NO338049B1 - Krystallinsk monohydrat av 2-aminotiazol-5-aromatisk karboksamid, fremstilling av denne, farmasøytisk preparat omfattende denne samt anvendelse av denne for behandling av kreft - Google Patents

Krystallinsk monohydrat av 2-aminotiazol-5-aromatisk karboksamid, fremstilling av denne, farmasøytisk preparat omfattende denne samt anvendelse av denne for behandling av kreft Download PDF

Info

Publication number
NO338049B1
NO338049B1 NO20063780A NO20063780A NO338049B1 NO 338049 B1 NO338049 B1 NO 338049B1 NO 20063780 A NO20063780 A NO 20063780A NO 20063780 A NO20063780 A NO 20063780A NO 338049 B1 NO338049 B1 NO 338049B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
cancer
formula
compound according
monohydrate
Prior art date
Application number
NO20063780A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20063780L (no
Inventor
Roberto Droghini
Bang-Chi Chen
John D Dimarco
Jean Lajeunesse
Michael Galella
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Holdings Ireland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34864498&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO338049(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Holdings Ireland filed Critical Bristol Myers Squibb Holdings Ireland
Publication of NO20063780L publication Critical patent/NO20063780L/no
Publication of NO338049B1 publication Critical patent/NO338049B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår en krystallinsk form av forbindelse (IV) som er anvendelig som kinase-inhibitor, så som en inhibitor av proteintyrosinkinase og p38 kinase.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Aminotiazol-aromatiske amider med formel I
hvor Ar er aryl eller heteroaryl, L er en eventuell alkylen-linker og R2, R3, R* og R5, er som definert i beskrivelsen her, er anvendelige som kinase-inhibitorer, spesielt inhibitorer av proteintyrosinkinase og p38 kinase. De er forventet å være anvendelige ved behandling av proteintyrosinkinase-assosierte lidelser så som immunologiske og onkologiske lidelser [se US pat. nr. 6,596,746 ( '746 patentet), overdratt til denne søker og inntatt her ved referanse] og p38 kinase-assosierte lidelser så som inflammatoriske og immune lidelser, som beskrevet i US patentsøknad nr. 10/773,790, innlevert 6. februar 2004, som krever prioritet fra US provisional søknad nr. 60/445,410, innlevert 6. februar 2003 (nedenfor '410 søknaden), som begge også er overdratt til foreliggende søker og inntatt her ved referanse.
Forbindelsen med formel (IV), 'N-(2-klor-6-metylfenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroksyetyl)-l-piperazinyl]-2-metyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-tiazolekarboksamid, er en inhibitor for SRC/ABL og er anvendelig ved behandling av onkologiske sykdommer.
Andre metoder for fremstilling av 2-aminotiazol-5-karboksamider er beskrevet i '746 patentet og i '410 søknaden. '746 patentet beskriver en fremgangsmåte som involverer behandling av klortiazol med n-BuLi fulgt av omsetning med fenyl- isocyanater, hvilket gir klortiazol-benzamider, som videre blir opparbeidet til aminotiazol-benzamid-sluttprodukter etter beskyttelse, klor-til-amino-substitusjon og avbeskyttelse, f.eks.
'410 søknaden beskriver en multitrinn-prosess som involverer først omdannelse av N-usubstituert aminotiazol-karboksylsyre-metyl- eller etylestere til bromtiazol-karboksylsyreestere via diazotering med tert-butyl-nitritt og påfølgende CuBrc-behandling, for eksempel deretter hydrolyse av de resulterende bromtiazol-estere til de tilsvarende karboksylsyrer og omdannelse av syrene til de tilsvarende acylklorider, for eksempel deretter til slutt, kobling av acylkloridene med aniliner, hvilket gir bromtiazol-benzamid-mellomprodukter som videre blir opparbeidet til aminotiazol-benzamid-sluttprodukter, for eksempel
Andre metoder for fremstilling av 2-aminotiazol-5-karboksamider omfatter kobling av 2-aminotiazol-5-karboksylsyrer med aminer ved anvendelse av forskjellige koblings-betingelser så som DCC [Roberts et al, J. Med. Chem. (1972), 15, s. 1310] og DPPA [Marsham et al, J. Med. Chem. (1991), 34, s. 1594)].
Metodene ovenfor presenterer ulemper med hensyn til produksjon av biprodukter, anvendelse av dyre koblingsreagenser, mindre enn ønskelige utbytter og behov for multiple reaksjonstrinn for å oppnå 2-aminotiazol-5-karboksamid-forbindelsene.
Omsetning av N,N-dimetyl-N'-(aminotiokarbonyl)-formamidiner med oc-halogenketoner og estere, hvilket gir 5-karbonyl-2-aminotiazoler er rapportert. Se Lin, Y. et al, J. Heterocycl. Chem. (1979), 16, på 1377; Hartmann, H. et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. (2000), 1, på 4316; Noack, A. et al; Tetrahedron (2002), 58, på 2137; Noack, A.; et al. Angew. Chem. (2001), 113, på 3097; og Kantlehner, W. et al, J. Prakt. Chem./ Chem.- Ztg. (1996), 338, på 403. Omsetning av P-etoksy-akrylater og tiourinstoffer for å fremstille 2-aminotiazol-5-karboksylater er også rapportert. Se Zhao, R, et al, Tetrahedron Lett. (2001), 42, på 2101. Imidlertid er elektrofil bromering av akrylanilid og krotonanilid kjent for å gjennomgå både aromatisk bromering og addisjon til oc,p-umettede karbon-karbon-dobbeltbindinger. Se Autenrieth, Chem. Ber. (1905), 38, på 2550; Eremeev et al, Chem. Heterocycl. Compd. Engl. Transl. (1984), 20, på 1102.
Nye og effektive prosesser for fremstilling av 2-aminotiazol-5-karboksamider er ønsket.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse angår et krystallinsk monohydrat av forbindelsen med formel (IV).
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Oppfinnelsen er illustrert med referanse til de medfølgende tegningene beskrevet nedenfor. Figur 1 viser simulerte (bunn) (beregnet fra atomkoordinater dannet ved romtemperatur) og eksperimentelle (topp) pXRD-mønstere for krystallinsk monohydrat av forbindelsen med formel (IV). Figur 2 viser DSC og TGA av den monohydrat krystallinske form av forbindelsen med formel (IV). Figur 3 viser simulerte (bunn) (fra atomparametere raffinert ved romtemperatur) og eksperimentelle (topp) pXRD-mønstere for krystallinsk butanolsolvat av forbindelsen med formel (IV). Figur 4 viser simulerte (bunn) (fra atomparametere raffinert ved -40° C) og eksperimentelle (topp) pXRD-mønstere for krystallinsk etanol-solvat av forbindelsen med formel (IV). Figur 5 viser simulerte (bunn) (fra atomparametere raffinert ved romtemperatur) og eksperimentelle (topp) pXRD-mønstere for krystallinsk ren form (N-6) av forbindelsen med formel (IV). Figur 6 viser simulerte (bunn) (fra atomparametere raffinert ved romtemperatur) og eksperimentelle (topp) pXRD-mønstere for krystallinsk ren form (T1H1-7) av forbindelsen med formel (IV).
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Forkortelser
For letthet av referanse kan de følgende forkortelser være anvendt her:
Ph =fenyl
Bz = benzyl
t-Bu = tertiær butyl
Me = metyl
Et = etyl
Pr = propyl
Iso-P = isopropyl
MeOH = metanol
EtOH = etanol
EtOAc = etylacetat
Boe = tert-butyloksykarbonyl
CBZ = karbobenzyloksy eller karbobenzoksy eller benzyloksykarbonyl DMF dimetylformamid
DMF-DMA = iV-dimetylformamid-dimetylacetal
DMSO = dimetylsulfoksid
DPPA = difenylfosforyl-azid
DPPF = l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen
HATU = O-benzotriazol-1 -yl-N,N,N',N'-tetrametyluronium-heksafluorfosfat LDA = litium-diisopropylamid
TEA =trietylamin
TFA = trifluoreddiksyre
THF = tetrahydrofuran
KOH = kaliumhydroksid
K2CO3= kaliumkarbonat
POCb =fosforoksyklorid
EDC eller EDCI = 3-etyl-3'-(dimetylamino)propyl-karbodiimid DIPEA = diisopropyletylamin
HOBt= 1 -hydroksybenzotriazol-hydrat NBS = N-bromsuccinamid
NMP = N-metyl-2-pyrrolidinon
NaH = natriumhydrid
NaOH = nalriumhydroksid
Na2S203= natriumtiosulfat
Pd = palladium
Pd-C eller Pd/C = palladium på karbon
min = minutt(er)
L = liter
ml = milliliter
uL mikroliter
g = gram
mg = milligram
mol = mol
mmol = millimol
mekv = milliekvivalent
RT eller rt = romtemperatur
RBF = rundbunnet kolbe
ret. t. = HPLC-retensjonstid (minutter)
sat eller sat'd = mettet
aq. = vandig
TLC = tynnskiktskromatografi
HPLC = høyytelse væskekromatografi
LC/MS = høyytelse væskekromatografi/massespektrometri MS = massespektrometri
NMR = kjernemagnetisk resonans
Sm.p. = smeltepunkt
DSC = differensiell scanningskalorimetri
TGA = termogravimetrisk analyse
XRPD = røntgen-pulverdiffraksjonsmønster
pXRD = røntgen-pulverdiffraksjonsmønster
Definisjoner
De følgende er definisjoner av betegnelser anvendt i denne beskrivelsen og i de følgende krav. Den innledende definisjon gitt for en gruppe eller term her gjelder for den gruppe eller term gjennom hele spesifikasjonen og kravene, individuelt eller som del av en annen gruppe, hvis ikke annet er angitt.
"Egnet løsningsmiddel" som anvendt her skal referere til et enkelt løsningsmiddel så vel som blandinger av løsningsmidler. Løsningsmidler kan velges, som det passer
for et gitt reaksjonstrinn, fra for eksempel aprotiske polare løsningsmidler så som DMF, DMA, DMSO, dimetylpropylenurinstoff, N-metylpyrrolidon (NMP) og heksametylfosforsyre-triamid; eter-løsningsmidler så som dietyleter, THF, 1,4-dioksan, metyl-t-butyleter, dimetoksymetan og etylenglykol-dimetyleter; alkohol-løsningsmidler så som MeOH, EtOH og isopropanol; og halogen-inneholdende løsningsmidler så som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid og 1,2-dikloretan. Blandinger av løsningsmidler kan også omfatte bifasiske blandinger.
