CN101612120B - 氟罗沙星冻干乳剂及其生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种氟罗沙星的冻干乳剂及其生产方法，通过先将氟罗沙星制成细分散的乳液，再将其冻干，增加了氟罗沙星的水溶性，阻止药物聚集析出，减少了对人体的刺激性，防止了氟罗沙星在溶液型注射剂中的氧化水解，使其理化性质更加稳定，且具有长期稳定、便于贮藏运输等优点。

Description

氟罗沙星冻干乳剂及其生产方法

技术领域

本发明属于药品制剂领域，具体涉及喹诺酮类抗生素药物氟罗沙星的冻干乳剂及其制备方法。

背景技术

氟罗沙星为喹诺酮类抗菌药，其化学名称为：6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪)-4-氧-3-喹啉羧酸，分子式C₁₇H₁₈N₃O₃F₃。对革兰阴性菌，包括大肠埃希菌、肺炎杆菌、变形杆菌属、伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、志贺菌属、阴沟肠杆菌、产期肠杆菌、枸橼酸菌属、粘质沙雷菌、铜绿假单胞菌、脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌、莫拉卡他菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等均有较强的抗菌作用。对葡萄球菌属、溶血链球菌等革兰阳性球菌亦有中等抗菌作用。主要是通过抑制细菌的DNA旋转酶而起杀菌作用。

氟罗沙星上市制剂有注射液和冻干品，其制备方法都是加入乳酸、醋酸等使氟罗沙星溶解，通过灭菌或冻干制得，长期贮存，溶液颜色变黄，pH值变化很大，而且乳酸、醋酸对人体刺激性很大。

发明内容

本发明的目的在于研制和提供一种性质稳定、毒副作用小、人体耐受性好且可采用现有技术工业化生产的氟罗沙星冻干乳剂，该项发明先将氟罗沙星制成细分散的乳液，再将其冻干，增加了氟罗沙星的水溶性，阻止药物聚集析出，减少了对人体的刺激性，防止了氟罗沙星在溶液型注射剂中的氧化水解，使其理化性质更加稳定，且具有长期稳定、便于贮藏运输等优点。

本发明的另一目的是提供了氟罗沙星冻干乳剂的制备方法，其制备工序简单，均采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量保持稳定，为广大患者提供更安全、稳定、有效的冻干乳剂。

本发明的氟罗沙星冻干乳剂的组分含量(以重量份计)为：

氟罗沙星                    0.1～0.4份

乳化剂                      0.3～10份

冻干支持剂                  0.1～4份

稳定剂                      0.05～0.2份

等涨剂                      0.05～0.2份

抗氧剂                      0.02～0.05份

pH值调节剂                  适量(例如0～0.5份)

其中稳定剂选自油酸、亚油酸、胆酸、脱氧胆酸及脱氧胆酸钠中的一种或几种。

上述所述的乳化剂，可以选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、聚山梨酯20～80、Poloxamer188、乙酸单甘油酯、胆固醇、聚氧乙烯脂肪酸酯、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种的混合物。

上述所述的等涨剂，优选为甘油。

上述所述的抗氧剂，例如可以选自维生素E、无水亚硫酸钠、维生素C、a-生育酚、a-醋酸生育酚中的一种或几种的混合物。

上述所述的pH值调节剂，可以选自盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸钠、磷酸盐、枸橼酸中的一种或几种。其中pH值调节剂用量，是调pH值至4～6之间。

上述所述的冻干支持剂，可以选自葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。冻干支持剂如甘露醇、海藻糖等，随乳剂的冻结和结晶的生长，逐渐浓缩，并分布在乳滴的周围，阻止乳滴的融合；可以抑制冰晶的生长，从而减少冰晶对乳滴的损伤；可以提高乳剂的玻璃化转变温度，并在一定的降温速率下，使乳剂实现部分玻璃化，避免了晶态固化，减少了在通常的平衡冻结方法中由于冰晶生长而引起的各种损伤；在乳剂冻结过程中，保护剂使溶液的粘性增加，从而弱化了水的结晶过程，达到了保护的目的。

