JPWO2007072869A1 - 1,2−ジヒドロピリジン化合物の非晶質体 - Google Patents
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Abstract
Description
化合物(1)については特許文献1の実施例7に製造方法の開示があるが、「残渣をシリカゲルカラムクロマト(酢酸エチル/ヘキサン 1:2)で精製して」と記載されているのみで、得られた化合物の態様については開示されていない。
〔1〕 非晶質の化合物である3−(2−シアノフェニル)−5−(2−ピリジル)−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン。
〔2〕 粉末X線回折において回折ピークを有しない、前記〔1〕に記載の非晶質の化合物。
〔3〕 前記〔1〕記載の非晶質化合物を含有してなる医薬。
〔4〕 前記〔1〕記載の非晶質化合物を含有してなる医薬組成物。
〔5〕 前記〔1〕記載の非晶質化合物を含有してなる、急性神経変性疾患の治療剤または予防剤。
〔6〕 前記〔1〕記載の非晶質化合物を含有してなる、脳血管障害急性期、頭部外傷、脊髄損傷、低酸素による神経障害または低血糖による神経障害の治療剤または予防剤。
〔7〕 前記〔1〕記載の非晶質化合物を含有してなる、慢性神経変性疾患の治療剤または予防剤。
〔8〕 前記〔1〕記載の非晶質化合物を含有してなる、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症または脊髄小脳変性症の治療剤または予防剤。
〔9〕 前記〔1〕記載の非晶質化合物を含有してなる、てんかん、肝性脳症、末梢神経障害、パーキンソン症候群、痙性麻痺、痛み、神経痛、精神分裂病(統合失調症)、不安、薬物依存症、嘔気、嘔吐、排尿障害、緑内障による視力障害、抗生物質による聴覚障害または食中毒の治療剤または予防剤。
〔10〕 前記〔1〕記載の非晶質化合物を含有してなる、感染性脳脊髄炎、脳血管性痴呆、髄膜炎による痴呆または神経症状の治療剤または予防剤。
〔11〕 前記〔1〕記載の非晶質化合物を含有してなる、脱髄性疾患の治療剤または予防剤。
〔12〕 感染性脳脊髄炎がHIV性脳脊髄炎である前記〔10〕記載の治療剤または予防剤。
〔13〕 脱髄性疾患が脳炎、急性散在性脳脊髄炎、多発性硬化症、急性多発性根神経炎、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、Marchifava−Bignami病、中心性橋延髄崩壊症、視神経脊髄炎、デビック病、バロ病、HIV性ミエロパシー、HTLV性ミエロパシー、進行性多巣性白質脳症または二次性脱髄性疾患である前記〔11〕記載の治療剤または予防剤。
〔14〕 二次性脱髄性疾患がCNSエリテマトーデス、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群、サルコイドーシスまたは乖離性脳血管炎である前記〔13〕記載の治療剤または予防剤、等を提供するものである。
本発明の非晶質化合物は、上記特許文献1(国際公開第01/96308号パンフレット)の実施例7または下記製造例4にしたがって製造された化合物(1)を原料として使用することができる。この化合物(1)を下記実施例1と同様に操作し、本発明である化合物(1)の非晶質体を安定して製造することができる。なお、本発明の非晶質化合物は、例えば凍結乾燥法等の従来知られている製造方法では、製造することが困難である。
5−(2−ピリジル)−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オンの合成
反応容器中へ9%酸素濃度に窒素で調整した空気を30L/minの速度で吹き込みながら、反応混合物を39℃から40℃(内温)で16時間撹拌し、反応混合物1Aを得た。
水(191kg)、25%アンモニア水(85.8kg)を別の反応容器に入れ、冷水で8.7℃まで冷却後、上記の反応混合物1Aを3分間かけて加えた。反応混合物を冷水にて冷却下4時間撹拌した。反応混合物中の析出物を遠心分離機で濾取し、濾滓を水65kgで洗浄した。
析出物、水(97kg)、25%アンモニア水(43.5kg)を反応容器に投入し、25℃の温水で保温して1時間撹拌した。反応混合物中の析出物を遠心分離機で濾取し、濾滓を水32.6kgで洗浄後、減圧乾燥(60℃、18時間)を行い5−(2−ピリジル)−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン 9.6kgを得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 8.61-8.50 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H,), 7.90 (d, 1H), 7.80 (ddd, 1H), 7.56-7.45 (m, 5H), 7.27 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H).