Betegnelsen "oppslemning" som anvendt her skal bety en mettet løsning av forbindelsen med formel (IV) og en ytterligere mengde av forbindelsen med formel (IV), hvilket gir en heterogen løsning av forbindelsen med formel (IV) og et løsningsmiddel.
Foreliggende oppfinnelse beskriver krystallinsk monohydrat av forbindelsen med formel (IV) i hovedsakelig ren form. Som anvendt her betyr "hovedsakelig ren" en forbindelse som har en renhet større enn 90 prosent, omfattende 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 og 100 prosent.
Som ett eksempel kan et krystallinsk monohydrat av forbindelsen med formel (IV) være hovedsakelig ren ved å ha en renhet større enn 90 prosent, hvor de resterende mindre enn 10 prosent av materiale omfatter andre form(er) av forbindelsen med formel (IV) og/eller reaksjons- og/eller prosesserings-urenheter som er oppstått fra dens fremstilling. Et krystallinsk monohydrat av forbindelsen med formel (IV) i hovedsakelig ren form kan derfor anvendes i farmasøytiske preparater til hvilke andre ønskede komponenter blir tilsatt, for eksempel tilsetningsmidler, bærere eller aktive kjemiske grupper med forskjellig molekylær struktur.
Når oppløst taper et krystallinsk monohydrat av forbindelsen med formel (IV) dens krystallinske struktur og er derfor referert til som en løsning av forbindelsen med formel (IV). Monohydratet i foreliggende oppfinnelse kan imidlertid anvendes for fremstilling av flytende formuleringer hvor medikamentet er oppløst eller suspendert. I tillegg kan det krystallinske monohydratet av forbindelsen med formel (IV) innføres i faststoff-formuleringer.
En terapeutisk effektiv mengde av de krystallinske former av forbindelsen med formel (IV) blir kombinert med en farmasøytisk akseptabel bærer for å produsere de farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse. Med "terapeutisk effektiv mengde" menes en mengde som, når administrert alene eller en mengde når administrert med et ytterligere terapeutisk middel, er effektiv til å forhindre, undertrykke eller forbedre sykdommen eller tilstanden eller progresjonen av sykdommen eller tilstanden.
I en utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et krystallinsk monohydrat av forbindelsen med formel (IV).
Forbindelsen med formel (IV) er kjennetegnet ved et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster hovedsakelig i henhold til det vist i Figur 1.
Forbindelsen med formel (IV) er videre kjennetegnet ved et differensiert scanningskalorimetri-termogram og en termogravimetrisk anaylse hovedsakelig i henhold til de vist i Figur 2.
Forbindelsen med formel (IV) er videre kjennetegnet ved et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster (CuKa X=1,5418Å ved en temperatur på ca. 23°C) omfattende fire eller mer 20-verdier valgt fra gruppen bestående av: 18,0 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,9 ± 0,2 og 28,0 ± 0,2.
Oppfinnelsen omfatter også et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Videre omfatter oppfinnelsen forbindelse ifølge krav 1 for behandling av kreft.
Forbindelsen med formel (IV) er videre kjennetegnet ved enhetscelle-parametere omtrent lik de følgende:
Celle-dimensj oner:
Volum = 4965,9(4) Å<3>
Space-gruppe Pbca
Molekyler/enhetscelle 8
Densitet (beregnet) (g/cm<3>) 1,354.
Forbindelsen med formel (IV) er videre kjennetegnet at det er ett vann-molekyl pr. molekyl med formel (IV).
Også omfattet av oppfinnelsen er forbindelse ifølge krav 1, for behandling av onkologiske lidelser, hvor lidelsene er valgt fra kronisk myelogen leukemi (CML), gastrointestinal stromal tumor (GIST), småcellet lungekreft (SCLC), ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), eggstokk-kreft, melanom, mastocytose, kimcelle-tumorer, akutt myelogen leukemi (AML), pediatriske sarkomer, brystkreft, kolorektal kreft, pankreatisk kreft og prostatakreft.
Også omfattet av oppfinnelsen er fremgangsmåte for fremstilling av et krystallinsk monohydrat av forbindelsen med formel (IV)
Kjennetegnet ved at den omfatter oppvarmning og oppløsning av forbindelsen med formel (IV) i en etanol/vann-blanding og krystallisering av monohydratet fra etanol/vann-blandingen ettersom den avkjøles.
NYTTE
Forbindelsen ifølge krav 1 fremstilt i henhold til fremgangsmåte her hemmer proteintyrosinkinaser, spesielt Src-familien av kinaser så som Lek, Fyn, Lyn, Src, Yes, Hek, Fgr og Blk og er således anvendelige ved behandling, omfattende forebygging og terapi, av proteintyrosinkinase-assosierte lidelser så som immunologiske og onkologiske lidelser. Forbindelsen ifølge krav 1 kan også hemme reseptor-tyrosinkinaser omfattende HERI og HER2 og derfor være anvendelige ved behandling av proliferative lidelser så som psoriasis og kreft. Evnen til denne forbindelsen til å hemme HERI og andre reseptorkinaser vil tillate anvendelse av denne som anti-angiogene middel for å behandle lidelser så som kreft og diabetisk retinopati. "Proteintyrosinkinase-assosierte lidelser" er de lidelser som er et resultat av avvikende tyrosinkinase-aktivitet og/eller som lindres ved hemning av én eller flere av disse enzymer. For eksempel er Lck-inhibitorer verdifulle ved behandling av flere slike lidelser (for eksempel behandling av autoimmune sykdommer), ettersom Lck-hemning blokkerer T-celle-aktivering. Behandling av T-celle-medierte sykdommer, omfattende hemning av T-celleaktivering og proliferasjon, er en spesielt foretrukket anvendelse for forbindelsen ifølge krav 1 fremstilt i henhold til fremgangsmåten her.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelig for behandling av kreft så som kronisk myelogen leukemi (CML), gastrointestinal stromal tumor (GIST), småcellet lungekreft (SCLC), ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), eggstokk-kreft, melanom, mastocytose, kimcelle-tumorer, akutt myelogen leukemi (AML), pediatriske sarkomer, brystkreft, kolorektal kreft, pankreatisk kreft og prostatakreftl en annen utførelsesform ifølge beskrivelsen blir en forbindelse ifølge krav 1 administrert sammen med minst ett anti-neoplastisk middel.
Som anvendt her er uttrykket "anti-neoplastisk middel" eller "anti-kreft-middel" synonyme med "kjemoterapeutisk middel" og/eller "anti-proliferativt middel" og angir forbindelser som forhindrer kreft eller hyperproliferative celler fra multiplisering. Anti-proliferative midler forhindrer kreftceller fra formering ved å: (1) påvirke cellens evne til å replikere DNA og (2) fremkalle celledød og/eller apoptose i kreftcellene.
Klasser av forbindelser som kan anvendes som anti-proliferative cytotoksiske midler og/eller anti-proliferative midler omfatter de følgende: Alkyleringsmidler (omfattende nitrogensenneper, etylenimin-derivater, alkylsulfonater, nitrosourinstoffer og triazener): Uracil-sennep, Klormetin, cyklofosfamid (Cytoxan@), Ifosfamid, Melphalan, Chlorambucil, Pipobroman, Trietylen-melamin, Trietylentiofosforamin, Busulfan, Carmustin, Lomustin, Streptozocin, Dacarbazin og Temozolomid.
Antimetabolitter (omfattende folinsyre-antagonister, pyrimidinanaloger, purinanaloger og adenosin-deaminase-inhibitorer): Metotrexat, 5-fluoruracil, Floxuridin, Cytarabin, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, Fludarabin-fosfat, Pentostatin og Gemcitabin.
Naturlige produkter og deres derivater (for eksempel vinca-alkaloider, antitumor-antibiotika, enzymer, lymfokiner og epipodofyllotoksiner): Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Bleomycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Ara-C, paclitaxel (paclitaxel er kommersielt tilgjengelig som Taxol®), Mitramycin, Deoxyco-formycin, Mitomycin-C, L-asparaginase, interferoner (spesielt IFN-a), Etoposid og Teniposid.
Andre anti-proliferative cytotoksiske midler og/eller anti-proliferative midler er navelben, CPT-11, anastrazol, letrazol, capecitabin, reloksafin, cyklofosfamid, ifosamid og droloksafin.
Uttrykket "strålingsterapi" omfatter røntgen- eller gamma-stråler som blir levert fra enten en ytre anvendt kilde så som en stråle eller ved implantasjon av små radioaktive kilder. Strålingsterapi kan være anvendelig i kombinasjon med forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
De følgende kan også være anvendelige når administrert i kombinasjon med forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
Mikrotubul-påvirkende midler griper inn i cellulær mitose og er velkjent på området for deres anti-proliferative cytotoksiske aktivitet. Mikrotubul-påvirkende midler anvendelige ved oppfinnelsen omfatter allocolchicin (NSC 406042), Halichondrin B (NSC 609395), colchicin (NSC 757), colchicin-derivater (for eksempel NSC 33410), dolastatin 10 (NSC 376128), maytansin (NSC 153858), rhizoxin (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), Taxol®-derivater (for eksempel derivater (for eksempel NSC 608832), tiocolchicin NSC 361792), trityl- cystein (NSC 83265), vinblastin-sulfat (NSC 49842), vincristin-sulfat (NSC 67574), naturlige og syntetiske epotiloner omfattende epotilon A, epotilon B, epotilon C, epotilon D, desoksyepotilon A, desoksyepotilonB, [lS-[lR<*>,3R<*>(E),7R<*>,10S<*>,HR<*>,12R<*>,16S<*>]]-7-ll-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[ 1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17-oksabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (beskrevet i US Patent 6,262,094, bevilget 17. juli 2001), [lS-[lR<*>,3R<*>(E),7R<*>,10S<*>,llR<*>,12R<*>,16S<*>]]-3-[2-[2-(aminometyl)-4-tiazolyl]-1 -metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4-17-dioksabicyklo[14.1.0]- heptadekan-5,9-dion (beskrevet i USSN 09/506,481 innlevert 17. februar 2000 og eksempler 7 og 8 her), [IS 1R<*>,3R<*>(E),7R<*>,10S<*>,11R<*>,12R<*>, 16S * ]] -7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-3 - [ 1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17oksabicyklo[14.1.0]-heptadekan-5,9-dion, [1S-[lR<*>,3R<*>(Ti),7R<*>,10S<*>,llR<*>,12R<*>,16S<*>]]-3-[2-[2-(aminometyl)-4-tiazolyl]-l-metyletenyl]-7,11 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion og derivater derav; og andre mikrotubul-oppløsende midler. Ytterligere antineoplastiske midler omfatter, discodermolid ( se Service, (1996) Science, 274:2009) estramustin, nocodazol og MAP4. Eksempler på slike midler er også beskrevet i vitenskapelig og patent-litteratur, se, for eksempel Bulinski (1997) J. CellSei. 110:3055 3064; Panda (1997) Proe. Nati. Acad. Sei. USA 94:10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem 271:29807-29812.
