NO340515B1 - Emulsjonspreparater samt konsentrater derav - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte for å fremstille emulsjoner som angitt i krav 1 og, for eksempel legemiddelinneholdende formuleringer i flytende og tørket form, for eksempel i spesielle utførelsesformer en sirup, et flytende konsentrat, et pulver eller en tablett, og en fremgangsmåte for fremstilling av disse eventuelt inkludert spray- eller frysetørking. Foreliggende oppfinnelse vedrø-rer også flytende emulsjonssammensetning eller emulsjonskonsentrat oppnåelig ved fremgangsmåten som angitt i krav 1 eller 2. I spesielle utførelsesformer tilveiebringer oppfinnelsen konsentrater av emulsjoner.

Mange sammensetninger, for eksempel legemidler, kosmetikk, næringsmidler, etc. bør formuleres som emulsjoner, vanlig-vis på grunn av at en nødvendig komponent er helt vannulø-selig eller på grunn av at forbrukeren foretrekker en væske i stedet for en fast doseringsform.

Formulering av produkter i emulsjonsform byr imidlertid på andre problemer, for eksempel stabilitet av selve emulsjonen og dens komponenter, og en emulsjons økte volum i forhold til en konsentrert, fast formulering resulterer i økte lagrings- og transportkostnader.

I tilfellet av for eksempel vitamininneholdende sammensetninger (for eksempel kosttilskudd eller næringsmidler),

formulering som en flytende sammensetning med utstrakt lagring eller lagringsbestandighet byr imidlertid på egne problemer, spesielt vedrørende vitaminenes stabilitet. Vitaminer i flytende doseringsformer forringes lett, hovedsakelig på grunn av påvirkning av temperatur, fuktighet, oksygen,

lys og pH. Nærværet av andre vitaminer vil også influere forringelsesmønsteret til hvert enkelt vitamin, noe som kompliserer formuleringsarbeidet ytterligere. Det er også viktig å innse at det er stabiliteten av den mest ustabile komponenten som bestemmer et produkts totale lagringsbestandighet .

Problemet stilt ved vitaminers ustabilitet i flytende ut-forming fremheves i "Oil and Water-Soluble Vitamins: Oral Solution" i monografien vedrørende Nutritional Supplements i USP 24, som fastslår at tilsetninger bør inneholde ikke mindre enn 90% og ikke mer enn 250%, 150% eller 450% av de merkede mengder av visse vitaminer. Således inneholder vi-taminsammensetninger generelt mer enn de merkede mengdene av visse vitaminer for å tillate nedbrytning ved lagring og således å møte det juridiske kravet om at vitamininnholdet må være minst så høyt som indikert på produktets etikett gjennom produktets lagringstid. Mens vitaminnedbrytningen i en viss utstrekning således kan kompenseres for ved anvendelse av et overskudd, bør overskuddet ønskelig være relativt lite ellers vil mengder mottatt ved anvendelse av et relativt nytt produkt være over det ønskede nivået. USP-monografen setter således grenser for vitamininnholdet i en flytende formulering, som er uønsket fjernt sett i et juri-disk og kostnadsperspektiv. Mye snevrere grenser er klart ønskelig. Det er således et generelt behov for en fremgangsmåte for fremstilling av emulsjoner eller emulsjons-konsentrater med forsterket stabilitet, og der stabiliteten av enhver nedbrytbar komponent for hvilken emulsjonen er et løsningsmiddel forsterkes passende.

Vi har nå funnet at olje-i-vann emulsjonssammensetninger med svært lang lagringstid kan produseres ved anvendelse av en kombinasjon av emulgeringsmiddel, agar agar som geleringsmiddel og et tykningsmiddel, samt som vann og en væske som ikke kan blandes med vann.

Vi har også funnet at slike stabile emulsjoner suksessfullt kan konsentreres (for eksempel ved tørking) og deretter re-kondisj oneres.

Sett fra et aspekt tilveiebringer således oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en flytende emulsjonssammensetning med en kontinuerlig vandig fase inneholdende anar aaar som c* f api pri tiitsttii HHpI nrr fvlrni nrrsmi HHpI nrr eventuelt en fysiologisk akseptabel mengde av minst et vannløselig vitamin, og en diskontinuerlig oljefase, foretrukket omfattende minst et lipofilt vitamin og eventuelt et spiselig triglyserid, emulsjonssammensetningen inneholder ytterligere minst et emulgeringsmiddel, foretrukket et valgt fra spiselige fosfolipider og fettsyreestere, fremgangsmåten omfatter: å danne en vandig sammensetning omfattende en vandig løs-ning av agar agar som et geleringsmiddel og et tykningsmiddel og eventuelt minst et vannløselig vitamin;

å danne en vannuløselig flytende sammensetning omfattende minst et emulgeringsmiddel og eventuelt minst et lipofilt vitamin;

å blande den vannuløselige sammensetningen med minst en del av den vandige sammensetningen for å danne en olje-i-vannemulsjon; og

hvis nødvendig å blande ytterligere komponenter med emulsjonen for å danne den flytende emulsjonssammensetningen, for eksempel å tilsette ytterligere vandige eller ikke-vandige sammensetninger inneholdende en fysiologisk aksep-tabelt mineral (for eksempel jern, sink) forbindelse, søt-stoffer, et ytterligere geleringsmiddel eller tykningsmiddel, ytterligere vitaminer, ikke-vitamin legemidler, mineraler, smaksstoffer, fargestoffer, konserveringsmidler, etc.

Foretrukket bør minst et vitamin og/eller ikke-vitamin legemiddel være tilstede. Mer foretrukket bør minst et vitamin være tilstede.

Sett fra et videre aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en flytende emulsjonssammensetning oppnåelig ved fremgangsmåten ifølge krav 1 med en kontinuerlig vandig fase inneholdende et geleringsmiddel som er agar agar, og en eller fle re gummier, for eksempel en plantegummi, og eventuelt en fysiologisk akseptabel mengde av minst et vannløselig vitamin og/eller ikke-vitamin legemiddel og eventuelt et spiselig triglyserid, emulsjonssammensetningen inneholder videre minst et emulgeringsmiddel, foretrukket et valgt fra spiselige fosfolipider og fettsyreestere, oljefasen omfatter minst en av (i) dråper av en diskontinuerlig vandig fase inneholdende en fysiologisk aktiv eller fordelaktig forbindelse oppløst deri, (ii) et uorganisk stoff bestående av partikler, og (iii) en ikke-vitamin lipofil legemiddelforbindelse.

I tilfellet av en multivitamin- og mineralinneholdende emulsjon, omfatter hovedandelen (dvs. minst 50 vekt%) av oljefasen i oppfinnelsens sammensetninger foretrukket en spiselig olje (for eksempel et spiselig triglyserid) og/eller vitamin E. Vitamin E er spesielt foretrukket. Ytterligere lipofile vitaminer kan være tilstede i oljefasen. I tilfellet av en legemiddelinneholdende emulsjon kan vitaminene være erstattet av en ikke-vitamin lipofil legemid-delf orbindelse .

I sammensetningene ifølge oppfinnelsen, når tilstede, er det spiselige triglyseridet foretrukket en fiskeolje eller mer foretrukket en planteolje, eventuelt helt eller delvis hydrogenert, for eksempel kokosnøttolje, soyabønneolje, rapsfrøolje, solsikkeolje, saflorolje, sennepsfrøolje, oli-venolje, peanøttolje, etc. Spesielt foretrukket er oljen rik på relativt korte fettsyrekjeder, for eksempel med høy overflod av C6til Ciseller mer foretrukket Ce til C12fettsyreresiduer. Spesielt foretrukket er det gjennomsnittlige fettsyrekarboninnholdet i vekt i området Ce til C12. Alternativt er oljen rik på lange fettsyrekjeder, for eksempel med en høy overflod av Ci6til C22eller særlig Cis til C22fettsyreresiduer, spesielt Cis. Fettsyreprofiler kan juste-res som ønsket ved fraksjonering av planteolje eller ved å blande planteoljer fra forskjellige kilder. Svært umettede fettsyrer er generelt ikke foretrukket.

Oljefasen, for eksempel det spiselige triglyseridet, når tilstede, og vitamin E eller en ikke-vitamin lipofil legemiddelsubstans utgjør til sammen foretrukket opp til 20 vekt% av den totale sammensetningen, for eksempel opp til 10 vekt%, mer foretrukket opp til 5 vekt% av den totale sammensetningen, mer spesielt foretrukket opp til 3 vekt%, enda mer foretrukket opp til 1 vekt%, for eksempel 0,05-0,5 vekt%.

Vitamin E anvendt i henhold til oppfinnelsen kan være i enhver form, som vitamin E kan forekomme i, inkludert derivater, analoger, metabolitter og bioforløpere, for eksempel a-tokoferol, a-tokoferolacetat, a-tokoferolsyresuccinat, vitamin E TPGS og tokotrienol. a-tokoferolacetat og spesielt d,1-a-tokoferolacetat er imidlertid foretrukket anvendt. Vitamin E og det spiselige triglyseridet (når tilstede) er foretrukket tilstede i et vektforhold på 1:100 til 100:1, mer foretrukket 20:80 til 98:2, enda mer foretrukket 75:25 til 95:5, spesielt 85:15 til 93:7 eller vitamin E bør tilveiebringe 80-120% av dets anbefalte daglige tillatte mengde.

Emulgeringsmiddelet anvendt i sammensetningene ifølge oppfinnelsen er foretrukket et fosfolipid. I stedet for eller i tillegg til fosfolipidet kan imidlertid andre fettsyre-esteremulgeringsmidler anvendes, for eksempel estere av fettsyrer (for eksempel C16-22, spesielt Cisfettsyrer) og polyhydriske alkoholer (spesielt C6alkoholer) eller poly-oksyetylerte derivater derav, spesielt Span and Tween ikk-eioniske surfaktanter, spesielt polysorbat 80 (dvs. Tween® 80), etoksylert/propoksylert blokkpolymerer, for eksempel poloksamerer, alkylpolyglykosider, og polyakrylsyrepolyme-rer, for eksempel Carbopol og Pemulen type emulgatorer. Li-kevel, mens slike emulgatorer, spesielt polysorbat 80, har funnet anvendelse innen farmasi og kosttilskudd, er de ikke generelt foretrukket for anvendelse i matvarer, og anvendelsen av fosfolipider i sammensetningene ifølge oppfinnelsen er foretrukket.

Fosfolipidet anvendt i sammensetningene ifølge oppfinnelsen er foretrukket et glyserofos folipid, et lysofosfolipid eller et sfingofosfolipid, for eksempel et sfingomyelin (SPH), cerebrosid eller gangliosid. Eksempler på glysero-fosfolipider inkluderer fosfatsyrer (PA), fos fatidyleta-nolaminer (PE), fosfatidylkoliner (PC), fosfatidyl-glycerofosfater, N-acyl-fosfatidyl-etanolaminer, fosfa-tidylseriner (PS), fosfatidylinositoler (PI), fosfatidylg-lyseroler, difosfatidylglyseroler og plasmalogener. Eksempler på lysofosfolipider inkluderer lysofosfatidylkoliner, lysofosfotidyletanolaminer, lysofosfatidylinositoler, lyso-fosf atidylseriner, lysofosfatidylglyseroler, lysofosfa-tidylglyserofosfater, lysodifosfatidylglyseroler, lyso-N-acyl-fosfatidyletanolaminer og lysofosfatsyrer, Glyserofos-folipider, for eksempel fosfatidylkoliner, er spesielt foretrukket. Fosfolipidet kan forekomme naturlig, syntetisk eller semisyntetisk, imidlertid er arian egg fosfolipider eller plantederiverte naturlige fosfolipider slik som lecitiner spesielt foretrukket, for eksempel soyabønne-, sol-sikke-, rapsfrø-, mais- eller peanøttlecitiner. Med semi-syntetiske fosfolipider menes et naturlig fosfolipid som har blitt utsatt for kjemisk endring, for eksempel hydrolyse, for eksempel enzymatisk hydrolyse med fosfolipaser slik som fosfolipase Ai, A2, B, C eller D, spesielt fosfolipase A2. Enkle fosfolipider eller kombinasjoner av to eller flere fosfolipider kan anvendes. Plantederiverte lecitiner inneholder generelt en blanding av fosfolipider, for eksempel PC sammen med en eller flere av PE, PI, PS, PA og SPH. Et eksempel på et spesielt passende kommersielt tilgjengelig matfosfolipid er Emultop (tilgjengelig fra Lucas Meyer GmbH, Hamburg, Tyskland), et oljefjernet, enzymatisk hydro-lysert, pulverisert soyabønnelecitin rikt på lysofosfolipider. Lecitiner er også spesielt foretrukket for anvendelse som fosfolipider på grunn av deres tokoferolinnhold og ibo-ende antioksidative egenskaper.

