CN106117195A - 一种用于治疗白血病的药物达沙替尼的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗白血病的药物达沙替尼的合成方法，该方法包括以下步骤：1)将N‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)‑3‑乙氧基丙烯酰胺与一溴化碘和1‑丁基‑3‑甲基溴化咪唑鎓搅拌混合；然后将硫脲加入到上述混合所得的混合物中接触反应得到2‑氨基‑N‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)噻唑‑5‑甲酰胺；2)将步骤1)得到的2‑氨基‑N‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)噻唑‑5‑甲酰胺在碱存在下与1‑甲基‑4‑氯‑6‑(4‑羟乙基‑哌啶基)嘧啶反应得到达沙替尼。本发明的制备达沙替尼方法步骤简单、条件温和并且收率高，同时，反应时间也大大缩短。

Description

一种用于治疗白血病的药物达沙替尼的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种用于治疗白血病的药物达沙替尼的合成方法。
背景技术
达沙替尼(Parecoxib Sodium)，化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，是一种络氨酸激酶抑制剂，用于治疗既往治疗失败或不耐受的成人慢性髓性白血病(CML)的患者，也用于治疗对其他疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。该药物由百时美施贵宝公司研发，具体结构如下：
目前，关于达沙替尼的合成方法研究较多，一类是采用噻唑环化合物作为起始原料，例如J.Med.Chem.,2004,6658报道了关于合成达沙替尼的路线，具体路线如下：
以及，CN1348370A公开了一种达沙替尼的制备方法，该方法以2-氨基噻唑-5-羧酸乙酯为起始原料，具体合成路线如下：
上述方法都存在线路较长，且多步条件苛刻需要无水、无氧、低温等条件，多次用到金属锂试剂以及NaH，不适合工业化生产，收率低、选择性差的缺陷。
另一类制备工艺主要以非噻唑原料通过缩合制备噻唑中间体从而实现制备达沙替尼的目的，例如CN103483289B、CN103408542A等，具体合成路线如下：
上述方法中，噻唑环的形成步骤5大量使用NBS，成本大大提高，并且NBS反应必须在低温下进行，条件苛刻，另外，也提高了后处理的工作量。
因此，本领域仍需一种方法简单、条件温和并且收率高的合成达沙替尼的方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有的制备达沙替尼的方法中的缺陷，提供一种条件温和、步骤简单且收率高的用于治疗白血病的药物达沙替尼的合成方法。
为了实现上述目的，本发明提供一种用于治疗白血病的药物达沙替尼的合成方法，该方法包括以下步骤：
1)将N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺与一溴化碘和1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓搅拌混合；然后将硫脲加入到上述混合所得的混合物中接触反应得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺；
2)将步骤1)得到的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺在碱存在下与1-甲基-4-氯-6-(4-羟乙基-哌啶基)嘧啶反应得到达沙替尼。
发明人在研究中意外发现，将一溴化碘和1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓可以在特别温和条件下卤代取代产物，然后两者可以协同促进与硫脲的环合反应得到噻唑环，反应产率有效提高，并且反应速度也大大提高。
本发明提供的达沙替尼的制备方法，优选地，步骤1)的具体过程包括：室温将N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺与一溴化碘和1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓在THF中搅拌混合；然后升温至30～40℃，将硫脲加入到上述混合所得的混合物中接触反应。
为了反应原子经济，优选地，步骤1)中N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺与硫脲、一溴化碘、1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓的用量摩尔比为1：2～5：0.2～0.4：0.4～0.7。进一步优选地，步骤1)中N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺与硫脲、一溴化碘、1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓的用量摩尔比为1：3～4：0.3～0.4：0.4～0.5。
在本发明中，优选地，2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺与1-甲基-4-氯-6-(4-羟乙基-哌啶基)嘧啶、碱的用量摩尔比为1：1.1～1.2：1.5～1.8。
在本发明中，所述碱并没有特别的限定，例如所述碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、乙二胺、甲醇钠中的一种或多种。
在本发明中，对于各步骤得到的产物，所述纯化方法并没有特别的限定，可以采用本领域常规的手段进行纯化，例如可以为将2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺、达沙替尼等在甲醇/乙醇中重结晶或者溶于二氯甲烷然后使用石油醚等搅拌析出产物。
在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。
本发明制备达沙替尼的方法的具体路线如下：
与现有技术相比，采用本发明提供的制备达沙替尼的方法，反应步骤更加简单，反应收率有效提高；特别地，噻唑环避免大量使用NBS，条件温和，收率也有效提高，降低了反应后处理的工作量，同时反应时间也大大缩短。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制备
室温将N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺23.9g(100mmol)与一溴化碘7.2g(35mmol)和1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓10.9g(50mmol)加入到烧瓶中在120ml THF中搅拌混合30min；然后升温至40℃，将硫脲22.8g(300mmol)加入到上述混合所得的混合物中接触反应1.5小时，冷却至室温，倾入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺26.4g，收率为98.8％，纯度99.61％。
实施例2
2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制备
室温将N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺23.9g(100mmol)与一溴化碘6.2g(30mmol)和1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓8.7g(40mmol)加入到烧瓶中在120ml THF中搅拌混合25min；然后升温至35℃，将硫脲30.4g(400mmol)加入到上述混合所得的混合物中接触反应2小时，冷却至室温，倾入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺26.1g，收率为97.6％，纯度99.71％。
实施例3
2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制备
室温将N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺23.9g(100mmol)与一溴化碘8.3g(40mmol)和1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓9.8g(45mmol)加入到烧瓶中在120ml THF中搅拌混合25min；然后升温至30℃，将硫脲22.8g(300mmol)加入到上述混合所得的混合物中接触反应1.5小时，冷却至室温，倾入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺26.1g，收率为97.4％，纯度99.58％。
