EA006141B1 - Приготовление эмульсий витаминов и их концентратов - Google Patents

Abstract

Согласно изобретению предложен способ приготовления жидкой композиции в форме эмульсии, имеющей водную дисперсионную среду, содержащую желирующий агент, загуститель и, возможно, физиологически приемлемое количество по меньшей мере одного водорастворимого витамина и/или лекарства, не являющегося витамином, и масляную дисперсную фазу, возможно содержащую по меньшей мере один липофильный витамин и/или липофильное лекарство, не являющееся витамином, и, возможно, пищевой триглицерид, где указанная композиция в форме эмульсии дополнительно содержит один эмульгирующий агент, при котором формируют водную композицию, содержащую водный раствор желирующего агента, загустителя и, возможно, по меньшей мере одного водорастворимого витамина и/или лекарства, не являющегося витамином; формируют не смешивающуюся с водой жидкую композицию, содержащую по меньшей мере один эмульгирующий агент и, возможно, по меньшей мере один липофильный витамин и/или липофильное лекарство, не являющееся витамином; смешивают указанную не смешивающуюся с водой композицию по меньшей мере с частью указанной водной композиции, формируя, таким образом, эмульсию типа масло-в-воде; и, если требуется, смешивают дополнительные компоненты с указанной эмульсией, формируя, таким образом, указанную жидкую композицию в форме эмульсии.

Description

Данное изобретение относится к эмульсиям и их концентратам, например к препаратам, содержащим лекарства, в жидкой или сухой форме, например в форме сиропа, жидкого концентрата, порошка или таблетки, и к способу их изготовления, возможно включающему распылительную или сублимационную сушку.

Многие композиции, например фармацевтические препараты, косметические средства, нутрицевтики и так далее, требуется готовить в виде препаратов в форме эмульсий, главным образом вследствие того, что необходимый компонент является по существу водонерастворимым, или потребитель отдает предпочтение скорее жидкой, чем твердой лекарственной форме.

Однако приготовление продуктов в форме эмульсий имеет свои специфические проблемы, например стабильность самой эмульсии или ее компонентов, а увеличение объема эмульсии по сравнению с концентрированной, твердой лекарственной формой имеет следствием увеличение срока хранения и расходов на транспортировку.

В случае, например, композиций, содержащих витамины (например, добавок к пище или нутрицевтиков), приготовление их в виде препаратов в форме жидкой композиции с длительным сроком годности или лежкоспособностью, тем не менее, имеет свои специфические проблемы, в частности, касающиеся стабильности витаминов. Витамины в жидких лекарственных формах легко разрушаются, главным образом, под влиянием температуры, влажности, кислорода, света и рН. Присутствие других витаминов будет также влиять на характер разрушения каждого конкретного витамина, что усложняет задачу приготовления препарата еще больше. Также важно понимать, что именно стабильность наиболее нестабильного компонента, определяет общий срок хранения продукта.

Проблема, которую представляет собой нестабильность витаминов в жидком препарате, освещена в статье 011 апб \Уа1ег-8о1иЫе Уйашшк: Ога1 8ο1ιιΙίοη в монографии, посвященной питательным добавкам, в 24-й Фармакопее США (И8Р 24), которая определяет, что добавки должны содержать не менее 90% и не более 250, 150 или 450% от указанных на ярлыках количеств определенных витаминов. Так, содержащие витамины композиции обычно содержат количества определенных витаминов, которые больше чем указанные на ярлыках, чтобы учесть разрушение во время хранения и, таким образом, соответствовать требованию законодательства о том, что содержание витамина должно быть по меньшей мере не меньше указанного на ярлыке продукта в течение всего срока годности продукта. При том, что разрушение витамина может быть таким образом компенсировано до некоторой степени за счет использования избыточного количества, желательно, чтобы это избыточное количество было относительно небольшим, иначе дозы, получаемые при употреблении относительно свежего продукта, будут значительно выше желаемого уровня. Указанная монография И8Р, таким образом, устанавливает пределы содержания витаминов в жидком препарате, которые являются нежелательно широкими с юридической и коммерческой точки зрения. Очевидно, что желательны гораздо более узкие пределы. Таким образом, существует большая потребность в способе изготовления эмульсий или концентратов эмульсий, которые имеют повышенную стабильность, и, когда это подходит, повышают стабильность любых разрушающихся компонентов, для которых эта эмульсия является носителем.

В настоящее время авторами изобретения обнаружено, что композиции в форме эмульсии типа масло-в-воде с очень большими сроками годности могут быть приготовлены с использованием комбинации эмульгатора, желирующего агента и загустителя, а также воды и не смешивающейся с водой жидкости.

Авторы изобретения также обнаружили, что такие стабильные эмульсии могут быть успешно сконцентрированы (например, путем сушки) и впоследствии разбавлены.

Таким образом, согласно одному аспекту изобретения предложен способ приготовления жидкой композиции в форме эмульсии, имеющей водную дисперсионную среду, содержащую желирующий агент, загуститель, и, возможно, физиологически приемлемое количество по меньшей мере одного водорастворимого витамина и/или лекарства, не являющегося витамином, и масляную дисперсную фазу, предпочтительно содержащую по меньшей мере один липофильный витамин и/или липофильное лекарство, не являющееся витамином, и, возможно, пищевой триглицерид, где указанная композиция в форме эмульсии дополнительно содержит по меньшей мере один эмульгирующий агент, предпочтительно выбранный из пищевых фосфолипидов и эфиров жирных кислот, при котором формируют водную композицию, содержащую водный раствор желирующего агента, загустителя и, возможно, по меньшей мере одного водорастворимого витамина и/или лекарства, не являющегося витамином; формируют не смешивающуюся с водой жидкую композицию, содержащую по меньшей мере один эмульгирующий агент и, возможно, по меньшей мере один липофильный витамин и/или липофильное лекарство, не являющееся витамином; смешивают указанную не смешивающуюся с водой композицию по меньшей мере с частью указанной водной композиции, формируя таким образом эмульсию типа масло-в-воде; и если требуется, смешивают дополнительные компоненты с указанной эмульсией, формируя таким обарзом указанную жидкую композицию в форме эмульсии, например смешивают с дополнительными водными или неводными композициями, содержащими физиологически приемлемое неорганическое соединение (например, железа, цинка), подсластители, дополнительный желирующий агент или загуститель, дополнительные витамины, лекарства, не являющиеся витаминами, минеральные соединения, корригенты, красители,

- 1 006141 консерванты и так далее.

Предпочтительно должен присутствовать по меньшей мере один витамин и/или лекарство, не являющееся витамином. Более предпочтительно должен присутствовать по меньшей мере один витамин.

Согласно другому аспекту изобретения предложена жидкая композиция в форме эмульсии, имеющая водную дисперсионную среду, содержащую желирующий агент, например агар-агар, и одну или более чем одну камедь, например растительную камедь, и, возможно, физиологически приемлемое количество по меньшей мере одного водорастворимого витамина и/или лекарства, не являющегося витамином, и масляную дисперсную фазу, предпочтительно содержащую по меньшей мере один липофильный витамин и/или липофильное лекарство, не являющееся витамином, и, возможно, пищевой триглицерид, где указанная композиция в форме эмульсии дополнительно содержит по меньшей мере один эмульгирующий агент, предпочтительно выбранный из пищевых фосфолипидов и эфиров жирных кислот, причем указанная масляная фаза включает в себя по меньшей мере одно из следующего: (1) капли водной дисперсной фазы, содержащей растворенное в ней физиологически активное или полезное соединение, (2) неорганические твердые частицы, и (3) липофильное лекарственное соединение, не являющееся витамином.

В случае мультивитаминной и содержащей минеральные вещества эмульсии значительная часть (т.е. по меньшей мере 50 мас.%) масляной фазы в композициях по изобретению предпочтительно содержит пищевое масло (например, пищевой триглицерид) и/или витамин Е. Витамин Е особенно предпочтителен. Дополнительные липофильные витамины могут присутствовать в масляной фазе. В случае эмульсии, содержащей лекарство, витамины могут быть заменены липофильным лекарственным соединением, не являющимся витамином.

В тех случаях, когда в композициях по изобретению присутствует пищевой триглицерид, он предпочтительно представляет собой рыбий жир или более предпочтительно растительное масло, возможно полностью или частично гидрогенизированное, например кокосовое масло, соевое масло, рапсовое масло, подсолнечное масло, сафлоровое масло, горчичное масло, оливковое масло, арахисовое масло и так далее. Особенно предпочтительно, если масло будет являться маслом, обогащенным жирными кислотами с относительно короткими цепями, например имеющим высокое содержание остатков С₆-С₁₈ или более предпочтительно С₈-С₁₂-жирных кислот. Особенно предпочтительно, если средневзвешенное содержание углерода в цепях жирных кислотах находится в пределах С₈-С₁₂. Альтернативно, масло будет являться маслом, обогащенным жирными кислотами с длинными цепями, например имеющим высокое содержание остатков С₁₆-С₂₂-жирных кислот или предпочтительно С₁₈-С₂₂, особенно С₁₈. Характеристики жирных кислот могут быть отрегулированы как требуется фракционированием растительного масла или смешиванием растительных масел из разных источников. Высоконенасыщенные жирные кислоты, в целом, непредпочтительны.

Масляная фаза, например пищевой триглицерид, если присутствует, и витамин Е или липофильное лекарственное вещество составляют вместе предпочтительно до 20% от общей массы композиции, например до 10%, более предпочтительно до 5% от общей массы композиции, еще более предпочтительно до 3 мас.%, еще более предпочтительно до 1 мас.%, например 0,05-0,5 мас.%.

Витамин Е, используемый согласно изобретению, может находиться в любой из форм, в которой витамин Е может существовать, включая производные, аналоги, метаболиты и биопредшественники, например α-токоферол, α-токоферола ацетат, α-токоферола сукцинат, витамин Е ТРС8. токотриенол. Однако предпочтительно используют α-токоферола ацетат, и особенно ά,Ι-α-токоферола ацетат. Витамин Е и пищевой триглицерид (если присутствует) предпочтительно представлены в соотношении от 1: 100 до 100:1 по массе, более предпочтительно 20:80 - 98:2, еще более предпочтительно 75:25 - 95:5, особенно 85:15 - 93:7, или содержание витамина Е должно обеспечивать 80-120% от его рекомендованной суточной нормы.

Эмульгирующий агент, используемый в композициях по изобретению, предпочтительно является фосфолипидом. Однако вместо фосфолипида или дополнительно к нему могут быть использованы эмульгирующие агенты, являющиеся другими эфирами жирных кислот, например эфиры жирных кислот (например С1_6-22-, особенно С1₈-жирных кислот) и многоатомных спиртов (особенно шестиатомных С₆спиртов) или их полиоксиэтилированные производные, в частности неионогенные поверхностноактивные вещества - сланы и твины, особенно полисорбат 80 (т.е. Тетееи®80), этоксилированные/пропоксилированные блоксополимеры, например полоксамеры, алкилполигликозиды, и полимеры на основе полиакриловой кислоты, например эмульгаторы типа карбопол и пемулен. Тем не менее, несмотря на то, что такие эмульгаторы, в частности полисорбат 80, нашли применение в фармацевтике и в области диетических добавок, в целом они не являются предпочтительными для использования в пищевых продуктах, и в композициях по изобретению предпочтительно использование фосфолипидов.

Фосфолипид, используемый в композициях по изобретению, предпочтительно представляет собой глицерофосфолипид, лизофосфолипид или сфингофосфолипид, например сфингомиелин (СФ), цереброзид или ганглиозид. Примеры глицерофосфолипидов включают фосфатидные кислоты (ФК), фосфатидилэтаноламины (ФЭ), фосфатидилхолины (ФХ), фосфатидилглицерофосфаты, Ν-ацилфосфатидилэтанол- 2 006141 амины, фосфатидилсерины (ФС), фосфатидилинозитолы (ФИ), фосфатидилглицерины, дифосфатидилглицерины и плазмалогены. Примеры лизофосфолипидов включают лизофосфатидилхолины, лизофосфатидилэтаноламины, лизофосфатидилинозитолы, лизофосфатидилсерины, лизофосфатидилглицерины, лизофосфатидилглицерофосфаты, лизодифосфатидилглицерины, лизо-Ы-ацилфосфатидилэтаноламины и лизофосфатидные кислоты. Глицерофосфолипиды, например фосфатидилхолины, особенно предпочтительны. Фосфолипид может быть природным, синтетическим или полусинтетическим; однако особенно предпочтительны фосфолипиды яичного желтка (апаи ед§5) или природные фосфолипиды растительного происхождения, как, например, лецитины, например лецитины сои, подсолнечника, рапса, кукурузы или арахиса. Под полусинтетическими фосфолипидами понимают природный фосфолипид, который подвергли химической модификации, например гидролизу, например ферментативному гидролизу фосфолипазами, такими как фосфолипаза А_ь А₂, В, С или Ό, особенно фосфолипаза А₂. Могут быть использованы отдельные фосфолипиды или комбинации из двух или более фосфолипидов. Лецитины растительного происхождения содержат, в основном, смесь фосфолипидов, например ФХ вместе с одним или более одного ФЭ, ФИ, ФС, ФК и СФ. Примером особенно подходящего имеющегося в продаже фосфолипида пищевого качества является эмультоп (Етийор) (доступный от Ьисак Меуег СшЬН. Гамбург, Германия), обезжиренный, ферментативно гидролизованный, порошкообразный соевый лецитин, обогащенный лизофосфолипидами. Лецитины также особенно предпочтительны для использования в качестве фосфолипидов благодаря содержанию токоферола и присущих им антиоксидантных свойств.

Эмульгирующий агент, например фосфолипиды или эмульгаторы, являющиеся эфирами жирных кислот, предпочтительно используют для приготовления как водной, так и масляной фаз перед последующим приготовлением эмульсии. Отношение массы эмульгирующего агента к общей массе масляной фазы предпочтительно составляет 1:3 - 1:25, более предпочтительно 1:5 - 1:20, более предпочтительно 1:7 - 1:15, особенно 1:8 - 1:12.

Альтернативно, отношение массы эмульгирующего агента к общей массе масляной фазе составляет 1:5 - 1:200, более предпочтительно 1:10 - 1:100, особенно 1:12 - 1:70.

