CZ2003808A3

CZ2003808A3 - Způsob výroby prostředku ve formě kapalné emulse

Info

Publication number: CZ2003808A3
Application number: CZ2003808A
Authority: CZ
Inventors: Jimmy Hirschsprung Schlyter; Jan Yngvar Piene
Original assignee: Nycomed Pharma As
Priority date: 2000-09-20
Filing date: 2001-09-20
Publication date: 2003-08-13
Also published as: HUP0301250A2; SK3232003A3; US20040043043A1; NO20031249D0; CN1461210A; EE200300109A; EP1320356A2; DK1320356T4; WO2002024165A2; PL365047A1; WO2002024165A3; NO340515B1; DK1320356T3; NO20031249L; DE60131862D1; AU2001287918A1; EP1320356B1; EA006141B1; PT1320356E; EA200300300A1

Description

Způsob výroby prostředku ve formě tekuté emulze t Oblast techniky *

Předkládaný vynález se týká emulzí a jejich koncentrátů, například prostředků v tekutých a suchých formách s obsahem léčiva, například ve formě sirupu, tekutého koncentrátu, prášku nebo tablety. Dále se týká způsobu jejich výroby, volitelně obsahujícího rozprašovací sušení nebo vymražení (lyofilizaci).

Dosavadní stav techniky

Mnoho prostředků, například farmaceutických, kosmetických, výživových a jiných prostředků, je nutné formovat jako emulzi; obecně vzhledem k tomu, že nezbytná složka je v podstatě nerozpustná ve vodě, nebo vzhledem k tomu, že spotřebitel dává přednost spíše tekuté než pevné formě dávkování.

Formování výrobků jako emulzí ovšem vytváří své vlastní problémy, kterými jsou například stálost samotné emulze a jejích složek a zvýšený objem emulze ve srovnání se zahuštěným pevným

I prostředkem, jehož důsledkem jsou zvýšené výdaje za skladování a \ transport.

’ V případě prostředků například s obsahem vitaminů (například potravinových doplňků nebo výživových prostředků) ovšem formování jako tekutý prostředek s delší dobou skladovatelnosti vytváří vlastní problémy, které se týkají zejména stálosti vitaminů. Vitaminy jsou v tekutých formách dávkování snadno degradovány, zvláště pak působením teploty, vlhkosti, kyslíku, světla a pH. Přítomnost dalších vitaminů bude také ovlivňovat degradační chování každého jednotlivého vitaminu, což dále komplikuje požadavky na formování prostředku. Je

- 2 • to · · to ·· toto·· toto • · to to to to · · to ···· · ···· · · · • ···· ···· · • to·· · ···· ··· ··· ·· ··· ·· ·· rovněž důležité si uvědomit, že celkovou dobu skladovatelnosti výrobku 4' určuje stálost nejméně stálé složky takového výrobku.

v Problém, kterým je nestálost vitamínů v tekutém prostředku, je osvětlen v kapitole Oil and Water - Soluble Vitamins: Oral Solution v monografii pro potravinové doplňky (Nutritional Supplements) v lékopise USA č. 24, která uvádí, že doplňky by měly obsahovat nejméně 90 % a nejvýše 250 %, 150 %, nebo 450 % vyznačených množství určitých vitaminů. Vitaminové prostředky tedy obecně obsahují větší než vyznačená množství určitých vitaminů proto, aby byla umožněna jejich degradace během skladování a zároveň aby vyhověly požadavku, že obsah vitaminů musí být nejméně tak vysoký, jak je uvedeno na etiketě, během celé doby skladování výrobku. Zatímco degradace vitaminů může být do určité míry kompenzována použitím většího dávkování, mělo by být zvýšené dávkování ( přebytek) poměrně malé, neboť jinak jsou dávky získané za použití poměrně čerstvého výrobku značně vyšší než je požadovaná úroveň. Článek v americkém lékopisu tedy vymezuje hranice obsahu vitaminů v tekutém prostředku, které jsou z pohledu nákladů a požadavků zákona příliš široké. Velmi žádoucí jsou mnohem užší hranice. Z toho důvodu existuje obecná potřeba způsobu výroby emulzí, nebo emulzních koncentrátů, majících zvýšenou stálost a pokud * je to potřebné, i potřeba zvýšení stálosti kterékoliv z degradovatelných složek, pro něž je emulze nosným prostředím.

A τ

Podstata vynálezu

í.

Autoři tohoto vynálezu nyní zjistili, že prostředky, které jsou emulzí typu oleje ve vodě a mají velmi dlouhou dobu skladovatelnosti, mohou být vyrobeny za použití kombinace emulgátoru, želatinačního činidla a zahušťovadla spolu s vodou a kapalinou, která je s vodou nemísitelná.

Rovněž zjistili, že takové stálé emulze mohou být úspěšně • ·

- 3 • · · · · ·· · · · · • · · · · · · zahuštěny (například sušením) a následně rekonstituovány.

V jednom aspektu tedy vynález poskytuje způsob výroby tekutého emulzního prostředku, majícího spojitou vodnou fázi, která obsahuje želatinační činidlo a zahušťovadlo a volitelně fyziologicky přijatelné množství alespoň jednoho ve vodě rozpustného vitaminu a/nebo nevitaminového léčiva a nespojitou olejovou fázi, která volitelně obsahuje alespoň jeden lipofilní vitamin a/nebo jedno lipofilní nevitaminové léčivo a volitelně poživatelný triglycerid, přičemž uvedený emulzní prostředek dále obsahuje alespoň jedno emulgační činidlo, s výhodou takové, které je zvoleno z poživatelných fosfolipidů a esterů mastných kyselin. Zmíněný způsob výroby zahrnuje kroky, v nichž:

se formuje vodný prostředek, obsahující vodný roztok želatinačního činidla a zahušťovadla a volitelně alespoň jeden vodou rozpustný vitamin a/nebo vodou rozpustné nevitaminové léčivo;

dále se formuje s vodou nemísitelný tekutý prostředek obsahující alespoň jedno emulgační činidlo a volitelně alespoň jeden lipofilní vitamin a/nebo lipofilní nevitaminové léčivo;

uvedený s vodou nemísitelný prostředek se smísí alespoň s částí zmíněného vodného prostředku k vytvoření emulze oleje ve vodě; a pokud je to žádoucí, smísí se s uvedenou emulzí další složky k vytvoření zmíněného tekutého emulzního prostředku, například smísením na další vodné nebo nevodné prostředky, obsahující fyziologicky přijatelnou minerální sloučeninu (například železo, zinek), sladidla, další želatinační činidlo nebo zahušťovadlo, další vitaminy, nevitaminová léčiva, minerální látky, příchutě, barviva, konzervační látky a podobně.

S výhodou by měl být přítomen alespoň jeden vitamin a/nebo nevitaminové léčivo. Ještě lépe by měl být přítomen alespoň jeden vitamin.

- 4 • · ·· ·· ···· ·· • · · · · · · «·· · · ··· © · · ♦ · · · ···· ·

9 9 » ···· • · · ·· 9 99 9 9 9 9

Z jiného aspektu tento vynález poskytuje tekutý emulzní prostředek, mající spojitou vodnou fázi s obsahem želatinačního činidla, kterým je například agar-agar a jedné nebo více z gum, například rostlinné gumy a volitelně fyziologicky přijatelného množství alespoň jednoho vitaminu rozpustného ve vodě a/nebo nevitaminového léčiva rozpustného ve vodě, a nespojitou olejovou fázi, která s výhodou obsahuje alespoň jeden lipofilní vitamin a/nebo lipofilní nevitaminové léčivo a volitelně poživatelný triglycerid, přičemž zmíněný emulzní prostředek dále obsahuje alespoň jedno emulgační činidlo, s výhodou takové, které je zvoleno z esterů poživatelných fosfolipidů a mastné kyseliny; zmíněná olejová fáze obsahuje alespoň jednu ze složek, kterými jsou (i) kapénky nespojité vodné fáze s obsahem v nich rozpuštěné fyziologicky aktivní nebo přínosné sloučeniny, (ii) anorganické částice a (íii) sloučenina nevitaminového lipofilního léčiva.

V případě emulze obsahující multivitaminy a minerální složky představuje hlavní podíl (tj. alespoň 50 % hmotnostních) olejové fáze v prostředcích podle tohoto vynálezu pokrmový olej (například poživatelný triglycerid) a/nebo vitamin E. Vitamin E je zvláště upřednostňován. V olejové fázi mohou být přítomné i další lipofilní vitaminy. V případě emulze obsahující léčivo mohou být vitaminy nahrazeny sloučeninou nevitaminového lipofilního léčiva.

Pokud je přítomný, je v prostředcích podle tohoto vynálezu poživatelným, jedlým triglyceridem s výhodou rybí olej nebo ještě iépe rostlinný olej, volitelně zcela nebo částečně hydrogenovaný, například kokosový olej, sojový olej, řepkový olej, slunečnicový olej, saflorový (světlicový) olej, olej z hořčičného semínka, olivový olej, podzemnicový olej a podobně. Zvláště se upřednostňuje olej, který je bohatý obsahem mastných kyselin s poměrně krátkými řetězci, mající například velký nadbytek C₆-C₁₈ nebo ještě lépe C₈-C₁₂ zbytků mastných kyselin. Zvláště výhodně je hmotnostní průměr obsahu uhlíku v mastných kyselinách v

- 5 rozsahu od C₈ do C₁₂. Alternativně může být olej bohatý na dlouhé řetězce mastných kyselin, například bude mít vysoký nadbytek C₁₆-C₂₂nebo zejména C₁₈- C₂₂ a zvláště C₁₈ zbytků mastných kyselin Profily mastných kyselin mohou být upraveny podle potřeby frakcionací rostlinného oleje nebo míšením rostlinných olejů z různých zdrojů. Vysoce nenasycené mastné kyseliny se obecně neupřednostňují.

Olejová fáze, například, pokud je přítomen, poživatelný triglycerid a vitamin E nebo složka nevitaminového lipofilního léčiva s výhodou společně vytvářejí až 20 % hmotnostních celkového prostředku, například až 10 %, lépe až 5 % hmotnostních celkového prostředku a zvláště výhodně až 3 % hmotnostní, ještě lépe až 1 % hmotnostní, například 0,05 až 0,5 % hmotnostního prostředku. Vitamin E, použitý podle tohoto vynálezu, může být ve kterékoliv z forem, v nichž může být vitamin E přítomný, včetně derivátů, analogů, metabolitů a biologických prokursorů, tedy například jako alfa-tokoferol, acetát alfa-tokoferolu, sukcinát alfa-tokoferolové kyseliny, vitamin E TPGS a tokotrienol. S výhodou se ovšem používá acetát alfa-tokoferolu a zvláště acetát d,1-a-tokoferolu. Vitamin E a poživatelný triglycerid (pokud je přítomný) jsou s výhodou přítomny v hmotnostním poměru 1:100 až 100:1, lépe 20:80 až 98:2, ještě lépe 75:25 až 95:5, zejména 85:15 až 93:7, nebo by měl vitamin E poskytovat 80 až 120 % své doporučené denní dávky.

Emulgačním činidlem, používaným v prostředcích podle tohoto vynálezu, je s výhodou fosfolípid. Místo něho nebo kromě něho však mohou být použita i jiná emulgační činidla na bázi esteru mastné kyseliny, například estery mastných kyselin (například C₁₆-C₂₂ a zvláště C₁₈ mastné kyseliny) a vícesytných alkoholů (zvláště C₆ alkoholů) nebo polyoxyethylované deriváty takových sloučenin, zejména neiontové povrchově aktivní látky typu spán a tween; zvláště polysorbát 80 (což je Tween® 80, tedy monooleát polyoxyethylensorbitanu), ···· • · · ·

- 6 ethoxylované/propoxylované blokové polymery, například poloxamery, alkylpolyglykosidy a polymery polyakrylové kyseliny, například emulgátory typu Carbopol a Pemulen. Nicméně, i když takové emulgátory a zejména polysorbát 80, nacházejí použití v oblasti farmaceutik a dietetických doplňků, nejsou pro použití v potravinách obecně upřednostňovány a prostředcích podle tohoto vynálezu se dává přednost použití fosfolipidů.

Fosfolipidem, používaným v prostředcích podle tohoto vynálezu, je s výhodou glycerofosfolipid, lysofosfolipid nebo sfingofosfolipid, například sfingomyelin (SPH), cerebrosid nebo gangliosid. Příklady glycerofosfolipidů zahrnují fosfatidové kyseliny (PA), fosfatidylethanolaminy (PE), fosfatidylcholiny (PC), fosfatidyl-glycerofosfáty, N-acyl-fosfatidylethanolaminy, fosfatidylseriny (PS), fosfatidylinositoly (Pl), fosfatidylglyceroly, difosfatidylglyceroly a plasmalogeny. Příklady lysofosfolipidů zahrnují lysofosfatidylcholiny, lysofosfatidylethanolaminy, lysofosfatidyl inositoly, lysofosfatidylseriny, lysofosfatidylglyceroly, lysofosfatidylglycerofosfáty, lysodifosfatidylglyceroly, lyso-N-acylfosfatidylethanolaminy a lysofosfatidové kyseliny, přičemž zvláště jsou upřednostňovány glycerofosfolipidy, například fosfatidylcholiny.

Fosfolipid může být přírodně se vyskytující, syntetický nebo polosyntetický; ovšem zvláště se upřednostňují vaječné fosfolipidy nebo přírodní fosfolipidy získané z rostlin, jako jsou lecithiny, například sojové, slunečnicové, řepkové, kukuřičné nebo podzemnicové lecithiny. Polosyntetickými fosfolipidy jsou myšleny přírodní fosfolipidy, které byly podrobeny chemické modifikaci, například hydrolýze, například enzymatické hydrolýze působením fosfolipáz, jako jsou fosfolipáza A_vA₂, B, C nebo D a zvláště fosfolipáza A₂. Použity mohou být jednotlivé fosfolipidy nebo kombinace dvou či více fosfolipidů. Lecithiny získané z rostlin obecně obsahují směs fosfolipidů, například PC spolu s jednou

- 7 Φ φ φ · φφφ • φφφ φ φφφ či více ze složek PE, Pl, PS, PA a SPH. Příkladem zvláště vhodného a obchodně dostupného fosfolipidu v potravinářské kvalitě je Emultop (dostupný od firmy Lucas Meyer GmbH, Hamburk, Německo), deolejovaný, enzymaticky hydrolyzovaný, práškový sojový lecithin, obohacený lysofosfolipidy. Lecithiny jsou také zvláště upřednostňovány pro použití jako fosfolipidy vzhledem ke svému obsahu tokoferolu a vlastních antioxidačních vlastností.

Emulgační činidlo, například fosfolipidy nebo emulgátory na bázi esterů mastných kyselin, jsou s výhodou používány při přípravě jak vodné, tak i olejové fáze před následnou emulgací. Hmotnostní poměr emulgačního činidla vůči celkové olejové fázi je s výhodou od 1:3 do 1:25, lépe od 1:5 do 1:20, ještě lépe od 1:7 do 1:15 a zvláště od 1:8 do 1:12.

Alternativně je hmotnostní poměr emulgačního činidla vůči celkové olejové fázi od 1:5 do 1:200, lépe od 1:10 do 1:100 a zvláště od 1:12 do 1:70.

Předpokládá se, že fosfolipid nebo ester mastné kyseliny poskytuje v emulzi olejové kapénky s alespoň částečnou povrchovou membránou, která slouží k podpoře stálosti jak emulze, tak i vitaminů a/nebo nevitaminových lipofilních léčiv, rozptýlených v kapénkách. Ochrana lipofilních vitaminů a nevitaminových léčiv může být důsledkem snížené difúze kyslíku přes rozhraní olej-voda kapének emulze a je žádoucí, aby koncentrace vitaminů, odlišných od vitaminu E, byla v olejové fázi poměrně nízká pro udržení nízkého poměru mezi jejich koncentrací v oleji a v oblasti povrchového rozhraní olej-voda.

