CN101600729A - 用于鼻内递送的氰钴胺低粘度水性制剂 - Google Patents

用于鼻内递送的氰钴胺低粘度水性制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101600729A
CN101600729A CNA2006800556586A CN200680055658A CN101600729A CN 101600729 A CN101600729 A CN 101600729A CN A2006800556586 A CNA2006800556586 A CN A2006800556586A CN 200680055658 A CN200680055658 A CN 200680055658A CN 101600729 A CN101600729 A CN 101600729A
Authority
CN
China
Prior art keywords
vitral
solution
spraying
drop
aqueous solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800556586A
Other languages
English (en)
Inventor
史蒂文·C·夸伊
塞奈达·O·古
彼得·C·艾普瑞尔
安东尼·P·西来诺
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
PARR MEDICAL TREATMENT Inc
Original Assignee
PARR MEDICAL TREATMENT Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by PARR MEDICAL TREATMENT Inc filed Critical PARR MEDICAL TREATMENT Inc
Publication of CN101600729A publication Critical patent/CN101600729A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/714—Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

氰钴胺的稳定药物水溶液，其包含氰钴胺和水，其中所述的氰钴胺溶液适于鼻内施用，具有小于约1000cPs的粘度，并在鼻内施用时可产生相对于氰钴胺的肌肉内注射至少约5％的氰钴胺生物利用度。本发明还涉及提高脑脊液(CSF)中维生素B12水平的方法，其包括鼻内施用足量的氰钴胺溶液，从而将CSF中维生素B12相对于血清中维生素B12的平均比例(B12 CSF/B12血清×100)提高至约1.1，其包括鼻内施用氰钴胺的水性溶液，其中所述的氰钴胺溶液具有相对于氰钴胺肌肉内注射至少为5％的生物利用度。