Emulgeringsmiddelet, for eksempel fosfolipider eller fett-syreesteremulgatorer, er foretrukket anvendt ved fremstil ling av både den vandige fasen og oljefasen før påfølgende emulgering. Vektforholdet av emulgeringsmiddel til den totale oljefasen er foretrukket 1:3 til 1:25, mer foretrukket 1:5 til 1:20, enda mer foretrukket 1:7 til 1:15, spesielt foretrukket 1:8 til 1:12.

Alternativt er vektforholdet av emulgeringsmiddel til den totale oljefasen 1:5 til 1:200, mer foretrukket 1:10 til 1:100, spesielt foretrukket 1:12 til 1:70.

Det er tenkt at fosfolipidet eller fettsyreesteren tilveiebringer oljedråpene i emulsjonen med minst delvis overfla-temembran som tjener til å promotere stabilitet både av emulsjonen og av vitaminene, og/eller ikke-vitamin lipofile legemidler dispergert i dråpene. Beskyttelsen av de lipofile vitaminene og ikke-vitamin legemidlene kan oppstå som et resultat av redusert oksygenspredning langs olje-vann gren-sesnittet av emulsjonsdråpene og ønskelig er konsentrasjo-nen av vitaminer andre enn vitamin E i oljefasen relativt lav for å ha et lavt forhold mellom deres i-olje konsentrasjon og olje-vann grensesnittoverflateområdet.

De lipofile eller hydrofile vitaminene eller ikke-vitamin

legemidlene, eller andre midler (dvs. mineraler) tilstede i sammensetningen kan være inkorporert i partikler eller dråper (for eksempel dråper av deoksygenert vannløsning) innen oljefasedråpene i emulsjonen. Partiklene eller dråpene kan ha en liten diameter for eksempel 1 til 1 000 nm, foretrukket 5 til 800 nm, spesielt foretrukket 10 til 600 nm. Partiklene eller dråpene kan derfor beskyttes for eksponering for oksygen. En vann-i-olje-i-vannemulsjon er således også tatt hensyn til i emulsjonen ifølge oppfinnelsen.

De lipofile vitaminene passende for anvendelse i oppfinnelsen inkluderer vitamin E, vitamin A, vitamin K og/eller vitamin D, spesielt vitamin A, vitamin D og vitamin E, særlig vitamin E. Et hvilket som helst av disse vitaminene, eller enhver kombinasjon av de foregående kan være passende for anvendelse i sammensetningen ifølge oppfinnelsen.

Vitamin D anvendt i sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan være i en hvilken som helst av dens aktive former inkludert derivater, analoger, metabolitter og bioforløpere, for eksempel cholecalciferol (vitamin D3) , ergocalciferol

(vitamin D2) , la,25-dihydroksy vitamin D, 25-hydroksy vitamin D, la-hydroksy vitamin D, etc. Ergocalciferol og enda mer cholecalciferol er foretrukket. Vitamin D3er kommersielt lett tilgjengelig i en spiselig oljebase, for eksempel fra Roche. Slike former kan inkludere spiselige triglyserider, og det bør merkes at den totale mengden spiselige triglyserider i sammensetningen kan inkludere noen som de-riverer fra vitamin D-blandingen.

Vitamin A anvendt i sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en hvilken som helst av dets aktive former inkludert analoger, derivater, metabolitter og bioforløpe-re, for eksempel retinoler, retinolestere, dehydroretinol og betakaroten. Mest foretrukket i sammensetning ifølge oppfinnelsen er retinol.

Vitamin K anvendt i sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en hvilken som helst av dets aktive former inkludert analoger, derivater, metabolitter og bioforløpe-re, for eksempel fytonadion, menaquinon og menadion.

De vannløselige vitaminene passende for anvendelse i sammensetningen ifølge oppfinnelsen inkluderer tiamin, riboflavin, nikotinsyre, nikotinamid, Vitamin B6-gruppe, biotin, pantotensyre, folsyre, pyridoksin, pyridoksal, pyridoksamin, inositol, vitamin B12, kolin- og/eller askorbinsyre. Et hvilket som helst av disse vitaminene, eller enhver kombinasjon derav, kan anvendes i sammensetningen ifølge oppfinnelsen.

Nikotinamid (også kjent som et B-komplekst vitamin) kan anvendes i enhver tilgjengelig aktiv form, inkludert analoger, derivater, metabolitter og forløpere.

Tiamin (vitamin Bi) kan anvendes i enhver tilgjengelig aktiv form, inkludert analoger, derivater, metabolitter og forløpere. Foretrukne former inkluderer tiaminpyrofosfat, tiaminhydroklorid og tiaminmononitrat.

Riboflavin (vitamin B2) kan anvendes i enhver tilgjengelig aktiv form, inkludert analoger, derivater, metabolitter og forløpere. Foretrukne former inkluderer riboflavin, riboflavin 5' fosfat og riboflavin 5' fosfatnatrium.

Pantotensyre (et B komplekst vitamin) kan anvendes i enhver tilgjengelig aktiv form, inkludert analoger, derivater, metabolitter, forløpere og som et salt. Som et salt er dekspantenol foretrukket.

Pyridoksin (et vitamin B6) kan anvendes i enhver tilgjengelig aktiv form, inkludert analoger, derivater, metabolitter og forløpere. (Andre B6-vitaminer inkluderer pyridoksal og pyridoksamin, som også kan anvendes i sammensetningen iføl-ge oppfinnelsen.)

Folsyre (et B-komplekst vitamin) kan anvendes i enhver tilgjengelig aktiv form, inkludert analoger, derivater, metabolitter og forløpere.

Askorbinsyre (vitamin C) kan anvendes i enhver tilgjengelig aktiv form, inkludert analoger, derivater, metabolitter, forløpere og som et salt, spesielt natrium-, kalium- eller kalsiumaskorbat.

Noen av vitaminene har relativt lav vannløselighet, for eksempel riboflavin og folsyre, og disse kan inkluderes i sammensetningene ifølge oppfinnelsen i dispergert heller enn i fullt ut oppløst form.

Foretrukket vil sammensetningen ifølge oppfinnelsen inneholde vitaminer og/eller mineraler i området på 15 til 500% av the Recommended Daily Allowance (RDA) (den anbefalte daglige tillatte mengden), foretrukket fra 30 til 200% RDA, spesielt foretrukket fra 80 til 120% RDA per dose. RDAene spesifisert i the Council Directive av 24. september 1990 vedrørende merking av matvarer (90/496/EEC) er som følger:

De anbefalte daglige mengdene av vitamin B12og vitamin K er tatt fra "Nordic guidelines for intake of nutrients, 1996"- (Nordiske retningslinjer for inntak av næringsmidler, 1996).

Et overskudd av vitaminer kan anvendes i sammensetningen ifølge oppfinnelsen for å kompensere for enhver nedbrytning. Vitaminene anvendt i sammensetningen ifølge oppfinnelsen er imidlertid relativt stabile, og derfor anvendes kun små overskudd i området 0 til 25%, foretrukket 0 til 15%, mer foretrukket 0 til 10%, for eksempel 5 til 10%.

Et overskudd på 10% av vitamin A og D vil sikre en lagringsbestandighet på 18 måneder ved romtemperatur. Et overskudd på 5% av vitamin E (DL-a-tokoferylacetat) sikrer den samme lagringsbestandigheten. Følgende overskudd kan anvendes for vannløselige vitaminer: tiaminnitrat (10%), nikotinamid (5%), askorbinsyre (25%), pyridoksinhydroklorid (5%), dekspantenol (10%), vitamin B12(20%), riboflavin (5%) og folsyre (20%).

Ønskelig inneholder sammensetningene ifølge oppfinnelsen: valgfritt 120 ug til 4 000 ug, foretrukket 64 ug til 960 ug vitamin A; valgfritt 0,75 ug til 25 ug, foretrukket 4 ug til 6 ug vitamin D; valgfritt 9 til 300 mg, foretrukket 48 til 72 mg vitamin C; valgfritt 0,21 mg til 7 mg, foretrukket 1,12 mg til 1,68 mg tiamin (vitamin Bl); valgfritt 0,24 mg til 8 mg, foretrukket 1,28 mg til 1,92 mg Riboflavin (vitamin B2) ; valgfritt 2,7 mg til 90 mg, foretrukket 14,4

til 21,6 mg Niacin (vitamin B3) ; valgfritt 0,6 ug til 6 ug, foretrukket 1,6 til 2,4 \ iq, vitamin B12; valgfritt 0,225 mg til 0,75 mg, foretrukket 0,12 til 0,18 mg biotin, valgfritt 0,9 mg til 30 mg, foretrukket 4,8 mg til 7,2 mg pantotensyre (vitamin B5) og/eller 7,5 ug til 250 ug, foretrukket 40 Hg til 60 ug vitamin K.

Ved siden av de lipofile vitaminene/ikke-vitamin legemidlene, de valgfrie vannløselige vitaminene, emulgeringsmiddelet (for eksempel fosfolipid), geleringsmiddelet og tykningsmiddelet og vann kan og ganske sikkert vil sammensetningene ifølge oppfinnelsen inneholde andre fysiologisk ak-septable komponenter, for eksempel søtstoffer, stivelser, antioksidanter, isoflavoner, betakaroten, lykopen, løselig og uløselig fiber, mineraler (for eksempel sink eller jern), fargestoffer, pH-modifiseringsmidler (for eksempel buffermidler eller syredannere, for eksempel sitrussyre, melkesyre, eplesyre, etc.) konserveringsmidler (for eksempel benzoater og sorbater), smaksstoffer, etc.

Sammensetningene ifølge oppfinnelsen inneholder et viskosi-tetsmodifiseringsmiddel, dvs. et materiale som øker viskositeten av den vandige fasen, mest foretrukket kombinasjonen av et tykningsmiddel (for eksempel en gummi) og agar agar som et geleringsmiddel, for eksempel kombinasjonen av agar agar og en spiselig gummi slik som Johannesbrødkjerne-mel, guargummi, xantangummi, gummi arabicum eller gummitra-gant. Andre eksempler på tykningsmidler inkluderer cellulo-sederivater, for eksempel metylcellulose, karboksymetylcel-lulose, hydroksypropylcellulose, metylhydroksypropylcellu-lose og hydroksypropylmetylcellulose og modifiserte stivelser basert på mais, voksmais, potet, hvete, ris og tapioka. Geleringsmiddelet og tykningsmiddelkombinasjonen vil generelt anvendes ved totale konsentrasjoner på 0,01 til 5% vekt/vekt av den totale flytende emulsjonssammensetningen, mer foretrukket 0,05 til 3% vekt/vekt, spesielt foretrukket 0,1 til 1,5% vekt/vekt. Geleringsmiddelet og tykningsmiddelkombinasjonen tjener til å forsterke emulsjonens fysiske stabilitet. Et geleringsmiddel er definert som et materiale i stand til å danne en gel ved oppløsning i vann. Eksempler på gelatineringsmidler inkluderer alginater, mer spesielt Na-alginat, K-alginat, NHU-alginat, Mg-alginat eller Ca-alginat, propylenglykolalginat, carrageenaner, mer spesielt kappa-carrageenan, iota-carrageenan eller lambda-carrageenan, gellangummi, mer spesielt høy acyl gellangummi eller lav acyl gellangummi, pektiner, mer spesielt høy metoksylpektin eller lav metoksylpektin og gelatin, mer spesielt gelatin av dyre- eller fiskeopprinnelse. Geleringsmiddelet er foretrukket anvendt i en konsentrasjon på 0,02 til 1% vekt/vekt av den totale sammensetningen, mer foretrukket 0,03 til 0,4% vekt/vekt, spesielt foretrukket 0,04 til 0,3% vekt/vekt. Geleringsmiddelet er agar agar, og dette er spesielt foretrukket anvendt sammen med en eller flere spiselige gummier, for eksempel Johannesbrødkjernemel og guargummi. Tykningsmiddelet er foretrukket anvendt i en konsentrasjon på 0,05 til 1,5 vekt% av den totale sammensetningen .

