KR101698809B1 - 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것으로써, 본 발명에 따른 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자는 제조 직후 뿐만 아니라 장기간 보관하여도 0.001 - 40 nm의 일정한 크기를 유지하면서 약물 함유량이 안정하게 유지되며, 액상 제제로 제조할 경우에도 침전이 형성되지 않고, 천연 난용성 약물의 용해도를 증가시킴으로써 생체이용률을 향상시키므로, 본 발명에 따른 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자는 약학적 제제로 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
동식물로부터 얻을 수 있는 천연 물질 중에는 인체 내에서 약학적 활성을 갖는 다수의 천연 약물이 존재한다. 그 예로는, 매스틱(mastic), 몰약, 플라보노이드, 프로폴리스, 알리신, 글루코사민, 오메가지방산 등이 있다. 상기 매스틱은 헬리코박터 파일로리의 생육을 억제하거나 사멸시켜 소화성 궤양 완화에 효과가 있다. 또한, 상기 몰약은 소염 및 진통의 효과가 있으며, 상기 플라보노이드는 알레르기 완화에 효과가 있다. 나아가, 상기 프로폴리스는 면역력 증가 및 항산화 효과가 있으며, 상기 알리신은 살균, 혈액순환 및 당뇨 예방의 효과가 있고, 상기 글루코사민은 관절염 증상을 완화시키며, 상기 오메가 지방산은 혈압 및 콜레스테롤 수치 개선에 효과가 있다.
그러나, 상기 천연 약물은 상술한 바와 같은 우수한 약학적 효과를 나타냄에도 불구하고, 대부분 난용성이므로 낮은 용해도를 갖는다. 이에 따라, 생체에 투여되었을 때 낮은 생체 이용률(bioavailability)을 보여 가용화에 어려움을 겪고 있다. 따라서 상기 천연 난용성 약물의 가용화를 위한 많은 다양한 제제화 방법이 연구되어 왔지만, 현재까지 그 효과가 미비하거나 응용이 제한적이다.
최근, 약물전달시스템 분야에서 양친매성 고분자를 이용한 나노입자에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있다. 상기 양친매성 고분자는 소수성 블록과 친수성 블록이 공존해 있어 수용액상에서 분자간 소수성 상호작용, 반데르발스(van der waals) 힘과 같은 물리적 응집력에 의하여 독특한 구조의 나노 집합체를 형성한다. 이는 소수성 블록이 물과의 접촉을 최소화하기 위하여 스스로 뭉치려는 경향을 보이는 것으로, 이렇게 뭉쳐진 소수성 집합체가 미세영역(core)을 형성하고 그 바깥쪽을 친수성 블록이 둘러싸고 있는 고분자 마이셀을 형성하여 전체적인 수용액에 대한 용해도를 증가시키게 된다. 이러한 고분자 마이셀은 수십에서 수백 나노미터 크기의 코어를 형성하고 그 내부에 난용성 약물을 봉입함으로써, 낮은 용해도와 낮은 생체흡수율을 보이는 난용성 약물의 가용화를 위한 제형으로 광범위하게 활용되고 있다.
그러나, 고분자 나노 입자를 천연 난용성 약물에 적용한 제제의 경우, 천연 난용성 약물이 물에 용해되지 않고, 점성이 높아 에멀젼화 시켜 물에 분산시켜도 시간 경과에 따라 서로 응집하므로, 입자의 크기가 변화하거나 약물의 함량이 감소하여 일정한 크기 및 약물 함량이 장기간 유지되기 어려워, 천연 난용성 약물을 봉입하여 제제화하기 어려운 문제점이 있으므로 이를 개선하기 위한 많은 연구가 계속되고 있으나 아직까지 만족할만한 성과를 보이고 있지 않다.
구체적으로, 특허문헌 1은 프로톤펌프(proton pump) 저해제, 매스틱, 수용성 고분자 및 당의 고체 분산체를 사용하여 제조된 입자를 포함하는 복합제제에 관한 것으로, 상기 입자의 크기, 형태 등의 물리적 안정성에 대해 입증하지 못하였다.
또한, 특허문헌 2는 유기 용매, 트리블록공중합체, 폴리에틸렌글리콜 및 계면활성제를 사용하는 나노 입자에 관한 것으로, 상기 나노 입자는 난용성 약물을 가용화하여 생체 내에서 지속적으로 방출할 수 있다고 서술하고 있으나, 상기 나노 입자는 유해한 유기 용매를 사용해 제조된다는 단점이 있을 뿐만 아니라, 입자의 크기가 200-500 nm로 종래 기술에 비해 크게 형성되어 지속적으로 약물이 방출된다고 하더라도 낮은 용해도에 의해 생체흡수율이 우수하다고 볼 수 없다.
따라서, 천연 약물의 안정성을 장기간 동안 유지하면서, 용해도를 증가하여 생체 이용률을 향상시킬 수 있는 천연 난용성 약물을 제제화할 수 있는 기술개발이 필요하다.
이에, 본 발명자들은 천연 난용성 약물이 봉입됨에도 불구하고 안정한 약학적 제제를 개발하던 중, 본 발명에 따른 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자는 제조 직후 뿐만 아니라 장기간 보관하여도 약 40 nm 크기 미만으로 일정한 크기를 유지하면서 약물 함유량이 안정하게 유지되며, 액상 제제로 제조할 경우에도 침전이 형성되지 않고, 천연 난용성 약물의 용해도를 증가시킴으로써 생체이용률을 향상시키므로, 본 발명에 따른 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자는 약학적 제제로 유용하게 사용할 수 있음을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 천연 난용성 약물 1 중량부 및 하기 화학식 1로 표시되는 글리콜계 화합물 0.5 - 10 중량부를 포함하는 제1코어; 및
하기 화학식 2로 표시되는 폴록사머 화합물 0.5 - 50 중량부; 및 하기 화학식 3으로 표시되는 폴리옥시에테르계 화합물 또는 하기 화학식 4로 표시되는 폴리옥시피마자유계 화합물 0.5 - 10 중량부를 포함하는 제2코어;를 포함하는 마이셀이 천연 고분자 0.1 - 10 중량부를 포함하는 제3코어;에 봉입된 것을 특징으로 다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제를 제공한다:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 수소 또는 테트라하이드로퓨라닐이고; 및
n은 1 내지 200의 정수이다);
[화학식 2]
(상기 화학식 2에서,
l, m 및 p는 독립적으로 1 내지 200의 정수이다);
[화학식 3]
(상기 화학식 3에서,
x, y 및 z는 독립적으로 1 내지 100의 정수이다); 및
[화학식 4]
(상기 화학식 4에서,
a, a', a", b, b', b", c, c' 및 c"는 독립적으로 1 내지 200의 정수이며; 및
d, d' 및 d"는 독립적으로 0 내지 200의 정수이다).
