CN103238833A - 稳定的含高浓度辅酶q10的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明以不使用用于溶解辅酶Q10的食用油即得到辅酶Q10的高浓度组合物为课题。使加温熔融的辅酶Q10和溶血卵磷脂分散在甘油中，以形成辅酶Q10高浓度溶液。
Description
技术领域
本发明涉及具有自乳化能力的稳定的含高浓度辅酶Q10的组合物。
背景技术
辅酶Q10是作为维生素之一的泛醌（2，3－二甲氧基－5－甲基－6－聚异戊二烯基－1，4－苯醌）支链的异戊二烯单位为10的人类特有的泛醌类。该辅酶Q10是日本药典中所记载的化合物。该辅酶Q10作为辅酶，为线粒体中的三磷酸腺苷的生产所必需，通过提高免疫功能，可确认出对心脏病、高血压、风湿性心瓣膜病的有效性等。而且也进行了针对牙槽炎症的有效性的研究。而且，近年来，作为营养强化剂以维持健康为目的而被广泛饮用。
辅酶Q10具有高的生理活性，且作为机体内存在的安全性高的物质，正在推行日常积极的摄取。但是，因辅酶Q10为水不溶性，同时结晶性高，所以通常在通过乳化制成制剂时非常困难。
而且，即使暂时制备成乳化组合物，也会在数日内发生辅酶Q10的结晶化而出现乳化组合物分离或乳化组合物固化的现象。此外，为确保作为制剂的效果，需要提高辅酶Q10的浓度，但由于此种水不溶性及高结晶性，通常的惯例是将辅酶Q10溶解于食用油中，进而为了在消化道内作为微粒分散而大量使用乳化剂来制成制剂。
因此，提出了制成基本不使用乳化剂的自乳化制剂的方法。
自乳化亦被称为自发乳化的现象，是指通过与水或消化液接触，不需要外力即可自发进行乳化的现象。作为利用该现象的制剂已知有自乳化型制剂。通过使用该技术，即使在机体内不经过由胆汁酸进行的乳化工序，也因进行了乳化而使低水溶性药剂等变得易被吸收。通常，在水中溶解性低的生理活性成分即使口服摄取也难被吸收，至今为止，以改善水不溶性生理活性成分的吸收性为目的，一直在尝试通过生理活性成分的微细化、乳化剂添加来改善水不溶性生理活性成分的吸收性。
近年来，对于如辅酶Q10的具有高生理活性同时又因是水不溶性物质而难被吸收的物质，着眼于如下的所谓自乳化制剂，设法通过进行在制剂中配合1种或2种以上的乳化剂和用于使其溶解的油的制剂设计，仅在胃或肠内与消化液接触即自发乳化·分散。此种制剂制成明胶制等的胶囊剂型时便于使用、适合摄取。
但是，至今为止的自乳化制剂中，乳化剂的使用量多，液量也多。或有时使用具有强乳化作用的物质会因此导致消化道的炎症。此外,还被指出乳化剂的一部分有可能在吸收后在肝脏内对肝细胞造成损伤。而且乳化剂的使用量多时，相对于此的1个胶囊内所含有的溶解在油剂中的生理活性成分即会减少。
例如，专利文献1中公开了作为油性溶剂（乳化剂）使用辅酶Q10的12.5～13.5倍量的聚甘油-10五油酸酯，作为稳定剂（辅助表面活性剂）配合辅酶Q10的0.4～1.6倍量的二酰基单癸酸(diacyl monocapric acid)而形成自乳化型软胶囊的例子。该结果为在自乳化型软胶囊中，需要辅酶Q10的12.9～15.1倍的乳化剂。
另一方面，为解决此种问题，本发明者进行深入研究的结果，开发出通过将溶血卵磷脂用作乳化剂，以一定比率配合液状多元醇，制备以多元醇和中链甘油三酸酯（MCT）为主要成分的乳化物，在该乳化物中使作为水不溶性的代表例的辅酶Q10分散·溶解并将其内包的软胶囊制剂，并进行了专利申请（专利文献2）。根据此发明，可使乳化剂的含量为0.5～3重量%。
但是，软胶囊具有如下缺点，因胶囊剂皮的厚度较厚，与胶囊自身的体积相比，可填充的容积比硬质胶囊小，在为给药量多的药物的情况下，所投给的胶囊个数会增多。近年来，一直在尝试在硬质胶囊中填充自乳化性溶液。在专利文献3中，公开了即使在羟丙基甲基纤维素（HPMC）制的硬质胶囊中填充自乳化制剂，制成硬质胶囊制剂，也可提供不会产生胶囊破裂，可维持稳定质量的硬质胶囊制剂。但是，有关该技术还存在问题。为制成含高浓度辅酶Q10的组合物，依赖于相对于油脂、乳化剂的辅酶Q10溶解力，且为使油脂在水中乳化还需要大量的乳化剂。
现有技术文献.