Lipofilni nebo hydrofilní vitaminy, nebo nevitaminová léčiva či jiná činidla (tj. minerální látky) přítomné v prostředku, mohou být začleněny do částic nebo kapének (například kapének odkysličeného vodného

- 8 •··* ·· 4444

4 4 4 · • Μ 0 4 4 49 4

4 4 · · · ·

4 4 4 4 roztoku) v kapénkách olejové fáze emulze. Částice nebo kapénky mohou mít malý průměr, například 1 až 1 000 nm, s výhodou 5 až 800 nm a zvláště 10 až 600 nm. Částice nebo kapénky by tedy měly být chráněny před vystavením kyslíku. Emulze typu vody v oleji ve vodě je proto rovněž považována za emulzi podle tohoto vynálezu.

Lipofílní vitaminy vhodné pro použití v tomto vynálezu zahrnují vitamin E, vitamin A, vitamin K a/nebo vitamin D, zvláště vitamin A, vitamin D a vitamin E a zejména vitamin E. Ovšem kterýkoliv z těchto vitaminů nebo kterákoliv kombinace těchto vitaminů by měla být vhodná pro použití v prostředcích podle tohoto vynálezu.

Vitamin D, používaný v prostředcích podle tohoto vynálezu, může být ve kterékoliv ze svých odlišných aktivních forem včetně derivátů, analogů, metabolitů a biologických prekursorů, například ve formě cholekalciferolu (vitaminu D₃), ergokalciferolu (vitaminu D₂), 1a,25-dihydroxyvitaminu D, 25-hydroxyvitaminu D, 1a-hydroxyvitaminu D a podobně. Přednost se dává ergokalciferolu a ještě více cholekalciferolu. Vitamin D₃ je snadno obchodně dostupný na bázi pokrmového oleje, například od firmy Roche. Takové formy mohou zahrnovat poživatelné triglyceridy a mělo by být zmíněno, že celkové množství poživatelných triglyceridů v prostředku může zahrnovat některé triglyceridy, které jsou odvozené od směsi vitaminu D.

Vitamin A, používaný v prostředcích podle tohoto vynálezu, může být používán ve kterékoliv ze svých odlišných aktivních forem včetně analogů, derivátů, metabolitů a biologických prekursorů, například ve formě retinolů, esterů retinolu, dehydroretinolu a beta-karotenu. V prostředcích podle tohoto vynálezu se nejvíce upřednostňuje retinol.

Vitamín K, používaný v prostředcích podle tohoto vynálezu, může být používán ve kterékoliv ze svých odlišných aktivních forem, včetně • · · · •··· ·· ···· • 4» · · • ·* · · · · · · · · • · · · · · · > « * ·· · · · · · analogů, derivátů, metabolitů a biologických prekursorů, například ve formě fytonadionu, menachinonu a menadionu.

Vodou rozpustné vitaminy, vhodné pro použití v prostředcích podle tohoto vynálezu, zahrnují thiamin, riboflavin, niacin, nikotinamid, skupinu vitaminů B₆, biotin, kyselinu pantothenovou, kyselinu listovou, pyridoxin, pyridoxal, pyridoxamin, inositol, vitamin B₁₂, cholin a/nebo kyselinu askorbovou. Kterýkoliv z těchto vitaminů nebo kteroukoliv z kombinací těchto vitaminů je možné použít v prostředcích podle předkládaného vynálezu.

Nikotinamid (známý také jako vitamin komplexu B), může být použit v jakékoliv dostupné aktivní formě, včetně analogů, derivátů, metabolitů a prekursorů.

Thiamin (vitamin BJ, může být použit v jakékoliv dostupné aktivní formě, včetně analogů, derivátů, metabolitů a prekursorů. Upřednostňované formy zahrnují pyrofosfát thiaminu, hydrochlorid thiaminu a mononitrát thiaminu.

Riboflavin (vitamin B₂), může být použit v jakékoliv dostupné aktivní formě, včetně analogů, derivátů, metabolitů a prekursorů. Upřednostňované formy zahrnují riboflavin, riboflavin-5'-fosfát a sodný riboflavin-5'-fosfát.

Kyselina pantothenová (vitamin komplexu B), může být použita v jakékoliv dostupné aktivní formě, včetně analogů, derivátů, metabolitů, prekursorů a jako sůl. Jako sůl se upřednostňuje dexpanthenol.

Pyridoxin (vitamin Βθ), může být použit v jakékoliv dostupné aktivní formě, včetně analogů, derivátů, metabolitů a prekursorů (další

999 •9 9999

- 10 ··♦ fl

999 vitaminy Βθ zahrnují pyridoxal a pyridoxamin, které mohou být rovněž použity v prostředku podle tohoto vynálezu).

Kyselina listová (vitamin komplexu B), může být použit v jakékoliv dostupné aktivní formě, včetně analogů, derivátů, metabolitů a prekursorů.

Kyselina askorbová (vitamin C), může být použita v jakékoliv dostupné aktivní formě, včetně analogů, derivátů, metabolitů, prekursorů a jako sůl, zvláště jako askorbát sodný, draselný nebo vápenatý.

Určité vitaminy mají poměrně nízkou rozpustnost ve vodě, například riboflavin a kyselina listová a proto mohou být v prostředcích podle tohoto vynálezu začleněny spíše v rozptýlené než v plně rozpuštěné formě.

Prostředek podle předkládaného vynálezu bude s výhodou obsahovat vitaminy a/nebo minerální látky v rozmezí od 15 do 500 % doporučeného denního množství (RDA, Recommended Daily Allowance), s výhodou od 30 do 200 % RDA a zvláště od 80 do 120 % RDA na jednu dávku. Hodnoty RDA, jak byly stanoveny směrnicí rady z 24. září 1990 pro nutriční označování potravin (90/496/EEC), jsou následující:

vitamin A:	800 pg
vitamin D	5 pg
vitamin E	10 mg
vitamin C	60 mg
thiamin	1,4 mg
riboflavin	1,6 mg
niacin	18 mg
vitamin Βθ	2 mg

- 11 kyselina listová 200 pg vitamin B₁₂ 2 pg biotin 0,15 mg kyselina pantothenové 6 mg vitamin K 50 pg

ΦΦΦΦ Φ· • φφφ » · • ΦΦ φ φφφφ φ φ • · φ φ φφφ φ • · φ φ φφφ φφφ φφ φφφ φφ ·· φφφφ

Doporučená denní množství vitaminu B₁₂ a vitaminu K jsou převzata z Nordic guidelines for intake of nutrients, 1996; severské příručky pro příjem výživových látek z r. 1996.

Přebytek vitaminů lze v prostředku podle tohoto vynálezu použít k vyrovnání (kompenzaci) jakéhokoliv odbourávání, degradace. Ovšem vitaminy, používané v prostředku podle tohoto vynálezu, jsou poměrně stálé a proto mohou být použity jen malé přebytky v rozmezí od 0 do 25 %, lépe od 0 do 15 % a ještě lépe od 0 do 10 %, například 5 až 10 %.

Přebytek 10 % vitaminů A a D zajistí dobu skladovatelnosti 18 měsíců při teplotě místnosti. Přebytek 5 % vitaminu E (DL-a-tokoferylacetátu) zajistí stejnou dobu skladovatelnosti. U vitaminů rozpustných ve vodě mohou být použity následující přebytky: nitrát thiaminu (10%), nikotinamid (5%), kyselina askorbová (25%), hydrochlorid pyridoxinu (5%) dexpanthenol (10%), vitamin B₁₂ (20%), riboflavin (5%) a kyselina listová (20%).

Prostředky podle předkládaného vynálezu s výhodou obsahují: volitelně 120 pg až 4 000 pg, lépe pak 640 pg až 960 pg vitaminu A; volitelně 0,75 pg až 25 pg, lépe pak 4 pg až 6 pg vitaminu D; volitelně 9 mg až 300 mg a lépe 48 mg až 72 mg vitaminu C; volitelně 0,21 mg až 7 mg a lépe 1,12 mg až 1,68 mg thiaminu (vitamin B^; volitelně 0,24 mg až 8 mg a lépe 1,28 až 1,2 mg riboflavinu (vitamin B₂); volitelně 2,7 mg až 90 mg a lépe 14,4 mg až 21,6 mg niacinu (vitamin B₃); voliltelně 0,3

0000

- 12 0000 0« 0000 • 0 0 0 0 0 0 • 00 0 0 000 0 0 0 ···· 0··0 0 • ·· 0 0000 ··· 00 000 0· 00 mg až 10 mg a lépe 1,6 mg až 2,4 mg pyridoxinu (vitamin B₆); volitelně 30 pg až 1 000 pi,g a lépe 160 pg až 240 pg kyseliny listové (vitamin B₉); volitelně 0,6 pg až 6 pg a lépe 1,6 pg až 2,4 pg vitaminu B₁₂; volitelně 0,225 mg až 0,75 mg a lépe 0,12 mg až 0,18 mg biotinu; volitelně 0,9 mg až 30 mg a lépe 4,8 mg až 7,2 mg kyseliny pantothenové (vitamin B₅); a/nebo 7,5 pg až 250 pg a lépe 40 pg až 60 pg vitaminu K.

Kromě lipofilních vitaminů/nevitaminových léčiv, volitelných vodou rozpustných vitaminů, emulgačního činidla (například fosfolipidů), želatinačního činidla, zahušťovadla a vody prostředky podle tohoto vynálezu mohou (a ve skutečnosti i budou) obsahovat další fyziologicky přijatelné sloučeniny, například sladidla, škroby, antioxidanty, isoflavony, beta-karoten, lykopen, rozpustnou a nerozpustnou vlákninu, minerální látky (například zinek nebo železo), barviva, modifikátory pH (pufrační činidla nebo okyselující látky, například kyselinu citrónovou, mléčnou, jablečnou a podobně), konzervační látky (například benzoáty a sorbáty), příchutě a podobně.

Prostředky podle tohoto vynálezu obsahují činidlo modifikující viskozitu, tzn. materiál, který zvyšuje viskozitu vodné fáze, nejvýhodněji v podobě kombinace zahušťovadla (například gumy) a želatinačního činidla, tj. například kombinaci agar-agaru a poživatelné gumy, jako je karubová guma, guarová guma, xantanová guma, arabská guma nebo tragakantová guma. Jiné příklady zahušťovacích činidel zahrnují celulózové deriváty, například methylcelulózu, karboxymethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, methylhydroxypropylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu, stejně jako modifikované škroby na bázi kukuřice, voskové kukuřice, brambor, pšenice, rýže a tapioky. Kombinace želatinačního činidla a zahušťovadla bude obecně používána v celkových koncentracích od 0,01 % do 5 % hmotnost/hmotnost vzhledem k celkovému tekutému emulznímu prostředku, lépe od 0,05 % do 3 %

- 13 • ···· ·« · « ··· • ·· • to to • · e · to· <·«·> • · • ··<» toto*· ··« to · »· to • •to ·· · • to· · *· to· hmotn./hmotn. a zvláště od 0,1 do 1,5 % hmotn./hmotn. Kombinace želatinačního činidla a zahušťovadla slouží ke zvýšení fyzikální stálosti emulze.

Želatinační činidlo je definováno jako materiál, který je schopný při rozpuštění ve vodě vytvářet gel. Příklady želatinačních činidel zahrnují algináty, konkrétněji Na-alginát, K-alginát, NH₄-alginát, Mg-alginát nebo Ca-algínát, propylenglykolalginát, karageny a konkrétněji kappa-karagen, iota-karagen nebo lambda-karagen, gellanovou gumu a konkrétněji gellanovou gumu s vysokým nebo nízkým podílem acylu, pektiny a konkrétněji pektín s vysokým nebo nízkým podílem methoxylu a želatinu, konkrétněji želatinu živočišného nebo rybího původu. Želatinační činidlo se s výhodou používá v koncentraci od 0,02 % do 1 % hmotn./hmotn. vzhledem k celkovému prostředku, lépe od 0,03 % do 0,4 % hmotn./hmotn. a zvláště od 0,04 % do 0,3 % hmotn./hmotn.. Zvláště upřednostňovaným želatinačním činidlem je agar-agar a zvláště se upřednostňuje jeho použití s jednou nebo více z poživatelných gum, například s karubovou gumou a guarovou gumou. Zahušťovadlo se s výhodou používá v koncentraci od 0,05 % do 1,5 % hmotnostního vzhledem k celkovému prostředku.

Prostředky podle tohoto vynálezu jsou určeny pro orální požívání. Pro orální požívání tyto prostředky s výhodou obsahují sladidla a příchutě ke zlepšení jejich přijatelnosti pro spotřebitele. Použitými sladidly mohou být přírodní sladidla, například mono-, di- a polysacharidy, například sacharóza, fruktóza, fruktooligosacharidy (oligofruktózy), glukóza, glukózový sirup, invertní cukr, maltodextriny nebo cukerné alkoholy jako sorbitol, sorbitolový sirup, maltitol, maltítolový sirup, laktitol, mannitol, xylitol, isomalt a podobně, nebo umělá sladidla. Příklady intenzivních umělých sladidel zahrnují aspartam, acesulfam K, dihydrochalcon neohesperidinu, thaumatin, sacharin, sacharidové sole (tj. sodnou sůl sacharinu) a cyklamáty a

- 14 « !·♦· ·· ···« • · · 4 4 4 4 4 4

9 49 * 4 4 4 · 4 · * • 4 · · · · · · · ·

4·· 4 4 4 4 4

449 994 44 444 44 44 kyselinu cyklámovou. Použít lze jedno sladidlo nebo kombinaci dvou či více sladidel. Upřednostňovanými přírodními sladidly jsou cukr a fruktóza, výhodně používané jako sirupy, obsahující 70 % pevných látek (po vysušení); podobně se používají i sorbitol ve formě 70% sirupu a fruktooligosacharidy. Zvláště upřednostňovanou kombinací je aspartam a acesulfam K, například v hmotnostním poměru 2:1 až 1:2 a zvláště v poměru 0,9:1 až 1:0,9.

Zvláště upřednostňovaná kombinace aspartamu, acesulfamu a inulinu a/nebo fruktooligosacharinů se používá jako kombinace, mající synergický chuťový účinek, poměrně účinně napodobující sladivost cukru a maskující hrubší chuť umělých sladidel. Fruktooligosacharidy mohou být získány částečnou hydrolýzou inulinu a jsou dostupné pod výrobním názvem Raftiloze od firmy Orafti SA, Tienen, Belgie a stejná firma rovněž dodává inuliny pod výrobním názvem Raftiline. Fruktooligosacharidy jsou také dostupné pod výrobním názvem Actilight od firmy Beghin-Meiji Industries, Neuilly-sur-Seine, Francie. Obecně budou inulin nebo fruktooligosacharid použity v množství 100 až 5 000 dílů hmotnostních na 2 díly hmotnostní aspartamu a acesulfamu.

Obsah sladidla v prostředcích podle tohoto vynálezu bude závislý na konkrétních použitých sladidlech a na tom, zda má být prostředek před konzumací zředěn. Obsah sladidla bude tedy zvolen tak, aby poskytl při konzumaci příjemnou sladkost. Při použití intenzivních umělých sladidel bude obsah sladidla typicky od 0,05 do 1 % hmotn./hmotn., například přibližně od 0,1 do 0,3 % hmotn./hmotn. Při použití přírodních sladidel (například invertního cukru nebo fruktózy) mohou tato sladidla typicky představovat 20 až 50 % hmotn./hmotn. a ještě lépe 30 až 50 % hmotn./hmotn. celkového prostředku na bázi suchých pevných látek.

>999

9 9

999

9 ·

-15- .....*

99··

9 9 9 9 9 • 9999 9 »9 • 99 999» 9 · 9 9 9 9 9

999 99 99

U prostředků, určených pro děti a dospívající, kde nejsou potřebné nízkokalorické výrobky, budou před umělými sladidly upřednostňována přírodní sladidla (například cukerné alkoholy) a nekarcinogenní sladidla. Ovšem u výrobků určených pro dospělé (sledující množství kalorií) jsou upřednostňována umělá sladidla.

