KR101515982B1 - 면역억제제가 봉입된 마이셀을 함유하는 액상제제 - Google Patents

면역억제제가 봉입된 마이셀을 함유하는 액상제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 면역억제제가 봉입된 0.001-10 nm 크기의 마이셀을 함유하는 액상제제에 관한 것으로, 본 발명에 따른 액상제제는 독성 물질로 안전상에 문제가 있는 피마자유와 같은 오일을 전혀 사용하지 않고, 글리콜류 용해제, [PEO-PPO-PEO] 형태의 트리블록 공중합체류 및 폴리옥시에틸렌계 계면활성제만을 사용하여 단순 혼합만으로도 면역억제제가 봉입된 10 nm 미만의 마이셀을 형성하므로 침전 문제를 해결하고, 점안제로 이용할 경우 점적시 시야의 흐려짐도 없을 뿐만 아니라 0.22 ㎛ 필터로 멸균이 가능해 독성 및 멸균의 문제없이 장기간 보관시에도 안정한 효과가 있으므로 면역억제제 함유 액상제제로 유용하게 사용할 수 있다.

Description

면역억제제가 봉입된 마이셀을 함유하는 액상제제{Liquid formulation having micelles that encapsulate immunosuppressant}
본 발명은 면역억제제가 봉입된 0.001-10 nm 크기의 마이셀을 함유하는 액상제제에 관한 것이다.
의약에서 나노입자를 이용한 응용 연구가 활발히 진행되고 있는데 연구 분야로는 흡수율 증진을 위한 경구용 제제, 고투과 흡수를 위한 경피용 제제, 표적지향이나 수용액에서의 안정성 증진을 위한 주사용 제제, 폐 또는 점막 투과용 제제 등으로 다양한 분야에서 진행되고 있다.
사이클로스포린은 약학적 유용성, 예를 들어 면역억제성, 항염증성, 항기생충성 활성, 항종양, 세포정지 약물 요법 등에 대한 종양 내성을 저지하는 활성을 보유한 펩타이드 화합물의 대부류(large class)이다. 사이클로스포린은 11개의 아미노산으로 이루어진 무리보좀성(non-ribosomal) 환형 폴리펩타이드 면역억제제이다. 사이클로스포린은 아미노산 치환기의 구조에 따라 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 B, 사이클로스포린 C, 사이클로스포린 D, 사이클로스포린 G 등이 있으며, 실제로 약리학적 활성 및 임상적 적용의 예가 가장 많이 밝혀져 있는 사이클로스포린 A가 가장 광범위하게 연구되어 왔다.
안구건조, 즉 건조성 각결막염(Keratoconjunctivitis sicca) 환자의 일부는 쇼그렌 질병(Sjoegren's syndrome)으로 고통을 받고 있으며, 생식 능력의 중단에 따른 호르몬 변화에 기인한 폐경기 연령 이후의 여성에게 특히 널리 퍼져있다. 안구건조는 상이한 중증도로 개인들에게 영향을 미칠 수 있으며 대개는 건조함, 화끈거림 및 기타 증상의 불편함을 호소하며 심한 경우에는 시력이 손상될 수도 있다. 이러한 안구건조는 눈물의 과다증발 및 눈물의 생성부족으로 발생되는 안구표면의 문제(결막 및 각막의 손상으로 이물감, 작열감 등의 일련의 증상과 심하면 시력의 저하를 유발)를 유발하는 질환으로써 일반적으로는 증발과 누액(눈에서 생성되는 눈물)의 부족으로 올 수 있으나 대부분의 경우 두 가지가 중복되어 나타난다.
안구건조는 각결막염성 장애에 관계없이 눈물의 양 및 질이 비정상적인 상태로 정의된다. 상기 정의에 따르면, 안구 건조의 범주에는 저낙루, 눈물 결핍증, 안구 건조증, 쇼그렌증후군, 건성 각결막염, 스티븐스-존스 증후군, 눈 유천포창, 안검연염, 안검 닫힘 부전증, 기각신경 마비 등과 같은 질병이 포함된다. 안구 건조를 앓는 경우, 많은 경우에 있어서 유성층, 수성층, 뮤신층 중 어느 하나에 눈물이 부족한 것으로 이는 각결막염성 장애를 유발한다.
안구 건조치료에 대한 다양한 접근법 중 가장 일반화되어있는 방법은 안구 건조 증상이 나타날 때 인공눈물을 안구에 주입하여 일시적으로 눈물막을 보충하고 안정화시키는 방법이 주로 사용되고 있다. 이러한 인공눈물은, 메칠셀룰로오스, 콘드로이틴 설페이트 및 히알우론산과 같은 점탄성 물질을 함유하는 인공 눈물을 뮤신에 대한 대체물로서 눈에 적용시키는 것이 일반적이다. 그러나, 상기 물질이 뮤신과는 물리적으로나 생리적으로 상이하기 때문에, 치료 효과가 제한된다.