本发明还提供一种上述的氟罗沙星冻干乳剂的制备方法，其包括如下步骤：

(1)将氟罗沙星、乳化剂溶于有机溶剂中，形成油相；

(2)将稳定剂、等涨剂、抗氧剂溶于水中，用pH值调节剂调pH值至4～6之间，形成水相；

(3)将油相加入水相中制成细微分散的乳液后，去除有机溶剂；

(4)加入冻干支持剂，冷冻干燥，即得干燥的氟罗沙星冻干乳剂。

作为优选地，本发明提供的氟罗沙星冻干乳剂的制备方法，优选步骤如下：

(1)将氟罗沙星溶于适量的有机溶剂中，加入乳化剂混合均匀，构成油相；

(2)将稳定剂、等涨剂、抗氧剂溶入适量注射用水中，用pH值调节剂调pH值至4～6之间，构成水相；

(3)将油相缓慢加入高速搅拌的水相中，用组织捣碎机、磁力搅拌器或电磁搅拌器制得初乳，再通过高压匀质机将乳液反复匀化，得到细微分散的乳液，减压去除有机溶剂；

(4)加入冻干保护剂，经冷冻干燥去除水分，得到干燥的氟罗沙星冻干乳剂。

其中，所述有机溶剂，例如可以选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种混合物。

本发明的氟罗沙星冻干乳剂及其生产方法，通过先将氟罗沙星制成细分散的乳液，再将其冻干，增加了氟罗沙星的水溶性，阻止药物聚集析出，减少了对人体的刺激性，防止了氟罗沙星在溶液型注射剂中的氧化水解，使其理化性质更加稳定，且具有长期稳定、便于贮藏运输等优点。具体地说，具有以下优点：

1、该冻干乳剂毒性低，降低了对人体的毒副作用，对人体刺激性小，保证了用药安全，提高了机体耐受性。

2、该冻干乳剂稳定性良好，长期存放稳定，增加人体用药安全性，可提高药物的治疗指数。

3、该冻干乳剂为干燥固体粉末，保证制品在贮藏及运输过程中的稳定性，延长了产品的有效期，提高了药品的质量。

4、该冻干乳剂制备工艺简单，产品质量稳定，便于工业化生产。

5、制得的冻干乳剂按需要量加水，震荡后即复原成乳剂，可注射给药。

具体实施方式

实施例1

氟罗沙星             100g

大豆卵磷脂           300g

甘露醇               100g

油酸                 50g

甘油                 50g

维生素E              20g

枸橼酸               5g

注射用水             2000ml

制备工艺

(1)将100g氟罗沙星和20g维生素E溶于适量的氯仿中，加入1000g大豆卵磷脂混合均匀，构成油相；

(2)将50g油酸、50g甘油溶入适量注射用水中，用枸橼酸溶液调pH值至5.1，构成水相；

(3)将油相缓慢加入高速搅拌的水相中，用组织捣碎机、磁力搅拌器或电磁搅拌器制得初乳，再通过高压匀质机将乳液反复匀化，得到细微分散的乳液，减压去除有机溶剂；

(4)加入1000g甘露醇，经冷冻干燥去除水分，得到干燥的氟罗沙星冻干乳剂。

实施例2

氟罗沙星           200g

胆固醇             2000g

葡萄糖             1000g

脱氧胆酸钠         100g

甘油               100g

维生素C            30g

磷酸二氢钠         12g

注射用水       4000ml

制备工艺按实施例1制得干燥的氟罗沙星冻干乳剂。

实施例3

氟罗沙星              300g

聚山梨酯80            5000g

蔗糖                  3000g

胆酸                  150g

甘油                  150g

无水亚硫酸钠          40g

盐酸                  20g

注射用水              6000ml

制备工艺按实施例1制得干燥的氟罗沙星冻干乳剂。

实施例4

氟罗沙星             400g

Poloxamer188         10000g

乳糖                 4000g

脱氧胆酸             200g

甘油                 200g

维生素E              50g

醋酸钠               100g

注射用水             8000ml

制备工艺按实施例1制得干燥的氟罗沙星冻干乳剂。

实施例5 质量研究

将本发明实施例1～4中制备的氟罗沙星冻干乳剂进行稳定性试验考察，在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天，各项检测指标均无明显变化；在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验24个月，各项检测指标没有明显变化。数据结果如表1-3