Description

用于鼻内递送的氰钴胺低粘度水性制剂
背景技术
维生素B12是膳食必需成分，它的缺乏将导致进行染色体复制和分裂的所有细胞中DNA的缺陷合成。由于细胞更新速率最快的组织显示了最显著的变化，造血系统将对维生素B12缺乏特别敏感。B12缺乏的早期信号是巨幼细胞性贫血。膳食中的B12在胃酸和胰腺蛋白酶的存在下从食物和唾液结合蛋白中释放，并结合至胃的内因子。当该维生素B12-内因子复合物到达回肠时，它与粘膜细胞表面的受体相互作用，并被主动运输进入循环。足量的内因子、胆汁和碳酸氢钠(适当的pH)均为维生素B12的回肠运输所必需。维生素B12在成年体内的缺乏极少是由于食物缺乏，而是其通常反映了这种吸收的复杂顺序中某个方面的缺陷。在胃萎缩或胃手术后继发的胃酸缺乏症和胃壁细胞中内因子分泌减少是成年体内维生素B12缺乏的常见原因。对胃壁细胞或内因子复合物的抗体同样是形成缺乏的主要原因。一些肠道疾病可能会干扰吸收。维生素B12吸收不良可见于胰腺病症(丧失胰腺蛋白酶分泌)，细菌过度繁殖、肠道寄生虫、腹泻、由疾病或手术引起的回肠粘膜细胞局部损伤。对成年人推荐的维生素B12每日摄入量为2.4μg。
维生素B12共有四种主要的形式：氰钴胺、羟钴胺、甲钴胺和腺苷钴胺。甲钴胺和腺苷钴胺不稳定且被光破坏。因此它们不适于膳食补充剂或药物，并且由于它们可在体内由氰钴胺或羟钴胺形成，因此并非必需。在食物中发现的维生素B12的主要形式是羟钴胺。在治疗和营养补充剂中使用的主要形式为氰钴胺，选择其的原因在于其是最稳定的形式，且因此最易于合成和配制。
由于维生素B12缺乏的原因通常在于因为维生素B12-内因子复合物运输机制破坏导致该维生素无法在小肠中吸收，因此维生素B12必须进行全身施用。目前，治疗量的氰钴胺通过肌肉内或深度皮下注射氰钴胺进行施用。然而，患者必须定期回到医院接受额外的注射以维持他们的维生素B12水平。但是，鼻内凝胶氰钴胺制剂
Figure A20068005565800131
目前已经上市，其中氰钴胺通过鼻内施用以进行维生素B12维持性治疗。然而，许多患者发现该鼻内凝胶的粘稠度令人不适，并且更愿意施用包含氰钴胺的低粘度喷雾。
现有技术提示对于待通过鼻内吸收的治疗有益量的维生素B12，B12在溶液中的浓度必须大于1％重量(参见Merkus的美国专利5,801,161，以下称为“Merkus”)，或者以粘性凝胶的方式施用(参见Wenig的美国专利4,724,231，以下称为“Wenig”)，从而使该凝胶在鼻孔内停留延长的时间段。事实上Wenig声称以低粘度溶液鼻内施用的B12未能与鼻粘膜接触足够长时间来允许有用的吸收。Wenig声称如果溶液具有低粘度，则大部分B12均会被浪费。Merkus开发了羟钴胺浓度大于1％的羟钴胺的鼻内制剂，然而羟钴胺不是非常稳定，因此它的保质期短。Merkus之所以选择羟钴胺是因为氰钴胺在浓度大于1％时不溶于水性溶液。
Wenig的教导是明确的，其主题披露未能教导如本文以下所述的适合并有效用于鼻内施用的水性形式的氰钴胺制剂。Wenig毫无疑义地否定了粘度低于Wenig教导的、明确说明的临界粘度范围2500-6000cPs的所有氰钴胺制剂。特别地，Wenig指出鼻内氰钴胺制剂“将包含足量的增稠剂，从而使其粘度介于约2500至6500cps，尽管也可采用高达10,000cps的更具粘性的组合物”。(第2栏，第37-39行，重点强调)。Wenig未教导或暗示任何调整或选择以如本申请人所披露的降低鼻内氰钴胺制剂的粘度。相反地，Wenig的披露直接否定了具有小于约1000cPs的鼻内氰钴胺制剂。Wenig所描述的氰钴胺凝胶组合物在所有的实施方式中显示了远高于此的粘度。因此，Wenig教导“本发明的典型组合物”具有“约4500cps”的粘度(第3栏，第41-51行)。Wenig所提供的每个工作实施方式(对于这些实施方式提供了粘度值，且通过测定血浆氰钴胺水平对确认了这些实施方式的生物利用度)分别具有4000cps、3500-4000cps和4000cps的粘度(例如，参见，实施例1；制剂A，B和C)。如上文指出，Wenig进一步强调了“可采用高达10,000cps的更高粘度的组合物”。
相应地，Wenig显然并没有教导或暗示以水性液体(喷雾或滴剂)氰钴胺制剂来取代Wenig所披露的鼻内凝胶制剂。此外，Wenig在该披露的背景技术部分明确地教导了氰钴胺的非凝胶(粉末和水性)制剂对于鼻内施用以治疗维生素B12缺乏是无效的。针对水性制剂，Wenig引用了由Monto等人报道提议的维生素B12的水性等张氯化钠溶液。(Am.J.Med.Sci.223：113，1953；Arch.Int.Med.93：219，1954)。Wenig声称该溶液以及粉末状的氰钴胺制剂对于鼻内使用以治疗维生素B12缺乏是无效的，因为：
大部分B12迅速进入咽喉。它没有与鼻粘膜接触足够长的时间以允许有用的和均匀的吸收。事实上，这样施用的大部分B12均被浪费了。(第1栏，第63-68行)。
因此，Wenig不仅否定了将鼻内氰钴胺制剂的粘度降低至2500-6500cps的临界最小范围以下，还明确否定了使用水性(喷雾或滴剂)组合物取代Wenig描述的鼻内凝胶制剂的前景。Wenig提供了明确的证据和理由来否定这样的改进提议。特别地，Wenig教导了有效的鼻内氰钴胺制剂必须具有“足量的增稠剂以使其粘度介于约2500至6500cps”(同上)-Wenig将其描述为关键的参数，它可使该制剂“足够粘稠，从而使其本身在鼻部通道内停留足够长的时间，以让大部分B12被吸收”。(第2栏，第24-29行)。Wenig将这些属性与非凝胶(液体和粉末)氰钴胺组合物进行了直接对比，根据Wenig的明确教导，后者未能显示足够的鼻粘膜停留时间，从而不能实现氰钴胺的有效的鼻内递送/生物利用度。
在其它开发可用于鼻内施用的氰钴胺制剂的尝试中，Garcia-Arieta等人描述了(Bi0l.Pharm.Bull.24：1411-1416，2001；以下称为“Garcia-Arieta等人”)“作为氰钴胺鼻部吸收增强剂的喷雾干燥粉末(Spray-Dried Powders as NasalAbsorption Enhancers of Cyanocobalamin)”(标题)。Garcia-Arieta等人对任何氰钴胺喷雾和滴剂的唯一描述来自于比较实验，通过该实验，作者明确报道了液体(喷雾和滴剂)氰钴胺组合物无法用于鼻内使用。更具体而言，Garcia-Arieta等人测试了三种喷雾干燥的鼻内氰钴胺剂型和两种实验性氰钴胺鼻部溶液(含0.1％氰钴胺的滴剂和喷雾；未指明其它制剂参数)(第142页，右栏)。Garcia-Arieta等人明确报道了氰钴胺的实验性鼻部喷雾和滴剂未产生任何可测得的生物利用度。如第1415页左栏所述，Garcia-Arieta等人从他们的实验中发现：
“不论是滴剂还是喷雾剂的鼻部溶液均不能将兔的血清钴胺的基础水平提高至统计学上显著的水平。这抑或意味着氰钴胺在不采用吸收增强剂进行施用时难以通过鼻途径吸收，抑或意味着由于没有粘度增强剂，这些制剂不能在鼻腔内停留足以使其吸收的时间。(重点强调)。”
这些报道明确地描述了水性、低粘度氰钴胺制剂的不可操作性，这与上述Wenig的结论非常接近。相应地，Wenig和Garcia-Arieta等人均教导了氰钴胺的非凝胶、液体鼻内制剂被认为不能有效实现有用的治疗结果。Wenig明确地描述了有用的氰钴胺鼻内凝胶制剂的临界粘度值为2500cps以上，以及所有工作实施方式中3500-4500cps的更高范围。Garcia-Arieta等人进一步提供直接的实验证据证明简单的1％氰钴胺水性喷雾和滴剂不能得到可测的生物利用度。
为了尝试提供有用的鼻内制剂来治疗维生素B12缺乏，Slot等人，Gastroenterology 113：430-433，1997(以下称为“Slot等人”)报道了羟钴胺的鼻内制剂。特别地，Slot等人明确地教导了羟钴胺是用于治疗维生素B12缺乏的维生素B12的优选形式，且氰钴胺不是用于液体鼻内递送制剂或方法的有效或可用治疗剂。如同上文Wenig讨论的那样，Slot等人对前述的氰钴胺等张盐溶液进行了评价，并声称“这些方案在临床实践中均未能继续。显然其结果并不非常实用。”(第432页，右栏)。Slot等人进一步否定了鼻内氰钴胺制剂和治疗维生素B12缺乏的方法，其披露如下：
“羟钴胺较氰钴胺更广泛地与血浆蛋白结合，且在体内具有更长的半衰期。因此，羟钴胺可更好地保留在体内，因而需要更少的给药频率。此外，氰钴胺对于患有热带性弱视和同时使用烟草的患者以及患有附带视神经病的恶性贫血的患者具有使用禁忌；因此，羟钴胺是改善维生素B12缺乏的选择药物(第432页，右栏)。”
否定了选择氰钴胺作为鼻内制剂和方法中钴胺的有用形式的另一现有技术参考文献为上述讨论的Merkus，USPN 5,801,161。与Slot等人的教导类似，Merkus明确表示羟钴胺与氰钴胺相比是治疗维生素B12缺乏的优选治疗剂。在有关鼻部剂型的部分，Merkus强调：
“在用于鼻部施用的制剂中最有效的维生素B12的浓度大于1％。氰钴胺可达到的最大浓度为约1％。仅羟钴胺能达到1％以上的浓度，因为它在水中具有良好的溶解度。羟钴胺物质的溶解度可高达10％，这意味着在使用羟钴胺时，每单位体积可具有大约多10倍的维生素B12被施用并随后被鼻部吸收。(第3栏，第43-53行)”
