CN101048141A - 形成非晶形的阿托伐他汀的方法 - Google Patents

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Abstract

一种形成非晶形阿托伐他汀的方法，其步骤包括：将阿托伐他汀溶解在非羟基溶剂中，及使用冷冻干燥法来移除溶剂；和一种将阿托伐他汀溶解在含有增溶剂或碱化剂或抗氧化剂的羟基溶剂中，且使用冷冻干燥法来移除溶剂，以获得非晶形阿托伐他汀的方法。

Description

形成非晶形的阿托伐他汀的方法
相互参考
此申请案主张2004年10月28日所提出的美国临时专利申请案案号60/623,086的利益。
发明领域
本发明涉及一种形成非晶形阿托伐他汀的方法，其从溶液中冷冻干燥阿托伐他汀。
发明背景
在胆固醇生物合成途径中，3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)转换成甲羟戊酸盐(酯)是一早期及限速步骤。此步骤由HMG-CoA还原酶来催化。他汀类可抑制HMG-CoA还原酶催化此转换。因此，他汀类共同为有效的降脂药。
现在以LiPito出售的阿托伐他汀钙，其化学名称为[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2∶1)三水合物，其结构如下式：
Figure A20058003728500041
阿托伐他汀及其医药上可接受的盐为HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂。因此，阿托伐他汀钙为有效的降脂化合物，因此其可有用地作为降血脂药和/或降血胆固醇药，还可用来治疗骨质疏松、良性前列腺增生(BPH)及阿尔兹海默病。
一些专利已公开了阿托伐他汀、阿托伐他汀制剂和制备阿托伐他汀的方法及关键中间物。这些包括：美国专利案号4,681,893；5,273,995；5,003,080；5,097,045；5,103,024；5,124,482；5,149,837；5,155,251；5,216,174；5,245,047；5,248,793；5,280,126；5,397,792；5,342,952；5,298,627；5,446,054；5,470,981；5,489,690；5,489,691；5,510,488；5,686,104；5,998,633；6,087,511：6,126,971；6,433,213；及6,476,235,这些在此引用作为参考。
一些国际专利申请案及专利公告已额外揭示出结晶形式的阿托伐他汀以及制备非结晶阿托伐他汀的方法。这些包括：美国专利5,969,156；US6,121,461；US6,605,729；WO01/36384：WO02/41834；WO02/43667；WO02/43732；WO02/051804；WO02/057228；WO02/057229；WO02/057274；WO02/059087；WO02/083637；WO02/083638；WO 03/011826；WO03/050085；WO03/07072；及WO04/022053。
已揭示出一些药物的非晶形形式具有与结晶形式不同的溶解特征，且在某些实例中，其具有不同的生物利用度模式(Konno T.，Chem.Pharm.Bull.，1990；38：2003-2007)。对某些治疗适应症来说，其会偏爱一种生物利用度模式超过另一种。
溶解速率的变化使其能有利地以结晶或非晶形形式来制造阿托伐他汀制剂。例如，对某些阿托伐他汀的可能的用途来说(例如，快速治疗患有中风的患者，如描述在Takemoto，M.；Node，K.；Nakagami，H.；Liao，Y.；Grimm，M.；Takemoto，Y.；Kitakaze，M.；Liao，J.K.，Journal of Clinical Investigation，2001；108(10)：1429-1437中)，活性的快速开始对改良阿托伐他汀的功效高度有益。