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 글리콜계 화합물; 상기 화학식 2로 표시되는 폴록사머 화합물; 상기 화학식 3으로 표시되는 폴리옥시에테르계 화합물 또는 상기 화학식 4로 표시되는 폴리옥시피마자유계 화합물; 및 천연 난용성 약물;을 혼합하여 가열 또는 초음파 처리하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1의 혼합물에 천연 고분자를 첨가하여 교반시키는 단계(단계 2);를 포함하는 상기 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자는 제조 직후 뿐만 아니라 장기간 보관하여도 0.001 - 40 nm의 일정한 크기를 유지하면서 약물 함유량이 안정하게 유지되며, 액상 제제로 제조할 경우에도 침전이 형성되지 않고, 천연 난용성 약물의 용해도를 증가시킴으로써 생체이용률을 향상시키므로, 본 발명에 따른 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자는 약학적 제제로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자의 구조를 그림으로 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 3에서 제조된 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 액상 제제를 투명한 바이알에 담고, 2개월 시간 경과 후 침전 여부를 육안으로 확인하기 위하여 촬영한 사진이다.
도 3는 비교예 2에서 제조된 천연 난용성 약물을 포함하는 액상 제제를 투명한 바이알에 담고, 2개월 시간 경과 후 침전 여부를 육안으로 확인하기 위하여 촬영한 사진이다.
도 4는 실시예 3에서 제조된 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 액상 제제의 시간 경과에 따른 입자 크기 변화를 나타낸 그래프이다.
도 5는 비교예 2에서 제조된 천연 난용성 약물을 포함하는 액상 제제의 시간 경과에 따른 입자 크기 변화를 나타낸 그래프이다.
도 6은 실시예 3에서 제조된 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 액상 제제의 6개월 경과 후 다층 나노 입자의 분포도 및 평균 크기를 나타낸 그래프이다.
도 7은 비교예 2에서 제조된 천연 난용성 약물을 포함하는 액상 제제의 6개월 경과 후 입자의 분포도 및 평균 크기를 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 실시예 3에서 제조된 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 액상 제제의 상기 천연 난용성 약물 함량 변화를 시간 경과에 따라 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 9은 본 발명의 실시예 14에서 제조한 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 고상 제제를 경질 캅셀에 충진한 경질캅셀제의 사진이다.
도 2는 실시예 3에서 제조된 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 액상 제제를 투명한 바이알에 담고, 2개월 시간 경과 후 침전 여부를 육안으로 확인하기 위하여 촬영한 사진이다.
도 3는 비교예 2에서 제조된 천연 난용성 약물을 포함하는 액상 제제를 투명한 바이알에 담고, 2개월 시간 경과 후 침전 여부를 육안으로 확인하기 위하여 촬영한 사진이다.
도 4는 실시예 3에서 제조된 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 액상 제제의 시간 경과에 따른 입자 크기 변화를 나타낸 그래프이다.
도 5는 비교예 2에서 제조된 천연 난용성 약물을 포함하는 액상 제제의 시간 경과에 따른 입자 크기 변화를 나타낸 그래프이다.
도 6은 실시예 3에서 제조된 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 액상 제제의 6개월 경과 후 다층 나노 입자의 분포도 및 평균 크기를 나타낸 그래프이다.
도 7은 비교예 2에서 제조된 천연 난용성 약물을 포함하는 액상 제제의 6개월 경과 후 입자의 분포도 및 평균 크기를 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 실시예 3에서 제조된 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 액상 제제의 상기 천연 난용성 약물 함량 변화를 시간 경과에 따라 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 9은 본 발명의 실시예 14에서 제조한 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 고상 제제를 경질 캅셀에 충진한 경질캅셀제의 사진이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명은 천연 난용성 약물 1 중량부 및 하기 화학식 1로 표시되는 글리콜계 화합물 0.5 - 10 중량부를 포함하는 제1코어; 및
하기 화학식 2로 표시되는 폴록사머 화합물 0.5 - 50 중량부; 및 하기 화학식 3으로 표시되는 폴리옥시에테르계 화합물 또는 하기 화학식 4로 표시되는 폴리옥시피마자유계 화합물 0.5 - 10 중량부를 포함하는 제2코어;를 포함하는 마이셀이 천연 고분자 0.1 - 10 중량부를 포함하는 제3코어;에 봉입된 것을 특징으로 다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제를 제공한다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 수소 또는 테트라하이드로퓨라닐이고; 및
n은 1 내지 200의 정수이다);
[화학식 2]
(상기 화학식 2에서,
l, m 및 p는 독립적으로 1 내지 200의 정수이다);
[화학식 3]
(상기 화학식 3에서,
x, y 및 z는 독립적으로 1 내지 100의 정수이다); 및
[화학식 4]
(상기 화학식 4에서,
a, a', a", b, b', b", c, c' 및 c"는 독립적으로 1 내지 200의 정수이며; 및
d, d' 및 d"는 독립적으로 0 내지 200의 정수이다).
이하, 본 발명에 따른 상기 약학적 제제에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 약학적 제제에 있어서, 상기 천연 난용성 약물은 가용화가 어려운 천연 난용성 약물을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 매스틱(mastic), 몰약, 플라보노이드, 프로폴리스, 알리신, 글루코사민, 오메가지방산 등을 단독 또는 혼합하여 사용하는 것이 보다 바람직하고, 매스틱을 단독으로 사용하는 것이 가장 바람직하나, 이에 제한하지 않는다.
본 발명에 따른 약학적 제제에 있어서, 하기 화학식 1로 표시되는 글리콜계 화합물은 다음과 같다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 수소 또는 테트라하이드로퓨라닐이고; 및
n은 1 내지 200의 정수이다.
바람직하게는,
상기 R1 및 R2가 동시에 수소이거나; R1은 메틸이고, R2가 수소이거나; 또는 R1은 수소이고, R2가 테트라하이드로퓨라닐이고; 및
n은 5 내지 50의 정수이다.
상기 화학식 1로 표시되는 글리콜계 화합물은 천연 난용성 약물을 용해시키는 역할을 한다. 상기 글리콜계 화합물은 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 테트라글리콜 등을 사용할 수 있고, 폴리에틸렌글리콜을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 글리콜계 화합물은 글리코푸롤, 폴리소르베이트, 크레모포어, 솔루톨 HS(Solutol HS 15) 등과 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 글리콜계 화합물은 천연 난용성 약물 1 중량부에 대하여 0.5 - 10 중량부로 함유되는 것이 바람직하고, 2 - 8 중량부로 함유되는 것이 보다 바람직하다.
상기 화학식 1로 표시되는 글리콜계 화합물이 천연 난용성 약물 1 중량부에 대하여 0.5 중량부 미만으로 함유되는 경우에는 천연 난용성 약물의 분산이 불완전해 약물 방출이 어려워지는 문제가 발생하고, 10 중량부를 초과하여 함유되는 경우에는 입자의 크기가 증가하는 문제가 있다.
본 발명에 따른 약학적 제제에 있어서, 하기 화학식 2로 표시되는 폴록사머 화합물은 다음과 같다:
[화학식 2]
상기 화학식 2에서,
l, m 및 p는 독립적으로 1 내지 200의 정수이다.