I tilfeller hvor det er ønskelig å gjøre avvikende proliferative celler uvirksomme samtidig med eller før behandling med de kjemoterapeutiske metoder ifølge oppfinnelsen, kan hormoner og steroider (omfattende syntetiske analoger): 17a-etinyløstradiol, dietylstilbestrol, testosteron, prednison, fluoksymesteron, dromostanolon-propionat, testolakton, megestrolacetat, metylprednisolon, metyl-testosteron, prednisolon, triamcinolon, klortrianisen, hydroksyprogesteron, aminoglutetimid, østramustin, medroksyprogesteron-acetat, leuprolid, flutamid, toremifen, zoladex også administreres til pasienten.
Også egnet for anvendelse i kombinasjonen av kjemoterapeutiske metoder ifølge oppfinnelsen er antiangiogene midler så som matriks-metalloproteinase-inhibitorer og andre VEGF-inhibitorer, så som anti-VEGF-antistoffer og små molekyler så som ZD6474 og SU6668 også omfattet. Anti- Her2 antistoffer fra Genetech kan også anvendes. En egnet EGFR-inhibitor er EKB-569 (en irreversibel inhibitor). Også omfattet er Imclon antistoff C225 immunospesifikk for EGFR- og src-inhibitorer.
Også egnet for anvendelse som et antiproliferativt cytostatisk middel er Casodex™ som gjør androgen-avhengige karsinomer ikke-proliferative. Enda et annet eksempel på et cytostatisk middel er antiøstrogenet Tamoxifen som hemmer proliferasjon eller vekst av østrogen-avhengig brystkreft. Inhibitorer av transduksjon av cellulære proliferative signaler er cytostatiske midler. Eksempler er epidermale vekstfaktor-inhibitorer, Her-2-inhibitorer, MEK-1 kinase-inhibitorer, MAPK-kinase-inhibitorer, PI3-inhibitorer, Src-kinase-inhibitorer og PDGF-inhibitorer.
Som nevnt er visse anti-proliferative midler anti-angiogene og antivaskulære midler og, ved å avbryte blodstrømmen til faste tumorer, gjør kreftceller uvirksomme ved å ta fra dem næring. Kastrering, som også gjør androgen-avhengige karsinomer ikke-proliferative, kan også anvendes. Sulting ved metoder forskjellige fra kirurgisk avbrudd av blodstrømmen er et annet eksempel på et cytostatisk middel. En spesiell klasse av antivaskulære cytostatiske midler er combretastatiner. Andre eksempler på cytostatiske midler omfatter MET-kinase-inhibitorer, MAP-kinase-inhibitorer, inhibitorer av ikke-reseptor- og reseptor-tyrosinkinaser, inhibitorer av integrin signalisering og inhibitorer av insulin-lignende vekstfaktor-reseptorer.
Også egnet er antracykliner (f. eks. daunorubicin, doxorubicin), cytarabin (ara-C; Cytosar-U®); 6-tioguanin (Tabloid®), mitoxantron (Novantrone®) og etoposid (VePesid®), amsacrin (AMSA) og all-trans retinsyre (ATRA).
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan være anvendelig i kombinasjon med BCR-ABL-inhibitorer så som Gleevec® (imatinib, STI-571) eller AMN-107, forbindelsen vist nedenfor
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan være anvendelige i kombinasjon med anti-kreft-forbindelser så som fentanyl, doxorubicin, interferon alfa-n3, palonosetron dolasetron anastrozol, exemestan, bevacizumab, bicalutamid, cisplatin, dacarbazin, cytarabin, clonidin, epirubicin, levamisol, toremifen, fulvestrant, letrozol, tamsulosin, gallium-nitrat, trastuzumab, altretamin, hydroksykarbamid, ifosfamid, interferon alfacon-1, gefitinib, granisetron, leuprorelin, dronabinol, megestrol, petidin, prometazin, morfin, vinorelbin, pegfilgrastim, filgrastim, nilutamid, tietylperazin, leuprorelin, pegaspargase, muromonab-CD3, porfimer natrium, cisplatin, abarelix, capromab, samarium SMI 53 lexidronam, paclitaxel, docetaxel, etoposid, triptorelin, valrubicin, nofetumomab merpentan technetium 99m Tc, vincristin, capecitabin, strptozocin og ondansetron.
Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelsen ifølge krav 1 for behandling av en rekke kreftformer, omfattende følgende: kronisk myelogen leukemi (CML), gastrointestinal stromal tumor (GIST), småcellet lungekreft (SCLC), ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), eggstokk-kreft, melanom, mastocytose, kimcelle-tumorer, akutt myelogen leukemi (AML), pediatriske sarkomer, brystkreft, kolorektal kreft, pankreatisk kreft og prostatakreft
Forbindelsene ifølge foreliggende beskrivelse er proteintyrosinkinase-inhibitorer og er som sådanne anvendelige ved behandling av immunologiske lidelser i tillegg til onkologiske lidelser. U.S. Patent nr. 6,596,746 beskriver nytten av forbindelsen ved immunologiske lidelser.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også et farmasøytisk preparat anvendelig ved behandling av kreft, omfattende administrering av en terapeutisk effektiv mengde av kombinasjonene ifølge foreliggende oppfinnelse, med eller uten farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler. De farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter et anti-proliferativt middel eller midler, en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer. Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan videre omfatte én eller flere farmasøytisk akseptable ytterligere bestanddel(er) så som alun, stabiliseringsmidler, antimikrobielle midler, buffere, fargemidler, smaksgivende midler, adjuvantia og lignende. De antineoplastiske midler, Formel IV forbindelsen og preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt eller parenteralt omfattende intravenøse, intramuskulære, intraperitoneale, subkutane, rektale og topiske administreringsmetoder.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelse av forbindelsene oppnådd ved den nye prosess for videre å fremstille farmasøytiske preparater for behandling av lidelser, omfattende lidelsene beskrevet ovenfor. De nevnte preparater kan inneholde andre terapeutiske midler. Farmasøytiske preparater kan formuleres ved anvendelse av konvensjonelle faste eller flytende konstituenter eller fortynningsmidler, så vel som farmasøytiske additiver av en type som passer til modus av ønsket administrering (f.eks. tilsetningsmidler, bindemidler, konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, smaksmidler, etc.) i henhold til teknikker så som de velkjent på området farmasøytiske formuleringer.
De nevnte farmasøytiske preparater kan administreres ved hvilken som helst metode egnet for lidelsen som skal behandles, som kan avhenge av behovet for setespesifikk behandling eller mengde av medikament som skal leveres. Topisk administrering er generelt foretrukket for hud-relaterte sykdommer og systemisk behandling foretrukket for cancerøse eller pre-cancerøse lidelser, selv om andre leveringsmetoder er mulig. For eksempel kan forbindelsen med ifølge krav 1 leveres oralt, så som i form av tabletter, kapsler, granuler, pulvere eller flytende formuleringer omfattende siruper; topisk, så som i form av løsninger, suspensjoner, geler eller salver; sublingualt; buckalt; parenteralt, så som ved subkutane, intravenøse, intramuskulære eller intrasternale injeksjons- eller infusjons-teknikker (f.eks. som sterile injiserbare vandige eller ikke-vandige løsninger eller suspensjoner); nasalt så som ved inhalerings-spray; topisk, så som i form av en krem eller salve; rektalt så som i form av suppositorier; eller liposomalt. Doseenhets-formuleringer inneholdende ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable konstituenter eller fortynningsmidler kan administreres. Forbindelsen ifølge krav 1 fremstilt i henhold til den nye prosess, kan administreres i en form egnet for umiddelbar frigjøring eller forlenget frigjøring. Umiddelbar frigjøring eller forlenget frigjøring kan oppnås med egnede farmasøytiske preparater eller, spesielt i tilfellet av forlenget frigjøring, med anordninger så som subkutane implantater eller osmotiske pumper.
Eksempler på preparater for topisk administrering omfatter en topisk bærer så som PLASTIBASE® (mineralolje gelert med polyetylen).
Eksempler på preparater for oral administrering omfatter suspensjoner som for eksempel kan inneholde mikrokrystallinsk cellulose for å gi volum, alginsyre eller natriumalginat som et suspenderingsmiddel, metylcellulose som en viskositetsforbedrer og søtningsmidler eller smaksgivende midler så som de kjent på området; og tabletter for umiddelbar frigjøring som for eksempel kan inneholde mikrokrystallinsk cellulose, dikalsiumfosfat, stivelse, magnesiumstearat og/eller laktose og/eller andre tilsetningsmidler, bindemidler, fyllmidler, desintegreringsmidler, fortynningsmidler og glattemidler så som de kjent på området. Forbindelsen med ifølge krav 1 kan også leveres oralt ved sublingual og/eller buckal administrering, f.eks. med støpte, sammenpressede eller frysetørkede tabletter. Eksempler på preparater kan omfatte raskt-oppløsende fortynningsmidler så som mannitol, laktose, sukrose og/eller cyklodekstriner. Også inkludert i slike formuleringer kan være høymolekylære tilsetningsmidler så som celluloser (AVICEL®) eller polyetylenglykoler (PEG); et tilsetningsmiddel for å hjelpe mukosal adhesjon så som hydroksypropyl-cellulose (HPC), hydroksypropyl-metylcellulose (HPMC), natriumkarboksymetylcellulose (SCMC) og/eller maleinsyreanhydrid-kopolymer (f.eks. GANTREZ®); og midler for å kontrollere frigjøring så som polyakrylsyre-kopolymer (f.eks. CARBOPOL 934®). Glattemidler, flytfremmende midler, smaksmidler, fargemidler og stabiliseringsmidler kan også tilsettes for letthet av fremstilling og anvendelse.