专利文献.
专利文献1.日本特开昭62－067019号公报
专利文献2.日本特开2011－012003号公报
专利文献3.日本特开2000－237284号公报
专利文献4.日本特开平03－279325公报
专利文献5.日本特开2007-289704号公报
专利文献6.日本特开2006－296422号公报
专利文献7.日本特开2003－238396号公报
发明内容
本发明为不使用用于溶解辅酶Q10的食用油即得到辅酶Q10的高浓度组合物的发明，而且，以提供即使极力减少乳化剂的配合量，在水中的辅酶Q10的分散性也良好的组合物为课题。进而还以提供填充了该组合物的具有自乳化能力的制剂及使用了该组合物的饮料的辅酶Q10强化方法为课题。
本发明如下。
（1）一种液状组合物，其特征在于，含有辅酶Q10、溶血卵磷脂、甘油、水，实质上不含有油脂。
（2）根据（1）中所述的组合物，其特征在于，辅酶Q10的含量为30质量%以上。
（3）根据（1）或（2）中所述的组合物，其特征在于，溶血卵磷脂的含量为3质量%以下。
（4）根据（1）～（3）中任一项所述的组合物，其特征在于，进一步含有山梨糖醇。
（5）根据（1）～（4）中任一项所述的组合物，其特征在于，溶血卵磷脂的含量在每1质量份的辅酶Q10中为0.1质量份以下。
（6）根据（1）～（5）中任一项所述的组合物，其特征在于，辅酶Q10为非结晶状态。
（7）一种含有辅酶Q10的制剂，其特征在于，在羟丙基甲基纤维素制硬质胶囊中填充（1）～（6）中任一项所述的组合物。
（8）一种辅酶Q10强化饮料的制造方法，其特征在于，将（1）～（6）中任一项所述的组合物添加在饮料中。
通过实施本发明，提供实质上不含有食用油等的油性物，含有高浓度的具有水分散性（自乳化性）的辅酶Q10的组合物。该组合物中所含有的辅酶Q10稳定地溶解在组合物中，不引起结晶化、分离等的变化，可长期保存。此外，该组合物与水或消化液接触时会迅速形成含高浓度辅酶Q10的微粒而稳定分散，口服摄取时可迅速被小肠吸收。而且，填充了该组合物的羟丙基甲基纤维素胶囊制剂形成自乳化性辅酶Q10制剂。而且，因本发明的组合物不含有被现有技术认为是必需成分的油脂，可代替油脂增加辅酶Q10的量，所以，形成含高浓度辅酶Q10的组合物。
而且，因该组合物与水接触时，会瞬间形成含有辅酶Q10的组合物在水中分散且不发生沉淀、结晶化的稳定乳化物，所以，可简便地在饮料、水中强化辅酶Q10。
而且，还因本发明的组合物不配合用于溶解辅酶Q10的油脂，可提高组合物中的辅酶Q10浓度，可使胶囊制剂的形态更小型化，所以，具有老人、小儿均易饮用的效果。
附图说明
图1为测定将本发明的组合物分散在水中时的粒子分布的图。
图2表示本发明的组合物的DSC测定结果。
具体实施方式
本发明的组合物为含有辅酶Q10、溶血卵磷脂、甘油、水，实质上不含有油脂的液状组合物。在现有技术中是将辅酶Q10溶解在食用油等中，而本申请发明通过在含有少量溶血卵磷脂的甘油溶液中掺入加热熔融的辅酶Q10，即可得到O/D状态的辅酶Q10溶液。此处所述的O/D状态是指多元醇包油型乳液状态。
通过形成此种组成，辅酶Q10与水或消化液接触时瞬间分散而形成稳定的辅酶Q10分散液。填充含有该辅酶Q10的组合物的羟丙基甲基纤维素（以下为“HPMC”）胶囊以羟丙基甲基纤维素为基材来制备。作为一例，日本特开平03－279325公报记载有制造方法，由Qualicaps株式会社、Capsugel Japan市售。
