JP2013049656A

JP2013049656A - ソフトカプセル製剤及びその製造方法

Info

Publication number: JP2013049656A
Application number: JP2011189932A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Sakaguchi; 博之阪口; Nobuyuki Haraguchi; 暢之原口
Original assignee: Fujifilm Corp
Current assignee: Fujifilm Corp
Priority date: 2011-08-31
Filing date: 2011-08-31
Publication date: 2013-03-14
Anticipated expiration: 2031-08-31
Also published as: JP5738721B2

Abstract

【課題】生理活性物質などの油性成分の体内吸収性と経時安定性に優れたソフトカプセル製剤を提供する。
【解決手段】多価アルコール、リジン及びリジン塩酸塩の少なくとも一方、ポリグリセリン脂肪酸エステル、並びに油性成分を含有する自己乳化型組成物と、ゼラチン、多価アルコール、及び水を含有するカプセル皮膜と、を有するソフトカプセル製剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、ソフトカプセル製剤及びその製造方法に関する。

油性成分などの水に難溶性の生理活性成分について、体内での吸収性を改善するための技術として、当該生理活性成分を、自己乳化能を有する組成物に含有させ、該組成物と水又は消化液とが接触するだけで、自然に乳化・分散するように工夫されたものが提案されている。

例えば、特許文献１には、油性成分を高配合とし且つ乳化剤の使用を大幅に低減させた製剤を得るべく、油性成分、グリセリン、澱粉又は澱粉誘導体、及びリゾレシチンを含有するカプセル製剤用乳化組成物が開示されている。特許文献２には、油性成分、多価アルコール、非多価アルコール性の水分活性抑制剤、乳化剤を含有するカプセル製剤用乳化組成物が開示されている。特許文献３には、油性成分と、所定の量比の液状の多価アルコール及び固体状の多価アルコールと、乳化剤とを含有するソフトカプセル製剤用乳化組成物が開示されている。

また、エタノール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどの助溶媒を含有させることで、油・脂溶性の生理活性成分の高配合化が可能となる反面、内容物の助溶媒がソフトカプセル皮膜へ移行することでカプセル皮膜が軟化・変形することがある。上述した特許文献１〜３は、それぞれ、澱粉若しくは澱粉誘導体、ベタイン若しくはプロリン、又は所定の量比の液状の多価アルコール及び固体状の多価アルコールを用いることにより、カプセル皮膜の軟化・変形を抑制している。

特開２００９−１１４１５７号公報特開２０１０−２３５５６３号公報特開２０１１−０１２００３号公報

しかしながら、自己乳化型組成物を封入してなる従来のソフトカプセル製剤では、ソフトカプセル製剤内に封入された自己乳化型組成物が、長期保存に伴い分離状態となる。その状況で、該組成物と水又は消化液とが接触して乳化又は分散する際に、分散粒子が肥大化する傾向がある。分散粒子の肥大化は、分散粒子中の生理活性物質の体内吸収性を低下させる。

