CN102552140B - 罗格列酮的液体组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了罗格列酮或其药用盐的液体组合物，该液体药物组合物包含治疗和/或预防有效量的罗格列酮或其药用盐、潜溶剂、磷酸盐、和水。本发明组合物具有如说明书所述有益效果。

Description

罗格列酮的液体组合物

技术领域

本发明属于药学领域，涉及一种治疗高血糖症药物，特别是一种含有罗格列酮或其药用盐的液体组合物。该组合物可用于通过口腔粘膜途径给药，以迅速吸收降低血糖。

背景技术

罗格列酮属噻唑烷二酮类，是有效的胰岛素增敏物质，其马来酸的化学名称为(±)-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(Z)-2-丁烯二酸盐，结构如下：

马来酸罗格列酮自1999年5月经美国FDA批准上市，是一种强效的口服治疗2型(非胰岛素依赖型)糖尿病的药物，是高选择性且作用很强的过氧化物酶体增殖活化受体γ(PPARγ)激动药，它通过与PPARγ结合并使之活化，进而增加多种蛋白质的合成。这些蛋白质在细胞对胰岛素产生生物反应时参与葡萄糖转运和利用以及脂肪代谢过程。罗格列酮改善胰岛素敏感性的另一机制是通过增强葡萄糖转运子GLUT-4对葡萄糖的摄取。经罗格列酮活化的PPARγ可增强GLUT-4的表达，使其向细胞表面移位并对胰岛素作出反应，导致葡萄糖摄取增加，从而降低高血糖。该药口服后1小时血药浓度达峰值，血浆半衰期为3～4小时，生物利用度高达99％。临床研究表明，罗格列酮除了降低血糖作用外，还能减少肾小球细胞外基质膨大；能降低高胰岛素血症，减轻胰腺β细胞的负担，对胰腺β细胞具有保护作用；降低总胆固醇/HDL的比值；降低系统性红斑狼疮雌鼠的血压和肾损伤以及减少日本血吸虫病引起的小鼠肝纤维化等作用。罗格列酮可以单用或与其他降糖药配合使用，低血糖发生率低，用药安全，耐受性良好，肝毒性在噻唑烷二酮类药物中最低，药物相互作用少。

罗格列酮是一种相对较为理想的降糖药物，该药目前已在全球大多数国家上市，但剂型单一，只有片剂在临床使用，常用剂量是每日4mg，单次服用。现有的固体制剂服用时通常需要用水，而在许多情况下例如对于老年人或者在外出的情况下，固体制剂的服用不方便。而由于罗格列酮的溶解度低，对于其液体制剂的开发而言具有极大挑战。

因此，本领域需要有方便使用和/或具有良好制剂特性的罗格列酮的液体药用组合物。

发明内容

本发明的目的在克服罗格列酮现有制剂的局限性，开发一种方便使用和/或具有良好制剂特性的罗格列酮的液体药物组合物。本发明人发现罗格列酮在潜溶剂和磷酸盐组成的溶媒中具有良好的溶解度和稳定性，由此可以制成一种方便使用和/或具有良好制剂特性的罗格列酮的液体药的组合物。本发明基于上述发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种液体药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的罗格列酮或其药用盐、潜溶剂、磷酸盐、和水。

在本发明第一方面所述液体药物组合物的一个实施方案中，其中包含罗格列酮或其药用盐0.05-15wt％、潜溶剂5-70wt％、磷酸盐0.1-10wt％、和水。其中所述的水是以用于平衡该液体药物组合物至全量的量加入的，亦可称为平衡量或余量，即是在罗格列酮或其药用盐、潜溶剂和磷酸盐以及任选的其它辅料计入到组合物中之后，再加入水，以便使组合物的总量到达100wt％。

在本发明第一方面所述液体药物组合物的一个实施方案中，其中包含罗格列酮或其药用盐0.05-10wt％、潜溶剂5-70wt％、磷酸盐0.2-5wt％、和水。

在本发明第一方面所述液体药物组合物的一个实施方案中，其中包含罗格列酮或其药用盐0.1-7.5wt％、潜溶剂10-60wt％、磷酸盐0.2-5wt％、和水。

在本发明第一方面所述液体药物组合物的一个实施方案中，其中包含罗格列酮或其药用盐0.1-7.5wt％、潜溶剂20-60wt％、磷酸盐0.2-2.5wt％、和水。

在本发明第一方面所述液体药物组合物的一个实施方案中，其中包含罗格列酮或其药用盐1-7.5wt％、潜溶剂20-60wt％、磷酸盐0.2-2.5wt％、和水。

在本发明第一方面所述液体药物组合物的一个实施方案中，所述潜溶剂是一种或多种选自下列的物质：乙醇、甘油、1，2-丙二醇、聚丙二醇(例如分子量为200-600的聚乙二醇，例如PEG200、PEG300、PEG400、PEG600)、吐温类(例如吐温60、吐温65、吐温80、吐温85)、异丙醇、正丁醇、丙二醇二乙酯、脂肪酸聚甘油酯。