Считают, что фосфолипид или эфир жирной кислоты дает в эмульсии капли масла, по меньшей мере, с частичной поверхностной мембраной, которая служит для поддержания стабильности как эмульсии, так и витаминов и/или липофильных лекарств, не являющихся витаминами, диспергированных внутри капель. Защита липофильных витаминов и/или лекарств, не являющихся витаминами, может иметь место вследствие сниженной диффузии кислорода через поверхность раздела масло-вода на каплях эмульсии, и предпочтительно, если концентрация витаминов, отличных от витамина Е, будет относительно низкой, чтобы иметь низкое соотношение между их концентрацией в масле и площадью поверхности раздела масло-вода.

Липофильные или гидрофильные витамины, или лекарства, не являющиеся витаминами, или другие агенты (т.е. минеральные вещества), присутствующие в композиции, могут быть включены в частицы или капли (например, капли дезоксигенированного водного раствора) внутри капель масляной фазы в эмульсии. Частицы или капли могут иметь маленький диаметр, например 1-1000 нм, предпочтительно 5800 нм, особенно 10-600 нм. Указанные частицы или капли будут вследствие этого защищены от воздействия кислорода. Таким образом, эмульсия типа вода-в-масле-в-воде также считается эмульсией по изобретению.

Липофильные витамины, подходящие для использования по изобретению, включают витамин Е, витамин А, витамин К и/или витамин Ό, особенно витамин А, витамин Ό и витамин Е, особенно витамин Е. Однако любой из этих витаминов или любая комбинация из указанных выше витаминов подойдет для использования в композиции по изобретению.

Витамин Ό, используемый в композициях по изобретению, может быть использован в любой из его различных активных форм, включая производные, аналоги, метаболиты и биопредшественники, например холекальциферол (витамин Ό₃), эргокальциферол (витамин Ό₂), 1α, 25-дигидроксивитамин Ό, 25гидроксивитамин Ό, 1а-гидроксивитамин Ό и т.д. Эргокальциферол и даже в большей степени - холекальциферол - предпочтительны. Витамин Ό₃ легко доступен в продаже в форме основы пищевого масла, например, от Косйе. Такие формы могут включать в себя пищевые триглицериды, и следует отметить, что общее количество пищевых триглицеридов в композиции может включать в себя какое-либо производное от смеси с витамином Ό.

Витамин А, используемый в композициях по изобретению, может быть использован в любой из его различных активных форм, включающих аналоги, производные, метаболиты, биопредшественники, например ретинолы, эфиры ретинола, дегидроретинол и β-каротин. Ретинол наиболее предпочтителен в композиции по изобретению.

Витамин К, используемый в композициях по изобретению, может быть использован в любой из его различных активных форм, включающих аналоги, производные, метаболиты, биопредшественники, например фитонадион, менахинон и менадион.

Водорастворимые витамины, подходящие для использования в композиции по изобретению, включают в себя тиамин, рибофлавин, ниацин, никотинамид, витамины группы В6, биотин, пантотеновую

- 3 006141 кислоту, фолиевую кислоту, пиридоксин, пиридоксаль, пиридоксамин, инозитол, витамин Βι₂, холин и/или аскорбиновую кислоту. Любой из этих витаминов или любая комбинация вышеуказанных витаминов могут быть использованы в композиции по изобретению.

Никотинамид (также известный как витамин группы В) может быть использован в любых доступных активных формах, включающих в себя аналоги, производные, метаболиты и предшественники.

Тиамин (витамин Β,) может быть использован в любой доступной активной форме, включая аналоги, производные, метаболиты и предшественники.

Предпочтительные формы включают в себя тиамина пирофосфат, тиамина гидрохлорид, тиамина мононитрат.

Рибофлавин (витамин В₂) может быть использован в любой доступной активной форме, включая аналоги, производные, метаболиты и предшественники. Предпочтительные формы включают в себя рибофлавин, рибофлавин-5'-фосфат и рибофлавин-5'-фосфат натрия.

Пантотеновая кислота (витамин группы В) быть использована в любой имеющейся активной форме, включая аналоги, производные, метаболиты и предшественники, и в форме соли. В форме соли предпочтителен декспантенол.

Пиридоксин (витамин В₆) может быть использован в любой имеющейся активной форме, включая аналоги, производные, метаболиты и предшественники. (Другие витамины В₆ включают пиридоксаль и пиридоксамин, которые также могут быть использованы в композиции по изобретению).

Фолиевая кислота (витамин группы В) может быть использована в любой имеющейся активной форме, включая аналоги, производные, метаболиты и предшественники.

Аскорбиновая кислота (витамин С) может быть использована в любой имеющейся активной форме, включая аналоги, производные, метаболиты и предшественники, и в форме соли, особенно аскорбата натрия, калия или кальция.

Некоторые витамины имеют относительно низкую растворимость в воде, например рибофлавин и фолиевая кислота, и они могут быть включены в композиции по изобретению в диспергированном, а не в полностью растворенном виде.

Композиция по изобретению предпочтительно содержит витамины и/или минеральные вещества в количестве, лежащем в пределах от 15 до 500% от рекомендованной суточной нормы (Кееоттепбеб ЭаПу А11о\уапес. КЭА), предпочтительно от 30 до 200% КЭА, особенно от 80 до 120% КЭА из расчета на дозу. КОА в соответствии с директивой Совета от 24 сентября 1990 г., касающейся ярлыков для пищевых продуктов, (90/496/ЕЕС) являются следующими:

Витамин А	800 мкг
Витамин Ό	5 мкг
Витамин Е	10 мг
Витамин С	60 мг
Тиамин	1,4 мг
Рибофлавин	1,6 мг
Ниацин	18 мг
Витамин В6	2 мг
Фолиевая кислота	200 мкг
Витамин В12	2 мкг
Биотин	0,15 мг
Пантотеновая кислота	6 мг
Витамин К	50 мкг

Рекомендованные суточные количества витамина В₁₂ и витамина К взяты из Νοτάίο дшбейпек Гог нИакс оГ пШпепК 1996.

Избыточное количество витамина может быть использовано в композиции по изобретению, чтобы компенсировать любое разрушение. Однако витамины, используемые в композиции по изобретению, являются относительно стабильными и поэтому могут быть использованы только небольшие избыточные количества в пределах от 0 до 25%, предпочтительно 0-15%, более предпочтительно 0-10%, например 5-10%.

Для витаминов А и Ό избыточное количество в размере 10% будет обеспечивать срок хранения 18 мес. при комнатной температуре. Избыточное количество в размере 5% для витамина Е (ΌΕ-αтокоферола ацетат) обеспечивает такой же срок хранения. Для водорастворимых витаминов могут быть использованы следующие избыточные количества: тиамина нитрат (10%), никотинамид (5%), аскорбиновая кислота (25%), пиридоксина гидрохлорид (5%), декспантенол (10%), витамин В₁₂ (20%), рибофлавин (5%) и фолиевая кислота (20%).

Предпочтительно композиции по изобретению содержат: возможно 120-4000 мкг, предпочтительно 640-960 мкг витамина А; возможно 0,75-25 мкг, предпочтительно 4-6 мкг витамина Ό; возможно 9- 300 мг, предпочтительно 48-72 мг витамина С; возможно 0,21-7 мг, предпочтительно 1,12-1,68 мг тиамина (витамина В!); возможно 0,24-8 мг, предпочтительно 1,28-1,92 мг рибофлавина (витамина В₂); возможно 2,7-90 мг, предпочтительно 14,4-21,6 мг ниацина (витамина В₃); возможно 0,3-10 мг, предпочтительно

- 4 006141

1,6-2,4 мг пиридоксина (витамина В₆); возможно 30-1000 мкг, предпочтительно 160-240 мкг фолиевой кислоты (витамин В₉), возможно 0,6-6 мкг, предпочтительно 1,6-2,4 мкг витамина В₁₂; возможно 0,2250,75 мг, предпочтительно 0,12-0,18 мг биотина; возможно 0,9-30 мг, предпочтительно 4,8-7,2 мг пантотеновой кислоты (витамина В₅) и/или 7,5-250 мкг, предпочтительно 40-60 мкг витамина К.

Кроме липофильных витаминов/лекарств, не являющихся витаминами, возможных водорастворимых витаминов, эмульгирующего агента (например фосфолипида), желирующего агента, загустителя и воды композиции по изобретению могут содержать, и в действительности обычно содержат, другие физиологически приемлемые компоненты, например подсластители, крахмалы, антиоксиданты, изофлавоны, бета-каротин, ликопин, растворимую или нерастворимую клетчатку, минеральные вещества (например, цинк или железо), красители, рН-модификаторы (например, забуферивающие агенты или подкислители, например, лимонная кислота, молочная кислота, яблочная кислота и так далее), консерванты (например, бензоаты и сорбаты), вкусо-ароматизаторы и так далее.

Композиции по изобретению содержат модификатор вязкости, т.е. материал, который повышает вязкость водной фазы, наиболее предпочтительно - комбинацию загустителя (например, камеди) и желирующего агента, например комбинацию агар-агара и пищевой камеди, такой как камедь рожкового дерева, гуаровая камедь, ксантановая камедь, аравийская камедь или трагакантовая камедь. Другие примеры загустителей включают производные целлюлозы, например метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилгидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и модифицированные крахмалы, выделенные из кукурузы, восковидной кукурузы (етаху ιηαίζο). картофеля, пшеницы, риса и тапиоки. Комбинацию желирующего агента и загустителя обычно используют в суммарных концентрациях 0,01-5 мас.% жидкой эмульсионной композиции, более предпочтительно 0,05-3 мас.%, особенно 0,1-1,5 мас.%. Комбинация желирующего агента и загустителя служит для усиления физической стабильности эмульсии. Желирующий агент определяют как вещество, способное к формированию геля при растворении в воде. Примеры желирующих агентов включают альгинаты, точнее Ναальгинат, К-альгинат, NΗ₄-альгинат, Мд-альгинат или Са-альгинат, пропиленгликоля альгинат, каррагенаны, а конкретно каппа-каррагенан, йота-каррагенан или лямбда-каррагенан, геллановая камедь, а конкретно высокоацилированная геллановая камедь или низкоацилированная геллановая камедь, пектины, более конкретно высокометоксилированный пектин или низкометоксилированный пектин и желатин, более конкретно желатин животного или рыбного происхождения. Желирующий агент предпочтительно используют в концентрации от 0,02 до 1 мас.% от общей массы композиции, более предпочтительно 0,03-0,4 мас.%, особенно 0,04-0,3 мас.%. Одним из особенно предпочтительных желирующих агентов является агар-агар, его особенно предпочтительно используют с одной или более пищевыми камедями, например камедью рожкового дерева и гуаровой камедью. Загуститель предпочтительно используют в концентрации от 0,05 до 1,5 мас.% от общей массы композиции.

Композиции по изобретению предназначены для перорального приема. Композиции по изобретению, предназначенные для перорального приема, предпочтительно содержат подсластители и вкусоароматизаторы для повышения их приемлемости для потребителя. Используемые подсластители могут быть натуральными подсластителями, например, моно-, ди- или полисахаридами, как, например, сахароза, фруктоза, фруктоолигосахариды (олигофруктозы), глюкоза, глюкозный сироп, инвертный сахар, мальтодекстрины или сахароспирты, такие как сорбит, сорбитный сироп, мальтит, мальтитный сироп, лактит, маннит, ксилит, изомальтит (18оша11) и так далее, или искусственными подсластителями. Примеры интенсивных искусственных подсластителей включают аспартам, ацесульфам К, неогесперидина дигидрохалькон, тауматин, сахарин, соли сахарина (т.е. натриевую соль сахарина) и цикламаты и цикламовую кислоту. Можно использовать один подсластитель или комбинацию из двух или более подсластителей. Предпочтительными натуральными подсластителями являются сахар и фруктоза, для удобства используемые в виде сиропов с 70% содержанием сухих веществ (после высушивания), а также сорбит, используемый в виде 70% сиропа, и фруктоолигосахариды. Особенно предпочтительной комбинацией является комбинация аспартама и ацесульфама К, например, в соотношении 2:1-1:2 по массе, особенно, в соотношении 0,9:1-1:0,9.

Особенно предпочтительную комбинацию аспартама, ацесульфама и инулина и/или фруктоолигосахаридов используют как комбинацию, обладающую синергическим вкусовым эффектом, относительно эффективно имитирующую эффект сладости сахара и маскирующую любой неприятный привкус искусственных подсластителей. Фруктоолигосахариды могут быть получены неполным гидролизом инулина и имеются в продаже под торговым наименованием ВаГЫо^с от ОгаГ11 8Ά, Т1епеп, Бельгия, причем эта фирма, которая также поставляет инулин под торговым наименованием Каййше. Фруктоолигосахариды также продаются под торговым наименованием АсИНдЫ от ВедЫи-Мегр 1пби81г1е8, №ш11у8иг-8ете, Франция. Инулин или фруктоолигосахарид обычно используют в соотношении 100-5000 мас.ч. инулина или фруктоолигосахарида на 2 мас.ч. аспартама и ацесульфама.

Содержание подсластителя в композициях по изобретению будет зависеть от конкретных используемых подсластителей и от того, будет ли композиция разбавлена перед употреблением. Таким образом, содержание подсластителя подбирают так, чтобы создать приятный сладкий вкус при употреблении. В тех случаях, когда используют интенсивные искусственные подсластители, содержание подсластителя

- 5 006141 обычно будет составлять 0,05-1 мас.%, например около 0,1-0,3 мас.%. Когда используют натуральные подсластители (например, инвертный сахар или фруктозу), их содержание обычно может доходить до 20-50 мас.%, более предпочтительно 30-50 мас.% композиции из расчета на сухой остаток.

Для композиций, предназначенных для подростков и детей, не нуждающихся в продуктах низкой калорийности, природные подсластители (например, сахароспирты) и неканцерогенные подсластители могут быть более предпочтительны, чем искусственные подсластители. Однако для продуктов, предназначенных для взрослых, боящихся растолстеть, искусственные подсластители могут быть предпочтительны.

Примеры вкусо-ароматических агентов, используемых в композициях по изобретению, включают фруктовые (например, ананасовый или цитрусовый) концентраты и концентрированные водные или неводные вкусо-ароматизаторы, такие как ароматические масла, например цитрусовые масла, например апельсиновое масло, полученное прессованием на холоде, (В.Р.). Апельсиновый концентрат, например апельсиновый концентрат 65 Βτίχ, является особенно подходящим. Вкусо-ароматический агент используют в концентрации достаточной для того, чтобы придать композиции, возможно после разбавления, приятный вкус. Например, апельсиновый концентрат 65 Βτίχ может быть использован в концентрации 120 мас.% от общей массы эмульсии, предпочтительно 2-15 мас.%.

Альтернативно, полученное прессованием на холоде апельсиновое масло ВР может быть использовано в концентрации от 0,04 до 0,3 мас.%, предпочтительно 0,06-0,2 мас.% от общей массы эмульсии.