Příklady vhodných příchutí v prostředcích podle tohoto vynálezu zahrnují ovocné (například ananasové nebo citrusové) koncentráty a koncentrované vodné či nevodné příchutě jako jsou esence (flavour oils), například citrusové oleje, jako za studená lisovaný pomerančový olej (B.P.) Zvláště vhodný je pomerančový koncentrát, například koncentrát 65 Brix Orange concentrate. Příchuť bude používána v takové koncentraci, která je dostatečná k poskytnutí příjemné chuti prostředku, volitelně i po jeho zředění. Například pomerančový koncentrát 65 Brix lze použít v koncentraci od 1 % do 20 % hmotn./hmotn. vzhledem k celkové emulzi a s výhodou v koncentraci od 2 do 15 % hmotn./hmotn. Alternativně může být za studená lisovaný pomerančový olej BP použit v koncentraci od 0,04 % do 0,3 % hmotn./hmotn. a s výhodou od 0,06 % do 0,2 % hmotn./hmotn. vzhledem k celkové hmotnosti emulze.

Je třeba poznamenat, že použití příchutí nebo okyselujících činidel, které jsou rozpustné ve vodné fázi (například ovocných koncentrátů nebo kyseliny citrónové), může ovlivnit rozpustnost vitaminů v této fázi a v takových případech může být nezbytné vodnou fázi zředit, aby nedošlo ke srážení. Přednost se dává okyselujícím činidlům, jako je kyselina mléčná a vodou nerozpustným příchutím, jako jsou citrusové oleje, nebo vodou rozpustným příchutím, jako jsou jahodová příchuť, malinová příchuť, příchuť exotického ovoce, příchuť mučenky (passion fruit), broskvová a meruňková příchuť a jiné necitrusové příchutě, jako ananasový koncentrát.

♦ · >···

- 16 « * * · » « · « · * • · * ♦ · · a • · · · · ·* o · · · ···« · a · · >

• · · a a · a a ·»· ·· ·· ··

Pokud se používá esence, může být rozptýlena v olejové fázi společně s lipofilními vitaminy nebo s nevitaminovými lipofilními léčivy, nebo s kombinací takových sloučenin, anebo alternativně a s výhodou jsou příchuť a lipofilní vitaminy a/nebo nevitaminová léčiva odděleně rozptýleny v celkové emulzi. V takovém případě může být jakýkoliv účinek esence na stálost vitaminu minimalizován. Za takových okolností je fosfolipid nebo jiný emulgátor s výhodou rozpuštěn v esenciálním oleji a dvě olejové fáze, jedna obsahující esenciální olej a druhá s obsahem lipofilních vitaminů a/nebo nevitaminových lipofilních léčiv, jsou intenzivně míchány s vodnou fází. To lze provádět odděleně (a obě emulze jsou pak smíchány dohromady), nebo souběžně (s jednou olejovou fází, obecně vitaminovou fází, intenzivně míchanou s částí nebo s celým objemem vodné fáze, přičemž druhá olejová fáze je pak intenzivně míchána s výslednou emulzí; volitelně po naředění této emulze).

Obecně je jednou z hlavních příčin fyzikální nestálosti a výsledného rozvrstvování emulze nízká hustota olejů v rozptýlené fázi emulze. Hustota pomerančového oleje, BP, je v rozmezí od 0,85 do 0,88 g/ml a tedy mnohem menší než hustota objemové vodné fáze, která je v tomto případě v rozmezí od 1,16 do 1,23 g/ml; například od 1,16 do 1,19 g/ml. K zabránění oddělování obou fází se tedy stává klíčovou otázkou výběr vhodného želatinačního a zahušťovacího systému. Želatinační a zahušťovací systém, používaný v prostředcích podle tohoto vynálezu, je v tomto ohledu jedinečný. Tento systém při vystavení namáhání střihem vykazuje vlastnosti gel-roztok-gel. Vodná fáze má v klidu strukturu gelu, která udržuje kapénky emulze v třírozměrné síti želatinačních a zahušťujících činidel. Ovšem po vystavení pouze slabému tlaku, jako je otočení lahve dnem vzhůru nebo její protřepání, bude emulze snadno téci. V ústech bude emulze postupně ztrácet viskozitu a spotřebitelem tedy nebude vnímána jako slizká.

- 17 • to toto·· • toto·· ·· ···« • toto to to · to· · • ··· · · ··· · · · • t · t · ···· · • ··· ····> ······ «» ··· «· ·#

Vhodné konzervační látky pro použití v prostředcích podle tohoto vynálezu zahrnují konzervační látky potravinářské čistoty, například draselné a sodné sole kyseliny sorbové, benzoové a parahydroxybenzoové. Zvláště se upřednostňuje sorbát draselný. Konzervační látka bude obecně používána v koncentracích od 0,05 % do

1,5 % hmotn./hmotn. vzhledem k celkové emulzi a lépe od 0,1 % do 0,3 % hmotn./hmotn.

Jako barvivo může být použit například beta-karoten. Beta-karoten poskytuje emulzi oranžovou barvu, která odpovídá pomerančové příchuti, pokud je použita pomerančová příchuť. Beta-karoten může být použit jako olejová suspenze (beta-karoten 30% FS od firmy Roche), nebo jako beta-karoten rozpustný ve studené vodě (beta-karoten 7% CWS od firmy Roche).

Do prostředků podle předkládaného vynálezu mohou být začleněna okyselující činidla, například kyselina mléčná nebo jablečná. Přednost se dává kyselině mléčné, dostupné jako 80% roztok, Purac 80 od firmy Purac Biochem bv. Hodnota pH takové emulze by měla být s výhodou upravena na hodnotu nižší než 6 a lépe nižší než 5, například do rozmezí 3 až 5. Pokud jsou v prostředcích podle vynálezu použity fruktooligosacharidy, k zabránění hydrolýze se pH s výhodou udržuje na hodnotě nižší než 4.

V upřednostňovaném ztělesnění tohoto vynálezu je do rozptýlené fáze emulze přidána fyziologicky přijatelná anorganická sloučenina o nanometrové velikosti částic (například 1 až 1 000 nm, s výhodou od 5 do 800 nm a zvláště od 10 do 600 nm) k dalšímu stabilizování emulze oleje ve vodě. Použitá anorganická sloučenina má s výhodou vyšší hustotu než olejová fáze a s výhodou také vyšší hustotu než vodná fáze. Vhodné anorganické sloučeniny zahrnují vápenaté sole, tj. uhličitan vápenatý, laktát vápenatý, glukonát vápenatý, citrát vápenatý, • · · · • · · ·

- 18 malátvápenatý, hydroxid vápenatý a fosforečnan vápenatý, s výhodou pak uhličitan vápenatý. Další vhodné sloučeniny zahrnují sodné sole, horečnaté sole a sole zinku. S výhodou je anorganickou sloučeninou uhličitan vápenatý, který je obchodně dostupný v nanometrové velikosti částic. Anorganická sloučenina tedy zvyšuje hustotu olejové fáze a pokud je to žádoucí, může být použita v množstvích, která dostačují k vytvoření emulze oleje ve vodě, mající jednotnou hustotu.

V dalším aspektu tedy tento vynález poskytuje tekutý emulzní prostředek, který má spojitou vodnou fázi obsahující želatinační činidlo a zahušťovadlo a volitelně i fyziologicky přijatelné množství alespoň jednoho vodou rozpustného vitaminu a/nebo nevitaminového léčiva a nespojitou olejovou fázi, obsahující alespoň jeden lipofilní vitamin a/nebo lipofilní nevitaminové léčivo a volitelně poživatelný triglycerid, přičemž zmíněný emulzní prostředek dále obsahuje alespoň jeden emulgátor, s výhodou takový, který je zvolen z poživatelných fosfolipidů a esterů mastné kyseliny, a olejová fáze obsahuje alespoň jednu ze složek, kterými jsou: (i) kapénky nespojité vodné fáze, obsahující v nich rozpuštěnou fyziologicky aktivní nebo přínosnou sloučeninu, (ii) anorganická částicová sloučenina, (iii) sloučenina nevitaminového lipofilního léčiva.

Prostředky podle tohoto vynálezu jsou emulzemi oleje ve vodě, s výhodou s úzkým rozdělením velikostí olejových (triglyceridových) kapének, s hmotnostním průměrem velikosti kapénky (tedy průměrem) (měřeným například světelným mikroskopem a ve srovnání s měřítkem 1 až 10 pm) v rozmezí od 1 do 5 pm, lépe od 1 do 4 pm a ještě lépe od 2 do 4 pm. Emulgace se s výhodou provádí takovým způsobem, aby vznikl pouze malý podíl nadměrných kapének, tj. kapének o průměru větším než 5 pm. Toho lze dosáhnout smícháním vodné fáze a olejové fáze za použití mixeru o vysoké účinnosti, vysokorychlostního koloidního mlýnu

• ·

- 19 nebo vysokotlakého rotorového-statorového (Koruma, Ytron, Siverson nebo Ystral), homogenizátoru (mikrofluidizeru), například mixeru o vysokém střihu, dostupného napříkiad od firmy Ystral GmbH, Dottingen, Německo. Příkladem vhodného mixeru je Diax 600 s hřídelí (shaft) 20G nebo 20F. S výhodou se používá zařízení in-line dispersion chamber, například Diax 600, typ 22/Z, neboť může zajistit, že do emulze se dostane jen malé nebo nulové množství vzduchu.

Emulzi je možné vytvořit účinněji za použití pouze části vodné fáze a následného přidání emulze ke zbývající části nebo částem vodné fáze.

V malém množství způsob podle tohoto vynálezu s výhodou zahrnuje výrobu alespoň 2 a lépe alespoň 3 vodných prostředků a alespoň 1 a lépe 2 nevodných prostředků. První vodný prostředek obsahuje roztok zahušťovadla (například rostlinné gumy nebo směsi rostlinných gum, například galaktomannanů) a konzervační látky, přičemž podíl tohoto prostředku může být použit k výrobě předemulze a zbytek může být spojen s druhým vodným prostředkem, kterým je vodný roztok želatinačního činidla (například agar-agar). Prášková vitaminová směs a/nebo nevitaminové léčivo mohou být rozpuštěny nebo rozptýleny buď v prvním nebo druhém vodném roztoku, nebo v kombinovaném vodném prostředku; s výhodou jsou však prášková vitaminová směs a/nebo nevitaminové léčivo rozptýleny v třetím vodném prostředku, volitelně společně s dalšími přísadami jako jsou sladidla a tento třetí vodný prostředek je smíchán s kombinovaným vodným prostředkem před vmícháním předemulze, nebo s výhodou po něm. Předemulze v tuku rozpustných vitaminů, nebo nevitaminových lipofilních léčiv, nebo jejich kombinace, s volitelně přidávanými esenciálními oleji a vodným rozptylem vitaminů, se s výhodou přidává k hlavnímu roztoku při teplotě 24 - 26 °C. Tak je zajištěno minimalizování možné ztráty vitaminů a/nebo nevitaminových léčiv. Pokud se používá

444 4 · · · olejová složka jako je esenciální olej. mající schopnost snižovat stálost v tuku rozpustného vitaminu (zvláště vitaminu A a vitaminu D), upřednostňuje se příprava dvou olejových prostředků, kdy první z nich obsahuje vitaminy a emulgátor (například fosfolipid) a druhý obsahuje emulgátor (například stejný fosfolipid) a další olejovou složku.

Ve způsobu podle tohoto vynálezu musí být želatinační činidlo, například agar-agar, zahříváno ve vodném prostředí na teplotu vyšší než je teplota jeho želatinace, například 95 - 100 °C pro agar-agar, aby došlo k rozpuštění tohoto činidla. Ovšem vitaminy by neměly být vystaveny teplotě vyšší než 40 °C a lépe by neměly být vystaveny teplotě vyšší než 30 °C. Ochlazení roztoku tekutého želatinačního činidla (například agar-agaru) může být provedeno přidáním dalšího roztoku, jako je roztok sorbitolu a/nebo zahušťovadla (roztok guarové gumy a/nebo karubové gumy). Během ochlazování želatinačního činidla (například agar-agaru), zahušťovadel a roztoku objemového sladidla musí být věnována péče tomu, aby se zabránilo tvorbě gelu. Roztok želatinačního činidla (agar-agaru) musí být ochlazován přibližně na 32 28 °C za stálého mírného míchání. Míchání je třeba provádět tak, aby viskozita nepřesáhla při ochlazení na 25 °C hodnotu 3 Pa.s (3 000 cps), s výhodou 2,5 Pa.s (2 500 cps) a zvláště 1,5 Pa.s (1 500 cps).

Celkový objem použité vody se s výhodou udržuje na minimu, vyžadovaném k udržení vitaminů (pokud jsou přítomné) stálým způsobem v roztoku. Podíly takové použité vody pro přípravu různých vodných prostředků budou obecně zvoleny tak, aby byly alespoň minimem, vyžadovaným k výrobě prostředků, které lze nalévat a vzájemně mísit, přičemž celkový požadovaný obsah vody může být vytvořen přidáním vody nebo vodných roztoků dalších složek. Takovým způsobem mohou být nahrazeny ztráty způsobené odpařením.

• · · · • ··

- 21 ·· ···· » · · • · · · ·

Výroba a manipulace se volitelně provádějí pod inertní atmosférou (například dusíkovou atmosférou nebo atmosférou inertního, například vzácného plynu) za částečného vakua, nebo za injikace dusíku k minimalizování styku kyslíku s vitaminem D, vitaminem A a vitaminem E. Alternativně může být styk s kyslíkem omezen přípravou lipofilního vitaminového prostředku a jeho emulgací roztokem zahušťovadla pod inertní atmosférou.

Pro výrobu emulzí podle tohoto vynálezu se upřednostňuje použití rotorového-statorového mixeru o vysokém střihu nebo in-line vysokorychlostního disperzního rotorového-statorového mixeru

Upřednostněné ztělesnění výroby emulze podle předkládaného vynálezu v malém množství zahrnuje následující kroky v nichž:

1. První dávka vody se zahřeje na 60 °C.

2. Přidá se agar-agar spolu se sorbátem draselným a rozptýlí se za použití vysokorychlostního mixeru.

3. Směs se zahřeje na 95 °C k rozpuštění agar-agaru, čímž se vytvoří kapalina (A).

4. Kapalina A se udržuje při teplotě vyšší než je teplota želatinace (28 - 35 °C), například při 50 °C.

5. Druhá dávka vody se zahřeje na 70 °C.

6. Přidá se směs karubové gumy a guarové gumy v poměru 65:35 a rozptýlí se vysokorychlostním mixerem k vytvoření kapaliny (B).

7. Kapalina (B) se udržuje při teplotě vyšší než je teplota želatinace kapaliny (A), například při 50 °C.

8. Oddělí se podíl, například 5 - 10 % kapaliny (B), ochladí se přibližně na 30 °C a naředí se vodou ke snížení viskozity na úroveň vhodnou pro emulgací a pro omezení možnosti vystavení lipofílních vitaminů zvýšeným teplotám. Výslednou kapalinou je kapalina (C).

- 22 ···· ► ···· **. a • · · * • ··· * 2 a • · · · · * . · · · · « • ··· ·· ··

9. Zbytek kapaliny (B) se spojí s kapalinou (A) a výsledná kapalina, kapalina (D), se udržuje při teplotě vyšší než je teplota želatinace, například při 50 °C.

10. Přidá se roztok sorbitolu a teplota se postupně snižuje na 30 35 °C.

11. Ve vodné lázni se mírně zahřeje dexpanthenol tak, aby mohl být snadno převeden a poté přidán do hlavní kapaliny (D).

12. Lecithin se přidá k DL-cc-tokoferolacetátu, výsledná směs se zahřeje na 50 °C k rozpuštění lecithinu a ochladí na teplotu přibližně 30 °C.

13. Přidají se lipofilní vitaminy (například vitamin A, vitamin D, beta-karoten a vitamin K) k vytvoření kapaliny (E).

14. Citrusový olej (například pomerančový olej) se smíchá s lecithinem a slabě se zahřeje, například na přibližně 30 °C k rozpuštění lecithinu. Výslednou kapalinou je kapalina (F).