先前已揭示出非晶形阿托发司他汀的制备。例如，Lin等人在美国专利案号6,087,511中揭示出从阿托伐他汀结晶来形成非晶形阿托伐他汀。为了形成非晶形阿托伐他汀，Lin等人揭示出将阿托伐他汀结晶溶解在非羟基溶剂中，诸如四氢呋喃。移除非羟基溶剂，以产生易碎的泡沫，再使用机械搅动来破碎以获得非晶形阿托伐他汀。
WO00/71116也揭示出使用非羟基溶剂来形成非晶形阿托伐他汀。
WO01/28999揭示出一种从有机溶剂中再结晶阿托伐他汀的粗产物来形成非晶形阿托伐他汀的方法，其包括在含2-4个碳原子的低级烷醇或此烷醇的混合物中，于加热下，溶解该非晶形阿托伐他汀钙的粗产物。在冷却后，可析出非晶形阿托伐他汀钙。
WO01/42209揭示出一种制备非晶形阿托伐他汀的方法，其使用阿托伐他汀不溶或非常轻微可溶的溶剂，从阿托伐他汀溶液(其具有阿托伐他汀能自由溶解的溶剂)中析出阿托伐他汀。阿托伐他汀能自由溶解的优选溶剂包括低分子量的醇，例如甲醇及乙醇。
WO03/078379揭示出一种形成非晶形阿托伐他汀的方法，其将阿托伐他汀溶解在羟基溶剂中，并使用冷冻干燥或喷雾干燥来移除溶剂。
美国公告的专利申请案2004/0024046A1揭示出一种形成非晶形阿托伐他汀的方法，其使用阿托伐他汀不溶或非常轻微可溶的溶剂，从溶液中析出阿托伐他汀。
现在技术用来制造非晶形阿托伐他汀的方法涉及非最理想的溶剂(由于其毒性或环境关系)。此外，就生产能力来说，现有技术方法并非最理想且不适合于大规模合成。因此，对改良非晶形阿托伐他汀的制备方法仍然继续有所需求。
发明概述
本发明的第一方面为一种形成非晶形或其它无序状态的阿托伐他汀的方法，其包括步骤：(a)将阿托伐他汀溶解在非羟基溶剂中，以形成溶液；及(b)冷冻干燥该溶液，以获得该非晶形阿托伐他汀。
在优选的方法中，该非羟基溶剂选自：二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺及其类似物、茴香醚(甲氧基苯)、枯烯(异丙基苯)及其类似物、短链酯类(诸如，醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯及其类似物)、酮类(诸如丙酮、甲基乙基酮及其类似物)及其混合物。
我们已意外发现非羟基溶剂(例如，DMSO)具有一些超过羟基溶剂(诸如甲醇及乙醇)的优点，例如，阿托伐他汀钙在非羟基溶剂中的溶解度较高，及非羟基溶剂的熔点较高。
该非羟基溶剂可选择性包含赋形剂或其它添加剂，诸如增溶剂、或碱化剂；或抗氧化剂或其混合物。
“其它无序状态”指部分结晶物质及结晶中介相或具有例如一或二维平移级数(脂质结晶)的玻璃形式，或定向失序(定向失序的结晶)，或具有构象失序(构象失序的结晶)，或化学计量失序(例如不同的水合状态)。如使用于本文，名称“非晶形”包括可以某些“其它无序状态”存在的那些物质。
本发明的第二方面为一种形成非晶形阿托伐他汀的方法，其包括：
a.将阿托伐他汀溶解在含增溶剂的羟基溶剂中；及
b.冷冻干燥该溶液，以获得该非晶形阿托伐他汀。
在优选的方法中，该羟基溶剂选自：水、醇(例如，甲醇、乙醇及其类似物)及其混合物。该羟基溶剂可选择性包括其它添加剂，诸如碱化剂、或抗氧化剂或其混合物。
该增溶剂选自：表面活性剂、复合剂、共溶剂、聚合物及其混合物。
该表面活性剂优选选自：聚氧乙烯脂肪酸酯类(聚山梨酸酯类)，例如聚山梨酸酯61、聚山梨酸酯65、聚山梨酸酯80(Tween 80)及其类似物；及具有熔化温度大于室温的表面活性剂，例如柠檬酸三乙酯、多库酯钠、十二烷基硫酸钠、西曲酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯类(脱水山梨糖醇酯类)(包括单棕榈酸脱水山梨糖醇酯、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、三硬脂酸脱水山梨糖醇酯及其类似物)。
