CN107126420A - 一种高溶出度非诺贝特片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种高溶出度非诺贝特片及其制备方法，该高溶出度非诺贝特片采用磺丁基醚‑β‑环糊精对非诺贝特原料进行包合，然后经喷雾干燥后再与辅料混合直接压片制得。本发明制备方法解决了传统方法在生产上不易控制药品质量造成溶出度低、生物利用度差的问题；相对现有的直接压片和湿法制粒工艺，有效提高了药物的溶解度，使得药物的溶出度效果更佳，提高了生物利用度。

Description

一种高溶出度非诺贝特片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种固体口服制剂，尤其涉及一种高溶出度非诺贝特片及其制备方法。

背景技术

非诺贝特(Fenofibrate，FNB)是氯贝丁酸类血脂调节剂，其分子式为C20H21ClO4，分子量为360.84，化学名称为2-甲基-2-[4-(4氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸异丙酯，是一种白色或类白色结晶性粉末，无臭、无味，于1975年首次应用于临床，主要用于治疗成人饮食控制疗法不理想的高血脂症，是降低甘油三酯的首选药物之一，其降甘油三酯及混合型高血脂症作用较胆固醇作用明显，同时还可降低血尿酸水平，对2型糖尿病和代谢综合征的治疗也有较好作用，市场前景良好。

非诺贝特是第三代苯氧芳酸衍生物类调血脂药，是目前贝特类中使用最多的药物。本品是治疗高血脂症及伴有糖尿病、高血压等心血管病较为理想而有效的降脂药物。具有短期疗效显著，毒副作用小，耐受性良好等特点。但是非诺贝特难溶的属性以及溶出度差、使得非诺贝特的生物利用度低，如何在保证安全有效的情况下提高非诺贝特溶出度，从而提高其生物利用度，一直是制药领域研究的一个重大课题。

目前，国内许多制药公司常用微粉化、与表面活性剂共微粉化及固体分散体技术、缓释制剂和纳米颗粒制剂的方法来提高非诺贝特生物利用度。其中代表性的中国专利CN1360499A公开了非诺贝特药物组合物，其采用微粉化的非诺贝特与作为增容助剂的粘合性纤维衍生物以及表面活性剂的结合来提高活性成分的量从而提高生物利用度。中国专利CN1243438A与CN102188398A都通过采用与表面活性剂共微粉化技术适度提高了非诺贝特的生物利用度，但是药物的纳米颗粒制造技术以及大量的表面活性剂的使用给现代企业的规模化生产和患者的药品顺应性带来了极大的难题。

此外，中国专利CN101502497B公开了一种非诺贝特药物组合物，其处方为非诺贝特，聚乙二醇6000或泊洛沙姆，山嵛酸甘油酯或甘油棕榈酸酯，聚乙二醇月桂酸油酯或乙二醇单乙基醚，聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油。该发明利用原辅料本身的物理化学性质，通过把药物微粒化与微粒化药物分散相结合，再经过超声振荡或高压均质技术获得非诺贝特片剂。该方法的出发点思路很好，但是工艺设备要求高，生产成本高昂，不适应企业规模化生产需求。

中国专利CN102424653A公开了一种非诺贝特药物组合物，其组合物包括阿托伐他汀钙、非诺贝特、明胶、可压性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、麦芽糖糊精、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、碳酸氢钠。该发明采用粉末X射线衍射测定法和直接压片的工艺，工艺操作简便，但是对设备要求有严格的限制，产品有较好的崩解时限和溶出度，但是处方复杂，直接压片对设备要求高。

中国专利CN102188398A公开了一种非诺贝特药物组合物，非诺贝特的固体制剂，其通过添加水溶性载体材料如聚乙二醇类、聚维酮类、含有聚氧乙烯基的表面活性剂、水溶性纤维素衍生物、有机酸类和糖类及醇类等从而提高非诺贝特的生物利用度，但是该技术大量的水溶性载体材料的使用，对非诺贝特的疗效有一定的影响。

中国专利CN102784116A公开一种高溶出度非诺贝特分散片及其制备方法，该分散片包含主药、填充剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂及适量粘合剂。生产的分散片崩解迅速，分散均匀，服用方便，溶出度比普通片剂高20％以上。但是对于难溶性的非诺贝特而言，仅仅快速崩解，对溶出度提高有限。同时文件中也加入了表面活性剂，存在对胃肠道刺激及毒性问题。

中国专利CN103877049A公开了一种含有非诺贝特的片剂及其制备工艺，其技术方案是将含药颗粒与润滑剂混匀后压片而成，该含药颗粒是以含非诺贝特和氨丁三醇的乙醇溶液作为粘合剂，与药学上可接受的其它辅料湿法制粒所得，具有制备工艺简单、溶出迅速、毒副作用小的特点。同样的，该技术方案制得非诺贝特片剂，仅仅快速崩解，对溶出度提高有限。