Sammensetningen ifølge oppfinnelsen er laget for svelging. For svelging inneholder sammensetningene ønskelig søtstof-fer og smaksstoffer for å øke deres aksept hos konsumenten. Søtstoffene anvendt kan være naturlige søtstoffer, for ek sempel mono-, di- og polysakkarider, for eksempel sukrose, fruktose, fruktoligosakkarider (oligofruktoser), glukose, glukosesirup, invertsukker, maltodekstriner eller sukkeralkoholer slik som sorbitol, sorbitolsirup, maltitol, malti-tolsirup, laktitol, mannitol, xylitol, isomalt, etc, eller kunstige søtstoffer. Eksempler på intense kunstige søtstof-fer inkluderer aspartam, acesulfam K, neohesperidin di-hydrochalcon, taumatin, sakkarin, sakkarinsalter, (dvs. na-triumsakkarin) og cyklamater og cyklamsyre. Et enkelt søt-stoff eller en kombinasjon av to eller flere søtstoffer kan anvendes. Foretrukne naturlige søtstoffer er sukker og fruktose passende anvendt som siruper med 70% faststoffer (ved tørking), likeledes sorbitol som en 70% sirup, og fruktoligosakkarider. En spesielt foretrukket kombinasjon er aspartam og acesulfam K, for eksempel i et 2:1 til 1:2 vektforhold, spesielt foretrukket et 0,9:1 til 1:0,9 forhold.

Spesielt foretrukket blir en kombinasjon av aspartam, acesulfam og inulin og/eller fruktoligosakkaraider anvendt etter som kombinasjonen har en synergistisk smakseffekt, som relativt effektivt etterligner søtningseffekten til sukker og som tilslører enhver bitter smak fra de kunstige søtstoffene. Fruktoligosakkarider kan oppnås ved delvis hydrolyse av inulin og er tilgjengelig under varemerket Raftilose fra Orafti SA, Tienen, Belgia, et firma som også leverer inuliner under varemerket Raftilin. Fruktoligosakkarider er også tilgjengelige under varemerket Acti-light fra Beghin-Meiji Industries, Neuilly-sur-Seine, Frankrike. Generelt vil inulinet eller fruktoligosakkaridet anvendes i 100-5 000 vektdeler per 2 vektdeler aspartam og acesulfam.

Innholdet av søtstoff i sammensetningen ifølge oppfinnelsen avhenger av hvilket søtstoff som er anvendt og hvor vidt sammensetningen skal oppløses før konsum. Søtstoffinnholdet vil derfor velges for å gi en behagelig søthet ved konsum. Typisk vil søtstoffinnholdet være 0,05 til 1% vekt/vekt der intenst kunstige søtstoffer er anvendt, for eksempel omkring 0,1 til 0,3% vekt/vekt. Der naturlig søtstoffer (for eksempel invertsukker eller fruktose) er anvendt, kan de typisk utgjøre 20-50% vekt/vekt, mer foretrukket 30-50% vekt/vekt av det totale konsumet på en tørr faststoffbasis.

For sammensetninger tiltenkt barn og unge som ikke har behov for lavkaloriprodukter, kan naturlige søtstoffer (for eksempel sukkeralkoholer) og ikke-kreftfremkallende søt-stoffer være foretrukket over for kunstige søtstoffer. For produkter tenkt for kaloribevisste voksne kan imidlertid kunstige søtstoffer være foretrukket.

Eksempler på smaksstoffer nyttige i sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer frukt (for eksempel ananas eller sitrus) konsentrater og konsentrerte vandige eller ikke-vandige smaksstoffer slik som aromatiske oljer, for eksempel sitrusoljer, for eksempel kaldpresset appelsinolje (B.P.). Appelsinkonsentrat, for eksempel 65 Brix appelsinkonsentrat er spesielt passende. Smaksstoffet vil anvendes i en konsentrasjon passende for å gi sammensetningen, eventuelt etter oppløsning, en behagelig smak. Som eksempel kan 65 Brix appelsinkonsentratet anvendes i en konsentrasjon på 1 til 20% vekt/vekt i forhold til den totale emulsjonen, foretrukket 2 til 15% vekt/vekt. Alternativt kan kaldpresset appelsinolje BP anvendes i en konsentrasjon på 0,04 til 0,3% vekt/vekt, foretrukket 0,06 til 0,2% vekt/vekt i forhold til den totale emulsjonen.

Det bør innses at anvendelsen av smaksstoffer eller syredannere som er løselige i den vandige fasen (for eksempel fruktkonsentrater eller sitrussyrer) kan påvirke løselighe-ten av vitaminene i den fasen og at det i slike tilfeller kan det være nødvendig å oppløse den vandige fasen for å forebygge utskilling. Følgelig er syredeannere slik som melkesyre og vannløselige smaksstoffer slik som sitrusoljer eller vannløselige smaksstoffer slik som jordbær, bringe-bær, pasjonsfrukt, eksotiske frukter fersken og aprikoss- maksstoffer og andre ikke-sitrus smaksstoffer slik som ana-naskonsentrat, foretrukket.

Når en aromatisk olje anvendes, kan den dispergeres i oljefasen sammen med de lipofile vitaminene, eller ikke-vitamin lipofile legemidler, eller en kombinasjon derav eller alternativt og foretrukket er smaksstoffene og de lipofile vitaminene og/eller ikke-vitamin legemidlene separat dispergert i den samlede emulsjonen - på denne måten kan enhver effekt den aromatiske oljen har på vitaminstabiliteten minimeres. I disse forhold er et fosfolipid eller en annen emulgator foretrukket oppløst i den aromatiske oljen, og to oljefaser, en inneholdende aromatisk olje og den andre inneholdende lipofile vitaminer og/eller ikke-vitamin lipofile legemidler, er intensivt blandet med den vandige fasen. Dette kan gjøres separat (de to emulsjonene blir deretter blandet sammen) eller sekvensielt (en oljefase, generelt vitaminfasen blir intensivt blandet med noe eller all den vandige fasen, og den andre oljefasen blir deretter blandet med den resulterende emulsjonen (eventuelt etter oppløsning av denne emulsjonen).

Generelt er oljens lave tetthet i den dispergerte fasen av en emulsjon en av hovedårsakene til fysisk ustabilitet med en resulterende skumming av emulsjonen. Tettheten til appelsinolje, BP er i området 0,85 til 0,88 g/ml og derfor mye lavere enn tettheten til størstedelen av den vandige fasen, som i dette tilfellet er i området 1,16 til 1,23 g/ml, for eksempel 1,16 til 1,19 g/ml. Utvelgelse av det passende gelatineringssystemet og tykningsmiddelet er derfor avgjørende for å forebygge separasjon av de to fasene. Gelatinerings- og tykningssystemet anvendt for formuleringene i denne oppfinnelsen er unikt når det gjelder dette. Dette systemet utviser gel-sol-gel egenskaper når eksponert for skjærspenning. I hvile har den vandige fasen har en gelstruktur som lukker emulsjonsdråpene i et tredimen-sjonalt nettverk av gelatinerings- og tykningsmidler. Emulsjonen vil imidlertid flyte lett når eksponert for kun lav spenning som ved å flasken opp ned eller å riste den. Emulsjonen vil gradvis miste viskositet i munnen, og derved vil den ikke oppfattes som slimet av konsumenten.

Passende konserveringsmidler for anvendelse i sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer matkonserveringsmid-ler, for eksempel kalium- og natriumsalter av sorbin-, ben-zo- og parahydroksybenzoinsyrer. Kaliumsorbatet er spesielt foretrukket. Konserveringsmiddelet vil generelt anvendes ved konsentrasjoner på 0,05 til 1,5% vekt/vekt i forhold til den totale emulsjonen, foretrukket 0,1 til 0,3 vekt/vekt.

Som et fargestoff, kan for eksempel betakaroten anvendes. Betakaroten gir emulsjonen en oransje farge som passer til appelsinsmaken der denne er tilsatt. Betakaroten som en ol-jeaktig suspensjon (betakaroten 30% FS fra Roche) eller kaldtvannsløselig betakaroten (betakaroten 7% CWS fra Roche) kan anvendes.

Forsurende midler, for eksempel melke- eller eplesyre, kan inkluderes i sammensetningene ifølge oppfinnelsen. Melkesyre, tilgjengelig i 80% løsing som Purac 80 fra Purac Bio-chem BV er foretrukket. Foretrukket bør emulsjonens pH jus-teres til under 6, mer foretrukket under 5, for eksempel i området 3-5. Der fruktoligosakkarider er anvendt i sammensetningene ifølge oppfinnelsen, er pH ønskelig holdt over 4 for å unngå hydrolyse.

I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen er en fysiologisk akseptabel uorganisk forbindelse av nanometerstørrelse (for eksempel 1 til 1 000 nm, foretrukket 5 til 800 nm, spesielt foretrukket 10 til 600 nm) tilsatt til emulsjonens dispergerte fase for å ytterligere stabilisere olje-i-vannemulsjonen. Den uorganiske forbindelsen anvendt har ønskelig høyere tetthet enn oljefasen og også foretrukket høyere tetthet enn den vandige fasen. Passende uorganiske forbindelser inkluderer kalsiumsalter, dvs. kalsiumkarbo nat, kalsiumlaktat, kalsiumglukonat, kalsiumsitrat, kalsiummalat, klasiumhydroksid og kalsiumfosfat, foretrukket kalsiumkarbonat. Andre passende forbindelser inkluderer natriumsalter, magnesiumsalter og sinksalter. Foretrukket er den uorganiske forbindelsen kalsiumkarbonat, som er kommersielt tilgjengelig i en nanometerstørrelse. Den uorganiske forbindelsen øker derved oljefasens tetthet, og kan om ønsket anvendes i mengder tilstrekkelige til å danne en isodens olje-i-vann-emulsjon.

Sett fra et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen således en flytende emulsjonssammensetning oppnåelig ved fremgangsmåten ifølge krav 1 eller 2 med en kontinuerlig vandig fase inneholdende agar agar som et geleringsmiddel og et tykningsmiddel og eventuelt en fysiologisk akseptabel mengde av minst et vannløselig vitaminog/eller ikke-vitamin legemiddel, og en diskontinuerlig oljefase omfattende minst et lipofilt vitamin og/eller ikke-vitamin legemiddel og eventuelt et spiselig triglyserid, emulsjonssammensetningen inneholder videre minst et emulgeringsmiddel, foretrukket et valgt fra spiselige fosfolipider og fettsyreestere, oljefasen omfatter minst en av (i) dråper av en diskontinuerlig vandig fase inneholdende en fysiologisk aktiv eller fordelaktig forbindelse oppløst deri, (ii) et uorganisk stoff bestående av partikler, og (iii) en ikke-vitamin lipofil legemiddelforbindelse.

Sammensetningene ifølge oppfinnelsen er olje-i-vann-emulsjoner, foretrukket med en liten olje (triglyserid) dråpestørrelse (dvs. diameter) (målt for eksempel ved lett mikroskopi og sammenlignet med en 1 til 10 nm skala) i området 1 til 5 nm, mer foretrukket 1 til 4 nm, enda mer foretrukket 2 til 4 nm. Emulgering er foretrukket utført på en slik måte at kun en liten overdimensjonert dråpefrak-sjon, dvs. dråper med en diameter på mer enn 5 nm. Dette kan oppnås ved å blande den vandige fasen og oljefasen ved anvendelse av en høyintensitetsblander, en høyhastighets kolloidmølle (Koruma, Ytron, Siverson eller Ystral), eller en høytrykks homogeniserer (mikrofluidiserer), for eksempel en høyskjærs rotorstatorblander, tilgjengelig for eksempel fra Ystral GmbH, Dottingen, Tyskland. Et eksempel på en passende blander er Diax 600 med et 20G eller 20F skaft. Et in-line dispersjonskammer (for eksempel Diax 600, type 22/Z) er foretrukket anvendt etter som dette kan sikre at lite eller ikke noe luft introduseres i emulsjonen.

Det kan være mer effektivt å danne en emulsjon ved anvendelse av kun en del av den vandige fasen og deretter tilsette emulsjonen til den resterende andelen eller andelene av den vandige fasen.

