CN111346087B - 含有维生素e的油性组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于，提供含有维生素E与水溶性粉末，且稳定性与乳化性优异的油性组合物，及含有该组合物的软胶囊制剂。具体而言，为含有维生素E与水溶性粉末的油性组合物，其特征在于，含有下述A成分及B成分，A成分：甘油硬脂酸酯；B成分：在甘油聚合度为4～10的聚甘油上以酯键键合了碳原子数为12～18的脂肪酸的聚甘油脂肪酸酯。

Description

含有维生素E的油性组合物
技术领域
本发明涉及含有维生素E的水分散性优异的油性的乳化组合物，及含有该组合物的软胶囊制剂。
背景技术
维生素E(Vitamin E)是脂溶性维生素的一种，已知有α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚(Tocotrienol)、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚等一系列的化合物。已知维生素E对水具有不溶性且脂溶性高，因此口服摄取时，体内吸收性低。将维生素E制成口服投予制剂时，一般而言，通常采用内含以高浓度含有上述生育酚类的植物油或甘油等油性组合物的软胶囊剂。
专利文献1中，记载有内含在与维生素E具有相溶性的油中溶解65％以上的维生素E的组合物的软胶囊剂。然而已知这样溶解于油的组合物，以口服摄取时，在胃或小肠内被乳化后吸收，然而由于乳化不能迅速发生而吸收性差。
专利文献2中，记载有内含含有多酚类、甘油脂肪酸酯、卵磷脂、橄榄油、维生素E的组合物的软胶囊剂。记载有该组合物中可以调配5～15％的维生素E。预想该组合物比较容易在水中分散。
一般而言，为了将油溶性高而水难溶性的物质制成口服投予软胶囊剂，像这样加入表面活性剂制备具有水分散性的油性组合物，促进其以乳化微粒的方式被吸收的技术广为人知。
专利文献3中，记载有含有选自虾青素及其衍生物中的至少一种、油性成分、水、甘油及选自还原麦芽糖中的至少一种的多价醇、及酶分解卵磷脂的乳化组合物，以及软胶囊制剂。
专利文献4中，记载有将含有虾青素及聚甘油油酸酯的组合物分散于水性液体中而形成的水包油型乳化物，与内含该物质的软胶囊剂。
专利文献5中，记载有一种含有类胡萝卜素的组合物，该组合物含有以下物质：含有结晶性类胡萝卜素，该结晶性类胡萝卜素的至少90质量％为非晶体的类胡萝卜素成分、甘油单元的数量为1～6且脂肪酸单元的数量为1～6，至少具有一个甘油单元的羟基的(聚)甘油脂肪酸酯及选自芳香族羧酸类、肉桂酸类及鞣花酸类中的至少一种的酚类抗氧化剂。该组合物稳定地含有非晶体类胡萝卜素。
专利文献6中，公开有一种含有角鲨烯的油性组合物，该组合物含有1～60质量％的水难溶性且脂溶性高的角鲨烯，作为乳化剂含有40～99质量％的一种或两种以上的聚甘油脂肪酸酯。记载有该含有角鲨烯的油性组合物中的乳化剂的HLB值被调整为6～15，为稳定的乳化组合物。
专利文献7中，公开有作为乳化剂，组合聚甘油月桂酸酯与聚甘油聚合篦麻油酸酯，并使脂溶性物质溶解分散于其中的组合物，及内含该组合物的软胶囊剂。记载有该组合物稳定，且在水中形成自身胶束，因此作为水难溶性的物质的软胶囊剂是有用的。
此外还屡屡有在含有维生素E的油性组合物中添加水溶性的维生素类或胶原蛋白等水性粉末的做法。专利文献8中，公开有一种软胶囊制剂，所述软胶囊制剂含有下述组合物，该组合物为在含有维生素E的油性组合物中调配有5～40重量％的水溶性的维生素类或胶原蛋白、酵母萃取物、绢成分、食物纤维、蛋白质、核酸、血基质铁等粉末的组合物。
然而由于调配这样的粉末，油性组合物的稳定性下降，发生调配成分的分离或向水中的分散性下降等。
专利文献9中，记载有提高了油难溶性粉末在油中的分散性与向水中的分散性的发明。然而该发明并无关于油性的功能成分向水中的分散性的记载。