바람직하게는,
l, m 및 p는 독립적으로 10 내지 150의 정수이다.
상기 화학식 2로 표시되는 폴록사머 화합물은 마이셀을 형성함으로써 상기 글리콜계 화합물에 의해 용해된 천연 난용성 약물을 마이셀 내부에 봉입할 수 있다. 상기 화학식 2로 표시되는 폴록사머 화합물로는 폴록사머68, 폴록사머88, 폴록사머108, 폴록사머124, 폴록사머184, 폴록사머185, 폴록사머188, 폴록사머237, 폴록사머338, 폴록사머407 등을 사용할 수 있고, 폴록사머188를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 화학식 2로 표시되는 폴록사머 화합물은 천연 난용성 약물 1 중량부에 대하여 0.5 - 50 중량부로 함유되는 것이 바람직하고, 3 - 20 중량부로 함유되는 것이 보다 바람직하다. 상기 화학식 2로 표시되는 폴록사머 화합물이 천연 난용성 약물 1 중량부에 대하여 0.5 중량부 미만으로 함유되면 천연 난용성 약물이 빨리 침전되는 문제가 발생하고, 50 중량부를 초과하여 함유되면 입자크기가 증가하는 문제가 있다.
본 발명에 따른 약학적 제제에 있어서, 하기 화학식 3으로 표시되는 폴리옥시에테르계 화합물 또는 하기 화학식 4로 표시되는 폴리옥시피마자유계 화합물은 다음과 같다:
[화학식 3]
(상기 화학식 3에서,
x, y 및 z는 독립적으로 1 내지 100의 정수이다); 및
[화학식 4]
(상기 화학식 4에서,
a, a', a", b, b', b", c, c' 및 c"는 독립적으로 1 내지 200의 정수이며; 및
d, d' 및 d"는 독립적으로 0 내지 200의 정수이다).
바람직하게는,
x, y 및 z는 독립적으로 1 내지 50의 정수이고;
a, a', a", b, b', b", c, c' 및 c"는 독립적으로 1 내지 100의 정수이며; 및
d, d' 및 d"는 독립적으로 0 내지 100의 정수이다.
상기 화학식 3으로 표시되는 폴리옥시에테르계 화합물 또는 상기 화학식 4로 표시되는 폴리옥시피마자유계 화합물은 수용액 상에서 용해도를 증가시키는 역할을 한다. 상기 화학식 3으로 표시되는 폴리옥시에테르계 화합물은 폴리옥실-4-라우릴에테르(brij30), 폴리옥실-23-라우릴에테르(brij35), 폴리옥실-2-세틸에테르(brij52), 폴리옥실-10-세틸에테르(brij56), 폴리옥실-20-세틸에테르(brij58), 폴리옥실-2-스테아릴에테르(brij72), 폴리옥실-10-스테아릴에테르(brij76), 폴리옥실-2-올레일에테르(brij93), 폴리옥실-10-올레일에테르(brij97), 폴리옥실-20-올레일에테르(brij98) 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 폴리옥실-20-세틸에테르(brij58)을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 화학식 4로 표시되는 폴리옥시피마자유계 화합물은 폴리옥시 5 피마자유, 폴리옥시 9 피마자유, 폴리옥시 15 피마자유, 폴리옥시 35 피마자유, 폴리옥시 40 피마자유, 폴리옥시 60 피마자유, 폴리옥시 100 피마자유, 폴리옥시 200 피마자유, 폴리옥시 40 수소화 피마자유, 폴리옥시 60 수소화 피마자유, 폴리옥시 100 수소화 피마자유, 폴리옥시 200 수소화 피마자유 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 폴리옥시 15 피마자유을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 화학식 3으로 표시되는 폴리옥시에테르계 화합물 또는 하기 화학식 4로 표시되는 폴리옥시피마자유계 화합물의 HLB(Hydrophile-Lipophile Balance) 값은 5 - 20 범위인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 10 - 20 범위인 것을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
나아가, 상기 화학식 3으로 표시되는 폴리옥시에테르계 화합물 또는 상기 화학식 4로 표시되는 폴리옥시피마자유계 화합물은 천연 난용성 약물 1 중량부에 대하여 0.5 - 10 중량부로 함유되는 것이 바람직하고, 2 - 8 중량부로 함유되는 것이 보다 바람직하다. 상기 화학식 3으로 표시되는 폴리옥시에테르계 화합물 또는 상기 화학식 4로 표시되는 화합물이 천연 난용성 약물 1 중량부에 대하여 0.5 중량부 미만으로 함유되면 용해도 증가의 효과가 나타나지 않아 천연 난용성 약물이 빨리 침전되는 문제가 발생하고, 10 중량부를 초과하여 함유되면 상기 화학식 3으로 표시되는 폴리옥시에테르계 화합물 또는 상기 화학식 4로 표시되는 폴리옥시피마자유계 화합물에 의한 독성이 나타나는 문제가 있다.
본 발명에 따른 약학적 제제에 있어서, 상기 천연 고분자는 상기 마이셀의 표면을 감쌈으로써 상기 천연 난용성 약물이 봉입된 마이셀의 안정성을 증가시키는 역할을 한다. 상기 천연 고분자로는 알긴산, 키토산, 아라비아검, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 폴리아크릴산, 플루로닌산, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이들의 염 등을 사용할 수 있고, 알긴산 또는 알긴산 나트륨을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 천연 고분자는 천연 난용성 약물 1 중량부에 대하여 0.1 - 20 중량부로 함유되는 것이 바람직하다. 상기 천연 고분자가 0.1 중량부 미만으로 함유되면 천연 난용성 약물이 포함된 마이셀이 상기 천연 고분자에 봉입되지 않는 문제가 발생하고, 20 중량부를 초과하여 함유되면 마이셀을 감싸지 못한 천연 고분자가 침전되는 문제가 있다.
본 발명에 따른 약학적 제제에 있어서, 상기 약학적 제제는 마이셀의 안정성을 향상시키기 위한 장력조정제를 추가적으로 포함할 수 있고, 상기 장력조정제로는 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 락토오스, 글루코오스, 덱스트로스, 염화나트륨, 염화칼륨, 카보머, 페물렌 등을 사용할 수 있고, 염화나트륨 또는 염화칼륨을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 장력조정제는 천연 난용성 약물 1 중량부에 대하여 1 - 20 중량부로 함유되는 것이 바람직하고, 5 - 15 중량부로 함유되는 것이 보다 바람직하다. 상기 장력조정제가 1 중량부 미만으로 함유되면 충분한 장력 조정 효과를 기대할 수 없고, 20 중량부를 초과하여 함유되면 천연 난용성 약물의 농도가 저하되어 약물의 효율이 감소하는 문제가 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 제제는, 제제로 사용하기에 적절한 산도로 조정하기 위한 pH 조절제를 추가적으로 포함할 수 있고, 상기 pH 조절제는 당 분야에서 통상적으로 사용되는 것을 사용할 수 있으며, 구연산, 사과산, 젖산, 후말산, 글리콜산, 아세트산, 염산, 브롬화수소산, 황산 등을 사용하는 것이 바람직하고, 염산, 수산화나트륨 등을 사용하는 것이 보다 바람직하다.