이와 같이 일시적인 안구건조증을 완화시키는 치료약물과는 달리 건조안에서 상피세포의 안정화와 배상세포의 증가를 유도하여 눈물분비량을 증가시키는 약제로서 사이클로스포린 A가 대표적으로 사용되고 있다. 사이클로스포린 A는 면역 매개 염증반응의 주된 사이토카인인 인터루킨-2의 생성을 억제시켜 보조 T 세포의 기능을 억제함으로써 손상된 눈물샘의 림프구 침착을 줄여 눈물 생성을 증가시켜줌으로써, 안구건조증에 대한 치료제로 사용되고 있다(비특허문헌 1).
그러나, 사이클로스포린의 수용성 용해도는 매우 낮아 특허문헌 1에서 언급되고 있는 바와 같이 사이클로스포린을 유효성분으로 함유하는 수용성 약제 혼합물의 조제는 일반적으로 어려운 것으로 알려져 있다. 동 문헌에서 개시하고 있는 조성은 에탄올을 함유하는 유성 수용액으로서, 이러한 조제를 환자의 눈에 적용할 경우 사이클로스포린이 물과 접촉함과 동시에 침전하게 되는 문제가 있다. 따라서 이는 안과외용 처방에 대한 생체유효성에 제한으로 작용한다.
상기 문제점인 사이클로스포린의 침전을 막기 위하여, 특허문헌 2에는 피마자유, 폴리소르베이트 80, 및 펜타에리트리톨의 알릴 에테르와 교차결합된 아크릴산 중합체(예를 들어, 카보머 1382(carbomer 1382), 페물렌TM(PemuleneTM) 등)와 혼합상태로 사이클로스포린 A를 포함하는 비자극성 안약 조성물이 개시되어 있다.
상기 조성물은 난용성 약물인 사이클로스포린 A를 피마자유와 폴리소르베이트와 혼합하여 에멀젼 형태로 제조하고, 카보머 1382(carbomer 1382), 페물렌TM(Pemulene TM) 등과 같은 점탄성 고분자를 사용하여 안정성을 갖도록 설계되어 있다. 상기 조성물은 현재 레스타시스TM라는 상품명으로 임상에서 사용되고 있다.
그러나, 상기 문헌에서 사용하고 있는 피마자유는 특허문헌 1에서 기술되고 있는 바와 같이 안전상의 문제를 야기한다.
더욱이 피마자유는 리신의 함유가능성으로 인해 그 사용이 매우 제한적이며, 또한 사용상 극도의 주의가 요구된다. 피마자는 대극과 Ricinus communis L.의 한해살이풀로서 인도와 소아시아가 원산지인 재배식물이다. 피마자에는 지방유가 40중량% 내지 50중량% 함유되어 있으며, 주성분은 리시닌(ricinine), 리신(ricin)과 유독한 단백질인 산성 리신(acidic ricin), 염기성 리신(basic ricin) 등이 들어 있다. 리신은 피마자 전체의 1중량% 내지 5중량%를 차지하는 단백질의 하나로 크기는 약 66kD이다. 리신은 식물독소 중 가장 독성이 강하여 미국 질병통제예방센터에서는 B급 독성물질로 분류되어 있고 인체에 흡수되었을 경우 치명적인 문제를 야기할 수 있다.
따라서, 사이클로스포린을 유효성분으로 함유하는 안약의 제형으로서 안구에 적용시 유효성분의 침전 문제를 해결하고 독성 및 멸균의 문제없이 안전하게 적용할 수 있는 새로운 약제의 개발이 요구된다.
이에, 본 발명자들은 면역억제제의 일례로 사이클로스포린을 유효성분으로 함유한 액상제제를 연구하던 중, 독성 물질로 안전상에 문제가 있는 피마자유와 같은 오일을 전혀 사용하지 않고, 글리콜류 용해제, [PEO-PPO-PEO] 형태의 트리블록 공중합체류 및 폴리옥시에틸렌계의 계면활성제만을 사용하여, 단순 혼합만으로도 사이클로스포린이 봉입된 10 nm 미만의 마이셀을 형성하므로 침전 문제를 해결하고, 점안제로 이용할 경우 점적시 시야의 흐려짐도 없을 뿐만 아니라 0.22 ㎛ 필터로 멸균이 가능해 독성 및 멸균의 문제없이 장기간 보관시에도 안정한 효과가 있는 것을 본 발명을 완성하였다.
대한민국 등록특허공보 제10-368181호 미국특허공보 제5,051,402호
J Korean Ophthalmol Soc, 2009, 50(10), p1489-1494
본 발명의 목적은 마이셀에 면역억제제가 봉입된 액상제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 액상제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
면역억제제 1 중량부를 기준으로,
글리콜류 용해제 1 - 20 중량부;
[폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO)] 형태의 트리블록 공중합체류 1 - 15 중량부;
폴리옥시에틸렌계 계면활성제 1 - 10 중량부; 및
주사용수 60 - 95 중량부;를 포함하는 면역억제제가 봉입된 마이셀을 함유하는 액상제제이되,
상기 면역억제제는 사이클로스포린, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 데플라자코드, 타크로리무스, 마이코페놀릭애시드, 마이코페놀레이트, 아자티오프린, 미조리빈, 시롤리무스, 에베로리무스, 항흉선세포글로불린, 항림프구글로불린, 바실릭시맙, 다클리주맙, 올소클론 및 리톡시맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 액상제제를 제공한다.