如此近年来，在含有对水具有难溶性的生理活性成分与水溶解性且油难溶性的两种成分的功能性食品、医药品、化妆品等中，有尝试各种各样为了维持制剂学上的稳定性，或改善生理活性成分向体内的利用率或吸收率的技术。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2001-335481号公报
专利文献2：日本特开2011-079786号公报
专利文献3：日本特开2017-186320号公报
专利文献4：日本特开2008-179619号公报
专利文献5：日本特开2012-184221号公报
专利文献6：国际公开第2008/004509号
专利文献7：日本特开2016-037479号公报
专利文献8：日本特开平07-138151号公报
专利文献9：日本特开2015-155384号公报
发明内容
本发明者们通过研究，明确了若在向水中的分散性优异的油性组合物中调配水溶性的粉末，则不仅向水中的分散性极度下降，水溶性粉末也会沉淀(稳定性降低)。
关于该现象，现有技术中，仅着眼于油性成分向水中的分散性，关于添加水溶性粉末的影响或沉淀并未涉及。
本发明的课题在于提供即使调配水溶性粉末，向水中的分散性也优异，且维持了制剂学上的稳定性(不产生沉淀)的油性组合物。
本发明的主要构成如下所示。
(1)一种油性组合物，其为含有维生素E与水溶性粉末的油性组合物，其特征在于，含有下述A成分及B成分，
A成分：甘油硬脂酸酯；
B成分：在甘油聚合度为4～10的聚甘油上以酯键键合了碳原子数为12～18的脂肪酸的聚甘油脂肪酸酯。
(2)根据(1)所述的油性组合物，其特征在于，全组合物中，含有5～20质量％的A成分，含有3～20质量％的B成分。
(3)根据(1)或(2)所述的油性组合物，其特征在于，B成分为选自聚甘油-4单月桂酸酯、聚甘油-5单月桂酸酯、聚甘油-10单月桂酸酯、聚甘油-10单硬脂酸酯、聚甘油-5单油酸酯、聚甘油-10单肉豆蔻酸酯中的一种以上的物质。
(4)根据(1)～(3)中任一项所述的油性组合物，其特征在于，全组合物中含有5～50质量％的维生素E。
(5)根据(1)～(4)中任一项所述的油性组合物，其特征在于，水溶性粉末为以水溶性维生素为主成分的粉末。
(6)根据(1)～(5)中任一项所述的油性组合物，其特征在于，水溶性粉末为以维生素C为主成分的粉末。
(7)一种软胶囊制剂，其特征在于，含有(1)～(6)中任一项所述的油性组合物。
根据本发明，提供即使含有水难溶性的维生素E与水溶性的粉末，稳定性也高，维生素E的水分散性也高的油性组合物。该油性组合物含有油难溶性的成分，作为组合物的稳定性高。此外由于所含的维生素E的水分散性提高，维生素E在消化道内可迅速分散乳化而被吸收。因此，本发明的油性组合物，提高口服摄取时的维生素E的吸收性。该组合物，可以稳定地调配水溶解性的维生素类和油溶性的维生素E。此外由于油溶性的维生素E的吸收性高，可以降低每次口服摄取时的维生素E的量。
此外，本发明的油性组合物，每份组合物的维生素E的浓度可以提高至50质量％，因此每粒中的维生素E含量必然可以提高，其结果是可以实现制剂的小型化。因此，本发明的含有高浓度维生素E的胶囊制剂，即使是吞咽能力低下的高龄者或者儿童也可轻易吞咽。
附图说明
图1为表示使用实施例9中的组合物和比较对照的组合物的动物实验中的维生素E的血液中浓度曲线下面积(AUC0-24h)的图表。
具体实施方式
本发明，为含有水溶性粉末与维生素E的油性组合物，为稳定性高且含有高浓度的维生素E的水分散性优异的油性组合物的发明。
此外，本发明为含有上述油性组合物的软胶囊制剂的发明。
本发明的油性组合物，含有水难溶性的生理性成分维生素E与水溶性的粉末，通过含有甘油硬脂酸酯和在甘油聚合度为4～10的聚甘油上以酯键键合了碳原子数为12～18的脂肪酸的聚甘油脂肪酸酯作为乳化剂，提高维生素E向水系液体中的分散性的同时，提高油性组合物的稳定性。
本发明中所谓的维生素E，为生育酚与生育三烯酚，是指选自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚中的一种或两种以上的混合物。作为生育酚，优选为α-生育酚及生育三烯酚。作为生育三烯酚，为α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚中的任何一种以上。