在本发明第一方面所述液体药物组合物的一个实施方案中，所述潜溶剂是一种或多种选自下列的物质：乙醇、甘油、1，2-丙二醇、聚丙二醇(例如分子量为200-600的聚乙二醇，例如PEG200、PEG300、PEG400、PEG600)、吐温类(例如吐温60、吐温65、吐温80、吐温85)。

在本发明第一方面所述液体药物组合物的一个实施方案中，所述磷酸盐是一种或多种选自下列的物质：磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾。在一个实施方案中，所述磷酸盐在该药物组合物中的浓度为0.01-1mol/L、0.02-0.8mol/L、0.05-0.5mol/L、或0.05-0.25mol/L，例如约0.05mol/L、约0.075mol/L、约0.1mol/L、约0.15mol/L、约0.2mol/L、或约0.25mol/L。

在本发明第一方面所述液体药物组合物的一个实施方案中，所述液体药物组合物中还包含选自下列的一种或多种：吸收促进剂、pH调节剂、防腐剂、矫味剂等。

在本发明第一方面所述液体药物组合物的一个实施方案中，所述液体药物组合物的pH值为3-8，优选为4-7.5。

在本发明第一方面所述液体药物组合物的一个实施方案中，所述pH调节剂是选自下列的一种或多种：枸橼酸、乳酸、苹果酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、氢氧化钠、氢氧化钾。

在本发明第一方面所述液体药物组合物的一个实施方案中，所述矫味剂是选自下列的一种或多种：糖精钠、山梨醇、甜菊糖苷、麦芽糖醇、薄荷脑、β-CD薄荷脑、橙皮酊、桂皮油、丁香油。

在一个实施方案中，本发明的液体药物组合物是喷雾剂的形式。在一个实施方案中，该喷雾剂的药液中包含罗格列酮或其药用盐1-7.5wt％、2-7.5wt％、或2.5-7.5wt％。

在一个实施方案中，所述防腐剂选自：苯甲酸或苯甲酸钠、季铵盐类(如苯扎氯铵、苯扎溴铵)、对羟基苯甲酸酯类(如甲酯、乙酯、丙酯或它们的混合物)、醇类(三氯叔丁醇、苯甲醇)、山梨酸类(山梨酸、山梨酸钾)，但不限于此。在一个实施方案中，所述防腐剂的含量占组合物总量的0.01％～0.5％。

在一个实施方案中，本发明的罗格列酮喷雾剂药物含量为0.05～2.0％，在一个实施方案中，本发明的罗格列酮喷雾剂每喷药液含罗格列酮或其药用盐1～10mg，优选1～4mg，例如1mg、2mg、4mg。

在本发明药物组合物的一个实施方案中，所述药物组合物是喷雾剂的剂型，并且每喷量为20～200μL。

在本发明的任一方面，其中任意两个或更多个实施方案之间所具有的特征可以相互组合，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间组合时，必要的话可对相应特征作适当修饰。

下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是指组合物，可用于在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症或不良健康状况。

如本文所述的，术语“潜溶剂”，其是混合溶剂的一种特殊的情况。药物在混合溶剂中的溶解度一般是各单一溶剂溶解度的相加平均值。在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种溶剂称为潜溶剂(cosolvent)。

在本发明中，罗格列酮的药用盐可以是任何药学可接受的盐，它们包括但不限于马来酸罗格列酮、盐酸罗格列酮、酒石酸罗格列酮和罗格列酮钠等。

在本发明中，如未另外指明，％是指重量/重量的百分数。

在一个实施方案中，本发明的药物组合物可以制成通过粘膜(例如口腔、鼻粘膜)给药迅速起效的制剂，例如滴剂或喷剂。

该制剂的主要适应症为二型糖尿病，优选的形式是液体形式，可以是滴剂或喷剂。

本发明提供的罗格列酮给药系统，其包括主药、增溶剂、吸收促进剂、pH调节剂、防腐剂、矫味剂等。

由于本药极微溶于水，水中的溶解度约为20μg/mL，本发明的关键技术是采用增溶的方法对主药在不同系统中的溶解度进行研究，并根据粘膜的生理特点对辅料和工艺进行筛选，确定最优的处方和工艺。结果显示，采用具有增溶作用的潜溶剂，例如甘油、异丙醇、乙醇、聚丙二醇、1，2-丙二醇、正丁醇、丙二醇二乙酯、PEG-200、脂肪酸聚甘油酯、聚乙二醇、PEG400两种或两种以上，可以产生良好的增溶效果，这些潜溶剂的用量为10％-70％(w/w)。