나아가, 본 발명에 따른 약학적 제제는, 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스, 락토오스, 소르비톨, 덱스트로스, 덱스트레이트, 자일리톨, 미결정셀룰로오스 등의 의약품에 사용 가능한 것을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 제제는, 적어도 하나 이상의 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스티레이크 탈크, 콜로이드성 실리카, 스테아르산, 산화철, 스테아릴푸마르산나트륨 등의 의약품에 사용 가능한 것을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 제제는 경구제, 주사제, 점막제, 흡입제, 외용제, 경피흡수제 등의 형태일 수 있으나, 이에 제한하지 않으며, 경구제 또는 주사제 형태가 바람직하다.
구체적으로, 상기 약학적 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캅셀제, 겔제, 크림제, 엘릭서제, 주정제, 시럽제, 레모네이드제 등의 형태일 수 있으나, 이에 제한하지는 않는다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 약학적 제제는 2개월이 경과한 후에도 침전이 없는 투명한 액상으로 관찰되어 약학적 제제의 침전 문제가 개선되었음을 알 수 있다(실험예 1 참조).
또한, 본 발명에 따른 약학적 제제에 포함되는 다층 나노 입자는, 0-6개월 동안 약 40 nm의 일정한 크기를 유지하며 입자 크기에 변화를 보이지 않아, 입자의 크기가 장기간 일정하게 유지되어 형태에 대한 장기 안전성이 향상되었음을 알 수 있다(실험예 2 참조).
나아가, 본 발명에 따른 약학적 제제에 포함되는 다층 나노 입자는, 6개월 후에도 약 20 nm - 180 nm 크기의 범위에 분포하고 있으며, 이들 입자의 평균 크기는 38.1 nm으로 측정되었다. 이에, 상기 다층 나노 입자는 제조 후 6개월이 경과하였음에도 불구하고 입자의 크기가 장기간 일정하게 유지되어 형태에 대한 장기 안전성이 향상되었음을 알 수 있다(실험예 3 참조).
또한, 본 발명에 따른 약학적 제제에 포함되는 다층 나노 입자는, 0-6개월간 상기 천연 난용성 약물의 함량이 약 100%로 일정하게 유지되어, 상기 천연 난용성 약물의 함량이 장기간 변함없이 유지되고 있어 물성에 대한 장기 안정성이 향상된 것을 알 수 있다(실험예 4 참조).
따라서, 본 발명에 따른 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자는, 상기 화학식 1로 표시되는 글리콜계 화합물 및 천연 난용성 물질을 포함하는 제1코어가, 상기 화학식 2로 표시되는 폴록사머 화합물, 상기 화학식 3으로 표시되는 폴리옥시에테르계 화합물 또는 상기 화학식 4로 표시되는 폴리옥시피마자유계 화합물을 포함하는 제2코어에 봉입되어 0.001 - 30 nm 크기의 마이셀을 형성하고, 상기 천연 고분자를 포함하는 제3코어에 의해 한 번 더 봉입됨으로써, 장기간 0.001 - 40 nm의 입자 크기를 유지할 수 있고 약물의 손실이 거의 없어 이를 포함하는 약학적 제제의 용해도를 증가시키고, 안정성을 향상시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 글리콜계 화합물; 하기 화학식 2로 표시되는 폴록사머 화합물; 하기 화학식 3으로 표시되는 폴리옥시에테르계 화합물 또는 하기 화학식 4로 표시되는 폴리옥시피마자유계 화합물; 및 천연 난용성 약물;을 혼합하여 가열 또는 초음파 처리하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1의 혼합물에 천연 고분자를 첨가하여 교반시키는 단계(단계 2);를 포함하는 상기 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 수소 또는 테트라하이드로퓨라닐이고; 및
n은 1 내지 200의 정수이다);
[화학식 2]
(상기 화학식 2에서,
l, m 및 p는 독립적으로 1 내지 200의 정수이다);
[화학식 3]
(상기 화학식 3에서,
x, y 및 z는 독립적으로 1 내지 100의 정수이다); 및
[화학식 4]
(상기 화학식 4에서,
a, a', a", b, b', b", c, c' 및 c"는 독립적으로 1 내지 200의 정수이며; 및
d, d' 및 d"는 독립적으로 0 내지 200의 정수이다).
이하, 본 발명에 따른 상기 제조방법에 대하여 상세히 설명한다.
먼저, 본 발명에 따른 상기 약학적 제제의 제조방법에 있어서, 단계 1은 상기 화학식 1로 표시되는 글리콜계 화합물, 상기 화학식 2로 표시되는 폴록사머 화합물, 상기 화학식 3으로 표시되는 폴리옥시에테르계 화합물 또는 상기 화학식 4로 표시되는 폴리옥시피마자유계 화합물 및 천연 난용성 약물을 혼합하여 가열 또는 초음파 처리하는 단계이다.
구체적으로, 상기 단계 1은 상기 화학식 1로 표시되는 글리콜계 화합물, 상기 화학식 2로 표시되는 폴록사머 화합물, 상기 화학식 3으로 표시되는 폴리옥시에테르계 화합물 또는 상기 화학식 4로 표시되는 폴리옥시피마자유계 화합물 및 천연 난용성 약물을 혼합한 후, 가열 또는 초음파 처리하여 상기 화학식 1로 표시되는 글리콜계 화합물 및 천연 난용성 약물이 봉입된 0.001 - 30 nm 크기의 마이셀을 형성할 수 있다. 상기 마이셀을 형성하기 위해, 상기 성분들을 가열하거나 초음파 처리하는 방법을 사용할 수 있으나, 이에 제한하지는 않는다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 천연 난용성 약물은 가용화가 어려운 천연 난용성 약물을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 매스틱(mastic), 몰약, 플라보노이드, 프로폴리스, 알리신, 글루코사민, 오메가지방산 등을 단독 또는 혼합하여 사용하는 것이 보다 바람직하고, 매스틱을 단독으로 사용하는 것이 가장 바람직하나, 이에 제한하지 않는다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 글리콜계 화합물은 상기 천연 난용성 약물을 용해시키는 역할을 한다. 상기 화학식 1로 표시되는 글리콜계 화합물은 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 테트라글리콜 등을 사용하는 것이 바람직하고, 폴리에틸렌글리콜을 사용하는 것이 보다 바람직하다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 글리콜계 화합물은 글리코푸롤, 폴리소르베이트, 크레모포어, 솔루톨 HS(Solutol HS 15) 등과 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 글리콜계 화합물은 천연 난용성 약물 1 중량부에 대하여 0.5 - 10 중량부로 함유되는 것이 바람직하고, 2 - 8 중량부로 함유되는 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 폴록사머 화합물은 마이셀을 형성함으로써 상기 화학식 1로 표시되는 글리콜계 화합물에 의해 용해된 천연 난용성 약물을 마이셀 내부에 봉입할 수 있다. 상기 폴록사머 화합물로는 폴록사머68, 폴록사머88, 폴록사머108, 폴록사머124, 폴록사머184, 폴록사머185, 폴록사머188, 폴록사머237, 폴록사머338, 폴록사머407 등을 사용하는 것이 바람직하고, 폴록사머188를 사용하는 것이 보다 바람직하다.