基于前述教导，本领域普通技术人员将不会对开发低粘度氰钴胺制剂和方法(特别是作为有效的鼻内施用治疗工具来治疗维生素B12缺乏)产生实践动机。将现有技术作为整体考虑，均没有合理预期到此处以下所述的氰钴胺制剂和方法可被开发并用于成功实现氰钴胺的治疗有效递送/生物利用度，其足以减轻维生素B12缺乏，如本文所公开的。Wenig和Garcia-Arieta等人均否定了低粘度液体氰钴胺制剂。Wenig明确教导了有效的鼻内氰钴胺的临界最低粘度为2500-4000cps。Wenig和Garcia-Arieta等人教导了非凝胶、液体氰钴胺制剂将无法停留足够时间以实现鼻内吸收。Garcia-Arieta等人特别报道了如下实验结果：在鼻部施用1％简单水性氰钴胺制剂后未检测到明显的生物利用度。类似地，对于选择氰钴胺作为用于鼻内液体制剂的钴胺的活性形式及氰钴胺浓度，Slot等人和Merkus共同教导了在用于治疗维生素B 12缺乏的鼻内制剂中(不考虑粘度问题)，氰钴胺预期是无效的，或者至少与羟钴胺相比绝对不受推荐。作为这些教导的例证，Merkus强调：
“维生素B12的高度和有效鼻内吸收对于医学治疗非常有益，且其仅能通过使用比氰钴胺具有明显更高的水溶性的羟钴胺实现。只有通过羟钴胺才能制备水性介质中的理想的鼻部组合物，其具有绝对最高的维生素B12浓度，且因此具有更为有效的维生素B12鼻部吸收。该种鼻部制剂可减少患者的给药频率，使得治疗更为简单和便宜。(第2栏，第27-37行)。”
在有关本发明总体领域的其它现有技术中，Deihl的美国专利4,525,341披露了鼻内施用维生素的方法，但未描述或实现仅包含氰钴胺的具体制剂。
公开号为WO 86/05987的国际专利申请PCT/US86/00665披露了包含氰钴胺为维生素B12的鼻部喷雾组合物。然而，这些具体的喷雾制剂均包含汞化合物作为防腐剂，且该披露要求汞化合物的存在。此外还提及了其它防腐剂，包括苯扎氯铵和氯丁醇。如上文指出，包含氰钴胺的鼻内凝胶
Figure A20068005565800181
目前已由Bothell，Washington的Nastech Pharmaceutical Company Inc.生产并销售。它对于一些过去缺乏维生素B12，但通过肌肉内注射恢复B12水平的患者可非常有效地维持其维生素B12水平。然而，许多患者发现该凝胶的粘稠度在他们的鼻中非常令人不适，因此更希望具有更低粘度且不含汞化合物的鼻内制剂。因此需要生产药学稳定的氰钴胺水性溶液，该溶液具有低粘度，可选地不含汞化合物，且具有足以用作维生素B12维持疗法的生物利用度。
发明综述
本发明通过提供具有低于约1000cPs的粘度、适于鼻内施用的氰钴胺稳定药物溶液满足了该需求，其中所述的氰钴胺鼻内溶液具有肌肉内注射的氰钴胺的生物利用度的至少5％、在特定实施方式中至少6％或7％的生物利用度。
在替代性的实施方式中，本发明的治疗或药学有效制剂可包含氰钴胺、柠檬酸、柠檬酸钠和水，其中粘度小于1000cPs，且其中该氰钴胺溶液具有氰钴胺肌肉内注射液的生物利用度的至少约5％、在特定实施方式中至少约6％或7％的生物利用度。在特定的实施方式中，如本发明所述的氰钴胺溶液具有肌肉内注射的氰钴胺的生物利用度的至少约8％、9％、10％、11％或12％的生物利用度。在特定的实施方式中，该溶液基本不含汞和含汞化合物。
本发明范围内的特定组合物将包含润湿剂以抑制粘膜的干燥并防止刺激。可使用多种润湿剂，包括但不限于山梨糖醇、丙二醇或丙三醇。示范性的有用湿润剂为丙三醇。
采用防腐剂来提高所述组合物的保质期。防腐剂的范例包括但不限于苯甲醇、氯丁醇和苯扎氯铵。在示范性的实施方式中，防腐剂为苯扎氯铵。适用的防腐剂浓度为总重的0.002％至2.0％，并可根据所选的药剂进行合适的变化。
示范性的制剂中各物质浓度为(总重的百分比)：氰钴胺0.5％、柠檬酸0.12％、柠檬酸钠0.32％、丙三醇2.23％、苯扎氯铵0.02％和水96.79％。在其它具体的实施方式中，氰钴胺的鼻部喷雾溶液提供在喷雾器中，其中包含了2.3mL的500mcg/0.1mL氰钴胺溶液及溶解于纯净水中的柠檬酸钠、柠檬酸、丙三醇和苯扎氯铵。在本文中的示范性喷雾溶液的pH值介于4.5和5.5。在初始启动后，喷雾泵的示范性喷雾可递送平均500mcg的氰钴胺，且含于该瓶中的2.3mL喷雾溶液可递送8剂鼻部喷雾。
本发明的另一实施方式为施用氰钴胺的方法，该方法包括鼻部输注氰钴胺水性溶液，其中该氰钴胺溶液具有小于1000cPs的粘度，且其中所述的氰钴胺溶液具有肌肉内注射的氰钴胺的生物利用度的至少约5％、在特定实施方式中至少约6％或7％的生物利用度。在特定的实施方式中，如本发明所述的氰钴胺溶液具有肌肉内注射的氰钴胺的生物利用度的至少约8％、9％、10％、11％或12％的生物利用度。在更具体的实施方式中，根据本发明的方法施用的氰钴胺溶液基本不含汞和含汞化合物。在本文中，“基本不含”通常表示溶液中含有小于2％重量的特定物质，而在其它方面，溶液含有小于1％重量、0.05％重量、0.01％重量或完全不含该物质，由此，例如，通过常规检测方法无法在该溶液中测得汞或含汞化合物。
本发明进一步涉及提高脑脊液(CSF)中维生素B12水平的方法，其包括鼻内施用氰钴胺溶液，从而将CSF中的维生素B12相比于血清中的维生素B12的平均比例(B12CSF/B12血清×100)提高至约1.1，其中所述的氰钴胺溶液的生物利用度至少为肌肉内注射的氰钴胺的7％。在更具体的实施方式中，提高B12CSF水平，使得CSF中的B12与血清中B12的水平的比例至少为1.9。
本发明的方法进一步包括通过制动器尖端将氰钴胺溶液作为喷雾施用至个体的鼻部，其中在某些实施方式中该喷雾具有如下一种或多种属性：在自该制动器尖端3.0cm的高度进行测量时，具有约1.0至约1.4的喷雾形态椭圆度比；或者喷雾生成液滴，少于约5％的液滴的大小小于10μm；该喷雾具有长轴约35.3mm而短轴约30.8mm的喷雾形态；喷雾所生成的液滴中50％的液滴大小等于或小于26.9μm；喷雾所生成的液滴中90％的液滴大小等于或小于55.3μm；或者喷雾所生成的液滴中10％的液滴大小等于或小于12.5μm。
附图说明
图1A显示了包含本发明的氰钴胺溶液并具有制动器的鼻部喷雾泵试剂盒，该制动器未工作。
图1B显示了包含本发明的氰钴胺溶液、并具有工作中的制动器，且排出了本发明的氰钴胺溶液的喷雾流的鼻部喷雾泵试剂盒。
图2显示了由喷雾泵试剂盒的制动器生成的喷雾形态。
发明详述
以下定义可帮助理解本发明。
“约”是一个相对的术语，表示对其所指向的名义值的加或减20％的近似值。对于药理学和临床医学领域以及本公开所涉及的类似领域，这种近似是被许可的，除非特别说明该值是关键的或需要严格的范围。
“鼻粘膜”：鼻粘膜指血管化的鼻前庭内衬，并向内延伸至口咽和窦的边界。
“水性的”指在水中形成的溶液，但可包含更少量的其它共溶剂。
“生物利用度”定义为从药物产品吸收活性成分或活性部分并在作用位点被利用的速率和程度[21CFR§320.1(a)]。
“鼻内喷雾相对于肌肉内注射的氰钴胺的生物利用度”指与同等数量注射的氰钴胺相比，鼻内剂量被全身血管系统摄取的百分比数量。例如，假设包含100μg氰钴胺的氰钴胺肌肉内注射溶液具有100％的生物利用度，如果氰钴胺鼻内剂量含100μg且具有肌肉内注射的氰钴胺的至少5％，在特定实施方式中至少约6％或7％的生物利用度，则至少5μg、6μg或7μg氰钴胺被摄入血管系统。同样地，如果该氰钴胺的鼻内剂量含有500μg，且如果该鼻内制剂具有至少7％的生物利用度，则至少35μg氰钴胺被摄入血管系统。
“稳定性”：在贮存过程中，以参数度量的任何被认为会随时间显著影响产品质量属性的组成性变化均表示不稳定性，参数的例子包括但不限于浓度、降解、粘度、pH或粒度。同样地，被认为不会明显影响产品的质量属性的变化意味着稳定性。测量稳定性的时间期间相对取决于该组合物的目标用途。有时可将更高温度下的加速稳定性作为推断比实际测量的时间更长的期限内的稳定性的快速方法。
“药学可接受”：指组合物，其在通过指定的施用途径施用至人或哺乳动物时，不会引发与所述化合物施用所得益处不成比例的副反应。
“哺乳动物”应当包括任意类别的温血高级脊椎动物，其通过哺乳动物腺体分泌的乳汁哺育幼代，皮肤或多或少覆盖毛发，且非限制性地包括了人和非人灵长动物，其子代(包括雌性或雄性的婴儿和青少年)，牲畜物种(例如马、牛、绵羊和山羊)，以及研究用和家养物种(包括狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠和兔)。本文的“患者”或“个体”可与“哺乳动物”互换使用。
“鼻内递送”表示主要通过鼻腔粘膜进行的药物递送。这包括上、中和下鼻甲以及鼻咽。应注意嗅区集中于鼻甲的上部(上方1/3)。纤毛作用(cilial action)将材料向后推向口咽，因此沉积在鼻前庭的材料在进入咽喉前经过鼻粘膜。
“基本不含”指特定活性成分在本发明的组合物中的水平，其中该特定的活性成分以重量计构成该组合物的活性成分的总重量的小于20％，优选小于10％，更优选小于5％，最优选小于1％。
在此处有用的递送载体包括常用于鼻部溶液和凝胶的制动分配器。该技术的实施方式包括多剂量的、单剂量的、计量剂量的、儿童安全的和一次性的分配器，及其试剂盒。
此处所用的“氰钴胺在血浆中的峰值浓度(Cmax)”，“时间曲线下的面积(AUC)vs.血浆中的氰钴胺的浓度”，“维生素在血浆中达到最大血浆浓度的时间(tmax)”为本领域技术人员已知的药代动力学参数[Laursen等人，Eur.J.Endocrinology，135：309-315，(1996)]。“浓度vs.时间曲线”测量了个体的血清中的氰钴胺浓度vs.通过鼻内、皮下或其它肠胃外施用途径向个体施用一定剂量的氰钴胺后的时间。“Cmax”为向个体施用单个剂量的氰钴胺后该个体血清中氰钴胺的最大浓度。术语“tmax”指向个体施用单个剂量的氰钴胺后该个体血清中的氰钴胺达到最大浓度的时间。