15. Kapalina (E) se pomalu přidá ke kapalině (C) za použití mixeru o vysoké intenzitě k vytvoření předemulze. Vmíchá se do kapaliny (F) rovněž za použití mixeru o vysoké intenzitě (tj. disperzním přístrojem Diax 600 s hřídelí 20G). Výslednou předemulzí je kapalina (G).

16. Směs vitaminového prášku (tj. nikotinamidu, mononitrátu thiaminu, riboflavinu, hydrochloridu pyridoxinu, kyseliny listové, vitaminu B₁₂ a sorbitolu se smíchá s kyselinou askorbovou a monohydrátem kyseliny citrónové ve dávce vody za použití mixeru o vysoké intenzitě s dispersní hřídelí k vytvoření kapaliny (H).

17. Hlavní kapalina (B) se ochladí na přibližně 25 °C, přidá se kapalina (G) a kapalina (H). Směsi se homogenizují po dobu 2 minut za použití mixeru o vysoké intenzitě, přičemž se dává pozor, aby se do směsi nedostal vzduch.

• · • ·· ·

- 23 18. Výsledná směs se plní do lahví, které se volitelně uzavírají pod dusíkovou atmosférou.

Používanými zásobníky mohou být zásobníky na jednu dávku, například lahvičky, sáčky, lékovky a podobně; přednost se ovšem dává vícedávkovým zásobníkům, například lahvím o objemu 50 až 1 000 ml, s výhodou o objemu 500 ml. Pokud se jedná o zásobníky propouštějící světlo, jsou s výhodou hnědě zabarvené, vyrobené například z hnědě zabarveného polyethylenu (PET). Předtím, než jsou zásobníky uzavřeny, může být svrchní prostor nad emulzí, pokud je to žádoucí, naplněn plynem bez obsahu kyslíku, například dusíkem.

Jak bylo uvedeno výše, během výroby emulzního výrobku se k vyloučení kyslíku volitelně používá odkysličení (odvzdušnění) nebo injikace dusíku.

Emulze mohou být používány přímo, nebo alternativně mohou být emulze s výhodou zředěny v poměru 1 díl na 5 dílů objemových ředidla, kterým je například voda z kohoutku nebo minerální voda, mléko, ovocný džus nebo jakýkoliv jiný nápoj bez obsahu alkoholu. Pokud se používá voda, může být výsledným naředěným prostředkem čirá tekutina nebo neprůhledná tekutina s přijatelnou příchutí.

V dalším aspektu tohoto vynálezu může být emulze vysušena, například za použití běžného rozprašovacího sušení nebo postupů vymražovacího sušení k vytvoření emulzního koncentrátu.

V dalším aspektu tedy tento vynález poskytuje emulzní koncentrát, obsahující kapénky pokrmového oleje rozptýlené v želatinačním činidle, zahušťovadlo a emulgátor, přičemž zmíněný emulzní koncentrát obsahuje alespoň jeden lipofílní vitamin.

4* 4444

- 24 4444 • 4 4

V ještě dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob výroby emulzního koncentrátu podle tohoto vynálezu, přičemž zmíněný způsob zahrnuje vysušení, s výhodou rozprašovací vysušení nebo vymražovací vysušení, tekuté emulze mající spojitou vodnou fázi, která obsahuje želatinační činidlo a zahušťovadlo a nespojitou fázi pokrmového oleje, přičemž zmíněná emulze dále obsahuje alespoň jeden emulgátor, s výhodou zvolený z poživatelných fosfolipidů a esterů mastných kyselin.

V jednom ztělesnění tohoto vynálezu takový způsob zahrnuje vysušení tekuté emulze, přičemž zmíněná tekutá emulze obsahuje ve své nespojité olejové fázi sloučeninu nevitaminového lipofilního léčiva.

V dalším ztělesnění tohoto vynálezu takový způsob zahrnuje vysušení tekuté emulze, přičemž uvedená tekutá emulze obsahuje ve své spojité vodné fázi sloučeninu nevitaminového léčiva.

V ještě dalším ztělesnění tohoto vynálezu takový způsob zahrnuje vysušení tekuté emulze, přičemž zmíněná tekutá emulze obsahuje ve své nespojité olejové fázi sloučeninu nevitaminového lipofilního léčiva a dále obsahuje ve své spojité vodné fázi sloučeninu nevitaminového léčiva.

V jednom ztělesnění tohoto vynálezu takový způsob zahrnuje vysušení, s výhodou rozprašovací vysušení nebo vymražovací vysušení, tekuté emulze, přičemž lipofilní nebo hydrofilní vitaminy nebo jiná činidla (například minerální látky a/nebo nevitaminová léčiva) jsou přítomné ve formě částic nebo kapének (například v kapénkách vodného roztoku zbaveného kyslíku) v kapénkách olejové fáze emulze. Takové částice nebo kapénky mohou mít malý průměr, například 1 až 1 000 nm, s výhodou 5 až 800 nm a zvláště 10 až 600 nm. Takové částice nebo kapénky by tedy měly být chráněny před vystavením kyslíku. Prostředky • · ··· • Φ «·· · » · · v 9 99 9

- 25 podle tohoto vynálezu jsou tedy také vysušené emulze vody v oleji ve vodě a emulze typu emulze v emulzi.

V upřednostňovaném ztělesnění tento způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje vysušení, s výhodou rozprašovací vysušení nebo vymražovací vysušení, tekuté emulze, obsahující fyziologicky přijatelnou anorganickou sloučeninu v nanometrové velikosti částic (například 1 až 1 000 nm, s výhodou 5 až 800 nm a zvláště 10 až 600 nm), například částice uhličitanu vápenatého. Takové částice slouží ke stabilizování emulze. Použitá anorganická sloučenina má s výhodou vyšší hustotu než olejová fáze a s výhodou také vyšší hustotu než vodná fáze. Vhodné anorganické sloučeniny zahrnují vápenaté sole, tj. uhličitan vápenatý, laktát vápenatý, glukonát vápenatý, citrát vápenatý, malát vápenatý, hydroxid vápenatý a fosforečnan vápenatý; s výhodou pak uhličitan vápenatý. Další vhodné sloučeniny zahrnují sole sodíku, hořčíku a zinku. Anorganickou sloučeninou je s výhodou uhličitan vápenatý, který je obchodně dostupný v nanometrové velikosti částic. Příkladem takové sloučeniny je Calofort® U, dostupný od firmy Speciality Minerals.

Calofort® je vysrážený uhličitan vápenatý, který sestává z ultrajemných vápenatých krystalů s průměrnou velikostí primární částice 70 nm. Uhličitan vápenatý má hustotu 2,7 g/cm³ a je tedy velmi vhodný pro zvýšení hustoty olejové fáze k vytvoření emulze oleje ve vodě o jednotné hustotě. Anorganická sloučenina tak zvyšuje hustotu olejové fáze a pokud je to žádoucí, může být použita v množstvích, která dostačují k vytvoření emulze oleje ve vodě o jednotné hustotě. Proto je emulzní koncentrát, obsahující anorganickou sloučeninu o nanometrové velikosti, rovněž považován za prostředek podle tohoto vynálezu.

00·· ···

- 26 00 ♦·♦· » 0 ·

I 0 0··

Pokrmovým olejem, použitým v tomto případě, může být například poživatelný triglycerid a/nebo vitamin E, nebo může tyto látky obsahovat.

Emulze, která je sušena, s výhodou obsahuje želatinační činidlo (například agar-agar), zahušťovadlo (například guarovou gumu a/nebo karubovou gumu) a emulgátor (s výhodou zvolený z poživatelných fosfolipidů a esterů mastných kyselin, například je to fosfolipid, jako lecithin).

Pokud se sušení provádí vymrazovacím sušením (lyofilizací), vodná fáze emulze s výhodou obsahuje alespoň jeden vodou rozpustný vitamin a olejová fáze s výhodou obsahuje alespoň jeden lipofílní vitamin.

Pokud se sušení provádí vymrazovacím sušením (lyofilizací), může vodná fáze této emulze obsahovat zahuštěné prostředky napomáhající lyofilizaci, například sacharózu, sorbitol, laktózu, maltodextrin, maltózu nebo mannitol.

Pokud se sušení provádí rozprašovacím sušením, může být emulze bez obsahu vitaminů (nebo bez obsahu vitaminů odlišných od vitaminu E), přičemž vitaminy jsou injikovány do zóny atomizace rozprašovacího sušiče.

Alternativně, pokud se sušení provádí rozprašovacím sušením, může být emulze zcela bez obsahu vitaminů (nebo bez obsahu vodou rozpustných vitaminů), přičemž vitaminy se injikují až do zóny atomizace rozprašovacího sušiče. Vodná fáze této emulze může zahrnovat pevný nosič, například sacharózu, sorbitol, laktózu nebo maltodextrin k poskytnutí emulzního koncentrátu s objemem a hmotností.

- 27 Emulzní koncentrát může být rekonstituován ve vodě k vytvoření emulze typu oleje ve vodě pro konzumaci nebo pro další naředění před konzumací. Emulzní koncentrát může být balen do sáčků nebo tobolek, lisován do tablet nebo formován do jakékoliv vhodné pevné formy dávkování.

Vymražovací sušení může být prováděno za pomoci běžného lyofilizačního zařízení jako je zařízení Steris, Německo, nebo Usi-Froid, Francie. Lyofilizační postup pro emulzi obsahující vitamin, minerální látku a/nebo nevitaminové léčivo v malém měřítku výroby bude typicky zahrnovat lyofilizaci emulze se sušinou (tj. nikoliv vodou) v množství do 60 % hmotnostních a s výhodou přibližně 20 % hmotnostních. Emulze se zmrazí na -80 °C a udržuje se na této teplotě po dobu 1 až 12 hodin. Prvotní sušení se provádí uchováváním emulze po dobu 12 až 144 hodin při tlaku 0,01 až 0,04 hPa, teplotě skladování -45 až -65 °C a teplotě chladiče -80 až -90 °C. Druhotné sušení se provádí zvýšením tlaku na 0,1 hPa a zvýšením teploty skladování na teplotu místnosti. Druhotné sušení trvá 6 až 24 hodin. Lyofilizace se zakončí odvzdušněním chladicí komory suchým dusíkem.

Rozprašovací sušení je ovšem upřednostňovaným postupem vzhledem k tomu, že tento postup je méně nákladný a vhodnější pro výrobky o velkém objemu. Zařízení pro rozprašovací sušení může být dodáno od firmy APV Anhydro, Dánsko nebo GEA Niro A/S, Dánsko, Postup rozprašovacího sušení pro emulzi s obsahem vitaminu a/nebo minerální látky bude typicky zahrnovat rozprašovací sušení emulze se sušinou (tj. nevodným materiálem) v množství do 60 % hmotnostních, lépe přibližně 50 % hmotnostních a teplota kapaliny bude v rozmezí od 30 do 50 °C, lépe od 40 do 50 °C a ještě lépe od 30 do 40 °C. Teplota přiváděného vzduchu je 100 až 180 °C (například 160 až 180 °C) u výroby v malém množství a 180 až 250 °C u výroby ve větším měřítku, přičemž v obou případech je teplota vystupujícího vzduchu 60 až 100 °C • · » · «*·· (například 60 až 80 °C), nebo se tekutá emulze atomizuje, například rotačními atomizéry při rychlosti otáčení 20 000 až 35 000 otáček/minutu nebo tryskovými atomizéry za tlaku 16 až 18 MPa (160 až 180 bar) a za injikování jemných podílů výrobku, vitaminové předsměsi a jemných krystalů pevného nosiče do zóny atomizace.

Volitelně mohou být částicové látky, s výhodou krystalické a ještě lépe ve formě jemných krystalů, jimiž jsou sacharóza, sorbitol, laktóza nebo maltodextrin, rovněž přidávány do zóny atomizace. Emulze se normálně vyrábí pomocí vysokotlakého homogenizátoru nebo mixeru o vysoké intenzitě, přičemž výsledné olejové kapénky mají průměr v rozmezí menším než jeden mikrometr a nejvýše do 1 až 2 pm. Vodou rozpustné vitaminy a/nebo minerální látky mohou být přidány jako suché přísady ve formě předsměsi a společně s jemnými podíly výrobku nebo s krystaly pevného nosiče, například sacharózy, sorbitolu, laktózy nebo maltodextrinu, do zóny atomizace na vršek nebo dno rozprašovacího sušiče. Použít lze sušiče s jednosměrným tokem, protisměrným tokem nebo smíšeným tokem. Do systému rozprašovacího sušení může být začleněno také fluidní lože na bází sušící komory, kam mohou být přidávány vodou rozpustné vitaminy a/nebo minerální látky jako suché přísady ve formě předsměsi, a to společně s jemnými podíly výrobku nebo s krystaly pevného nosiče, například sacharózy, sorbitolu, laktózy nebo maltodextrinu. V obou postupech je vyroben sypký aglomerát, který vykazuje dobré instantní vlastnosti a vlastnosti toku, to znamená, že se aglomerát bude rozpouštět okamžitě po smísení s vodným ředidlem.

Dávky prostředku podle tohoto vynálezu mohou být podávány mezi jídlem nebo spolu s jídlem a jsou vhodné i pro starší lidi se sníženým vylučováním žaludeční kyseliny.

4444

- 29 44 4444 • 4 • 4 444

Prostředky podle tohoto vynálezu mohou být použity při léčbě nebo při profylaktickém působení a to je rovněž dalším aspektem vynálezu. Z tohoto pohledu vynález poskytuje způsob léčby lidského nebo živočišného savčího subjektu k ovlivnění stavů, spojených s nedostatkem vitaminů (například při beri-beri, megaloblastické hemopoéze, šerosleposti, zhoubné anémii, hypotrombické anémii, pelagře, maladsorpčním syndromu neboli sprue, kurdějích, křivici), přičemž uvedený způsob zahrnuje orální podávání prostředku nebo doplňku podle tohoto vynálezu zmíněnému subjektu, volitelně po naředění ve fyziologicky přijatelné vodné tekutině.

Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že prostředky, způsoby a metody podle tohoto vynálezu mohou být rozšířeny na formování dalších potravinových doplňků. Prostředek podle tohoto vynálezu by mohl být například použit k formování multiminerálních prostředků či kombinovaných multivitaminových a minerálních prostředků. V upřednostňovaném ztělesnění tedy prostředky podle tohoto vynálezu zahrnují minerální látky jako zinek, železo, vápník, jód, hořčík a fosfor. Tyto minerální látky jsou s výhodou přítomné ve formě anorganických a/nebo organických solí ve vodné fázi prostředku, například jako laktát vápenatý, síran zinečnatý, jodid draselný, síran železitý a/nebo uhličitan hořečnatý. Vhodné sloučeniny jsou v oboru dobře známé.

Minerální látky jsou s výhodou komplexovány vhodnými chelatačními činidly jako jsou aminopolykarboxylové kyseliny (například kyselina ethylendiamintetraoctová, EDTA nebo kyselina diethylentriaminpentaoctová, DTPA) k prevenci oxidace vitaminů ve vodné fázi. Rozpustné minerální sole mohou být použity v ekvimolárních koncentracích s pyrofosfátem k poskytnutí pyrofosfátových komplexů.

- 30 φφ ί

• Φ φφφφ φ · φφφφ φ φ · φ φ φφφ ·· φ·*·

Minerální látky jsou volitelně přítomné v množství 15 až 500 % doporučené denní dávky a s výhodou v množství 80 až 120 % doporučené denní dávky stanovené směrnicí (viz výše).

vápník	800	mg
fosfor	800	mg
železo	14	mg
hořčík	300	mg
zinek	15	mg
jód	150	pg
měď	2	mg
mangan	1	mg
chróm	50	pg
selen	40	pg
molybden	150	pg

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je poskytnutí sad pro rekonstituci emulzního prostředku podle vynálezu. V tomto ohledu vynález poskytuje sadu, zahrnující první zásobník s obsahem fyziologicky přijatelné vodné tekutiny, například vody nebo vodného roztoku a druhý zásobník s obsahem koncentrátu podle vynálezu, například emulzního koncentrátu.