또한, 상기 화학식 2로 표시되는 폴록사머 화합물은 천연 난용성 약물 1 중량부에 대하여 0.5 - 50 중량부로 함유되는 것이 바람직하고, 3 - 20 중량부로 함유되는 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 약학적 제제의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1의 혼합물에 천연 고분자를 첨가하여 교반시키는 단계이다.
구체적으로, 상기 단계 2는 천연 난용성 약물의 용해도 및 안정성을 향상시키기 위하여 상기 단계 1에서 제조된 천연 난용성 약물이 봉입된 마이셀에 천연 고분자를 첨가하여 상기 마이셀의 표면을 천연 고분자로 감쌈으로써 다층(multilayer)의 나노 입자를 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 천연 고분자는 상기 마이셀의 표면을 감쌈으로써 수용액 상에서 안정성을 증가시키는 역할을 한다. 상기 천연 고분자는 알긴산, 키토산, 아라비아검, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 폴리아크릴산, 플루로닌산, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이들의 염 등을 사용할 수 있고, 알긴산 또는 알긴산 나트륨을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 천연 고분자는 천연 난용성 약물 1 중량부에 대하여 0.1 - 10 중량부로 함유되는 것이 바람직하다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자의 제조방법은, 6개월이 경과한 후에도 입자의 크기가 40 nm 미만의 크기를 유지할 수 있어 입자의 크기가 장기간 일정하게 유지되어 형태에 대한 장기 안전성이 향상되었음을 알 수 있다(실험예 2 및 3 참조).
또한, 본 발명에 따른 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자의 제조방법은, 6개월이 경과한 후에도 상기 다층 나노 입자에 봉입된 상기 천연 난용성 약물의 함량이 약 100%로 장기간 변함없이 유지되고 있어 물성에 대한 장기 안정성이 향상되었음을 알 수 있다(실험예 4 참조).
따라서, 본 발명에 따른 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제의 제조 방법은, 0.001 - 40 nm의 입자 크기를 가지며, 장기간 입자의 크기 및 물성이 일정하게 유지되는 다층 나노 입자를 제조할 수 있고, 상기 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 액상제제, 경질,연질 캡슐 등의 고상 제제의 제조 시 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예, 비교예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예, 비교예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예, 비교예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
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실시예
1> 천연 난용성 약물이
봉입된
다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제 1의 제조
(1) 액상 제제의 제조
매스틱(mastic, 100 mg, 매스틱검(HR-50850), 수입원:(주)한빛향료, 원산지:그리스), 폴리에틸렌글리콜(PEG-400, 125 mg), 폴록사머188(500 mg) 및 폴리옥실-20 세틸에테르(250 mg)을 혼합하고, 상기 혼합물을 50℃까지 가열한 다음, 알긴산 나트륨(2% 수용액, 1000mg)을 첨가하고 교반하여 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 액상 제제를 제조하였다.
(2) 고상 제제의 제조
상기 (1)에서 제조된 액상 제제를 감압 하에 건조하여 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 고상 제제를 제조하였다.
(3) 경질캅셀제의 제조
상기 (2)에서 제조된 고상 제제를 용융하여 경질캅셀에 충진하고, 경질캅셀 피막의 접합부를 젤라틴 벤딩으로 봉하여 캅셀당 50 mg의 매스틱을 함유하는 경질캅셀제를 제조하였다.
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실시예
2> 천연 난용성 약물이
봉입된
다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제 2의 제조
상기 실시예 1에서 폴리에틸렌글리콜(PEG-400, 125 mg) 대신에 폴리에틸렌글리콜(PEG-400, 250 mg)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 실시하였다.
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실시예
3> 천연 난용성 약물이
봉입된
다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제 3의 제조
상기 실시예 1에서 폴리에틸렌글리콜(PEG-400, 125 mg) 대신에 폴리에틸렌글리콜(PEG-400, 500 mg)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 실시하였다.
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실시예
4> 천연 난용성 약물이
봉입된
다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제 4의 제조
상기 실시예 1에서 폴리에틸렌글리콜(PEG-400, 125 mg) 대신에 폴리에틸렌글리콜(PEG-400, 750 mg)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 실시하였다.
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실시예
5> 천연 난용성 약물이
봉입된
다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제 5의 제조
상기 실시예 3에서 폴리옥실-20 세틸에테르(250 mg) 대신에 폴리옥시-15 피마자유(250 mg)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 실시하였다.
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실시예
6> 천연 난용성 약물이
봉입된
다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제 6의 제조
상기 실시예 3에서 폴록사머188(500 mg) 대신에 폴록사머188(250 mg)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 실시하였다.
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실시예
7> 천연 난용성 약물이
봉입된
다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제 7의 제조
상기 실시예 3에서 폴록사머188(500 mg) 대신에 폴록사머188(750 mg)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 실시하였다.
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실시예
8> 천연 난용성 약물이
봉입된
다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제 8의 제조
상기 실시예 3에서 폴록사머188(500 mg) 대신에 폴록사머188(1500 mg)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 실시하였다.
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실시예
9> 천연 난용성 약물이
봉입된
다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제 9의 제조
상기 실시예 3에서 폴리옥실-20 세틸에테르(250 mg) 대신에 폴리옥실-20 세틸에테르(125 mg)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 실시하였다.
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실시예
10> 천연 난용성 약물이
봉입된
다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제 10의 제조
상기 실시예 3에서 폴리옥실-20 세틸에테르(250 mg) 대신에 폴리옥실-20 세틸에테르(500 mg)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 실시하였다.
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실시예
11> 천연 난용성 약물이
봉입된
다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제 11의 제조
상기 실시예 3에서 폴리옥실-20 세틸에테르(250 mg) 대신에 폴리옥실-20 세틸에테르(750 mg)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 실시하였다.
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실시예
12> 천연 난용성 약물이
봉입된
다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제 12의 제조
상기 실시예 3에서 알긴산 나트륨(2%수용액, 1000 mg) 대신에 (메틸셀룰로오스, 1000 mg)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 실시하였다.
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실시예
13> 천연 난용성 약물이
봉입된
다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제 13의 제조
상기 실시예 3에서 폴록사머188(500 mg) 및 알긴산 나트륨(2%수용액, 1000 mg) 대신에 폴록사머188(125 mg) 및 (메틸셀룰로오스, 1000 mg)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 실시하였다.
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실시예
14> 천연 난용성 약물이
봉입된
다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제 14의 제조
상기 실시예 3에서 폴록사머188(500 mg) 대신에 폴록사머188(125 mg) 을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 실시하였다.