本文所用的“时间曲线下的面积(AUC)vs.血浆中氰钴胺的浓度”根据线性梯形法并加上剩余面积来计算。有90％的概率将在两个剂量之间检测到23％的下降或30％的提高(II类误差β＝10％)。“递送率”或“吸收率”可通过比较达到最大浓度(Cmax)的时间(tmax)进行估算。Cmax和tmax均通过非参数法进行分析。皮下、静脉和鼻内氰钴胺施用的药代动力学可通过方差分析(ANOVA)进行比较。对于逐对比较，可使用Bonferroni-Holmes序贯程序(sequential procedure)评估显著性。在三个鼻部剂量之间的剂量应答关系可通过回归分析进行估计。P＜0.05被认为具有显著性。结果以平均值+/-SEM的形式给出。(Laursen等人，1996)
上述的氰钴胺溶液经设计以液滴或喷雾形式施用至鼻粘膜。然而，优选的施用模式为喷雾形式，即，以细小液滴的形式。合适喷雾泵的例子为由Pfeiffer GmbH，Radolfzell，Germany生产的63385型Pfeiffer喷雾泵。
氰钴胺的鼻部施用
根据本发明，使用鼻部喷雾通过鼻内施用氰钴胺。在此方面，以下定义是有用的。
气溶胶——在压力下包装并包含治疗活性成分的产品，所述活性成分在适当的阀系统激活后释放。
计量气溶胶——包含计量剂量阀的受压剂型，其允许在每次激活时递送相同数量的喷雾。
粉末气溶胶——在压力下包装并包含粉末形式的治疗活性成分的产品，所述活性成分在适当的阀系统激活后释放。
喷雾气溶胶——采用压缩气体作为推进剂以提供将产品作为湿润喷雾排出所需的力的气溶胶产品；它通常适用于水性溶剂中的药剂溶液。
喷雾——被喷射空气或气流细分的液体。
计量喷雾——由阀组成的非加压剂型，所述阀允许在每次激活时分配特定数量的喷雾。
悬浮喷雾——包含分散于液体运载体中的固体颗粒的液体制剂，且其呈流动液滴(course droplet)或细小固体形态。
以计量鼻部喷雾泵作为药物递送设备(“DDD”)排出的气溶胶喷雾的流体动力学特征。喷雾特征是就新型和现有鼻部喷雾泵的研发、质量保证和稳定性试验程序向食品药品管理局(“FDA”)申请批准所提交内容的必要部分。
据发现喷雾几何学的完全特征是鼻部喷雾泵整体性能的最佳指示。特别地，据发现，对喷雾离开设备时的喷雾发散角(喷雾流几何学，plume geometry)，喷雾的横截面椭圆度比、均应性和颗粒/液滴分布(喷雾形态)以及形成喷雾随时间的演化的测量在鼻部喷雾泵的表征中是最具代表性的性能数量。在质量保证和稳定性试验中，喷雾流几何学和喷雾形态测量是用于验证与批准的鼻部喷雾泵的数据标准的一致性和合规性的关键指标。
定义
喷雾流高度——从制动器尖端到由于线性流的破坏导致喷雾流角度变得非线性的点的测量值。根据对数字图象的视觉检查，且为了建立与喷雾形态的最远测量点一致的宽度测量点，本研究中指定了30mm的高度。
长轴——以基本单位(mm)表示的在拟合的喷雾形态中经过COMw可画的最长的弦。
短轴——以基本单位(mm)表示的在拟合的喷雾形态中经过COMw可画的最短的弦。
椭圆度比——长轴与短轴的比例。
D10——液滴的直径(μm)，其中样本总液体体积的10％由具有比之更小直径的液滴组成。
D50——液滴的直径(μm)，其中样本总液体体积的50％由具有比之更小直径的液滴组成，该值也称为质量中位直径。
D90——液滴的直径(μm)，其中样本总液体体积的90％由具有比之更小直径的液滴组成。
跨矩——分布的宽度的测量值，该值越小，分布越窄。跨距计算为
Figure A20068005565800251
％RSD——相对标准偏差的百分比，标准偏差除以该系列的平均值再乘以100，也称为％CV。
氰钴胺鼻部喷雾试剂盒
本发明进一步包括了氰钴胺鼻部喷雾试剂盒以及使用鼻部喷雾试剂盒施用氰钴胺溶液的方法。
图1A、1B和图2示例了鼻部喷雾试剂盒。图1A和1B显示了工作前(图1A)和工作后(图1B)的鼻部喷雾设备10。该氰钴胺鼻部喷雾试剂盒10包含容器和制动器14，在本实例中该容器为瓶12，其中放置了氰钴胺制剂，制动器14接附在瓶12上，并与瓶12中的氰钴胺溶液流体连通。当制动器14被制动或工作时，它通过制动器的尖端15推动氰钴胺的喷雾流16。喷雾流包含氰钴胺溶液的液滴。喷雾形态可通过对该喷雾流16的预定高度上的横截面拍照得到。该喷雾流在离开制动器14时还具有喷射角度20。图2显示了喷雾流16的喷雾形态。图2的喷雾形态是椭圆且具有长轴24和短轴26。
在一个示范性的实施方式中，在离制动器尖端3.0em的高度测量时，制动器生成具有椭圆度比为约1.0至约1.4的喷雾形态的氰钴胺喷雾。在某些实施方式中，氰钴胺溶液的液滴中5％以下具有小于10μm的大小，喷雾形态的长轴和短轴分别为40和25mm，50％的液滴大小为26.9μm或更小，90％的液滴大小为55.3μm或更小，10％的液滴大小为12.5μm或更小。
如上文指出，本发明提供了用于鼻内递送氰钴胺至哺乳动物个体以治疗或预防多种疾病、紊乱和症状的改良方法和组合物。可根据本发明的方法治疗和预防的适当哺乳动物个体的例子包括但不限于：人和非人灵长动物，牲畜物种(例如马、牛、绵羊和山羊)，以及研究用和家养物种(包括狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠和兔)。
在示范性的治疗方法中，本发明的氰钴胺鼻喷雾可针对维持患者的血液状态，该患者处于肌肉内维生素B12治疗后的缓解状态中。例如，初始治疗方案可包括该患者在约1至2周中每天肌肉内注射100μg的氰钴胺，同时施用1至5mg的叶酸。氰钴胺的肌肉内注射不应超过100μg，因为超过100μg的剂量会迅速从血浆中清除进入尿液，施用更大量的维生素B12不会导致更大量的维生素的更长保留。使用本发明的方法和组合物的治疗可参照如下方式在该初始治疗的疗程后进行。
取代每月一次注射100μg的氰钴胺，通过采用此处所述的氰钴胺喷雾，患者可每周一次或两次自助施用含有例如500μg的氰钴胺的一剂鼻部喷雾。该种鼻内氰钴胺的维持疗法适用于任何已被诊断为维生素B12缺乏的患者，但特别适用于对恶性贫血和在严格素食者(不吃任何动物产品的所谓素食者)中发生的维生素B12膳食缺陷进行治疗的患者。使用本发明的氰钴胺溶液的维持氰钴胺疗法还适用于由于胃(其向回肠分泌内因子，而内因子在回肠促进B12吸收)的结构或功能损伤导致的维生素B12吸收不良的患者。这些症状包括热带口炎性腹泻和非热带口炎性腹泻(特发性脂泻，谷胶所致肠病)。
使用本发明的氰钴胺溶液的维持氰钴胺疗法还适用于由于破坏胃粘膜的损伤(吞食腐蚀物、广泛的瘤)以及与不同程度胃萎缩有关的若干症状(例如多发性硬化、人免疫缺陷性病毒(HIV)感染、某些内分泌紊乱、铁缺乏以及胃大部切除术)导致的内因子分泌不足所引起的维生素B12吸收不良的患者。导致B12缺乏的结构性损伤包括：回肠炎、回肠切除、Crohn病以及恶性肿瘤。维生素B12缺乏还可能由肠寄生虫的竞争所导致，且如果在肿瘤治疗中采用该维生素的抗代谢物，则也可能是因为发生维生素B12的不充分利用所导致。
本发明的鼻内氰钴胺溶液还可用于因为例如怀孕、甲状腺毒症、溶血性贫血、出血、恶性肿瘤、肝病和肾病等原因，需要高于正常维生素B12水平的个体。
如上文指出，本发明提供了适合鼻内施用的稳定的氰钴胺药物溶液，其具有小于约1000cPs的粘度，其中所述的氰钴胺鼻内溶液在鼻内施用时具有肌肉内注射的氰钴胺的生物利用度的至少5％、6％或7％的生物利用度。除了水和氰钴胺外，该鼻内制剂通常可包含缓冲剂以将pH维持在4和6之间并优选维持在大约5、任选的润湿剂以抑制粘膜干燥以及任选的防腐剂。
在某些示范性实施方式中，本发明的组合物包含氰钴胺、柠檬酸、柠檬酸钠和水，其中粘度小于1000cPs，且其中氰钴胺溶液具有肌肉内注射的氰钴胺的生物利用度的至少约5％、6％或7％，在某些实施方式中为至少约8％、9％、10％、11％、或12％或更高的生物利用度。
在某些实施方式中，本发明的组合物将包含润湿剂以抑制粘膜的干燥和防止刺激。各种润湿剂均可使用，包括例如山梨糖醇、丙二醇或丙三醇。示例性湿润剂是丙三醇。
通常可采用防腐剂以提高组合物的保质期。防腐剂的例子包括苯甲醇、对羟苯甲酸酯硫汞撒、氯丁醇、氯化苄乙氧铵和苯扎氯铵。可用于本发明的制剂和方法的示范性防腐剂为苯扎氯铵。适用的防腐剂浓度为总重的0.002％至2％，尽管可根据所选的试剂进行合适的变化。
在某些示范性实施方式中，本发明所述的制剂中各物质浓度为(总重量的百分比)氰钴胺0.5％、柠檬酸0.12％、柠檬酸钠0.32％、丙三醇2.23％、苯扎氯铵0.02％和水96.79％。
其它可用于本发明的缓冲剂组合物包括但不限于：磷酸二氢钾和磷酸氢二钠、苯二甲酸氢钾和氢氧化钠；以及醋酸钠和醋酸。
本发明的另一实施方式为施用氰钴胺的方法，其包括向鼻部输注氰钴胺水性溶液，其中该氰钴胺溶液具有小于1000cPs的粘度，且其中所述氰钴胺溶液相对肌肉内注射的氰钴胺具有至少约5％、6％或7％的生物利用度。在某些实施方式中，本发明的氰钴胺溶液的生物利用度相对肌肉内注射的氰钴胺的生物利用度至少约为8％、9％、10％、11％直至12％或更高。
本发明进一步涉及提高脑脊液(CSF)中维生素B12水平的方法，其包括鼻内施用氰钴胺溶液，从而将CSF中维生素B12相对于血清中维生素B12的平均比例(B12CSF/B12血清×100)提高至约1.1，其中所述的氰钴胺溶液具有相对于肌肉内注射的氰钴胺至少7％的生物利用度。在某些实施方式中，可提高B12CSF水平，使得B12在CSF中的水平与在血清中的水平的比例至少为1∶9。
这是本发明的重要实施方式，因为维生素B12缺乏可导致对神经系统的不可逆损伤。有髓神经元渐进性肿胀、脱髓鞘和神经元细胞死亡可见于脊柱和大脑皮层。这引起了多种神经学症兆和症状，包括手脚感觉异常、震动和位置感觉减弱伴随导致的不稳定性、减少的深部腱反射以及在晚期的混乱、情绪无常、记忆丧失甚至中央视觉的丧失。患者可能显示出错觉、幻觉或者甚至明显的精神病。由于神经损伤可能与造血的变化无关，必须考虑患有痴呆和神经疾病的中老年患者缺乏维生素B12的可能性，即使他们并不贫血。因此，涉及提高CSF中的维生素B12水平的本发明的实施方式可对神经病患者形成巨大的益处。因此，如本发明所述的维生素B12的鼻内施用可用于治疗例如阿尔茨海默病、痴呆和多发性硬化症等疾病。