本发明中，所谓水溶性的粉末，为对水具有溶解性，对油具有难溶性的粉末。在作为本发明的目的的维生素E制剂的调配中，可举例水溶性的维生素类或胶原蛋白、酵母萃取物、绢成分、食物纤维、蛋白质、核酸、血基质铁等粉末。作为水溶性的维生素类，优选调配维生素C。
关于本发明的油性组合物的分散性，用移液管取油性组合物将其1滴(约0.1mL)滴入100mL的水中后搅拌3分钟，将此时的分散粒子的平均粒径为20μm以下的情况评价为组合物具有“满意的分散性”。通过在水中将油相粒子维持在20μm以下的粒子尺寸，维生素E可被迅速吸收。
表现出水难溶性且油溶性的化合物，一旦被赋予这样的分散性则通过口服投予的吸收性提高，血液中的浓度上升。通过赋予这样的水分散性维生素E在口服投予时的吸收性也提高。
另外，分散性的测定的细节于实施例中进行具体说明。
关于本发明的油性组合物的稳定性，制备含有维生素E的油性组合物，向其中添加水溶性粉末(例如维生素C)后，充分混合，使水溶性粉末分散于油性组合物之后，填充至透明的玻璃制西林瓶(vial)中，于室温下静置时，以目视观察油性成分的分离或粉末的沉淀，1周以内出现分离层或产生沉淀的情况，稳定性评价为“不良”。
此外，本发明的油性组合物，作为维生素E及水溶性维生素的口服摄取用制剂，可直接或添加抗氧化剂等添加剂后作为液体剂使用。通常可内含于软胶囊中作为口服剂摄取。
以下针对本发明的油性组合物的调配成分进行说明。
<维生素E>
作为本发明中使用的维生素E，只要是可以在一般医药品或饮食品中作为维生素E使用的物质，使用任何物质皆可。具体而言，为生育酚与生育三烯酚。作为生育酚，只要是α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚，使用任意一种皆可。作为生育三烯酚，有α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚。生育三烯酚也可以使用这些物质的混合物。其中作为维生素E活性，α-生育三烯酚具有α-生育酚的100倍的活性，β-生育三烯酚具有50倍的活性，从而适合于本发明的目的，特别优选用于本发明。
<水溶性粉末>
本发明的油性组合物中，含有水溶性且油难溶性的粉末。作为这样的粉末，可列举水溶性的维生素类或胶原蛋白、酵母萃取物、绢成分、食物纤维、蛋白质、核酸、血基质铁等粉末。这些粉末与维生素E同样为调节身体机能的营养成分，可以对应处方设计酌情使用。作为最通用的成分，为水溶性的维生素类，其中尤其为维生素C。这些成分可以单独或作为与各种赋形剂混合的粉末调配。
关于本发明中的油性组合物，优选使组合物中含有5～50质量％的维生素E。
<油性成分>
本发明的油性组合物，也可以含有油性成分。
本发明的油性组合物中含有的油性成分，来自于使维生素E溶解分散的食用油，及作为用于向软胶囊中填充组合物的分散媒而发挥功能。油性成分优选含有选自食品用的中链脂肪酸甘油三酯及动植物性油脂中的至少一种。
作为中链脂肪酸甘油三酯的例子，可列举构成甘油三酯的脂肪酸的碳原子数为8～10的中链脂肪酸甘油三酯。
作为动植物性油脂，例如可列举大豆油、菜籽油、棉籽油、葵花籽油、红花籽油、椰子油、小麦胚芽油、玉米胚芽油、橄榄油、米糠油等植物性油脂，肝油、鱼油、鲸油等动物性油脂。
这些油性成分中，优选中链脂肪酸甘油三酯。
关于本发明的油性组合物，组合物中含有5～95质量％的油性成分，优选含有5～90质量％的油性成分，特别优选含有5～70质量％的油性成分。
<乳化剂>
本发明的油性组合物，作为乳化剂，含有以下的A成分及B成分。
A成分：甘油硬脂酸酯；
B成分：在甘油聚合度为4～10的聚甘油上以酯键键合了碳原子数为12～18的脂肪酸的聚甘油脂肪酸酯。
作为B成分，尤其优选选自聚甘油-4单月桂酸酯、聚甘油-5单月桂酸酯、聚甘油-10单月桂酸酯、聚甘油-10单硬脂酸酯、聚甘油-5单油酸酯、聚甘油-10单肉豆蔻酸酯中的一种以上的物质。