该复合剂优选为选自下列的环糊精：α-环糊精、β-环糊精及γ-环糊精和其衍生物。
该共溶剂优选选自：羟基溶剂，例如，甲醇、乙醇；及非羟基溶剂，例如，DMSO、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺及其类似物；短链酯(small chain ester)，诸如，醋酸甲酯、醋酸乙酯及其类似物；及酮，诸如丙酮及甲基乙基酮，及其类似物。
该聚合物优选选自：泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407及其类似物。
我们已意外发现使用增溶剂能在传统冷冻干燥条件下进行冷冻干燥循环，且能明显增加阿托伐他汀钙在经冷冻干燥的溶液中的负载。因此，这可增加该方法的效率且可保证该方法适合大规模制造。
本发明的第三方面为一种形成非晶形阿托伐他汀的方法，其包括：
a)将阿托伐他汀溶解在包含碱化剂的羟基溶剂中；及
b)冷冻干燥该溶液，以获得该非晶形阿托伐他汀。
在优选的方法中，该羟基溶剂选自：水、醇(例如，甲醇、乙醇及其类似物)及其混合物。该羟基溶剂可选择性包括其它添加剂，诸如增溶剂、或抗氧化剂或其混合物。
该碱化剂可选自：碱金属盐、碱金属氢氧化物、碱土金属盐、碱土金属氢氧化物、氨基酸及挥发性碱。
该碱化剂优选选自：碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐、碱土金属磷酸盐及磷酸钠(诸如磷酸钠一元碱、二元及三元碱)。
更优选的，该碱化剂选自：钠盐、钾盐、铝盐、镁盐及钙盐。
该挥发性碱优选选自：氢氧化铵、氢氧化四烷基铵、仲胺、叔胺及芳基胺；及碳酸氢铵。该挥发性碱可升华或蒸发，或在制备期间部分或完全分解。
更优选的，该挥发性碱选自二乙醇胺及单乙醇胺。
最优选的，该挥发性碱选自氢氧化铵及氢氧化四丁基铵。
本发明的第四方面为一种形成非晶形阿托伐他汀的方法，其包括：
a)将阿托伐他汀及抗氧化剂溶解在羟基溶剂中；及
b)冷冻干燥该溶液，以获得该非晶形阿托伐他汀。
在优选的方法中，该羟基溶剂可选自：水、醇(例如，甲醇、乙醇及其类似物)或其混合物。该羟基溶剂可选择性包括其它添加剂，诸如增溶剂、或碱化剂或其混合物。
该抗氧化剂可选自：螯合剂、自由基清除剂及氧清除剂，或其混合物。
该螯合剂优选选自柠檬酸及乙二胺四乙酸。
该自由基清除剂优选选自：丁基化的羟基茴香醚(BHA)、丁基化的羟基甲苯(BHT)、α-生育酚及其类似物。
该氧清除剂优选选自抗坏血酸钠及抗坏血酸钾。
本发明的第五方面为一种适合于商业销售的治疗包装或试剂盒，其包括容器及治疗有效量的非晶形阿托伐他汀钙。
本发明的第六方面为一种使用非晶形阿托伐他汀钙来治疗患下列疾病的患者的方法：血胆固醇过多症和/或高脂血症、骨质疏松、良性前列腺增生(BPH)及阿尔兹海默病。
将在考虑下列的发明详细说明后更容易地了解本发明的前述及其它目标、特征及优点。
附图简述
图1为在实施例1的方法A中所制得的非晶形阿托伐他汀钙的粉末X射线衍射(XRD)的衍射图。
图2为在实施例1的方法A中所制得的非晶形阿托伐他汀钙的固态19F核磁共振(NMR)谱。
图3为在实施例1的方法B中所制得的非晶形钙的粉末X射线衍射(XRD)的衍射图。
图4为在实施例1的方法B中所制得的非晶形阿托伐他汀钙的固态19F核磁共振(NMR)谱。
图5为在实施例3的方法A中所制得的非晶形阿托伐他汀钙的固态19F核磁共振(NMR)谱。
发明详述