本发明的示范性制剂包括如下成分：
氰钴胺鼻部喷雾500mcg/0.1mL
配方：
Figure A20068005565800291
可用于氰钴胺鼻部喷雾的替代缓冲系统和数量
  数量(％w/w)
 1)柠檬酸-磷酸盐缓冲液
 无水柠檬酸，USP   0.240
 无水磷酸氢二钠   0.357
 2)乙酸盐缓冲液
 无水醋酸钠，USP   0.220
  冰醋酸，USP   0.064
  3)磷酸盐缓冲液
  无水磷酸二氢钾，NF   0.483
  无水磷酸氢二钠   0.004
本发明的鼻内制剂可通过使用任何喷雾瓶或注射器进行施用。优选的鼻部喷雾瓶为带有安全夹的鼻部喷雾泵(Nasal Spray Pump w/Safety Clip)，Pfeiffer SAP#60548，其每次喷射递送0.1mL的剂量，且汲取管(diptube)长度为36.05mm。该产品可从美国的Pfeiffer，Princeton，NJ购得。
以示例而非限定的方式提供以下实施例。
实施例1
本发明的鼻内氰钴胺溶液与 和肌肉内注射的氰钴胺比较
介绍
Figure A20068005565800302
(氰钴胺，USP)是具有同等维生素B12活性的维生素B12的合成形式。其化学名称为5，6-二甲基-苯并咪唑基氰钴酰胺。目前，(氰钴胺，USP)作为自助施用的鼻部凝胶进行销售。对在可注射维生素B12治疗后得到缓解的患有维生素B12吸收不良的个体施用
Figure A20068005565800304
(氰钴胺，USP)的推荐剂量为每周一次鼻内施用500-μg。
维生素B12缺乏具有多种成因，包括由于胃肠系统的结构或功能损伤引起的维生素B12的吸收不良和维生素B12的膳食缺乏。
本研究的目的在于比较维生素B12鼻部凝胶相对于鼻部喷雾的生物等同性，并评估三种维生素B12的制剂在禁食状态的正常健康男性和女性个体中的相对生物利用度。
鼻内氰钴胺凝胶获准500μg的剂量。本研究也使用相同的500μg剂量的氰钴胺鼻部喷雾和100μg的肌肉内剂量。
研究目标
为了比较单独鼻内施用喷雾、单独鼻内施用凝胶和单独肌肉内施用维生素B12在禁食状态的正常健康男性和女性个体中的药代动力学特征。
研究计划
整体研究设计和计划
本研究是维生素B12通过鼻内(IN)喷雾(500-μg)、IN凝胶
Figure A20068005565800312
(500-μg)和肌肉内(IM)注射(100-μg)在禁食状态的正常健康男性和女性个体中的单点、开放的、3途径(3治疗，6序列)交叉的药代动力学研究，具体如下：
治疗A：500-μg维生素B12的一次IN喷雾施用。该鼻内制剂包含本发明的示范性实施方式并包含浓度为0.5％(总重量的百分比)的氰钴胺、0.12％的柠檬酸、0.32％的柠檬酸钠、2.23％的丙三醇、0.04％的50％苯扎氯铵溶液以及96.79％的水。
治疗B：500-μg维生素B12的一次IN凝胶施用
Figure A20068005565800313
治疗C：100-μg维生素B12的一次IM施用。
在每次限制期中，个体均采用无维生素B12的饮食。后续治疗的给药将不早于前一治疗剂量施用后14天。
治疗
施用的治疗
在I、II和III期中8小时禁食后的第一日，根据由PPD开发生物统计师生成的对六个序列之一的随机选择，个体接受500-μg维生素B12的单次IN喷雾(治疗A)或500-μg维生素B12的单次IN凝胶
Figure A20068005565800314
(治疗B)或100-μg维生素B12的单次IM给药(治疗C)。在所有的周期后，所用的个体将以交叉方式接受每一种治疗。三个给药周期以14天的清除期进行分隔。
在第一天的早晨，分配给治疗A的个体接受500-μg维生素B12的单次IN喷雾给药。分配给治疗B的个体接受500-μg维生素B12的单次IN凝胶给药。分配给治疗C的个体接受100-μg维生素B12的单次IM给药。给药在隔夜(即，至少8小时)禁食(不包括水)后进行，并在给药后禁食(不包括水)至少4小时。
当限制在临床中心时，个体在不与其它研究相关的活动冲突的设定时间接受标准化的维生素B12缺乏饮食。注册营养师制定食谱，且负责食物的职员记录饮食日志。该研究中不允许采用膳食补充剂。个体在进组前72小时禁食含酒精、含葡萄柚或含咖啡因食物或饮料。
研究变量
对每个个体，在任何可能的时候根据模型独立法(model independentapproach)，根据治疗A、B和C中的维生素B12血清浓度计算如下药代动力学参数：Cmax、Tmax和AUQ0-t。
药代动力学检测
通过留置插管和/或使用5-mL黄顶
Figure A20068005565800322
HemogardTM排空血清分离器收集管通过直接的静脉穿刺采集用于维生素B12水平PK分析的血液样本。在第-1天的0、6和12小时以及第1天的0小时(即，给药前)，每个周期给药后30分钟、1、1.5、2、4、6、8、10、12、18、24、36、48、60、72、84和96小时采集用于维生素B12水平PK分析的血液样本。
测量的适当性
本研究中所用的药代动力学参数为通常用于评估生物等同性的参数。所有对生物等同性的评估基于AUC0-t、Tmax和Cmax的比较(测试相对于参考治疗)。
AUC是药物生物利用度的程度的测量值，它反映了到达系统循环的药物总量。
Cmax代表了药物施用后得到的最大血清浓度，它提供了关于足量药物已进入该全身循环从而提供治疗应答的指示。此外，Cmax提供了可能的毒性药物水平的警示。
Tmax经计算并表示为中位值±范围。
药代动力学变量
对于每个个体，在任何可能的时候根据模型独立法(参考1)，根据治疗A、B和C中的维生素B12血清浓度计算如下药代动力学参数：
Cmax    最大观察浓度。
tmax    到达最大浓度的时间。
AUC0-t  根据线性梯形法计算的，在浓度时间曲线下自时间0至最大可测浓度的时间之间的面积。
药代动力学计算通过SAS(SAS Inst.，8.02版)进行。
方案中计划的统计方法以及样本大小的确定
统计和分析计划/药代动力学分析
血清样本中的维生素B12水平测量为pg/mL。在检测的可量化极限以下的血清浓度值记为零。在药代动力学参数的所有计算中均使用实际取样时间，而非计划取样时间。然而，为了便于表述，在表格、清单和图中均使用计划取样时间来表示结果。
参照8.4.3节所述，由浓度数据计算非房室(non-compartmental)药代动力学参数(AUC0-t、Cmax、Tmax)。
统计学分析
除非另行指明，所有的统计学测试均在0.05显著性水平进行。连续参数的综合统计由数值(N)、平均、中值、SD和范围组成。
获取描述统计并根据治疗对各时间点的维生素B12水平以及计算的药代动力学参数进行制表。
对测试(治疗A-鼻部喷雾)相对于参考(治疗B-凝胶)的生物等同性进行评估。进行方差分析(ANOVA，参考2)并生成测试/参考比例的90％置信区间。Cmax和AUC0-t在分析前进行自然对数(loge)转化。几何平均比例的相应90％置信区间可通过对对数尺度下的平均值之间的差异的90％置信区间取反对数获得。
当由loge-转化的Cmax和AUC0-t得到的90％置信区间的下限大于或等于80％时，则认为测试(治疗A)不劣于参考(治疗B)。如果由loge-转化的Cmax和AUC0-t得到的90％置信区间的下限小于80％时，则认为非劣性不成立。
顺序效应可以用序列中个体的均方误差(MSE)作为误差项进行测试。所有其它的主效应可针对来自ANOVA模型的MSE进行测试。
评估测试组(治疗A和B-分别为鼻部喷雾和凝胶)和参考组(治疗C-IM)的生物利用度。相对生物利用度可通过检查测试(治疗A和B)组平均值相对于参考(治疗C)组平均值的比例的90％置信区间进行评估。
对于Tmax，通过使用Wilcoxon配对法进行分析以确定在测试组和各参考组之间是否存在差异。
总结-结论
药代动力学结果：
两种IN剂型之间的相对生物利用度为0.9715。当将治疗A(喷雾)与治疗C(IM)比较时，生物利用度为0.6105，当将治疗B(凝胶)与治疗C(IM)比较时，生物利用度为0.6284。
喷雾制剂和凝胶制剂的药代动力学特征对于Cmax(分别为1480pg/mL、1670pg/mL)和AUC0-t(分别为92000pg×hr/mL、97000pg×hr/mL)是相似的。此外，喷雾和凝胶IN制剂之间Tmax的中值差异小于15分钟(-0.24)。IM剂型的Cmax明显高于两种IN制剂的Cmax值(p＜0.0001)。
基于Cmax和AUC0-t确定维生素B12IN喷雾相对于凝胶数据的生物等效性。对于喷雾和凝胶制剂，loge转化的Cmax和AUC0-t的90％置信区间落入80％至125％的范围内。此外，由于AUC0-t和Cmax的置信区间的下限均大于80％，，当比较两种IN制剂时，可以认为具有非劣性。
结论：
●两种IN制剂之间的相对生物利用度为0.9715。治疗A(喷雾)相对于治疗C(IM)的生物利用度为0.6105，治疗B(凝胶)相对于治疗C(IM)的生物利用度为0.6284。
●喷雾制剂和凝胶制剂的药代动力学特征对于Cmax(分别为1480Pg/mL、1670pg/mL)和AUC0-t(分别为92000pg×hr/mL，97000pg×hr/mL)是相似的。此外，喷雾和凝胶IN制剂之间Tmax的中值差异小于15分钟(-0.24)。IM制剂的Cmax明显高于两种IN制剂的Cmax值(p＜0.0001)。