Sady podle předkládaného vynálezu mohou také zahrnovat odměrné a/nebo směšovací zásobníky.

První zásobník může být v podstatě bez obsahu vitaminu a/nebo minerální látky a/nebo nevitaminového léčiva. Alternativně může obsahovat rozpuštěné nebo rozptýlené vitaminy a/nebo minerální látky. První zásobník s výhodou obsahuje sterilní vodu, volitelně s vitaminy, minerálními látkami, příchutěmi, sladidly a podobně v ní rozpuštěnými.

- 31 toto · ~y'.

• to· to·· to to to toto · · • to ···· « ♦ to · ··· ♦

to « · to to to · • * to * · • to

V dalším upřednostňovaném ztělesnění tohoto vynálezu může být nevitaminové lipofilní léčivo začleněno do olejové fáze emulze a/nebo mohou být hydrofilní nevitaminová léčiva začleněna do vodné fáze emulze, spolu s lipofilními a/nebo hydrofilními vitaminy či v jejich nepřítomnosti.

V tomto ohledu předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek v emulzní formě, zahrnující nespojitou olejovou fázi s obsahem pokrmového oleje, v němž je volitelně rozpuštěna nebo rozptýlena sloučenina nevitaminového léčiva, s výhodou lipofilní sloučenina nevitaminového léčiva nebo směs takových sloučenin, a spojitou vodnou fázi s obsahem želatinačního činidla a zahušťovadla (například guarové a/nebo karubové gumy), emulgátoru (s výhodou zvoleného z poživatelných fosfolipidů a esterů mastných kyselin) a volitelně hydrofilní sloučeniny nevitaminového léčiva nebo směsi takových sloučenin.

Předložení lipofilní sloučeniny nevitaminového léčiva nebo jeho formulování v této emulzní technologii může mít tu výhodu, že je zvýšena biologická dostupnost a zvláště orální biologická dostupnost nevitaminového léčiva, zejména léčiva špatně rozpustného ve vodě, vzhledem k předložení ve snadno absorbovatelné formě, jako je rozpuštěná a/nebo solubilizovaná forma. Lipofilní nevitaminové léčivo může být z gastrointestinálního traktu buď absorbováno běžnou cestou do portální (vrátnicové) krve, nebo lymfatickou absorpcí. Lymfatická absorpce je možná díky tomu, že mastné kyseliny a žlučové sole jsou zúčastněné v průběhu trávení. Lipofilní nevitaminové léčivo může být absorbováno spolu s micelární fází mastné kyseliny/žlučové kyseliny a tedy spojeno s vytvářením chylomikronů, které jsou přenášeny do lymfatického oběhu. Vzhledem k absorpci v podobě tukových globulí do lymfatického systému neprochází lipofilní nevitaminové léčivo žádným krokem přechodného naředění, který je často krokem omezujícím • ♦ • * ♦ · ♦ · · > »»

- 32 rychlost absorpce špatně rozpustných a lipofilních nevitaminových léčiv.

Biologická dostupnost léčiv, která jsou vystavena prvnímu metabolickému kroku v gastrointestinálním traktu nebo v játrech, může být zvýšena díky absorpci prostřednictvím lymfatického systému. Další výhodou, vzhledem k usnadněné absorpci, může být zvýšení rychlosti absorpce a tedy rychlý nástup klinického účinku.

Nadto může začlenění sloučeniny nevitaminového léčiva do tukové fáze emulze chránit molekulu léčiva před kyselým prostředím v žaludku a tím ji chránit před rozkladem v žaludeční tekutině, výsledkem čehož je zvýšená biologická dostupnost.

Výraz sloučenina léčiva, jak je zde používán, nezahrnuje esenciální živiny nebo jejich biologické prekursory, tj. vitaminy, triglyceridy a podobně.

Příklady kandidátů lipofilních nevitaminových léčiv pro disperzní fázi a hydrofilních nevitaminových léčiv pro vodnou fázi, zvláště pro perorální podávání, jsou analgetika jako syntetické opiáty (například fentanyl, alentanil, sufentanil) a nesteroidní protizánětlivá léčiva (například naproxen, penylbutazon a kyselina acetylsalicylová). Použít lze také tekuté přípravky antikonvulsiv (protikřečových léčiv) jako karbamazepinu, fenytoinu a benzodiazepinu (například diazepamu, clonazepamu, midazolamu a nitrazepamu), adrenergní léčiva (například loratadin a pseudoefedrin, acrivastin a pseudoefedrin), expektorační léčiva/mukolytika (například bromhexin, amoniumchlorid, acetylcystein, karbocystein, cocillana, kreosot, domidol, guiaphenesin, kořen senega, terpinový hydrát), antitussika (například kodein, dextromethorphan, noscapin, ethylmorfin, acetyldihydrokodein, benzonatát, chlophedianol, clobutinol, dimemorfan, drotebanol, levopropoxyphen, morclofon, • 94 thebacon, ziperprol), antihistaminika (například acrivastin, cetirizin, ebastin, dexchlorpheniramin, dexbrompheniramin, flunarizin, pizotifen, trimethobenzamid), protiinfekční léčiva, zahrnující antibiotika jako peniciliny, cefalosporiny, beta-laktamová antibiotika, aminoglykosidy, tetracykliny, chloramfenikol, makrolidy, clindamycin, spectinomycin, polymyxin B, colistin, vancomycin, bacitracin, isoniacid, rifampin, ethambutol, streptomycin, pyrazinamid, ethionamid, cykloserin a kyselinu aminosalicylovou, neopiátová analgetika (například paracetamol, kyselinu salicylovou, ibuprofen) a to zvláště při léčbě dětí a starších osob.

Absorpce množství dalších biologicky aktivních lipofilních a/nebo špatně rozpustných látek může být zlepšena použitím emulzní technologie. Příklady takových látek jsou: kortikosteroidy (například hydrokortison, prednison, prednisolon), androgeny (například testosteron, nandrolon), progestogeny (například progesterol, norethisteron, danazol), estrogeny (například megastol, ethinylestradiol, mestranol), léčiva pro léčbu Parkinsonovy choroby (například levodopa, karbidopa), antikonvulzní léčiva (například karbamazepin, phenyltoin), činidla působící proti houbovým onemocněním (například griseofulvin, clotrimazol), protibakteriální léčiva (například nitrofurantoin, sulfapyridin, tetracyklin, ceftrioxan), protivirová léčiva (například zidovudin), tricyklická antidepresiva (například imipramin, amitriptylin), imunosupresivní léčiva (například cyklosporin A, dihydrocyklosoporin D), činidla působící proti nádorovému bujení (například 5-fluoruracil, chlorambucil, mercaptopurin, fenretinid), antimalarika (například halofantrin), vasodilatační léčiva (například cyklandelát), anxiolytika (například gepiron), antihistaminika (například repirinast, cinnarizin, fexofenadin), léčiva regulující tuky (například probucol), protisrážlivá činidla (například dicuomarol), beta-blokátory (například propranolol), léčebné vitaminy (například menatetrenon), antihypertenziva (například felodipin, nifedipin, penclomedin), léčiva působící proti prvokům ♦* ····

- 34 • ·«*· ·♦ · • ··· : ; »9 9 999

999· > · ·

I 9 999

999 (například atovaquon), diuretika (například spironoiakton), opioidní antagonisté (například oxycodon), antidepresiva (například vanoxerin), antidiabetická léčiva (například glibenclamid).

Upřednostňovanými kandidáty lipofilních léčiv jsou probucol, diazepam, danazol, halofantrin a cyclosporin A.

Pro použití v prostředcích podle tohoto vynálezu jsou vhodná také činidla pro řízení žaludeční kyselosti a léčbu peptických vředů jako cimetidin, ranitidin, famotidin, omeprazol a lansoprazol.

Snadno mohou být formovány také kombinační výrobky, u nichž je lipofílní nevitaminové léčivo obsaženo v disperzní, rozptýlené fázi, zatímco hydrofilní nevitaminové léčivo je rozpuštěno ve spojité vodné fázi. Typickými kombinačními výrobky jsou přípravky proti kašli a nachlazení, u nichž je látka potlačující kašel kombinována s jedním nebo dvěma analgetiky. Upřednostňovanými kandidáty na léčiva proti kašli a nachlazení jsou dexomethorphan, bromhexin a acetylcystein.

Vzhledem k pružnosti dávkovacího objemu, který může pro jednu dávku představovat až 10 ml, je možné podávat vysoké dávky léčiv. Možná dávka lipofilního nevitaminového léčiva bude záviset na rozpustnosti v disperzní fázi, ale v případě, že léčivo je samo tekutým lipidem, může představovat až 500 mg. Typičtěji bude lipofílní léčivo v rozmezí od méně než mikrogramových množství až do 100 mg. Obsah hydrofilního nevitaminového léčiva, obsaženého ve spojité fázi, bude obdobně záviset na rozpustnosti ve vodě, ale dostupný objem pro jeho rozpuštění je větší s výslednou možností zahrnutí velkého množství aktivního činidla do jedné dávky.

Formovány mohou být také speciální emulzní systémy, jako vícečetné emulze. Emulze vody v oleji ve vodě (v/o/v), jak byla

- 35 toto·· •to ♦ ·<*· • · toto·· • · • · toto ··· diskutována výše, může být vhodná tam, kde je vyžadována účinná ochrana aktivní přísady. Příkladem takového případu, kdy je třeba chránit hormon před proteolytickými enzymy v gastrointestinálním traktu během absorpce, jsou peptidové hormony jako inzulín.

V dalším ohledu tento vynález poskytuje farmaceutickou emulzi podle vynálezu a uvedená emulze obsahuje alespoň jedno Iipofílní a/nebo hydrofilní nevitaminové léčivo, přičemž disperzní fáze této emulze zahrnuje fyziologicky přijatelnou anorganickou sloučeninu o nanometrové velikosti (například od jednoho do 1 000 nm, lépe od 5 do 800 nm a zvláště od 10 do 600 nm) k dalšímu stabilizování emulze oleje a vody nebo emulze vody v oleji ve vodě. Použitá anorganická sloučenina má s výhodou vyšší hustotu než olejová fáze a s výhodou i vyšší hustotu než vodná fáze. Vhodné anorganické sloučeniny zahrnují vápenaté sole, to znamená uhličitan vápenatý, laktát vápenatý, glukonát vápenatý, citrát vápenatý, malát vápenatý, hydroxid vápenatý a fosforečnan vápenatý, s výhodou pak uhličitan vápenatý. Další vhodné sloučeniny zahrnují sodné sole, hořečnaté sole a zinečnaté sole. S výhodou je anorganickou sloučeninou uhličitan vápenatý, který je obchodně dostupný v nanometrové velikosti částice. Anorganická sloučenina tedy zvyšuje hustotu olejové fáze a pokud je to žádoucí, může být použita v množstvích, dostačujících k vytvoření emulze ve vodě o jednotné hustotě.

Vynález bude nyní dále popsán s ohledem na následující příklady, na něž se neomezuje.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava tekutého sirupu ·«

- 36 • ·» • ··· • · • · ··»

Přísady:

Vitaminová olejová směs:	DL-cc-tokoferolacetát	4 700 mg
(celkem 6,5 g)	palmitát vitaminu A	539 mg
	koncentrát cholekalciferolu 165 mg
	lecithin triglyceridy o střední	500 mg
	délce řetězce (C₈-C₁₂)	596 mg
Prášková směs vitaminů:	nikotinamid	6,3 mg
(celkem 10 g)	nitrát thiaminu	612 mg
	riboflavin	550 mg
	hydrochlorid pyridoxinu	765 mg
	kyselina listová	45 mg
	práškový sorbitol	1 728 mg
dexpanthenol		2 g
kyselina askorbová		28 g
sorbát hořečnatý		3,5 g
sorbitol 70%, nekrystalizující	3,55 kg
agar-agar		4 g
práškový sorbitol		54 g
směs galaktomannanů		17 g
monohydrát kyseliny citrónové	20 g
pomerančový olej		3,4 g
lecithin		0,3 g
přečištěná voda		2 190 g
První dávka vody se	zahřeje na teplotu 60 ⁰	C, přidá se do ní
agar-agar a rozptýlí se,	disperguje, za použití	vysokorychlostního
mixeru. Směs se zahřeje	na 95 °C k rozpuštěn	í agar-agaru, což

poskytne tekutinu (A). Tekutina (A) se udržuje při teplotě vyšší než je

- 37 • 0000 00 <

0 00 • * t ·

000 <·♦

000« • 0 • 000

00*· teplota želatinace (28 až 35 °C), například při 50 °C. Druhá dávka vody se zahřeje na teplotu 70 °C. Přidá se k ní směs karubové gumy a guarové gumy v poměru 65:35 a rozptýlí se za použití vysokorychlostního mixeru k poskytnutí tekutiny (B). Tekutina (B) se uchovává při teplotě vyšší než je teplota želatinace tekutiny (A), například při 50 °C. Podíl, například 5 až 10%, tekutiny (B) se oddělí, ochladí se přibližně na 30 °C a zředí se vodou ke snížení viskozity na úroveň vhodnou pro emulgaci. Výslednou tekutinou je tekutina (C). Zbytek tekutiny (B) a (A) se spojí a výsledná tekutina, tekutina (D), se uchovává při teplotě vyšší než je teplota želatinace, například při 50 °C. Přidá se tekutý sorbitol a teplota se postupně snižuje na 30 až 35 °C. Dexpanthenol se mírně zahřívá ve vodní lázni tak, aby mohl být snadno převeden a poté přidán do hlavní tekutiny (D). Lecithin se přidá do acetátu DL-a-tokoferolu, zahřeje se na 50 °C k rozpuštění lecithinu a ochladí se přibližně na 30 °C. K vytvoření tekutiny (E) se přidají lipofilní vitaminy (například vitamin A, vitamin B, beta-karoten a vitamin K). S lecithinem se smíchá citrusový olej (například pomerančový olej) a slabě se zahřeje, například na teplotu přibližně 30 °C, k rozpuštění lecithinu. Výslednou tekutinou je tekutina (F). Tekutina (E) se pomalu přidá k tekutině (C) ve vysoce účinném mixeru k vytvoření předemulze. Rovněž tekutina (F) se míchá v mixeru o vysoké intenzitě (například v zařízení Diax 600). Výsledná předemulze je tekutinou (G). Prášková směs vitaminů (tj. nikotinamidu, mononitrátu thiaminu, riboflavinu, hydrochloridu pyridoxinu, kyseliny listové a sorbitolu) se smíchá s kyselinou askorbovou a s monohydrátem kyseliny citrónové v dávce vody prostřednictvím mixeru o vysoké intenzitě s disperzní hřídelí k vytvoření tekutiny (H). Hlavní tekutina (D) se ochladí přibližně na 25 °C a poté se k ní přidají tekutina (D) a tekutina (H). Směsi se homogenizují 2 minuty v mixeru o vysoké intenzitě s disperzní hřídelí, přičemž se dává pozor, aby do směsi nevnikl vzduch. Výsledná směs se plní do lahví a volitelně se uzavírá pod dusíkovou atmosférou.

·»·*

- 38 4444

-4 4

4« · • · ·« < 4 4 _φ · • 4 4 444 ·

4

4 «4 «444

444 ·

» 4

4

4 4

4« 44

Vitaminová emulze je homogenní a hladce tekoucí, žlutě nebo oranžově zbarvený sirup s čerstvou citrusovou chutí. Tento sirup má pH mezi 3,0 a 3,6, viskozitu od 0,3 do 1 Pa.s (300 až 1 000 cps) při 20 °C a hustotu 1,16 až 1,23 g/ml při 20 °C. Objemový průměr olejových kapének v emulzi je od 2 do 5 pm.