I liten målestokk involverer fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilling av minst to, og mer foretrukket minst tre, vandige sammensetninger og minst en, foretrukket to, ikke-vandige sammensetninger. Den første vandige sammensetningen omfatter en løsning av et tykningsmiddel (for eksempel en vegetabilsk gummi eller en blanding av vegetabilske gummier, for eksempel galaktomannaner) og et konserverings-middel, og en andel av dette kan anvendes ved fremstilling av en pre-emulsjon, det resterende blir kombinert med en andre vandig sammensetning som er en vandig løsning av agar agar som geleringsmiddel . Vitaminpulverblandingen og/eller ikke-vitamin legemiddelet kan oppløses eller dispergeres i enten den første eller den andre vandige løsningen eller i den kombinerte vandige sammensetningen, vitaminpulverblandingen og/eller ikke-vitamin legemiddelet er imidlertid foretrukket dispergert i en tredje vandig sammensetning, eventuelt sammen med ytterligere komponenter slik som søt-stoffer, og denne tredje vandige sammensetningen har i med den kombinerte vandige sammensetningen før eller foretrukket etter pre-emulsjonen tilsettes. Pre-emulsjonen av fett-løselige vitaminer, eller ikke-vitamin lipofile legemidler, eller en kombinasjon derav, med eventuelt aromatiske oljer og den vandige dispersjonen av vitaminer tilsettes foretrukket til hovedløsningen ved en temperatur på 24 til 2 6°C. Dette forsikrer at potensielt prosesstap av vitaminer og/eller ikke-vitamin legemidler er begrenset til et minimum. Der en oljekomponent slik som en aromatisk olje er anvendt som har potensiale til å redusere fettløselig vitamin (spesielt vitamin A og vitamin D) stabilitet, er det foretrukket å fremstille to oljesammensetninger, en første inneholdende vitaminene og emulgeirngsmiddelet (for eksempel et fosfolipid) og en andre inneholdende et emulgeringsmiddel

(for eksempel det samme fosfolipidet) og den ytterligere olj ekomponenten. 1 fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen må geleringsmiddelet agar agar behandles i et vandig medium til over dets gelpunkt, for eksempel 95 til 100°C for agar agar, slik at det oppløses. Vitaminene bør imidlertid ikke utsettes for en temperatur høyere enn 40°C, mer foretrukket ikke for en temperatur høyere enn 30°C. Kjøling av den flytende geleringsmiddel agar agar løsningen kan utføres ved tilsetting av en ytterligere løsning, slik som sorbitol og/eller tyk-ningsmiddelløsning (guargummi og/eller Johannesbrødkjerne-mel) løsningene. Under kjøling av geleringsmiddelet agar agar, tykningsmidlene og stamoppløsning må man unngå gel-dannelse. Geleringsmiddel agar agar løsningen må kjøles under rundt 32 til 28°C ved forsiktig omrøring. Omrøring er slik at viskositeten ikke overstiger 3 000 eps, foretrukket 2 500 eps, spesielt foretrukket 1 500 eps, ved kjøling til 2 5°C.

Det totale volumet vann anvendt er foretrukket holdt på et minimum nødvendig for å holde vitaminene (når tilstede) stabile i løsningen. Andelen av dette vannet anvendt for å fremstille de forskjellige vandige sammensetningene vil generelt velges til å være minst det minimum som er nødvendig for å fremstille sammensetninger som kan tømmes og blandes sammen, det totale ønskede vanninnholdet kan oppveies ved tilsetning av vann eller vandige løsninger av ytterligere komponenter. På denne måten kan det kompenseres for fordam-pingstap.

Tilleggsproduksjon og håndtering utføres under en inert (for eksempel nitrogen eller inert (for eksempel edelgass)) atmosfære, under et delvis vakuum eller med nitrogeninjek-sjon for å minimere oksygenkontakt med vitamin D, vitamin A og vitamin E. Alternativt kan oksygenkontakt reduseres ved å fremstille den lipofile vitaminsammensetningen og emulge-re denne med tykningsmiddelløsningen under en inert atmosfære .

For fremstilling av emulsjoner ifølge oppfinnelsen er anvendelse av en høyskjærs rotorstatorblander eller en in-line høyhastighets dispersjons rotorstatorblander foretrukket .

En foretrukket utførelse av en fremstilling i liten skala av en emulsjon ifølge oppfinnelsen omfatter følgende trinn:

1. Varme den første batchen vann til 60°C.

2. Tilsette agar agar sammen med kaliumsorbat og dispergere med høyhastighetsblander. 3. Varme til 95°C for å oppløse agar agar for å fremstille væske (A). 4. Opprettholde væske (A) over gelpunktet (28-35°C) , for eksempel ved 50°C.

5. Varme en andre batch vann til 7 0°C.

6. Tilsette en 65:35 Johannesbrøkjerne- mel:guargummiblanding og dispergere med en høyhas-tighetsblanding for å fremstille væske (B). 7. Opprettholde væske (B) ved en temperatur over væske

(A)s gelpunkt, for eksempel ved 50°C.

8. Fjerne en fraksjon, for eksempel 5-10% av væske (B), kjøle til omkring 30°C og oppløse med vann for å redusere viskositeten til et nivå passende for emulgering og for å redusere eksponering av de lipofile vitaminene for høye temperaturer. Den resulterende væsken er væske (C). 9. Kombinere det resterende av væske (B) med væske (A) og opprettholde den resulterende væsken, væske (D) over gelpunktet, for eksempel 50°C. 10.Sorbitolløsning tilsettes og temperaturen reduseres gradvis til 30-35°C. 11. Dekspantenol varmes forsiktig i et vannbad slik at det lett kan overføres og deretter tilsettes til hovedvæsken (D). 12. Tilsette lecitin til DL-a-tokoferolacetat og varme til 50°C for å oppløse lecitin og kjøle til omkring 30°C. 13. Tilsett de lipofile vitaminene (eksempel vitamin A, vitamin D, betakaroten og vitamin K) for å fremstille væske (E). 14. Bland sitrusolje (for eksempel appelsinolje) med lecitin og varm forsiktig, for eksempel til omkring 30°C for å oppløse lecitin. Den resulterende væsken er væske (F). 15. Tilsett væske (E) langsomt til væske (C) med en høy-intensitetsblander for å fremstille en pre-emulsjon. Bland deretter også væske (F) med en høyintensitets-blander (for eksempel en Diax 600 dispersjonsmaskin med et 20G skaft). Den resulterende pre-emulsjonen er væske (G). 16. Bland vitaminpulverblandingen (dvs. nikotinamid, tiaminmononitrat, riboflavin, pyridoksin, hydroklorid, folsyre, vitamin B12og sorbitol) sammen med askorbinsyre og sitrussyremonohydrat i en batch av vann med en høyintensitetsblander med et dispersjonsskaft for å fremstille væske (H). 17. Kjøl ned hovedvæsken (D) til omkring 25°C og tilsett væske (G) og væske (H). Homogeniser blandingene i 2 minutter med en høyintensitetsblander med et dispersjonsskaft som hindrer introduksjon av luft i blandingen . 18. Fyll den resulterende blandingen i flasker og forselg eventuelt under nitrogen.

Beholderne anvendt kan være enkeltdosebeholdere, for eksempel flasker, porsjonspakker, ampuller, etc, flerdosebehol-dere er imidlertid foretrukket, for eksempel 50 til 1 000 ml flasker, foretrukket 500 ml flasker. Dersom beholderne er lystransmitterende er de foretrukket brunfargede, for eksempel brunfarget PET. Før beholderne forsegles kan tom-rommet over emulsjonen om ønsket spyles med en oksygenfri gass, for eksempel nitrogen.

Som nevnt over, anvendes eventuelt avlufting eller nitro-geninjeksjon ved fremstillingen av emulsjonsproduktet for å ekskludere oksygen.

Slike emulsjoner kan anvendes direkte. Alternativt kan slike emulsjoner passende fortynnes med 1 del med 5 deler per volum fortynner, for eksempel springvann eller mineralvann, melk, fruktjuice eller enhver annen alkoholfri drikkevare. Der vann anvendes kan den resulterende fortynnede sammensetningen være en klar væske eller en ikke-klar væske med en akseptabel smak.

I et ytterligere aspekt av oppfinnelsen kan emulsjonen tør-kes, for eksempel ved anvendelse av vanlige spraytørkings-eller frysetørkingsteknikker for å danne et emulsjonskonsentrat.

Sett fra et ytterligere spesielt utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen således et emulsjonskonsentrat omfattende dråper av en spiselig olje dispergert i et geleringsmiddel, et tykningsmiddel og et emulgeringsmiddel, emulsj onskonsentratet inneholder minst et lipofilt vitamin.

Sett fra enda en ytterligere utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstillingen av et emulsjonskonsentrat ifølge oppfinnelsen, fremgangsmåten omfatter tørking, foretrukket spraytørking eller frysetør-king, en flytende emulsjon med en kontinuerlig vandig fase inneholdende et geleringsmiddel og et tykningsmiddel og en diskontinuerlig spiselig oljefase, emulsjonen inneholder videre minst et emulgeringsmiddel, foretrukket et valgt fra spiselige fosfolipider og fettsyreestere.

I en utførelse av oppfinnelsen omfatter fremgangsmåte tør-king av en flytende emulsjon hvori den flytende emulsjonen inneholder en ikke-vitamin lipofil legemiddel forbindelse i den diskontinuerlige oljefasen derav.

I en ytterligere spesiel utførelse av oppfinnelsen omfatter fremgangsmåten tørking av en flytende emulsjon, hvori den flytende emulsjonen inneholder en ikke-vitamin legemiddelforbindelse i den diskontinuerlige oljefasen derav og inneholder videre en ikke-vitamin legemiddelforbindelse i den kontinuerlige vandige fasen derav.

I en spesiel utførelse av oppfinnelsen omfatter fremgangsmåten tørking, foretrukket spraytørking eller frysetørking, en flytende emulsjon hvori lipofile eller hydrofile vitaminer eller andre midler (for eksempel mineraler og/eller ik-ke-vitamin legemidler) er tilstede i partikler eller dråper

(for eksempel dråper av deoksygenert vandig løsing) innen oljefasedråpene i emulsjonen. Partiklene eller dråpene kan ha en liten diameter, for eksempel 1 til 1 000 nm, foretrukket 5 til 800 nm, spesielt foretrukket 10 til 600 nm. Partiklene eller dråpene vil derfor være beskyttet fra eksponering for oksygen. Tørkede vann-i-olje-i-vann og emulsj on-i-emulsj on emulsjoner er derved også sammensetninger ifølge oppfinnelsen.

I en foretrukket utførelse omfatter fremgangsmåten av oppfinnelsen tørking, foretrukket spraytørking eller frysetør-king, en flytende emulsjon, med en fysiologisk akseptabel uorganisk forbindelse på nanometerstørrelse (for eksempel 1 til 1 000 nm, foretrukket 5 til 800 nm, spesielt foretrukket 10 til 600 nm), for eksempel kalsiumkarbonatpartikler. Disse partiklene tjener til å stabilisere emulsjonen. Den uorganiske forbindelsen anvendt har ønskelig høyere tetthet enn oljefasen og foretrukket også høyere tetthet enn den vandige fasen. Passende uorganiske forbindelser inkluderer kalsiumsalter, dvs. kalsiumkarbonat, kalsiumlaktat, kalsiumglukonat, kalsiumsitrat, kalsiummalat, kalsiumhydroksid og kalsiumfosfat, foretrukket kalsiumkarbonat. Andre passende forbindelser inkluderer natriumsalter, magnesiumsalter og sinksalter. Foretrukket er den uorganiske forbindelsen kalsiumkarbonat, som er kommersielt tilgjengelig i en nanometerstørrelse. Et eksempel på en slik forbindelse er Calofort® U tilgjengelig fra Sepciality Minerals. Calofort® U er et presipitert kalsiumkarbonat som består av ultrafine kalsittkrystaller med en gjennomsnittlig primær partikkel-størrelse på 70 nm. Kalsiumkarbonat har en tetthet på 2,7 g/cm<3>og er derved vel tilpasset til å øke tettheten av oljefasen for å danne en isodens olje-i-vann-emulsjon. Den uorganiske forbindelsen øker derved tettheten av oljefasen og kan hvis ønsket anvendes i mengder tilstrekkelige til å danne en isodens olje-i-vann-emulsjon. Et emulsjonskonsentrat inneholdende en uorganisk forbindelse med av en nano-meter størrelse kan derved også være en sammensetning iføl-ge oppfinnelsen.

Den spiselige oljen anvendt i dette henseende kan for eksempel være eller inneholde et spiselig triglyserid og/eller vitamin E.

Emulsjonen, som er tørket, inneholder foretrukket et geleringsmiddel som er agar agar, et tykningsmiddel (for eksempel guargummi og/eller Johannesbrødkjernemel) og et emulgeringsmiddel (foretrukket valgt fra spiselige fosfolipider og fettsyreestere, for eksempel et fosfolipid slik som lecitin).