辅酶Q10只要是作为医药品或食品添加剂使用，即可用于本发明的目的。也可以是还原型的辅酶Q10。
作为本发明中使用的甘油，特别期望为浓甘油。通常，浓甘油指满足日本药典中收录的规格（甘油含量98.0～101.0%）的甘油，但也可为日本食品添加剂公定书中规定的规格（甘油含量95.0%以上）。此外，也可将甘油的一部分作为山梨糖醇，将甘油和山梨糖醇并用。或也可使用被称为糖醇的麦芽糖、糊精的还原物。多元醇配合量的优选方式为30～50重量%，但目标水不溶性成分的配合量的配合上限即可对应油性成分量来确定。本发明的实施例中可确认出，即使多元醇为85重量%，也可得到含有具有目标自乳化性的组合物的硬质胶囊剂。
本发明中使用的溶血卵磷脂为卵磷脂的2位脂肪酸被磷脂酶A2除去的形态的化合物。优选原料中所含有的溶血磷脂酰胆碱的浓度可至少为18%以上，可特别优选溶血磷脂酰胆碱的浓度为65%以上。
本发明中，因本发明的组合物与水、消化液接触时瞬间分散，所以必须含有一定量的水分。但是，有时水分含量多时，组合物会导致硬质胶囊的破裂、变形。为防止此种现象，控制水分的量非常重要。为了维持乳化能力且保证胶囊的稳定化，使水分与甘油或甘油和山梨糖醇的总和的重量比为1/3以下非常重要。超过该数值，水分量增加时，会发生硬质胶囊的破裂、变形。
本发明的其他成分
具有自乳化性的组合物中，根据需要，可配合具有抑菌作用的甘氨酸、甜菜碱、醋酸钠、乙醇，作为粘度调节剂，可配合动植物性蜡（分散剂）、二氧化硅、淀粉或淀粉衍生物等。此外，因含有多元醇，所以可配合水溶性的维生素、矿物质等水溶性的有效成分。
本发明的组合物为在水溶性的多元醇中加入亲水性高的溶血卵磷脂，在其中分散油相而得到微细乳液（O/D）。通过将该乳液填充到HPMC制的硬质胶囊中而形成自乳化制剂。该制剂为在胃、肠内胶囊溶解而瞬间形成O/W乳液。本发明中，作为该多元醇使用甘油或甘油和山梨糖醇的混合物来制备。
本发明的O/D乳化组合物仅与水或消化液接触即生成O/W乳液。因此，通过将其填充到HPMC制胶囊中，可得到填充具有自乳化性的组合物而形成的硬质胶囊制剂。在填充时，可使用用于在硬质胶囊中填充液体的装置，例如由Capsugel Japan提供的填充装置等进行。填充的液量、胶囊的容量可根据目的不同而进行各种选择。而且通过将该组合物添加到适合的饮料中，即可容易地得到使辅酶Q10稳定分散的辅酶Q10强化饮料。实施例
以下通过实施例、对比例更详细地说明本发明，但本发明不限于这些实施例、对比例。
实施例·对比例
1．用表1、表2、表3的组成制备含高浓度辅酶Q10的组合物（实施例1～5、对比例1、对比例2），进而将所得到的组合物填充到HPMC制硬质胶囊中，以制备含高浓度辅酶Q10的自乳化性制剂。
表1.
表2.
| 原料 | 对比例1 |
| 十聚甘油单油酸酯 | 3.00％ |
| 五聚甘油单油酸酯 | 0.50％ |
| 辅酶Q10 | 40.00％ |
| 甘油 | 26.50％ |
| 山梨糖醇70％糖稀 | 30.00％ |
| 水分含量 | 9.00％ |
| 多元醇总量 | 47.50％ |
| 水∶多元醇比 | 1∶5.28 |
表3.