本発明は、生理活性物質などの油性成分の体内吸収性と経時安定性に優れたソフトカプセル製剤を提供することを課題とする。

前記課題を解決するための手段は、以下のとおりである。
［１］多価アルコール、リジン及びリジン塩酸塩の少なくとも一方、ポリグリセリン脂肪酸エステル、並びに油性成分を含有する自己乳化型組成物と、ゼラチン、多価アルコール、及び水を含有するカプセル皮膜と、を有するソフトカプセル製剤。
［２］前記ポリグリセリン脂肪酸エステルの前記自己乳化型組成物に対する含有率が、５質量％〜２０質量％である［１］記載のソフトカプセル製剤。
［３］前記リジン及びリジン塩酸塩の少なくとも一方の前記自己乳化型組成物に対する含有率が、１．５質量％〜４質量％である［１］又は［２］に記載のソフトカプセル製剤。
［４］前記油性成分の前記自己乳化型組成物に対する含有率が、５０質量％〜８０質量％である［１］〜［３］のいずれかに記載のソフトカプセル製剤。
［５］前記カプセル皮膜における多価アルコールの含有率が、前記ゼラチン１００質量部に対して３０質量部〜７０質量部である［１］〜［４］のいずれかに記載のソフトカプセル製剤。
［６］水４０質量部に対して前記自己乳化型組成物０．１５質量部を接触させて得られた乳化分散物における乳化粒子の体積平均粒子径が８００ｎｍ以下である［１］〜［５］のいずれかに記載のソフトカプセル製剤。
［７］前記自己乳化型組成物及びカプセル皮膜に含有される多価アルコールがそれぞれ、グリセリンである［１］〜［６］のいずれかに記載のソフトカプセル製剤。
［８］前記油性成分は、動植物性油脂類及び中鎖脂肪酸トリグリセリドからなる群より選択された少なくとも１つである［１］〜［７］のいずれかに記載のソフトカプセル製剤。
［９］前記油性成分が、構成脂肪酸の４５質量％以上がドコサヘキサエン酸であるＤＨＡ含有濃縮油である［１］〜［８］のいずれかに記載のソフトカプセル製剤。
［１０］多価アルコール、リジン及びリジン塩酸塩の少なくとも一方、ポリグリセリン脂肪酸エステル、並びに油性成分を含有する自己乳化型組成物を、ゼラチン、多価アルコール及び水を含有するカプセル皮膜に封入することを含む、［１］記載のソフトカプセル製剤の製造方法。

本発明によれば、生理活性物質などの油性成分の体内吸収性と経時安定性に優れたソフトカプセル製剤を提供することができる。

本発明のソフトカプセル製剤は、多価アルコール、リジン及びリジン塩酸塩の少なくとも一方、ポリグリセリン脂肪酸エステル、並びに油性成分を含有する自己乳化型組成物と、ゼラチン、多価アルコール、及び水を含有するカプセル皮膜と、を有するソフトカプセル製剤である。
前記ソフトカプセル製剤では、リジン及びリジン塩酸塩の少なくとも一方を、ポリグリセリン脂肪酸エステル、多価アルコール及び油性成分と組み合わせた自己乳化型組成物とするので、該自己乳化型組成物と前記カプセル皮膜によるソフトカプセル製剤では、乳化又は分散したときの分散粒子の粒子径が小さく、体内吸収性に優れる。また、前記ソフトカプセル製剤は、長期に亘って保存した場合においても、封入された自己乳化型組成物の経時による分離、及び、カプセル皮膜の軟化や変形が効果的に抑制され、優れた保存安定性を発揮する。

即ち、自己乳化型組成物におけるリジン又はリジン塩酸塩が、カプセル皮膜へのグリセリン移行を抑制しつつ、かつ予想外にも自己乳化での粒子サイズを低減する性質を有することが見出された。他のアミノ酸、例えば同じ塩基性アミノ酸であるアルギニンでは多価アルコールへの溶解性が低く、また中性アミノ酸であるプロリンでは、自己乳化時の粒子サイズ低減効果が得られない。本発明では、このようなリジン及びリジン塩酸塩の少なくとも一方を含む自己乳化型組成物を用いることにより、経時安定性と体内吸収性が共に良好なソフトカプセル製剤を提供できる。

本発明において自己乳化型組成物とは、該自己乳化型組成物が、水、消化液等の水性液体に接触した際において、機械的操作により加えられる外力を必要することなく自然に乳化する性質を有する組成物を意味する。
以下、本発明について説明する。

なお、本発明において、組成物中の各成分の量について言及する場合、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけでなく、他の工程と明確に区別できない場合であっても本工程の所期の作用が達成されれば、本用語に含まれる。

本発明のソフトカプセル製剤は、リジン及びリジン塩酸塩の少なくとも一方、ポリグリセリン脂肪酸エステル、並びに油性成分を含有する自己乳化型組成物と、ゼラチン、多価アルコール、及び水を含有するカプセル皮膜と、を有するソフトカプセル製剤である。