Der tørking skjer ved frysetørking inneholder emulsjonens vandige fase foretrukket minst et vannløselig vitamin og oljefasen innholder foretrukket minst et lipofilt vitamin.

Der tørking skjer ved frysetørking kan emulsjonens vandige fase inneholde konsentrert lyofiliseringshjelpemidler, for eksempel sukrose, sorbitol, laktose, maltodekstrin, maltose eller mannitol.

Ved tørking ved spraytørking kan emulsjonen være vitaminfri (eller uten vitaminer andre enn vitamin E), vitaminene er injisert i spraytørkerens atomiseringssone.

Alternativt når tørking gjøres ved spraytørking kan emulsjonen være vitaminfri (eller fri for vannløselige vitaminer) , og vitaminene blir injisert i spraytørkerens atomiseringssone. Emulsjonens vandige fase kan omfatte en faststoffbærer for eksempel sukrose, sorbitol, laktose eller maltodekstrin for å tilveiebringe et emulsjonskonsentrat med volum og masse.

Emulsjonskonsentratet kan rekondisjoneres i vann for å danne en olje-i-vann-emulsjon for konsum eller for ytterligere fortynning før konsum. Emulsjonskonsentratet kan pakkes i porsjonspakker eller kapsler, komprimert som tabletter eller formulert i passende doseringsformer.

Frysetørking kan utføres ved hjelp av passende frysetør-kingsutstyr slik som Steris, Tyskland, eller Usi-Froid, Frankrike. Frysetørkingsprosessen for et vitamin, et mineral og/eller en ikke-vitamin legemiddelemulsjon i en fremstilling i liten skala vil typisk involvere å frysetørke en emulsjon med et tørt stoff (dvs. ikke-vann) innhold på opp til 60 vekt%, foretrukket omkring 20 vekt%. Emulsjonen fy-ses til -80°C og holdes ved denne temperaturen i 1 til 12 timer. Den første tørkingen utføres ved å holde emulsjonen ved et trykk på 0,01 til 0,04 hPa, en hylletemperatur på - 45 til -65°C og en kjøletemperatur på -80 til -90°C i 12 til 144 timer. Den andre tørkingen utføres ved å øke trykket til 0,1 hPa og øke hylletemperaturen til omgivelsestemperatur. Den andre tørkingen tar 6 til 24 timer. Frysetør-king avsluttes ved å lufte ut tørkekammeret med tørr nitrogen .

Spraytørking er imidlertid den foretrukne teknologien, da denne teknologien er mindre kostbar og mer passende for produkter med stort volum. Spraytørkingsutstyr kan levers av APV Anhydro eller GEA Niro A/S, begge i Danmark. En spraytørkingsprosess for et vitamin og/eller en mineral-emulsjon vil typisk involvere å spraytørke en emulsjon med et tørt stoff (for eksempel ikke-vann) innhold på opp til 60 vekt%, foretrukket omkring 50 vekt%, og med en væsketem-peratur i området 30-50°C, foretrukket 40-50°C og mer foretrukket 30-40°C. En innstrømningstemperatur på 100-180°C (for eksempel 160-180°C) i en fremstilling i liten skala og 180-250°C i en stor skala fremstilling i begge tilfeller med en utløps eller utgangs lufttemperatur på 60-100°C (for eksempel 60-80°C) , eller den flytende emulsjonen er atomi-sert, for eksempel ved rotasjonssprayflasker med en rota-sjonsrate på 20 000-35 000 rpm eller ved dysesprayflasker med et trykk på 160-180 bar og med injeksjon av finpartikler av produktet, vitamin forblanding og fine krystaller av faststoffbærer i spraysonen. Eventuelt tilsettes også stoff bestående av partikler, foretrukket krystallin, mer foretrukket fine krystaller, av sukrose, sorbitol, laktose eller maltodekstrin i spraysonen. Emulsjonen produseres normalt ved hjelp av en høytrykks homogeniserer eller en høyinten-sitets blander med resulterende oljedråper med en diameter fra submikronområdet og opp til 1-2 nm. De vandig løselige vitaminene og/eller mineralene kan tilsettes som tørre ing-redienser i form av en forblanding og sammen med finpartikler av produktet eller krystaller av faststoffbæreren, for eksempel sukrose, sorbitol, laktose eller maltodekstrin i atomiseringssonen ved toppen eller bunnen av spraytørkeren. En medstrøms, motstrøms eller blandet strømtørker kan anvendes. Til spraytørkingssystemet kan det inkorporeres et virvelsjikt ved tørkekammerbasen der de vandig løselige vitaminene og/eller mineralene kan tilsettes som tørre ingre-dienser i form av en forblanding og sammen med finpartikler av produktet eller krystaller av faststoffbæreren, for eksempel sukrose, sorbitol, laktose eller maltodekstrin. I begge fremgangsmåtene produseres løst agglomerat som utviser gode øyeblikkelige og prosessegenskaper, dvs. agglome-ratet vil dispergere umiddelbart når det blandes med en vandig fortynner.

Doser av sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan tas mellom måltider eller sammen med mat og er passende for eldre men-nesker med redusert gastrisk syresekresjon.

Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i tera-peutisk eller profylaktisk behandling, og dette utgjør et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen. Sett fra dette aspektet tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av et humant eller ikke-humant pattedyr for å be-kjempe betingelser assosiert med vitaminmangel (for eksempel beri-beri, nyktalopi, megaloblasthemopoiese, dødelig anemi, hypoprothromb anemi, pellagra, sprue, skjørbuk, engelsksyke), fremgangsmåten omfatter oral administrasjon av en sammensetning eller et supplement i henhold til oppfinnelsen, eventuelt etterfulgt av fortynning derav i en fysiologisk akseptabel vandig væske.

Det vil være klart for fagmannen at sammensetningene, pro-sessene og fremgangsmåtene av oppfinnelsen kan utvides til å gjelde formuleringer av andre næringsmidler. For eksempel kan sammensetningen ifølge oppfinnelsen anvendes til å for-mulere multimineralsammensetninger, kombinerte multivitamin- og mineralsammensetninger. I en foretrukket utførelse inkluderer følgelig sammensetningene ifølge oppfinnelsen multimineraler, slik som sink, jern, kalsium, jern, jod, magnesium og fosfor. Foretrukket er mineralene tilstede som uorganiske og/eller organiske salter i den vandige fasen av sammensetningen, for eksempel som kalsiumlaktat, sinksulfat, kalsiumjodid, jernsulfat og/eller magnesiumkarbonat. Passende forbindelser er velkjente innen fagområdet.

Foretrukket er mineralene kompleksert med passende chelat-dannende midler, slik som aminokarboksylsyrer (for eksempel EDTA eller DTPA) for å forebygge oksidering av vitaminene i den vandige fasen. Løselige mineralsalter kan anvendes i ekvimolekylære konsentrasjoner med pyrofosfat for å gi py-rofosfatkomplekser.

Mineralene er eventuelt tilstede ved 15 til 500% RDA, foretrukket 80 til 120% RDA, som bestemt av Council Directive (supra).

I spesielle utførelsesformer tilvejebringer foreliggende oppfinnelse kits for rekondisjonering av emulsjonssammensetningen ifølge oppfinnelsen. I spesielle utførelsesfor-mertilveiebringer oppfinnelsen et kit omfattende en første beholder inneholdende en fysiologisk akseptabel vandig væske, for eksempel vann eller en vandig løsning, og en andre beholder omfattende et konsentrat ifølge oppfinnelsen, for eksempel et emulsjonskonsentrat.

Kitene ifølge spesielle utførelsesformer av oppfinnelsen kan også inkludere måle- og/eller blandebeholderne.

Den første beholderen kan være hovedsakelig fri for vitamin og/eller mineral og/eller ikke-vitamin legemiddel. Alternativt kan den inneholde oppløste eller dispergerte vitaminer og/eller mineraler. Foretrukket inneholder den første beholderen sterilt vann, eventuelt med vitaminer, mineraler, aromaer, søtstoffer, etc. oppløst deri.

I en ytterligere foretrukket utførelse av oppfinnelsen kan ikke-vitamin lipofile legemidler være inkludert i emulsjonens oljefase og/eller hydrofile ikke-vitamin legemidler kan være inkludert i emulsjonens vandige fase sammen med eller i fravær av de lipofile og/eller hydrofile vitaminene .

Sett fra dette aspektet tilveiebringer oppfinnelsen en far-masøytisk sammensetning i emulsjonsform omfattende en diskontinuerlig oljefase inneholdende en spiselig olje med eventuelt en ikke-vitamin legemiddelforbindelse oppløst eller dispergert deri, foretrukket en lipofil ikke-vitamin legemiddelforbindelse eller forbindelsesblanding, og en kontinuerlig vandig fase inneholdende agar agar som geleringsmiddel og et tykningsmiddel (for eksempel guargummi og/eller Johannesbrødkjernemel) og et emulgeringsmiddel (foretrukket valgt fra spiselige fosfolipider og fettsyreestere), og eventuelt en hydrofil ikke-vitamin legemiddelforbindelse eller forbindelsesblanding.

Fremstilling eller formulering av den lipofile ikke-vitamin legemiddelforbindelsen i denne emulsjonsteknologien kan ha fordelen av å øke biotilgjengeligheten, spesielt oral biotilgjengelighet, av et ikke-vitamin legemiddel, spesielt et lite vannløselig legemiddel, på grunn av fremstilling i en lettabsorbert form slik som en oppløst og/eller solubili-sert form. Fra spiserøret kan det lipofile ikke-vitamin legemiddelet enten absorberes på vanlig måte i portåreblodet eller ved lymfeabsorpsjon. Lymfeabsorpsjon er mulig da fettsyrer og gallesalter er tilstede ved fordøyelse. Den lipofile ikke-vitamin legemiddelsubstansen kan absorberes i forbindelse med fettsyre/gallesyre micellefasen og derfor assosieres i form av kylomikroner som er transportert inn i lymfesirkulasjonen. Gjennom absorpsjon som fettdråper inn i lymfesystemet, går det lipofile ikke-vitamin legemiddelet ikke gjennom noe intermediært oppløsningstrinn som ofte er et ratebegrensende trinn for absorpsjon av lite oppløselige og lipofile ikke-vitamin legemidler.

Biotilgjengeligheten av legemidler som er eksponert for første passasje metabolisme i spiserøret eller i leveren kan økes på grunn av absorpsjon via lymfesystemet. En ytterligere fordel på grunn av den forenklede absorpsjonen kan være en økning av absorpsjonsraten og derved rask kli-nisk effekt.

Videre kan inkorporeringen av ikke-vitamin legemiddelsubstansen i væskefasen av emulsjonen beskytte legemiddelmole-kylet fra de sure omgivelsene i magen, og derved beskytte legemiddelet fra degenerering i magesaften, resulterende i en økt biotilgjengelighet.

Betegnelsen legemiddelforbindelse anvendt heri inkluderer ikke essensielle næringsmidler eller deres bioforløpere, dvs. vitaminer, triglyserider, etc.