●维生素B12喷雾制剂和维生素B12凝胶制剂之间的生物等同性可通过loge-转化的AUC0-t和Cmax的90％置信区间确立。对于喷雾和凝胶制剂，loge-转化的Cmax和AUC0-t的90％置信区间落入0.80至1.25的范围内。可认为两种IN制剂(治疗A相对于治疗B)具有非劣性。
所有的维生素B12制剂均是安全的，并被健康男性和女性志愿者很好地耐受。
如上文指出，在本发明的某些实施方式中，本发明的鼻内氰钴胺制剂的最低相对或比较生物利用度(例如，在并列测试中，对个体施用相当剂量的肌肉内氰钴胺或鼻内氰钴胺，测试其血浆或CSF氰钴胺浓度，与施用了假制剂或安慰剂的合适对照个体比较)将是肌肉内注射实现的生物利用度的至少5％、6％或7％，在某些情况下至少8％、9％、10％、11％、或12％或更高。
本披露提供了详细的比较生物利用度研究和结果以证明本发明的方法和组合物的意想不到的性能特征。如上所述，两种示范性鼻内(IN)制剂的相对生物利用度为0.9715。当比较治疗A(喷雾)和治疗C(肌肉内＝IM)时，相对生物利用度为0.6105，当比较治疗B(凝胶)和治疗C(IM)时，相对生物利用度为0.6284。被比较的氰钴胺喷雾制剂和凝胶制剂的药代动力学特征对于Cmax(分别为1480pg/mL、1670pg/mL)和AUC0-t(分别为9200pg×hr/mL、9700pg×hr/mL)是相似的。此外，喷雾和凝胶IN制剂之间的Tmax中值差异小于15分钟(-0.24)。IM制剂的Cmax值显著高于两种IN制剂的Cmax值(p＜0.0001)。
尽管这些数据未直接表示为IN相对于IM的氰钴胺生物利用度的比较AUC值的形式，但相对AUC值可由上述数据容易地、准确地得出。特别地，上述比较生物利用度研究结果证实了示范性喷雾氰钴胺制剂相对于IM氰钴胺生物利用度以及示范性凝胶制剂相对于IM生物利用度的“相对生物利用度”比例分别为0.6105和0.6284。这些值代表了基于名义剂量的AUC几何平均值的自然对数的比例。基于鼻内给药500μg和IM给药100μg的剂量将这些数据根据常规操作剂量归一化至适当的剂量倍数。技术人员将能容易地理解这些数据并完全了解该剂量归一化数据可产生本发明的IN氰钴胺溶液和IM-施用之间的生物利用度比例，该比例合理地对应于所披露的至少5％、6％或7％的相对最小的相对生物利用度。可通过标准的数学运算进行该测定以得到IN喷雾和IM注射的剂量归一化相对AUC值。在以上提供的实施例中，该标准运算/结果为0.6105×100μg/500μg×100＝12％；或者该IN喷雾和IM注射之间的AUC比例为0.12。此外，上述提供的示范性IN氰钴胺喷雾和凝胶的实际计算AUC分别为92000和97000pg×hr/mL。根据本披露，该数据同样证明了IM注射的研究对比(study comparator)的相应AUC。例如，针对IM的AUC的算术平均值计算为147155pg×hr/mL(可从上述给出的比例通过算术逆运算简单地得到-例如对于喷雾的比例92000/147155＝0.62)。当剂量归一化时，这些数据直接对应此处所述的与IM氰钴胺生物利用度相比的IN氰钴胺制剂至少7％，在其它实施方式中至少9％、10％、11％、或12％或更高的范围内的示范性相对生物利用度。
实施例2
本申请还提供了非盲、单剂量、平行组研究以比较在健康男性和未怀孕女性志愿者中鼻内和肌肉内施用后在脑脊液(CSF)中对维生素B12的摄取的结果。该研究比较了由两种制剂产生的CSF水平与血浆水平。
三十六位年龄18岁及以上的健康男性和非孕期女性个体加入本研究。十八位个体接受以0.1mL喷雾递送的500mcg的单次鼻内剂量，十八位个体接受肌肉内递送的100mcg的单次肌肉内剂量。每位个体在一个月的期间内访问临床中心三次。这些访问由一次筛选访问、一次给药访问和一次最终访问组成。
每次给药后，每个个体仅进行一次腰椎穿刺，取出总计4.0mL的CSF(4管，1.0mL/管)。三分之一的个体在给药后60分钟采集CSF样本，三分之一的个体在给药后90分钟采集CSF样本，三分之一的个体在给药后120分钟采集CSF样本。
除上述以外，在给药当天，于给药前和给药后5、10、15和20分钟以及给药后(排出前)0.5、1、1.5、2、3、4、6和8小时采集7mL血液样本。
评估脑脊液的总维生素B12含量。此处所述的研究目的在于测量肌肉内(IM)和鼻部施用后血液和CSF中维生素B12的量。
参考和测试产品
参考产品：氰钴胺100mcg肌肉内注射剂。
氰钴胺注射剂，USP是用于肌肉内或皮下注射的无菌氰钴胺(维生素B12)溶液。每mL注射剂含有1,000mcg氰钴胺。
测试产品：维生素B12鼻部喷雾＝500mcg/0.1mL喷雾。本研究中的氰钴胺鼻内水溶液含有浓度为0.5％(重量百分比)的氰钴胺、0.12％的柠檬酸、0.32％的柠檬酸钠、2.23％的丙三醇、0.04％的50％苯扎氯铵溶液以及96.79％的水。
维生素B12鼻部喷雾在2.3mL瓶中供应，以递送一个剂量：500mcg/0.1mL每剂量。
在鼻内给药前，向所有的个体提供正确给药技术以及本研究一般性行为的指导。
指导个体轻柔地由他/她的鼻子吹气。个体保持坐姿，并在研究人员的指导下将装填的IN涂药器插入该个体的鼻孔。在给药时，以食指闭合另一侧的鼻孔。指导个体略微向后倾斜头部以进行给药，并在给药后立即将他们的头部恢复竖直位置同时轻柔吸气。根据该方案，将0.1mL剂量的维生素B12喷雾释放进入每个个体的鼻腔(一个剂量为针对一个鼻孔的单次使用)。指导个体在IN治疗后一个小时中不用鼻子吹气。
给药后，对每个个体进行腰椎穿刺，取出4.0mL的CSF(4管，1.0mL/管)。每组中三分之一的个体在给药后60分钟采集CSF样本，三分之一的个体在给药后90分钟采集CSF样本，三分之一的个体在给药后120分钟采集CSF样本。在给药后适当的时间，研究人员将患者置于适当位置以进行腰椎穿刺。以通常的无菌方式准备并悬挂(drape)腰椎区域(lumbar area)。进行局部麻醉(1％利多卡因(xylocaine)，1-5mL)。一旦达到足够的麻醉状态，将脊髓穿刺针(20或22G)导入脊椎管至研究人员认为合适的水平。在施用后60、90或120分钟采集CSF样本。从每位患者采集总计4.0mL的CSF，并分配进入4个单独的采集管。在管上适当标记患者身份，并进行生物分析。在CSF采集完成后取走脊髓穿刺针。
同时测定CSF和血液血清中的维生素B12水平。可采用经验证的TOSOHNex.1A程序分析CSF中的维生素B12浓度以确定维生素B12。
结果和结论
数据显示，接受鼻内施用维生素B12的个体与接受维生素B12肌肉内注射的个体相比，维生素B12相对于血清的比例更高。
接受鼻内施用维生素B12的个体的平均比例(B12CSF/B12血清×100)在1.1至1.9的范围内，而接受维生素B12肌肉内注射的个体的平均比例在0.17至0.24的范围内。该结果是令人惊奇的，因为鼻内施用在血清中的生物利用度仅为维生素B12肌肉内注射液的生物利用度的7-12％。这意味着维生素B12鼻内施用可比肌肉内注射更有效地到达CSF。
实施例3
氰钴胺溶液的制备
制备了4000g批次的本发明的氰钴胺溶液，其具有500mcg/0.1g的溶液浓度。
原料
I.配方记录
 成分名称  理论重量(g)
 氰钴胺，USP  20.0
 柠檬酸，USP(无水)  4.8
 柠檬酸钠，USP(二水合物)  12.8
 丙三醇，USP  89.2
 苯扎氯铵溶液，NF(50％)  1.6
 纯水，USP  3871.6*
将3871.6克水放入置于加热板上的不锈钢容器中。将水加热至约30℃并搅拌。向加热的水中加入12.8g的柠檬酸钠，同时将水以300rpm继续搅拌5分钟。然后加入4.8g的柠檬酸并搅拌10分钟。向该混合物添加20.0g的氰钴胺，并以300rpm在30℃下搅拌30分钟。然后关闭该加热板。添加89.2g的丙三醇，并以300rpm搅拌5分钟。然后向氰钴胺溶液添加1.6g的含50％重量的苯扎氯铵的水性溶液，并以300rpm搅拌5分钟。然后测定pH，如果该pH不在4.5-5.5的范围内，调整pH。添加额外的水将该溶液的重量调整至4000g。
实施例4
本实施例描述了本发明的示范性药物组合物，其包含浓度足以生成治疗有效血浆浓度的鲑鱼氰钴胺水性溶液，其通过制动器递送以生成所述溶液的气溶胶，其中当从离制动器尖端3.0cm高度进行测量时，所述气溶胶喷雾形态的椭圆度比介于1.00和1.40。
该气溶胶的体积可介于约5微升和1.0ml之间，优选介于20和200微升之间。
本测试方法描述了采用SprayView NSP系统表征氰钴胺鼻部溶液制剂的喷雾流几何学的过程。参照美国专利6,665,421以及2003年1月23日公布的美国专利申请20030018416中所述的方法，使用具有Integrated SprayView NSx驱动站的SprayView高速光学喷雾表征系统(SprayView NSP)(Image ThermEngineering，Inc.，Sudbury，MA)表征喷雾流几何学。
采用表1中的配方，对包含在3mL瓶中的制剂进行喷雾表征和液滴大小检测，该瓶均具有带有安全夹的鼻部喷雾泵，Pfeiffer SAP#65550，其每次喷射可递送0.1mL的剂量，并具有36.05mm的汲取管长度。
液滴大小数据显示于下表中。
鼻部喷雾瓶和Pfeiffer SAP#60548的液滴大小。
                                            ％＜10
               D10    D50    D90    跨距    micromet
  1mL   鲑鱼氰钴胺   12.5   26.9   55.3   1.6   5.1
以下列举了喷雾形态结果：
Figure A20068005565800411