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실시예
15> 천연 난용성 약물이
봉입된
다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제 15의 제조
상기 실시예 14 단계 1에서 폴리옥실-20 세틸에테르(250 mg) 대신에 폴리옥시-15 피마자유(250 mg)를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 실시하였다.
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실시예
16> 천연 난용성 약물이
봉입된
다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제
16의
제조
상기 실시예 3에서 알긴산 나트륨(2%수용액, 1000 mg) 대신에 알긴산 나트륨(2%수용액, 500 mg)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 실시하였다.
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실시예
17> 천연 난용성 약물이
봉입된
다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제 17의 제조
상기 실시예 3에서 알긴산 나트륨(2%수용액, 1000 mg) 대신에 알긴산 나트륨(2%수용액, 750 mg)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 실시하였다.
<
실시예
18> 천연 난용성 약물이
봉입된
다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제 18의 제조
상기 실시예 3에서 폴록사머188(500 mg) 대신에 폴록사머188(2000 mg)를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 실시하였다.
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실시예
19> 천연 난용성 약물이
봉입된
다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제 19의 제조
상기 실시예 3에서 폴록사머188(500 mg) 대신에 폴록사머188(2500 mg)를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 실시하였다.
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비교예
1> 천연 난용성 약물을 포함하는 액상 제제 1의 제조
매스틱(100 mg), 폴리에틸렌글리콜(PEG-400, 500 mg) 및 폴록사머188(500 mg)을 혼합하고, 상기 혼합물을 50℃로 가열해 천연 난용성 약물이 봉입된 입자를 포함하는 액상 제제를 제조하였다.
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비교예
2> 천연 난용성 약물을 포함하는 액상 제제 2의 제조
매스틱(100 mg), 폴리에틸렌글리콜(PEG-400, 500 mg), 폴록사머188(500 mg) 및 폴리옥실-20 세틸에테르(250 mg)를 혼합하고, 상기 혼합물을 50℃로 가열해 천연 난용성 약물이 봉입된 입자를 포함하는 액상 제제를 제조하였다.
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비교예
3> 천연 난용성 약물을 포함하는 액상 제제 3의 제조
상기 실시예 3에서 폴리에틸렌글리콜(PEG-400, 500 mg) 대신에 폴리에틸렌글리콜(PEG-400, 30 mg)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 실시하였다.
<
비교예
4> 천연 난용성 약물을 포함하는 액상 제제 4의 제조
상기 실시예 3에서 폴록사머188(500 mg) 대신에 폴록사머188(30 mg)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 실시하였다.
<
비교예
5> 천연 난용성 약물을 포함하는 액상 제제 5의 제조
상기 실시예 3에서 폴리옥실-20 세틸에테르(250 mg) 대신에 폴리옥실-20 세틸에테르(30 mg)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 실시하였다.
하기 표 1은 상기 실시예 1 내지 19 및 비교예 1 내지 5의 반응 조건을 요약하여 나타낸 것이다.
| 천연 난용성 물질 |
글리콜계화합물 | 폴록사머화합물 | 폴리옥실에테르계/ 폴리옥시피마자유계 화합물 |
천연 고분자 |
|||
| 매스틱 (중량부) |
PEG-400 (중량부) |
폴록사머 188 (중량부) |
폴리옥실 -20 세틸에테르 (중량부) |
폴리옥시 -15 피마자유 (중량부) |
알긴산 나트륨 (2%수용액) (중량부) |
메틸 셀룰로오스 (중량부) |
|
| 실시예1 | 1 | 1.25 | 5.00 | 2.50 | - | 10.00 | - |
| 실시예2 | 1 | 2.50 | 5.00 | 2.50 | - | 10.00 | - |
| 실시예3 | 1 | 5.00 | 5.00 | 2.50 | - | 10.00 | - |
| 실시예4 | 1 | 7.50 | 5.00 | 2.50 | - | 10.00 | - |
| 실시예5 | 1 | 5.00 | 5.00 | - | 2.50 | 10.00 | - |
| 실시예6 | 1 | 5.00 | 2.50 | 2.50 | - | 10.00 | - |
| 실시예7 | 1 | 5.00 | 7.50 | 2.50 | - | 10.00 | - |
| 실시예8 | 1 | 5.00 | 15.00 | 2.50 | - | 10.00 | - |
| 실시예9 | 1 | 5.00 | 5.00 | 1.25 | - | 10.00 | - |
| 실시예10 | 1 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | - | 10.00 | - |
| 실시예11 | 1 | 5.00 | 5.00 | 7.50 | - | 10.00 | - |
| 실시예12 | 1 | 5.00 | 5.00 | 2.50 | - | - | 10.00 |
| 실시예13 | 1 | 5.00 | 1.25 | 2.50 | - | - | 10.00 |
| 실시예14 | 1 | 5.00 | 1.25 | 2.50 | - | 10.00 | - |
| 실시예15 | 1 | 5.00 | 1.25 | - | 2.50 | 10.00 | - |
| 실시예16 | 1 | 5.00 | 5.00 | 2.50 | - | 5.00 | - |
| 실시예17 | 1 | 5.00 | 5.00 | 2.50 | - | 7.50 | - |
| 실시예18 | 1 | 5.00 | 20.00 | 2.50 | - | 10.00 | - |
| 실시예19 | 1 | 5.00 | 25.00 | 2.50 | - | 10.00 | - |
| 비교예1 | 1 | 5.00 | 5.00 | - | - | - | - |
| 비교예2 | 1 | 5.00 | 5.00 | 2.50 | - | - | - |
| 비교예3 | 1 | 0.30 | 5.00 | 2.50 | - | 10.00 | - |
| 비교예4 | 1 | 5.00 | 0.30 | 2.50 | - | 10.00 | - |
| 비교예5 | 1 | 5.00 | 5.00 | 0.30 | - | 10.00 | - |
<
실험예
1> 천연 난용성 약물이
봉입된
다층 나노 입자를 포함하는 액상 제제의 침전 여부 평가
본 발명에 따른 액상 제제의 침전 여부를 비교평가하기 위하여, 상기 실시예 1 내지 19에서 제조된 제제 및 비교예 1 내지 5에서 제조된 제제에 대하여, 시간 경과에 따른 침전 생성 여부를 육안으로 확인하여 알아보기 위해 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, 투명한 바이알(vial)을 준비하여, 각각의 바이알에 실시예 1 내지 19에서 제조된 제제 및 비교예 1 내지 5에서 제조된 제제를 각각 10 ml를 넣고, 증류수(20 ml)를 넣어 용해한 직후 및 2개월이 경과한 후를 육안으로 관찰하여 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 특히, 실시예 3에서 제조한 제제 및 비교예 2에서 제조한 제제는 2개월이 경과한 후 사진 촬영을 하여 그 결과를 도 2 내지 3에 사진으로 나타내었다.
| 제조 직후 | 2개월 경과 | |
| 실시예1 | × | × |
| 실시예2 | × | × |
| 실시예3 | × | × |
| 실시예4 | × | × |
| 실시예5 | × | × |
| 실시예6 | × | × |
| 실시예7 | × | × |
| 실시예8 | × | × |
| 실시예9 | × | × |
| 실시예10 | × | × |
| 실시예11 | × | × |
| 실시예12 | × | × |
| 실시예13 | × | △ |
| 실시예14 | × | △ |
| 실시예15 | × | △ |
| 실시예16 | × | × |
| 실시예17 | × | × |
| 실시예18 | × | × |
| 실시예19 | × | × |
| 비교예1 | × | ○ |
| 비교예2 | × | ○ |
| 비교예3 | × | ○ |
| 비교예4 | △ | ○ |
| 비교예5 | × | ○ |
(상기 표 에서,
×는 침전이 생성된 경우,
△는 침전은 생성되지 않았으나 불투명한 경우,
○는 침전이 생성되었으며 불투명한 경우를 의미한다.)