Zkoumání viskozitního chování vitaminové emulze bylo prováděno za použití zařízení o řízeném tlaku, nazývaném DSR200 od firmy Rheometric Scientific. Prvním použitým testem byl test thixotropní smyčky, kde byl vzorek po upevnění ponechán 10 minut. Otáčení ve směru hodinových ručiček horního upevněného vzorku bylo dosaženo zvýšeným tlaku z 0 na 40 Pa během 10 minut a poté snížením na 0 Pa během dalších 10 minut. Po odpočinkovém období v trvání 40 minut byla uplatněna stejná sekvence při opačném směru otáčení.

Druhým použitým testem byl test krokového tlaku, při němž byly naprogramovány sekvence tlaku a to nejprve v rostoucím a poté v klesajícím pořadí. Každý tlak byl po stanovenou dobu udržován na konstantní hodnotě. Tlak byl vynakládán v rozmezí od 0,06 do 40 Pa v rostoucím a klesajícím krokovém uspořádání.

Výsledky prvního testu prokázaly, že opakovatelnost ve směru hodinových ručiček i v opačném směru byla dobrá. Pouze velmi malá hysteréze (zpožďování) byla zřetelná při uplatňování rostoucího a klesajícího tlaku, s výjimkou nejmenších hodnot tlaku. Vzorek tedy vykazuje thixotropní chování pouze při nízkých úrovních tlaku. Při vyšších hodnotách tlaku (nad 30 Pa) je struktura kapaliny narušena. U vzorku bylo zřejmé charakteristické chování ztenčení střihu.

Výsledky testu prokázaly, že pro vynaložený tlak menší než 0,8 Pa (nebo rychlosti menší než 1 s’¹) byla otáčivá rychlost nepravidelně ·«»« ·· Μ»· proměnlivá, což ukazovalo na strukturní změny vzorku při jeho podrobení střihu.

Rheologická charakterizace prokázala přítomnost thixotropie nebo na čase závislé snížení viskozity při nízkém namáhání střihem, které bylo vratné. Jinými slovy emulze vykazovala vlastnosti gel-roztok-gel. Druhý test prokázal přítomnost strukturních přeskupení při nízkých úrovních tlaku a možnost lomového chování.

Tyto nálezy vysvětlují vynikající fyzikální stálost emulze a přítomnost thixotropie při velmi nízkém namáhání střihem (například lze emulzi nalévat po slabém protřepání lahve).

Příklad 2

Chemická stálost

Studie stálosti byla prováděna ke zjištění chemické stálosti tekutého multivitaminového výrobku. Tento výrobek byl vyroben postupem popsaným v příkladu 1. Vyrobeny byly dvě dávky výrobku, a ty byly podrobeny studiu stability. Použity byly následující doby testování;

°C/teplota místnosti; 0, 3, 6, 12 a 18 měsíců poměrná vlhkost (RH)

U dvou výrobních dávek byly po 18 měsících získány následující výsledky, týkající se obsahu vitaminů při 20 °C/RH okolního prostředí;

·**· ··· • · • « ··» • · · • · * ·· ··« »· ··*·

- 41 • ···· ·« • ···

0·· ··· ···· • · • ··* ·· ··· ·· ···· • ·

Původní hodnota je u analýzy retinolu poněkud vyšší, což je způsobeno původní vysokou hodnotou 106 % nominální hodnoty surového materiálu.

Výrobky byly analyzovány vzhledem ke všem vitaminům, příchuti, vzhledu, hodnotě pH, celkové životnosti, k testu na E. coli, vzhledem k testu účinnosti protimikrobiální ochrany, vzhledem k sorbátu draselnému, viskozitě, hustotě, mikroskopickému obrazu (velikosti kapének rozptýlené, disperzní fáze).

Výchozí analýza obou dávek zjistila obsahy vitaminů velmi blízké nominálním množstvím, což ukazuje, že nedošlo k zachytitelné ztrátě aktivity vitaminů během jejich zpracování.

Spodní mez obsahu vitaminů je pro tento výrobek stanovena na 90 % udávaných množství. Je zřejmé, že všechny vitaminy dobře splňují toto vymezení, což ukazuje, že zvolené přebytky vitaminů dostačují pro dobu skladování 18 měsíců při 20 °C a při poměrné vlhkosti okolí.

Veškeré další fyzikální, mikrobiologické a senzorické požadavky odpovídaly při analýze po 18 měsících vyžadovaným hodnotám.

Příklad 3

Fyzikální stálost

Studie stálosti byla prováděna ke zjištění fyzikální stálosti tekutého multivitaminového prostředku. Dvě výrobní dávky, uváděné v Příkladu 2, byly srovnávány se dvěma novými výrobními dávkami. Všechny čtyři výrobky byly hodnoceny v originálním balení, kterým je černě zabarvená láhev z tereftalátu polyethylenu o objemu 500 ml.

444 4

4 9999

- 42 9999 99 • 9 9 9 9 9 4

44 4 4 444 9 · ·

4 4 4 9 9 9 9 9 • · · · ···· • · · 4 4 4 44 4 9 4 4

Dřívější výrobní dávky byly skladovány při 25 °C a 60% poměrné vlhkosti.

Střední velikost olejové kapénky a homogenita emulze byly zjišťovány pomocí Zeissova mikroskopu (Axioskop) při 40 násobném zvětšení.

Obrázky emulzí byly zaznamenávány pomocí digitální kamery Olympus DP 10 a kvantifikace velikostí kapének byla prováděna za využití Olympus DP-software.

Ke stanovení homogenity (stejnorodosti) emulze byly použit následující postup:

Tekutý obsah každé lahve byl rozlit do 50 oddělených dávek po 10 ml. Lahve nebyly před rozdílením na jednotlivé dávky o objemu 10 ml protřepány, což by mělo představovat nejnáročnější situaci vzhledem k detekci jakékoliv nestejnorodosti emulze. Výsledky jsou uvedeny níže.

Výsledky:

Vzorky byly zkoumány pod mikroskopem ke stanovení homogenity ve svrchní části, ve střední části a ve spodní části obsahu každé lahve. U každého mikroskopického preparátu byla provedena dvě oddělená měření a počet a průměr olejových kapének od 0,5 μιτι výše byly zaznamenány.

Vzorky o objemu 10 ml z každé lahve byly zkoumány vizuálně vzhledem k přítomnosti jakéhokoliv oiejovitého filmu na povrchu emulze v každé kádince. V žádné ze zkoumaných kádinek nebyl nalezen důkaz oiejovitého filmu.

- Veškeré vzorky měly stejnorodý vzhled.

• · · ·

- 43 - Tekutá emulze ze všech čtyř dávek byla snadno nalévatelná hladkým tokem bez přítomnosti jakýchkoliv shluků.

- Nebyl zjištěn žádný důkaz jakéhokoliv oddělování pokud se týká průměrné velikosti olejových kapének nebo počtu kapének ve vzorcích odebraných ze svrchní, střední a spodní části výrobku u žádné ze zkoumaných dávek.

- Střední velikost olejových kapének byla u čtyř dávek v rozmezí od

3,1 do 6,2 pm. Nebyly zjištěny žádné rozdíly mezi nově vytvořenými dávkami a stálostí dávek s ohledem na střední velikost olejových kapének.

Nebyly zjištěny žádné důkazy rozvrstvování emulze nebo oddělování fáze u žádného z testovaných vzorků a nebyl v tomto ohledu pozorován žádný rozdíl mezi nově vyrobenými dávkami a dávkami, skladovanými při studii stálosti při teplotě 25 °C a 60% poměrné vlhkosti.

Tyto výsledky potvrzují, že výrobek je homogenní (stejnorodý), pokud se týká dávkování lipofílních vitaminů, obsažených v nespojité fázi výrobku.

Příklad 4

Výroba 5 000 ml tekutého multivitaminového sirupu s obsahem minerálních látek.

Složení:

Olejová směs vitaminů:	17,5 g
DL-a-tokoferolacetát	9 600 mg
palmitát vitaminu A	950 mg
cholekalciferolový koncentrát	540 mg

- 44 • · · · · · · • φφφ φ φφφφ φ • φφφφ φφφ • φφφ · φ beta-karoten (20%) 1 500 mg beta-karoten (30%) 3 125 mg lecithin 752 mg

Prášková směs vitaminů: 34,84 g nikotinamid 19,2 g nitrát thiaminu 1,60 g riboflavin 1,32 g hydrochlorid pyridoxinu 1,06 g kyselina listová 303 mg kyanokobalamin (0,1 %) 11,20 g biotin 109 mg dexpanthenol 9,54 g kyselina askorbová 14 g askorbát sodný 47,03 g síran železitý 52,34 g síran zinečnatý 36,88 g jodid draselný 123 mg dvojsodný pyrofosfát 74,06 g agar-agar 4,13 g směs galaktomannanu 17,34 g sorbát draselný 7,50 g meruňková příchuť 5,70 g fruktóza 55 g invertní cukr 3 350 g přečištěná voda 2 274 g

Způsob výroby je analogický tomu, který byl popsán v Příkladu 1 s výjimkou začlenění minerálních látek. Dvojsodný pyrofosforečnan se rozpustí ve dávce vody a přidá se k hlavnímu roztoku při teplotě 40 až °C. Síran železitý, síran zinečnatý a jodid draselný se přidají k témuž hlavnímu roztoku poté, co teplota klesla na méně než 40 °C.

• · · ·

- 45 Funkcí dvojsodného pyrofosforečnanu je působit jako komplexační činidlo vzhledem k minerálním látkám. To minimalizuje kovovou pachuť minerálních látek a zabraňuje jakémukoliv katalytickému účinku, pokud se týká rozpadu labilních vitaminů v roztoku.

Vitaminový sirup s obsahem minerálních látek má čerstvou chuť meruněk, viskozitu 0,4 až 1,2 Pa.s (400 až 1 200 cps) při 20 °C, hustotu 1,19 až 1,23 g/cm³ a pH 3,0 až 3,5.

Dvě dávky emulze byly podrobeny testu stálosti, jak byl popsán v Příkladu 2, přičemž výsledky jsou uvedeny v Tabulce viz níže.

Následující výsledky, týkající se obsahu vitaminů po 18 měsících, byly získány pro dvě výrobní dávky při 20 °C/relativní vlhkosti okolí:

(IU = mezinárodní jednotky) • · · · ···· · · ···· · · • · · · 9 · · • · · · ···· · · · • · · · ··*· · • 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 999 9 9 9 9

• ·

Průměry v tomto příkladu byly poněkud vyšší ve srovnání s prostředkem z Příkladu 1. To bylo způsobeno tím, že spodní hranice obsahu vitaminů byla pro tento výrobek stanovena na 100 % uváděných množství. Je zřejmé, že všechny vitaminy dobře splňují takové vymezení, což ukazuje, že zvolené přebytky vitaminů dostačují pro skladování v délce 18 měsíců při 20 °C a poměrné vlhkosti okolního prostředí.

Ve skutečnosti mohou být přebytky všech vitaminů sníženy na stejné úrovně, jaké byly zvoleny v Příkladu 1. Vitamin C je výjimkou a jeho přebytek musí být 60% k dosažení 100 % uváděného množství na konci skladovacího období, probíhajícího při 20 °C a relativní vlhkosti okolního prostředí. Pro vitamin B₁₂ je 20% přebytek dostačující k zajištění jeho uváděného množství na konci skladovacího období (18 měsíců).

Příklady 5, 6, 7, 8 a 9

Různá emulgační činidla

Způsob výroby byl stejný jako v Příkladu 1. Zaznamenávány byly výchozí viskozita, střední velikost olejové kapénky a vzhled.

Prostředky byly rozděleny do hnědavých skleněných lahví o objemu 200 ml a do čirých skleněných testovacích zkumavek, které byly opatřeny uzávěry. Lahve a testovací zkumavky byly uchovávány za následujících podmínek: 1) při 7 °C a relativní vlhkosti okolí v ledničce; 2) při 25 °C a 60% relativní vlhkosti; 3) při 30 °C a 60% relativní vlhkosti.

• · · · · · · φ · · • · φ · · · ··· φ φφφ» φ φ • φφφ φφφφ

Testovací zkumavky byly pozorovány 30 dnů, během nichž bylo sledováno rozvrstvování nebo shlukování disperzní fáze. Vzorky byly rovněž sledovány s ohledem na to, zda nastane jakákoliv synerese. Synerese je jev, který může nastat v tekutých prostředcích obsahujících želatinační činidlo. Předpokládá se, že je způsoben změnami polymerní sítě, které vyvolávají srážení gelu, jehož výsledkem je vývoj čiré vodné fáze, neobsahující stabilizační želatinační a zahušťovací činidla. Vzorky, které vykazují synerezi, se vracejí k normálnímu stejnorodému vzhledu po slabém protřepání vzorku nebo obrácení lahve dnem vzhůru.

Pozorování byla dokumentována digitálními fotografiemi testovacích zkumavek v boxu za řízených světelných podmínek.

S různými typy emulgačních činidel bylo provedeno 5 stanovení. Použitými činidly byly Lutrol® F68 nebo Poloxamer 188 od firmy BASF®, Polysorbate 80 od firmy Dr. W. Kolb AG, Pemulen, který je polymerem polyakrylové kyseliny, od firmy BF Goodrich Speciality Chemicals, Tefose 1 500, což je polyethylenglykol-6-stearát od firmy Gattefosse a Pluroi stearique WL 1 009, což je polyglyceryl-6-distearát od firmy Gattefosse.

Emulgační činidlo bylo rozděleno mezi olejovou fázi a vodnou fázi pro snazší průběh disperze a emuígace. V případě Příkladů 5, 6, 8 a 9 bylo ve vodné fázi rozptýleno 100 mg emulgačního činidla a v případě Příkladu 7 bylo k vodné fázi přidáno 50 mg emulgačního činidla.

Složení a analytické výsledky jsou uvedeny níže.

*· ···*

přísada	př. 5	př. 6	př. 7	př. 8	př. 9
olej. směs vitaminů
DL-a-tokoferolacetát	2,82 g	2,82 g	2,82 g	2,82 g	2,82 g
palmitát vitaminu A	324 mg	324 mg	324 mg	324 mg	324 mg
konc. cholekalciferolu	99 mg	99 mg	99 mg	99 mg	99 mg
triglyceridy se středními řetězci	360 mg	360 mg	360 mg	360 mg	360 mg
pomerančový olej	2.07 g	2.07 g	2.07 g	2.07 g	2.07 g
30% suspenze beta-karotenu	140 mg	140 mg	140 mg	140 mg	140 mg
Polysorbate 80	340 mg
Poloxamer 188		340 mg
Pemulen TR-2			98 mg
Plurol stearique				340 mg
Tefose 1500					340 mg
prášková vit. směs (6 g)
nikotinamid	3,78 g	3,78 g	3,78 g	3,78 g	3,78 g
hydrochlorid pyridoxinu	459 mg	459 mg	459 mg	459 mg	459 mg
nitrát thiaminu	367 mg	367 mg	367 mg	367 mg	367 mg
riboflavin	330 mg	330 mg	330 mg	330 mg	330 mg
kyselina listová	29 mg	29 mg	29 mg	29 mg	29 mg
práškový sorbitol	1,04 g	1,04 g	1,04 g	1,04 g	1,04 g
dexpanthenol	1,236 g	1,236 g	1,236 g	1,236 g	1,236 g
kyselina askorbová	16,89 g	16,89 g	16,89 g	16,89 g	16,89 g
sorbát draselný	2,1 g	2,1 g	2,1 g	2,1 g	2,1 g
70% sorbitol, nekryst.	2,13 kg	2,13 kg	2,13 kg	2,13 kg	2,13 kg
agar	2,44 g	2,44 g	2,44 g	2,44 g	2,44 g
směs galaktomannanu	10,44 g	10,44 g	10,44 g	10,44 g	10,44 g
práškový sorbitol	33,6 g	33,6 g	33,6 g	33,6 g	33,6 g

- 50 » ··»· • · · • · · · · • · · · «· ·· · ·

monohydrát kyseliny citrónové	12,18 g	12,18 g	12,18 g	12,18 g	12,18 g
přečištěná voda do	3000 ml	3000 ml	3000 ml	3000 ml	3000 ml

viskozita (mPa)	892	1050	1050	964	968
stř. velikost olejové kapénky (pm)	2,7	3,2	4,7	3,7	1,9
stř. velikost olejové kapénky (pm) po 30 dnech	3,8	3,2	4,1	3,0	3,7

Z výsledků je zřejmé, že všechny dávky obsahovaly rozptýlenou, dispergovanou fázi s uspokojivě nízkou hodnotou střední velikosti částice (v rozmezí od 1 do 5pm).