Et eksempel på et preparat for oral administrering er forbindelsen med formel (IV), laktose-monohydrat (intra-granulær fase), mikrokrystallinsk cellulose (intra-granulær fase), croscarmellose natrium (intra-granulær fase), hydroksypropyl-cellulose (intra-granulær fase), mikrokrystallinsk cellulose (ekstra-granulær fase), croscarmellose-natrium (ekstra-granulær fase) og magnesiumstearat (ekstra-granulær fase).
Eksempler på preparater for nasal aerosol eller inhalerings-administrering omfatter løsninger som for eksempel kan inneholde benzylalkohol eller andre egnede konserveringsmidler, absorpsjonspromotere for å forbedre absorpsjon og/eller biotilgjengelighet og/eller andre solubiliserings- eller dispergeringsmidler så som de kjent på området.
Eksempler på preparater for parenteral administrering omfatter injiserbare løsninger eller suspensjoner som for eksempel kan inneholde egnede ikke-toksiske, parenteralt akseptable fortynningsmidler eller løsningsmidler, så som mannitol, 1,3-butandiol, vann, Ringer's løsning, en isotonisk natriumklorid-løsning eller andre egnede dispergerings- eller fukte- og suspenderingsmidler, omfattende syntetiske mono- eller diglycerider og fettsyrer, omfattende oleinsyre.
Eksempler på preparater for rektal administrering omfatter suppositorier som for eksempel kan inneholde egnede ikke-irriterende tilsetningsmidler, så som kakaosmør, syntetiske glyceridestere eller polyetylenglykoler, som er faste ved normale temperaturer men flytende og/eller oppløses i rektalhulen for frigjøring av medikamentet.
Den effektive mengde av forbindelsen ifølge krav 1 kan bestemmes av en fagmann på området og omfatter eksempler på dosemengder for et pattedyr på fra ca. 0,05 til 100 mg/kg kroppsvekt av aktiv forbindelse pr. dag, som kan administreres i en enkel dose eller i form av individuelle oppdelte doser, så som fra 1 til 4 ganger pr. dag. Det vil forstås at det spesifikke dosenivå og dosehyppighet for hvilket som helst spesielt individ kan variere og vil avhenge av en rekke faktorer, omfattende aktiviteten til den spesifikke forbindelse som anvendes, den metabolske stabilitet og virkningsvarighet av forbindelseen, arten, alder, kroppsvekt, generell helse, kjønn og diett av individet, modus og tid for administrering, utskillingshastighet, medikament-kombinasjon og alvorlighetsgraden av den spesielle lidelsen. Foretrukne individer for behandling omfatter dyr, mest foretrukket pattedyr-arter så som mennesker og husdyr så som hunder, katter, hester og lignende. Således, når betegnelsen "pasient" blir anvendt her, skal denne betegnelsen omfatte alle individer, mest foretrukket pattedyr-arter, som blir påvirket av mediering av Src-kinase-nivåer.
Når administrert intravenøst blir forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, omfattende krystallinsk monohydrat av forbindelsene med formel IV, administrert ved anvendelse av formuleringer ifølge oppfinnelsen. I én utførelsesform blir forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse administrert ved IV-infusjon over en periode på fra ca. 10 minutter til ca. 3 timer, fortrinnsvis ca. 30 minutter til ca. 2 timer, mer foretrukket ca. 45 minutter til 90 minutter og mest foretrukket ca. 1 time. Typisk blir forbindelsen administrert intravenøst i en dose på fra ca. 0,5 mg/m<2>til 65 mg/m<2>, fortrinnsvis ca. 1 mg/m<2>til 50mg/m<2>, mer foretrukket ca. 2,5 mg/m<2>til 30 mg/m<2>og mest foretrukket ca. 25 mg/m<2>.
Fagfolk på området vil lett vite hvorledes omdanne doser fra mg/kg til mg/m<2>gitt en av eller både høyde og eller vekt til pasienten (se f.eks. http: //www. f da. gov/cder/cancer/animalframe. htm).
Som beskrevet ovenfor kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, omfattende krystallinsk monohydrat av forbindelsene med formel IV, administreres oralt, intravenøst eller begge. Spesielt omfatter metodene ifølge oppfinnelsen doserings-protokoller så som én gang pr. dag i 2 til 10 dager, fortrinnsvis hver 3 til 9 dager, mer foretrukket hver 4 til 8 dager og mest foretrukket hver 5 dager. I én utførelsesform er det en periode på 3 dager til 5 uker, alternativt 4 dager til 4 uker eller 5 dager til 3 uker eller 1 uke til 2 uker, mellom cykler hvor det ikke er noen behandling. I en annen utførelsesform kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, omfattende de krystallinsk monohydrat av forbindelsene med formel IV, administreres oralt, intravenøst eller begge, én gang pr. dag i 3 dager, med en periode på 1 uke til 3 uker mellom cykler hvor det ikke er noen behandling. I enda en annen utførelsesform kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, administreres krystallinsk monohydrat av forbindelsene med formel IV oralt, intravenøst eller begge, én gang pr. dag i 5 dager, med en periode på 1 uke til 3 uker mellom cykler hvor det ikke er noen behandling.
I en annen utførelsesform er behandlingscyklus for administrering av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, administreres krystallinsk monohydrat av forbindelsene med formel IV, én gang daglig i 5 påfølgende dager og perioden mellom behandlings- cykler er fra 2 til 10 dager eller alternativt én uke. I én utførelsesform blir forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, administrert én gang daglig i 5 påfølgende dager, fulgt av 2 dager hvor det ikke er noen behandling.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse,, kan også administreres oralt, intravenøst eller begge deler én gang hver 1 til 10 uker, hver 2 til 8 uker, hver 3 til 6 uker, alternativt hver 3 uker.
Ved en annen metode ifølge oppfinnelsen blir forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse,, administrert i en 28 dagers cyklus hvor forbindelsene blir intravenøst administrert på dager 1, 7 og 14 og oralt administrert på dag 21. Alternativt blir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse,, administrert i en 28 dagers cyklus hvor forbindelsen med formel IV blir oralt administrert på dag 1 og intravenøst administrert på dager 7, 14 og 28.
I henhold til anvendelsene ifølge oppfinnelsen blir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, omfattende forbindelser med formel IV, administrert inntil pasienten viser en respons, for eksempel en reduksjon i tumorstørrelse eller inntil dose-begrensende toksisitet er nådd.
Forbindelser innenfor omfanget av krav 1 kan testes for aktivitet som inhibitorer av proteinkinaser ved anvendelse av forsøkene beskrevet nedenfor eller variasjoner derav som er innenfor kunnskapen til fagfolk på området.
Celle- forsøk
(1) Cellulær tvrosin- fosforvlering
Jurkat T-celler blir inkubert med testforbindelsen og deretter stimulert ved tilsetning av antistoff til CD3 (monoklonalt antistoff Gl 9-4). Celler blir lyset etter 4 minutter eller på et annet ønsket tidspunkt ved tilsetning av en lyse-buffer inneholdende NP-40 detergent. Fosforylering av proteiner blir detektert ved anti-fosfotyrosin immunoblotting. Deteksjon av fosforylering av spesifikke proteiner av interesse så som ZAP-70 blir detektert ved immunopresipitering med anti-ZAP-70 antistoff fulgt av anti-fosfotyrosin immunoblotting. Slike prosedyrer er beskrevet i Schieven, GL., Mittler, R.S., Nadler, S.G, Kirihara, J.M., Bolen, J.B., Kanner, S.B. og Ledbetter, J.A., "ZAP-70 tyrosine kinase, CD45 and T-cell receptor involvement in UV and H2O2induced T cell signal transduction", J. Biol. Chem., 269, 20718-20726
(1994) og referansene inntatt deri. Lck-inhibitorer hemmer tyrosin-fosforylering av cellulære proteiner fremkalt av anti-CD3 antistoffer.
For fremstilling av G19-4, se Hansen, J.A., Martin, P.J., Beatty, P.G, Clark, E.A. og Ledbetter, J.A., "Human T lymphocyte cell surface molecules defined by the workshop monoclonal antibodies," iLeukocyte Typing I, A. Bernard, J. Boumsell, J. Dausett, C. Milstein og S. Schlossman, ed. (New York: Springer Verlag), s. 195-212
(1984); og Ledbetter, J.A., June, C.H., Rabinovitch, P.S., Grossman, A, Tsu, T.T. og Imboden, J.B., "Signal transduction through CD4 receptors: stimulatory vs. inhibitory activity is regulated by CD4 proximity to the CD3/T-cell receptor", Eur. J. Immunol, 18, 525 (1988).
(2) Kalsium- forsøk
Lck-inhibitorer blokkerer kalsium-mobilisering i T-celler stimulert med anti-CD3 antistoffer. Celler blir tilsatt kalsium-indikatorfarge indo-1, behandlet med anti-CD3 antistoff så som det monoklonale antistoffet Gl 9-4 og kalsium-mobilisering blir målt ved anvendelse av strømningscytometri ved registrering av endringer i det blå/fiolette indo-1-forhold som beskrevet i Schieven, GL., Mittler, R.S., Nadler, S.G, Kirihara, J.M., Bolen, J.B., Kanner, S.B. og Ledbetter, J.A., "ZAP-70 tyrosine kinase, CD45 and T-cell receptor involvement in UV and H2O2induced T-cell signal transduction", J. Biol. Chem., 269, 20718-20726 (1994) og referansene inntatt deri.