Следует понимать, что использование вкусо-ароматизаторов и подкислителей, которые растворимы в водной фазе (например, фруктовые концентраты или лимонная кислота), может оказывать влияние на растворимость витаминов в этой фазе, и в таких случаях может быть необходимым разбавление водной фазы для того, чтобы предотвратить выпадение осадка. Следовательно, подкислители, такие как молочная кислота, и водонерастворимые вкусо-ароматизаторы, такие как цитрусовые масла, или водорастворимые вкусо-ароматизаторы, такие как земляничный, малиновый вкусо-ароматизатор, вкусоароматизатор маракуйи, экзотических фруктов, персиковый и абрикосовый вкусо-ароматизаторы, а также другие нецитрусовые вкусо-ароматизаторы, такие как ананасовый концентрат, являются предпочтительными.

Когда используют ароматическое масло, оно может быть диспергировано в масляной фазе вместе с липофильными витаминами, или липофильными лекарствами, не являющимися витаминами, или их комбинацией, либо альтернативно и предпочтительно такой вкусо-ароматизатор и липофильные витамины и/или лекарства, не являющиеся витаминами, диспергированы раздельно во всем объеме эмульсии - в этом случае любое влияние ароматического масла на стабильность витамина может быть сведено к минимуму. В этих условиях фосфолипид или другой эмульгатор предпочтительно растворяют в ароматическом масле и две масляные фазы - одну, содержащую ароматическое масло, и другую, содержащую липофильные витамины и/или липофильные лекарства, не являющиеся витаминами - тщательно смешивают с водной фазой. Это можно выполнять раздельно (с двумя эмульсиями, которые затем смешивают вместе) или последовательно (с одной масляной фазой, обычно фазой, содержащей витамин, которую интенсивно смешивают с некоторой частью или всем объемом водной фазы, и второй масляной фазой, которую затем смешивают с полученной эмульсией (возможно после разбавления этой эмульсии)).

В целом, низкая плотность масел в дисперсной фазе эмульсии является одной из главных причин физической нестабильности, дающей в результате расслоение эмульсии. Плотность апельсинового масла, ВР, находится в пределах 0,85-0,88 г/мл и, таким образом, она гораздо меньше плотности изрядно преобладающей водной фазы, которая в этом случае составляет 1,16-1,23 г/мл, например 1,16-1,19 г/мл. Выбор подходящей желирующей и сгущающей системы становится, таким образом, решающим для предотвращения расслоения двух фаз. Желирующая и сгущающая система, применяемая в препаратах по данному изобретению, уникальна в этом отношении. Этот комплекс проявляет свойства перехода гель-золь-гель, когда подвергается напряжению при сдвиге. Водная фаза в состоянии покоя имеет структуру геля, которая окружает капли эмульсии трехмерной сетью из желирующего агента и загустителя. Эмульсия, однако, будет легко растекаться, под воздействием лишь незначительного напряжения, такого как переворачивание бутылки вверх дном или встряхивание ее. Эмульсия будет постепенно терять вязкость во рту и, таким образом, не будет чувствоваться потребителем как вязкая.

Консерванты, подходящие для использования в композиции по изобретению, включают в себя пищевые консерванты, например калиевые и натриевые соли сорбиновой, бензойной и парагидроксибензойной кислот. Особенно предпочтителен сорбат калия. Консервант обычно используют в концентрациях 0,05-1,5 мас.% от общей массы эмульсии, предпочтительно 0,1-0,3 мас.%.

В качестве красителя может быть использован, например, бета-каротин. Бета-каротин придает эмульсии оранжевый цвет, который сочетается с апельсиновым привкусом в случаях, когда используют апельсиновый вкусо-ароматизатор. Можно использовать бета-каротин в виде маслянистой суспензии (бета-каротин 30% Е8 от Воске) или растворимого в холодной воде бета-каротина (бета-каротин 7% СА8 от Воске).

В композиции по изобретению могут быть включены подкисляющие агенты, например молочная или яблочная кислота. Предпочтительна молочная кислота, доступная в виде 80%-ного раствора, напри

- 6 006141 мер как Ригас 80 от Ригас Ьюсйет Βν. рН эмульсии должен быть предпочтительно доведен до значения ниже 6, более предпочтительно ниже 5, например до значения, лежащего в пределах 3-5. В тех случаях, когда в композициях по изобретению используют фруктоолигосахариды, предпочтительно, если значение рН поддерживают выше 4, чтобы избежать гидролиза.

В предпочтительном воплощении изобретения, физиологически приемлемое неорганическое соединение с размером частиц порядка нанометров (например, 1-1000 нм, предпочтительно 5-800 нм, особенно 10-600 нм) добавляют к дисперсной фазе эмульсии, чтобы дополнительно стабилизировать масляно-водную эмульсию. Используемое неорганическое соединение предпочтительно имеет большую плотность, чем масляная фаза, а также предпочтительно большую плотность, чем водная фаза. Подходящие неорганические соединения включают соли кальция, например кальция карбонат, кальция лактат, кальция глюконат, кальция цитрат, кальция малат, гидроксид кальция и кальция фосфат, предпочтительно кальция карбонат. Другие подходящие соединения включают соли натрия, соли магния и соли цинка. Предпочтительно неорганическое соединение является карбонатом кальция, который имеется в продаже с размером частиц порядка нанометров. Неорганическое соединение, таким образом, повышает плотность масляной фазы и может, если требуется, быть использовано в количествах достаточных для образования эмульсии типа масло-в-воде, имеющей одинаковую плотность по объему.

Таким образом, согласно еще одному аспекту изобретению предложена жидкая композиция в форме эмульсии, имеющая водную дисперсионную среду, содержащую желирующий агент, загуститель и, возможно, физиологически приемлемое количество по меньшей мере одного водорастворимого витамина и/или лекарства, не являющегося витамином, и масляную дисперсную фазу, содержащую по меньшей мере один липофильный витамин и/или липофильное лекарство, не являющееся витамином, и, возможно, пищевой триглицерид, содержащая дополнительно по меньшей мере один эмульгирующий агент предпочтительно выбранный из пищевых фосфолипидов и эфиров жирных кислот, причем указанная масляная фаза содержит по меньшей мере одно из следующего: (1) капли водной дисперсной фазы, содержащей физиологически активное или полезно соединение, растворенное в ней, (2) неорганические твердые частицы и (3) липофильное лекарственное соединение, не являющееся витамином.

Композиции по изобретению являются эмульсиями типа масло-в-воде предпочтительно с небольшим разбросом по размеру капель масла (триглицерид), со средневзвешенным размером (т.е. диаметром) капли (измеренным, например, посредством световой микроскопии и сравнением с шкалой 1-10 мкм), лежащим в пределах 1-5 мкм, более предпочтительно 1-4 мкм, еще более предпочтительно 2-4 мкм. Эмульгирование предпочтительно осуществляют таким образом, чтобы иметь только небольшую фракцию капель превышенного размера, т.е. капель диаметром больше 5 мкм. Это может быть достигнуто путем смешивания водной фазы и масляной фазы с помощью высокоэффективного смесителя, высокоскоростной коллоидной мельницы (Когита, У1гои, ЗАсгеоп или У51га1) или гомогенизатора высокого давления (микрофлюидизатор), например роторно-статорного смесителя с большим напряжением сдвига, доступного, например, от У51га1 СтЬН. Эойшдеп, ΌΕ. Одним из примеров подходящего смесителя является Э1ах 600 с валом 20Е или 200. Предпочтительно используют проточную диспергирующую камеру (например, Э1ах 600, тип 22/Ζ), так как это может обеспечить малое проникновение или отсутствие проникновения воздуха в эмульсию.

Возможно будет более эффективным использование только части водной фазы для образования эмульсии с последующим добавлением этой эмульсии к оставшейся части или частям водной фазы.

В случае маломасштабного производства способ по изобретению предпочтительно включает в себя приготовление по меньшей мере двух и более предпочтительно по меньшей мере трех водных композиций и по меньшей мере одной, предпочтительно двух неводных композиций. Первая водная композиция, содержит раствор загустителя (например, растительной камеди или смеси растительных камедей, например, галактоманнанов) и консерванта, и часть этого раствора может быть использована для приготовления предварительной эмульсии, а оставшуюся часть объединяют со второй водной композицией, которая представляет собой водный раствор желирующего агента (например, агар-агара). Порошкообразная смесь витаминов и/или лекарство, не являющееся витамином, могут быть растворены или диспергированы либо в первом, либо во втором водном растворе, или в объединенной водной композиции; однако, предпочтительно порошкообразную смесь витаминов и/или лекарство, не являющееся витамином, диспергируют в третьей водной композиции, возможно вместе с дополнительными компонентами, такими как подсластители, и эту третью водную композицию смешивают с упомянутой объединенной водной композицией до или предпочтительно после смешивания ее также с предварительной эмульсией. Предварительную эмульсию жирорастворимых витаминов или липофильных лекарств, не являющихся витаминами, или их комбинацию вместе с возможными ароматическими маслами и дисперсией витаминов в воде предпочтительно добавляют к основному раствору при температуре 24-26°С. Это обеспечивает сведение к минимуму потенциальной потери витаминов и/или лекарств, не являющихся витаминами, в процессе. В тех случаях, когда используют масляный компонент, как, например, ароматическое масло, который способен снижать стабильность жирорастворимых витаминов (особенно витамина А и витамина Ό), предпочтительно готовить две масляные композиции: первую, содержащую витамины и эмульгатор (например, фосфолипид), и вторую, содержащую эмульгатор (например, тот же самый фосфолипид) и до

- 7 006141 полнительный масляный компонент.

Согласно способу по изобретению желирующий агент, например агар-агар, должен быть нагрет в водной среде до температуры, которая выше температуры его застудневания, например 95-100°С для агар-агара, с тем чтобы растворить его. Однако витамины не следует подвергать температурному воздействию выше 40°С, более предпочтительно не следует подвергать их температуре выше 30°С. Охлаждение жидкого раствора желирующего агента (например, агар-агара) может быть осуществлено путем добавления дополнительного раствора, такого как раствор сорбита и/или загустителя (гуаровой камеди и/или камеди рожкового дерева). Во время охлаждения желирующего агента (например, агар-агара), загустителей и преобладающего раствора подсластителя, следует соблюдать осторожность чтобы не допустить образования студня. Раствор желирующего агента (например агар-агара) должен быть охлажден приблизительно до 32-28°С, с помощью слабого перемешивания. Перемешивание осуществляют таким образом, чтобы вязкость не превышала 3000 сП, предпочтительно 2500 сП, особенно 1500 сП, при охлаждении до 25°С.

Общий объем используемой воды поддерживают в минимально необходимом количестве для стабильного поддерживания витаминов (когда они присутствуют) в растворе. Пропорции для этой воды, используемой для получения различных водных композиций, обычно подбирают таким образом, чтобы оно было, по меньшей мере, минимально необходимым для получения композиций, которые можно переливать и смешивать вместе, при этом общее содержание воды может быть доведено до конечного желаемого объема добавлением воды или водных растворов дополнительных компонентов. Таким образом могут быть компенсированы потери воды при испарении.

Возможно, производство и манипуляции проводят в инертной атмосфере (например, азота или инертного (например, благородного) газа), при парциальном вакууме или с введением азота, чтобы свести к минимуму контакт с кислородом витамина Ό, витамина А и витамина Е. Альтернативно, контакт с кислородом может быть снижен посредством получения липофильной композиции, содержащей витамин, и эмульгирования этой композиции с раствором загустителя в инертной атмосфере.

Для приготовления эмульсий по изобретению предпочтительно использование роторно-статорного смесителя с большим напряжением сдвига или высокоскоростного проточного роторно-статорного смесителя.

Одно из предпочтительных воплощений маломасштабного приготовления эмульсии по изобретению включает в себя следующие стадии:

1. Нагрейте первую порцию воды до 60°С.

2. Добавьте агар-агар вместе с сорбатом калия и диспергируйте при помощи высокоскоростного смесителя.

3. Нагрейте до 95°С, чтобы растворить агар-агар и получить жидкость (А).

4. Поддерживайте жидкость (А) при температуре выше температуры застудневания (28-35°С), например при 50°С.

5. Нагрейте вторую порцию воды до 70°С.

6. Добавьте смесь камеди рожкового дерева и гуаровой камеди с соотношением 65:35 и диспергируйте при помощи высокоскоростного смесителя с получением жидкости (В).

7. Поддерживайте жидкость (В) при температуре выше температуры застудневания жидкости (А), например при 50°С.

8. Отберите часть жидкости (В), например 5-10%, охладите ее приблизительно до 30°С и разбавьте водой, чтобы снизить вязкость до уровня, подходящего для эмульгирования, и чтобы снизить воздействие повышенных температур на липофильные витамины. Полученная в результате жидкость является жидкостью (С).

9. Объедините оставшуюся часть жидкости (В) с жидкостью (А) и поддерживайте полученную в результате жидкость, жидкость (Ό), при температуре выше температуры застудневания, например при 50°С.

10. Добавляют сорбитовый сироп и температуру постепенно снижают до 30-35°С.

11. Декспантенол слабо подогревают на водяной бане, чтобы его можно было легко переливать, а затем добавляют к основной жидкости (Ό).

12. Добавьте лецитин к ΌΕ-α-токоферола ацетату, нагрейте до 50°С, чтобы растворить лецитин, и охладите приблизительно до 30°С.

13. Добавьте липофильные витамины (например витамин А, витамин Ό, бета-каротин и витамин К) с получением жидкости (Е).

14. Смешайте цитрусовое масло (например апельсиновое масло) с лецитином и слегка подогрейте, например приблизительно до 30°С, чтобы растворить лецитин. Полученная в результате жидкость является жидкостью (Е).

15. Медленно добавьте жидкость (Е) к жидкости (С), перемешивая при помощи высокоэффективного смесителя, для получения предварительной эмульсии. Затем смешайте с жидкостью (Е) также при помощи высокоэффективного смесителя (например диспергатора Ωίαχ 600 с валом 200). Полученная в результате предварительная эмульсия является жидкостью (О).

- 8 006141

16. Смешайте в порции воды порошкообразную смесь витаминов (например никотинамида, тиамина мононитрата, рибофлавина, пиридоксина гидрохлорида, фолиевой кислоты, витамина В12 и сорбита) вместе с аскорбиновой кислотой и лимонной кислоты моногидратом при помощи высокоэффективного смесителя с диспергирующим валом для получения жидкости (Н).