如将由本领域技术人员了解，溶解于合适的溶剂中的起始阿托伐他汀样品可为任何形态形式，例如，结晶或非晶形、无序的结晶、液晶、塑性晶体、中介相、玻璃形式及其类似物或其任何组合。阿托伐他汀可容易地使用描述于下列的方法来制备：例如，美国专利案号4,681,893、5,273,995及5,969,156,其以参考的方式并入本文。名称“阿托伐他汀”包括游离酸形式、盐形式、溶剂化物、水合物及多晶型。阿托伐他汀可与金属或胺(诸如碱金属及碱土金属盐或有机胺)形成其医药上可接受的碱加成盐。合适的胺的实例有N，N，-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺及普鲁卡因(参见，例如，Berge，S.M.，等人，“Pharmaceutical Salts”，J.of Pharm.Sci.，1977；66：1)。
优选的阿托伐他汀形式为阿托伐他汀半钙盐三水合物，其以LIPITOR的商品名出售。
如使用于本文，名称“碱金属”指为周期表IA族的金属，包括例如锂、钠、钾及其类似物。
如使用于本文，名称“碱土金属”指为周期表IIA族的金属，包括例如钙、钡、锶、镁及其类似物。
如使用于本文，名称“挥发性碱”指可升华、蒸发或在制备期间部分或完全分解的碱，例如，氢氧化铵、氢氧化四烷基铵(例如，氢氧化四乙基铵、氢氧化四丁基铵及其类似物)、伯胺(例如，单乙基胺、单乙醇胺、单丙基胺及其类似物)、仲胺(例如，二甲基胺、二乙醇胺、二乙胺、二丙胺、甲基乙基胺及其类似物)、叔胺(例如，苯胺及其类似物)及苯扎氯铵。
如使用于本文，名称“羟基溶剂”指包含至少一个羟基的溶剂，例如，水、甲醇、乙醇、丙醇及其类似物。
如使用于本文，名称“非羟基溶剂”指不含羟基的溶剂，例如，DMSO、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、酯(例如，醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸异丁酯及其类似物)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮及其类似物)、甲基苯、甲氧基苯(茴香醚)、异丙基苯(枯烯)及其类似物。
如使用于本文，名称“非晶形阿托伐他汀或非晶形阿托伐他汀钙”指不同类型的无序形式，包括完全非晶形物质、部分非晶形物质(例如，结晶与非晶形的混合物)及结晶中介相(例如，液晶型结构)。
名称“冷冻干燥法”、“冷冻干燥”或“冷冻干燥的”可互换使用，且指在真空下冷冻干燥产物的方法。
非晶形物质及所存在的非晶形物质的量可利用本领域所熟知的技术表征，诸如X射线粉末衍射、固态核磁共振(NMR)光谱或热技术(诸如示差扫描量热法(DSC))。
本发明涉及一种以如上所述的非晶形阿托伐他汀钙来治疗患有下列疾病及病症(诸如，高脂血症和/或血胆固醇过多症、骨质疏松、良性前列腺增生(BPH)及阿尔兹海默病)的患者的方法，其可以包含医药上可接受的载体或稀释剂的固体剂型和/或包含在治疗包装或试剂盒中的形式来给药。该试剂盒可包括该固体剂型及容器。该试剂盒典型包括该剂型的给药说明。该容器可为传统的形状或形式，例如塑料(如描述在美国专利6,688,468中，其于此以参考方式并入本文)或玻璃容器，或含有各剂量能根据治疗计划从背后压出的泡眼包装。X射线粉末衍射(XRD)
可在配备有铜辐射(Cu Kα)的Bruker D5000衍射仪(Madison，Wisconsin)上进行该非晶形阿托伐他汀钙的X射线粉末衍射。使用0.04度的步长及1.0秒的步间隔时间，以3.0至40.0度的2θ收集资料。发散及散射狭缝设定为1毫米，且接收狭缝设定为0.6毫米。使用Kevex PSI检测器来检测经衍射的辐射。分析氧化铝标准品，以检查该装置的准线。使用版本7.0的Bruker AXS软体来收集及分析资料。将样品放在具有空腔的石英支架中来制备分析用样品。应注意的是，Bruker装置购自西门子；因此，Bruker D5000装置基本上与西门子D5000相同。
19F固态核磁共振(19F SS NMR)