Claims (73)

1.氰钴胺的稳定药物水性溶液，其包含氰钴胺和水，其中所述的氰钴胺溶液适于鼻内施用，具有小于约1000cPs的粘度，且其中所述的氰钴胺溶液在鼻内施用时的氰钴胺生物利用度相对于肌肉内注射的氰钴胺至少为约5％。
2.如权利要求1所述的氰钴胺的水性溶液，其中该溶液包含柠檬酸、柠檬酸钠和水，并具有约为4-6的pH。
3.如权利要求2所述的水性溶液，其中该溶液的pH约为5。
4.如权利要求2所述的水性溶液，其进一步包含湿润剂。
5.如权利要求4所述的水性溶液，其中该湿润剂选自山梨糖醇、丙二醇和丙三醇。
6.如权利要求5所述的水性溶液，其中该湿润剂为丙三醇。
7.如权利要求6所述的水性溶液，其中该丙三醇以约2.23％的浓度存在。
8.如权利要求2所述的水性溶液，其中该溶液进一步包含防腐剂。
9.如权利要求8所述的水性溶液，其中该防腐剂选自苯甲醇、氯丁醇和苯扎氯铵。
10.如权利要求9所述的水性溶液，其中该防腐剂为苯扎氯铵。
11.如权利要求10所述的水性溶液，其中该苯扎氯铵以约0.02％的浓度存在于溶液中。
12.如权利要求2所述的水性溶液，其中氰钴胺以占总重量约0.5％的浓度存在，柠檬酸以约0.12％的浓度存在，柠檬酸钠以约0.32％的浓度存在。
13.如权利要求12所述的水性溶液，其中该溶液的pH。
14.如权利要求12所述的水性溶液，其进一步包含湿润剂。
15.如权利要求14所述的水性溶液，其中该湿润剂选自山梨糖醇、丙二醇和丙三醇。
16.如权利要求15所述的水性溶液，其中该湿润剂为丙三醇。
17.如权利要求16所述的水性溶液，其中丙三醇以约2.23％的浓度存在于溶液中。
18.如权利要求12所述的水性溶液，其进一步包含防腐剂。
19.如权利要求18所述的水性溶液，其中该防腐剂选自苯甲醇、氯丁醇和苯扎氯铵。
20.如权利要求19所述的水性溶液，其中该防腐剂为苯扎氯铵。
21.如权利要求20所述的水性溶液，其中该苯扎氯铵以约0.02％的浓度存在于溶液中。
22.如权利要求1所述的水性溶液，其中该氰钴胺溶液相对于肌肉内注射的氰钴胺具有至少约7％的生物利用度。
23.氰钴胺的稳定药物水性溶液，其包含浓度约占溶液总重量0.5％的氰钴胺、0.12％的柠檬酸、0.32％的柠檬酸钠、2.23％的丙三醇、0.02％的苯扎氯铵、和水，其中所述氰钴胺溶液适于鼻内施用，具有小于约1000cPs的粘度，且其中所述氰钴胺溶液在鼻内施用时相对于肌肉内注射的氰钴胺具有至少约5％的氰钴胺生物利用度。
24.施用氰钴胺的方法，其包括向鼻部输注氰钴胺水性溶液，其中该氰钴胺溶液具有小于1000cPs的粘度，且其中所述氰钴胺溶液相对于肌肉内注射的氰钴胺具有约5％的氰钴胺生物利用度。
25.如权利要求24所述的方法，其中该氰钴胺溶液进一步包含柠檬酸和柠檬酸钠，其中该溶液具有约4-6的pH。
26.如权利要求25所述的方法，其中该溶液的pH约为5。
27.如权利要求25所述的方法，其中氰钴胺以约0.5-1％之间的重量浓度存在于溶液中。
28.如权利要求27所述的方法，其中氰钴胺在溶液中的浓度约为0.5％。
29.如权利要求28所述的方法，其中该柠檬酸以约0.12％的浓度存在于水溶液中，而该柠檬酸钠以约0.32％的浓度存在于水溶液中。
30.施用氰钴胺的方法，其包括向鼻部输注氰钴胺水性溶液，其中所述氰钴胺水性溶液包含浓度约占溶液总重0.5％的氰钴胺、0.12％的柠檬酸、0.32％的柠檬酸钠、2.23％的丙三醇、0.02％的苯扎氯铵、和水，其中所述氰钴胺溶液适用于鼻内施用，具有小于约1000cPs的粘度，且其中所述氰钴胺溶液在鼻内施用时相对于肌肉内注射的氰钴胺具有至少约5％的氰钴胺生物利用度。
31.提高脑脊液(CSF)中维生素B12水平的方法，其包括鼻内施用足量的氰钴胺溶液，从而将CSF中的维生素B12相对于血清中的维生素B12的平均比例(B12 CSF/B12血清×100)提高至约1.1，其中所述氰钴胺水性溶液包含浓度占溶液总重量约0.5％的氰钴胺、0.12％的柠檬酸、0.32％的柠檬酸钠、2.23％的丙三醇、0.02％的苯扎氯铵、和水，其中所述氰钴胺溶液适于鼻内施用，具有小于约1000cPs的粘度，且其中所述氰钴胺溶液在鼻内施用时相对于肌肉内注射的氰钴胺具有至少约5％的氰钴胺生物利用度。
32.用于鼻部给药的药物试剂盒，其包含：
容器中的氰钴胺水性溶液和赋形剂；以及
接附在所述容器上且与该容器中的所述氰钴胺溶液流体连通的液滴生成制动器；其中所述制动器在工作时通过该制动器尖端生成该氰钴胺溶液的喷雾，其中从距该制动器尖端3.0cm高度处进行测量时，所述氰钴胺溶液的喷雾具有椭圆度比为约1.0至约1.4的喷雾形态。
33.如权利要求32所述的试剂盒，其中所述的喷雾包含液滴，其中5％以下的所述液滴的大小小于10μm。
34.如权利要求32所述的试剂盒，其中所述的氰钴胺水性溶液具有小于1000cPs的粘度，且其中所述的氰钴胺溶液相对于肌肉内注射的氰钴胺具有约5％的氰钴胺生物利用度。
35.如权利要求34所述的试剂盒，其中该喷雾包含该氰钴胺溶液的液滴，其中5％以下的液滴的大小小于10μm。
36.如权利要求32所述的试剂盒，其中该喷雾具有长轴和短轴各自介于25和40mm的喷雾形态。
37.如权利要求34所述的试剂盒，其中该氰钴胺溶液进一步包含柠檬酸和柠檬酸钠，其中该溶液具有约4-6的pH。
38.如权利要求37所述的试剂盒，其中该溶液的pH约为5。
39.如权利要求34所述的试剂盒，其中氰钴胺以0.5-1％之间的重量浓度存在于溶液中。
40.如权利要求39所述的试剂盒，其中该氰钴胺在溶液中的浓度约为0.5％重量。
41.如权利要求37所述的试剂盒，其中该柠檬酸以约0.12％的浓度存在于水溶液中，且该柠檬酸钠以约0.32％的浓度存在于水溶液中。
42.如权利要求34所述的试剂盒，其中该氰钴胺喷雾包含该氰钴胺溶液的液滴，其中50％的液滴的大小为26.9μm或更小。
43.如权利要求34所述的试剂盒，其中该氰钴胺喷雾包含该氰钴胺溶液的液滴，其中90％的液滴的大小为55.3μm或更小。
44.如权利要求34所述的试剂盒，其中该氰钴胺喷雾生成该溶液的液滴，且其中10％的液滴的大小为12.5μm或更小。
45.用于鼻内施用氰钴胺溶液的试剂盒，其包含容器，该容器中的氰钴胺溶液，以及接附在所述容器上的制动器，其中当所述制动器工作时，氰钴胺溶液的喷雾经由所述制动器的尖端排出，其中所述的氰钴胺水性溶液包含浓度约为占溶液总重量0.5％的氰钴胺、0.12％的柠檬酸、0.32％的柠檬酸钠、2.23％的丙三醇、0.02％的苯扎氯铵、和水，其中所述氰钴胺溶液适于鼻内施用，具有小于约1000cPs的粘度，且其中所述氰钴胺溶液在鼻内施用时相对于氰钴胺肌肉内注射具有至少约5％的氰钴胺生物利用度，且其中当从距该制动器尖端3.0cm高度处进行测量时，该喷雾具有椭圆度比为约1.0至约1.4的喷雾形态。
46.如权利要求45所述的试剂盒，其中该氰钴胺喷雾包含氰钴胺溶液的液滴，其中5％以下的该氰钴胺喷雾液滴的大小小于10μm。
47.如权利要求45所述的试剂盒，其中该氰钴胺喷雾包含氰钴胺溶液的液滴，且其中50％的该氰钴胺喷雾液滴的大小为26.9μm或更小。
48.如权利要求45所述的试剂盒，其中该氰钴胺喷雾生成该溶液的液滴，且其中90％的该液滴的大小为55.3μm或更小。
49.如权利要求45所述的试剂盒，其中该氰钴胺喷雾生成该溶液的液滴，且其中10％的该液滴的大小为12.5μm或更小。
50.如权利要求45所述的试剂盒，其中该喷雾具有长轴约为35.3mm且短轴约为30.8mm的喷雾形态。
51.鼻内施用氰钴胺的方法，其包括提供氰钴胺的水性溶液，其中该氰钴胺的溶液具有小于约1000cPs的粘度，且其中所述的氰钴胺溶液相对于肌肉内注射的氰钴胺具有约5％的生物利用度，其中该氰钴胺制剂通过制动器尖端作为喷雾被施用至个体的鼻内，其中当从距该制动器尖端3.0cm高度处进行测量时，该喷雾具有椭圆度比为约1.0至约1.4的喷雾形态。
52.如权利要求51所述的方法，其中该喷雾生成液滴，其中5％以下的该液滴的大小小于10μm。
53.如权利要求51所述的方法，其中该喷雾具有长轴和短轴各自介于25和40mm的喷雾形态。
54.如权利要求51所述的方法，其中该氰钴胺溶液进一步包含柠檬酸和柠檬酸钠，其中该溶液具有约4-6的pH。
55.如权利要求51所述的方法，其中该溶液的pH约为5。
56.如权利要求51所述的方法，其中氰钴胺以0.5-1％之间的重量浓度存在于溶液中。
57.如权利要求56所述的方法，其中氰钴胺在溶液中的浓度约为0.5％。
58.如权利要求51所述的方法，其中该柠檬酸以约0.12％的浓度存在于水溶液中，而该柠檬酸钠以约0.32％的浓度存在于水溶液中。
59.如权利要求51所述的方法，其中该氰钴胺喷雾生成该溶液的液滴，且其中50％的该液滴的大小为26.9μm或更小。
60.如权利要求51所述的方法，其中该氰钴胺喷雾生成该溶液的液滴，且其中90％的该液滴的大小为55.3μm或更小。
61.如权利要求51所述的方法，其中该氰钴胺喷雾生成该溶液的液滴，且其中10％的该液滴的大小为12.5μm或更小。
62.施用氰钴胺的方法，其包括提供氰钴胺的水性溶液，其中所述的氰钴胺的水性溶液包含浓度约占溶液总重量0.5％的氰钴胺、0.12％的柠檬酸、0.32％的柠檬酸钠、2.23％的丙三醇、0.02％的苯扎氯铵、和水，其中所述氰钴胺溶液适于鼻内施用，具有小于约1000cPs的粘度，且其中所述氰钴胺溶液在鼻内施用时相对于肌肉内注射的氰钴胺具有至少约5％的氰钴胺生物利用度，且其中该氰钴胺制剂通过制动器尖端作为喷雾被施用至个体的鼻内，其中当从距该制动器尖端3.0cm高度处进行测量时，该喷雾具有椭圆度比为约1.0至约1.4的喷雾形态。
63.如权利要求62所述的方法，其中该氰钴胺喷雾生成该溶液的液滴，其中5％以下的液滴的大小小于10μm。
64.如权利要求62所述的方法，其中该氰钴胺喷雾生成该溶液的液滴，且其中50％的液滴的大小为26.9μm或更小。
65.如权利要求62所述的方法，其中该氰钴胺喷雾生成该溶液的液滴，且其中90％的液滴的大小为55.3μm或更小。
66.如权利要求62所述的方法，其中该氰钴胺喷雾生成该溶液的液滴，且其中10％的液滴的大小为12.5μm或更小。
67.如权利要求62所述的方法，其中该喷雾具有长轴和短轴各自介于约25-40mm的喷雾形态。
68.提高脑脊液(CSF)中维生素B12水平的方法，其包括鼻内施用足量的氰钴胺溶液，从而将CSF中维生素B12相对于血清中维生素B12的平均比例(B12CSF/B12血清×100)提高至约1.1，其中所述氰钴胺的水性溶液包含浓度约占溶液总重量0.5％的氰钴胺、0.12％的柠檬酸、0.32％的柠檬酸钠2.23％的丙三醇、0.02％的苯扎氯铵、和水，其中所述氰钴胺溶液适于鼻内施用，具有小于约1000cPs的粘度，且其中所述氰钴胺溶液在鼻内施用时相对于肌肉内注射的氰钴胺具有至少约5％的氰钴胺生物利用度，且其中该氰钴胺制剂通过制动器尖端作为喷雾被施用至个体的鼻内，其中当从距该制动器尖端3.0cm高度处进行测量时，该喷雾具有椭圆度比为约1.0至约1.4的喷雾形态。
69.如权利要求68所述的方法，其中该氰钴胺喷雾生成该溶液的液滴，其中5％以下的液滴的大小小于10μm。
70.如权利要求68所述的方法，其中该氰钴胺喷雾生成该溶液的液滴，且其中50％的该液滴的大小为26.9μm或更小。
71.如权利要求68所述的方法，其中该氰钴胺喷雾生成该溶液的液滴，且其中90％的该液滴的大小为55.3μm或更小。
72.如权利要求68所述的方法，其中该氰钴胺喷雾生成该溶液的液滴，且其中10％的该液滴的大小为12.5μm或更小。
73.如权利要求68所述的方法，其中该喷雾具有长轴和短轴各自介于25-40mm的喷雾形态。
CNA2006800556586A 2006-06-23 2006-06-23 用于鼻内递送的氰钴胺低粘度水性制剂 Pending CN101600729A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2006/024685 WO2007149098A1 (en) 2006-06-23 2006-06-23 Cyanocobalamin low viscosity aqueous formulations for intranasal delivery