实施例4
2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制备
室温将N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺23.9g(100mmol)与一溴化碘8.3g(40mmol)和1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓13.1g(60mmol)加入到烧瓶中在120ml THF中搅拌混合30min；然后升温至30℃，将硫脲38g(500mmol)加入到上述混合所得的混合物中接触反应2小时，冷却至室温，倾入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺25.6g，收率为95.7％，纯度99.77％。
实施例5
2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制备
室温将N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺23.9g(100mmol)与一溴化碘14.5g(70mmol)和1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓15.3g(70mmol)加入到烧瓶中在120ml THF中搅拌混合20min；然后升温至40℃，将硫脲15.2g(200mmol)加入到上述混合所得的混合物中接触反应2小时，冷却至室温，倾入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺25.5g，收率为95.2％，纯度99.60％。
实施例6
如实施例1中的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制备方法，所不同的是，一溴化碘的用量为1g(5mmol)，得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺24.5g，收率为91.6％，纯度99.45％。
实施例7
如实施例1中的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制备方法，所不同的是，1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓的用量为2.2g(10mmol)，得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺24.1g，收率为90.2％，纯度99.46％。
实施例8
达沙替尼的制备
将2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺13.4g(50mmol)在三乙胺8.1g(80mmol)存在下与1-甲基-4-氯-6-(4-羟乙基-哌啶基)嘧啶37.1g(55mmol)在1,4-二氧六环中70℃反应3小时，倾入水中，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩、水洗，然后甲醇重结晶，干燥得到达沙替尼19.9g，收率为81.6％，纯度99.70％。
实施例9
达沙替尼的制备
将2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺13.4g(50mmol)在碳酸铯9.1g(90mmol)存在下与1-甲基-4-氯-6-(4-羟乙基-哌啶基)嘧啶15.4g(60mmol)在1,4-二氧六环中75℃反应3小时，倾入水中，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩、水洗，然后甲醇重结晶，干燥得到达沙替尼20.3g，收率为83.2％，纯度99.71％。
实施例10
达沙替尼的制备
将2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺13.4g(50mmol)在三乙胺15.2g(75mmol)存在下与1-甲基-4-氯-6-(4-羟乙基-哌啶基)嘧啶14.1g(55mmol)在1,4-二氧六环中75℃反应3小时，倾入水中，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩、水洗，然后甲醇重结晶，干燥得到达沙替尼19.7g，收率为80.7％，纯度99.64％。
对比例1
根据CN103483283289B实施例1 3)中的方法制备2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，具体步骤如下：
往1.5L反应瓶中，加入70gN-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺和0.7L异丙醇，搅拌下分批加入60g NBS，加料时控制温度＜25℃。加完后，保温搅拌4h，然后加入26g硫脲，加完后升温回流5h。TLC检测至原料反应完全。将反应液降至室温，滴加氨水调pH＝8-9。将反应液浓缩至一半体积，降温析料，过滤、水洗，得黄色固体粗品，用异丙醇：水＝1:3的混合溶剂重结晶，得71.7g黄色固体即为目标化合物2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，收率为91.7％，纯度98.17％。
对比例2
如实施例1的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制备，所不同的是，不加入一溴化碘，得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺16.5g，收率为61.6％，纯度99.11％。
对比例3
如实施例1的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制备，所不同的是，不加入1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓，得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺14.1g，收率为52.7％，纯度98.25％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (6)

1.一种用于治疗白血病的药物达沙替尼的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1)将N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺与一溴化碘和1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓搅拌混合；然后将硫脲加入到上述混合所得的混合物中接触反应得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺；
2)将步骤1)得到的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺在碱存在下与1-甲基-4-氯-6-(4-羟乙基-哌啶基)嘧啶反应得到达沙替尼。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)的具体过程包括：室温将N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺与一溴化碘和1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓在THF中搅拌混合；然后升温至30～40℃，将硫脲加入到上述混合所得的混合物中接触反应。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺与硫脲、一溴化碘、1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓的用量摩尔比为1：2～5：0.2～0.4：0.4～0.7。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺与硫脲、一溴化碘、1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓的用量摩尔比为1：3～4：0.3～0.4：0.4～0.5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺与1-甲基-4-氯-6-(4-羟乙基-哌啶基)嘧啶、碱的用量摩尔比为1：1.1～1.2：1.5～1.8。
6.根据权利要求1和5所述的制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、乙二胺、甲醇钠中的一种或多种。
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