Eksempler på lipofile ikke-vitamin legemiddelkandidater for dispergeringsfasen og hydrofile ikke-vitamin legemidler for den vandige fasen særskilt relevante for peroral administrasjon er smertestillende midler slik som syntetiske opioider (for eksempel fentanyl, alentanil, sufentanil) og ikke-steroidale antiinflammatoriske legemidler (for eksempel naproxen, penylbutanson, acetylsalisylsyre). Flytende formuleringer av antikrampefremkallende midler slik som carbamazepin, fenytoin og benzodiazepiner (for eksempel diazepam, klonazepam, midazolam og nitrazepam), adrenergica (for eksempel loratadin og pseudoefedrin, akrivastin og pseudoefdrin) ekspektorantia/mukolytika (for eksempel bromheksin, ammoniumklorid, acetylcystein, karbocistein, cocil-lana, kreosot, domidol, guiafenesin, senegarot, terpin-hydrat) antitussiver (for eksempel kodein, dekstrometorfan, noskapin, etylmorfin, actyldihydrokodein, benzonatat, klo-fedianol, kobutinol, dimemorfan, drotebanol, levopropoksy-fen, morklofon, tebacon, ziperprol), antihistaminer (for eksempel akrivastin, cetirizin, ebastin, deksklorfeniramin, deksbromfeniramin, flunarizin, pizotifen, trimetobenzamid), anti-smittestoffer inkludert antibiotika, aminoglykosider, tetrasykliner, kloramfenikol, makrolider, klindamycin, sepktinomycin, polymyksin B, kolistin, vanomycin, bacitra-sin, isoniacid, rifampin, etambutol, streptomycin, pyra-zinamid, etionamid, sykloserin og aminosalisylsyre, ikke-opioid smertesittelende midler (for eksempel paracetamol, acetylsalisylsyre, ibuprofen) er også av verdi, spesielt ved behandling av barn og eldre. Absorpsjonen av et antall andre biologisk aktive lipofile og/eller lite vannløselige substanser kan bedres ved anvendelse av emulsjonsteknologien. Eksempler på slike substanser er: Kortikosteroider (for eksempel hydrokortison, prednison, prednisolon), an-drogener (for eksempel testosteron, nandrolon), progestoge-ner (for eksempel progesteron, noretisteron, danazol), øs-trogener (for eksempel megastol, etinyloestradiol, mest-ranol), legemidler for behandling av Parkinsons sykdom (for eksempel levoopa, karbidopa), antikrampefremkallende midler (for eksempel karbamezipin, fenytoin), antifungal midler (for eksempel griseofulvin, klotrimazol), antibakterielle midler (for eksempel nitrofurantoin, sufapyridin, tetrasyk- lin, ceftrioksan), antivirale midler (for eksempel zidovud-in), trisykliske antidepressive midler (for eksempel Imi— pramin, amitriptylin) immunosuppressanter (for eksempel syklosporin A, dihydrosyklosporin D), antineoplastiske midler (for eksempel 5-fluoruracil, klorambucil, mercapto-purin, fenretinid), antimalariamidler (for eksempel halofantrin), vasodilatorer (for eksempel syklandelat), anksi-entiolytika (for eksempel gepiron), antihistaminer (for eksempel repirinast, cinnarizin, feksofendin), lipidregule-rende midler (for eksempel probukol), antikoaguleringsmid-ler (for eksempel dicumarol), betablokkere (for eksempel propanolol), terapeutiske vitaminer (for eksempel mena-tetrenon), antihypertensiver (for eksempel felodipin, ni-fedipin, penklomedin), anti protozoalmidler (for eksempel atovaquon), urindrivende midler (for eksempel spi-ronolakton), opioidagonister (for eksempel oksycodon), an-tidressive midler (for eksempel vanokserin), antidiabetiske midler (for eksempel glibenklamid).

Foretrukne lipofile legemiddelkandidater er probucol, diazepam, danazol, halofantrin og cyklosporin A.

Midler for å kontrollere gastrisk surhet og behandling av magesår slik som cimetidin, ranitidin, famotidin, omeprazol og lasoprazol er også passende for anvendelse i sammensetningene ifølge oppfinnelsen.

Kombinasjonsprodukter kan enkelt formuleres der det lipofile ikke-vitamin legemiddelet er innholdet i den dispergerte fasen mens et hydrofilt ikke-vitamin legemiddel er oppløst i den kontinuerlige vandige fasen. Hoste og forkjølelses-formuleringer er typisk felles kombinasjonsprodukter der en hosteforebygger er kombinert med en eller to smertestillende midler. Foretrukne hoste og forkjølelseskandidater er dekstometorfan, bromheksin og acetylcystein.

Store doser legemidler kan gis på grunn av fleksibiliteten i dosevolumet der opp til 10 ml kan gis som en enkelt dose. Den mulige doseringen for et lipofilt ikke-vitamin legemiddel vil avhenge av løseligheten i den dispergerte fasen, men kan være så stor som 500 mg i når selve legemiddelet er et tyntflytende lipid. Mer typisk vil det lipofile legemiddelet være i området av submikronmengder opp til 100 mg. Innholdet av det hydrofile ikke-vitamin legemiddelet inneholdt i den kontinuerlige fasen vil likeledes avhenge av den vandige løseligheten, men det tilgjengelige volumet for oppløsning er større med en resulterende mulighet av inklu-sjon av en stor mengde aktiv per dose.

Spesielle emulsjonssystemer som multiple emulsjoner kan også formuleres. En vann-i-olje-i-vannemulsjon (v/o/v) som diskutert over kan være passende der man ønsker en effektiv beskyttelse av den aktive ingrediensen. Peptidhormoner som insulin er et eksempel på et slikt tilfelle der hormonet må beskyttes fra proteolytiske enzymer i gastrointestinalen under absorpsjonsprosessen.

Oppfinnelsen tilveiebringer ytterligere i spesielle utfø-relsesf ormer en farmasøytisk emulsjon hvor emulsjonen omfatter minst et lipofilt og/eller hydrofilt ikke-vitamin legemiddel, hvori den dispergerte fasen av emulsjonen inkluderer en fysiologisk akseptabel uorganisk forbindelse av nanometerstørrelse (for eksempel 1 til 1 000 nm, foretrukket 5 til 800 nm, spesielt foretrukket 10 til 600 nm) for å ytterligere stabilisere olje-vann eller vann-i-olje-i-vannemuls j onen . Den uorganiske forbindelsen anvendt har ønskelig høyere tetthet enn oljefasen og foretrukket også høyere tetthet enn den vandige fasen. Passende uorganiske forbindelser inkluderer kalsiumsalter, dvs. kasiumkarbonat, kalsiumlaktat, kalsiumglukonat, kalsiumsitrat, kalsiummalat, kalsiumhydroksid og kalsiumfosfat, foretrukket kalsiumkarbonat. Andre passende forbindelser inkluderer natriumsalter, magnesiumsalter og sinksalter. Foretrukket er den uorganiske fasen kalsiumkarbonat, som er kommersielt tilgjengelig i nanometerstørrelse. Den uorganiske forbindelsen øker derved oljefasens tetthet, og kan om ønsket anvendes i mengder tilstrekkelige til å danne en isodens olje-i-vann-emuls j on .

Oppfinnelsen vil nå beskrives ytterligere med referanse til følgende ikke-begrensende eksempler:

Eksempel 1

Fremstilling av en flytende sirup

En første batch med vann varmes til en temperatur på 60°C, agar agar tilsettes og dispergeres med høyhastighetsblan-der. Blandingen varmes til 95°C for å oppløse agar agar for å fremstille væske (A). Væske (A) opprettholdes over gelpunktet (28-35°C) , for eksempel ved 50°C. En andre batch vann varmes til en temperatur på 70°C. Et 65:35 forhold Jo-hannesbrødkj ernemel : guargummibladning tilsettes og dispergeres med en høyhastighetsblander for å fremstille væske (B). Væske (B) opprettholdes ved en temperatur under gelpunktet til væske (A), for eksempel ved 50°C. En fraksjon, for eksempel 5-10%, av væske (B) fjernes og kjøles til omkring 30°C og fortynnes med vann for å redusere viskositeten til et nivå passende for emulgering. Den resulterende væsken er væske (C). Resten av væske (B) kombineres med væske (A), og den resulterende væsken, væske (D) opprettholdes over gelpunktet, for eksempel 50°C. Flytende sorbitol tilsettes og temperaturen senkes gradvis til 30-35°C. Dekspantenol varmes forsiktig i et vannbad slik at det lett kan overføres og deretter tilsettes til hovedvæsken (D). Lecitin tilsettes til DL-a-tokoferolacetat og varmes til 50°C for å oppløse lecitin og kjøles til omkring 30°C. De lipofile vitaminene tilsettes (for eksempel vitamin A, vitamin D, betakaroten og vitamin K) for å fremstille væske

(E) . Sitrusolje (for eksempel appelsinolje) blandes med lecitin og varmes forsiktig, for eksempel til omkring 30°C

for å oppløse lecitin. Den resulterende væsken er væske

(F) . Væske (E) tilsettes sakte til væske (C) i en høyinten-sitetsblander for å fremstille en preemulsjon. Væske (F)

blandes også med en høyintensitetsblander (dvs. en Diax 600 dispergeringsmaskin med et 20G skaft). Den resulterende preemulsjonen er væske (G). Vitaminpulverblandingen (dvs. nikotinamid, tiaminmononitrat, riboflavin, pyridoksin hydroklorid, folsyre og sorbitol) blandes sammen med askorbinsyre og sitrussyre monohydrat i en batch av vann i en høyintensitetsblander med et dispergeringsskaft for å fremstille væske (H). Hovedvæsken (D) kjøles til omkring 25°C og væske (G) og væske (H) tilsettes. Blandingene homogeni-seres i to minutter i en høyintensitetsblander med et dis-

pergeringsskaft som passer på at det ikke blir tilført luft til blandingen. Den resulterende blandingen fylles i flasker og forsegles eventuelt under nitrogen.

Vitaminemulsjonen er en homogen og jevnflytende gul eller oransje farget sirup med en frisk sitrussmak. Sirupen har en pH på 3,0 til 3,6, en viskositet på 300 til 1 000 eps ved 20°C og en tetthet på 1,16 til 1,23 g/ml ved 20°C. Dia-meteren på volumet med oljedråper i emulsjonen er mellom 2 og 5 nm.

Undersøkelsen av vitaminemulsjonens viskositetsoppførsel ble utført ved anvendelse av et belastnigskontrollert in-strument kalt DSR200 fra Rheometric Scientific. Den første testen anvendt var en tiksotropisk looptest der prøven etter montasje ble forlatt i 10 minutter. Deretter ble en ro-tering av den øvre fikstur med urviseren oppnådd ved å øke belastningen fra null til 40 Pa i 10 minutter og deretter redusere den til 0 Pa i nye 10 minutter. Etter en hvile-periode på 40 minutter ble den sammen sekvensen utført mot urviseren.

Den andre testen anvendt var en trinnbelastningstest der en sekvens belastninger var programmert, først i økende rekke-følge og deretter i minkende rekkefølge. Hver belastning ble holdt konstant i en gitt periode. Belastninger ble anvendt i området 0,06 til 40 Pa på en økende og minkende trinnvis måte.

Resultater fra testen viste at reproduserbarheten av rote-ring med og mot urviseren var god. Kun svært lite hysterese ble vist ved justering av belastningen opp og ned unntatt for de laveste stressverdiene. Derfor viser prøven bare en tiksotropisk oppførsel ved lave belastningsnivåer. Ved høy-ere belastningsnivåer (over 30 Pa) blir strukturen i flui-det brutt ned. En karakteristisk skjærefortynningsoppførsel var klar for prøven.

Resultater fra test to viste at for belastninger lavere enn 0,8 Pa (eller heller lavere enn 1 s_<1>) svinget rotasjons-farten uregelmessig og indikerte derved strukturelle endringer innen prøven etter som prøven ble skjært.

Den reologiske karakterisering viste nærvær av tiksotropi eller en tidsavhengig reduksjon av viskositet ved lav skjærbelastning som er reversibel. Med andre ord utviser emulsjonen gel-sol-gel egenskaper. Den andre testen vist nærvær av strukturelle omgrupperinger ved lave belastningsnivåer og muligheten for resultatsoppførsel.

Disse resultatene presenterer en forklaring på emulsjonens eksellente fysiske stabilitet og nærværet av tiksotropi ved svært lave skjærbelastninger (for eksempel kan emulsjonen helles etter at flasken har blitt ristet forsiktig).

Eksempel 2

Kjemisk stabilitet

En stabilitetsstudie ble utført for å undersøke den kjemis-ke stabiliteten til det flytende multivitaminproduktet. Produktet ble fremstilt ifølge protokollen fremlagt i eksempel 1. To produksjonsbatcher ble fremstilt og underkastet et stabilitetsstudie. Følgende prøvetid ble anvendt:

20°C/omgivelsestemperatur

Relativ fuktighet (RH) : 0, 3, 6, 12 og 18 måneder

Følgende resultater for vitamininnholdene etter 18 måneder ble oppnådd for de to produksjonsbatchene ved henholdsvis 20°C og omgivelsestemperatur RH: Den opprinnelige verdien for analysen av retinol er noe høy grunnet en opprinnelig høy verdi på 10 6% av nominell verdi i råmaterialet.

Produktene har blitt analysert med hensyn til alle vitaminene, aroma, utseende, pH, totalt antall levedyktige, E.Coli-test, effektivitetstest av antimikrobiell konserve-ring, kaliumsorbat, viskositet, tetthet og mikroskopisk bilde (dispergeringsfasens dråpestørrelse).

Den opprinnelige analysen av de to batchene ga et vitamininnhold svært nær de nominelle mengdene som indikerer at det ikke er noe påviselig vitaminaktivitetstap under fremstillingen .