3−ブロモ−5−(2−ピリジル)−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オンの合成
その後さらに1,2−ジメトキシエタン(4L)を加え、減圧濃縮を行い、3−ブロモ−5−(2−ピリジル)−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン粗体を得た。
3−(2−シアノフェニル)−5−(2−ピリジル)−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オンの合成
その後、反応混合物中へ、70℃(外温)酢酸エチル(2.5L)を加え10分撹拌した。反応混合物を濾過し、さらに濾滓を酢酸エチル(2.5L)で洗浄した。この濾液すべてを反応容器へ移し、さらに12.5%アンモニア水(5L)を加え、60℃(外温)にて53分撹拌した。反応混合物中の下層(水層)を分離した。残った有機層中へ5%食塩水(2.5L)、25%アンモニア水(2.5L)を加え撹拌後、下層(水層)を分離し、さらに残った有機層中へ5%食塩水(5L)を加え攪拌後、下層(水層)を分離した。残った有機層を減圧濃縮し、その後アセトン4Lを加え減圧濃縮を行った。
この残渣にアセトン(7.2L)、水(0.8L)を加え、60℃(外温)で1時間10分撹拌し溶解した。次いで38℃(外温)にて18分間撹拌冷却した。反応混合物中へ、内温40℃で種結晶(3−(2−シアノフェニル)−5−(2−ピリジル)−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オンの水和物の結晶)1gを加え35℃(外温)にて30分間撹拌した。その後、反応混合物を30分ごとに外温を5℃ずつ下げて、外温10℃では17時間撹拌した。
撹拌下、反応混合物中へ水(2.29L)を3時間10分かけて滴下し、滴下後、さらに1時間20分撹拌した。反応混合物を濾過し、濾滓を50%アセトン−水2Lで洗浄し、3−(2−シアノフェニル)−5−(2−ピリジル)−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン(526.28g)を湿体として得た。(乾燥重量として168.3g)
3−(2−シアノフェニル)−5−(2−ピリジル)−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン(水和物結晶)
上記製造例3において湿体として得た3−(2−シアノフェニル)−5−(2−ピリジル)−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン(526.28g)を10Lフラスコに投入し、アセトン5890mLと水490mLで調製したアセトン水のうち5.5Lを加えて加熱し、溶解後濾過した。残った上記アセトン水全量で10Lフラスコと濾滓を洗浄しながら、濾液すべてを10Lフラスコに移した。
当該混合物を外温40℃にて撹拌し、内温が40℃になってから、外温を35℃にし、次いで混合物中に3−(2−シアノフェニル)−5−(2−ピリジル)−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン水和物842mgを加えた。混合物を30分間撹拌後に、外温を30℃に変更し、さらに30分後に外温を25℃に変更し、以後30分ごとに5℃ずつ外温を下げ、外温15℃まで下げた。混合物を外温15℃にて30分間撹拌後に、さらに外温を8℃に下げて1時間撹拌した。
混合物中へ、11℃(内温)にて水842mLを1時間10分かけて滴下して加えた。滴下終了1時間後に外温を0℃に変更し、混合物を40分攪拌後、さらに外温を−20℃に下げて15時間撹拌した。
混合物中の析出物を濾取し、その析出物を50%アセトン水(1700mL)で洗浄後、50分間通風乾燥を行った。次いでこの析出物を振動乾燥機にて減圧下40℃にて11時間乾燥し、さらに60℃で3時間乾燥した。
乾燥機温度を室温まで冷却後、乾燥機内を950hpa、4時間外気を吸引し、3−(2−シアノフェニル)−5−(2−ピリジル)−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン(水和物結晶)172.4gを得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 8.61-8.57 (m, 1H), 8.53-8.52 (d-like, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.86-7.81 (t-like, 1H), 7.79-7.76(t-like, 1H), 7.72(d, 1H), 7.61-7.48 (m, 6H), 7.31-7.28 (m, 1H).