A成分的甘油硬脂酸酯在本发明的油性组合物中的含量为1～30质量％，优选为2～25质量％，特别优选为5～20质量％。作为甘油硬脂酸酯，可使用市售的食品用、医药品用的乳化剂，具体而言可举例POEM S-100(理研Vitamin株式会社)。
关于本发明的油性组合物，B成分的在甘油聚合度为4～10的聚甘油上以酯键键合了碳原子数为12～18的脂肪酸的聚甘油脂肪酸酯，在油性组合物中含有1质量％以上，优选含有3～20质量％。
作为B成分的在甘油聚合度为4～10的聚甘油上以酯键键合了碳原子数为12～18的脂肪酸的聚甘油脂肪酸酯，可举例聚甘油-4单月桂酸酯(SY Glyster ML-310：阪本药品工业株式会社)、聚甘油-5单月桂酸酯(Sunsoft A-121E：太阳化学株式会社)、聚甘油-10单月桂酸酯(Sunsoft Q-12S：太阳化学株式会社)、聚甘油-10单硬脂酸酯(Sunsoft Q-18S：太阳化学株式会社)、聚甘油-5单油酸酯(Sunsoft A-171E：太阳化学株式会社)、聚甘油-10单肉豆蔻酸酯(Sunsoft Q-14S：太阳化学株式会社)。
<其他成分>
本实施方式的油性组合物，除上述各成分以外，根据需要还可以含有任意的其他成分(例如，营养成分、有效成分、药理成分等生理活性成分、色素抗氧化剂、糖类)。作为这样的成分，只要是可用于饮食品、医药品的物质即可，无特别限制。
本发明的油性组合物，从其特性出发，优选含有抗氧化剂。
作为抗氧化剂，无特别限制，例如可举例选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物及他们的盐中的至少一种的化合物、维生素A、维A酸、视黄醇(Retinol)、视黄醇乙酸酯(Retinolacetate)、视黄醇棕榈酸酯(Retinol palmitate)、维生素A醋酸酯(Retinyl acetate)、维生素A棕榈酸酯(Retinyl palmitate)、托可维A酸(Tretinoin tocoferil)等。
<油性组合物的制造方法>
本实施方式的油性组合物，在组合物中，将维生素E与油性成分，作为乳化剂的A成分的甘油硬脂酸酯及B成分的在甘油聚合度为4～10的聚甘油上以酯键键合了碳原子数为12～18的脂肪酸的聚甘油脂肪酸酯，于50～70℃边加温边搅拌，将各成分溶解混合，进一步在该溶解混合的溶液中添加水溶性粉末并搅拌混合，使粉末均匀分散而制备。溶解液含有气泡时，优选用减压脱气等方法去除气泡。
<软胶囊制剂的制造方法>
制备的油性组合物，于加温状态下利用公知的软胶囊成型机制成软胶囊制剂。关于软胶囊制剂的制造，无特殊限制，可依照软胶囊封装装置的制造条件制造。
另外，作为形成软胶囊皮膜(以下，仅称作皮膜。)的基材，可以将淀粉、加工淀粉、琼脂、明胶、结冷胶(Gellan gum)、羟丙纤维素，乙基纤维素等物质作为皮膜成分使用。
实施例
以下展示预备试验例、实施例、比较例对本发明进行具体说明。
1.预备试验
水溶性粉末对油性组合物的稳定性的影响确认试验
预先制备稳定性及向水中的分散性(乳化性)优异的油性组合物，向该油性组合物中添加水溶性粉末，对得到的油性组合物的稳定性与对水的分散性的影响进行了试验。
(1)试验组合物
制备下述表1的成分的含有维生素E的油性组合物(试验对照)与含有维生素C粉末的油性组合物。
1)含有维生素E的油性组合物的制备
使用下述表1中所示的各成分制备油性组合物。关于制备方法，于60℃加温溶解含有维生素E的植物油、稀释油、乳化剂，将放置冷却至40℃的组合物50mL填充至带螺旋盖的玻璃瓶中。将其冷却至室温制成试验样本。
2)向水中的分散性(乳化性)及稳定性的评价
关于向水中的分散性的评价，取制备的油性组合物，用移液管取该组合物向烧瓶中的室温的水100mL中滴入1滴(约0.1mL)，用磁力搅拌器搅拌3分钟后以目视观察。
将通过目视观察到滴入的油性组合物于水中均匀分散的情况评价为“〇”，将完全未观察到分散的情况(油滴浮出)评价为“×”。将评价结果记载至下述表1的下格。
