CN113024537A - 一种盐酸罗格列酮的除杂方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种盐酸罗格列酮的除杂方法。该方法于盐酸罗格列酮粗品中加入还原剂可以和粗品中残留的氢离子反应,产生还原性较强的氢原子与杂质I反应,可以极大程度地消耗杂质I,甚至将杂质I完全消耗,无需经过多次除杂即可达到显著减少杂质I的效果,同时还能保持较高的收率;并且本发明除杂方法操作简单,条件温和,成本较低,非常适用于大规模产业化生产中。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域。更具体地,涉及一种盐酸罗格列酮的除杂方法。
背景技术
罗格列酮(rosiglitazone)是噻唑烷二酮类降糖药,可以通过增加组织对胰岛素敏感性,提高细胞对葡萄糖的利用而发挥降低血糖的疗效,可明显降低空腹血糖及胰岛素和C-肽水平,对餐后血糖和胰岛素也有明显的降低作用,使糖化血红蛋白(HbAlc)水平明显降低。
罗格列酮常制成盐酸罗格列酮片口服用药,但是在实际的生产应用中发现,合成罗格列酮或盐酸罗格列酮过程中,存在原料杂质I:5-(4-((2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基)苯基)亚甲基)-2,4-噻唑烷二酮(李珏,贾飞,等.高效液相色谱法测定盐酸罗格列酮片的含量及有关物质[J].药学实践杂志,2012,30(1):49-51.),该杂质不仅影响盐酸罗格列酮的纯度,残留在药物中进入人体还存在一定的毒副作用。因此,《中国药典》规定该杂质的含量必须<0.2%。但是,一方面,杂质I无法反应消耗完全,随着生产一直残留在药物中;另一方面,如若多次精制除杂,耗时长投入高,造成生产成本显著增加。
因此,迫切需要提供一种在保证收率的前提下,显著减少杂质I的盐酸罗格列酮的除杂方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有盐酸罗格列酮生产中杂质I难以消耗完全,多次精制也无法完全除杂并且成本投入高的缺陷和不足,提供一种在保证收率的前提下,显著减少杂质I的盐酸罗格列酮的除杂方法。
本发明的目的是提供一种盐酸罗格列酮的除杂方法。
本发明上述目的通过以下技术方案实现:
一种盐酸罗格列酮的除杂方法,包括以下步骤:
将盐酸罗格列酮粗品加入甲醇中溶解,再加入还原剂反应,反应过程中有少量气泡产生,反应大约15min左右,过滤,调节滤液pH,滤液降温至析出固体,-5~5℃搅拌,过滤、淋洗、干燥,得精制盐酸罗格列酮;
所述还原剂为镁粉、铁粉、锌粉、硼氢化钾或硼氢化钠。
优选地,所述还原剂为镁粉、铁粉、锌粉。更优选地,所述还原剂为镁粉。
进一步地,所述盐酸罗格列酮粗品和甲醇的质量比为1:(5~10)。
优选地,所述盐酸罗格列酮粗品和甲醇的质量比为1:(5~7)。
更优选地,所述盐酸罗格列酮粗品和甲醇的质量比为1:7。
更进一步地,所述还原剂的添加量为盐酸罗格列酮粗品质量的1~5%。
优选地,所述还原剂的添加量为盐酸罗格列酮粗品质量的1~3%。
更优选地,所述还原剂的添加量为盐酸罗格列酮粗品质量的1%。
进一步地,所述溶解时加热至50~60℃。
更进一步地,所述调节滤液pH为2~3,去除残留的金属并且使罗格列酮成盐;pH调节剂可以为36%盐酸。
进一步地,所述-5~5℃搅拌时间为1~5h。
本发明具有以下有益效果:
本发明一种盐酸罗格列酮的除特定单杂方法,于盐酸罗格列酮粗品中加入还原剂,还原剂可以和产品带的盐酸产生氢离子,由于产生的氢离子还原性较强,可以与杂质I反应,可以极大程度地消耗杂质I,甚至将杂质I完全消耗,无需经过多次除杂即可达到显著减少杂质I的效果,同时还能保持较高的收率;并且本发明除杂方法操作简单,条件温和,成本较低,非常适用于大规模产业化生产中。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明,但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明,本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明,以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1一种盐酸罗格列酮的除杂方法
所述盐酸罗格列酮的除杂方法包括以下步骤:
将盐酸罗格列酮粗品10g(杂质I含量为0.7%),加入甲醇70g,加热至55℃溶解澄清,再缓慢加入0.1g镁粉反应,搅拌反应15min,过滤,滤液升温用盐酸调节滤液pH=2~3,搅拌30min,后滤液降温至析出大量固体,0℃搅拌1h后,过滤、淋洗、干燥,得高纯度盐酸罗格列酮,收率90%,杂质I含量<0.01%或消失。