Příklady 5 až 9 vykázaly uspokojivou stálost při všech teplotách po uplynutí 30 dnů. Jejich střední průměr olejové kapénky zůstal nezměněný a nebyla pozorována žádná známka rozvrstování nebo synereze ve kterékoliv z testovacích zkumavek.

Příklady 10, 11,12 a 13

Varianty želatinačních činidel

Prostředky byly rozděleny do hnědavých skleněných lahví o objemu 200 ml a do čirých skleněných testovacích zkumavek, přičemž obojí bylo opatřeno uzávěry. Lahve a testovací zkumavky byly uchovávány za následujících podmínek: 1) při 7 °C a relativní vlhkosti ·· · · « · · · · ·

- 51 okolí v ledničce; 2) při 25 °C a 60% relativní vlhkosti; 3) při 30 °C a 60% relativní vlhkosti.

S různými typy želatinačních činidel v kombinaci s galaktomannovou gumou jako zahušťovadlem byla provedena 4 stanovení. Použitými želatinačními činidly byly Gelcarin DG 3252, což je iota-karagen od firmy FMC Biopolymer, Protanal LF 120M, což je typ sodného alginátu rovněž od firmy FMG Biopolymer, Genu pectin LM-5 CS, což je pektin s nízkým obsahem esterů od firmy CP Kelco a Kelcogel LT 100, což je typ vysoce acylované gelanové gumy od firmy The NutraSweet Kelco Company. Ve vodné fázi bylo u všech příkladů rozptýleno 100 mg emulgačního činidla.

K rozpuštění želatinačního činidla a k usnadnění řízeného procesu želatinace byly provedeny následující modifikace postupu. V příkladech 10 až 12 bylo přidáno malé množství vápenatých iontů (0,5 až 1,2 mmol.I'¹ Ca²⁺) k usnadnění procesu želatinace. V případě prostředku s obsahem gellanové gumy to nebylo zapotřebí.

- 52 φφφφ φφ φφφφ φ φ φ φ φ « · φφφ φ φ φφφ » · · • φφφ φφφφ · φ φ φ φ φ··· φφφ φφ φφφ φφ φφ

Gelcarin DG 3252 byl zahříván ve dávce vody na 70 °C a při této teplotě se rozpustil. Dále byla připravena druhá dávka vody, obsahující zahušťovadlo (galaktomannan), práškový sorbitol, sorbát draselný a chlorid vápenatý a oba tyto roztoky byly při teplotě 70 °C smíchány. V průběhu řízeného procesu želatinace byl přidán tekutý sorbitol a teplota byla upravena tak, aby byla nižší než teplota želatinace (60 až 70 °C) iota-karegenu.

Protanal LF 120M byl rozpuštěn ve dávce vody při teplotě místnosti a smísen s roztokem zahušťovadla, jak bylo popsáno výše. Řízená želatinace probíhala hned, jakmile byly oba roztoky smíchány a teplota byla snížena následným přídavkem tekutého sorbitolu.

Genu pectin (kolenový pektin) LM-5 CS je rychle se sesedající pektin s malým obsahem esteru a vysokou reaktivitou vůči vápníku. Želatinační činidlo bylo zahříváno v dávce vody spolu s chloridem vápenatým na teplotu 90 °C. Roztok zahušťovadla byl přidán tak, jak bylo popsáno výše a želatinace byla zahájena snížením teploty přídavkem tekutého sorbitolu.

Kelcogel LT 100 poskytuje v přítomnosti jednomocných nebo dvojmocných iontů želatinační účinek už ve velmi malých množstvích. Želatinační činidlo se zahřívá v dávce vody na 90 °C a zahušťovadlo se přidá stejně jako v Příkladu 10. Zřetelný želatinační účinek byl pozorován po snížení teploty přídavkem tekutého sorbitolu.

Složení a analytické výsledky jsou uvedeny níže.

- 53 • to «· ·to·to to to to to toto · ··· · toto·· · · · ··· · ··· · · • toto · ···· toto· toto ··· ·· ··

přísada	př. 10	př. 11	př. 12	př. 13
olej. směs vitaminů (6,05 g)
DL-oc-tokoferolacetát	2,82 g	2,82 g	2,82 g	2,82 g
palmitát vitaminu A	324 mg	324 mg	324 mg	324 mg
konc. cholekalciferolu	99 mg	99 mg	99 mg	99 mg
triglyceridy se středními řetězci	360 mg	360 mg	360 mg	360 mg
pomerančový olej	2.07 g	2.07 g	2.07 g	2.07 g
30% suspenze beta-karotenu	140 mg	140 mg	140 mg	140 mg
Emultop	240 mg	240 mg	240 mg	240 mg
prášková vit. směs (6 g)
nikotinamid	3,78 g	3,78 g	3,78 g	3,78 g
hydrochlorid pyridoxinu	459 mg	459 mg	459 mg	459 mg
nitrát thiaminu	367 mg	367 mg	367 mg	367 mg
riboflavin	330 mg	330 mg	330 mg	330 mg
kyselina listová	29 mg	29 mg	29 mg	29 mg
práškový sorbitol	1,04 g	1,04 g	1,04 g	1,04 g
dexpanthenol	1,236 g	1,236 g	1,236 g	1,236 g
kyselina askorbová	16,89 g	16,89 g	16,89 g	16,89 g
sorbát draselný	2,1 g	2,1 g	2,1 g	2,1 g
70% sorbitol, nekrystalický	2,13 kg	2,13 kg	2,13 kg	2,13 kg
Gelcarin DG 3252	3,0 g
Protanal LF 120M		3,0 g
Kolen, pektin LM-5 CS			3,0 g
Kelcogel LT 100				3,0 g
směs galaktomannanu	10,44 g	10,44 g	10,44 g	10,44 g
práškový sorbitol	33,6 g	33,6 g	33,6 g	33,6 g
hexahydrát chloridu vápenatého	600 mg	800 mg	300 mg	-
monohydrát kyseliny citrónové	12,18 g	12,18 g	12,18 g	12,18 g
přečištěná voda do	3000 ml	3000 ml	3000 ml	3000 ml

- 54 0 000

0 •0·040

4000

4 0 0 · * 004 0 0 ·

4 0 0 0 · • 4 0 0 ·· *0 *00 >0 00

viskozita (mPa)	788	408	392	928
stř. velikost olejové kapénky (μπι)	2,9	6,1	3,1	4,3
stř. velikost olejové kapénky (μηι) po 30 dnech	2,7	6,8	3,4	3,2

Všechny Příklady 10 až 13, obsahující různá želatinační činidla a galaktomannanové zahušťovadlo, poskytly vyhovující emulze o viskozitě v rozmezí od 300 do 1000 mPa a střední velikosti olejové kapénky disperzní (rozptýlené) fáze v rozmezí od 2 do 6 μπι.

Všechny Příklady 10 až 13 vykazují vyhovující stálost, pokud se týká střední velikosti částice. U prostředků, obsahujících karagen, respektive pektin, se neobjevil žádný důkaz synereze nebo rozvrstvování. Prostředek s obsahem gellanové gumy začal ve vzorku, skladovaného při 30 °C, vykazovat známky synereze. Prostředek s obsahem alginátu sodného vykazoval známky rozvrstvování a synereze jak při 25 °C, tak i při 30 °C. To může být způsobeno neúspěšným procesem želatinace, jehož výsledkem je nehomogenní, zrnitý gel.

Příklady 14, 15 a 16

Varianty zahušťovadla

Prostředky byly rozděleny do hnědavých skleněných lahví o objemu 200 mi a do čirých skleněných testovacích zkumavek, přičemž obojí bylo opatřeno uzávěry. Lahve a testovací zkumavky byly uchovávány za následujících podmínek: 1) při 7 °C a relativní vlhkosti

- 55 » 4··4 *« ·«·· ·« ««·· · 4 · 4 · ♦ · • 4 44 4 4*44 · · 4 • 4 4 4 4 · 4 4 · 4

4 44 4 4 4 ·*

444 44 444 44 44 okolí v ledničce; 2) při 25 °C a 60% relativní vlhkosti; 3) při 30 °C a 60% relativní vlhkosti.

S různými typy zahušťovadel v kombinaci s agar-agarem byla provedena 3 stanovení. Použitými zahušťovadly byly Keltrol RD, což je xanthanová guma od firmy Kelco UK Ltd., tragakant od firmy Agricales Ltd. a kombinace klovatiny a xanthanové gumy. Ve vodné fázi bylo ve všech příkladech rozptýleno 100 mg emulgačního činidla.

Složení a analytické výsledky jsou uvedeny níže.

přísada	př. 14	př. 15	př. 16
olej. směs vitaminů (6,05 g)
DL-cc-tokoferolacetát	2,82 g	2,82 g	2,82 g
palmitát vitaminu A	324 mg	324 mg	324 mg
konc. cholekalciferolu	99 mg	99 mg	99 mg
triglyceridy se středními řetězci	360 mg	360 mg	360 mg
pomerančový olej	2.07 g	2.07 g	2.07 g

- 56 • · * · toto · · · · • *·· to·· · · ··· • · · · to · • · · · ♦·· ·· ··· ·>·· ·· · • · · ·· · • « · · • · · ·

30% suspenze beta-karotenu	140 mg	140 mg	140 mg
Emultop	240 mg	240 mg	240 mg
prášková vit. směs (6,0 g)
nikotinamid	3,78 g	3,78 g	3,78 g
hydrochlorid pyridoxinu	459 mg	459 mg	459 mg
nitrát thiaminu	367 mg	367 mg	367 mg
riboflavin	330 mg	330 mg	330 mg
kyselina listová	29 mg	29 mg	29 mg
práškový sorbitol	1,04 g	1,04 g	1,04 g
dexpanthenol	1,236 g	1,236 g	1,236 g
kyselina askorbová	16,89 g	16,89 g	16,89 g
sorbát draselný	2,1 g	2,1 g	2,1 g
70% sorbitol, nekrystalický	2,13 kg	2,13 kg	2,13 kg
agar	2,44 g	2,44 g	2,44 g
Keltrol RD	10,44 g		9,00 g
tragakantová guma		7,50
klovatina			3,0
Emultop	100 g	100 g	100 g
práškový sorbitol	33,6 g	33,6 g	33,6 g
monohydrát kyseliny citrónové	12,18 g	12,18 g	12,18 g
přečištěná voda do	3000 ml	3000 ml	3000 ml
viskozita (mPa)	1110 mPa	660 mPa	1110 mPa
stř. velikost olejové kapénky (pm)	2,6	4,5	2,7
stř. velikost olejové kapénky (pm) po 30 dnech	2,7	3,7	2,6

Všechny Příklady 14 až 16 poskytly vyhovující výsledky, pokud se týká viskozity a střední velikosti olejové kapénky disperzní (rozptýlené) fáze v rozmezích od 600 do 1100 mPa a od 2 do 5 pm.

• ··«· ·· »··· • · · > « · ·· « • · ·· 9 · ··· · · 9 • ·«·· ···· · · ··· 9 9 9 9 9

- 57 - .....* ·· ··· ·* ··

Výsledky Příkladů 14 až 16, týkající se stálosti po 30 dnech, vykázaly ve všech případech vynikající stálost s ohledem na střední velikost částice a při žádné z teplot nebyly zaznamenány žádné známky rozvrstvování nebo synereze.

Příklady 17 a 18

Prostředky byly rozděleny do hnědavých skleněných lahví o objemu 200 ml a do čirých skleněných testovacích zkumavek, přičemž obojí bylo opatřeno uzávěry. Lahve a testovací zkumavky byly uchovávány za následujících podmínek: 1) při 7 °C a relativní vlhkosti okolí v ledničce; 2) při 25 °C a 60% relativní vlhkosti; 3) při 30 °C a 60% relativní vlhkosti.

·· · · · · * ♦ «·· »· *·.· ·«· » · · · · · • ··· · · ··· · . · • ···· ··«· .

* · » · ♦»»·· ··· ··» »< ··« «· ··

- 58 Provedeny byly tři pokusy, přičemž v každém bylo zahrnuto lipofílní léčivo a olejová fáze, představující 5 nebo 20 %. Léčivem, zvoleným pro doložení příkladem, byl karbamazepin.

Složení a analytické výsledky jsou uvedeny níže.

přísada	př. 17	př. 18
karbamazepin	375 mg	1,5g
triglyceridy se středními řetězci	144 g	576 mg
30% suspenze beta-karotenu	1 g	1,5 g
Polysorbate 80	θ g	24 g
agar	1,83 g	1,83 g
Polysorbate	500 mg	500 mg
směs galaktomannanu	7,83 g	5,83 g
70% sorbitol, nekrystalický	2,13 kg	2,13 kg
práškový sorbitol	33,6 g	33,6 g
kyselina listová	29 mg	29 mg
práškový sorbitol	1,04 g	1,04 g
Emultrop	100 mg	100 mg
monohydrid kyseliny citrónové	12,18 g	12,18 g
přečištěná voda do	3000 ml	3000 ml

viskozita (mPa)	632 mPa	1890 mPa
stř. velikost olejové kapénky (pm)	5,4	4,4
stř. velikost olejové kapénky (pm) po 30 dnech	4,4	4,9

Příklady 17 a 18 oba vykázaly uspokojivou stálost, pokud se týká střední velikosti částice. Prostředek obsahující 5% olejovou fázi měl • 944·

4 4 4 4

- 59 94 4444

9 4 4 4 9 4 9 • 999 4 4 ··· 494

4 4 9 4 4 4 4 4 4 ·«· 4 9 4 9 4

949 444 »4 «44 44 44 stejnorodý, homogenní vzhled a při všech třech teplotách nejevil známky jakéhokoliv rozvrstvování nebo synereze. Určitá synereze nastala u všech tří vzorků prostředku, obsahujícího 20% olejovou fázi. Pozorovaná synereze zmizela po slabém protřepání lahví.