在Bruker-Biospin Avance DSX500MHz NMR谱仪上进行非晶形形式阿托伐他汀的固态核磁共振光谱检测。
将大约15毫克的样品紧紧装填至2.5毫米的ZrO旋转器中，来分析每种样品。在295K及环境压力下，在配置于宽口径Bruker-Biospin Avance DSX 500MHz NMR光谱仪中的Bruker-Biospin2.5毫米BL交叉极化魔角自旋(CPMAS)探针上，收集一维19F光谱。将样品配置在魔角处，并以35.0千赫在与质子无交叉极化下旋转(此与2.5毫米旋转器的最大特定旋转速度相符合)。快速转速可减低旋转侧频的强度，而提供几乎完全与质子去耦合的19F讯号。对每种样品个别调整扫描次数，以获得适当的信号/噪音比(S/N)。典型进行150次扫描。在取得19F前，使用反转回复技术来测量19F松弛时间。然后，将每种样品的再循环延迟调整成该样品最长的19F松弛时间的五倍，以保证取得定量光谱。在预饱和19F讯号后，于每次扫描时减去氟探针的背景。该光谱使用三氟醋酸(其由H2O稀释成50％V/V)的外部样品作为参考值，其共振值设定为-76.54ppm。
在本发明的第一方面中，将阿托伐他汀溶解在非羟基溶剂(例如，DMSO及其类似物、或茴香醚(甲氧基苯)、或枯烯(异丙基苯)、或醋酸异丁酯)中，或其与其它非羟基或羟基溶剂的混合物中。如需要时，可选择性加入一般医药赋形剂，诸如碱化剂、抗氧化剂或增溶剂。通常来说，在产物温度低于溶剂熔点(例如，对DMSO来说为18.45℃，而高于-40℃优选)下进行主要干燥(溶剂升华)。在高于溶剂熔点(通常低于60℃)下进行二次干燥。在主要及二次干燥期间的真空度通常在约5至约1000毫托耳之间，优选在约30至约200毫托耳之间。时间可由设备类型、容器类型(例如，玻璃小玻瓶、不锈钢托盘及其类似物)、欲移除的溶剂量及样品构型(例如，样品厚度)而决定。因此，将该溶液载入小瓶中，并将该小瓶载入冷冻干燥器中，将该溶液冷冻至约-40℃的温度。在约-24℃的温度处开始冷冻干燥，接著在温度约0℃，然后约5℃下干燥。在干燥循环期间的压力低于约50毫托耳。在约40℃下，于烘箱中，在真空下(例如，真空烘箱)，干燥所产生的非晶形阿托伐他汀约6小时。
优选的，该起始阿托伐他汀为阿托伐他汀结晶且该非羟基溶剂为DMSO。
在本发明的第二方面中，将阿托伐他汀溶解在羟基溶剂(例如，水)中，且选择性以缓冲剂(例如，包含增溶剂的Dulbecco’s磷酸盐缓冲盐溶液)来缓冲。该增溶剂或增溶剂的混合物可选自：表面活性剂，例如，聚山梨酸酯80(Tween 80)及其类似物；复合剂，例如，β-环糊精类及其类似物；聚合物，例如，泊洛沙姆188及其类似物；共溶剂，例如，甲醇及其类似物。
将该溶液填入小瓶中，用塞子塞住及在约-40℃下冷冻。在温度约-15℃、约150毫托耳的真空下开始冷冻干燥约22小时，接着在约40℃下干燥约12小时，以获得非晶形阿托伐他汀。
在本发明的第三方面中，将阿托伐他汀溶解在羟基溶剂(例如，包含碱化剂的水)中，其中该碱化剂可例如为碱金属盐，例如，磷酸钠及其类似物；碱金属氢氧化物，例如，氢氧化钠及其类似物；碱土金属盐，例如，磷酸钙及其类似物；或氨基酸，例如，赖氨酸及其类似物；或挥发性碱，例如，氢氧化铵、氢氧化四烷基铵(例如，氢氧化四丁基铵及其类似物)、仲胺(例如，二乙醇胺及其类似物)、叔胺(例如，三乙醇胺及其类似物)及芳基胺(例如，苯扎氯铵及其：类似物)。
过滤该溶液并将其填入平底玻璃皿中，将其载入冷冻干燥器中，并将该溶液冷冻至温度约-40℃。在温度约-15℃、约150毫托耳的真空下开始冷冻干燥约93小时。在约40℃下干燥所产生的非晶形阿托伐他汀约12小时。
该碱化剂优选为铝盐、镁盐、钙盐、单乙醇胺、二乙醇胺或磷酸钠。