＜自己乳化型組成物＞
前記自己乳化型組成物は、リジン及びリジン塩酸塩の少なくとも一方、ポリグリセリン脂肪酸エステル、多価アルコール、並びに油性成分を含有する。

<<リジン及びリジン塩酸塩>>
前記自己乳化型組成物はリジン及びリジン塩酸塩の少なくとも一方を含有する。リジン及びリジン塩酸塩のいずれも含まない自己乳化型組成物では、自己乳化時における分散粒子の肥大化を抑制することができず、また、カプセル皮膜と組み合わせてソフトカプセル製剤としたときに、内容物の一部のカプセル皮膜への移行を効果的に抑制できない。リジン及びリジン塩酸塩の少なくとも一方を含有することで、経時後、予想外にも自己乳化組成物の一部がカプセル皮膜へ移行することが抑制され、優れた経時安定性が得られることを見出した。

前記自己乳化型組成物は、リジン及びリジン塩酸塩の少なくとも一方を含むことにより、本発明の効果が得られるため、いずれか一方を含有してもよく、これらを組み合わせて用いてもよい。
前記自己乳化型組成物におけるリジン、リジン塩酸塩又はこれらの組み合わせの含有率は、自己乳化時の分散粒子の粒子径低減効果及びソフトカプセル製剤の経時安定性の観点から、自己乳化型組成物の全質量に対して、１．５質量％〜４質量％であることが好ましく、２質量％〜４質量％であることがより好ましく、３質量％〜４質量％であることが更に好ましい。リジン、リジン塩酸塩又はこれらの組み合わせの含有率が、４質量％以下であれば、多価アルコールに対する良好な溶解性、カプセル封入適性、又はグリセリンのゼラチン膜への移行抑制効果を良好に発揮できる傾向があり、また、優れた自己乳化性を示す傾向がある。また、１．５質量％以上であれば、リジン又はリジン塩酸塩による効果を確実に得ることができる。

<<油性成分>>
前記自己乳化型組成物は油性成分を含有する。前記油性成分としては、油、脂溶性で水に難溶性の生理活性成分、及び、該水難溶性の生理活性成分を溶解する目的で使用する油性の化合物等を挙げることができ、油性成分の使用目的に特に制限はない。
本発明で用いられる油性成分としては、特に限定はないが、花精油、ペパーミント油、スペアミント油、スパイス油などの植物精油、コーラナッツ、コーヒー、ワニラ、ココア、紅茶、緑茶、ウーロン茶、スパイス類などの油性のエキストラクト類、合成香料化合物、調合香料組成物及びこれら任意の混合物などの着香料、カロチノイド類（リコペン、アスタキサンチン等）、パプリカ色素、アナトー色素、クロロフィルなどの油溶性天然色素類、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ＤＨＡ及び／又はＥＰＡ含有魚油などのω３類の不飽和脂肪酸、リノール酸、γ−リノレン酸、α−リノレン酸、月見草油、ボラージ油、大豆油、オクタコサノール、ローズマリー、セージ、γ−オリザノール、β−カロチン、パームカロチン、シソ油；ビタミンＡ（レチノイド類）、ビタミンＤ、トコフェロールまたはその誘導体、ビタミンＦ、ビタミンＫなどの脂溶性ビタミン類、水溶性ビタミンの油溶化誘導体などの機能性油性材料、補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）を含むユビキノン類、スクワレン、スクワラン、菜種油、コーン油、オリーブ油、ツバキ油、マカデミアナッツ油、ミンク油、ナタネ油、卵黄油、ゴマ油、パーシック油、小麦胚芽油、サザンカ油、アマニ油、綿実油、エノ油、ヒマシ油、アボガド油、タートル油、サフラワー油、ヒマワリ油、米油、落花生油、茶実油、カヤ油、コメヌカ油、シナギリ油、日本キリ油、ホホバ油、胚芽油、トリグリセリン、トリオクタン酸グリセリン、トリイソパルチミン酸グリセリン、サラダ油、ココナッツ油、ピーナッツ油、アーモンド油、ヘーゼルナッツ油、ウォルナッツ油、グレープシード油、牛脂、硬化牛脂、牛脚脂、牛骨脂、ミンク油、豚油、魚油、馬脂、羊脂、硬化油、カカオ脂、ヤシ油、硬化ヤシ油、パーム油、パーム硬化油、モクロウ、モクロウ核油、硬化ヒマシ油などの動植物油脂類、オリバナム、ロジン、コーパル、ダンマル、エレミ、エステルガムなどの植物性樹脂類、中鎖脂肪酸トリグリセリドなどの加工食用油脂及びこれらの任意の混合物を挙げることができる。
油性成分は、１種のみであってもよいし、２種以上が併用されてもよい。