17. Охладите основную жидкость (Ό) приблизительно до 25°С и добавьте жидкость (О) и жидкость (Н). Гомогенизируйте смеси в течение 2 мин при помощи высокоэффективного смесителя с диспергирующим валом, следите за тем, чтобы воздух не проникал в смесь.

18. Наполните полученной в результате смесью бутыли и, возможно, герметично закупорьте их в атмосфере азота.

Используемые контейнеры могут представлять собой однодозовые контейнеры, например бутыли, саше, флаконы и так далее; однако, предпочтительны многодозовые контейнеры, например бутыли емкостью 50-1000 мл, предпочтительно бутыли емкостью 500 мл. Если контейнеры прозрачные, они обычно коричневого цвета, например они имеют коричневый цвет и изготовлены из полиэтилентерефталата (ПЭТ). Перед тем как контейнеры герметично укупоривают, пространство над эмульсией, если требуется, может быть заполнено не содержащим кислорода газом, например азотом.

Как указано выше, деаэрацию или введение азота, возможно, используют во время приготовления эмульсионного продукта для исключения кислорода.

Такие эмульсии могут быть непосредственно использованы. Или же такие эмульсии могут быть легко разбавлены из расчета, по объему, 1 часть эмульсии на 5 частей разбавителя, например водопроводной воды или минеральной воды, молока, фруктового сока или любого другого безалкогольного напитка. В тех случаях, когда используют воду, полученная в результате разбавленная композиция может представлять собой прозрачную жидкость или непрозрачную жидкость с приемлемым вкусом.

Согласно дополнительному аспекту изобретения эмульсию можно сушить, например, используя для формирования концентрата эмульсии традиционные методы распылительной сушки или сублимационной сушки.

Таким образом, согласно дополнительному аспекту изобретения предложен концентрат эмульсии, содержащий капли пищевого масла, диспергированного в желирующем агенте, загустителе и эмульгирующем агенте, причем указанный концентрат эмульсии содержит по меньшей мере один липофильный витамин.

Кроме того, согласно еще одному аспекту изобретения предложен способ приготовления концентрата эмульсии по изобретению, при котором осуществляют сушку, предпочтительно распылительную сушку или сублимационную сушку, жидкой эмульсии, имеющей водную дисперсионную среду, содержащую желирующий агент и загуститель, и дисперсную фазу на основе пищевого масла, причем указанная эмульсия дополнительно содержит по меньшей мере один эмульгирующий агент, предпочтительно выбранный из пищевых фосфолипидов и эфиров жирных кислот.

В одном воплощении изобретения способ включает в себя сушку жидкой эмульсии, где указанная жидкая эмульсия содержит в своей масляной дисперсной фазе липофильное лекарственное соединение, не являющееся витамином.

В еще одном воплощении изобретения способ включает в себя сушку жидкой эмульсии, которая содержит в своей водной дисперсионной среде лекарство, не являющееся витамином.

Кроме того, в дополнительном воплощении изобретения способ включает в себя сушку жидкой эмульсии, которая содержит в своей масляной дисперсной фазе липофильное лекарственное соединение, не являющееся витамином, и дополнительно в своей дисперсионной среде содержит лекарственное соединение, не являющееся витамином.

В одном воплощении изобретения в способе осуществляют сушку, предпочтительно распылительную сушку или сублимационную сушку, жидкой эмульсии, где липофильные или гидрофильные витамины или другие агенты (например, минеральные вещества и/или лекарства, не являющиеся витаминами) присутствуют в твердых частицах или каплях (например, каплях дезоксигенированного водного раствора) внутри капель масляной фазы эмульсии. Твердые частицы или капли могут иметь маленький диаметр, например 1-1000 нм, предпочтительно 5-800 нм, особенно 10-600 нм. Таким образом твердые частицы или капли будут защищены от воздействия кислорода. Таким образом, высушенные эмульсии типа вода-в-масле-в-воде и эмульсия-в-эмульсии также являются композициями по изобретению.

В предпочтительном воплощении в способе по изобретению осуществляют сушку, предпочтительно распылительную сушку или сублимационную сушку, жидкой эмульсии, содержащей физиологически приемлемое неорганическое соединение с размером частиц порядка нанометров (например, 1-1000 нм, предпочтительно 5-800 нм, особенно 10-600 нм), например частицы кальция карбоната. Эти частицы служат для стабилизации эмульсии. Используемое неорганическое соединение предпочтительно имеет более высокую плотность чем масляная фаза, и предпочтительно более высокую плотность чем водная фаза также. Подходящие неорганические соединения включают в себя соли кальция, т. е. кальция карбонат, кальция лактат, кальция глюконат, кальция цитрат, кальция малат, кальция гидроксид и кальция фосфат, предпочтительно кальция карбонат. Другие подходящие неорганические соединения включают в себя соли натрия, соли магния и соли цинка. Предпочтительно неорганическое соединение является кар

- 9 006141 бонатом кальция, который имеется в продаже с размером частиц порядка нанометров. Примером такого соединения являеся Са1оГог1® и доступный от 8рес1а1йу МшетаЕ Са1о1ой® и является осажденным карбонатом кальция, который состоит из мельчайших кальцитных кристаллов со средним размером первичных частиц 70 нм. Карбонат кальция имеет плотность 2,7 г/см³ и, таким образом, хорошо подходит для повышения плотности масляной фазы с тем, чтобы сформировать эмульсию типа масло-в-воде с фазами равной плотности. Таким образом, неорганическое соединение повышает плотность масляной фазы и, если требуется, может быть использовано в количествах, достаточных для формирования эмульсии типа масло-в-воде с фазами равной плотности. Таким образом, считают, что концентрат эмульсии, содержащий неорганичекое соединение с размером частиц порядка нанометров, также является композицией по изобретению.

Пищевое масло используемое в этом отношении может, например, представлять собой или содержать пищевой триглицерид и/или витамин Е.

Эмульсия, которую высушивают, предпочтительно содержит желирующий агент (например, агарагар), загуститель (например, гуаровую камедь и/или камедь рожкового дерева) и эмульгатор (предпочтительно выбранный из пищевых фосфолипидов и эфиров жирных кислот, например фосфолипид, например лецитин).

В тех случаях, когда сушка представляет собой сублимационную сушку, водная фаза эмульсии предпочтительно содержит по меньшей мере один водорастворимый витамин и масляная фаза предпочтительно содержит по меньшей мере один липофильный витамин.

В тех случаях, когда сушка является сублимационной сушкой, водная фаза эмульсии может содержать концентрированные вспомогательные вещества для лиофилизации, например сахарозу, сорбит, лактозу, мальтодекстрин, мальтозу или маннит.

В тех случаях, когда сушка представляет собой распылительную сушку, эмульсия может не содержать витаминов (или не содержать витаминов, отличных от витамина Е), витамины вводят в зону распыления распылительной сушилки.

Или же в тех случаях, когда сушка является распылительной сушкой, эмульсия может не содержать витаминов (или не содержать водорастворимых витаминов), витамины вводт в зону распыления распылительной сушилки. Водная фаза эмульсии может содержать твердый носитель, например сахарозу, сорбит, лактозу или мальтодекстрин, для придания концентрату эмульсии объемности и массы.

Концентрат эмульсии может быть разбавлен водой с образованием эмульсии типа масло-в-воде, готовой к употреблению или для дальнейшего разбавления до употребления. Концентрат эмульсии может быть упакован в саше или капсулы, спрессован в таблетки или приготовлен в виде любой другой подходящей твердой лекарственной формы.

Сублимационную сушку можно осуществить при помощи традиционного оборудования для сублимационной сушки, например 81егк, Германия, или иы-ЕтоИ, Франция. Процесс сублимационной сушки эмульсии, содержащей витамины, минеральные вещества и/или лекарство, не являющееся витамином, в маломасштабном производстве обычно включает в себя сублимационную сушку эмульсии с содержанием сухих веществ (т.е. без воды) вплоть до 60 мас.%, предпочтительно приблизительно 20 мас.%. Эмульсию замораживают при -80°С и выдерживают при этой температуре в течение 1-12 ч. Первичную сушку осуществляют выдерживанием эмульсии в течение 12-144 ч при давлении 0,01-0,04 гПа, при температуре полок от -45 до -65°С и температуре конденсатора от -80 до -90°С. Вторичную сушку выполняют, повышая давление до 0,1 гПа и повышая температуру полок до температуры окружающей среды. Продолжительность вторичной сушки составляет от 6 до 24 ч. Сублимационную сушку завершают продуванием через сушильную камеру осушенного азота.

Однако распылительная сушка является предпочтительным методом вследствие того, что этот метод является менее дорогостоящим и более подходящим для крупномасштабного производства. Установка для распылительной сушки может поставляться фирмами АРУ Аийубго или ОБА Νπό А/8, Дания. Способ распылительной сушки для эмульсии, содержащей витамины или минеральные вещества, обычно включает в себя распылительную сушку эмульсии с содержанием сухого вещества (т.е. без воды) вплоть до 60 мас.%, предпочтительно приблизительно 50 мас.% и с температурой жидкости в пределах 30-50°С, предпочтительно 40-50°С, более предпочтительно 30-40°С. Температура воздуха на входе составляет 100-180°С (например, 160-180°С) в случае маломасштабного приготовления и 180-250°С в случае крупномасштабного приготовления, причем в обоих случаях температура воздуха на выходе составляет 60-100°С (например, 60-80°С), или жидкую эмульсию распыляют, например, с центробежными форсунками со скоростью вращения 20000-35000 об./мин либо распылительными форсунками с давлением 160-180 · 10⁵ Па и с введением мелких частиц продукта, предварительной витаминной смеси и мелких кристаллов твердого носителя в зону распыления. Возможно в зону распыления также добавляют твердые частицы сахарозы, сорбита, лактозы или мальтодекстрина, предпочтительно кристаллические, более предпочтительно - мелкие кристаллы. Эмульсию обычно готовят при помощи гомогенизатора высокого давления или высокоинтенсивного смесителя, дающего в результате капли масла, имеющие диаметр в пределах от субмикронов и вплоть до 1-2 мкм. Водорастворимые витамины и/или минеральные вещества в виде сухих ингрединентов в форме предварительно приготовленной смеси вместе с мелкими частицами

- 10 006141 продукта или кристаллами твердого носителя, например сахарозы, сорбита, лактозы или мальтодекстрина, могут быть добавлены в зону распыления наверху или внизу распылительной сушилки. Могут быть использованы прямоточная, противоточная сушилки или сушилка со смешанным током. Установка для распылительной сушки может включать псевдоожиженный слой в основании сушильной камеры, куда могут быть добавлены водорастворимые витамины и/или минеральные вещества в виде сухих ингредиентов в форме предварительно приготовленной смеси вместе с мелкими частицами продукта или кристаллами твердого носителя, например сахарозы, сорбита, лактозы или мальтодекстрина. В обоих способах получают сыпучий агломерат, который проявляет хорошие свойства быстрого разведения и текучести, т.е. агломерат будет моментально диспергироваться при смешивании с водным разбавителем. Дозы композиции по изобретению можно принимать между приемами пищи или во время приемов пищи, и они являются подходящими для пожилых людей с пониженной секрецией желудочной кислоты.

Композиции по изобретению могут быть использованы в терапевтическом или профилактическом лечении, и в этом состоит еще один аспект изобретения. Согласно этому аспекту изобретения предложен способ лечения субъекта, представляющего собой человека или млекопитающего, не яляющегося человеком, от состояний, связанных с витаминной недостаточностью (например, бери-бери, куриной слепоты, мегалобластной анемии, пернициозной анемии, гипопротромбинемии, пеллагры, синдрома мальабсорбции, цинги, рахита), при котором указанному субъекту перорально вводят композицию или добавку по изобретению, возможно после разбавления ее физиологически приемлемой водной жидкостью.

Специалисту в данной области следует понимать, что композиции, способы приготовления и способы лечения по изобретению могут распространяться и на приготовление препаратов других добавок к пище. Например, композиция по изобретению могла бы быть использована для приготовления препаратов композиций, содержащих множество минеральных веществ, а также комбинированных композиций, содержащих множество витаминов и минеральных веществ. Таким образом, в предпочтительном воплощении композиции по изобретению включают в себя множество минеральных веществ, таких как цинк, железо, кальций, железо, йод, магний и фосфор. Предпочтительно минеральные вещества присутствуют в форме неорганических и/или органических солей в водной фазе композиции, например в виде лактата кальция, сульфата цинка, иодида калия, сульфата железа(11) и/или карбоната магния. Подходящие соединения хорошо известны в данной области.

Предпочтительно, если минеральные вещества находятся в комплексах с подходящими хелатирующими агентами, такими как аминополикарбоновые кислоты (например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ΕΌΤΆ) или диэтилентриаминтетрауксусная кислота (ΌΤΡΑ)), чтобы препятствовать окислению витаминов в водной фазе. Растворимые соли минеральных веществ могут быть использованы в эквимолярных концентрациях с пирофосфатом для образования пирофосфатных комплексов.

Минеральные вещества возможно присутствуют в количестве 15-500% КЭЛ, предпочтительно 80120% КЭЛ, регламентированной директивой Совета (упомянутой выше).

Кальций	800 мг
Фосфор	800 мг
Железо	14 мг
Магний	300 мг
Цинк	15 мг
Йод	150 мкг
Медь	2 мг
Марганец	1 мг
Хром	50 мкг
Селен	40 мкг
Молибден	150 мкг

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложены наборы для разбавления композиции в форме эмульсии по изобретению. Согласно этому аспекту изобретения предложен набор, включающий в себя первый контейнер, содержащий физиологичеки приемлемую водную жидкость, например воду или водный раствор, и второй контейнер, содержащий концентрат по изобретению, например концентрат эмульсии.

Наборы по изобретению могут также включать в себя мерные контейнеры и/или контейнеры для смешивания.

Первый контейнер может, по существу, не содержать витамин, и/или минеральное вещество, и/или лекарство, не являющееся витамином. Альтернативно, он может содержать растворенные или диспергированные витамины и/или минеральные вещества. Предпочтительно первый контейнер содержит стерильную воду, возможно вместе с растворенными в ней витаминами, минеральными веществами, вкусоароматизаторами, подсластителями и так далее.

В дополнительном предпочтительном воплощении изобретения, липофильные лекарства, не являющиеся витаминами, могут быть включены в масляную фазу эмульсии, и/или гидрофильные лекарства, не являющиеся витаминами, могут быть включены в водную фазу эмульсии вместе с липофильными и/или гидрофильными витаминами либо без них.