本发明以累积渗透量为重要指标，以羊口腔粘膜为动物模型建立体外吸收实验方法，结果显示，本发明的药物组合物对纤毛运动基本没有影响，对粘膜基本无刺激。

药代动力学实验结果：实验采用比格犬6条，雌雄各半，体重10-14kg，采用双处理、两周期交叉实验设计，分别口服和粘膜给药，于不同时间点前肢静脉取血3mL，血样处理后，用HPLC法测定血药浓度，根据实验结果做两种不同给药途径的血药浓度-时间曲线，结果表明，本发明的药物组合物粘膜给药比口服普通片剂吸收快。

在本发明的一个实施方案中，提供了一种罗格列酮或其药用盐口腔喷雾剂，其特征在于其原料的重量组成比例为：

其中起增溶作用的辅料是甘油、异丙醇、乙醇、聚丙二醇、1，2-丙二醇、正丁醇、丙二醇二乙酯、PEG-200、脂肪酸聚甘油酯、聚乙二醇、PEG400中两种或两种以上成分的组合；其中起矫味作用的辅料为糖精钠、山梨醇、甜菊糖苷、麦芽糖醇、薄荷脑、β-CD薄荷脑、橙皮酊、桂皮油、丁香油中的一种或两种以上成分的组合。其中起pH调节作用的辅料为枸橼酸、乳酸、苹果酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸中的一种或两种成分的组合；还可以选择其他具有潜溶作用的潜溶剂、其他具有矫味作用的矫味剂和其他具有pH调节作用的pH调节剂在本发明中应用。

上述罗格列酮口腔喷雾剂的制备方法，其采用如下步骤制备：

(1)往处方量的罗格列酮或其药用盐中加入潜溶剂，水浴加热，使罗格列酮或其药用盐完全溶解。

(2)加入pH调节剂

(3)加入矫味剂，加磷酸盐缓冲液稀释到目标浓度，即得罗格列酮口腔喷雾剂。

本发明的优点是：剂型新颖，服用方便，吸收快，便于携带；适合外出缺水条件下及吞咽困难患者使用；制备工艺简单，对设备无特殊要求，适合大规模化生产。本发明可以用于治疗2型糖尿病。

黏膜给药是一种新型给药途径，口腔和鼻腔粘膜有丰富的血管，药物可以通过毛细血管直接进入体循环，药物穿透力强，与传统给药相比，黏膜给药吸收迅速，起效快；便于突发情况下的紧急清除；黏膜给药途径不易造成黏膜损害，更有利于糖尿病患者的长期治疗。对糖尿病患者的临床治疗而言，迅速降低血糖及消除高血糖导致的并发症是提高患者生存质量的重要任务，而一系列慢性并发症如缺血性心脑血管疾病、肾病、微血管及大血管病变、糖尿病酮症酸中毒已使糖尿病成为人类4大死亡病症之一。因此，开发迅速起效的粘膜给药系统，可以为外出缺水条件下及吞咽困难患者提供更多剂型的选择，而且可以充分发挥该剂型吸收快，使用方便等特点，尽快降低血糖，提高对糖尿病的临床干预治疗效果，为临床提供本药的新型制剂，增加用药顺应性及患者依从性，提高用药水平，具有广阔的市场前景。本发明在现有技术的基础上，对粘膜给药系统进行了系统的研究，取得了理想的效果。此外，本发明通过特定的组方，使得罗格列酮可以在溶液中稳定地存在。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。

A、制备实施例部分

实施例1、马来酸罗格列酮液体组合物

配方：

制法：将处方量马来酸罗格列酮用甘油和1，2-丙二醇溶解，再加入甜菊苷、薄荷脑，摇匀，磷酸盐缓冲液定容，即得。

在本实施例中，磷酸盐缓冲液是含磷酸二氢钠和磷酸氢二钠各自为0.05mol/L并且用磷酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值至5.5的溶液。