(3) Proliferasj onsforsøk
Lck-inhibitorer hemmer proliferasj onen av normale humane perifert blod T-celler stimulert til å vokse med anti-CD3 pluss anti-CD28 antistoffer. En 96-brønn plate blir belagt med et monoklonalt antistoff til CD3 (så som Gl 9-4), antistoffet får binde og deretter blir platen vasket. Antistoffet bundet til platen tjener til å stimulere cellene. Normale humane perifert blod T-celler blir satt til brønnene sammen med testforbindelse pluss anti-CD28 antistoff for å gi ko-stimulering. Etter en ønsket tidsperiode (f.eks. 3 dager), blir [3H]-thymidin satt til cellene og etter ytterligere inkubering for å tillate innføring av merket i ny-syntetisert DNA blir cellene høstet og tellet i en scintillasjonsteller for å måle celleproliferasjon.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPLER
Eksempel 5
Fremstilling av: N-( 2- klor- 6- metylfenyl)- 2-( 6-( 4-( 3- hydroksyetyl) piperazin- l- yl)- 2- mety^ ylamino) tiazol- 5- karboksamid ( Forbindelsen med Formel ( IV))
5A. l-( 6- klor- 2- metylpyrimidin- 4- yl) tiourinstojf
Til en omrørt oppslemning av 4-amino-5-klor-2-metylpyrimidin (6,13 g, 42,7 mmol) i THF (24 ml) ble satt etyl-isotiocyanatformiat (7,5 ml, 63,6 mmol) og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter 5 timer ble en annen porsjon av etyl- isotiocyanato-formiat (1,0 ml, 8,5 mmol) tilsatt, og etter 10 timer ble en endelig porsjon (1,5 ml, 12,7 mmol) tilsatt og blandingen omrørt i 6 timer til. Oppslemningen ble inndampet under vakuum for å fjerne mesteparten av løsningsmidlet og heptan (6 ml) ble satt til residuet. Det faste stoffet ble oppsamlet ved vakuumfiltrering og vasket med heptan (2x5 ml), hvilket ga 8,01 g (68 % utbytte) av mellomproduktet etyl-6-klor-2-metylpyrimidin-4-ylkarbamotioylkarbamat.
En løsning av etyl-6-klor-2-metylpyrimidin-4-ylkarbamotioylkarbamat (275 mg, 1,0 mmol) og IN natriumhydroksid (3,5eq) ble oppvarmet og omrørt ved 50°C i 2 timer. Den resulterende oppslemningen ble avkjølt til 20-22°C. Det faste stoffet ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med vann og tørket, hvilket ga 185 mg l-(6-klor-2-metylpyrimidin-4-yl)tiourinstoff (91% utbytte).<X>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 2,51 (S, 3H), 7,05 (s, 1H), 9,35 (s,lH), 10,07 (s, 1H), 10,91 (s, 1H);<13>C NMR (125 MHz, DMSO-d6) 5: 25,25, 104,56, 159,19, 159,33, 167,36, 180,91.
5B. ( E)- N-( 2- klor- 6- metylfenyl)- 3- etoksyakrylamid
Til en kald omrørt løsning av 2-klor-6-metylanilin (59,5 g 0,42 mol) og pyridin (68 ml, 0,63 mol) i THF (600 ml) ble satt 3-etoksyakryloylklorid (84,7 g, 0,63 mol) langsomt mens temperaturen ble holdt ved 0-5°C. Blandingen ble deretter oppvarmet og omrørt i 2 timer ved 20°C. Saltsyre (IN, 115 ml) ble tilsatt ved 0-10°C. Blandingen ble fortynnet med vann (310 ml) og den resulterende løsningen ble konsentrert under vakuum til en tykk oppslemning. Oppslemningen ble fortynnet med toluen (275 ml) og omrørt i 15 min. ved 20-22°C deretter 1 time ved 0°C. Det faste stoffet ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med vann (2 x 75 ml) og tørket, hvilket ga 74,1 g (73,6 % utbytte) av (E)-N-(2-klor-6-metylfenyl)-3-etoksyakrylamidJ.<X>H NMR (400 Hz, DMSO-de) 5 1,26 (t, 3H, J= 7 Hz), 2,15 (s, 3H), 3,94 (q, 2H, J= 7 Hz), 5,58 (d, 1H, J=12,4 Hz), 7,10-7,27 (m, 2H, J=7,5 Hz), 7,27-7,37 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,45(d, 1H, J=12,4 Hz), 9,28 (s, 1H) ;<13>C NMR (100 MHz, CDCb) 8: 14,57, 18,96, 67,17, 97,99, 126,80, 127,44, 129,07, 131,32, 132,89, 138,25, 161,09, 165,36.
5C. 2- amino- N-( 2- klor- 6- metylfenyl) tiazol- 5- karboksamid
Til en blanding av forbindelse 5B (5,00 g, 20,86 mmol) i 1,4-dioksan (27 ml) og vann (27 ml) ble satt NBS (4,08 g, 22,9 mmol) ved -10 til 0°C. Oppslemningen ble oppvarmet og omrørt ved 20-22°C i 3 timer. Tiourinstoff (1,60 g, 21 mmol) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 80°C. Etter 2 timer ble den resulterende løsningen avkjølt til 20-22° og kons. ammoniumhydroksid (4,2 ml) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende oppslemningen ble konsentrert under vakuum til omtrent halvt volum og avkjølt til 0-5°C. Det faste stoffet ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med kaldt vann (10 ml) og tørket, hvilket ga 5,3 g (94,9 % utbytte) av 2-amino-N-(2-klor-6-metylfenyl)tiazol-5-karboksamid.<X>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 8 2,19 (s, 3H), 7,09-7,29 (m, 2H, J=7,5), 7,29-7,43 (d, 1H, J=7,5), 7,61 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 9,63 (s, 1H) ; 13C NMR (125MHz, DMSO-d6) 8: 18,18, 120,63, 126,84, 127,90, 128,86, 132,41, 133,63, 138,76, 142,88, 159,45, 172,02.
5D. 2-( 6- klor- 2- metylpyrimidin- 4- ylamino)- N-( 2- klor- 6- metylfenyl) tiaz karboksamid
Til en omrørt løsning av forbindelse 5C (5,00 g, 18,67 mmol) og 4,6-diklor-2-metylpyrimidin (3,65 g 22,4/mmol) i THF (65 ml) ble satt en 30 vekt% løsning av natriunW-butoksid i THF (21,1 g, 65,36 mmol) langsomt med avkjøling for å holde temperaturen ved 10-20°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer og avkjølt til 0-5°C. Saltsyre, 2N (21,5 ml) ble tilsatt langsomt og blandingen omrørt 1,75 timer ved 0-5°C. Det faste stoffet ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med vann (15 ml) og tørket, hvilket ga 6,63 g (86,4 % utbytte) av forbindelse 5D.<X>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 2,23 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 6,94 (s, 1H), 7,18-7,34, ( m, 2H, J=7,5), 7,34-7,46 (d, 1H,, J=7,5), 8,31 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 12,25 (s, 1H).
5E. Eksempel 5
Til en blanding av forbindelse 5D (4,00 g, 10,14 mmol) og hydroksyetylpiperazin (6,60 g, 50,69 mmol) i n-butanol (40 ml) ble satt DIPEA (3,53 ml, 20,26 mmol). Oppslemningen ble oppvarmet ved 118°C i 4,5 timer, deretter avkjølt langsomt til romtemperatur. Det faste stoffet ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med n-butanol (5 ml) og tørket. Produktet (5,11 g) ble oppløst i varm 80% EtOH-H20 (80 ml) og løsningen ble klaret ved filtrering. Den varme løsningen ble langsomt fortynnet med vann (15 ml) og avkjølt langsomt til romtemperatur. Det faste stoffet ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med 50% etanol-vann (5 ml) og tørket, hvilket ga 4,27 g (83,2 % utbytte) av N-(2-klor-6-metylfenyl)-2-(6-(4-(3 -hydroksy etyl)piperazin-1 -yl)-2-metylpyrimidin-4-ylamino)tiazol-5-karboksamid som monohydrat<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,23 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (t, 2H, J=6), 2,48 (t, 4H, J=6,3), 3,50 (m, 4H), 3,53 (q, 2H, J=6), 4,45 (t, 1H, J=5,3), 6,04 (s, 1H), 7,25 (t, 1H, J=7,6), 7,27 (dd, 1H, J=7,6, 1,7), 7,40 (dd, 1H, J=7,6, 1,7), 8,21 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 11,47.
EKSEMPEL 6
Fremstilling av:
N-( 2- klor- 6- metylfenyl)- 2-( 6-( 4-( 3- hydroksyetyl) piperazin- l- yl)- 2- m ylamino) tiazol- 5- karboksamid
Til en oppslemning av (E)-N-(2-klor-6-metylfenyl)-3-etoksyakrylamid 5B (120 mg, 0,50 mmol) i THF (0,75 ml) og vann (0,5 ml) ble satt NBS (98 mg, 0,55 mmol) ved 0°C. Blandingen ble oppvarmet og omrørt ved 20-22°C i 3 timer. Til dette ble satt l-(6-klor-2-metylpyrimidin-4-yl)tiourinstoff 5A (100 mg, 0,49 mmol) og oppslemningen ble oppvarmet og omrørt ved tilbakeløp i 2 timer. Oppslemningen ble avkjølt til 20-22°C og det faste stoffet oppsamlet ved vakuumfiltrering, hvilket ga 140 mg (71% utbytte) av 2-(6-klor-2-metylpyrimidin-4-ylamino)-N-(2-klor-6-metylfenyl)tiazol-5-karboksamid 5D.<X>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 2,23 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 6,94 (s, 1H), 7,18-7,34, ( m, 2H, J=7,5), 7,34-7,46 (d, 1H,, J=7,5), 8,31 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 12,25 (s, 1H).
Forbindelse 5D ble opparbeidet til N-(2-klor-6-metylfenyl)-2-(6-(4-(3-hydroksyetyl)piperazin-1 -yl)-2-metylpyrimidin-4-ylamino)tiazol-5-karboksamid ved å følge Trinn 5E.
ANALYTISKE METODER
Faststoff kjernemagnetisk resonans ( SSNMR)
Alle faststoff C-13 NMR-målinger ble utført med et Bruker DSX-400, 400 MHz NMR spektrometer. Høyoppløsning-spektra ble oppnådd ved anvendelse av høyeffekt proton-dekobling og TPPM-pulssekvens og rampe-amplitude kryss-polarisering (RAMP-CP) med magisk-vinkel spinn (MAS) ved omtrent 12 kHz (A.E. Bennett et al, J. Chem. Phys., 1995,103, 6951), (G. Metz, X. Wu og S.O. Smith, J. Magn. Reson. A,. 1994, 110, 219-227). Omtrent 70 mg prøve, pakket i en kanister-utformet zirkoniumdioksid rotor ble anvendt for hvert forsøk. Kjemiske skift (8) var referert til ytre adamantan med høyfrekvens-resonans satt til 38,56 ppm (W.L. Earl og D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54).