- 11 006141

Согласно этому аспекту изобретения предложена фармацевтичекая композиция в форме эмульсии, включающая в себя масляную дисперсную фазу, содержащую пищевое масло возможно вместе с растворенным или диспергированным в ней лекарственным соединением, не являющимся витамином, предпочтительно липофильным лекарственным соединением, не являющимся витамином, или смесью соединений, и водную дисперсионную среду, содержащую желирующий агент, загуститель (например, гуаровую камедь и/или камедь рожкового дерева), эмульгирующий агент (предпочтительно выбранный из пищевых фосфолипидов и эфиров жирных кислот), и, возможно, гидрофильное лекарственное соединение, не являющееся витамином, или смесь соединений.

Прием или приготовление препарата липофильного лекарства, не являющегося витамином, по данной эмульсионной методике может способствовать повышению биодоступности, особенно пероральной биодиступности, лекарства, не являющегося витамином, особенно плохо растворимого в воде лекарства, благодаря приему легко всасываемой формы, такой как растворенная и/или солюбилизированная форма. Из желудочно-кишечного тракта липофильное лекарство, не являющееся витамином, может абсорбироваться либо обычным путем в кровь воротной системы (печени), либо путем лимфотической абсорбции. Лимфатическая абсорбция возможна благодаря тому, что во время пищеварения присутствуют жирные кислоты и соли желчных кислот. Липофильное лекарственное вещество, не являющееся витамином, может быть абсорбировано в комплексе с мицеллярной фазой жирных кислот/желчных кислот и, следовательно, быть вовлечено в образование хиломикронов, которые транспортируются в систему лимфообращения. При абсорбции в лимфатическую систему в виде жировых глобул липофильное лекарство, не являющееся витамином, не проходит через какую-либо промежуточную стадию растворения, которая часто является стадией, лимитирующей скорость абсорбции плохо растворимых и липофильных лекарств, не являющихся витаминами.

Биодоступность лекарств, которые претерпевают первую стадию метаболизма в желудочнокишечном тракте или печени, может быть повышенной благодаря абсорбции через лимфатическую систему. Дополнительное преимущество, обусловленное облегченной абсорбцией, может заключаться в увеличении скорости абсорбции, и, таким образом, в быстром появлении клинического эффекта.

Кроме того, включение лекарственного вещества, не являющегося витамином, в липидную фазу эмульсии могло бы защитить молекулу лекарства от воздействия кислой среды в желудке и, таким образом, защитить лекарство от разложения в желудочной жидкости, приводя к повышенной биодоступности.

Термин «лекарственное соединение», как он используется здесь, не включает основные питательные вещества или их биопредшественники, т.е. витамины, триглицериды и так далее.

Примерами липофильных лекарств, не являющихся витаминами, - кандидатов на дисперсную фазу и гидрофильных лекарств, не являющихся витаминами, - для водной фазы, особенно подходящих для перорального введения, являются анальгетики, такие как синтетические опиоды (например, фентанил, алентанил, суфентанил) и нестероидные противовоспалительные лекарства (например, напроксен, фенилбутазон, ацетилсалициловая кислота). Жидкие препараты противосудорожных средств, таких как карбамазепин, фенитоин и бензодиазепины (например, диазепам, клоназепам, мидазолам и нитразепам), адренергические средства (например, лоратидин и псевдоэфедрин, активастин и псевдоэфедрин), стимулирующие отхаркивание/муколитические средства (например, бромгексин, аммония хлорид, ацетилцистеин, карбоцистеин, косиллана (соеШаиа), креозот, домидол, гиафенезин, корень сенеги, терпингидрат), противокашлевые средства (например, кодеин, декстрометорфан, носкапин, этилморфин, ацетилдигидрокодеин, бензонатат, клофедианол, клобутинол, димеморфан, дротебанол, левопропоксифен, морклофон, тебакон, зиперпрол), антигистаминные средства (например, акривастин, цетиризин, эбастин, дексхлорфенирамин, дексбромфенирамин, флунаризин, пизотифен, триметобензамид), противоинфекционные средства, включая антибиотики, такие как пенициллины, цефалоспорины, β-лактамные антибиотики, аминогликозиды, тетрациклины, хлорамфеникол, макролиды, клиндамицин, спектиномицин, полимиксин В, колистин, ванкомицин, бацитрацин, изониазид, рифампин, этамбутол, стрептомицин, пиразинамид, этионамид, циклосерин и аминосалициловая кислота, неопиоидные анальгетики (например, парацетамол, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен) также являются ценными, особенно при лечении детей и людей пожилого возраста. Абсорбция большлго количества других биологически активных липофильных и/или плохо растворимых веществ может быть улучшена с использованием эмульсионного метода. Примерами таких веществ являются кортикостероиды (например, гидрокортизон, преднизон, преднизолон), андрогены (например, тестостерон, нандролон), прогестогены (например, прогестерон, норэтистерон, даназол), эстрогены (например, мегастол, этинилэстрадиол, местранол), лекарства для лечения болезни Паркинсона (например, леводопа, карбидопа), противосудорожные средства (карбамазепин, фенитоин), противогрибковые средства (например, гризеофульвин, клотримазол), антибактериальные средства (например, нитрофурантоин, сульфапиридин, тетрациклин, цефтриакоан), противовирусные средства (например, зидовудин), трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, амитриптилин), иммунодепрессанты (например, циклоспорин А, дигидроциклоспорин Ό) противоопухолевые средства (5фторурацил, хлорамбуцил, меркаптопурин, фенретинид), противомалярийные средства (например, галофантрин), вазодилататоры (например, цикладелат), анхиолитики (например, гепирон), антигистаминные

- 12 006141 средства (репиринаст, циннаризин, фексофенадин), средства, регулирующие уровень липидов, (например, пробукол), антикоагулянты (например, дикумарол), β-адреноблокаторы (например, пропранолол), витамины для терапевтических целей (например, менатетренон), антигипертензивные средства (например, фелодипин, нифедипин, пенкломедин), антипротозойные средства (например, атовахон), диуретики (например, спиронолактон), опиодные агонисты (например, оксикодон), антидепрессанты (например, ваноксерин), антидиабетические средства (например, глибенкламид).

Предпочтительными кандидатами из липофильных лекарств являются пробукол, диазепам, даназол, галофантрин и циклоспорин А.

Агенты для контроля желудочной кислотности и лечения пептических язв (желудка и дуоденальных), такие как циметидин, ранитидин, фамотидин, омепразол и лансопразол, также подходят для использования в композициях по изобретению. Легко могут быть получены комбинированные продукты, когда липофильное лекарство, не являющееся витамином, содержится в дисперсной фазе, тогда как гидрофильное лекарство, не являющееся витамином, растворено в водной дисперсионной среде. Препараты против кашля простуды являются типичными общеизвестными комбинированными продуктами, где средство, подавляющее кашель, находится в комбинации с одним или двумя анальгетиками. Предпочтительными кандидатами на препараты от кашля и простуды являются декстрометорфан, бромгексин и ацетилцистеин.

Высокие дозы лекарств могут быть введены благодаря маневренности объема дозы, когда однократная доза может быть введена в объеме до 10 мл. Возможная доза липофильного лекарства, не являющегося витамином, будет зависеть от растворимости в дисперсной фазе, но может составлять до 500 мг в случае, когда само лекарство является жидким липидом. Более обычно количества липофильного лекарства находятся в пределах от субмикроннных количеств до 100 мг. Содержание гидрофильного лекарства, не являющегося витамином, содержащегося в дисперсионной среде, аналогичным образом будет зависеть от растворимости в воде, но имеющийся для растворения объем будет больше, что в результате даст возможность включения высокого количества активного вещества на дозу.

Также могут быть приготовлены препараты специфических эмульсионных систем, подобным сложным эмульсиям. Эмульсия типа вода-в-масле-в-воде (в/м/в), описанная ранее, может быть подходящей в тех случаях, когда требуется эффективная защита активного ингредиента. Пептидные гормоны, подобные инсулину, являются примером такого случая, поскольку гормон должен быть защищен от протеолитических ферментов в желудочно-кишечном тракте во время процесса абсорбции.

Согласно еще одному аспекту изобретения предложена фармацевтическая эмульсия по изобретению, которая содержит по меньшей мере одно липофильное и/или гидрофильное лекарство, не являющееся витамином, где дисперсная фаза эмульсии включает в себя физиологически приемлемое неорганическое соединение с размером частиц порядка нанометров (например 1-1000 нм, предпочтительно 5800 нм, особенно 10-600 нм) для дополнительной стабилизации эмульсии типа масло-в-воде или вода-вмасле-в-воде. Используемое неорганическое соединение предпочтительно имеет более высокую плотность, чем масляная фаза, и предпочтительно также - более высокую плотность, чем водная фаза. Подходящие неорганические соединения включают соли кальция, т.е. кальция карбонат, кальция лактат, кальция глюконат, кальция цитрат, кальция малат, кальция гидроксид и кальция фосфат, предпочтительно кальция карбонат. Другие подходящие соединения включают соли натрия, соли магния и соли цинка. Предпочтительно неорганическое соединение является кальция карбонатом, который имеется в продаже с размером частиц порядка нанометров. Таким образом, неорганическое соединение повышает плотность масляной фазы и может быть использовано, если требуется, в количествах, достаточных для образования эмульсии типа масло-в-воде с фазами равной плотности. Далее изобретение будет дополнительно описано следующими неограничивающими его примерами.

Пример 1. Приготовление жидкого сиропа.

Ингредиенты:
Масляная смесь витаминов: (6,5 г в сумме)	ЭЬ-а-токоферола ацетат	4700 мг
Витамина А пальмитат	539 мг
Концентрат холекальциферола	165 мг
Лецитин	500 мг
Триглицериды, содержащие остатки жирных кислот с цепями средней длины (С8-С12)	596 мг
Порошкообразная смесь витаминов: (10 г в сумме)	Никотинамид	6,3 мг
Тиамина нитрат	612 мг
Рибофлавин	550 мг
Пиридоксина гидрохлорид	765 мг
Фолиевая кислота	45 мг
Сорбит порошкообразный	1728 мг
Декспантенол		2 г
Аскорбиновая кислота		28 г

- 13 006141

Калия сорбат		3,5 г
Сорбит 70% (некристаллический)		3,55 кг
Агар-агар		4 г
Сорбит порошкообразный		54 г
Смесь галактоманнанов		17 г
Лимонной кислоты моногидрат		20 г
Апельсиновое масло		3,4 г
Лецитин		0,3 г
Очищенная вода		2190 г

Первую порцию воды нагревают до температуры 60°С, к ней добавляют агар-агар и диспергируют при помощи высокоскоростного смесителя. Смесь нагревают до 95°С для растворения агар-агара с получением жидкости (А). Жидкость (А) поддерживают при температуре выше температуры застудневания (28-35°С), например при 50°С. Вторую порцию воды нагревают до температуры 70°С. Добавляют смесь камеди рожкового дерева с гуаровой камедью с соотношением 65:35 и диспергируют при помощи высокоскоростного смесителя с получением жидкости (В). Жидкость (В) поддерживают при температуре выше температуры застудневания жидкости (А), например при 50°С. Отбирают часть жидкости (В), например 5-10%, охлаждают ее приблизительно до 30°С и разбавляют водой, чтобы снизить ее вязкость до уровня, подходящего для эмульгирования. Полученная в результате жидкость является жидкостью (С). Оставшуюся часть жидкости (В) комбинируют с жидкостью (А) и поддерживают полученную в результате жидкость, жидкость (Ό), при температуре выше температуры застудневания, например при 50°С. Добавляют жидкий сорбит и температуру постепенно снижают до 30-35°С. Декспантенол осторожно подогревают на водяной бане, чтобы его можно было легко переливать, и затем добавляют к основной жидкости (Ό). Лецитин добавляют к ΌΕ-α-токоферола ацетату, нагревают до 50°С, чтобы растворить лецитин, и охлаждают приблизительно до 30°С. Для получения жидкости (Е) добавляют липофильные витамины (например витамин А, витамин Ό, β-каротин и витамин К). Цитрусовое масло (например апельсиновое масло) смешивают с лецитином и слегка подогревают, например приблизительно до 30°С, чтобы растворить лецитин. Полученная жидкость является жидкостью (Е). Медленно добавляют жидкость (Е) к жидкости (С), перемешивая при помощи высокоинтенсивного смесителя для получения предварительной эмульсии. Жидкость (Е) также перемешивают при помощи высокоинтенсивного смесителя (например диспергатора Ωίαχ 600 с валом 200). Полученная в результате предварительная эмульсия является жидкостью (О). Порошкообразную смесь витаминов (например никотинамида, мононитрата тиамина, рибофлавина, пиридоксина гидрохлорида, фолиевой кислоты и сорбита) смешивают в порции воды вместе с аскорбиновой кислотой и моногидратом лимонной кислоты при помощи высокоинтенсивного смесителя с диспергирующим валом с получением жидкости (Н). Основную жидкость (Ό) охлаждают приблизительно до 25°С и добавляют жидкость (О) и жидкость (Н). Смеси гомогенизируют в течение 2 мин при помощи высокоинтенсивного смесителя с диспергирующим валом, следя за тем, чтобы воздух не проник в смесь. Полученной в результате смесью заполняют бутыли и возможно герметично закупоривают в атмосфере азота.

Витаминная эмульсия представляет собой гомогенный и гладко растекающийся сироп желтого или оранжевого цвета со свежим цитрусовым вкусом. Сироп имеет рН от 3,0 до 3,6, вязкость от 300 до 1000 сП при 20°С и плотность от 1,16 до 1,23 г/мл при 20°С. Диаметр большей части масляных капель эмульсии находится в пределах 2-5 мкм.

Исследование свойств вязкости витаминной эмульсии выполняли с использованием прибора, контролирующего напряжение, Ό8Β200 от ККеотейте ΞοίοηΙίΓίο. Первым проведенным тестом был тест на петлю гистерезиса, где после установки образец оставляли на 10 мин. Затем выполняли поворот верхнего фиксатора по часовой стрелке, наращивая напряжение от нуля до 40 Па в течение 10 мин, а затем снижая его обратно до нуля в течение следующих 10 мин. После 40-минутного периода покоя ту же последовательность операций осуществляли в отношении вращения против часовой стрелки.

Вторым используемым тестом был тест на пошаговое изменение напряжения, где последовательность значений напряжения была запрограммирована сначала в возрастающем, а затем в убывающем порядке. Каждое значение напряжения поддерживали постоянным в течение заданного периода времени. Напряжение прикладывали в интервале от 0,06 до 40 Па, повышая и понижая его пошаговым методом.