3−(2−シアノフェニル)−5−(2−ピリジル)−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オンの無水物の結晶の製造(II型無水物結晶)
WO01/96308号、実施例7記載の反応処理後の操作方法と同様に、以下のように実施した。3−(2−シアノフェニル)−5−(2−ピリジル)−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン(別名:2−(2−オキソ−1−フェニル−5−(ピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンゾニトリル)の合成方法はWO01/96308号中の実施例7および上記製造例3に記載されている。
3−(2−シアノフェニル)−5−(2−ピリジル)−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン(8g)を入れ、酢酸エチル(400mL)を加えた。これを60℃の温浴にて加熱し、さらに酢酸エチル(160mL)を加え、70℃の温浴にて加熱し固体を溶解させた。この溶液にn−ヘキサン(80mL)を加えた後、減圧下に溶媒留去して7.7gの淡黄色粉末を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 8.59-8.57 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.47 (d, 1H,), 8.01 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.83 (ddd, 1H), 7.80-7.76(m,1H), 7.73-7.71(d-like, 1H), 7.61-7.48 (m, 6H), 7.30 (dd, 1H).
3−(2−シアノフェニル)−5−(2−ピリジル)−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン(非晶質体)
3−(2−シアノフェニル)−5−(2−ピリジル)−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン(約500mg)を100mLのアセトンにて溶解しサンプル溶液とした。このサンプル溶液をBUCHI製ミニスプレードライヤーB-290型を用いて以下の条件で噴霧乾燥を行い、標記化合物 白色固体(非晶質)20mgを得た。
N2ガス(Q−flow):50mm
ASPIRATOR(%):100
Inlet温度(℃):140
Pump(%):40
各参考例および実施例で得られた化合物の粉末X線回折測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末X線回折測定法に従い、以下の測定条件で行った。
(装置)
理学X線DTAシステム:RINT−2000(株式会社リガク製)
(操作方法)
試料についてメノウ乳鉢で粉砕後5または13mm径ガラス板にサンプリングし、以下の条件で測定を行った。
使用X線:CuKα線
管電圧:40kV
管電流:200mA
発散スリット:1/2deg
受光スリット:0.3mm
散乱スリット:1/2deg
走査速度:1または2゜/分
走査ステップ:0.02または0.01゜
測定範囲(2θ):5〜40゜
[操作法]
各試料約5mgを試験管に取り、日本薬局方の一般試験法(崩壊試験法)に記載された第2液(JP2液:pH6.8)を5mL加え、室温で5分間振とうした後、ろ過し得られた試料溶液を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて分析し、濃度を算出した。
〈HPLC条件〉
HPLCシステム:LC−10AT system(島津製作所製)
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:290nm)
カラム:YMC Pack Pro C18 4.6mmI.D.×150mm(YMC,Japan)
カラム温度:35℃
オートサンプラー温度:25℃
移動相:
A:水/アセトニトリル/酢酸アンモニウム (900:100:1,v/v/w)
B:水/アセトニトリル/酢酸アンモニウム (100:900:1,v/v/w)
(アイソクラティック条件: B濃度=40%)
測定時間:20分
流速:1.0mL/分
注入量:50μL
[結果]
5分間振とう後のJP2液への溶解度を以下の表に示す。
Claims (4)
- 非晶質の化合物である3−(2−シアノフェニル)−5−(2−ピリジル)−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン。
- 粉末X線回折において回折ピークを有しない請求項1に記載の非晶質の化合物。
- 請求項1または2に記載の非晶質の化合物を含有してなる医薬。
- 請求項1または2に記載の非晶質の化合物を含有してなる医薬組成物。
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