中国专利CN104473890A和CN104490827A分别公开了一种非诺贝特组合物及其制备方法，两者均包含非诺贝特、淀粉、蔗糖，均对普通淀粉进行特殊工艺处理，可以提高淀粉在咀嚼片剂中的粘合、崩解作用，提高片剂的成型。

中国专利CN105616369A主要技术方案是采用非离子表面活性剂作为稳定剂以及常用的制剂原料作为支持剂，提供一种工艺简单、操作安全、毒性小、成本低、可以工业化放大生产的制备溶出增强型非诺贝特纳米晶片剂的方法。但该制备方法对其工艺设备要求高，均质过程耗能较大，设备维护工作量较大。

以及中国专利CN106038488A公开了一种明显提高难溶性药物生物利用度的水包油型纳米乳及其制备方法，其具体公开了联合采用3种制剂技术(包合物技术、磷脂复合物技术及纳米乳技术)制得一种水包油型环糊精磷脂复合物纳米乳改善难溶性药物的在水中的溶解度，促进了药物口服吸收，显著增加了难溶性药物的生物利用度。该制备工艺的辅料成分复杂，生产上不易控制药品质量；水包油型纳米乳更适用于吞咽困难的患者、婴幼儿和老年患者；而且该制得的非诺贝特制剂较容易霉变，携带、储存、运输不方便。

综上，由于非诺贝特为难溶性药物，在水中溶解度小，难以被机体吸收，导致现有非诺贝特制剂的生物利用度较差，以及传统制备方法对于工艺和辅料有诸多限制，生产上不易控制药品质量。基于此现状，任何研发出一种制备工艺简单、具有较高溶出度和更高生物利用度的非诺贝特制剂是本领域技术人员亟待解决的技术难题。

发明内容

本发明针对非诺贝特为难溶性药物，在水中溶解度小，难以被机体吸收，导致生物利用度较差，且传统制备方法对于工艺和辅料有诸多限制，造成生产上不易控制药品质量的问题，提出一种高溶出度非诺贝特片及其制备方法。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明的第一个方面是提供一种高溶出度非诺贝特片，所述高溶出度非诺贝特片采用磺丁基醚-β-环糊精对非诺贝特原料进行包合，然后经喷雾干燥后再与辅料混合直接压片制得。

本发明所提供的高溶出度非诺贝特片，按重量份数计，由以下组分配制而成：

(一)非诺贝特包合物处方：

(二)非诺贝特压片处方：

进一步优选地，按重量份数计，所述高溶出度非诺贝特片，由以下组分配制而成：

(一)非诺贝特包合物处方：

(二)非诺贝特压片处方：

进一步较为优选地，按重量份数计，所述高溶出度非诺贝特片，由以下组分配制而成：

(一)非诺贝特包合物处方：

(二)非诺贝特压片处方：

本发明的第二个方面是提供一种所述高溶出度非诺贝特片的制备方法，包括如下步骤：

(一)包合物的制备

(a)将非诺贝特原料溶解于丙酮中，搅拌至完全溶解；

(b)将磺丁基醚-β-环糊精溶解于纯化水中，搅拌至完全溶解；

(c)混合上述两种溶液，搅拌均匀并超声分散40-50min，制得包合物溶液；

(d)将包合物溶液过100目筛网，于喷雾干燥器中干燥，干燥温度为70-77℃，即得包合物；

(二)压片

(e)将包合物、微晶纤维素、乳糖、聚维酮K30、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁过30目筛网；

(f)称取1/4-2/4处方量的包合物与其它所有辅料混合2-5min，加入处方量剩余的包合物，混合3-10min；

(g)压片，即得高溶出度非诺贝特片。

进一步地，在所述的高溶出度非诺贝特片的制备方法中，所述步骤(c)中超声分散采用超声波乳化分散器，超声波频率为20-100KHz，超声时间为45min。

进一步地，在所述的高溶出度非诺贝特片的制备方法中，所述步骤(d)中干燥温度为75-77℃。

本发明采用上述技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：

本发明高溶出度非诺贝特片的制备方法，采用磺丁基醚-β-环糊精对非诺贝特原料进行包合，喷雾干燥后再与辅料混合直接压片，解决了传统方法在生产上不易控制药品质量造成溶出度低、生物利用度差的问题；相对现有的直接压片和湿法制粒工艺，采用本发明方法制得的非诺贝特片，有效提高了药物的溶解度，使得药物的溶出度效果更佳，提高了生物利用度。