또한, 본 발명은
글리콜류 용해제, [폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO)] 형태의 트리블록 공중합체류 및 폴리옥시에틸렌계 계면활성제에 면역억제제를 첨가하고, 초음파 처리 또는 가열하여 면역억제제가 봉입된 0.001-10 nm 크기의 마이셀을 포함하는 혼합용액을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조한 혼합용액을 주사용수에 분산시키는 단계(단계 2);를 포함하되,
상기 면역억제제는 사이클로스포린, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 데플라자코드, 타크로리무스, 마이코페놀릭애시드, 마이코페놀레이트, 아자티오프린, 미조리빈, 시롤리무스, 에베로리무스, 항흉선세포글로불린, 항림프구글로불린, 바실릭시맙, 다클리주맙, 올소클론 및 리톡시맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 상기 액상제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 액상제제는 독성 물질로 안전상에 문제가 있는 피마자유와 같은 오일을 전혀 사용하지 않고, 글리콜류 용해제, [PEO-PPO-PEO] 형태의 트리블록 공중합체류 및 폴리옥시에틸렌계 계면활성제만을 사용하여 단순 혼합만으로도 면역억제제가 봉입된 10 nm 미만의 마이셀을 형성하므로 침전 문제를 해결하고, 점안제로 이용할 경우 점적시 시야의 흐려짐도 없을 뿐만 아니라 0.22 ㎛ 필터로 멸균이 가능해 독성 및 멸균의 문제없이 장기간 보관시에도 안정한 효과가 있으므로 면역억제제 함유 액상제제로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조한 액상제제를 투명한 바이알에 담고, 60분 경과 후 침전 여부를 육안으로 확인하기 위하여 촬영한 사진이다.
도 2는 본 발명의 비교예 1에서 제조한 액상제제를 투명한 바이알에 담고, 60분 경과 후 침전 여부를 육안으로 확인하기 위하여 촬영한 사진이다.
도 3은 본 발명의 비교예 1에서 제조한 마이셀에 사이클로스포린이 봉입된 액상제제의 마이셀 평균 입자크기에 대한 분포도이다.
도 4는 본 발명의 실시예 1에서 제조한 마이셀에 사이클로스포린이 봉입된 액상제제의 시간 경과에 따른 마이셀 평균 입자크기 변화를 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실시예 1에서 제조한 액상제제 내에서 사이클로스포린 함량의 시간 경과에 따른 변화 그래프이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명은,
면역억제제 1 중량부를 기준으로,
글리콜류 용해제 1 - 20 중량부;
[폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO)] 형태의 트리블록 공중합체류 1 - 15 중량부;
폴리옥시에틸렌계 계면활성제 1 - 10 중량부; 및
주사용수 60 - 95 중량부;를 포함하는 면역억제제가 봉입된 마이셀을 함유하는 액상제제이되,
상기 면역억제제는 사이클로스포린, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 데플라자코드, 타크로리무스, 마이코페놀릭애시드, 마이코페놀레이트, 아자티오프린, 미조리빈, 시롤리무스, 에베로리무스, 항흉선세포글로불린, 항림프구글로불린, 바실릭시맙, 다클리주맙, 올소클론 및 리톡시맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 액상제제를 제공한다.
이하, 본 발명에 따른 액상제제에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 액상제제에 있어서, 상기 면역억제제의 일례인 사이클로스포린은 아미노산 치환기의 구조에 따라 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 B, 사이클로스포린 C, 사이클로스포린 D, 사이클로스포린 G 등이 있고, 상피 세포의 안정화와 배상세포의 증가를 유도하여 눈물 분비량을 증가시키는 약제로서 사용되며, 특히 사이클로스포린 A는 면역 매개 염증 반응의 주된 사이토카인인 인터루킨-2의 생성을 억제시켜 보조 T 세포의 기능을 억제함으로써 손상된 눈물샘의 림프구 침착을 줄여 눈물 생성을 증가시켜줌으로써 안구건조증에 대한 치료제로 사용되고 있다.
본 발명에 따른 액상제제에 있어서, 상기 글리콜류 용해제는 면역억제제를 용해시키는 역할을 한다. 상기 글리콜류 용해제는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 테트라글리콜 등을 사용할 수 있고, 폴리에틸렌글리콜을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 글리콜류 용해제는 C1-C4 알콜, 벤질알콜, 글리코푸롤, 폴리소르베이트, 크레모포어, 솔루톨 HS(Solutol HS 15) 등과 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 글리콜류 용해제는 면역억제제 1 중량부에 대하여 1 - 20 중량부로 함유되는 것이 바람직하고, 5 - 10 중량부로 함유되는 것이 더욱 바람직하다.