Røntgen- pulverdiffraks j on
Fagfolk på området vil forstå at et røntgen-diffraksjonsmønster kan oppnås med en målefeil som er avhengig av målebetingelsene anvendt. Spesielt er det generelt kjent at intensiteter i et røntgen-diffraksjonsmønster kan fluktuere avhengig av målebetingelsene anvendt. Det skal videre forstås at relative intensiteter også kan variere avhengig av forsøksbetingelser og følgelig skal den nøyaktige størrelsesorden av intensitet ikke tas i betraktning. I tillegg er en målefeil av diffraksjonsvinkel for et konvensjonelt røntgen-diffraksjonsmønster typisk ca. 5% eller mindre og slik grad av målefeil må tas i betraktning som vedrørende ovennevnte diffraksjonsvinkler. Følgelig skal det forstås at krystallformene ifølge foreliggende oppfinnelse ikke er begrenset til krystallformer som gir røntgen-diffraksjonsmønstere fullstendig identiske med røntgen-diffraksjonsmønstere vist i de ledsagende Figurer beskrevet her. Hvilke som helst krystallformer som gir røntgen-diffraksjonsmønstere hovedsakelig identiske med de beskrevet i de ledsagende Figurer faller innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Evnen til å bestemme vesentlige identiteter av røntgen-diffraksjonsmønstere er innen området til en fagmann på området.
Røntgen-pulverdiffraksjonsdata for de krystallinske former av forbindelse (IV) ble oppnådd ved anvendelse av et Bruker GADDS (BRUKER AXS, Lic, 5465 East Cheryl Parkway Madison, WI 53711 USA) (General Area Detector Diffraction System) manuelt chi-plattform goniometer. Pulverprøver ble plassert i tynn-veggede glasskapillarer med 1 mm eller mindre i diameter; kapillaret ble rotert under dataoppsamling. Prøve-detektor-distansen var 17 cm. Strålingen var Cu Ka (45kV 11 ImA, X = 1,5418 Å). Data ble oppsamlet i 3<29 <35° med en prøve-eksponeringstid på minst 300 sekunder.
Enkel- krvstall røntgen
Alle enkelkrystall-data ble oppsamlet på et Bruker-Nonius (BRUKER AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway Madison, WI 53711 USA) kappa CCD 2000 system ved anvendelse av CuKoc-stråling ( X = 1,5418 Å) og ble korrigert bare for Lorentz-polariseringsfaktorer. Indeksering og prosessering av de målte intensitetsdata ble utført med HKL2000 programvarepakke (Otwinowski, Z. & Minor, W. (1997) i Macromolecular Crystallography, ed. Carter, W.C. Jr & Sweet, R.M. (Academic, NY), Vol. 276, s. 307-326) i Collect-programpakke (Data collection and processing user interface: Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B.V., 1998).
Strukturene ble løst ved direkte metoder og raffinert på basis av observerte refleksjoner ved anvendelse av enten SDP (SDP, Structure Determination Package, Enraf-Nonius, BohemiaNY 11716. Spredningsfaktorer, omfattende/og/', i SDP-programvaren ble tatt fra " International Tables for Crystallography", Kynoch Press, Birmingham, England, 1974; Vol IV, Tabeller 2.2A og 2.3.1) programvarepakke med mindre lokale modifikasjoner eller den krystallografiske pakke, MAXUS (maXus solution and refinement software suite: S. Mackay, C.J. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, K. Shankland. maXus: et dataprogram for løsning og raffinering av krystallstrukturer fra diffraksjonsdata).
De avledede atomparametere (koordinater og temperaturfaktorer) ble raffinert gjennom full matriks minste-kvadrater. Funksjonen minimalisert i raffineringene var EwflFol" lFcl)2 R er definert som £ ||F0| - |FC||/E |F0| mens Rw=[E^ |F0| - IF^^ |F0|<2>]<1/2>hvor w er en passende vektingsfunksjon basert på feil i de observerte intensiteter. Differansekart ble undersøkt på alle stadier av raffineringen. Hydrogener ble innført i idealiserte posisjoner med isotrope temperatur-faktorer, men ingen hydrogen-parametere ble variert.
De avledede atomparametere (koordinater og temperatur-faktorer) ble raffinert gjennom full matriks minste-kvadrater. Funksjonen minimalisert i raffineringene var Sw(|F0| - |FC|)<2>. R er definert som 2 ||F0| - |FC||/S |F0| mens Rw= [S^ |F0| - IFJ)^ |F0|<2>]<1/2>hvor w er en passende vektingsfunksjon basert på feil i de observerte intensiteter. Differansekart ble undersøkt på alle stadier av raffinering. Hydrogener ble innført i idealiserte posisjoner med isotrope temperatur-faktorer, men ingen hydrogen- parametere ble variert.
Differensiell scanningskalorimetri
DSC-instrumentet anvendt for å teste de krystallinske former var TA Instruments® modell Q1000. DSC celle/prøve-kammer ble spylt med 100 ml/min av ultra-høyrenhet nitrogengass. Instrumentet ble kalibrert med høyrenhet indium. Nøyaktigheten av den målte prøvetemperatur ved denne metoden er i ca. +/- 1°C og varmen av fusjonen kan måles innen en relativ feil på ca. +/- 5%. Prøven ble plassert i en åpen aluminium DSC-panne og målt mot en tom referansepanne. Minst 2 mg prøve-pulver ble plassert i bunnen av pannen og banket lett ned for å sikre god kontakt med pannen. Vekten av prøven ble målt nøyaktig og registrert til et hundredels milligram. Instrumentet ble programmert til å oppvarmes med 10°C pr. minutt i temperatur-området mellom 25 og 350°C.
Varmestrømmen, som ble normalisert med en prøvevekt, ble plottet mot den målte prøvetemperatur. Dataene ble angitt i enheter av watt/gram ("W/g"). Plottet ble utført med endotermiske topper som vendte ned. Den endotermiske smeltetopp ble evaluert for ekstrapolert begynnelsestemperatur, topptemperatur og fusjonsvarme i denne analyse.
Termogravimetrisk analyse ( TGA)
TGA-instrumentet anvendt for å teste de krystallinske former var et TA Instruments® modell Q500. Prøver på minst 10 milligram ble analysert ved en oppvarmningshastighet på 10°C pr. minutt i temperatur-området mellom 25°C og ca. 350°C.
EKSEMPEL 8
Fremstilling av:
krystallinsk monohydrat av N-( 2- klor- 6- metylfenyl)- 2-( 6-( 4-( 3- hydroksyetyl) piperazin-l- yl)- 2- metylpyrimidin- 4- ylamino) tiazol- 5- karboksamid ( IV)
Et eksempel på krystalliseringsprosedyren for å oppnå den krystallinske monohydrat-form er vist her:
Tilsett 48 g av forbindelsen med formel (IV).
Tilsett omtrent 1056 ml (22 ml/g) av etylalkohol eller annen egnet alkohol.
Tilsett omtrent 144 ml vann.
Oppløs suspensjonen ved oppvarmning til omtrent 75°C.
Eventuelt: Poler filter ved overføring av forbindelse med formel (IV) løsning ved 75°C gjennom det foroppvarmede filter og inn i mottageren.
Skyll oppløsningsreaktor og overføringsledninger med en blanding av 43 ml etanol og 5 ml vann.
Oppvarm innholdet i mottageren til 75 - 80°C og oppretthold 75 - 80°C for å oppnå fullstendig oppløsning.
Tilsett omtrent 384 ml vann med en slik hastighet at batch-temperaturen blir holdt mellom 75-80 °C.
Avkjøl til 75°C og, eventuelt, tilsett monohydrat-podekrystaller. Podekrystaller er ikke essensielle for å oppnå monohydrat, men gir bedre kontroll av krystalliseringen. Avkjøl til 70°C og oppretthold 70°C i ca. 1 time.
Avkjøl fra 70 til 5°C over 2 timer og oppretthold temperaturen mellom 0 og 5°C i minst 2 timer.
Filtrer krystall-oppslemningen.
Vask filterkaken med en blanding av 96 ml etanol og 96 ml vann.
Tørk materialet ved < 50°C under redusert trykk inntil vanninnholdet er 3,4 til 4,1% ved KF, hvilket gir 41 g (85 M%).
Alternativt kan monohydratet oppnås ved:
1) En vandig løsning av acetatsaltet av forbindelse IV ble podet med monohydrat og oppvarmet ved 80°C, hvilket ga bulk monohydrat. 2) En vandig løsning av acetatsaltet av forbindelse IV ble podet med monohydrat. Ved henstand mange dager ved romtemperatur var bulk monohydrat dannet. 3) En vandig suspensjon av forbindelse IV ble podet med monohydrat og oppvarmet ved 70°C i 4 timer, hvilket ga bulk monohydrat. I fravær av poding, var en vandig oppslemning av forbindelse IV uendret etter 82 dager ved romtemperatur. 4) En løsning av forbindelse IV i et løsningsmiddel så som NMP eller DMA ble behandlet med vann inntil løsningen ble uklar og ble holdt ved 75-85°C i mange timer. Monohydrat ble isolert etter avkjøling og filtering. 5) En løsning av forbindelse IV i etanol, butanol og vann ble oppvarmet. Kim av monohydrat ble satt til den varme løsningen og deretter avkjølt. Monohydrat ble isolert etter avkjøling og filtrering.
Fagfolk på området vil forstå at monohydratet av forbindelsen med formel (IV) kan representeres ved XRPD som vist i Figur 1 eller ved en representativ prøve av topper som vist i Tabell 1.
Representative topper tatt fra XRPD av monohydratet av forbindelsen med formel (IV) er vist i Tabell 1.