Den nedre grensen for vitamininnhold for dette produktet er satt til 90% av deklarerte mengder. Det kan sees at alle vitaminene er godt innenfor denne grensen, noe som viser at de valgte overskuddene for vitaminene er tilstrekkelig til en lagringsbestandighet på 18 måneder ved 20°C og omgivelses relativ fuktighet.

Alle andre fysiske, mikrobiologiske og sensoriske betingelser var i henhold til beskrivelsen ved analyse etter 18 måneder .

Eksempel 3

Fysisk stabilitet

Et stabilitetsstudie ble utført for å undersøke den flytende multivitaminsammensetningens stabilitet. To produksjonsbatcher referert til i eksempel 2 ble sammenlignet med to nylige fremstilte batcher. De fire produktene ble alle eva-luert i original innpakning som er 500 ml polyetylenteref-talat og svarte flasker.

De tidligere fremstilte batchene hadde vært lagret ved 25°C og 60% relativ fuktighet.

Den gjennomsnittlige dråpestørrelsen og emulsjonens homogenitet ble undersøkt ved hjelp av Zeiss mikroskop (Axioskop) med en 40x forstørrelse.

Det ble tatt bilder av emulsjonen ved hjelp av et Olympus DP 10 digitalt kamera og dråpestørrelsen ble kvantifisert med Olympus DP-programvare.

Følgende fremgangsmåte gjennomført for å undersøke emulsjonens homogenitet.

Det flytende innholdet av hver flaske ble tømt ut i 50 opp-delte doser på 10 ml. Flaskene ble ikke ristet før tapping av de individuelle dosene på 10 ml som skulle representere den mest utfordrende situasjonen når det gjelder å påvise noen emulsjons inhomogenitet. Resultatene er presentert under :

Resultater:

Prøver ble undersøkt under mikroskop for å evaluere homoge-niteten på toppen, på midten og i bunnen av innholdet i hver flaske. To atskilte målinger ble utført på hver ob-jektglassfremstilling og oljedråpeantall og -diameter fra 5 Hm og oppover ble notert.

De 10 ml store prøvene fra hver flaske ble undersøkt visu-elt når det gjelder forekomst av oljefilm på emulsjonens overflate i hvert glassbeger. Det ble ikke påvist noen oljefilm i noen av de kontrollerte glassbegerene.

Alle prøvene hadde homogent utseende.

Den flytende emulsjonen fra alle de fire batchene ble lett flytende på en glatt måte uten forekomst av klumper.

Det ble ikke påvist utskilling når det gjelder gjennomsnittlig oljedråpestørrelse eller dråpeantall i prøvene tatt på toppen, i midten og på bunnen av produktet i noen av de undersøkte batchene.

Den gjennomsnittlige dråpestørrelsen for de fire batchene var i området fra 3,1 til 6,2 nm. Det var ingen forskjell mellom de nylig fremstilte batchene og de stabile batchene når det gjelder gjennomsnittlig oljedråpestørrelse.

Det ble ikke påvist emulsjonsskumming eller faseseparasjon i noen av de testede prøvene og det var ingen forskjeller når det gjelder dette mellom nylig fremstilte batcher og batcher lagret for stabilitetsstudier ved 25°C og 60% relativ fuktighet.

Dette forsikrer at produktet er homogent når det gjelder dosering av de lipofile vitaminene inneholdt i produktets diskontinuerlige fase.

Eksempel 4

Fremstilling av 5 000 ml av en flytende multivitamin- og mineralsirup

Sammensetning:

Fremstillingsfremgangsmåten er analog med den beskrevet i eksempel 1 bortsett fra inklusjonen av mineraler. Di-natrium-pyrofosfatet er oppløst i en batch vann og tilsatt til hovedløsningen ved en temperatur på 40-45°C. Ferrosul-fat, sinksulfat og kaliumjod tilsettes til den samme hoved-løsningen når temperaturen har sunket til under 4 0°C.

Funksjonen til Di-natirum-pyrofosfatet er å være en kompleksdanner når det gjelder mineralene. Dette minimerer den metalliske ettersmaken fra mineralene og forebygger enhver mulig katalytisk effekt når det gjelder nedbrytning av de labile vitaminene i løsningen.

Vitamin- og mineralsirupen har en frisk smak av aprikos, en viskositet på 400-1 200 cp ved 20°C, en tetthet på 1,19-1,23 g/cm<3>og en pH på 3,0-3,5.

To batcher med emulsjon ble underkastet et stabilitetseks-periment som vist i eksempel 2 med resultatene vist i ta-bellen under.

Følgende resultater for vitamininnholdet etter 18 måneder ble oppnådd for de to produksjonsbatchene ved henholdsvis 20°C og omgivelses-RH: Middelverdiene i dette eksempelet ble satt noe høyere sammenlignet med formuleringen i eksempel 1. Dette var på grunn av det faktum at den nedre grensen for vitamininnholdet for dette produktet var satt til 100% av de deklarerte mengdene. Det kan sees at alle vitaminene er godt innenfor denne grensen, noe som viser at det valgte overskuddet for vitaminene er tilstrekkelig for en lagringsbestandighet på 18 måneder ved 20°C og relativ omgivelsesfuktighet.

Overskuddet for alle vitaminene kan riktignok reduseres til de samme nivåene som de valgt i eksempel 1. Vitamin C er et unntak og dette overskuddet må være 60% for å være 100% av den deklarerte mengden ved slutten av lagringstiden når lagret ved 20°C og relativ omgivelsesfuktighet. Et overskudd på 20% er tilstrekkelig for vitamin B12for å sikre den deklarerte mengden ved slutten av lagringsperioden (18 måneder).

Alle de andre fysiske, mikrobiologiske og sensoriske be-tingelsene var i henhold til beskrivelsen ved analyse etter 18 måneder.

Eksempler 5, 6, 7, 8 og 9: Variasjon av emulgeringsmidler

Fremstillingsfremgangsmåten som beskrevet i eksempel 1 ble fulgt. Den opprinnelige viskositeten, gjennomsnittlig olje-dråpestørrelse og utseende ble registrert.

Formuleringene ble fordelt i 200 ml gule glassflasker og i klare glassprøverør som ble lukket. Flaskene og prøverørene ble plassert under følgende betingelser: 1) ved 7°C og omgivelses fuktighet i et kjøleskap, 2) 25°C og 60% RH, og 3) 30°C og 60% RH.

Prøverørene ble observert for forekomst av skumming eller koalesens av den dispergerte fasen etter 30 dager. Prøvene ble også observert for å se om det hadde funnet sted noen synerese. Synerese er et fenomen som inntreffer i flytende formuleringer som inneholder et geleringsmiddel. Man tror det skjer på grunn av endringer som finner sted i polymer-nettverket medførende gelkrymping, noe som resulterer i ut-vikling av en klar vandig fase uten de stabiliserende gelatinerings- og tykningsmidlene. Prøver som utviser synerese skifter til et normalt homogent utseende når prøvene blir ristet lett eller når flaskene blir snudd opp ned.

Observasjonene ble dokumentert med digitale fotografier av prøverørene i et skap med kontrollerte lysbetingelser.

Fem eksperimenter ble utført med forskjellige typer emulgeringsmidler. Disse var Lutrol® F68 eller Poloxamer 188 fra BASF®, Polysorbate 80 fra Dr. W. Kobl AG, Pemulen, som er en polyakrylsyre fra BFGoodrich Speciality Chemicals, Te-fose 1500 som er PEG-6 stearat fra Gattefosse og Plurol stearique WL 1009 som er polyglyceryl-6 distearat fra Gattefosse.

Emulgeringsmiddelet ble delt mellom oljefasen og den vandige fasen for å lette dispergerings- og emulgeringsproses-sen. 100 mg emulgeringsmiddel ble dispergert i den vandige fasen i eksempel 5, 6, 8 og 9 og 50 mg ble tilsatt til den vandige fasen i eksempel 7.

Sammensetningen og analytiske resultater er gitt under.

Det kan sees fra resultatene at alle batchene inneholdt en dispergert fase med en tilfredsstillende lav verdi for den gjennomsnittlige dråpestørrelsen (i området 1-5 nm).

Eksemplene 5-9 viste alle en tilfredsstillende stabilitet ved alle temperaturer etter 30 dager. Deres gjennomsnittlige oljedråpediameter forble uendret og det ble ikke påvist skumming eller synerese i noen av prøvenes prøverør.

Eksempel 10, 11, 12, og 13: Variasjon av geleringsmiddel

Fremgangsmåten for fremstilling som skissert i eksempel 1 ble fulgt. Den opprinnelige viskositeten, gjennomsnittlig oljedråpestørrelse og utseende ble registrert.

Formuleringene ble fordelt i 200 ml gule glassflasker og i klare glassprøverør som ble lukket. Flaskene og prøverørene ble plassert under følgende betingelser: 1) ved 7°C og omgivelses fuktighet i et kjøleskap, 2) 25°C og 60% RH, og 3) 30°C og 60% RH.

Prøverørene ble observert for forekomst av skumming eller koalesens av den dispergerte fasen etter 30 dager. Prøvene ble også observert for å se om det hadde funnet sted noen synerese. Synerese er et fenomen som inntreffer i flytende formuleringer, som inneholder et geleringsmiddel. Man tror det skjer på grunn av endringer som finner sted i polymer-nettverket medførende gelkrymping noe som resulterer i ut-vikling av en klar vandig fase uten de stabiliserende gelatinerings- og tykningsmidlene. Prøver som utviser synerese skifter til et normalt homogent utseende når prøvene blir ristet lett eller når flaskene blir snudd opp ned.

Observasjonene ble dokumentert med digitale fotografier av prøverørene i et skap med kontrollerte lysbetingelser.

Fire eksperimenter ble utført med forskjellige typer gelatineringsmidler i kombinasjon med galaktomannangummi som tykningsmiddel. Gelatineringsmidlene anvendt var Gelcarin DG 3252, som er en iota carrageenan fra FMC Biopolymer, Protanal LF 120 M, som er en natriumalginattype også fra FMC Biopolymer, Genu pectin LM-5 CS, som er et lavt esterpektin fra CP Kelco, og Kelcogel LT 100, som er en høy gellangummitype fra The NutraSweet Kelco Company. 100 mg av emulgeringsmiddelet ble dispergert i den vandige fasen i alle eksemplene.

Følgende endringer i fremgangsmåten ble utført for å opplø-se geleringsmiddelet og forenkle en kontrollert gelatineringsprosess. En liten mengde kalsiumioner (0,5-1,2 mM Ca<2+>) ble tilsatt til eksemplene 10-12 for å forenkle gela-tineringsprosessen. Dette var ikke nødvendig ved en gellangummiformulering.

Gelcarin DG 3252 ble varmet i en batch vann til 70°C der den ble oppløst. En andre batch vann inneholdende tykningsmiddel (galaktomannan), sorbitolpulver, kaliumsorbat og kalsiumklorid ble fremstilt, og de to løsningene ble blandet sammen ved en temperatur over 7 0°C. En kontrollert gelatineringsprosess fant sted når flytende sorbitol ble tilsatt og temperaturen redusert til under gelatineringstempe-raturen (60-70°C) for iota-carrageenan.

Protanal LF 120M ble oppløst i en batch vann ved romtemperatur og blandet sammen med tykningsmiddelløsningen som beskrevet over. En kontrollert gelatinering fant sted når de to løsningene ble blandet sammen, og temperaturen ble redusert med påfølgende tilsetning av flytende sorbitol.

Genu pectin LM-5 CS er et raskt fastsatt lavt esterpektin med en høy kalsiumreaktivitet. Geleringsmiddelet ble varmet i en batch vann sammen med kalsiumklorid til en temperatur på 90°C. Tykningsmiddelløsningen ble tilsatt som beskrevet over, og en gelatineringsprosess ble initiert når temperaturen var redusert ved tilsetning av flytende sorbitol.

Kelcogel LT 100 gir en gelatineringseffekt ved svært små mengder i nærvær av mono- eller divalente ioner. Geleringsmiddelet ble varmet i en batch vann til 90°C og tykningsmiddelet ble tilsatt som i eksempel 10. En tydelig gelati-neringsef f ekt ble observert når temperaturen ble redusert ved tilsetning av flytende sorbitol.

Sammensetningene og analytiske resultater er gitt under.