상기 글리콜류 용해제가 면역억제제 1 중량부에 대하여 1 미만의 중량부로 함유되면 약물의 완전한 분산의 문제가 발생하고, 20 중량부 초과로 함유되면 입자 크기가 증가하는 문제가 있다.
본 발명에 따른 액상제제에 있어서, 상기 [PEO-PPO-PEO] 형태의 트리블록 공중합체류는 마이셀 형성의 역할을 한다. 상기 [PEO-PPO-PEO] 형태의 트리블록 공중합체류로는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 사용할 수 있다.
[화학식 1]
HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH
(상기 화학식 1에서,
상기 트리블록 공중합체 중에서 (C3H6O)b 블록은 5-95 중량 %이고,
상기 트리블록 공중합체 중에서(C2H4O)a 양말단 블록들은 5-95 중량 %이다.)
상기 화학식 1의 [PEO-PPO-PEO] 형태의 트리블록 공중합체류로 폴록사머184, 폴록사머185, 폴록사머188, 폴록사머124, 폴록사머237, 폴록사머338, 폴록사머407 등을 사용할 수 있고, 폴록사머188을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 [PEO-PPO-PEO] 형태의 트리블록 공중합체류는 면역억제제 1 중량부에 대하여 1 - 15 중량부로 함유되는 것이 바람직하고, 5 - 10 중량부로 함유되는 것이 더욱 바람직하다.
상기 [PEO-PPO-PEO] 형태의 트리블록 공중합체류가 면역억제제 1 중량부에 대하여 1 미만의 중량부로 함유되면 약물이 빨리 침전되는 문제가 발생하고, 20 중량부 초과로 함유되면 입자 크기가 증가하는 문제가 있다.
본 발명에 따른 액상제제에 있어서, 상기 폴리옥시에틸렌계 계면활성제는 수용액 상에서 용해도를 증가시키는 역할을 한다. 상기 폴리옥시에틸렌계 계면활성제로는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 사용할 수 있다.
[화학식 2]
CH3(CH2)a(OCH2CH2)bOH
(상기 화학식 2에서,
a는 10 내지 20의 정수이고,
b는 10 내지 60의 정수이다.)
상기 화학식 2로 표시되는 폴리옥시에틸렌계 계면활성제로 폴리옥실-4-라우릴에테르(brij30), 폴리옥실-23-라우릴에테르(brij35), 폴리옥실-2-세틸에테르(brij52), 폴리옥실-10-세틸에테르(brij56), 폴리옥실-20-세틸에테르(brij58), 폴리옥실-2-스테아릴에테르(brij72), 폴리옥실-10-스테아릴에테르(brij76), 폴리옥실-2-올레일에테르(brij93), 폴리옥실-10-올레일에테르(brij97), 폴리옥실-20-올레일에테르(brij98) 등을 사용할 수 있고, 폴리옥실-20-세틸에테르(brij58)를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 폴리옥시에틸렌계 계면활성제의 HLB(Hydrophile-Lipophile Balance) 값은 5-17 범위인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 10 이상인 것을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 상기 폴리옥시에틸렌계 계면활성제는 면역억제제 1 중량부에 대하여 1 - 10 중량부로 함유되는 것이 바람직하고, 2 - 7 중량부로 함유되는 것이 더욱 바람직하다.
상기 폴리옥시에틸렌계 계면활성제가 면역억제제 1 중량부에 대하여 1 미만의 중량부로 함유되면 용해도 증가의 효과를 볼 수 없는 문제가 발생하고, 10 중량부 초과로 함유되면 계면 활성제 특유의 독성이 나타나는 문제가 있다.
본 발명에 따른 액상제제는 독성 물질로 안전상에 문제가 있는 피마자유와 같은 오일을 전혀 사용하지 않고, 글리콜류 용해제, [PEO-PPO-PEO] 형태의 트리블록 공중합체류 및 폴리옥시에틸렌계 계면활성제를 사용함에 따라서, 단순 혼합만으로 면역억제제가 봉입된 10 nm 미만의 마이셀을 형성하므로 침전 문제를 해결하고, 점안제로 이용할 경우 점적시 시야의 흐려짐도 없을 뿐만 아니라 0.22 ㎛ 필터로 멸균이 가능해 독성 및 멸균의 문제없이 장기간 보관할 수 있다(실험예 참조).
상기 액상제제는 마이셀의 안정성을 향상시키기 위한 장력조정제를 추가적으로 포함할 수 있고, 상기 장력조정제는 염화나트륨, 염화칼륨, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 락토스, 글루코스, 덱스트로스, 폴리비닐피롤리돈, 카보머, 페물렌 등을 사용하는 것이 바람직하며, 염화나트륨, 염화칼륨을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 장력조정제를 추가적으로 포함하는 경우에는 면역억제제 1 중량부에 대하여 1 - 20 중량부로 함유되는 것이 바람직하고, 7 - 12로 함유되는 것이 더욱 바람직하다.