XRPD er ogsåkarakterisert vedden følgende liste omfattende 20-verdier valgt fra gruppen bestående av: 4,6 ± 0,2, 11,2 ± 0,2, 13,8 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 17,9 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 23,2 ± 0,2, 23,6 ± 0,2. XRPD er ogsåkarakterisert vedlisten av 29-verdier valgt fra gruppen bestående av: 18,0 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 19,2 ± 0,2,19,6 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,9 ± 0,2 og 28,0 ± 0,2.
Enkelkrystall røntgendata ble oppnådd ved romtemperatur (+25°C). Den molekylære struktur ble bekreftet som en monohydrat-form av forbindelsen med formel (IV).
De følgende enhetscelle-parametere ble oppnådd for monohydratet av forbindelsen med formel (IV) fra røntgenanalysen ved 25°C: a(Å) = 13,8632(7); b(Å)= 9,3307(3); c(Å) = 38,390(2);
V(Å<3>) 4965,9(4); Z' = 1; Vm = 621
Space-gruppe Pbca
Molekyler/enhetscelle 8
Densitet (beregnet) (g/cm<3>) 1,354
hvor Z' = antall medikament-molekyler pr. asymmetrisk enhet. Vm = V(enhetscelle) /
(Z medikament-molekyler pr. celle).
Enkelkrystall røntgendata ble også oppnådd ved -50°C. Monohydratformen av forbindelsen med formel (IV) erkarakterisert vedenhetscelle-parametere omtrent lik de følgende:
Celle-dimensj oner:
Volum = 4910(1) Å<3>
Space-gruppe Pbca
Molekyler/enhetscelle 8
Densitet (beregnet) (g/cm<3>) 1,300
hvor forbindelsen er ved en temperatur på ca. -50°C.
Simulert XRPD ble beregnet fra de raffinerte atomparametere ved romtemperatur.
Monohydratet av forbindelsen med formel (IV) er representert ved DSC som vist i Figur 2. DSC erkarakterisert veden bred topp mellom omtrent 95°C og 130°C. Denne topp er bred og variabel og svarer til tap av ett hydratvann som sett i TGA-kurven. DSC har også en karakteristisk topp ved omtrent 287°C som svarer til smeiten av den dehydratiserte form av forbindelsen med formel (TV).
TGA for monohydratet av forbindelsen med formel (IV) er vist i Figur 2 sammen med DSC. TGA viser et 3,48% vekttap fra 50°C til 175°C. Vekttapet svarer til et tap av ett hydratvann fra forbindelsen med formel (IV).
Monohydratet kan også fremstilles ved krystallisering fra alkoholiske løsningsmidler, så som metanol, etanol, propanol, i-propanol, butanol, pentanol og vann.
EKSEMPEL 9
Fremstilling av:
krystallinsk n- butanol- solvat av N-( 2- klor- 6- metylfenyl)- 2-( 6-( 4-( 3-hydroksyetyl) piperazin- l- yl)- 2- metylpyrimidin- 4- ylamino) tiazol- 5- karboksamid ( IV)
Det krystallinske butanolsolvat av forbindelsen med formel (IV) blir fremstilt ved oppløsning av forbindelse (IV) i 1 -butanol ved tilbakeløp (116-118°C) i en konsentrasjon på omtrent 1 g/25 ml løsningsmiddel. Etter avkjøling krystalliserer butanolsolvatet ut av løsning. Filtrer, vask med butanol og tørk.
De følgende enhetscelle-parametere ble oppnådd fra røntgenanalyse for det krystallinske butanolsolvat, oppnådd ved romtemperatur: a(Å) = 22,8102(6); b(Å)= 8,4691(3); c(Å) = 15,1436(5);
V(Å<3>) 2910,5(2); Z' = 1; Vm = 728
Space-gruppe P2i/a
Molekyler/enhetscelle4
Densitet (beregnet) (g/cm<3>) 1,283
hvor Z' = antall medikament-molekyler pr. asymmetrisk enhet. Vm = V(enhetscelle)
(Z medikamentmolekyler pr. celle).
Fagfolk på området vil forstå at butanolsolvatet av forbindelsen med formel (IV) kan representeres ved XRPD som vist i Figur 3 eller ved representativ prøving av topper. Representative topper for det krystallinske butanolsolvat er 29-verdier på: 5,9 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 24,1 ± 0,2 og 24,6 ± 0,2.

Claims (10)

1. Krystallinsk monohydrat av forbindelsen med formel (IV)
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedet røntgen-pulverdiffraksjonsmønster hovedsakelig i henhold til det vist i Figur 1.
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedet differensielt scanningskalorimetri-termogram og en termogravimetrisk anaylse hovedsakelig i henhold til de vist i Figur 2.
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedet røntgen-pulverdiffraksjonsmønster (CuKoc Å=1,5418Å ved en temperatur på ca. 23°C) omfattende fire eller mer 20-verdier valgt fra gruppen bestående av: 18,0 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,9 ± 0,2 og 28,0 ± 0,2.
5. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
6. Forbindelse ifølge krav 1 for behandling av kreft.
7. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedenhetscelle-parametere omtrent lik de følgende: Celle-dimensj oner:
Volum = 4965,9(4) Å<3>Space-gruppe Pbca Molekyler/enhetscelle 8 Densitet (beregnet) (g/cm<3>) 1,354.
8. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat det er ett vann-molekyl pr. molekyl med formel (IV).
9. Forbindelse ifølge krav 1, for behandling av onkologiske lidelser, hvor lidelsene er valgt fra kronisk myelogen leukemi (CML), gastrointestinal stromal tumor (GIST), småcellet lungekreft (SCLC), ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), eggstokk-kreft, melanom, mastocytose, kimcelle-tumorer, akutt myelogen leukemi (AML), pediatriske sarkomer, brystkreft, kolorektal kreft, pankreatisk kreft og prostatakreft.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av et krystallinsk monohydrat av forbindelsen med formel (IV)
karakterisert vedat den omfatter oppvarmning og oppløsning av forbindelsen med formel (IV) i en etanol/vann-blanding og krystallisering av monohydratet fra etanol/vann-blandingen ettersom den avkjøles.
NO20063780A 2004-02-06 2006-08-24 Krystallinsk monohydrat av 2-aminotiazol-5-aromatisk karboksamid, fremstilling av denne, farmasøytisk preparat omfattende denne samt anvendelse av denne for behandling av kreft NO338049B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54249004P 2004-02-06 2004-02-06
US62493704P 2004-11-04 2004-11-04
PCT/US2005/003728 WO2005077945A2 (en) 2004-02-06 2005-02-04 Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20063780L NO20063780L (no) 2006-10-27
NO338049B1 true NO338049B1 (no) 2016-07-25

Family

ID=34864498

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20063780A NO338049B1 (no) 2004-02-06 2006-08-24 Krystallinsk monohydrat av 2-aminotiazol-5-aromatisk karboksamid, fremstilling av denne, farmasøytisk preparat omfattende denne samt anvendelse av denne for behandling av kreft

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP1711481B2 (no)
JP (2) JP5148115B2 (no)
KR (2) KR20120097424A (no)
AR (1) AR047533A1 (no)
AT (1) ATE453630T1 (no)
AU (1) AU2005212405B2 (no)
BR (1) BRPI0507476B8 (no)
CA (1) CA2555291C (no)
CY (1) CY1109907T1 (no)
DE (1) DE602005018601D1 (no)
DK (1) DK1711481T4 (no)
ES (1) ES2337272T5 (no)
GE (1) GEP20094804B (no)
HK (1) HK1091835A1 (no)
HR (1) HRP20100166T4 (no)
IL (1) IL177280A (no)
IN (1) IN2014DN06567A (no)
NO (1) NO338049B1 (no)
NZ (1) NZ548613A (no)
PE (1) PE20050691A1 (no)
PL (1) PL1711481T5 (no)
PT (1) PT1711481E (no)
RU (1) RU2382039C2 (no)
SI (1) SI1711481T2 (no)
TW (1) TWI338004B (no)
WO (1) WO2005077945A2 (no)
ZA (1) ZA200606242B (no)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1418917A1 (en) 2001-08-10 2004-05-19 Novartis AG Use of c-src inhibitors alone or in combination with sti571 for the treatment of leukaemia
RU2342365C2 (ru) 2003-05-01 2008-12-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Арилзамещенные пиразоламиды в качестве ингибиторов киназ
TWI338004B (en) * 2004-02-06 2011-03-01 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
US7652146B2 (en) 2004-02-06 2010-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-carboxamides useful as kinase inhibitors
TW200600513A (en) 2004-06-30 2006-01-01 Bristol Myers Squibb Co A method for preparing pyrrolotriazine compounds
CN102813655A (zh) * 2005-05-05 2012-12-12 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 Src/abl抑制剂配方
DE602006014001D1 (de) 2005-08-05 2010-06-10 Bristol Myers Squibb Co Herstellung von 2-aminothiazol-5-carbonsäurederivaten
EP1937270A1 (en) * 2005-09-21 2008-07-02 Brystol-Myers Squibb Company Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof
US20070219370A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino] -5-thiazolecarboxamide and related metabolites thereof
KR101433629B1 (ko) 2006-09-11 2014-08-27 쿠리스 인코퍼레이션 아연 결합 부분을 함유한 티로신 키나아제 억제제
AR062927A1 (es) 2006-10-11 2008-12-17 Bayer Healthcare Ag 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
EP2508523B2 (en) * 2007-10-23 2019-04-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of dasatinib and process for preparation thereof
WO2010062715A2 (en) * 2008-11-03 2010-06-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of dasatinib and process for preparation thereof
WO2010067374A2 (en) * 2008-12-08 2010-06-17 Hetero Research Foundation Polymorphs of dasatinib
US8513289B2 (en) * 2009-05-05 2013-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. P38 kinase inhibiting agents