在本发明的第四方面中，将阿托伐他汀溶解在羟基溶剂(例如，包含医药上可接受的抗氧化剂的水)中，其中该抗氧化剂可例如为蝥合剂，例如，柠檬酸盐、乙二胺四乙酸(EDTA)及其类似物；自由基清除剂，例如，丁基化的羟基茴香醚(BHA)、丁基化的羟基甲苯、α-生育酚及其类似物；或氧清除剂，例如，抗坏血酸钠、抗坏血酸钾及其类似物)。冷冻该溶液，且如先前描述于本发明的第一方面中那样进行冷冻干燥。
优选的，该抗氧化剂为BHA及该溶剂为水。
可从下列实施例(其仅提供阐明而非用来限制想要的范围)更明了本发明的其它特征及具体实施方案。
实施例1
使用冷冻干燥法，从二甲基亚砜溶液中制备非晶形阿托伐他汀钙。
方法A
将101.2毫克的阿托伐他汀钙结晶(美国专利5,969,156)摇晃溶解在3毫升的二甲基亚砜(DMSO)中。加入DMSO将该溶液稀释成5毫升，将其过滤过25毫米0.22微米的注射尖端过滤器，而进入5毫升的I型Flint管状玻璃小瓶中。将该未塞住的小瓶载入冷冻干燥器(Virtis Advantage EL，Gardiner，NY)中，且在温度-40℃下冷冻该溶液。在温度-24℃下开始该冷冻干燥，接着在温度0℃，然后5℃下干燥。在干燥循环期间的压力低于50毫托耳。此外，在40℃处，于真空下，在真空烘箱中干燥阿托伐他汀钙6小时。
以XRD及19F SS NMR来分析该经冷冻干燥的样品。粉末XRD衍射图案显示出非常宽广的波峰，其2θ从大约15-30，其为非晶形固体所典型具有的(图1)。
固态19F SS NMR光谱显示在图2。该光谱在δ大约113ppm处具有一宽广的波峰，此指示出其为非晶形阿托伐他汀钙。二个在大约91及145ppm处的宽广波峰为旋转侧频。
方法B
将1.0066克的阿托伐他汀钙结晶(美国专利5,696,156)摇晃溶解在7毫升的DMSO中。加入DMSO将该溶液稀释成10毫升，且将其过滤过25毫米0.22微米的注射尖端过滤器，而进入二个5毫升的I型Flint管状玻璃小瓶中。如描述在方法A中那样冷冻干燥每个小瓶(其包含大约5毫升的溶液)。
XRD及19F SS NMR来分析该经冷冻干燥的样品。XRD衍射图案显示出非常宽广的波峰，其2θ从大约15-30，其为非晶形固体所典型具有的(图3)。
固态19F SS NMR光谱显示在图4。该光谱在δ大约113ppm处具有一宽广的波峰，此指示出其为非晶形阿托伐他汀钙。二个在大约81及145ppm处的宽广波峰为旋转侧频。
实施例2
使用冷冻干燥法，从包含增溶剂的水溶液中制备非晶形阿托伐他汀钙。
方法A
将200.1毫克的阿托伐他汀钙结晶(美国专利5,969,156)溶解在大约70毫升包含5.03克的Tween 80的Dulbecco’s磷酸盐缓冲盐溶液(PBS)中。以PBS将该溶液稀释至100毫升，且该溶液的最后浓度包含2毫克/毫升的阿托伐他汀钙。在层流抽风柜中，将容积二毫升的该溶液填入20毫升的I型Flint管状玻璃小瓶中。将塞子(20毫米Lyophile D777-1，B2TR Fluro Single Vent)部分塞入该小瓶，使用Virtis Genesis 25EL冷冻干燥器(Gardiner，NY)，使用下列循环来冷冻干燥该小瓶：将样品冷冻在-40℃下，接着在温度-15℃下、于150毫托耳的真空中真空干燥大约22小时，接著在40℃下干燥大约12小时。以氮气回充该冷冻干燥舱。此可制造非晶形阿托伐他汀钙。
方法B
将β-环糊精溶解在合适量的用以注射的水(WFI)中，以便获得浓度20％w/w。将阿托伐他汀钙结晶(美国专利5,969,156)加入至该溶液，使该溶液的最后浓度包含10毫克/毫升的阿托伐他汀钙。如描述在方法A中那样冷冻干燥该溶液，以获得包含非晶形阿托伐他汀钙的经冷冻干燥的结饼。
实施例3
使用冷冻干燥法，从包含医药可接受的碱化剂或缓冲剂的溶液来制备非晶形阿托伐他汀钙。
方法A