상기 장력조정제가 면역억제제 1 중량부에 대하여 1 미만의 중량부로 함유되면 충분한 장력 조정 효과를 기대할 수 없는 문제가 발생하고, 20 중량부 초과로 함유되면 최종 면역억제제의 농도가 저하되는 문제가 있다.
상기 액상제제는 액상제제로 사용하기에 적절한 산도로 조정하기 위한 pH 조절제를 추가적으로 포함할 수 있고, 상기 pH 조절제는 당분야에서 통상적으로 사용되는 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 염산 또는 수산화나트륨을 사용할 수 있다.
상기 액상제제는 0.001-10 nm 크기의 마이셀(micelle)에 면역억제제를 봉입할 수 있으며, 바람직하게는 0.001-1 nm 크기의 마이셀에 면역억제제를 봉입할 수 있다. 여기서, 0.001 nm 미만의 마이셀은 형성되기 어렵고, 10 nm를 초과할 경우에는 침전이 발생하고 투명도가 저하되는 문제가 있다. 특히, 점안제로 사용할 경우에 마이셀의 크기가 10 nm를 초과할 경우에는 대상에게 투여 시 시야가 흐려지는 문제가 있을 수 있다.
본 발명에 따른 마이셀에 면역억제제의 일례인 사이클로스포린이 봉입된 액상제제는 주사용수에 분산시켰을 때 시간 경과 후 침전 형태를 살펴본 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 침전이 일어나지 않아 투명한 액상의 형태를 보이므로, 점안제로 이용할 경우 시야의 흐려짐을 억제할 수 있으며, 액상제제의 입자크기를 측정한 결과, 10 nm 미만의 마이셀을 균일하게 형성하여 0.22 ㎛ 필터로 멸균이 가능해 독성 및 멸균의 문제를 해결할 수 있다는 것을 알 수 있다(실험예 1 및 2 참조).
또한, 본 발명에 따른 마이셀에 면역억제제의 일례인 사이클로스포린이 봉입된 액상제제의 시간 경과에 따른 입자크기를 측정한 결과, 장기간 동안 보관하여도 10 nm 미만의 마이셀의 안정성을 유지한다는 것을 알 수 있고, 시간 경과에 따른 액상제제 내의 사이클로스포린의 함유량을 측정한 결과, 장기간 보관하여도 액상제제 내의 사이클로스포린의 함유량이 일정하게 유지된다는 것을 알 수 있다(실험예 3 및 4).
본 발명에 따른 액상제제는 점안제, 주사제, 흡입제, 외용제, 경피흡수제 등으로 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은
글리콜류 용해제, [폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO)] 형태의 트리블록 공중합체류 및 폴리옥시에틸렌계 계면활성제에 면역억제제를 첨가하고, 초음파 처리 또는 가열하여 면역억제제가 봉입된 0.001-10 nm 크기의 마이셀을 포함하는 혼합용액을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조한 혼합용액을 주사용수에 분산시키는 단계(단계 2);를 포함하되,
상기 면역억제제는 사이클로스포린, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 데플라자코드, 타크로리무스, 마이코페놀릭애시드, 마이코페놀레이트, 아자티오프린, 미조리빈, 시롤리무스, 에베로리무스, 항흉선세포글로불린, 항림프구글로불린, 바실릭시맙, 다클리주맙, 올소클론 및 리톡시맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 상기 액상제제의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명에 따른 상기 제조방법에 대해 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 방법에 있어서, 단계 1은 글리콜류 용해제, [폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO)] 형태의 트리블록 공중합체류 및 폴리옥시에틸렌계 계면활성제에 면역억제제를 첨가하고, 초음파 처리 또는 가열하여 면역억제제가 봉입된 0.001-10 nm 크기의 마이셀을 포함하는 혼합용액을 제조하는 단계이다.
구체적으로, 본 단계 1에서 혼합용액을 제조하는 방법으로는 초음파 처리를 통해 용해시키거나, 가열하여 면역억제제를 용융시키는 방법을 사용할 수 있으나, 불수용성 면역억제를 용해시킬 수 있는 방법이라면 제한하지 않는다.
상기 단계 1의 글리콜류 용해제는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 테트라글리콜 등을 사용할 수 있고, 폴리에틸렌글리콜을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 글리콜류 용해제는 C1-C4 알콜, 벤질알콜, 글리코푸롤, 폴리소르베이트, 크레모포어, 솔루톨 HS(Solutol HS 15) 등과 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계 1의 글리콜류 용해제는 면역억제제 1 중량부에 대하여 1 - 20 중량부로 함유되는 것이 바람직하고, 5 -10 중량부로 함유되는 것이 더욱 바람직하다.
상기 단계 1의 [PEO-PPO-PEO] 형태의 트리블록 공중합체류로는 상술한 화학식 1로 표시되는 화합물을 사용할 수 있고, 바람직하게는 폴록사머184, 폴록사머185, 폴록사머188, 폴록사머124, 폴록사머237, 폴록사머338, 폴록사머407 등을 사용할 수 있고, 더욱 바람직하게는 폴록사머188을 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계 1의 [PEO-PPO-PEO] 형태의 트리블록 공중합체류는 면역억제제 1 중량부에 대하여 1 - 15 중량부로 함유되는 것이 바람직하고, 5 - 10으로 함유되는 것이 더욱 바람직하다.