これらの中でも、期待される機能性発現の観点からは、中鎖脂肪酸トリグリセリド及び動植物性油脂類が好ましい。中鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、炭素数８〜１０の中鎖脂肪酸トリグリセリドが挙げられる。また、動植物性油脂類としては、特に、ｎ３系（ω３類）の不飽和脂肪酸であることが好ましく、例えば、構成脂肪酸の４５質量％以上がドコサヘキサエン酸であるＤＨＡ含有濃縮油が挙げられる。

前記自己乳化型組成物中における油性成分の含有量としては、選択された油性成分に由来する期待される効果発現の観点から高い含有量であることが好ましく、５０質量％〜８０質量％が好ましく、５５質量％〜７５質量％がより好ましく、６０質量％〜７０質量％が更に好ましい。

<<多価アルコール>>
前記自己乳化型組成物は、多価アルコールを含有する。前記自己乳化型組成物は、多価アルコールを含有することによって、組成物中の前記油性成分の含有量を高くすることができる。
前記自己乳化型組成物における多価アルコールとしては、二価以上のアルコールであれば特に限定されず用いることができる。該多価アルコールとしては、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、マルチトールなどが挙げられる。多価アルコールの中でも、安定性の観点からは、グリセリンが最も好ましい。
自己乳化型組成物における多価アルコールは、１種のみであってもよいし、２種以上が併用されてもよい。

自己乳化型組成物中における多価アルコールの含有量は、経時での油分分離、及び分散粒子径の増大抑制等の観点から、８質量％〜２０質量％であることが好ましく、１０質量％〜２０質量％がより好ましく、１５質量％〜２０質量％が更に好ましい。

なかでも、自己乳化時の分散粒子径の低減性の観点から、前記多価アルコールは、グリセリンであることが好ましい。グリセリンは、日本薬局方に収載された規格(グリセリン含量９８．０〜１０１．０％）を満たす濃グリセリンや、食品添加物公定書で定められた規格（グリセリン含量９５％以上）のものが好ましく使用できる。

自己乳化型組成物及び後述するカプセル皮膜に含有される多価アルコールは、それぞれ同一であっても異なっていてもよいが、同一であることが好ましい。本発明においては、自己乳化組成物からカプセル皮膜への多価アルコールの経時中の移行を抑制するというカプセル製剤としての安定性付与の観点で、自己乳化型組成物及びカプセル皮膜に含有される多価アルコールのいずれもが、グリセリンであることが特に好ましい。

<<ポリグリセリン脂肪酸エステル>>
前記自己乳化型組成物は、ポリグリセリン脂肪酸エステルを含有する。ポリグリセリン脂肪酸エステルは、例えば乳化剤として前記自己乳化型組成物中で機能する。
ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、ＨＬＢが１０以上、好ましくは１２以上のポリグリセリン脂肪酸エステルであることが好ましい。上記範囲のＨＬＢを有するポリグリセリン脂肪酸エステルを用いることで、自己乳化型組成物は、乳化分散性により優れたものとなる。
ここで、ＨＬＢは、通常界面活性剤の分野で使用される親水性−疎水性のバランスで、通常用いる計算式、例えば川上式等が使用できる。川上式を次に示す。
ＨＬＢ＝７＋１１．７ｌｏｇ（Ｍｗ／Ｍ０）
ここで、Ｍｗは親水基の分子量、Ｍ０は疎水基の分子量である。
また、カタログ等に記載されているＨＬＢの数値を使用してもよい。
また、上記の式からも分かるように、ＨＬＢの加成性を利用して、任意のＨＬＢ値の乳化剤を得ることが出来る。