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101600729A true CN101600729A (zh) 2009-12-09

Family

ID=38833714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800556586A Pending CN101600729A (zh) 2006-06-23 2006-06-23 用于鼻内递送的氰钴胺低粘度水性制剂

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP2035441A4 (zh)
JP (1) JP5769924B2 (zh)
KR (3) KR20140101010A (zh)
CN (1) CN101600729A (zh)
AU (1) AU2006344733B2 (zh)
CA (1) CA2656823C (zh)
IL (2) IL196038A (zh)
NO (1) NO20090368L (zh)
WO (1) WO2007149098A1 (zh)
ZA (1) ZA200900191B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110603033A (zh) * 2017-03-02 2019-12-20 荷兰可再生能源公司 生理活性物质的鼻内给药

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE039349T2 (hu) * 2010-10-29 2018-12-28 Troikaa Pharmaceuticals Ltd B12 vitaminos nazális készítmények
WO2022026762A1 (en) * 2020-07-29 2022-02-03 Lido Ventures Llc Apparatus, system, and method for facilitating intranasal treatment of a patient

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986005987A1 (en) * 1985-04-16 1986-10-23 Nastech Pharmaceutical Company, Inc. Aerosol compositions for nasal delivery of vitamin b12
US5112804A (en) * 1987-04-01 1992-05-12 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Pharmaceutical composition and method of intranasal administration

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4724231A (en) * 1985-04-16 1988-02-09 Nastech Pharmaceutical, Inc. Nasel compositions containing vitamin B12
US4959176A (en) * 1988-04-29 1990-09-25 Beckman Instruments, Inc. High resolution non corrosive amino acid analysis buffer solutions
US5227311A (en) * 1988-10-11 1993-07-13 Abbott Laboratories Intrinsic factor to determine B12
BE1007839A6 (nl) * 1993-12-20 1995-10-31 Merkus Franciscus W H M Prof Farmaceutische compositie voor de nasale toediening van hydroxocobalamine.
US6406730B1 (en) * 1998-12-01 2002-06-18 Carl E. Banyard Process for producing low acid food products
FR2787029A1 (fr) * 1998-12-09 2000-06-16 Biovector Therapeutics Utilisation dans une composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale de vitamine b12 pour la delivrance d'agents actifs au systeme nerveux central
EE200300109A (et) * 2000-09-20 2005-04-15 Nycomed Pharma As Protsess vedela emulsioonkompositsiooni valmistamiseks ja emulsiooni kontsentraadi valmistamiseks, farmatseutiline kompositsioon, emulsiooni kontsentraat, komplekt ja emulsioonkompositsioon
US20060074034A1 (en) * 2001-09-17 2006-04-06 Collins Douglas A Cobalamin mediated delivery of nucleic acids, analogs and derivatives thereof
US6911434B2 (en) * 2002-02-04 2005-06-28 Corixa Corporation Prophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with immunoeffector compounds
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
DE10300719A1 (de) * 2003-01-11 2004-07-22 Basf Ag Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Vitamin B12
US20060127320A1 (en) * 2004-05-10 2006-06-15 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method of delivering parathyroid hormone to a human
US20060046969A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Antibacterial compositions for drug administration
JP2009504767A (ja) * 2005-08-17 2009-02-05 フレミング・アンド・カンパニー・ファーマシューティカルズ ビタミンｂ１２鼻用スプレーおよび使用方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986005987A1 (en) * 1985-04-16 1986-10-23 Nastech Pharmaceutical Company, Inc. Aerosol compositions for nasal delivery of vitamin b12
US5112804A (en) * 1987-04-01 1992-05-12 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Pharmaceutical composition and method of intranasal administration

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110603033A (zh) * 2017-03-02 2019-12-20 荷兰可再生能源公司 生理活性物质的鼻内给药

Also Published As

Publication number Publication date
NO20090368L (no) 2009-03-23
IL248447A0 (en) 2016-11-30
KR20090074722A (ko) 2009-07-07
ZA200900191B (en) 2012-09-26
IL196038A0 (en) 2009-09-01
EP2035441A4 (en) 2013-01-16
JP5769924B2 (ja) 2015-08-26
AU2006344733A1 (en) 2007-12-27
JP2009541312A (ja) 2009-11-26
KR20170098977A (ko) 2017-08-30
CA2656823A1 (en) 2007-12-27
CA2656823C (en) 2015-02-03
AU2006344733B2 (en) 2014-02-27
IL196038A (en) 2016-10-31
KR20140101010A (ko) 2014-08-18
WO2007149098A1 (en) 2007-12-27
EP2035441A1 (en) 2009-03-18
IL248447B (en) 2021-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220387306A1 (en) Compositions and methods for the treatment of opioid overdose
US9775838B2 (en) Nasal drug products and methods of their use
PT2275086E (pt) Formulação de volume reduzido de acetato de glatirâmero e métodos de administração
JP6511492B2 (ja) 女性胃不全麻痺に関係する症状の処置
JP2009504767A (ja) ビタミンｂ１２鼻用スプレーおよび使用方法
CN101600729A (zh) 用于鼻内递送的氰钴胺低粘度水性制剂
CA3100834A1 (en) Formulations and methods for the prevention of opioid overdose
JP6097787B2 (ja) 鼻内送達用シアノコバラミン低粘度水性製剤
JP5797227B2 (ja) 鼻内送達用シアノコバラミン低粘度水性製剤
Mizner Mosby's Review for the Pharmacy Technician Certification Examination
CA2863377C (en) Cyanocobalamin low viscosity aqueous formulations for intranasal delivery
US20240197719A1 (en) Formulations and methods for the prevention of opioid overdose
AU2014202415B2 (en) Cyanocobalamin low viscosity aqueous formulations for intranasal delivery
JP2010503623A (ja) 慢性疲労症候群及び神経変性疾患の治療用組成物及び治療方法
Mizner Mosby’s Pharmacy Technician Exam Review-E-Book: Mosby’s Pharmacy Technician Exam Review-E-Book
Agarwal Clinical pharmacology and pharmacometric analyses of CNS drugs used in the acute management of seizures and spasticity
Hussar New Drugs

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20091209