Eksemplene 10-13 omfattende forskjellige gelatineringsmidler og galaktomannantykningsmiddel fremstilte alle tilfredsstillende emulsjoner med en viskositet i området 300-1 000 mPa og en gjennomsnittlig oljedråpestørrelse av den dispergerte fasen i området 2-6 nm.

Eksemplene 10-13 viste alle tilfredsstillende stabilitet når det gjelder den gjennomsnittlige dråpestørrelsen. Det var ingen forekomst av verken synerese eller skumming i de to formuleringene som inneholdt henholdsvis carrageenan og pektin. Formuleringen inneholdende gallangummi begynte å vise tegn til synerese for eksempelet lagret ved 30°C. Formuleringen, som inneholdt natriumalginat, viste tegn til skumming og synerese ved både 25 og 30°C. Dette kan være grunnet en mislykket gelatineringsprosess med en resulterende inhomogen kornet gel.

Eksempler 14, 15 og 16: Variasjon i tykningsmiddel

Fremstillingsfremgangsmåten som beskrevet i eksempel 1, ble fulgt. Den opprinnelige viskositeten, gjennomsnittlig olje-dråpestørrelse og utseende ble registrert.

Formuleringene ble fordelt i 200 ml gule glassflasker og i klare glassprøverør som ble lukket. Flaskene og prøverørene ble plassert under følgende betingelser: 1) ved 7°C og omgivelses fuktighet i et kjøleskap, 2) 25°C og 60% RH, og 3) 30°C og 60% RH.

Prøverørene ble observert for forekomst av skumming eller koalesens av den dispergerte fasen etter 30 dager. Prøvene ble også observert for å se om det hadde funnet sted noen synerese. Synerese er et fenomen som inntreffer i flytende formuleringer som inneholder et geleringsmiddel. Man tror det skjer på grunn av endringer som finner sted i polymer-nettverket medførende gelkrymping, noe som resulterer i ut-vikling av en klar vandig fase uten de stabiliserende gelatinerings- og tykningsmidlene. Prøver som utviser synerese skifter til et normalt homogent utseende når prøvene blir ristet lett eller når flaskene blir snudd opp ned.

Observasjonene ble dokumentert med digitale fotografier av prøverørene i et skap med kontrollerte lysbetingelser.

Tre forsøk har blitt utført for å undersøke forskjellige typer tykningsmidler i kombinasjon med agar agar. De tre tykningsmidlene som ble anvendt var Keltrol RD, som er en xantangummi fra Kelco UK Ltd., tragant fra Agricales Ltd. og en kombinasjon av akasiegummi og xantangummi. 100 mg av emulgeringsmiddelet ble dispergert i den vandige fasen i alle eksemplene.

Sammensetningen og analytiske resultater er gitt under.

Eksemplene 14-16 produserte alle tilfredsstillende resultater når det gjelder viskositet og gjennomsnittlig oljedrå-pestørrelse av den dispergerte fasen henholdsvis i området 600-1 100 mPa og 2-5^im.

Stabilitetsresultatene for eksemplene 14-16 etter 30 dager viste alle eksellent stabilitet når det gjelder gjennomsnittlig dråpestørrelse og det ble ikke påvist skumming eller synerese ved noen temperatur.

Eksempel 17 og 18

Fremstillingsfremgangsmåten som beskrevet i eksempel 1 ble fulgt. Den opprinnelige viskositeten, gjennomsnittlig olje-dråpestørrelse og utseende ble registrert.

Formuleringene ble fordelt i 200 ml gule glassflasker og i klare glassprøverør som ble lukket. Flaskene og prøverørene ble plassert under følgende betingelser: 1) ved 7°C og omgivelses fuktighet i et kjøleskap, 2) 25°C og 60% RH, og 3) 30°C og 60% RH.

Prøverørene ble observert for forekomst av skumming eller koalesens av den dispergerte fasen etter 30 dager. Prøvene ble også observert for å se om det hadde funnet sted noen synerese. Synerese er et fenomen som inntreffer i flytende formuleringer som inneholder et geleringsmiddel. Man tror det skjer på grunn av endringer som finner sted i polymer-nettverket medførende gelkrymping, noe som resulterer i ut-vikling av en klar vandig fase uten de stabiliserende gelatinerings- og tykningsmidlene. Prøver som utviser synerese, skifter til et normalt homogent utseende når prøvene blir

ristet lett eller når flaskene blir snudd opp ned.

Observasjonene ble dokumentert med digitale fotografier av prøverørene i et skap med kontrollerte lysbetingelser.

To eksperimenter ble utført, hvert inneholdende et lipofilt legemiddel og en oljefase omfattende 5 eller 20%. Legemiddelet valgt for eksempel var karbamazepin.

Sammensetningen og de analytiske resultatene er gitt under.

Eksemplene 17 og 18 viste begge tilfredsstillende stabilitet når det gjelder gjennomsnittlig dråpestørrelse. Formuleringen inneholdende 5% oljefase hadde et homogent utseende uten noen forekomst av skumming og synerese ved tre temperaturer. Litt synerese forekom for formuleringen inneholdende 20% oljefase i alle tre prøvene. Den observerte syne-resen forsvant når flaskene ble ristet forsiktig.

Eksempel 19, 20 og 21: Spraytørking av flytende emulsjoner Flytende emulsjon ( A)

Flytende emulsjon ( B) Flytende emulsjon ( C)

Emulsjonene (A), (B) og (C) er fremstilt som beskrevet i eksempel 1.

Emulsjonene (A), (B) og (C) er spraytørket i en laborato-riespraytørker, Mobil Minor (Nior NS, Danmark). Tørkeren virker medstrøms, har en roterende dyse og en strøm tørken-de luft på omkring 135 kg/h. Inngangslufttemperaturen er 120°C, utgangslufttemperaturen holdes ved 75°C, og rote-ringsdysens roteringsrate er 31 000 rpm. Under spraytørking injiseres faststoffbærerkrystaller i atomiseringssonen. Etter spraytørking lagres emulsjonskonsentratene ved omgivelsestemperatur under tørre betingelser. Den relative fuktig- heten av både rommet der spraytørkeprosessen foregår og spraytørkerens inngangslufttemperatur er lav slik at emulsjonen kan tørkes til et vanninnhold under 1 vekt%.

For å rekondisjonere emulsjonene suspenderes emulsjonskonsentratene (A), (B) og (C) i omkring 4 g renset vann.

Eksempel 22, 23 og 24: Frysetørking av flytende emulsjoner

Emulsjon (A), (B) og (C) er frysetørket i en laboratorie-frysetørker, CD8 frysetørker (Heto, Danmark). Emulsjonene fylles i ampuller (1 ml per ampulle). Ampullene plasseres på hyller i frysetørkeren og emulsjonen fryses til -80°C og holdes ved denne temperaturen i 5 timer. Primærtørking ut-føres ved å holde emulsjonen ved et trykk på 0,04 hPa, en lagringstemperatur på -55°C og en kjøletemperatur på -90°C

i 72 timer. Sekundær tørking utføres ved å øke trykket til 0,1 hPa og øke lagringstemperaturen til 25°C. Tørketiden for den sekundære tørkingen er 12 timer. Frysetørkingen ble avsluttet ved å lufte ut tørkekammeret med tørr nitrogen. Etter frysetørking ble emulsjonskonsentratene (A) , (B) og (C) lagret ved omgivelsestemperatur under tørre betingelser .

For å rekondisjonere emulsjonene suspenderes emulsjonskonsentratene (A), (B) og (C) i omkring 4 g renset vann.

Eksempel 2 5

Fremstilling av en flytende emulsjon inneholdende lipofile legemiddelsubstanser

Sammensetning:

Sammensetningen fremstilles analogt med eksempel 1 med probucol oppløst i oljefasen ved ultralyd.

Eksempel 2 6

Fremstilling av en flytende emulsjon inneholdende en lipofil legemiddelsubstans

Sammensetning:

Sammensetningen fremstilles analogt med eksempel 1 med diazepam oppløst i oljefasen ved ultralyd.

Eksempel 2 7

Fremstilling av en flytende emulsjon inneholdende en lipofil legemiddelsubstans

Sammensetning:

Sammensetningen fremstilles analogt med eksempel 1 med danazol oppløst i oljefasen ved ultralyd.

Eksempel 2 8

Fremstilling av en flytende emulsjon inneholdende en lipofil legemiddelsubstans

Sammensetning:

Sammensetningen fremstilles analogt med eksempel 1 med halofantrin oppløst i oljefasen ved ultralyd.

Claims (19)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en flytende emulsjonssammensetning med en kontinuerlig vandig fase inneholdende et geleringsmiddel og et tykningsmiddel og eventuelt en fysiologisk akseptabel mengde av minst et vannløselig vitamin, og en diskontinuerlig oljefase, omfattende minst et lipofilt vitamin og eventuelt et spiselig triglyserid, emulsjonssammensetningen inneholder ytterligere minst et emulgeringsmiddel, fremgangsmåten omfatter: å danne en vandig sammensetning omfattende en vandig løs-ning av et geleringsmiddel og et tykningsmiddel og eventuelt minst et vannløselig vitamin, å danne en flytende sammensetning som ikke kan blandes med vann omfattende minst et emulgeringsmiddel og minst et lipofilt vitamin, å blande sammensetningen som ikke kan blandes med vann med minst en del av den vandige sammensetningen for å danne en olje-i-vann-emulsjon, og hvis nødvendig, å blande ytterligere komponenter med emulsjonen for å danne den flytende emulsjonssammensetningen, og hvori geleringsmidlet er agar agar.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori den kontinuerlige vandige fasen omfatter en fysiologisk akseptabel mengde av minst et vannløselig vitamin, og den diskontinuerlige oljefasen omfatter minst et lipofilt vitamin.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, ytterligere omfattende trinnet å tørke den flytende emulsjonssammensetningen .

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvori trinnet med tørking involverer spraytørking eller frysetørking, og hvori den diskontinuerlig oljefasen inneholder en spiselig olje.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 3 eller krav 4, hvori tørking utføres ved spraytørking.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, ytterligere omfattende trinnet å tilsette partikkel formig sukrose eller sorbitol i spraytørkerens dysesone.

7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvori den flytende emulsjonen ytterligere omfatter en faststoffbærer.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvori faststoffbæreren omfatter sukrose, sorbitol, laktose eller maltodekstrin.

9. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori tykningsmiddelet er en spiselig gummi eller en blanding av spiselige gummier.

10. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori den flytende emulsjonen inneholder en ik-ke-vitamin legemiddelforbindelse i den diskontinuerlige oljefasen derav.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 9, hvori legemiddelforbindelsen er et lipofilt legemiddel valgt fra probucol, diazepam, danazol, halofantrin og cyklosporin A.

12. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9, hvori den flytende emulsjonen omfatter et hostestillende middel sammen med et eller flere smertestillende midler .

13. Flytende emulsjonssammensetning oppnåelig ved fremgangsmåten ifølge krav 1 eller 2.

14. Flytende emulsjonssammensetning ifølge krav 13, hvori den diskontinuerlige oljefasen omfatter minst et av (i) dråper av en diskontinuerlig vandig fase inneholdende en fysiologisk aktiv eller fordelaktig forbindelse oppløst de-ri, (ii) et uorganisks stoff bestående av partikler, og (iii) en ikke-vitamin lipofil legemiddelforbindelse.

15. Flytende emulsjonssammensetning ifølge krav 14, hvori den diskontinuerlige oljefasen omfatter et partikkelformig faststoff med en konsentrasjon slik at den kontinuerlige vandige fasen og den diskontinuerlige oljefasen er isoden-se.

16. Emulsjonssammensetning ifølge krav 14, hvori den diskontinuerlige oljefasen omfatter en ikke-vitamin lipofil legemiddelforbindelse valgt fra probucol, diazepam, danazol, halofantrin og cyklosporin A.

17. Emulsjonssammensetning ifølge krav 14, som omfatter et hostestillende middel sammen med ett eller flere smertestillende midler.

18. Sammensetning eller emulsjonskonsentrat ifølge et hvilket som helst av kravene 13 til 15, eventuelt fortynnet i en fysiologisk akseptabel vandig væske, for behandling av betingelser assosiert med vitaminmangel.

19. Sammensetning eller emulsjonskonsentrat ifølge krav 18, eventuelt fortynnet i en fysiologisk akseptabel vandig væske, for behandling av beri-beri, nyktalopi, megaloblastisk haemopoiesis, dødelig anemi, hypoprotromb anemi, pellagra, sprue, skjørbuk eller engelsksyke.