           表1 影响因素结果

                表2 加速试验结果

                 表3 长期试验结果

由以上数据结果可以看出，本发明制得的样品质量符合标准要求，而且影响因素10天、加速6月和长期18月后各项质量指标无明显变化，均符合质量标准，说明了本发明制备的样品质量稳定性很好。

实施例6 安全性试验

异常毒性检查依据2005年版药典附录XI C异常毒性检查法，将本发明制备的样品用氯化钠溶液稀释成一定浓度的供试品溶液，注入符合试验要求的小鼠体内，结果小鼠在48小时内均没有死亡现象，说明本品异常毒性符合规定。

热源检查  依据2005版药典附录XI D热源法进行检查，结果符合规定。

实施例7 配伍试验

将本发明实施例1～4中制备的左卡尼汀冻干乳剂和上市销售的左卡尼汀注射液，分别与5％葡萄糖注射液和0.9％氯化钠注射液进行配伍试验，8小时候后观察，结果本发明制备的冻干乳剂配伍后均为乳白色的澄明液体，pH值几乎没有明显变化；而上市销售的左卡尼汀注射液配伍后有不溶性絮状物产生，可见异物不合格，严重影响了用药安全。

根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是，以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种氟罗沙星冻干乳剂，其特征在于由如下重量份的组分制成：氟罗沙星0.1～0.4份，乳化剂0.3～10份，冻干支持剂0.1～4份，稳定剂0.05～0.2份，等涨剂0.05～0.2份，抗氧剂0.02～0.05份，pH值调节剂适量，其中所述的稳定剂选自油酸、亚油酸、胆酸、脱氧胆酸及脱氧胆酸钠中的一种或两种以上的混合物，所述的等涨剂为甘油。

2.根据权利要求1所述的氟罗沙星冻干乳剂，其特征在于所述的乳化剂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、聚山梨酯20～80、Poloxamer 188、乙酸单甘油酯、胆固醇、聚氧乙烯脂肪酸酯、单硬脂酸甘油酯中的一种或两种以上的混合物。

3.根据权利要求1所述的氟罗沙星冻干乳剂，其特征在于所述的冻干支持剂选自葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上的混合物。

4.根据权利要求1所述的氟罗沙星冻干乳剂，其特征在于所述的抗氧剂选自维生素E、无水亚硫酸钠、维生素C、a-生育酚、a-醋酸生育酚中的一种或两种以上的混合物。

5.根据权利要求1所述的氟罗沙星冻干乳剂，其特征在于所述的pH值调节剂选自盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸钠、磷酸盐、枸橼酸中的一种或两种以上的混合物。

6.根据权利要求1-5任一项所述的氟罗沙星冻干乳剂，其特征在于pH值调节剂用量是调pH值至4～6之间。

7.权利要求1-6任一项所述的氟罗沙星冻干乳剂的制备方法，其包括如下步骤：

(1)将氟罗沙星、乳化剂溶于有机溶剂中，形成油相；

(2)将稳定剂、等涨剂、抗氧剂溶于水中，用pH值调节剂调pH值至4～6之间，形成水相；

(3)将油相加入水相中制成细微分散的乳液后，去除有机溶剂；

(4)加入冻干支持剂，冷冻干燥，即得干燥的氟罗沙星冻于乳剂。

8.根据权利要求7所述的氟罗沙星冻干乳剂的制备方法，其包括如下步骤：

(1)将氟罗沙星溶于适量的有机溶剂中，加入乳化剂混合均匀，构成油相；

(2)将稳定剂、等涨剂、抗氧剂溶入适量注射用水中，用pH值调节剂调pH值至4～6之间，构成水相；

(3)将油相缓慢加入高速搅拌的水相中，用组织捣碎机、磁力搅拌器或电磁搅拌器制得初乳，再通过高压匀质机将乳液反复匀化，得到细微分散的乳液，减压去除有机溶剂；

(4)加入冻干支持剂，经冷冻干燥去除水分，即得到干燥的氟罗沙星冻干乳剂。

9.根据权利要求7或8所述的氟罗沙星冻干乳剂的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一种或或两种以上的混合物。