상기 단계 1의 폴리옥시에틸렌계 계면활성제로는 상술한 화학식 2로 표시되는 화합물을 사용할 수 있고, 바람직하게는 폴리옥실-4-라우릴에테르(brij30), 폴리옥실-23-라우릴에테르(brij35), 폴리옥실-2-세틸에테르(brij52), 폴리옥실-10-세틸에테르(brij56), 폴리옥실-20-세틸에테르(brij58), 폴리옥실-2-스테아릴에테르(brij72), 폴리옥실-10-스테아릴에테르(brij76), 폴리옥실-2-올레일에테르(brij93), 폴리옥실-10-올레일에테르(brij97), 폴리옥실-20-올레일에테르(brij98) 등을 사용할 수 있고, 더욱 바람직하게는 폴리옥실-20-세틸에테르(brij58)를 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계 1의 폴리옥시에틸렌계 계면활성제의 HLB(Hydrophile-Lipophile Balance) 값은 5-17 범위인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 10 이상인 것을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
나아가, 상기 단계 1의 폴리옥시에틸렌계 계면활성제는 면역억제제 1 중량부에 대하여 1 - 10 중량부로 함유되는 것이 바람직하고, 2 - 7 중량부로 함유되는 것이 더욱 바람직하다.
상기 단계 1에서 마이셀의 안정성을 향상시키기 위한 장력조정제를 추가적으로 첨가할 수 있고, 상기 장력조정제는 염화나트륨, 염화칼륨, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 락토스, 글루코스, 덱스트로스, 폴리비닐피롤리돈, 카보머, 페물렌 등을 사용하는 것이 바람직하며, 염화나트륨, 염화칼륨을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 상기 단계 1에서 장력조정제를 추가적으로 첨가하는 경우에는 면역억제제 1 중량부에 대하여 1-20 중량부로 함유되는 것이 바람직하고, 7-12 중량부로 함유되는 것이 더욱 바람직하다.
상기 단계 1에서 액상제제로 사용하기에 적절한 산도로 조정하기 위한 pH 조절제를 추가적으로 첨가할 수도 있고, 상기 pH 조절제는 당분야에서 통상적으로 사용되는 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 염산 또는 수산화나트륨을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조한 혼합용액을 주사용수에 분산시키는 단계이다.
본 발명에 따른 마이셀에 면역억제제가 봉입된 액상제제는 독성 물질로 안전상에 문제가 있는 피마자유와 같은 오일을 전혀 사용하지 않고, 글리콜류 용해제, [PEO-PPO-PEO] 형태의 트리블록 공중합체류 및 폴리옥시에틸렌계 계면활성제만를 사용함에 따라서, 단순 혼합만으로도 면역억제제가 봉입된 10 nm 미만의 마이셀을 형성하므로 침전 문제를 해결하고, 점안제로 이용할 경우 점적시 시야의 흐려짐도 없을 뿐만 아니라 0.22 ㎛ 필터로 멸균이 가능해 독성 및 멸균의 문제없이 장기간 보관시에도 안정한 효과가 있으므로 면역억제제 함유 액상제제로 유용하게 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 마이셀에 사이클로스포린이 봉입된 액상제제의 제조 1
폴리에틸렌글리콜(PEG-400)(200 mg), 폴록사머188(200 mg) 및 폴리옥실-20-세틸에테르(100 mg)에 사이클로스포린A(40 mg)을 첨가하고 60 ℃까지 가열하여 혼합용액을 제조하였다. 다음으로, 상기 혼합용액을 주사용수에 분산하여 인산수소나트륨과 인산이수소나트륨을 각각 2.72 중량% 및 0.84 중량% 첨가하고, 수산화나트륨과 염산을 이용하여 pH 7로 조정하였다. 상기 용액을 0.22 ㎛ 필터로 멸균시켜 마이셀에 사이클로스포린A가 봉입된 액상제제를 제조하였다.
< 실시예 2> 마이셀에 사이클로스포린이 봉입된 액상제제의 제조 2
폴리에틸렌글리콜(PEG-400)(200 mg), 폴록사머188(50 mg) 및 폴리옥실-20-세틸에테르(100 mg)에 사이클로스포린(40 mg)을 첨가하고 60 ℃까지 가열하여 혼합용액을 제조하였다. 다음으로, 상기 혼합용액을 주사용수에 분산하여 인산수소나트륨과 인산이수소나트륨을 적정량 첨가하고 수산화나트륨과 염산을 이용하여 pH 7로 조정하였다. 이 용액을 0.22 ㎛ 필터로 멸균시켜 마이셀에 사이클로스포린이 봉입된 액상제제를 제조하였다.