Результаты первого теста показали, что сходимость результатов вращения по часовой и против часовой стрелки была хорошей. Только очень незначительный гистерезис наблюдается при наращивании и снижении напряжения, за исключением самых маленьких значений напряжения. Следовательно, образцы проявляют тиксотропные свойства только при низких уровнях напряжения. При более высоких уровнях напряжения (выше 30 Па) структура в объеме жидкости разрушается. Характерное свойство разжижения под действием сдвига было наглядно показано для образца.

Результаты второго теста показали, что при значениях прикладываемого напряжения ниже 0,8 Па (или частотах менее 1 с^-1) частота вращения колебалась неравномерно, указывая, таким образом, на

- 14 006141 структурные изменения внутри образца, когда образец испытывал напряжение сдвига.

Установление реологических характеристик показало наличие тиксотропии или зависимого от времени снижения вязкости при низком напряжении сдвига, которое является обратимым. Иными словами, эмульсия проявляет свойства, характерные для перехода гель-золь-гель. Второй тест показал наличие структурных перестроек при небольших уровнях напряжения и возможность перехода в состояние текучести.

Эти данные дают объяснение превосходной физической стабильности эмульсии и наличия тиксотропии при очень низких напряжениях сдвига (например, эмульсия может литься после легкого встряхивания бутыли).

Пример 2. Химическая стабильность.

Исследование стабильности проводили для того, чтобы изучить химическую стабильность жидкого мультивитаминного продукта. Продукт был произведен согласно протоколу, изложенному в примере 1. Приготовили две партии продукции и исследовали их стабильность. Для взятия образцов были использованы следующие моменты времени:

при 20°С/относительной влажности (ОВ) окружающей среды: 0, 3, 6, 12 и 18 мес.

Следующие результаты, касающиеся содержания витаминов через 18 мес., были получены для двух партий продукции, соответственно, при 20°С/ОВ окружающей среды:_____________________________________.

Витамин	указано	избыток	номинально используется
Ретинол (мкг/10мл)	500	10%	550
Холекальциферол (мкг/10мл)	7,5	10%	8,25
ϋ-α-токоферол (мг/10мл)	6,0	5%	6,30
Никотинамид (мг/10мл)	12	5%	12,6
Тиамин (мг/10мл)	0,9	10%	0,99
Рибофлавин (мг/10мл)	1,0	10%	1,10
Пантотеновая кислота (мг/10мл)	4,0	10%	4,40
Аскорбиновая кислота (мг/10мл)	45	25%	56,3
Пиридоксин (мг/10мл)	1,2	5%	1,26
Фолиевая кислота (мкг/10мл)	75	20%	90,0

исходное кол-во	извлечение	через 18 месяцев	разрушилось
623; 628	113%	518; 525	16%
8,0; 8,1	97,6%	7,3; 7,3	10%
6,2; 6,3	99,2%	6,1; 6,2	2%
12,2; 12,3	97,2%	11,6; 11,9	4%
0,96; 0,97	97,5%	0,88; 0,89	8%
1,05; 1,06	95,9%	1,08; 1,09	+2%
4,3; 4,4	98,9%	3,6; 3,6	16%
54,5; 55,3	97,4%	42,8; 43,6	20%
1,21; 1,22	96,4%	1,25; 1,24	+2%
92,1; 92,2	102,4%	71,4; 72,5	21%

Значение исходного количества при анализе ретинола является несколько высоким: это обусловлено высоким значением, составляющем 106% от номинального, исходного количества в сырье.

Продукты были проанализированы в отношении всех витаминов, запаха, внешнего вида, рН, общего жизнеспособного количества, теста на Е. Со11, теста на эффективность противомикробной защиты, сорбата калия, вязкости, плотности и картины под микроскопом (размера капель дисперсной фазы).

Исходный анализ двух партий показал содержание витаминов, очень близкое к номинальным количествам, что указывает на отсутствие детектируемой потери активности витаминов в ходе обработки.

Нижний предел содержания витаминов в этой продукции ограничивается 90% от указанного количества. Можно видеть, что все витамины вполне укладываются в этих границах, что показывает, что выбранные для витаминов избыточные количества являются достаточными для срока хранения 18 мес. при 20°С и относительной влажности окружающей среды.

Все остальные физические, микробиологические и органолептические показатели соответствовали требуемым техническим условиям при анализе после 18 мес.

Пример 3. Физическая стабильность.

Исследование стабильности проводили для того, чтобы изучить физическую стабильность жидкой мультивитаминной композиции. Две партии продукции, указанные в примере 2, сравнивали с двумя вновь приготовленными партиями. Все четыре продукта оценивали в первоначальной упаковке, которая представляла собой темно-окрашенные бутыли из полиэтилентерефталата, емкостью 500 мл.

Ранее приготовленные партии хранили при 25°С и относительной влажности 60%.

Средний размер капель масла и гомогенность исследовали при помощи микроскопа Ζοίδδ (Αχίοккор) при увеличении 40х.

Картины эмульсий получали при помощи цифровой камеры О1ушри8 ΌΡ 10 и размеры капель определяли с использованием программного обеспечения О1ушри8 ΌΡ.

Для того чтобы изучить гомогенность эмульсии осуществили следующую процедуру.

- 15 006141

Жидкое содержимое каждой бутыли разливали на 50 отдельных доз по 10 мл. Бутыли не встряхивали перед розливом отдельных доз по 10 мл, что должно было представлять собой наиболее проблемную ситуацию в плане выявления какой-либо негомогенности эмульсии. Результаты представлены ниже.

Результаты.

Образцы исследовали под микроскопом для того, чтобы оценить гомогенность в верхней, средней и придонной части содержимого каждой бутыли. С каждым препаратом на предметном стекле для микроскопирования проводили два отдельных измерения и регистрировали число и диаметр капель масла размером от 0,5 мкм и выше.

Образцы объемом 10 мл из каждой бутылки исследовали визуально на присутствие какой-либо маслянистой пленки на поверхности эмульсии в каждом стакане. Никаких признаков присутствия маслянистой пленки в каком-либо из исследованных стаканов обнаружено не было.

Все образцы имели гомогенный вид.

Жидкая эмульсия из всех четырех партий лилась легко и равномерно, без присутствия каких-либо комков.

Никаких признаков сегрегации в плане среднего размера капель масла или подсчитанного количества капель в образцах, взятых из верхней, средней или придонной части продукта, в каком-либо из исследованных стаканов обнаружено не было.

Средний размер капель масла в четырех партиях находился в пределах от 3,1 до 6,2 мкм. В отношении среднего размера капель масла различий не было между вновь полученными партиями и партиями, для которых проводилось исследование стабильности.

Никаких признаков отстаивания эмульсии или разделения фаз в каком-либо из протестированных образцов не было, и в этом отношении между вновь приготовленными партиями и партиями, хранившимися для исследований стабильности при 25°С и относительной влажности 60%, не было обнаружено различий.

Это гарантирует, что продукт является гомогенным в отношении дозирования липофильных витаминов, содержащихся в дисперсной фазе продукта.

Пример 4. Приготовление 5000 мл жидкого мультивитаминного минерального сиропа.

Композиция:

Масляная смесь витаминов 17,5 г

ΌΕ-α-токоферола ацетат 9600 мг

Витамина А пальмитат 950 мг

Концентрат холекальциферола 540 мг β-каротин 20% 1500 мг β-каротин 30% 3125 мг

Лецитин 752 мг

Порошкообразная смесь витаминов 34,84г

Никотинамид 19,2г

Тиамина нитрат 1,60г

Рибофлавин 1,32г

Пиридоксина гидрохлорид 1,06г

Фолиевая кислота 303 мг

Цианокобаламин 0,1% 11,20 г

Биотин 109 мг

Декспантенол 9,54г

Аскорбиновая кислота 14г

Натрия аскорбат 47,03г

Сульфат железа(11) 52,34г

Цинка сульфат 36,88 г

Калия иодид 123 мг

Динатрийпирофосфат 74,06г

Агар-агар 4,13г

Смесь галактоманнанов 17,34г

Калия сорбат 7,50г

Абрикосовый вкусо-ароматизатор 5,70г

Фруктоза 55г

Инвертиный сахар 3350г

Очищенная вода 2274г

Способ изготовления аналогичен способу в примере 1, за исключением включения минеральных веществ. Динатрийпирофосфат растворяют в порции воды и добавляют к основному раствору при температуре 40-45°С. Сульфат железа(11), цинка сульфат и калия иодид добавляют к этому же основному раствору, когда температура опустится ниже 40°С.

- 16 006141

Функция динатрийпирофосфата состоит в том, чтобы действовать в качестве комплексообразующего агента в отношении минеральных веществ. Это сводит к минимуму неприятный металлический привкус от минеральных веществ и защищает от любого возможного каталитического эффекта в отношении разрушения лабильных витаминов в растворе.

Витаминный минеральный сироп имеет вкус свежего абрикоса, вязкость 400-1200 сП при 20°С, плотность 1,19-1,23 г/см³ и рН 3,0-3,5.

Две партии эмульсии были подвергнуты испытанию на стабильность согласно тому, как изложено в примере 2, и результаты представлены в таблице ниже.

Следующие результаты по содержанию витаминов через 18 мес. были получены для двух партий продукции, соответственно, при 20°С/ОВ окружающей среды:_____________________________________

Витамин	указано	избыток	номинально используется	исходное кол-во	извлечение	через 18 месяцев	разрушилось I
Ретинол (МЕ/5мл)	1500	30%	1950	2145; 2145	110,0%	1869; 1862	13%
Бета-каротин (МЕ/5 мл)	1500	30%	1950	2172; 2148	110,8%	2315; 2279	+6,3%
Холекальциферол (МЕ/5 мл)	400	35%	540	502; 494	92,2%	519; 502	+2,5%
ϋ-α-токоферол (МЕ/5 мл)	10	20%	12	12,5; 12,4	103,8%	12,0; 11,9	4,0%
Никотинамид (мг/5мл)	16	20%	19,2	19,5; 19,2	100,8%	18,5; 18,4	4,7%
Тиамин (мг/5мл)	1.0	30%	1.3	1,27; 1;25	96,9%	1,16; 1;16	7,9%
Рибофлавин (мг/5мл)	1.2	10%	1,32	1,25; 1;23	93,9%	1,19; 1,19	4,0%
Пантотеновая кислота (мг/5мл)	6,0	70%	10,2	10,4; 10,3	101,5%	9,2; 9,2	11,1%
Аскорбиновая кислота (мг/5мл)	35	60%	56	53,0; 52,0	93,8%	35,7; 34,9	32,8%
Пиридоксин (мг/5мл)	0,8	10%	0,88	0,88; 0,87	99,4%	0,89; 0,88	+1,1%
Фолиевая кислота (мкг/5мл)	200	40%	280	276; 266	96,8%	255; 244	7,9%
Биотин (мкг/5мп)	100	10%	110	109; 116	102,3%	103; 100	9,8%
Витамин В-12(мкг/5мл)	4	180%	11,2	11,6; 11,8	104,5%	9,7; 9,8	16,7%

Йод (мкг/5мл)	90	5%	94,5
Железо (мг/5мл)	10	5%	10,5	10,9; 10,4	106,5%	10,6; 10,6	0,5%
Цинк (мг/5мл)	8	5%	8,4	8,2; 8,2	102,5%	8,4; 8,2	1,2%

Средние значения в этом примере установили несколько выше по сравнению с препаратом в примере 1. Это было обусловлено тем фактом, что нижнюю границу содержания витаминов в этом продукте установили равной 100% от указанных количеств. Можно видеть, что все витамины вполне укладываются в эту границу, что показывает, что выбранные для витаминов избыточные количества являются достаточными для срока хранения 18 мес. при 20°С и относительной влажности окружающей среды.

В действительности, избыточные количества для всех витаминов могут быть снижены до тех же уровней, которые выбраны в примере 1. Витамин С является исключением, и его избыточное количество должно равняться 60%, чтобы составить 100% от заявленного количества к концу срока хранения при 20°С и относительной влажности окружающей среды. Избыток, равный 20%, является для витамина В12 достаточным для того, чтобы обеспечить указанное количество по окончании срока хранения (18 мес.).

Все остальные физические, микробиологические и органолептические показатели соответствовали техническим условиям при анализе после 18 мес.

Примеры 5, 6, 7, 8 и 9. Варьирование эмульгирующего агента.

Следовали методу приготовления, приведенному в примере 1. Регистрировали начальную вязкость, средний размер капель масла и внешний вид.

Препараты разливали в бутыли из желтого стекла емкостью 200 м и в прозрачные стеклянные пробирки, которые закрывали крышечками. Бутыли и пробирки помещали в следующие условия: 1) на 7°С и влажность окружающей среды в холодильник; 2) 25°С и ОВ 60% и 3) 30°С и ОВ 60%.

Пробирки просматривали на наличие каких-либо признаков отстаивания или коалесценции дисперсной фазы через 30 дней. Образцы также просматривали с целью выяснить, имел ли место какой-либо синерезис. Синерезис представляет собой явление, которое может происходить в жидких препаратах, содержащих желирующий агент. Полагают, что он обусловлен изменениями, имеющими место в сетчатой структуре полимера, вызывающими сжатие геля, что ведет к выделению прозрачной водной фазы, свободной от стабилизирующих желирующего агента и загустителя. Образцы, проявляющие синерезис,

- 17 006141 меняют свой вид до нормального гомогенного, когда их слегка встряхивают или бутыли переворачивают вверх дном.

Наблюдения документально подтверждены цифровыми фотоснимками пробирок в шкафу с контролируемыми условиями освещения.

Пять испытаний было проведено с различными типами эмульгирующих агентов. Этими агентами являлись Ьи1го1® Е68 или полоксамер 188 от ΒΆ8Ε®, полисорбат 80 от Όγ. А. Ко1Ь АС, пемулен, который представляет собой полимер на основе полиакриловой кислоты, от ВГСообпск 8рес1а1йу Скешкак, тефоз (ТеГохе) 1500, который представляет собой ПЭГ-6 стеарат, от СаИеГоххе и плюролстеарик (Р1иго1 51еапс.|ие) АЬ 1009, который представляет собой полиглицерил-6 дистеарат, от СаПеГоххе.

Эмульгирующий агент был распределен между масляной фазой и водной фазой для того, чтобы облегчить процесс диспергирования и эмульгирования. 100 мг эмульгирующего агента диспергировали в водной фазе в случае примеров 5, 6, 8 и 9 и 50 мг добавляли к водной фазе в случае примера 7.