实施例2、马来酸罗格列酮液体组合物

配方：

制法：将处方量马来酸罗格列酮加乙醇及1，2-丙二醇至完全溶解澄清，再加入薄荷脑、甜菊苷、枸橼酸，用磷酸盐缓冲液定容，即得。

在本实施例中，磷酸盐缓冲液是含磷酸二氢钠和磷酸氢二钠各自为0.1mol/L并且用磷酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值至6.5的溶液。

实施例3、马来酸罗格列酮液体组合物

配方：

制法：将处方量马来酸罗格列酮加乙醇至完全溶解澄清，再加入吐温-80混匀，加入桂皮油、山梨醇，用磷酸盐缓冲液定容。

在本实施例中，磷酸盐缓冲液是含磷酸二氢钠和磷酸氢二钠各自为0.25mol/L并且用磷酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值至4.5的溶液。

实施例4、马来酸罗格列酮液体组合物

配方：

制法：将处方量马来酸罗格列酮加乙醇及1，2丙二醇至完全溶解澄清，再，加入β-CD薄荷脑、麦芽糖醇，用磷酸盐缓冲液定容。

在本实施例中，磷酸盐缓冲液是如下配制的：取磷酸二氢钠和磷酸氢二钠摩尔比为1∶1的混合物4克，加水约90ml溶解，再用0.2M磷酸溶液或0.2M氢氧化钠溶液调节pH值至约5.0的溶液，加水至100ml，即得。

在本实施例中，β-CD薄荷脑由β-环糊精(以下步骤中称为β-CD)与薄荷脑的重量比125∶20的比率制备的，其详细制备步骤如下：

(1)称取β-环糊精125克，置于1000ml三口瓶中，加纯化水500ml，于50-90℃水浴加热，搅拌使其全部溶解；

(2)将薄荷脑研碎后，直接加入上述β-环糊精饱和液中，保温反应30分钟，自然降温，静置24小时；

(3)用布氏漏斗抽滤至干，并用纯化水洗涤三次，在40-80℃下鼓风干燥，即得。

将以上实施例1-4的液体组合物的一部分药液分别灌装到具有50μl/喷、100μl/喷、120μl/喷、150μl/喷、200μl/喷的喷雾瓶中，制得喷雾剂。

另外，将以上实施例1-4的液体组合物的一部分药液分别分装在5ml棕色安瓿瓶中。

实施例5、罗格列酮液体组合物

照表1所示配方R5-1至R5-7，以100克量配制具有不同配方的液体组合物。将罗格列酮或其药用盐与潜溶剂混合，搅拌使溶解；再加水至约90克，加入磷酸盐(磷酸二氢钠和磷酸氢二钠摩尔比为1∶1的混合物)，搅拌溶解，用0.2M磷酸溶液或0.2M氢氧化钠溶液调节pH值至规定值，用水定溶至100克，分别分装在5ml棕色安瓿瓶中。

表1、罗格列酮液体组合物配方

配方号	R5-1	R5-2	R5-3	R5-4	R5-5	R5-6	R5-7
								罗格列酮	0.05g	0.25g	1g	4g	5g	7.5g	10g
无水乙醇	5g	-	-	10g	20	40g	35g
								1，2-丙二醇	-	10g	10g	10g	20	-	35g
甘油	-	5g	-	-	-	-	-
								PEG200	-	-	-	10g	-	10g	-
PEG400	-	-	10g	-	-	-	-
								吐温80	-	-	5g	-	-	-	-
磷酸盐	5g	2.5g	1g	2g	1g	0.5g	0.2g
								水，加至	100g	100g	100g	100g	100g	100g	100g
pH值	3.5	4	5	5.5	6	6.5	7

表中，R5-1和R5-6为马来酸罗格列酮；R5-2为罗格列酮碱；R5-3为盐酸罗格列酮；R5-4和R5-5为酒石酸罗格列酮；R5-7为罗格列酮钠。

实施例6、液体组合物

照表2所示配方R5-10至R5-70，以100克量配制具有不同配方的液体组合物。将罗格列酮与潜溶剂(如果存在)和/或适量的水混合，搅拌使溶解(需要时加热促使溶解)；再加水至约90克，加入相应量的磷酸盐(磷酸二氢钠和磷酸氢二钠摩尔比为1∶1的混合物)，搅拌溶解，用0.2M磷酸溶液或0.2M氢氧化钠溶液调节pH值至规定值，用水定溶至100克，分别分装在5ml棕色安瓿瓶中。