具体实施方式

本发明制备方法主要采用的技术方案是：使用磺丁基醚-β-环糊精对非诺贝特原料进行包合，然后经喷雾干燥后，再与辅料混合直接压片制得高溶出度非诺贝特片，解决了传统方法造成溶出度低、生物利用度差的问题。相对传统的直接压片工艺制备和湿法制粒工艺制备，直接压片工艺即将原辅料混合均匀后直接压片，湿法制粒工艺中使用玉米淀粉浆作为粘合剂，本发明制备工艺能够非常有效地提高药物的溶解度，使得药物的溶出度效果更佳，生物利用度得到提高。

下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围，其中非诺贝特含量以100mg/片为例。

实施例1 高溶出度非诺贝特片的制备，具体包括如下步骤：

(一)包合物的制备

(a)将非诺贝特原料90g溶解于丙酮250g中，搅拌至完全溶解；

(b)将磺丁基醚-β-环糊精290g溶解于纯化水700g中，搅拌至完全溶解；

(c)混合上述两种溶液，搅拌均匀并超声分散45min，制得包合物溶液；

(d)将包合物溶液过100目筛网，于喷雾干燥器中干燥，干燥温度为70-72℃，即得包合物380g；

(二)压片

(e)分别将包合物380g、微晶纤维素30g、乳糖6g、聚维酮K30 18g、羧甲基淀粉钠25g、硬脂酸镁4g过30目筛网；

(f)称取1/4处方量的包合物与其它所有辅料混合2min，加入处方量剩余的包合物，混合10min；

(g)压片，即得高溶出度非诺贝特片。

实施例2 高溶出度非诺贝特片的制备，具体包括如下步骤：

(一)包合物的制备

(a)将非诺贝特原料80g溶解于丙酮220g中，搅拌至完全溶解；

(b)将磺丁基醚-β-环糊精300g溶解于纯化水650g中，搅拌至完全溶解；

(c)混合上述两种溶液，搅拌均匀并超声分散50min，制得包合物溶液；

(d)将包合物溶液过100目筛网，于喷雾干燥器中干燥，干燥温度为75-77℃，即得包合物380g；

(二)压片

(e)分别将包合物380g、微晶纤维素32g、乳糖10g、聚维酮K30 13g、羧甲基淀粉钠16g、硬脂酸镁6g过30目筛网；

(f)称取2/4处方量的包合物与其它所有辅料混合5min，加入处方量剩余的包合物，混合7min；

(g)压片，即得高溶出度非诺贝特片。

实施例3 高溶出度非诺贝特片的制备，具体包括如下步骤：

(一)包合物的制备

(a)将非诺贝特原料120g溶解于丙酮550g中，搅拌至完全溶解；

(b)将磺丁基醚-β-环糊精340g溶解于纯化水1300g中，搅拌至完全溶解；

(c)混合上述两种溶液，搅拌均匀并超声分散50min，制得包合物溶液；

(d)将包合物溶液过100目筛网，于喷雾干燥器中干燥，干燥温度为75-77℃，即得包合物460g；

(二)压片

(e)分别将包合物460g、微晶纤维素40g、乳糖15g、聚维酮K30 18g、羧甲基淀粉钠28.5g、硬脂酸镁9g过30目筛网；

(f)称取2/4处方量的包合物与其它所有辅料混合5min，加入处方量剩余的包合物，混合8min；

(g)压片，即得高溶出度非诺贝特片。

实施例4 高溶出度非诺贝特片的制备，具体包括如下步骤：

(一)包合物的制备

(a)将非诺贝特原料110g溶解于丙酮500g中，搅拌至完全溶解；

(b)将磺丁基醚-β-环糊精320g溶解于纯化水1200g中，搅拌至完全溶解；

(c)混合上述两种溶液，搅拌均匀并超声分散50min，制得包合物溶液；

(d)将包合物溶液过100目筛网，于喷雾干燥器中干燥，干燥温度为75-77℃，即得包合物430g；

(二)压片

(e)分别将包合物430g、微晶纤维素40g、乳糖12g、聚维酮K30 16g、羧甲基淀粉钠22g、硬脂酸镁10g过30目筛网；

(f)称取2/4处方量的包合物与其它所有辅料混合3min，加入处方量剩余的包合物，混合5min；

(g)压片，即得高溶出度非诺贝特片。

实施例5 高溶出度非诺贝特片的制备，具体包括如下步骤：

(一)包合物的制备

(a)将非诺贝特原料100g溶解于丙酮400g中，搅拌至完全溶解；

(b)将磺丁基醚-β-环糊精314g溶解于纯化水1000g中，搅拌至完全溶解；

(c)混合上述两种溶液，搅拌均匀并超声分散45min，制得包合物溶液；

(d)将包合物溶液过100目筛网，于喷雾干燥器中干燥，干燥温度为70-72℃，即得包合物414g；

(二)压片

(e)分别将包合物414g、微晶纤维素35g、乳糖10g、聚维酮K30 15g、羧甲基淀粉钠20g、硬脂酸镁5g过30目筛网；

(f)称取1/4处方量的包合物与其它所有辅料混合3min，加入处方量剩余的包合物，混合5min；