本発明において乳化剤として用いられるポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、平均重合度が２以上、好ましくは６〜１５、より好ましくは８〜１０のポリグリセリンと、炭素数８〜１８の脂肪酸、例えばカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、及びリノール酸とのエステルが好ましい。該ポリグリセリン脂肪酸エステルの好ましい例としては、ヘキサグリセリンモノオレイン酸エステル、ヘキサグリセリンモノステアリン酸エステル、ヘキサグリセリンモノパルミチン酸エステル、ヘキサグリセリンモノミリスチン酸エステル、ヘキサグリセリンモノラウリン酸エステル、デカグリセリンモノオレイン酸エステル、デカグリセリンモノステアリン酸エステル、デカグリセリンモノパルミチン酸エステル、デカグリセリンモノミリスチン酸エステル、デカグリセリンモノラウリン酸エステル等が挙げられる。本発明においては、これらのポリグリセリン脂肪酸エステルを、単独又は混合して用いることができる。
中でも、デカグリセリンモノオレイン酸エステル、デカグリセリンモノラウリン酸エステルをより好ましく使用することができ、前記自己乳化型組成物の粘度をより低減させる傾向があるデカグリセリンモノオレイン酸エステルを使用することが更に好ましい。

ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、市販品を用いてもよい。該市販品としては、例えば、日光ケミカルズ（株）製ＮＩＫＫＯＬＤＧＭＳ、ＮＩＫＫＯＬＤＧＭＯ−ＣＶ、ＮＩＫＫＯＬＤＧＭＯ−９０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬＤＧＤＯ、ＮＩＫＫＯＬＤＧＭＩＳ、ＮＩＫＫＯＬＤＧＴＩＳ、ＮＩＫＫＯＬＴｅｔｒａｇｌｙｎ１−ＳＶ、ＮＩＫＫＯＬＴｅｔｒａｇｌｙｎ１−Ｏ、ＮＩＫＫＯＬＴｅｔｒａｇｌｙｎ３−Ｓ、ＮＩＫＫＯＬＴｅｔｒａｇｌｙｎ５−Ｓ、ＮＩＫＫＯＬＴｅｔｒａｇｌｙｎ５−Ｏ、ＮＩＫＫＯＬＨｅｘａｇｌｙｎ１−Ｌ、ＮＩＫＫＯＬＨｅｘａｇｌｙｎ１−Ｍ、ＮＩＫＫＯＬＨｅｘａｇｌｙｎ１−ＳＶ、ＮＩＫＫＯＬＨｅｘａｇｌｙｎ１−Ｏ、ＮＩＫＫＯＬＨｅｘａｇｌｙｎ３−Ｓ、ＮＩＫＫＯＬＨｅｘａｇｌｙｎ４−Ｂ、ＮＩＫＫＯＬＨｅｘａｇｌｙｎ５−Ｓ、ＮＩＫＫＯＬＨｅｘａｇｌｙｎ５−Ｏ、ＮＩＫＫＯＬＨｅｘａｇｌｙｎＰＲ−１５、ＮＩＫＫＯＬＤｅｃａｇｌｙｎ１−Ｌ、ＮＩＫＫＯＬＤｅｃａｇｌｙｎ１−Ｍ、ＮＩＫＫＯＬＤｅｃａｇｌｙｎ１−ＳＶ、ＮＩＫＫＯＬＤｅｃａｇｌｙｎ１−５０ＳＶ、ＮＩＫＫＯＬＤｅｃａｇｌｙｎ１−ＩＳＶ、ＮＩＫＫＯＬＤｅｃａｇｌｙｎ１−Ｏ、ＮＩＫＫＯＬＤｅｃａｇｌｙｎ１−ＯＶ、ＮＩＫＫＯＬＤｅｃａｇｌｙｎ１−ＬＮ、ＮＩＫＫＯＬＤｅｃａｇｌｙｎ２−ＳＶ、ＮＩＫＫＯＬＤｅｃａｇｌｙｎ２−ＩＳＶ、ＮＩＫＫＯＬＤｅｃａｇｌｙｎ３−ＳＶ、ＮＩＫＫＯＬＤｅｃａｇｌｙｎ３−ＯＶ、ＮＩＫＫＯＬＤｅｃａｇｌｙｎ５−ＳＶ、ＮＩＫＫＯＬＤｅｃａｇｌｙｎ５−ＨＳ、ＮＩＫＫＯＬＤｅｃａｇｌｙｎ５−ＩＳ、ＮＩＫＫＯＬＤｅｃａｇｌｙｎ５−ＯＶ、ＮＩＫＫＯＬＤｅｃａｇｌｙｎ５−Ｏ−Ｒ、ＮＩＫＫＯＬＤｅｃａｇｌｙｎ７−Ｓ、ＮＩＫＫＯＬＤｅｃａｇｌｙｎ７−Ｏ、ＮＩＫＫＯＬＤｅｃａｇｌｙｎ１０−ＳＶ、ＮＩＫＫＯＬＤｅｃａｇｌｙｎ１０−ＩＳ、ＮＩＫＫＯＬＤｅｃａｇｌｙｎ１０−ＯＶ、ＮＩＫＫＯＬＤｅｃａｇｌｙｎ１０−ＭＡＣ、及び、ＮＩＫＫＯＬＤｅｃａｇｌｙｎＰＲ−２０、三菱化学フーズ（株）社製リョートーポリグリエステルＬ−１０Ｄ、Ｌ−７Ｄ、Ｍ−１０Ｄ、Ｍ−７Ｄ、Ｐ−８Ｄ、Ｓ−２８Ｄ、Ｓ−２４Ｄ、ＳＷＡ−２０Ｄ、ＳＷＡ−１５Ｄ、ＳＷＡ−１０Ｄ、Ｏ−５０Ｄ、Ｏ−１５Ｄ、Ｂ−１００Ｄ、Ｂ−７０Ｄ、ＥＲ−６０Ｄ、太陽化学（株）社製サンソフトＱ−１７ＵＬ、サンソフトＱ−１４Ｓ、サンソフトＡ−１４１Ｃ、理研ビタミン（株）社製ポエムＤＯ−１００、ポエムＪ−００２１、ポエムＪ−０３８１Ｖなどが挙げられる。