< 비교예 1> 폴리옥시에틸렌계 계면활성제를 사용하지 않은 액상 제제의 제조
상기 실시예 1에서 폴리옥실-20-세틸에테르(100 mg)를 사용하지 않은 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 액상제제를 제조하였다. 구체적으로, 폴리에틸렌글리콜(PEG-400) 200 mg, 폴록사머188 200 mg에 사이클로스포린 40 mg을 첨가하고 60 ℃까지 가열하여 혼합용액을 제조하였다. 다음으로, 상기 혼합용액을 주사용수에 분산하여 인산수소나트륨과 인산이수소나트륨을 각각 2.72 중량% 및 0.84 중량% 첨가하고, 수산화나트륨과 염산을 이용하여 pH 7로 조정한다. 상기 용액을 0.22 ㎛ 필터로 멸균시켜 액상제제를 제조하였다.
< 실험예 1> 사이클로스포린 함유 액상제제의 침전형태
상기 실시예 1에 의해 제조된 마이셀에 사이클로스포린이 봉입된 액상제제 및 상기 비교예 1의 침전형태를 관찰하기 위하여, 두 개의 바이알을 준비하고 상기 실시예 1 및 비교예 1을 각각의 바이알에 넣은 후 용해하여 실온에서 60분이 경과한 후 사진을 찍어, 그 결과를 도 1 및 도 2에 나타내었다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조한 액상제제를 투명한 바이알에 담고, 60분 경과 후 침전 여부를 육안으로 확인하기 위하여 촬영한 사진이다.
도 2는 본 발명의 비교예 1에서 제조한 액상제제를 투명한 바이알에 담고, 60분 경과 후 침전 여부를 육안으로 확인하기 위하여 촬영한 사진이다.
도 1 및 도 2에 나타난 바와 같이, 실시예 1에서 제조한 액상제제는 60분 경과 후에도 침전이 일어나지 않고 투명한 액상의 형태를 유지하는 반면에, 비교예 1에서 제조한 액상제제는 침전이 일어나 불투명한 에멀전 형태임을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명에 따른 액상제제는 침전이 일어나지 않고 투명한 액상의 형태를 오랫동안 유지하므로, 일례로 혼탁도 개선을 요구하는 점안제와 같이, 마이셀에 면역억제제가 봉입된 액상제제의 제조에 유용할 수 있다.
< 실험예 2> 마이셀 평균 입자크기 측정
상기 실시예 1에 의해 제조한 마이셀에 사이클로스포린이 봉입된 액상제제및 비교예 1의 평균 입자크기를 측정하기 위하여, 동적광산란법(DLS; Dynamic light scattering)을 사용하는 10 nm 이상의 입자 크기부터 분석가능한 입도분석기(제조사: Photal Otsuka electronics, 모델명: ELS-Z)로 측정하였고, 그 결과를 도 3 및 도 4에 나타내었다.
도 3은 본 발명의 비교예 1에서 제조한 마이셀에 사이클로스포린이 봉입된 액상제제의 마이셀 평균 입자크기에 대한 분포도이다.
도 4는 본 발명의 실시예 1에서 제조한 마이셀에 사이클로스포린이 봉입된 액상제제의 시간 경과에 따른 마이셀 평균 입자크기 변화를 나타낸 그래프이다.
도 3 및 도 4에 나타난 바와 같이, 비교예 1에서 제조한 액상제제 내의 마이셀은 평균 입자크기가 2000 nm 이상으로 나타나 도 2에서 살펴본 바와 같이 침전이 형성되는 반면에, 실시예 1에서 제조한 액상제제 내의 마이셀은 10 nm 이상의 입자 크기부터 분석가능한 입도분석기로도 분석이 불가능할 만큼 입자가 미세하게 형성되는 것을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명에 따른 액상제제는 평균 입자크기 10 nm 미만의 마이셀에 면역억제제가 봉입되므로 침전이 일어나지 않을 뿐만 아니라, 0.22 ㎛ 필터로 멸균이 가능해 독성 및 멸균의 문제를 해결할 수 있으므로, 마이셀에 면역억제제가 봉입된 액상제제의 제조에 유용할 수 있다.
< 실험예 3> 시간 경과에 따른 마이셀 평균 입자크기 안정성 평가
상기 실시예 1에서 제조한 마이셀에 사이클로스포린이 봉입된 액상제제의 입자크기 안정성을 평가하기 위하여, 시간 경과에 따른 마이셀 평균 입자크기 변화를 동적광산란법(DLS; Dynamic light scattering)을 사용하는 10 nm 이상의 입자 크기부터 분석가능한 입도분석기(제조사: Photal Otsuka electronics, 모델명: ELS-Z)로 측정하였고, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4는 본 발명의 실시예 1에서 제조한 마이셀에 사이클로스포린이 봉입된 액상제제의 시간 경과에 따른 마이셀 평균 입자크기 변화를 나타낸 그래프이다.
도 4에 나타난 바와 같이, 실시예 1에서 제조한 액상제제는 4 개월 경과 후에도 여전히 10 nm 이상의 입자 크기부터 분석가능한 입도분석기로도 분석이 불가능한 것으로 확인되어, 4개월 경과 후에도 여전히 10 nm 미만의 입자크기를 안정하게 유지하는 것을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명에 따른 액상제제는 평균 입자크기 10 nm 미만의 마이셀에 면역억제제가 봉입되고, 10 nm 미만의 입자크기를 오랫동안 유지하므로, 마이셀에 면역억제제가 봉입된 액상제제의 제조에 유용할 수 있다.