关于稳定性的评估，于室温下放置1周，以目视确认分离及沉淀的有无。关于评价结果，将未观察到沉淀的产生或分离的情况评价为“〇”，将观察到沉淀或分离的情况评价为“×”。将评价结果同样记载至下述表1的下格。
[表1]
正如公知的技术信息，由于含有水溶性粉末(维生素C粉末)，油性组合物的向水中的分散性及稳定性降低。
2.实施例1～8，比较例1～9的制备及评价
制备下述表2(实施例1～8)、表3(比较例1～9)的成分的含有维生素E与维生素C粉末的油性组合物。
另外，实施例1～8制备，作为A成分含有单甘油硬脂酸酯，作为B成分含有聚甘油-4单月桂酸酯、聚甘油-5单月桂酸酯、聚甘油-10单月桂酸酯、聚甘油-10单硬脂酸酯、聚甘油-5单油酸酯、聚甘油-10单肉豆蔻酸酯的油性组合物。
比较例1～9为不含有A成分、B成分中的任一方，或双方均不含有的油性组合物。
与预备试验同样地对这些含有维生素E及维生素C粉末的油性组合物的稳定性与水分散性进行了评价。评价结果示于表2、3的下格。
[表2]
[表3]
正如表2、表3中所示，实施例在向水中的分散性及稳定性两方面皆优异，然而含有B成分但不含有A成分的比较例7～9在稳定性方面产生了水溶性粉末的沉淀，在含有A成分但不含有B成分的比较例1～4、6中，向水中的分散性的方面差。
3.水分散性粒子的粒径
此外使用上述实施例1～8的分散性试验溶液，通过激光衍射式粒度分布测定装置LA-960(堀场制作所公司)对分散粒子的平均粒径进行测定。测定结果示于表4。
[表4]
平均粒径(μm)
实施例1 8.4
实施例2 5.25
实施例3 7.39
实施例4 11.31
实施例5 4.3
实施例6 1.89
实施例7 12.1
实施例8 8.6
4.利用动物的吸收性试验
由上述试验的结果明确了本发明的油性组合物稳定性高，水分散性优异。进一步通过动物试验确认了本发明的油性组合物在维生素E的吸收性方面也优异。
(1)试验样本
将以下表5的成分作为试验样本。
[表5]
(2)试验动物及试验条件
·大鼠：SD大鼠，8周龄
·投予量：以α-生育酚计通过探针强制投予50mg/kg。
·各组6只
·采血节点：投予前、投予后0.5、1、2、3、4、5、8、24小时的9个节点，由尾静脉采血。
(3)维生素E分析方法
1)血浆的前处理
对血液样本进行离心(12,000rpm，10min，4℃)，取血浆200μL，冷冻作为HPLC用样本保存。
2)去除蛋白质
向血浆50μL中添加甲醇150μL，混合10分钟。混合后以15,000rpm进行10分钟离心分离，将离心分离后的上清液100μL作为HPLC测定的样本。
3)HPLC荧光分析
HPLC条件
色谱柱：InertSustain C18 2.1×100mm 2μm(GL sciences株式会社)
柱温：40℃
流动相：A液：水
B液：甲醇：乙腈：乙醇＝85：7.5：7.5
(A液：B液＝8：92)
流速：0.3mL/分
荧光分析条件
Excitation波长：298nm
Emission波长：325nm
(4)测定结果
由血液中的维生素E浓度的变化求得AUC及Cmax。
将测定结果示于下述表6及图1中。
[表6]
如图1及表6中所示，本发明的油性组合物显示出比比较对照更高的AUC及Cmax。从而明确了本发明的油性组合物的维生素E的吸收性高。
5.软胶囊制造
依照常规方法，使以明胶为主成分的4椭圆软胶囊达到210mg/粒，填充实施例1的组合物，制造了8kg。制造时并未发生特殊问题。

Claims (2)

1.一种油性组合物，其为含有全组合物中为5～50质量％的维生素E与以维生素C为主成分的水溶性粉末的油性组合物，其特征在于，含有下述A成分及B成分，
A成分：全组合物中为5～20质量％的甘油硬脂酸酯；
B成分：全组合物中为3～20质量％的选自聚甘油-4单月桂酸酯、聚甘油-5单月桂酸酯、聚甘油-10单月桂酸酯、聚甘油-10单硬脂酸酯、聚甘油-5单油酸酯、聚甘油-10单肉豆蔻酸酯中的一种以上。
2.一种软胶囊制剂，其特征在于，含有权利要求1所述的油性组合物。
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