Příklady 19, 20 a 21

Rozprašovací sušení tekutých emulzí

Tekutá emulze (A)

přísady	mg nebo pg/10 ml
D-a-tokoferylacetát	11,0 mg
palmitát vitaminu A, 1,7 mil. lU/g	1,20 mg
koncentrát cholekalciferolu, 1,0 mil. lU/g	0,24 mg
nikotinamid	17,6 mg
nitrát thiaminu	1,28 mg
riboflavin	1,32 mg
hydrochlorid pyridoxinu	1,32 mg
kyanokobalamin	3,75 mg
kyselina askorbová	78,0 mg
dexpanthenol	4,31 mg
benzoát sodný	15,0 mg
sacharóza	6500 mg
invertní sirup, 70%	1720 mg
agar	31,3 mg
tragakantová guma	25,0 mg
lecithin	1,58 mg
podzemnicový olej	0,98 mg
monohydrát kyseliny citrónové	46,9 mg

	• ·♦-·· • · · • »·· • 9 • ♦ - 60 -	** «·<· ·· ··· • « · · · · • · ··· 9 · · ··» ···· « · * · · · < ·· ··· 9» 99
pomerančový olej		15,0 mg
pomerančový koncentrát		97,5 mg
šípkový extrakt		85,0 mg
sladový extrakt		200 mg
přečištěná voda do		4030 mg
Tekutá emulze (B)
přísady		mg nebo μρ/10 ml
D-a-tokoferylacetát		11,0 mg
palmitát vitaminu A, 1,7 mil	IU/g	1,20 mg
koncentrát cholekaiciferolu,	1,0 mil. IU/g	0,24 mg
nikotinamid		17,6 mg
nitrát thiaminu		1,28 mg
ribof I avin		1,32 mg
hydrochíorid pyridoxinu		1,32 mg
kyanokobalamin		3,75 mg
kyselina askorbová		78,0 mg
dexpanthenol		4,31 mg
benzoát sodný		15,0 mg
laktóza		2000 mg
aspartam		5,5 mg
agar		31,3 mg
tragakantová guma		25,0 mg
lecithin		1,58 mg
podzemnicový olej		0,98 mg
monohydrát kyseliny citrónové	46,9 mg
pomerančový olej		15,0 mg
pomerančový koncentrát		97,5 mg

«9 9999

9 999 • 999 9 9999

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 • 99 ··» 99 <99

- 61 99 9999 · 9 • 99 • 9 9 • 9 9 9

9 · ·

šípkový extrakt	85,0 mg
sladový extrakt	200 mg
přečištěná voda do	4030 mg
Tekutá emulze (C)
přísady	mg nebo pg/10 ml
D-cc-tokoferylacetát	9,39 mg
palmitát vitaminu A, 1,7 mil. lU/g	1,08 mg
koncentrát cholekalciferolu, 1,0 mil. lU/g	0,33 mg
nikotinamid	12,6 mg
nitrát thiaminu	1,22 mg
riboflavin	1,10 mg
hydrochlorid pyridoxinu	1,53 mg
kyselina listová	90,0 pg
kyselina askorbová	56,3 mg
dexpanthenol	4,12 mg
sorbát draselný	7,00 mg
maltodextrin	1000 mg
aspartam	2,5 mg
agar	8,12 mg
směs galaktomannanu	34,8 mg
lecithin	1,60 mg
triglyceridy se středním řetězcem	1,20 mg
monohydrát kyseliny citrónové	40,6 mg
pomerančový olej	6,90 mg
šípkový extrakt	85,0 mg
přečištěná voda do	4350 mg

• ···« «Β ···· • · * · Β Β Β Β • 919 9 1 999 119

I 1 1 9 9 9 9 9 1 Β

Β 119 1119 9

II 111 11 111 ΒΒ ··

BB ΒΒΒΒ

Emulze (A), (Β) a (C) byly připraveny tak, jak je popsáno v Příkladu 1.

Emulze (A), (B) a (C) se suší rozprašováním v laboratorním rozprašovacím sušiči Mobil Minor (firmy Niro NS, Dánsko). Sušič pracuje souproudově, má otáčivý atomizer a tok sušícího vzduchu přibližně 135 kg/h. Teplota vstupujícího vzduchu je 120 °C, teplota vystupujícího vzduchu je udržována na 75 °C a rychlost otáčení otáčivého atomizéru je 31 000 otáček za minutu. Během rozprašovacího sušení jsou krystaly pevného nosiče injikovány do zóny atomizace. Po vysušení rozprašováním jsou emulzní koncentráty skladovány při teplotě okolí v suchých podmínkách. Poměrná vlhkost jak místnosti, kde se rozprašovací sušení provádí, tak i vzduchu vstupujícího do rozprašovacího sušiče, je tak nízká, že emulze může být vysušena až k dosažení méně než 1% obsahu vody.

K obnovení, rekonstituování emulzí se emulzní koncentráty (A), (B) a (C) suspendují v přibližně 4 g přečištěné vody.

Příklady 22, 23 a 24

Vymražovací sušení (lyofilizace) tekutých emulzí

Emulze (A), (B) a (C) se suší vymražováním v laboratorním vymražovacím sušiči, lyofiiozačním zařízení CD8 (od firmy Heto, Dánsko). Emulze se naplní do ampulek (1 ml na ampulku). Tyto ampulky se umístí do přihrádek v lyofiiozačním zařízení, emulze se zmrazí na -80 °C a při této teplotě se udržují 5 hodin. Prvotní (primární) sušení se provádí udržováním emulzí 72 hodin při tlaku 4 Pa, teplotě skladování -55 °C a teplotě chladiče -90 °C. Druhotné sušení se provádí zvýšením tlaku na 10 Pa a teploty skladování na 25 °C. Doba druhotného sušení je 12 hodin. Vymražovací sušení se ukončí odvzdušněním sušící • ···· ·« ···· ·· ···· ··· ··· · · · • ··· · · ··· · · · • ·«·· ···· · · ··· «····

- 63 - ··· ··· ·· ··· ·· ·· komůrky suchým dusíkem. Po íyofilizaci (vysušení vymražením) byly emulzní koncentráty (A), (B) a (C) skladovány při teplotě okolí v suchých podmínkách.

Příklad 25

Výroba tekuté emulze, obsahující sloučeniny lipofilních léčiv

Složení:

Přísady
probucol	6,00 g
triglyceridy s dlouhými řetězci (sojový olej)	137 g
30% suspenze beta-karotenu	1 g
Polysorbate 80	θ g
agar	1,83 g
sorbát draselný	2,1 g
Polysorbate 80	500 mg
směs galaktomannanu	7,83 g
70% sorbitol, nekrystalický	2,13 kg
práškový sorbitol	33,6 g
Emultop	100 mg
monohydrát kyseliny citrónové	12,18 g
přečištěná voda do:	3000 ml

Prostředek byl připraven analogicky jako v Příkladu 1 a probucol byl v olejové fázi rozpuštěn dezintegrací ultrazvukem (ultrasonikací).

• · • ·

- 64 Příklad 26

Výroba tekuté emulze, obsahující sloučeniny lipofilních léčiv

Složení:

Přísady
diazepam	3,00 g
triglyceridy s dlouhými řetězci (sojový olej)	140 g
30% suspenze beta-karotenu	1 9
Polysorbate 80	6 g
agar	1,83 g
sorbát draselný	2,1 g
Polysorbate 80	500 mg
směs galaktomannanu	7,83 g
70% sorbitol, nekrystalický	2,13 kg
práškový sorbitol	33,6 g
Emultop	100 mg
monohydrát kyseliny citrónové	12,18 g
přečištěná voda do:	3000 ml

Prostředek byl připraven analogicky jako v Příkladu 1 a diazepam byl v olejové fázi rozpuštěn dezintegrací ultrazvukem (ultrasonikací).

Příklad 26

Výroba tekuté emulze, obsahující sloučeniny lipofilních léčiv

Složení:

• · · ·

Přísady
danazol	600 mg
triglyceridy s dlouhými řetězci (sojový olej)	143 g
30% suspenze beta-karotenu	1 g
Polysorbate 80	6 g
agar	1,83 g
sorbát draselný	2,1 g
Polysorbate 80	500 mg
směs galaktomannanu	7,83 g
70% sorbitol, nekrystalický	2,13 kg
práškový sorbitol	33,6 g
Emultop	100 mg
monohydrát kyseliny citrónové	12,18 g
přečištěná voda do:	3000 ml

Prostředek byl připraven analogicky jako v Příkladu 1 a danazol byl v olejové fázi rozpuštěn dezintegrací ultrazvukem (ultrasonikací).

Příklad 27

Výroba tekuté emulze, obsahující sloučeniny lipofilních léčiv

Složení:

Přísady
halofantrinová báze	15,0 g
triglyceridy s dlouhými řetězci (arašídový olej)	128 g
30% suspenze beta-karotenu	1 g

- 66 ·· · · • · · ·

Polysorbate 80	6g
agar	1,83 g
sorbát draselný	2,1 g
Polysorbate 80	500 mg
směs galaktomannanu	7,83 g
70% sorbitol, nekrystalický	2,13 kg
práškový sorbitol	33,6 g
Emultop	100 mg
monohydrát kyseliny citrónové	12,18 g
přečištěná voda do:	3000 ml

Prostředek byl připraven analogicky jako v Příkladu 1 a halofantrin byl v olejové fázi rozpuštěn dezintegrací ultrazvukem (ultrasonikací).

Zastupuje:

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby tekutého emulzního prostředku, majícího spojitou vodnou fázi, která obsahuje želatinační činidlo a zahušťovadlo a volitelně fyziologicky přijatelné množství alespoň jednoho ve vodě rozpustného vitaminu a/nebo nevitaminového léčiva a nespojitou olejovou fázi, která volitelně obsahuje alespoň jeden lipofilní vitamin a/nebo jedno lipofilní nevitaminové léčivo a volitelně poživatelný triglycerid, přičemž uvedený emulzní prostředek dále obsahuje alespoň jedno emulgační činidlo, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky, v nichž:

se vytvoří vodný prostředek, obsahující vodný roztok želatinačního činidla a zahušťovadla a volitelně alespoň jeden vodou rozpustný vitamin a/nebo vodou rozpustné nevitaminové léčivo;

se vytvoří s vodou nemísitelný tekutý prostředek, obsahující alespoň jedno emulgační činidlo a volitelně alespoň jeden lipofilní vitamin a/nebo jedno lipofilní nevitaminové léčivo;

uvedený s vodou nemísitelný prostředek se smíchá alespoň s částí zmíněného vodného prostředku k vytvoření emulze oleje ve vodě; a pokud je to žádoucí, k uvedené emulzi se přimísí další složky k vytvoření zmíněného tekutého emulzního prostředku.
2. Způsob výroby emulzního koncentrátu, vyznačující se t í m , že zahrnuje kroky, v nichž se vytvoří tekutý emulzní prostředek způsobem podle nároku 1 a poté se zmíněný tekutý emulzní prostředek vysuší.
3. Způsob výroby emulzního koncentrátu, vyznačující se t í m , že se tekutá emulze, mající spojitou vodnou fázi, která obsahuje želatinační činidlo a zahušťovadlo a nespojitou fázi poživatelného oleje,

- 68 • · ··· · • ···· ·« ··<· • · · · · · ·· · • «· · · · · · · · · · • ···· · · · · · • · · · · ···· ··· ··· ·· ··· ·· ·· přičemž zmíněná emulze dále obsahuje alespoň jedno emulgační činidlo, vysuší rozprašováním nebo vymražením.
4. Způsob výroby podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se t í m , že vysušení se provádí rozprašovacím sušením.
5. Způsob výroby podle nároku 4, vyznačující setím, že dále zahrnuje krok, v němž se do atomizační zóny rozprašovacího sušiče přidají sacharóza nebo sorbitol v částicové formě.
6. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se t í m , že zmíněná tekutá emulze dále obsahuje pevný nosič.
7. Způsob výroby podle nároku 6, vyznačující setím, že pevný nosič zahrnuje sacharózu, sorbitol, laktózu nebo maltodextrin.
8. Způsob výroby podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že zmíněné želatinační činidlo se zvolí z agar-agaru, alginátů, karegenů, gellanové gumy a pektinu.
9. Způsob výroby podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se jako zmíněné zahušťovadlo používá poživatelná guma nebo směs poživatelných gum.
10. Způsob výroby podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že zmíněná tekutá emulze obsahuje ve své nespojité olejové fázi sloučeninu nevitaminového léčiva.
11. Způsob výroby podle nároku 10, vyznačující se tím, že jako zmíněná sloučenina léčiva se použije lipofilní léčivo, zvolené z probucolu, diazepamu, danazolu, halofantrinu a cyklosporinu A.

- 69 ·· φφφφ • ·

ΦΦΦΦ φ φ φ · · φ φφφ φ φφφ •φ φφφφ
12. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 1 až10, vyznačuj í c í se tím, že zmíněná tekutá emulze zahrnuje prostředek proti kašli spolu s jedním nebo více z analgetik.
13. Farmaceutický prostředek v emulzní formě, vyznačující se t í m , že zahrnuje nespojitou olejovou fázi, která obsahuje pokrmový olej, v němž je rozpuštěna nebo rozptýlena sloučenina nevitaminového léčiva nebo směs takových sloučenin, a spojitou vodnou fázi, která obsahuje želatinační činidlo a zahušťovadlo, spolu s emulgačním činidlem.
14. Rozprašováním sušený emulzní koncentrát, vyznačující se t í m , že obsahuje alespoň jeden lipofilní vitamin a/nebo lipofilní nevitaminové léčivo, želatinační činidlo, zahušťovadlo a volitelně poživatelný triglycerid a dále alespoň jedno emulgační činidlo.
15. Vymražováním sušený emulzní koncentrát, vyznačující se t í m , že obsahuje alespoň jeden lipofilní vitamin a/nebo lipofilní nevitaminové léčivo, želatinační činidlo, zahušťovadlo a volitelně poživatelný triglycerid a dále alespoň jedno emulgační činidlo.
16. Emulzní koncentrát podle nároku 14 nebo 15, vyznačující se t í m , že zmíněný lipofilní vitamin je přítomen v nespojité fázi a/nebo zmíněné lipofilní nevitaminové léčivo je přítomno v nespojité fázi.
17. Vymražováním sušený nebo rozprašováním sušený emulzní koncentrát, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden lipofilní vitamin a/nebo lipofilní nevitaminové léčivo, želatinační činidlo, zahušťovadlo a volitelně poživatelný triglycerid a dále alespoň jedno emulgační činidlo.

- 70 99 999 9 e · ··♦· • · · · · · • ···· · · ·

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

99 999 99 99
18. Emulzní koncentrát podle nároku 14 nebo 15, vyznačují_t c í s e t í m , že zmíněný vodou rozpustný vitamin je přítomen ve vodné fázi a/nebo zmíněné vodou rozpustné nevitaminové léčivo je ^? přítomno v nespojité fázi.
19. Emulzní koncentrát, obsahující kapénky pokrmového oleje rozptýleného v želatinačním činidle, zahušťovadlo a emulgační činidlo, vyznačující se tím, že tento emulzní koncentrát obsahuje alespoň jeden lipofilní vitamin.
20. Sada, vyznačující se tím, že zahrnuje první zásobník, obsahující fyziologicky přijatelnou vodnou kapalinu, a druhý zásobník, obsahující emulzní koncentrát podle kteréhokoliv z nároků 14 až 19.
21. Emulzní prostředek vyznačující se tím, že zahrnuje spojitou vodnou fázi a nespojitou olejovou fázi, která obsahuje pevnou látku ve formě částic v takové koncentraci, že uvedené fáze mají stejnou hustotu.
22. Tekutý emulzní prostředek, vyznačující se tím, že má spojitou vodnou fázi, obsahující želatinační činidlo a zahušťovadlo a volitelně fyziologicky přijatelné množství alespoň jednoho vitaminu < rozpustného ve vodě a/nebo nevitaminového léčiva rozpustného ve y

f vodě, a nespojitou olejovou fázi, volitelně obsahující alespoň jeden * r lipofilní vitamin a/nebo lipofilní nevitaminové léčivo a volitelně i poživatelný triglycerid, přičemž zmíněný emulzní prostředek dále obsahuje alespoň jedno emulgační činidlo a zmíněná olejová fáze obsahuje alespoň jednu ze složek, kterými jsou (i) kapénky nespojité vodné fáze s obsahem v nich rozpuštěné fyziologicky aktivní nebo přínosné sloučeniny, (ii) anorganické částice a (iii) sloučenina nevitaminového lipofilního léčiva.

- 71 0 0··· 0» 00«· 0* 00*0 04 4 0*0 00 0

4 040 0000« 04 0

0 «004 0400 4

0 0 40 0 0044

00000« 00 040 00 »«
23. Emulzní prostředek podle nároku 22, vyznačující se t í m, že zmíněná sloučenina nevitaminového lipofilního léčiva je zvolena z probucolu, diazepamu, danazolu, halofantrinu a cyklosporinu A.
24. Emulzní prostředek podle nároku 22, vyznačující se t í m , že zahrnuje prostředek proti kašli spolu s jedním nebo více z analgetik.
25. Způsob léčby lidského nebo nikoli lidského savčího subjektu k ovlivnění stavů spojených s nedostatkem vitaminů, například pří beri-beri, megaloblastické hemopoéze, šerosleposti, zhoubné anémii, hypotrombické anémii, pelagře, maladsorpčním syndromu, kurdějích a křivici, vyznačující se t í m, že se zmíněnému subjektu orálně podává prostředek nebo emulzní koncentrát podle kteréhokoliv z nároků 13 až 19, 21 a 22, volitelně po naředění ve fyziologicky přijatelné vodné tekutině.