도 2는 실시예 3에서 제조된 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 액상 제제를 투명한 바이알에 담고, 2개월 시간 경과 후 침전 여부를 육안으로 확인하기 위하여 촬영한 사진이다.
도 3는 비교예 2에서 제조된 천연 난용성 약물이 봉입된 입자를 포함하는 액상 제제를 투명한 바이알에 담고, 2개월 시간 경과 후 침전 여부를 육안으로 확인하기 위하여 촬영한 사진이다.
표 2에 나타낸 바와 같이, 상기 실시예 1 내지 19에서 제조된 액상 제제는 제조 직후 및 2개월이 경과한 후에도 침전이 없는 상태로 관찰되었다. 이에 비해, 비교예 1, 2, 3 및 5에서 제조된 액상 제제는 제조 직후에는 침전이 없는 투명한 액상으로 관찰되었으나, 2개월 후에는 침전이 생성된 불투명한 액상으로 관찰되었고, 비교예 4에서 제조된 액상 제제는 제조 직후, 투명하지 않은 액상으로 관찰되었으며, 2개월 후에는 침전이 생성된 불투명한 액상으로 관찰되었다.
또한, 도 2 내지 3의 사진을 보면, 상기 실시예 3에서 제조된 천연 고분자를 포함하는 액상 제제는 2개월이 경과한 후에도 침전이 없는 투명한 액상으로 관찰되었고, 상기 비교예 2에서 제조된 천연 고분자를 포함하지 않은 액상 제제는 2개월 후 침전이 섞여있는 불투명한 액상으로 관찰되었다.
따라서, 본 발명에 따른 약학적 제제는 상기 천연 난용성 약물이 폴록사머 화합물, 폴리옥시에테르계 화합물 또는 폴리옥시피마자유계 화합물 및 천연 고분자을 포함하는 다층 나노 입자에 봉입됨으로써 수용액 상에서 용해되어 상기 천연 난용성 약물의 침전 문제를 개선하였음을 알 수 있다.
<
실험예
2> 시간 경과에 따른 천연 난용성 약물이
봉입된
다층 나노 입자의 크기 분석 및 장기 안정성 평가
상기 실시예 3에서 제조된 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 액상 제제 및 상기 비교예 2에서 제조된 천연 난용성 약물이 봉입된 입자를 포함하는 액상 제제의 시간 경과에 따른 입자 크기 변화를 알아보기 위해, 동적광산란(DLS; Dynamic light scattering) 방법을 사용하는 분석기기(제조사: Photal Otsuka electronics, 모델명: ELS-Z)로, 실시예 3에서 제조된 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 액상 제제 및 비교예 2에서 제조된 천연 난용성 약물이 봉입된 입자를 포함하는 액상 제제의 입자 크기를 측정하여 그 결과를 도 4 내지 5에 그래프로 나타내었다.
도 4는 실시예 3에서 제조된 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 액상 제제의 시간 경과에 따른 입자 크기 변화를 나타낸 그래프이다.
도 5는 비교예 2에서 제조된 천연 난용성 약물이 봉입된 입자를 포함하는 액상 제제의 시간 경과에 따른 입자 크기 변화를 나타낸 그래프이다.
도 4 내지 도 5의 결과를 보면, 실시예 3에서 제조된 천연 고분자를 포함하는 액상 제제의 다층 나노 입자는 0-6개월 동안 약 40 nm의 일정한 크기를 유지하며 입자 크기에 변화를 보이지 않았다. 그러나, 비교예 2에서 제조된 천연 고분자를 포함하지 않은 액상 제제의 입자는 0-1개월 동안은 약 40 nm의 크기를 유지하였으나, 1개월 이후부터 크기가 증가하기 시작하여 6개월 경과 후에는 약 100 nm까지 크기가 증가하였다.
따라서, 본 발명에 따른 약학적 제제는 상기 천연 난용성 약물이 폴록사머 화합물, 폴리옥시에테르계 화합물 또는 폴리옥시피마자유계 화합물 및 천연 고분자을 포함하는 다층 나노 입자에 봉입됨으로써 장기간 입자의 크기가 일정하게 유지되어 형태에 대한 장기 안전성이 향상되었음을 알 수 있다.
<
실험예
3> 천연 난용성 약물이
봉입된
다층 나노 입자의 평균 크기 분석 및 장기 안정성 평가
본 발명에 따른 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자 평균 크기를 분석하여 장기 안정성을 평가하기 위해, 30 nm 이상의 입자 크기부터 분석 가능한 분석기기(제조사: Photal Otsuka electronics, 모델명: ELS-Z)을 사용해 동적광산란(DLS; Dynamic light scattering) 방법으로, 6개월 후 실시예 3에서 제조된 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 액상 제제 및 비교예 2에서 제조된 천연 난용성 약물이 봉입된 입자를 포함하는 액상 제제의 입자의 분포도 및 평균 크기를 측정하고, 그 결과를 도 6 내지 7에 나타내었다.
도 6은 실시예 3에서 제조된 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 액상 제제의 6개월 경과 후 다층 나노 입자의 분포도 및 평균 크기를 나타낸 그래프이다.
도 7은 비교예 2에서 제조된 천연 난용성 약물이 봉입된 입자를 포함하는 액상 제제의 6개월 경과 후 입자의 분포도 및 평균 크기를 나타낸 그래프이다.
도 6 및 도 7에 나타난 바와 같이, 상기 실시예 3에서 제조된 천연 고분자를 포함하는 액상 제제의 다층 나노 입자는 약 20 nm - 180 nm 범위에 분포하고 있으며, 이들 입자의 평균 크기는 38.1 nm로 측정되었다. 이에 비해, 비교예 2에서 제조된 천연 고분자를 포함하지 않은 액상 제제의 입자는 약 45 nm - 315 nm 범위에 분포하고 있으며, 이들 입자의 평균 크기는 108.9 nm로 측정되었다. 상기 결과로부터, 실시예 3에서 제조된 천연 고분자를 포함하는 액상 제제의 상기 다층 나노 입자는 6개월 경과 후에도 평균 38.1 nm의 일정한 크기로 유지되는 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 약학적 제제는 상기 천연 난용성 약물이 폴록사머 화합물, 폴리옥시에테르계 화합물 또는 폴리옥시피마자유계 화합물 및 천연 고분자을 포함하는 다층 나노 입자에 봉입됨으로써 장기간 입자의 크기가 평균 40 nm 미만으로 일정하게 유지되어 형태에 대한 장기 안전성이 향상되었음을 알 수 있다.