(g)压片，即得高溶出度非诺贝特片。

实施例6 高溶出度非诺贝特片的制备，具体包括如下步骤：

(一)包合物的制备

(a)将非诺贝特原料100g溶解于丙酮400g中，搅拌至完全溶解；

(b)将磺丁基醚-β-环糊精314g溶解于纯化水1000g中，搅拌至完全溶解；

(c)混合上述两种溶液，搅拌均匀并超声分散45min，制得包合物溶液；

(d)将包合物溶液过100目筛网，于喷雾干燥器中干燥，干燥温度为75-77℃，即得包合物414g；

(二)压片

(e)分别将包合物414g、微晶纤维素35g、乳糖10g、聚维酮K30 15g、羧甲基淀粉钠20g、硬脂酸镁5g过30目筛网；

(f)称取2/4处方量的包合物与其它所有辅料混合5min，加入处方量剩余的包合物，混合10min；

(g)压片，即得高溶出度非诺贝特片。

非诺贝特片各工艺稳定性考察数据：

取市售100mg/片的Z160712、Z160713、Z160714共3片为对比样，其为直接压片工艺制备，即将原辅料混合均匀后直接压片。

取市售100mg/片的J160523、J160524、J160525共3片为对比样，其为湿法制粒工艺制备，其中使用玉米淀粉浆作为粘合剂。

分别取本发明实施例1、3、5制备的100mg/片的X160719，X160720，X160721共3片为测试样。

中国药典2015年版规定，含非诺贝特应为标示量的93.0％～107.0％，溶出度限度为标示量的60％，单个杂质峰面积不得大于0.5％，各杂质峰面积的和不得大于1.0％。

分别针对上述采用直接压片工艺制得的对比样Z160712、Z160713、Z160714，采用湿法制粒工艺制得的对比样J160523、J160524、J160525，以及采用本发明环糊精包含方法制得的测试样X160719、X160720、X160721进行稳定性实验测试，具体测试数据如下表一所示：

表一 100mg非诺贝特片稳定性实验数据

由上述表一检测的非诺贝特片稳定性实验数据可知，相比通常使用的直接压片工艺、湿法制粒工艺两种非诺贝特片的制备方法，采用本发明环糊精包含技术制备工艺能够非常有效地提高药物的溶解度，使得药物的溶出度效果更佳，生物利用度得到提高。

此外，发明人以非诺贝特为主药采用专利CN106038488A记载工艺制备非诺贝特-水包油型环糊精磷脂复合物纳米乳，与本发明制备方法相比，其生产的非诺贝特-水包油型环糊精磷脂复合物纳米乳片剂比本发明生产的片剂更容易霉变，并且本发明生产的片剂体积小，携带、储存、运输更方便；本发明将非诺贝特进行环糊精包合后采用喷雾干燥工艺进行干燥，干燥过程迅速，生产能力大，生产效率高，产品质量高。

以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (6)

1.一种高溶出度非诺贝特片，其特征在于，所述高溶出度非诺贝特片采用磺丁基醚-β-环糊精对非诺贝特原料进行包合，然后经喷雾干燥后再与辅料混合直接压片制得。

2.根据权利要求1所述的高溶出度非诺贝特片，其特征在于，按重量份数计，由以下组分配制而成：

(一)非诺贝特包合物处方：

(二)非诺贝特压片处方：

3.根据权利要求2所述的高溶出度非诺贝特片，其特征在于，按重量份数计，由以下组分配制而成：

(一)非诺贝特包合物处方：

(二)非诺贝特压片处方：

4.一种如权利要求1-3任一项所述高溶出度非诺贝特片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(一)包合物的制备

(a)将非诺贝特原料溶解于丙酮中，搅拌至完全溶解；

(b)将磺丁基醚-β-环糊精溶解于纯化水中，搅拌至完全溶解；

(c)混合上述两种溶液，搅拌均匀并超声分散40-50min，制得包合物溶液；

(d)将包合物溶液过100目筛网，于喷雾干燥器中干燥，干燥温度为70-77℃，即得包合物；

(二)压片

(e)将包合物、微晶纤维素、乳糖、聚维酮K30、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁过30目筛网；

(f)称取1/4-2/4处方量的包合物与其它所有辅料混合2-5min，加入处方量剩余的包合物，混合3-10min；

(g)压片，即得高溶出度非诺贝特片。

5.根据权利要求4所述的高溶出度非诺贝特片的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中超声分散采用超声波乳化分散器，超声波频率为20-100KHz，超声时间为45min。

6.根据权利要求4所述的高溶出度非诺贝特片的制备方法，其特征在于，所述步骤(d)中干燥温度为75-77℃。