将100.5毫克的阿托伐他汀钙结晶(美国专利5,969,156)溶解在大约700毫升的去离子水中，且通过加入NaOH及HCl溶液将pH调整至8.53。以去离子水将该溶液稀释至1000毫升。将该溶液过滤过0.22微米的GV Durapore Stericup，且以大约333毫升填入3个大平底玻璃皿中。将该皿载入冷冻干燥器(Virtis Genesis 25EL，Gardiner，纽约)中，根据下列循环进行冷冻干燥：将样品冷冻至-40℃，接着在温度-15℃下、于150毫托耳的真空中真空干燥大约93小时，接着在40℃下干燥大约12小时。
收集所产生的干燥产物，且以19F固态NMR分析。
固态19F NMR光谱显示在图5。该光谱在δ大约113ppm处具有一宽广的波峰，此指示出其包含非晶形阿托伐他汀钙。
方法B
将1克的阿托伐他汀钙结晶(美国专利5,969,156)与0.1克的磷酸钠混于100毫升的DMSO中。如描述在实施例1中那样冷冻干燥该溶液，以获得经冷冻干燥的非晶形阿托伐他汀钙。
实施例4
使用冷冻干燥法，从包含医药上可接受的抗氧化剂的溶液来制备非晶形阿托伐他汀钙。
将β-环糊精溶解在合适量的用于注射的水(WFI)中，以获得浓度20％w/w。将阿托伐他汀钙结晶(美国专利5,969,156)加入至该溶液，且该溶液的最后浓度包含10毫克/毫升的阿托伐他汀钙。溶解丁基化的羟基茴香醚(BHA)，以达成浓度0.02％。如描述在实施例2的方法A中那样冷冻干燥该溶液，以获得包含非晶形阿托伐他汀钙的经冷冻干燥的结饼。
实施例5
碾碎经冷冻干燥的非晶形阿托伐他汀钙。
使用一种本领域熟知的一般医药方法(例如，使用球磨机)来磨碎该经冷冻干燥的非晶形阿托伐他汀钙，以获得想要的颗粒尺寸分布。该经磨碎的物质可例如使用湿式粒化或干式粒化来进一步加工，并用来制造固体剂型。
已在前述专利说明书中所使用的术语及表述，于此使用作为说明名称，而不意欲将此名称及表述使用作为限制，来排除所显示及描述的特征的相等物或其部分，需了解本发明的范围仅由下列申请专利范围所定义及限制。

Claims (15)

1.一种形成非晶形阿托伐他汀的方法，其包括：
(a)将阿托伐他汀及可选择的赋形剂溶解在非羟基溶剂中，以形成溶液；及
(b)冷冻干燥该溶液，以获得该非晶形阿托伐他汀。
2.权利要求1的方法，其中该赋形剂选自：增溶剂、碱化剂、抗氧化剂及其混合物；及该非羟基溶剂为二甲基亚砜。
3.一种形成非晶形阿托伐他汀的方法，其包括：
(a)将阿托伐他汀溶解在含有增溶剂的羟基溶剂中；及
(b)冷冻干燥该溶液，以获得该非晶形阿托伐他汀。
4.权利要求3的方法，其中该溶剂选自水、醇及其混合物。
5.权利要求3的方法，其中该增溶剂选自：表面活性剂、复合剂、共溶剂、聚合物及其混合物。
6.权利要求5的方法，其中该增溶剂选自聚山梨酸酯80及环糊精。
7.一种形成非晶形阿托伐他汀的方法，其包括：
(a)将阿托伐他汀溶解在包含碱化剂的羟基溶剂中；及
(b)冷冻干燥该溶液，以获得该非晶形阿托伐他汀。
8.权利要求7的方法，其中该溶剂选自水、醇及其混合物。
9.权利要求7的方法，其中该碱化剂选自：碱金属盐、碱金属氢氧化物、碱土金属盐、碱土金属氢氧化物、氨基酸及挥发性碱。
10.权利要求9的方法，其中该挥发性碱选自：氢氧化铵、氢氧化四烷基铵、仲胺、叔胺、芳基胺及碳酸氢铵。
11.一种形成非晶形阿托伐他汀的方法，其包括：
(a)将阿托伐他汀及抗氧化剂溶解在羟基溶剂中；及
(b)冷冻干燥该溶液，以获得该非晶形阿托伐他汀。
12.权利要求11的方法，其中该羟基溶剂选自水、醇及其混合物。
13.权利要求11的方法，其中该抗氧化剂选自：螯合剂、自由基清除剂及氧清除剂或其混合物。
14.权利要求13的方法，其中该蝥合剂选自柠檬酸盐及乙二氨四乙酸。
15.权利要求13的方法，其中该自由基清除剂选自丁基化的羟基茴香醚及丁基化的羟基甲苯；及其中该氧清除剂选自抗坏血酸钠及抗坏血酸钾。
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