Композиция и результаты анализа приведены ниже.___________________________

Ингредиент	5	6	7	8	9
Масляная смесь витаминов:
01--а-токоферола ацетат	2,82 г	2,82 г	2,82 г	2,82 г	2,82 г
Витамина А пальмитат	324 мг	324 мг	324 мг	324 мг	324 мг
Концентрат холекальциферола	99 мг	99 мг	99 мг	99 мг	99 мг
Триглицериды, содержащие остатки жирных кислот с цепями средней длины	360 мг	360 мг	360 мг	360 мг	360 мг
Апельсиновое масло	2,07 г	2,07 г	2,07 г	2,07 г	2,07 г
Бета-каротин, сусп. 30%ная	140 мг	140 мг	140 мг	140 мг	140 мг
Полисорбат 80	340 мг
Полоксамер 188		340 мг

- 18 006141

Пемулен ТК-2			98 мг
Плюролстеарик				340 мг
Тефоз 1500					340 мг
Порошкообразная смесь витаминов: 6,0 г
Никотинамид:	3,78 г	3,78 г	3,78 г	3,78 г	3,78 г
Пиридоксина гидрохлорид	459 мг	459 мг	459 мг	459 мг	459 мг
Тиамина нитрат	367 мг	367 мг	367 мг	367 мг	367 мг
Рибофлавин	330 мг	330 мг	330 мг	330 мг	330 мг
Фолиевая кислота	29 мг	29 мг	29 мг	29 мг	29 мг
Сорбит порошкообразный	1,04 г	1,04 г	1,04 г	1,04 г	1,04 г
Декспантенол	1,236 г	1,236 г	1,236 г	1,236 г	1,236 г
Аскорбиновая кислота	16, 89 г	16, 89 Г	16, 89 Г	16, 89 Г	16, 89 г
Калия сорбат	2,1 г	2,1 г	2,1 г	2,1 г	2,1 г
Сорбит 70%-ный, некристаллический	2,13 кг	2,13 кг	2,13 кг	2,13 кг	2,13 кг
Агар	2,44 г	2,44 г	2,44 Г	2,44 г	2,44 г
Смесь галактоманнанов	10,44 г	10,44 г	10,44 г	10,44 г	10,44 г
Сорбит порошкообразный	33,6 г	33,6 г	33,6 г	33,6 Г	33,6 Г
Моногидрат лимонной кислоты	12,18 г	12,18 г	12,18 г	12,18 г	12,18 г
Очищенной воды: до	зооо мл	3000 мл	3000 мл	3000 мл	3000 мл
Вязкость (мПа)	892	1050	1050	964	968
Средний размер капель масла (мкм)	2,7	3,2	4,7	3,7	1,9
Средний размер капли масла (мкм) через 30 дней	3,.	3,2	4,1	3,0	3,7

По результатам можно видеть, что все партии содержали дисперсную фазу с удовлетворительным низким значением среднего размера капель (в пределах 1-5 мкм).

Каждый из примеров 5-9 показал достаточную стабильность при всех исследованных температурах через 30 дней. Их средний диаметр капель масла оставался неизменным, и никаких признаков отстаивания или синерезиса ни в одной из пробирок с образцами обнаружено не было.

Примеры 10, 11, 12 и 13. Варьирование желирующего агента.

Следовали методу приготовления, указанному в примере 1. Регистрировали начальную вязкость, средний размер капель масла и внешний вид.

Препараты разливали в бутыли из желтого стекла емкостью 200 м и в прозрачные стеклянные пробирки, которые закрывали крышечками. Бутыли и пробирки помещали в следующие условия: 1) на 7°С и влажность окружающей среды в холодильник; 2) 25°С и ОВ 60% и 3) 30°С и ОВ 60%.

Пробирки просматривали на наличие каких-либо признаков отстаивания или коалесценции дисперсной фазы через 30 дней. Образцы также просматривали с целью выяснить, имел ли место какой-либо синерезис. Синерезис представляет собой явление, которое может иметь место в жидких препаратах, содержащих желирующий агент. Полагают, что он обусловлен изменениями, имеющими место в сетчатой структуре полимера, вызывающими сжатие геля, что ведет к выделению прозрачной водной фазы, свободной от стабилизирующих желирующего агента и загустителя. Образцы, проявляющие синерезис, меняют свой вид до нормального гомогенного, когда их слегка встряхивают или бутыли переворачивают вверх дном.

Наблюдения документально подтверждены цифровыми фотоснимками пробирок в шкафу с контролируемыми условиями освещения.

Четыре испытания было проведено с различными типами желирующих агентов в комбинации с галактоманнановой камедью в качестве загустителя. Использованными желирующими агентами являлись гелкарин (Се1сагт) Ό0 3252, который представляет собой йота-каррагенан, от ЕМС Вюро1утег, протанал (Рго1апа1) ЬЕ 120М, который представляет собой тип альгината натрия, также от ЕМС Вюро1утег, генупектин (Оепи ресбп) ЬМ-5 С8, который представляет собой низкоэтерифицированный пектин, от СР Ке1со, и кулкогел (Ке1соде1) ЬТ 100, который представляет собой тип высокоацилированной геллановой

- 19 006141 камеди, от Ыи1га8тее1 Ке1со Сотрапу. Во всех примерах в водной фазе диспергировали 100 мг эмульгирующего агента.

Осуществляли следующие модификации способа для того, чтобы растворить желирующий агент и облегчить процесс контролируемого застудневания. Небольшие количества ионов кальция (0,5-1,2 мМ Са²⁺) были включены в примеры 10-12 для облегчения процесса застудневания. Этого не требовалось в случае препаратов, содержащих геллановую камедь.

Гелкарин ЭС 3252 нагревали до 70°С в порции воды, где он растворялся. Готовили вторую порцию воды, содержащую загуститель (галактоманнан), порошкообразный сорбит, калия сорбат и кальция хлорид, и два раствора смешивали вместе при температуре приблизительно 70°С. Процесс контролируемого застудневания имел место, когда добавляли жидкий сорбит и температуру снижали до температуры ниже температуры застудневания йота-каррагенана (60-70°С).

Протанал ЬГ 120М растворяли в порции воды при комнатной температуре и смешивали вместе с раствором загустителя как описано выше. Контролируемое застудневание имело место, поскольку два раствора смешивали вместе и температуру снижали путем последовательного добавления жидкого сорбита.

Генупектин ЬМ-5 С8 представляет собой быстро твердеющий низкоэтерифицированный пектин с высокой реактивностью в отношении кальция. Желирующий агент нагревали в порции воды вместе с хлоридом кальция до температуры 90°С. Раствор загустителя добавляли как описано выше и процесс застудневания инициировали, когда температуру снижали путем добавления жидкого сорбита.

Келкогел ЬТ 100 дает желирующий эффект в очень низких количествах в присутствии одно- или бивалентных ионов. Желирующий агент нагревали в порции воды до 90°С и добавляли загуститель, как в примере 10. Отчетливый эффект застудневания наблюдали, когда температуру снижали путем добавления жидкого сорбита.

Композиции и результаты анализа приведены ниже.__________________________

Ингредиент	10	11	12	13
Масляная смесь витаминов: 6,05 г
ϋί-α-токоферола ацетат	2,82 г	2,82 г	2,82 г	2,82 г
Витамина А пальмитат	324 мг	324 мг	324 мг	324 мг
Концентрат холекальциферола	99 мг	99 мг	99 мг	99 мг
Триглицериды, содержащие остатки жирных кислот с цепями средней длины	360 мг	360 мг	360 мг	360 мг
Апельсиновое масло	2,07 г	2,07 г	2,07 г	2,07 г
Бета-каротин, сусп. 30%-ная	140 мг	140 мг	140 мг	140 мг
Эмультоп	240 мг	240 мг	240 мг	240 мг
Порошкообразная смесь витаминов: 6,0 г
Никотинамид:	3,78 г	3,78 г	3,78 г	3,78 г
Пиридоксина гидрохлорид	459 мг	459 мг	459 мг	459 мг
Тиамина нитрат	367 мг	367 мг	367 мг	367 мг
Рибофлавин	330 мг	330 мг	330 мг	330 мг
Фолиевая кислота	29 мг	29 мг	29 мг	29 мг
Сорбит порошкообразный	1,04 г	1,04 г	1,04 г	1,04 Г
Декспа нтенол	1,236 г	1,236 г	1,236 г	1,236 г
Аскорбиновая кислота	16, 89 г	16, 89 г	16, 89 г	16, 89 г
Калия сорбат	2,1 г	2,1 г	2,1 г	2,1 Г
Сорбит 70%’НЫй, некристаллический	2,13 кг	2,13 кг	2,13 кг	2,13 кг
Гелкарин ϋΘ 3252	3,00 г
Протанал 1_Е 120М		3,00 г
Генупектин Ι-Μ-5 СВ			3,00 г
Келкогел ЬТ 100				1.5 г
Смесь галактоманнанов	10,44 г	10,44 г	10,44 г	10,44 г

- 20 006141

Эмультоп	100 мг	100 мг	100 мг	100 мг
Сорбит порошкообразный	33,6 г	33,6 г	33,6 г	33,6 г
Гексагидрат хлорида кальция	600 мг	800 мг	300 мг	-
Моногидрат лимонной кислоты	12,18 г	12,18 г	12,18 г	12,18 г
Очищенная вода: до	3000 мл	3000 мл	3000 мл	3000 мл
Вязкость (мПа)	788	408	392	928
Средний размер капель масла (мкм)	2,9	6,1	3,1	4,3
Средний размер капель масла (мкм) через 30 дней	2,7	6,8	3,4	3,2

Все примеры с 10 по 13, включающие в себя различные желирующие агенты и галактоманнановый загуститель, дали достаточно стабильные эмульсии с вязкостью, лежащей в пределах 300-1000 мПа, и средним размером капель масла дисперсной фазы в пределах 2-6 мкм.

Все примеры с 10 по 13 показали достаточную стабильность в отношении среднего размера капель. Никаких признаков ни синерезиса, ни отстаивания у двух препаратов, содержащих каррагенан и пектин, соответственно, обнаружено не было. Перпарат, содержащий геллановую камедь, начал проявлять признаки синерезиса в образце, хранившемся при 30°С. Препарат, содержащий натрия альгинат, проявил признаки отстаивания и синерезиса как при 25°С, так и при 30°С. Это могло быть обусловлено неудачным процессом застудневания, давшим в результате негомогенный зернистый студень.

Примеры 14, 15 и 16. Варьирование загустителя.

Следовали методу приготовления, указанному в примере 1. Регистрировали начальную вязкость, средний размер капель масла и внешний вид.

Препараты разливали в бутыли из желтого стекла емкостью 200 м и прозрачные стеклянные пробирки, которые закрывали крышечками. Бутыли и пробирки помещали в следующие условия: 1) на 7°С и влажность окружающей среды в холодильник; 2) 25°С и ОВ 60% и 3) 30°С и ОВ 60%.

Пробирки просматривали на наличие каких-либо признаков отстаивания или коалесценции дисперсной фазы через 30 дней. Образцы также просматривали с целью выяснить, имел ли место какой-либо синерезис. Синерезис представляет собой явление, которое может иметь место в жидких препаратах, содержащих желирующий агент. Полагают, что он обусловлен изменениями, имеющими место в сетчатой структуре полимера, вызывающими сжатие геля, что ведет к выделению прозрачной водной фазы, свободной от стабилизирующих желирующего агента и загустителя. Образцы, проявляющие синерезис, меняют свой вид до нормального гомогенного, когда их слегка встряхивают или бутыли переворачивают вверх дном.

Наблюдения документально подтверждены цифровыми фотоснимками пробирок в шкафу с контролируемыми условиями освещения.

Три испытания было проведено, чтобы исследовать разные типы загустителей в комбинации с агарагаром. Тремя использованными загустителями являлись келтрол (Ке11го1) КО, который представляет собой ксантановую камедь, от Ке1со ИК Ь(б., трагакант от Адпса1е8 Ь(б., и комбинация аравийской камеди и ксантановой камеди. Во всех примерах в водной фазе диспергировали 100 мг эмульгирующего агента.

Композиция и результаты анализа приведены ниже.

- 21 006141

Ингредиент	14	15	16
Масляная смесь витаминов: 6,05 г
ϋΐ-α-токоферола ацетат	2,82 г	2,82 г	2,82 г
Витамина А пальмитат	324 мг	324 мг	324 мг
Концентрат холекальциферола	99 мг	99 МГ	99 мг
Триглицериды, содержащие остатки жирных кислот с цепями средней длины	360 мг	360 мг	360 мг
Апельсиновое масло	2,07 г	2,07 г	2,07 г
Бета-каротин, сусп. 30%-ная	140 мг	140 мг	140 мг
Эмультоп	240 мг	240 мг	240 мг
Порошкообразная смесь витаминов: 6,0 г
Никотинамид:	3,78 г	3,78 г	3,78 г
Пиридоксина гидрохлорид	459 мг	459 мг	459 мг
Тиамина нитрат	367 мг	367 мг	367 мг
Рибофлавин	330 мг	330 мг	330 мг
Фолиевая кислота	29 мг	29 мг	29 мг
Сорбит порошкообразный	1,04 г	1,04 г	1,04 г
Декспантенол	1,236 г	1,236 г	1,236 г
Аскорбиновая кислота	16, 89 г	16, 89 г	16, 89 г
Калия сорбат	2,1 г	2.1 г	2,1 г
Сорбит 70%-ный, некристаллический	2,13 кг	2,13 кг	2,13кг
Агар	2,44 г	2,44 Г	2,44 г
Келтрол ЕЮ	10,44 г		9,00 г
Трагакантовая камедь		7,50 г
Аравийская камедь			3,00 г
Сорбит порошкообразный	33,6 г	33,6 г	33,6 г
Эмультоп	100 МГ	100 мг	100 мг
Моногидрат лимонной кислоты	12,18 г	12,18 г	12,18 г
Очищенная вода: до	3000 мл	3000 мл	3000 мл
вязкость (мПа)	1110	660	1110
Средний размер капель масла (мкм)	2,6	4,5	2,7
Средний размер капель масла (мкм) через 30 дней	2,7	3,7	2,6

Все примеры 14-16 дали удовлетворительные результаты в отношении вязкости и среднего размера капель масла дисперсной фазы, лежащих в пределах 600-1100 мПа и 2-5 мкм соответственно.

Все полученные через 30 дней результаты примеров 14-16 показали превосходную стабильность в отношении среднего размера капель, и никаких признаков расслоения или синерезиса при какой-либо исследуемой температуре обнаружено не было.

Примеры 17 и 18.

Следовали методу приготовления, указанному в примере 1. Регистрировали начальную вязкость, средний размер капель масла и внешний вид.

