó a 70ºC durante 4 horas para dar monohidrato a granel. En ausencia de siembra, una suspensión acuosa de compuesto IV se mantenía sin cambios después de 82 días a temperatura ambiente.
- 4)
- Una solución de compuesto IV en un disolvente tal como NMP o DMA se trató con agua hasta que la solución se volvió turbia y se mantuvo a 75-85ºC durante varias horas. Se aisló el monohidrato después de enfriar y filtrar.
- 5)
- Una solución de compuesto IV en etanol, butanol y agua se calentó. La solución caliente se sembró por adición de monohidrato y después se enfrió. Se aisló el monohidrato tras enfriar y filtrar.
\vskip1.000000\baselineskip
Un experto en la materia apreciará que el
monohidrato del compuesto de fórmula (IV) puede representarse por
la XRPD que se muestra en la Figura 1 o mediante un muestreo
representativo de picos como se muestra en la
Tabla 1.
Tabla 1.
\newpage
En la Tabla 1 se muestran picos representativos
tomados de la XRPD del monohidrato del compuesto de fórmula
(IV).
La XRPD también se caracteriza por la siguiente
lista que comprende valores 2q seleccionados del grupo constituido
por: 4,6 \pm 0,2, 11,2 \pm 0,2, 13,8 \pm 0,2, 15,2 \pm 0,2,
17,9 \pm 0,2, 19,1 \pm 0,2, 19,6 \pm 0,2, 23,2 \pm 0,2,
23,6 \pm 0,2. La XRPD también se caracteriza por la lista de
valores 2q seleccionados del grupo constituido por: 18,0 \pm 0,2,
18,4 \pm 0,2, 19,2 \pm 0,2, 19,6 \pm 0,2, 21,2 \pm 0,2,
24,5 \pm 0,2, 25,9 \pm 0,2 y 28,0 \pm 0,2.
Se obtuvieron datos de rayos x de un solo
cristal a temperatura ambiente (+25º). La estructura molecular se
confirmó como una forma monohidrato del compuesto de Fórmula
(IV).
Se obtuvieron los siguientes parámetros de celda
unitaria para el monohidrato del compuesto de fórmula (IV) a partir
del análisis de rayos x a 25ºC.
- a(\ring{A}) = 13,8632(7); b(\ring{A}) = 9,3307(3); c(\ring{A}) = 38,390(2);
- V(\ring{A}^{3}) 4965,9(4); Z = 1; Vm = 621
- Grupo espacial Pbca
- Moléculas/celda unitaria 8
- Densidad (calculada) (g/cm^{3}) 1,354
- Donde Z' = número de moléculas de fármaco por unidad asimétrica. Vm = V(celda unitaria)/(Z moléculas de fármaco por celda).
\vskip1.000000\baselineskip
También se obtuvieron los datos de rayos x de un
solo cristal a -50ºC. La forma monohidrato del compuesto de Fórmula
(IV) se caracteriza por parámetros de celda unitaria aproximadamente
iguales a los siguientes:
Dimensiones de celda:
- a(\ring{A}) = 13,862(1);
- b(\ring{A}) = 9,286(1);
- c(\ring{A}) = 38,143(2);
- Volumen = 4910(1) \ring{A}^{3}
- Grupo espacial Pbca
- Moléculas/celda unitaria 8
- Densidad (calculada) (g/cm^{3}) 1,300
donde el compuesto está a una temperatura de
aproximadamente -50ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La XRPD simulada se calculó a partir de los
parámetros atómicos refinados a temperatura ambiente.
El monohidrato del compuesto de fórmula (IV)
está representado por la DSC que se muestra en la Figura 2. La DSC
se caracteriza por un pico amplio entre aproximadamente 95ºC y
130ºC. Este pico es amplio y variable y se corresponde con la
pérdida de una molécula de agua de hidratación como se observa en la
gráfica de TGA. La DSC también tiene un pico característico a
aproximadamente 287ºC que se corresponde con la fusión de la forma
deshidratada del compuesto de fórmula (IV).
El TGA para el monohidrato del compuesto de
Fórmula (IV) se muestra en la Figura 2 junto con la DSC. El TGA
muestra una pérdida de peso del 3,48% desde 50ºC hasta 175ºC. La
pérdida de peso se corresponde con una pérdida de una molécula de
agua de hidratación del compuesto de Fórmula (IV).
El monohidrato también puede prepararse por
cristalización a partir de disolventes alcohólicos tales como
metanol, etanol, propanol, i-propanol, butanol,
pentanol y agua.