CN101812060B (zh) * 2010-02-02 2011-08-17 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种简捷制备高纯度达沙替尼的新方法以及中间体化合物
EP2359813A1 (en) 2010-02-04 2011-08-24 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolecarboxamid
CN102250084A (zh) * 2010-02-08 2011-11-23 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物
JP5589097B2 (ja) * 2010-02-08 2014-09-10 南京▲か▼文迪許生物工程技術有限公司 ダサチニブ多結晶体、並びにその調製方法及び薬物組成物
WO2013065063A1 (en) 2011-11-03 2013-05-10 Cadila Healthcare Limited Anhydrous form of dasatinib, process for its preparation and its use
ES2637829T3 (es) * 2012-06-15 2017-10-17 Basf Se Cristales multicomponentes que comprenden dasatinib y agentes de formación de cocristales seleccionados
CN102827156A (zh) * 2012-09-11 2012-12-19 湖南欧亚生物有限公司 一种达沙替尼的新的工业合成方法
CN103819469A (zh) * 2012-11-16 2014-05-28 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种达沙替尼的晶型及其制备方法
CZ306598B6 (cs) 2012-12-06 2017-03-22 Zentiva, K.S. Způsob přípravy a čištění nových i známých polymorfů a solvátů dasatinibu
CN103880833B (zh) * 2012-12-19 2018-04-06 北京本草天源药物研究院 达沙替尼一水合物的新晶形及其制备方法和药物组合物
US9365526B2 (en) 2012-12-31 2016-06-14 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of dasatinib and its intermediates
CN103319476B (zh) * 2013-06-13 2015-12-02 济南德爱医药技术有限公司 一种激酶抑制剂
CN105377842A (zh) * 2013-07-25 2016-03-02 巴斯夫欧洲公司 呈无定形形式的达沙替尼的盐
CA2917183C (en) * 2013-07-25 2019-01-29 Basf Se Salts of dasatinib in crystalline form
CN104341410A (zh) * 2013-08-09 2015-02-11 上海科胜药物研发有限公司 一种达沙替尼新晶型及其制备方法
CN103483289B (zh) * 2013-09-06 2016-01-27 浙江科源化工有限公司 一种2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法
IN2013MU03610A (no) 2013-12-18 2015-04-24 Dharmesh Mahendrabhai Shah
CZ306732B6 (cs) * 2013-12-19 2017-05-31 Zentiva, K.S. Způsob přípravy bezvodé polymorfní formy N-6 Dasatinibu
CA2882438A1 (en) 2014-03-11 2015-09-11 Cerbios-Pharma Sa Process and intermediates for the preparation of dasatinib
RU2567537C1 (ru) * 2014-04-23 2015-11-10 Олег Ростиславович Михайлов Кристаллическая безводная дельта-модификация n-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
HU231013B1 (hu) 2014-05-26 2019-11-28 Egis Gyógyszergyár Zrt. Dasatinib sók
US10301302B2 (en) 2015-06-29 2019-05-28 Msn Laboratories Private Limited Crystalline forms of N-(2-chloro-6-methy]phenvn-2-[F6-[4-(2-hvdroxvethvl)-L-piperazin-vil-2-methvil-4-pvrimidinvllaminol-5-thiazolecarboxamide and their process thereof
WO2017098391A1 (en) * 2015-12-11 2017-06-15 Shilpa Medicare Limited Process for the preparation of dasatinib
CN105474831B (zh) * 2015-12-16 2017-11-17 湖南省西瓜甜瓜研究所 一种白芨裸种消毒方法
WO2017108605A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous dasatinib
CN105503854A (zh) * 2015-12-31 2016-04-20 哈药集团技术中心 一种达沙替尼无水合物的新晶型物及其制备方法
US10464933B2 (en) 2016-02-03 2019-11-05 Dr. Reddy's Laboratories Limited Solid state forms of dasatinib and processes for their preparation
EP3419605A1 (en) 2016-02-25 2019-01-02 Remedica Ltd Dasatinib formulation
CN105830582B (zh) * 2016-04-15 2018-05-01 成都大学 一种白及种子的快速回土培育方法
GB201608587D0 (en) 2016-05-16 2016-06-29 Univ Dundee Treatment of opiod tolerance
CN106117195A (zh) * 2016-06-09 2016-11-16 青岛辰达生物科技有限公司 一种用于治疗白血病的药物达沙替尼的合成方法
IT201700006145A1 (it) * 2017-01-20 2018-07-20 Cerbios Pharma Sa Co-cristallo di un composto antitumorale
IT201700006157A1 (it) * 2017-01-20 2018-07-20 Cerbios Pharma Sa Co-cristalli di un composto antitumorale
JP6597727B2 (ja) 2017-05-11 2019-10-30 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 表面保護用粘着剤および粘着シート
US11059813B2 (en) * 2017-07-07 2021-07-13 Biocon Limited Polymorphic forms of Dasatinib
PT3691620T (pt) 2017-10-05 2022-10-06 Fulcrum Therapeutics Inc Os inibidores da quinase p38 reduzem a expressão de dux4 e genes a jusante para o tratamento de fshd
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
AU2019285066B2 (en) 2018-06-15 2024-06-13 Handa Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitor salts and compositions thereof
CN109369638B (zh) * 2018-11-21 2020-07-07 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种达沙替尼的制备工艺
CN109503568B (zh) * 2018-12-29 2020-08-07 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种达沙替尼的制备方法
CN112409349A (zh) * 2019-08-20 2021-02-26 湖南华纳大药厂股份有限公司 激酶抑制剂及其制备、药物组合物和用途
CA3168667A1 (en) 2020-01-24 2021-07-29 Nanocopoeia, Llc Amorphous solid dispersions of dasatinib and uses thereof
GB2592680A (en) 2020-03-06 2021-09-08 Zentiva Ks Pharmaceutical compositions comprising dasatinib anhydrous and uses thereof
EP4071248A1 (en) 2021-04-07 2022-10-12 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Means and methods for enhancing receptor-targeted gene transfer
US11980619B2 (en) 2021-07-28 2024-05-14 Nanocopoeia, Llc Pharmaceutical compositions and crushable tablets including amorphous solid dispersions of dasatinib and uses
CN114634421A (zh) * 2022-02-24 2022-06-17 济宁晟泰药业有限公司 一种达沙替尼中间体的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3547917A (en) * 1966-12-07 1970-12-15 Uniroyal Inc 2-amino-4-methylthiazole-5-carboxamides
US6596746B1 (en) * 1999-04-15 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5514643A (en) * 1993-08-16 1996-05-07 Lucky Ltd. 2-aminothiazolecarboxamide derivatives, processes for preparing the same and use thereof for controlling phytopathogenic organisms
US7169771B2 (en) * 2003-02-06 2007-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl-based compounds useful as kinase inhibitors
CA2554201C (en) * 2004-01-21 2015-04-14 Emory University Compositions and use of tyrosine kinase inhibitors to treat pathogenic infection
TWI338004B (en) * 2004-02-06 2011-03-01 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3547917A (en) * 1966-12-07 1970-12-15 Uniroyal Inc 2-amino-4-methylthiazole-5-carboxamides
US6596746B1 (en) * 1999-04-15 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HOBERG H. ET AL: "Nickel(0)-induced carbon-carbon coupling of fluoro-substituted alkenes with phenyl isocyanat", Journal of Organometallic Chemistry (1989), 378(2), side 279-92, Dated: 01.01.0001 *
ZHAO R ET AL: "A new facile synthesis of 2-aminothiazole-5-carboxylates" TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 42, no. 11, 11 March 2001 (2001-03-11), pages 2101-2102 , Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2555291A1 (en) 2005-08-25
JP2012188446A (ja) 2012-10-04
ZA200606242B (en) 2008-01-08
RU2382039C2 (ru) 2010-02-20
NZ548613A (en) 2010-05-28
BRPI0507476A (pt) 2007-07-17
DE602005018601D1 (de) 2010-02-11
EP1711481A2 (en) 2006-10-18
JP5148115B2 (ja) 2013-02-20
NO20063780L (no) 2006-10-27
GEP20094804B (en) 2009-10-26
SI1711481T2 (sl) 2013-10-30
CA2555291C (en) 2017-01-17
PL1711481T5 (pl) 2013-10-31
BRPI0507476B8 (pt) 2021-05-25
PE20050691A1 (es) 2005-09-25
KR101310427B1 (ko) 2013-09-24
HRP20100166T1 (hr) 2010-05-31
RU2006131591A (ru) 2008-03-20
WO2005077945A2 (en) 2005-08-25
EP1711481B1 (en) 2009-12-30
AR047533A1 (es) 2006-01-25
AU2005212405B2 (en) 2010-08-12
ES2337272T5 (es) 2013-09-30
DK1711481T4 (da) 2013-08-26
IN2014DN06567A (no) 2015-07-10
BRPI0507476B1 (pt) 2020-12-08
WO2005077945A3 (en) 2006-05-18
KR20120097424A (ko) 2012-09-03
HRP20100166T4 (en) 2013-09-30
HK1091835A1 (en) 2007-01-26
ES2337272T3 (es) 2010-04-22
TW200530205A (en) 2005-09-16
IL177280A (en) 2013-09-30
PL1711481T3 (pl) 2010-05-31
CY1109907T1 (el) 2014-09-10
SI1711481T1 (sl) 2010-03-31
KR20060124692A (ko) 2006-12-05
EP1711481B2 (en) 2013-05-22
AU2005212405A1 (en) 2005-08-25
IL177280A0 (en) 2006-12-10
PT1711481E (pt) 2010-02-25
ATE453630T1 (de) 2010-01-15
TWI338004B (en) 2011-03-01
JP2007521340A (ja) 2007-08-02
DK1711481T3 (da) 2010-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO338049B1 (no) Krystallinsk monohydrat av 2-aminotiazol-5-aromatisk karboksamid, fremstilling av denne, farmasøytisk preparat omfattende denne samt anvendelse av denne for behandling av kreft
US7491725B2 (en) Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
CN1980909B (zh) 作为激酶抑制剂的2-氨基噻唑-5-芳香族甲酰胺的制备方法
US20050215795A1 (en) Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
US20090093495A1 (en) Combination of a src kinase inhibitor and a bcr-abl inhibitor for the treatment of proliferative diseases
US20220169615A1 (en) Amorphous and crystalline forms of ido inhibitors
CZ302788B6 (cs) ´N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid, jeho použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
CN106414431A (zh) 具有bace1抑制作用的二氢噻嗪和二氢噁嗪衍生物
WO2023233994A1 (ja) 医薬組成物及びオートファジー活性化剤
ES2470291T3 (es) Compuestos de bis-arilamida y métodos de uso
MXPA06008683A (en) Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
CZ20001717A3 (cs) Benzothiazolové inhibitory protein-tyrosin kinasy

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND, CH

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND, CH

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND UNLIMI, CH