| 原料 | 对比例2 |
| 溶血卵磷脂 | 1.95％ |
| 二聚甘油单油酸酯 | 3.00％ |
| 辅酶Q10 | 40.00％ |
| 甘油 | 45.05％ |
| 纯净水 | 10.00％ |
| 水分含量 | 10.00％ |
| 多元醇总量 | 45.05％ |
| 水∶多元醇比 | 1∶4.5 |
制备方法如下。
（1）作为甘油使用“食品添加剂甘油”（花王株式会社），作为山梨糖醇使用70%山梨糖醇水溶液“SorbitL-70”（三菱商事Foodtech株式会社），作为辅酶Q10使用“KanekaQ10”（株式会社Kaneka），水使用Milli-Q水，作为硬胶囊使用HPMC胶囊“Vcaps plus”（Capsugel Japan）。
（2）将CoQ10用烧杯秤量，在60℃加温下完全熔解形成液状。而后，将溶血卵磷脂、甘油、山梨糖醇、水等的乳化剂、水类溶剂用不锈钢啤酒杯称量·装料，用台式均质器（TK-HOMO MIXER MARK2：特殊机化工业株式会社）在2000rpm条件下进行搅拌直至均匀。将该混合液进一步加温至60℃，用台式均质器以10000rpm施加剪切力，同时每次缓慢少量添加加温后的辅酶Q10熔融液。投入过程中，需边确认未产生溶液分离边进行。
（3）而且，对于实施例2，将上述得到的混合液用高压均质器（Microfluidizer M-110EH-30：Microfluidics公司）在200MPa条件下进一步进行高压处理。
（4）各组合物的稳定性评价如下进行。
a．温度稳定性
用螺口瓶分取高压处理后的组合物溶液，5℃保存1小时或80℃环境下保存1小时，目测确认无CoQ10的分离、结晶化。且通过差示扫描量热法（DSC）测定，确认在5℃～80℃之间（升温速度1℃/min）有无伴随结晶化辅酶Q10熔融的峰（48℃左右）。评价结果如表4及图2所示。
b．水分散稳定性
有关与水接触时的乳化稳定性，在100mL水中添加100μL高压处理后的组合物溶液，确认此时在液面是否存在直径1mm以上的可目测确认水平的油滴。评价结果如表4所示。
而且将实施例2的组合物分散在水中，通过动态光散射法测定粒度分布，确认辅酶Q10均质且微细地分布。粒度分布的测定结果如图1所示。
c．HPMC硬质胶囊中的稳定性
在2号尺寸的HPMC硬胶囊（Vcaps plus）中填充各组合物，评价填充的容易度和胶囊填充后的稳定性。胶囊填充后的稳定性为在铝袋包装下、40℃75%RH环境下保存时，外观·性状上有无问题来进行确认。实施例的组合物均稳定，未发现胶囊的变形等。
如表4、图1及图2所示，所得到的实施例的组合物在水中的分散性和分散后的稳定性均优异。而且也未发生热稳定性、低温下的结晶化等，极为稳定。这是因为在DSC测定上均未发现峰，所以可知本发明组合物中的辅酶Q10为非结晶状态。此外，填充到HPMC硬质胶囊中时，所得到的胶囊制剂即使在过酷的条件下胶囊的外观也无变化，也未发生内容物发生结晶等的问题。
表4.
| 评价项目 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 对比例1 | 对比例2 |
| 可否制备 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | × |
| 组合物的热稳定性 | ○ | ○ | ○ | ○ | - | - |
| 组合物的低温稳定性 | ○ | ○ | ○ | ○ | × | - |
| 水中分散后的稳定性 | ○ | ○ | ○ | ○ | - | - |
| 胶囊填充后的稳定性 | ○ | ○ | ○ | ○ | - | - |
| CoQ10的状态 | 非结晶 | 非结晶 | 非结晶 | 非结晶 | 结晶化 | - |
由使用以上的实施例、对比例的试验结果表明，为了稳定保持不含油脂的含高浓度辅酶Q10的组合物，在甘油或甘油与山梨糖醇的混合物中配合的乳化剂非常重要，溶血卵磷脂较为适合。
Claims (8)
1.一种液状组合物，其特征在于，含有辅酶Q10、溶血卵磷脂、甘油、水，实质上不含有油脂。
2.根据权利要求1中所述的组合物，其特征在于，辅酶Q10的含量为30质量%以上。
3.根据权利要求1或2中所述的组合物，其特征在于，溶血卵磷脂的含量为3质量%以下。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的组合物，其特征在于，进一步含有山梨糖醇。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的组合物，其特征在于，溶血卵磷脂的含量在每1质量份的辅酶Q10中为0.1质量份以下。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的组合物，其特征在于，辅酶Q10为非结晶状态。
7.一种含有辅酶Q10的制剂，其特征在于，在羟丙基甲基纤维素制硬质胶囊中填充权利要求1～6中任一项所述的组合物。
8.一种辅酶Q10强化饮料的制造方法，其特征在于，将权利要求1～6中任一项所述的组合物添加在饮料中。
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Legal Events
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Application publication date: 20130814 |
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