实施例2不同溶剂、比例对盐酸罗格列酮除杂效果的影响
参考实施例1的除杂方法,改变其中的甲醇或盐酸罗格列酮粗品与甲醇的比例,对盐酸罗格列酮粗品(杂质I含量为0.7%)进行除杂,除杂效果参见表1。
表1 不同溶剂、比例对盐酸罗格列酮的除杂效果
序号 | 溶剂 | 粗品:溶剂 | 除杂后杂质I含量(%) | 收率(%) |
1(实施例1) | 甲醇 | 1:7 | <0.01 | 90.5 |
2 | 甲醇 | 1:5 | <0.02 | 93.3 |
3 | 甲醇 | 1:10 | <N/A | 85.6 |
4 | 甲醇 | 1:20 | <0.08 | 70.8 |
5 | 乙醇 | 1:20 | <0.18 | 80.8 |
由表1可见,采用甲醇作为溶剂与盐酸罗格列酮粗品按照一定的比例进行除杂后,杂质I的含量显著减少,甚至可以完全去除,除杂效果非常好;当甲醇量加大时,除杂效果反而有所下降;而将甲醇替换为乙醇时,盐酸罗格列酮的溶解性较差,需添加较多比例的溶剂,并且除杂效果并不理想。
实施例3不同还原剂对盐酸罗格列酮除杂效果的影响
参考实施例1的除杂方法,改变其中的还原剂,对盐酸罗格列酮粗品(杂质I含量为0.7%)进行除杂,除杂效果参见表2。
表2 不同还原剂、添加量对盐酸罗格列酮的除杂效果
由表2可见,采用不同还原剂与盐酸罗格列酮粗品按照一定的比例进行除杂后,杂质I的含量显著减少,甚至可以完全去除,除杂效果非常好;但是当使用还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠时,虽然也可以将杂质除去,但后处理很麻烦,需要去除产生的硼氢化钾(钠)的副产物造成收率低,不适合大生产。
实施例4还原剂不同用量对盐酸罗格列酮除杂效果的影响
参考实施例1的除杂方法,改变其中的还原剂添加量,对盐酸罗格列酮粗品(杂质I含量为0.7%)进行除杂,除杂效果参见表3。
表3 不同还原剂添加量对盐酸罗格列酮的除杂效果
序号 | 镁粉用量(克) | 粗品:溶剂 | 除杂后杂质I含量(%) | 收率(%) |
1 | 0.05 | 1:7 | <0.11 | 91.2% |
2 | 0.1 | 1:7 | <0.02 | 90.5% |
3 | 0.5 | 1:7 | N/A | 88.4% |
4 | 1 | 1:7 | N/A | 82.3% |
由表3可见,采用不同还原剂用量对盐酸罗格列酮粗品进行除杂后,还原剂用量越大,杂质I的含量减少,甚至可以完全去除,除杂效果非常好,但过度使用还原剂,会造成部分产品的收率降低,对生产成本不利。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种盐酸罗格列酮的除杂方法,其特征在于,包括以下步骤:
将盐酸罗格列酮粗品加入甲醇中溶解,再加入还原剂反应,过滤,调节滤液pH,滤液降温至析出固体,-5~5℃搅拌,过滤、淋洗、干燥,得精制盐酸罗格列酮;
所述还原剂为镁粉、铁粉、锌粉、硼氢化钾或硼氢化钠。
2.根据权利要求1所述除杂方法,其特征在于,所述还原剂为镁粉、铁粉、锌粉。
3.根据权利要求1所述除杂方法,其特征在于,所述盐酸罗格列酮粗品和甲醇的质量比为1:(5~10)。
4.根据权利要求4所述除杂方法,其特征在于,所述盐酸罗格列酮粗品和甲醇的质量比为1:(5~8)。
5.根据权利要求5所述除杂方法,其特征在于,所述盐酸罗格列酮粗品和甲醇的质量比为1:7。
6.根据权利要求1所述除杂方法,其特征在于,所述还原剂的添加量为盐酸罗格列酮粗品质量的1~5%。
7.根据权利要求7所述除杂方法,其特征在于,所述还原剂的添加量为盐酸罗格列酮粗品质量的1~3%。
8.根据权利要求8所述除杂方法,其特征在于,所述还原剂的添加量为盐酸罗格列酮粗品质量的1%。
9.根据权利要求1所述除杂方法,其特征在于,所述溶解时加热至50~60℃。
10.根据权利要求1所述除杂方法,其特征在于,所述调节滤液pH为2~3。
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Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
李珏 等: "高效液相色谱法测定盐酸罗格列酮片的含量及有关物质", 《药学实践杂志》 * |
王恩思 等: "马来酸罗格列酮的合成", 《吉林大学自然科学学报》 * |
郑国钢 等: "RP-HPLC法测定盐酸罗格列酮含量基有关物质", 《药物分析杂志》 * |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210625 |
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