\vskip1.000000\baselineskip
El solvato de butanol cristalino del compuesto
de fórmula (IV) se prepara por disolución de compuesto (IV) en
1-butanol con calentamiento a reflujo
(1116-118ºC) a una concentración de aproximadamente
1 g/25 ml de disolvente. Tras el enfriamiento, el solvato de
butanol cristaliza en la solución. Se filtra se lava con butanol y
se seca.
Se obtuvieron los siguientes parámetros de celda
unitaria a partir del análisis de rayos X para el solvato de
butanol cristalino obtenido a temperatura ambiente:
- a(\ring{A}) = 22,8102(6); b(\ring{A}) = 8,4691 (3); c(\ring{A}) = 15,1436(5);
- V(\ring{A}) 2910,5(2); Z' = 1; Vm = 728
- Grupo espacial P2_{1}/a
- Moléculas/celda unitaria 4
- Densidad (calculada) (g/cm^{3}) 1,283
- Donde Z' = número de moléculas de fármaco por unidad asimétrica. Vm = V(celda unitaria)/(Z moléculas de fármaco por celda).
\vskip1.000000\baselineskip
Un experto en la materia apreciará que el
solvato de butanol del compuesto de fórmula (IV) puede representarse
mediante la XRPD que se muestra en la Figura 3 o mediante un
muestreo representativo de picos. Los picos representativos para el
solvato de butanol cristalino son valores 2\theta de 5,9 \pm
0,2, 12,0 \pm 0,2, 13,0 \pm 0,2, 17,7 \pm 0,2, 24,1 \pm 0,2
y 24,6 \pm 0,2.
Claims (13)
1. Monohidrato cristalino del compuesto de
fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, que se
caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos x
(CuK\alpha X = 1,5418 \ring{A} a una temperatura de
aproximadamente 23ºC) que comprende cuatro o más valores 2q
seleccionados del grupo constituido por: 18 \pm 0,2, 18,4 \pm
0,2, 19,2 \pm 0,2, 19,6 \pm 0,2, 21,2 \pm 0,2, 24,5 \pm
0,2, 25,9 \pm 0,2 y 28,0
\pm 0,2.
\pm 0,2.
3. El compuesto de la reivindicación 2, que se
caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos x
de acuerdo con el mostrado en la Figura 1.
4. El compuesto de la reivindicación 1,
caracterizado por parámetros de celda unitaria
aproximadamente iguales a los siguientes:
Dimensiones de celda:
- a(\ring{A}) = 13,8632(7);
- b(\ring{A}) = 9,3307(3);
- c(\ring{A}) = 38,390(2);
- Volumen = 4965,9(4) \ring{A}^{3}
- Grupo espacial Pbca
- Moléculas/celda unitaria 8
- Densidad (calculada) (g/cm^{3}) 1,354.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que existe una molécula de agua por molécula de fórmula (IV).
6. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
7. Uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para
su uso en el tratamiento del cáncer.
8. Uso de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para
su uso en el tratamiento de trastornos oncológicos, donde los
trastornos se seleccionan de leucemia mielógena crónica (CML),
tumor estromal gastrointestinal (GIST), cáncer pulmonar microcítico
(SCLC), cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC), cáncer de ovario,
melanoma, mastocitosis, tumores de células germinales, leucemia
mielógena aguda (AML), sarcomas pediátricos, cáncer de mama, cáncer
colorrectal, cáncer pancreático y cáncer de prós-
tata.
tata.
9. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para uso en terapia.
\newpage
10. Solvato de butanol cristalino del compuesto
de fórmula (IV).
11. El compuesto de la reivindicación 10,
caracterizado por parámetros de celda unitaria
aproximadamente iguales a los siguientes:
Dimensiones de celda:
- a(\ring{A}) = 22,8102(6);
- b(\ring{A}) = 8,4691 (3);
- c(\ring{A}A = 15,1436(5);
- Volumen = 2910,5(2) \ring{A}^{3}
- Grupo espacial P2_{1}/a
- Moléculas/celda unitaria: 4
- Densidad (calculada) (g/cm^{3}): 1,283.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un procedimiento para preparar el
monohidrato cristalino del compuesto de fórmula (IV)
que comprende calentar y disolver
el compuesto de fórmula (IV) en una mezcla de etanol/agua y
cristalizar el monohidrato a partir de la mezcla de etanol/agua a
medida que se
enfría.
13. El procedimiento de la reivindicación 12, en
el que el solvato de butanol del compuesto de fórmula (IV) se
disuelve en la mezcla de etanol/agua.
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