表2、液体组合物配方

配方号	R5-10	R5-20	R5-30	R5-40	R5-50	R5-60	R5-70
								罗格列酮	0.05g	0.25g	1g	4g	5g	7.5g	10g
无水乙醇	-	-	2g	10g	20	40g	35g
								1，2-丙二醇	-	-	-	10g	20	-	35g
甘油	-	-	-	-	-	-	-
								PEG200	-	-	-	10g	-	10g	-
PEG400	-	-	-	-	-	-	-
								吐温80	-	-	-	-	-	-	-
磷酸盐	5g	2.5g	1g	-	-	-	-
								水，加至	100g	100g	100g	100g	100g	100g	100g
pH值	3.5	4	5	5.5	6	6.5	7

上表中，R5-30使用的是盐酸罗格列酮，R5-30使用的是酒石酸罗格列酮，其它配方是使用的活性成分是马来酸罗格列酮。

另外，制备配方R5-80的溶液，其除了不加磷酸盐外，其它同R5-20。另外，制备配方R5-90的溶液，其除了另外加入2.5g乙酸钠外，其它同R5-40。另外，制备配方R5-00的溶液，其除了另外加入2.5g枸橼酸钠外，其它同R5-40。

B、实验例部分

实验例1、罗格列酮液体组合物的稳定性考察

取实施例1-4、实施例5和实施例6分装在棕色安瓿瓶中的药液，置于50℃恒温箱中，放置1个月，在0月、1月取样，用0.22μm微孔滤膜过滤，参照文献(庞晓华，陈春水，马来酸罗格列酮缓释片有关物质的测定，中国医药导报，2008，第14期，其全部内容通过引用并入本文)记载的方法，测定各样品中罗格列酮的含量，以0月值为100％，计算不同pH值的溶液在1月时相对于0月时剩余的罗格列酮的含量(％)，即剩余相对含量(％)。例如某溶液在1月时的剩余相对含量(％)由下式计算：

具有不同配方的溶液在1月时相对于0月时剩余的罗格列酮的含量(％)见表3。

表3、具有不同配方的罗格列酮组合物的稳定性结果(50℃，1月，罗格列酮的剩余相对含量(％))

配方	1月	配方	1月
				实施例1	96.7％	R5-10	83.6％
实施例2	97.9％	R5-20	87.5％
				实施例3	94.6％	R5-30	85.1％
实施例4	97.2％	R5-40	88.5％
				R5-1	95.6％	R5-50	85.1％
R5-2	96.1％	R5-60	85.9％
				R5-3	98.7％	R5-70	89.2％
R5-4	94.6％	R5-80	39.2％
				R5-5	95.3％	R5-90	84.7％
R5-6	94.5％	R5-00	79.2％
				R5-7	96.4％

Claims (12)

1.一种液体药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的罗格列酮或其药用盐0.05-10wt%、潜溶剂5-70wt%、磷酸盐0.2-5wt%、和水；其中所述潜溶剂是一种或多种选自下列的物质：乙醇、甘油、1,2-丙二醇、分子量为200-600的聚乙二醇、吐温类。

2.权利要求1的组合物，其中所述分子量为200-600的聚乙二醇选自PEG200、PEG300、PEG400、PEG600。

3.权利要求1的组合物，所述吐温类选自吐温60、吐温65、吐温80、吐温85。

4.权利要求1的组合物，所述磷酸盐是一种或多种选自下列的物质：磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾。

5.权利要求1的组合物，所述液体药物组合物的pH值为3-8。

6.权利要求1的组合物，所述液体药物组合物中还包含选自下列的一种或多种：吸收促进剂、pH调节剂、防腐剂、矫味剂。

7.权利要求6的组合物，所述pH调节剂是选自下列的一种或多种：枸橼酸、乳酸、苹果酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、氢氧化钠、氢氧化钾。

8.权利要求1-7任一项的组合物，其是喷雾剂的形式。

9.权利要求1-7任一项的组合物，其是喷雾剂的形式，该喷雾剂每喷药液含罗格列酮或其药用盐1～10mg。

10.权利要求9的组合物，所述喷雾剂每喷药液含罗格列酮或其药用盐1～4mg。

11.权利要求9的组合物，所述喷雾剂每喷药液含罗格列酮或其药用盐1mg、2mg、或4mg。

12.权利要求1-7任一项的组合物，所述药物组合物是喷雾剂的剂型，并且每喷量为20～200μL。