<
실험예
4> 시간 경과에 따른 천연 난용성 약물이
봉입된
다층 나노 입자를 포함하는 액상 제제의 천연 난용성 약물 함량 분석 및 장기 안정성 평가
본 발명에 따른 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 액상 제제의 시간 경과에 따른 천연 난용성 약물 함량 변화를 알아보기 위해, 부탄올을 용매로 하여 GC(Gas chromatography, GC Agilent 6890N)로 분석하여 그 결과를 도 8에 그래프로 나타내었다.
도 8은 본 발명의 실시예 3에서 제조된 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 액상 제제의 상기 천연 난용성 약물 함량 변화를 시간 경과에 따라 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 8에 나타난 바와 같이, 실시예 3에서 제조된 액상 제제는, 0-6개월간 상기 천연 난용성 약물의 함량이 약 100%로 일정하게 유지되고 있음을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 약학적 제제는 상기 천연 난용성 약물의 함량이 장기간 변함없이 유지되고 있어 물성에 대한 장기 안정성이 향상된 것을 알 수 있다.
<
실험예
5> 본 발명에 따른 약학적 제제의 경질 캅셀제의
제조여부
평가
본 발명에 따른 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제가 경질 캅셀제의 제조 여부를 평가하기 위하여, 상기 실시예 14에서 제조된 경질 캅셀제를 사진으로 촬영하여, 그 결과를 도 9에 나타내었다.
도 9은 본 발명의 실시예 14에서 제조한 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 고상 제제를 경질 캅셀에 충진한 경질캅셀제의 사진이다.
도 9에 나타난 바와 같이, 상기 실시예 14에서 제조된 고상 제제는 경질 피막의 캅셀에 용융되어 충진됨으로써 경질 캅셀제로 제조될 수 있음을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 약학적 제제는, 경질 캅셀제로 용이하게 제조될 수 있다.
Claims (13)
- 매스틱(mastic), 몰약, 프로폴리스, 알리신, 글루코사민 및 오메가지방산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 천연 난용성 약물 1 중량부 및 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 테트라글리콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 글리콜계 화합물 0.5 - 10 중량부를 포함하는 제1코어;
폴록사머68, 폴록사머88, 폴록사머108, 폴록사머124, 폴록사머184, 폴록사머185, 폴록사머188, 폴록사머237, 폴록사머338 및 폴록사머407로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 폴록사머 화합물 0.5 - 50 중량부; 및 폴리옥실-4-라우릴에테르(brij30), 폴리옥실-23-라우릴에테르(brij35), 폴리옥실-2-세틸에테르(brij52), 폴리옥실-10-세틸에테르(brij56), 폴리옥실-20-세틸에테르(brij58), 폴리옥실-2-스테아릴에테르(brij72), 폴리옥실-10-스테아릴에테르(brij76), 폴리옥실-2-올레일에테르(brij93), 폴리옥실-10-올레일에테르(brij97) 및 폴리옥실-20-올레일에테르(brij98)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 폴리옥시에테르계 화합물 또는 폴리옥시 5 피마자유, 폴리옥시 9 피마자유, 폴리옥시 15 피마자유, 폴리옥시 35 피마자유, 폴리옥시 40 피마자유, 폴리옥시 60 피마자유, 폴리옥시 100 피마자유, 폴리옥시 200 피마자유, 폴리옥시 40 수소화 피마자유, 폴리옥시 60 수소화 피마자유, 폴리옥시 100 수소화 피마자유 및 폴리옥시 200 수소화 피마자유로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 폴리옥시피마자유계 화합물 0.5 - 10 중량부를 포함하는 제2코어; 및
알긴산, 키토산, 아라비아검, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 폴리아크릴산, 플루로닌산, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스; 및 이들의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 천연 고분자 0.1 - 10 중량부를 포함하는 제3코어;로 이루어지는 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 글리콜계 화합물은 글리코푸롤, 폴리소르베이트, 크레모포어 및 솔루톨 HS(Solutol HS 15)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 더 혼합하여 사용할 수 있는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 다층 나노 입자는 제1코어 및 제2코어가 0.001- 30 nm 크기의 마이셀을 형성하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
- 제1항에 있어서,
상기 다층 나노 입자는 0.001- 40 nm의 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
- 제1항에 있어서,
상기 약학적 제제는 경구제, 주사제, 점막제, 흡입제, 외용제 및 경피흡수제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
- 제1항에 있어서,
상기 약학적 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캅셀제, 겔제, 크림제, 엘릭서제, 주정제, 시럽제 및 레모네이드제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
- 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 테트라글리콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 글리콜계 화합물; 폴록사머68, 폴록사머88, 폴록사머108, 폴록사머124, 폴록사머184, 폴록사머185, 폴록사머188, 폴록사머237, 폴록사머338 및 폴록사머407로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 폴록사머 화합물; 폴리옥실-4-라우릴에테르(brij30), 폴리옥실-23-라우릴에테르(brij35), 폴리옥실-2-세틸에테르(brij52), 폴리옥실-10-세틸에테르(brij56), 폴리옥실-20-세틸에테르(brij58), 폴리옥실-2-스테아릴에테르(brij72), 폴리옥실-10-스테아릴에테르(brij76), 폴리옥실-2-올레일에테르(brij93), 폴리옥실-10-올레일에테르(brij97) 및 폴리옥실-20-올레일에테르(brij98)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 폴리옥시에테르계 화합물 또는 폴리옥시 5 피마자유, 폴리옥시 9 피마자유, 폴리옥시 15 피마자유, 폴리옥시 35 피마자유, 폴리옥시 40 피마자유, 폴리옥시 60 피마자유, 폴리옥시 100 피마자유, 폴리옥시 200 피마자유, 폴리옥시 40 수소화 피마자유, 폴리옥시 60 수소화 피마자유, 폴리옥시 100 수소화 피마자유 및 폴리옥시 200 수소화 피마자유로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 폴리옥시피마자유계 화합물; 및 매스틱(mastic), 몰약, 프로폴리스, 알리신, 글루코사민 및 오메가지방산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 천연 난용성 약물;을 혼합하여 가열 또는 초음파 처리하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1의 혼합물에 알긴산, 키토산, 아라비아검, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 폴리아크릴산, 플루로닌산, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스; 및 이들의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 천연 고분자를 첨가하여 교반시키는 단계(단계 2);를 포함하는 제1항의 천연 난용성 약물이 봉입된 다층 나노 입자를 포함하는 약학적 제제의 제조방법.
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