< 실험예 4> 액상제제 내의 사이클로스포린의 함량 안정성 평가
상기 실시예 1에서 제조한 마이셀에 사이클로스포린이 봉입된 액상제제 내에서 사이클로스포린의 함량에 대한 안정성을 평가하기 위하여, 시간 경과에 따른 사이클로스포린의 함량을 측정하였고, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5는 본 발명의 실시예 1에서 제조한 액상제제 내에서 사이클로스포린 함량의 시간 경과에 따른 변화 그래프이다.
도 5에 나타난 바와 같이, 실시예 1에서 제조한 액상제제는 사이클로스포린의 함량이 4 개월이 지나도 99 % 이상 유지되어, 함량 안정성이 우수한 것을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명에 따른 액상제제는 장기간 동안 사이클로스포린의 함량이 안정적으로 유지되므로, 마이셀에 면역억제제가 봉입된 액상제제의 제조에 유용할 수 있다.

Claims (10)

  1. 면역억제제 1 중량부를 기준으로,
    폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 테트라글리콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 글리콜류 용해제 1 - 20 중량부;
    폴록사머184, 폴록사머185, 폴록사머188, 폴록사머124, 폴록사머237, 폴록사머338 및 폴록사머407으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 [폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO)] 형태의 트리블록 공중합체류 1 - 15 중량부;
    폴리옥실-4-라우릴에테르(brij30), 폴리옥실-23-라우릴에테르(brij35), 폴리옥실-2-세틸에테르(brij52), 폴리옥실-10-세틸에테르(brij56), 폴리옥실-20-세틸에테르(brij58), 폴리옥실-2-스테아릴에테르(brij72), 폴리옥실-10-스테아릴에테르(brij76), 폴리옥실-2-올레일에테르(brij93), 폴리옥실-10-올레일에테르(brij97) 및 폴리옥실-20-올레일에테르(brij98)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 폴리옥시에틸렌계 계면활성제 1 - 10 중량부; 및
    주사용수 60 - 95 중량부;로 이루어지며,
    상기 면역억제제는 사이클로스포린, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 데플라자코드, 타크로리무스, 마이코페놀릭애시드, 마이코페놀레이트, 아자티오프린, 미조리빈, 시롤리무스, 에베로리무스, 항흉선세포글로불린, 항림프구글로불린, 바실릭시맙, 다클리주맙, 올소클론 및 리톡시맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 면역억제제가 봉입된 0.001-10 nm 크기의 마이셀을 함유하는 액상제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 액상제제는 피마자유를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 액상제제.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    상기 폴리옥시에틸렌계 계면활성제의 HLB(Hydrophile-Lipophile Balance) 값은 5-17 범위인 것을 특징으로 하는 액상제제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 액상제제는 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 락토스, 글루코스, 덱스트로스, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼륨, 카보머 및 페물렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 마이셀 장력조정제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 액상제제.
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서,
    상기 액상제제는 점안제, 주사제, 흡입제, 외용제 또는 경피흡수제인 것을 특징으로 하는 액상제제.
  10. 면역억제제 1 중량부를 기준으로,
    폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 테트라글리콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 글리콜류 용해제 1 - 20 중량부; 폴록사머184, 폴록사머185, 폴록사머188, 폴록사머124, 폴록사머237, 폴록사머338 및 폴록사머407으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 [폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO)] 형태의 트리블록 공중합체류 1 - 15 중량부; 폴리옥실-4-라우릴에테르(brij30), 폴리옥실-23-라우릴에테르(brij35), 폴리옥실-2-세틸에테르(brij52), 폴리옥실-10-세틸에테르(brij56), 폴리옥실-20-세틸에테르(brij58), 폴리옥실-2-스테아릴에테르(brij72), 폴리옥실-10-스테아릴에테르(brij76), 폴리옥실-2-올레일에테르(brij93), 폴리옥실-10-올레일에테르(brij97) 및 폴리옥실-20-올레일에테르(brij98)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 폴리옥시에틸렌계 계면활성제 1 - 10 중량부;에 면역억제제를 첨가하고, 초음파 처리 또는 가열하여 0.001-10 nm 크기의 마이셀에 면역억제제를 봉입하는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 제조한 면역억제제가 봉입된 마이셀을 주사용수 60 - 95 중량부에 분산시키는 단계(단계 2);를 포함하되,
    상기 면역억제제는 사이클로스포린, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 데플라자코드, 타크로리무스, 마이코페놀릭애시드, 마이코페놀레이트, 아자티오프린, 미조리빈, 시롤리무스, 에베로리무스, 항흉선세포글로불린, 항림프구글로불린, 바실릭시맙, 다클리주맙, 올소클론 및 리톡시맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제1항의 액상제제의 제조방법.
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