Препараты разливали в бутыли из желтого стекла емкостью 200 м и прозрачные стеклянные пробирки, которые закрывали крышечками. Бутыли и пробирки помещали в следующие условия: 1) на 7°С и влажность окружающей среды в холодильник; 2) 25°С и ОВ 60% и 3) 30°С и ОВ 60%.

Пробирки просматривали на наличие каких-либо признаков отстаивания или коалесценции дисперсной фазы через 30 дней. Образцы также просматривали с целью выяснить, имел ли место какой-либо синерезис. Синерезис представляет собой явление, которое может иметь место в жидких препаратах,

- 22 006141 содержащих желирующий агент. Полагают, что он обусловлен изменениями, имеющими место в сетчатой структуре полимера, вызывающими сжатие геля, что ведет к выделению прозрачной водной фазы, свободной от стабилизирующих желирующего агента и загустителя. Образцы, проявляющие синерезис, меняют свой вид до нормального гомогенного, когда их слегка встряхивают или бутыли переворачивают вверх дном.

Наблюдения документально подтверждены цифровыми фотоснимками пробирок в шкафу с контролируемыми условиями освещения.

Было проведено два испытания, в каждое из которых были включены липофильное лекарство и масляная фаза, составлявшая 5 или 20%. Лекарством, выбранным для примера, являлся карбамазепин.

Композиция и результаты анализа приведены ниже.

Вязкость (мПа)

Средний размер капель масла (мкм)

Средний размер капель масла (мкм)

Калия сорбат

Полисорбат 80

Смесь галактоманнанов

Сорбит 70%-ныи, некристаллический

Сорбит порошкообразный

Эмультоп

Моногидрат лимонной кислоты

Очищенная вода до:

Ингредиент

Карбамазепин

Триглицериды, содержащие жирных кислот с целями средней длины

Бета-каротин, сусп. 30%-ный

Полисорбат 80

Оба примера 17 и 18 имели удовлетворительную стабильность в отношении среднего размера капель.

Препарат, содержащий 5% масляной фазы, имел гомогенный вид без каких-либо признаков расслоения или синерезиса при трех исследованных температурах. Некоторые признаки синерезиса имели место во всех трех образцах препарата, содержащего 20% масляной фазы. Обнаруженный синерезис исчезал, когда бутылки слегка встряхивали.

Примеры 19, 20 и 21. Распылительная сушка жидких эмульсий.___________________

Жидкая эмульсия (А)
Ингредиенты	мг или мкг/10 мл
Ό-α-токоферола ацетат	11,0 мг
Витамина А пальмитат, 1,7 милли МЕ/г	1,20 мг
Концентрат холекальциферола, 1,0 милли МЕ/г	0,24 мг
Никотинамид	17,6 мг
Тиамина нитрат	1,28 мг
Рибофлавин	1,32 мг
Пиридоксина гидрохлорид	1,32 мг
Цианокобаламин	3,75 мг
Аскорбиновая кислота	78,0 мг
Декспантенол	4,31 мг
Натрия бензоат	15,0 мг
Сахароза	6500 мг
Инвертный сахарный сироп 70%-ный	1720 мг
Агар	31,3 мг
Трагакантовая камедь	25,0 мг
Лецитин	1,58 мг

- 23 006141

Арахисовое масло	0,98 мг
Моногидрат лимонной кислоты	46,9 мг
Апельсиновое масло	15,0 мг
Апельсиновый концентрат	97,5 мг
Экстракт плодов шиповника	85,0 мг
Солодовый экстракт	200 мг
Очищенная вода	4030 мг
Жидкая эмульсия (В)
Ингредиенты	мг или мкг/10 мл
Ό-α-токоферола ацетат	11,0 мг
Витамина А пальмитат, 1,7 милли МЕ/г	1,20 мг
Концентрат холекальциферола, 1,0 милли МЕ/г	0,24 мг
Никотинамид	17,6 мг
Тиамина нитрат	1,28 мг
Рибофлавин	1,32 мг
Пиридоксина гидрохлорид	1,32 мг
Цианокобаламин	3,75 мг
Аскорбиновая кислота	78,0 мг
Декспантенол	4,31 мг
Натрия бензоат	15,0 мг
Лактоза	2000 мг
Аспартам	5,5 мг
Агар	31,3 мг
Трагакантовая камедь	25,0 мг
Лецитин	1,58 мг
Арахисовое масло	0,98 мг
Моногидрат лимонной кислоты	46,9 мг
Апельсиновое масло	15,0 мг
Апельсиновый концентрат	97,5 мг
Экстракт плодов шиповника	85,0 мг
Солодовый экстракт	200 мг
Очищенная вода	4030 мг
Жидкая эмульсия (С)
Ингредиенты	мг или мкг/10 мл
Ό-α-токоферола ацетат	9,39 мг
Витамина А пальмитат, 1,7 милли МЕ/г	1,08 мг
Концентрат холекальциферола, 1,0 милли МЕ/г	0,33 мг
Никотинамид	12,6 мг
Тиамина нитрат	1,22 мг
Рибофлавин	1,10 мг
Пиридоксина гидрохлорид	1,53 мг
Фолиевая кислота	90,0 мг
Аскорбиновая кислота	56,3 мг
Декспантенол	4,12 мг
Калия сорбат	7,00 мг
Мальтодекстрин	1000 мг
Аспартам	2,5 мг
Агар	8,12 мг
Смесь галактоманнанов	34,8 мг
Лецитин	1,60 мг
Триглицериды, содержащие остатки жирных кислот с цепями средней длины	1,20 мг
Моногидрат лимонной кислоты	40,6 мг
Апельсиновое масло	6,90 мг
Очищенная вода	4350 мг

Эмульсии (А), (В) и (С) готовят как описано в примере 1.

Эмульсии (А), (В) и (С) сушат путем распыления в лабораторной распылительной сушилке МоЫ1 ΜίηοΓ (Νιγο N8, Дания). Сушилка работает в прямоточном режиме, имеет цетробежную форсунку и по

- 24 006141 ток сушильного воздуха приблизительно 135 кг/ч. Температура воздуха на входе составляет 120°С, а температуру воздуха на выходе поддерживают на уровне 75°С, и частота вращения центробежной форсунки составляет 31000 об./мин. Во время распылительной сушки в зону распыления вводят кристаллы твердого носителя. После распылительной сушки концентраты эмульсий хранят при температуре окружающей среды в сухих условиях. Относительная влажность как в помещении, где происходил процесс распылительной сушки, так и воздуха на входе в распылительную сушилку является настолько низкой, чтобы эмульсия могла быть высушена до содержания воды менее 1 мас.%.

Для разбавления с получением эмульсий концентраты эмульсий (А), (В) и (С) суспендируют примерно в 4 г воды очищенной.

Примеры 22, 23 и 24. Сублимационная сушка жидких эмульсий.

Эмульсии (А), (Б) и (В) высушивают путем сублимации в лабораторной сублимационной сушилке СЭ8 Ггссхс йгуег (НсЮ. Дания). Эмульсии разливают в сосуды (1 мл на сосуд). Сосуды помещают на полки в сублимационной сушилке и эмульсии замораживают до -80°С и выдерживают при этой температуре в течение 5 ч. Первичную сушку проводят путем выдерживания эмульсий в течение 72 ч при давлении 0,04 гПа, температура полок 55°С и температура конденсатора -90°С. Вторичную сушку осуществляют при увеличении давления до 0,1 гПа и увеличении температуры полок до 25°С. Длительность вторичной сушки составляет 12 ч. Сублимационную сушку завершают продуванием через сушильную камеру осушенного азота. После сублимационной сушки концентраты эмульсий (А), (В) и (С) хранят при температуре окружающей среды в сухих условиях.

Для разбавления с получением эмульсий концентраты эмульсий (А), (В) и (С) суспендируют приблизительно в 4 г очищенной воды.

Пример 25. Приготовление жидкой эмульсии, содержащей липофильное лекарственное вещество.

Композиция

Ингредиенты:
Пробукол	6,00 г
Триглицериды, содержащие остатки жирных кислот с длинными цепями (соевое масло)	137 г
β-каротин, сусп. 30%-ная	1 г
Полисорбат 80	6г
Агар	1,83 г
Калия сорбат	2,1 г
Полисорбат 80	500 мг
Смесь гапактоманнанов	7,83 г
Сорбит 70%-ный, некристаллический	2,13 кг
Сорбит порошкообразный	33,6 г
Эмультоп	100 мг
Моногидрат лимонной кислоты	12,18 г
Очищенная вода до:	3000 мл

Композицию готовят способом, аналогичным способу в примере 1, при этом пробукол растворяют в масляной фазе обработкой ультразвуком.

Пример 26. Приготовление жидкой эмульсии, содержащей липофильное лекарственное вещество. Композиция__

Ингредиенты:
Диазепам	3,00 г
Триглицериды, содержащие остатки жирных кислот с цепями средней длины	140 г
Бета-каротин, сусп. 30%-ная	1 г
Полисорбат 80	6г
Агар	1,83 г
Калия сорбат	2,1 г
Полисорбат 30	500 мг

- 25 006141

Смесь галактоманнанов	7,83 г
Сорбит 70%-ный, некристаллический	2,13 кг
Сорбит порошкообразный	33,6 г
Эмультоп	100 мг
Моногидрат лимонной кислоты	12,18 г
Очищенная вода до:	3000 мл

Композицию готовят способом, аналогичным способу в примере 1, при этом диазепам растворяют в масляной фазе обработкой ультразвуком.

Пример 27. Приготовление жидкой эмульсии, содержащей липофильное лекарственное вещество. Композиция ___ ___

Ингредиенты:
Даназол	600 мг
Триглицериды, содержащие остатки жирных кислот с длинными цепями (соевое масло)	143 г
Бета-каротин, сусп. 30%-ная	1 г
Полисорбат 80	6г
Агар	1,83 г
Калия сорбат	2,1 г
Полисорбат 80	500 мг
Смесь галактоманнанов	7,83 г
Сорбит 70%-ный, некристаллический	2,13 кг
Сорбит порошкообразный	33,6 г
Эмультоп	100 мг
Моногидрат лимонной кислоты	12,18 г
Очищенная вода до:	3000 мл

Композицию готовят способом, аналогичным способу в примере 1, при этом даназол растворяют в масляной фазе обработкой ультразвуком.

Пример 28. Приготовление жидкой эмульсии, содержащей липофильное лекарственное вещество. Композиция

Ингредиенты:
Галофантрина основание	15,0 г
Триглицериды, содержащие остатки жирных кислот с длинными цепями (арахисовое масло)	128 г
Бета-каротин, сусп. 30%-ная	1 г
Полисорбат 80	6г
Агар	1,83 г
Калия сорбат	2,1 г
Полисорбат 80	500 мг
Смесь галактоманнанов	7,83 г
Сорбит 70%-ный, некристаллический	2,13 кг
Сорбит порошкообразный	33,6 г
Эмультоп	100 мг
Моногидрат лимонной кислоты	12,18 г
Очищенная вода до:	3000 мл

Композицию готовят способом, аналогичным способу в примере 1, при этом галофантрин растворяют в масляной фазе обработкой ультразвуком.

Claims (19)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ приготовления жидкой композиции в форме эмульсии, имеющей водную дисперсионную среду, содержащую желирующий агент и загуститель, и масляную дисперсную фазу, содержащую по меньшей мере один липофильный витамин, где указанная композиция в форме эмульсии дополнительно содержит по меньшей мере один эмульгирующий агент, при котором

   - 26 006141 формируют водную композицию, содержащую водный раствор желирующего агента и загустителя; формируют не смешивающуюся с водой жидкую композицию, содержащую по меньшей мере один эмульгирующий агент и по меньшей мере один липофильный витамин;

   смешивают указанную не смешивающуюся с водой композицию по меньшей мере с частью указанной водной композиции, формируя таким образом эмульсию типа масло-в-воде; и где, если желирующий агент представляет собой каррагенан, указанный каррагенан является йотакаррагенаном.
2. 2. Способ по п.1, где указанный липофильный витамин выбран из группы, состоящей из витамина Е, витамина А, витамина К и/или витамина Д или их комбинаций.
3. 3. Способ по п.1 или 2, где указанная водная среда дополнительно содержит по меньшей мере один водорастворимый витамин.
4. 4. Способ по п.3, где указанный водорастворимый витамин выбран из группы, состоящей из тиамина, рибофлавина, ниацина, никотинамида, витамина группы В6, биотина, пантотеновой кислоты, фолиевой кислоты, пиридоксина, пиридоксаля, пиридоксамина, инозитола, витамина В12, холина и/или аскорбиновой кислоты или их комбинаций.
5. 5. Способ по любому из пп.1-4, где витамин или витамины присутствуют в количестве, лежащем в пределах от 80 до 120% от рекомендованной суточной нормы на дозу указанной эмульсии.
6. 6. Способ по любому из пп.1-5, где жидкая композиция в форме эмульсии дополнительно содержит минералы.
7. 7. Способ по п.6, где указанные минералы выбраны из группы, состоящей из цинка, железа, кальция, йода, магния и/или фосфора.
8. 8. Способ по любому из пп.1-7, где указанный желирующий агент выбран из агар-агара, альгинатов, йота-каррагенана, геллановой камеди и пектина.
9. 9. Способ по п.8, где указанный желирующий агент представляет собой агар-агар.
10. 10. Способ по любому из пп.1-9, где указанный загуститель представляет собой пищевую камедь или смесь пищевых камедей.
11. 11. Способ по п.10, где указанная смесь пищевых камедей представляет собой камедь рожкового дерева и гуаровую камедь.
12. 12. Способ по любому из пп.1-11, где пищевой триглицерид присутствует в масляной дисперсионной фазе.
13. 13. Способ по п.12, где указанный пищевой триглицерид представляет собой рыбий жир или растительное масло.
14. 14. Способ по любому из пп.1-13, где дисперсная масляная фаза содержит витамин Е.
15. 15. Способ по п.14, где указанный витамин Е представлен в форме α-токоферола, α-токоферола ацетата, α-токоферола сукцината, витамина Е ТРС8 и/или токотриенола.
16. 16. Способ по любому из пп.1-15, где указанный эмульгирующий агент представляет собой фосфолипид или сложный эфир жирной кислоты.
17. 17. Способ по п.16, где указанный эмульгирующий агент представляет собой лецитин.
18. 18. Способ по любому из пп.1-17, где к указанной масляной фазе добавлено физиологически приемлемое неорганическое соединение с размером частиц порядка нанометров.
19. 19. Способ по п.18, где указанное неорганическое соединение представляет собой карбонат кальция.