前記自己乳化型組成物におけるポリグリセリン脂肪酸エステルの含有率は、乳化粒子径の低減、及び油性成分の高配合化の観点から、自己乳化型組成物の全質量に対して５質量％〜２０質量％であることが好ましく、５質量％〜１２質量％であることが更に好ましい。

<<その他の成分>>
前記自己乳化型組成物は、上記各成分の他に一種又は二種以上の任意の成分を含むことができる。
このような他の任意成分としては、ポリグリセリン脂肪酸エステル以外の乳化剤、香料、酸化防止剤、ビルベリーエキス末などの各種抽出エキス等を挙げることができる。

<<水>>
前記自己乳化型組成物は、水を含有する。
水としては、通常の食品用として適切な異物処理を施された飲用可能な水であればどのようなものであってもよい。
前記自己乳化型組成物における水の含有量は、自己乳化型組成物が乳化した際における乳化粒子の粒子径及び経時における油分分離の抑制の観点から、２質量％〜５質量％であることが好ましく、２．５質量％〜４質量％がより好ましい。

<<自己乳化型組成物の物性>>
前記自己乳化型組成物は、自己乳化したときに、良好な体内吸収性を発揮し得る粒子径の分散粒子を有する乳化物として乳化する。
前記自己乳化型組成物の自己乳化時（本明細書では、再乳化時ということがある）の分散粒子の粒子径（体積平均粒子径）は、油性成分としての油・脂溶性の生理活性成分を効率よく体内に吸収させる観点から、８００ｎｍ以下であることが好ましく、１０ｎｍ以上８００ｎｍ以下の範囲であることがより好ましく、１０ｎｍ以上６００ｎｍ以下の範囲であることが更に好ましい。

前記自己乳化型組成物の再乳化時の分散粒子の粒子径は、以下の方法により評価することができる。
即ち、水４０質量部に対して前記自己乳化型組成物０．１５質量部を接触させて、２５℃５分間、マグネチックスターラーで緩やかに撹拌し、得られた測定用分散物を、動的光散乱法により測定する。動的光散乱を用いた市販の測定装置としては、動的光散乱式粒径分布測定装置ＬＢ−５５０（（株）堀場製作所）、濃厚系粒径アナライザーＦＰＡＲ−１０００、ナノトラックＵＰＡ（日機装（株））、等が挙げられる。
本発明における粒径は、濃厚系粒径アナライザーＦＰＡＲ−１０００を用いて２５℃で測定し、粒径、単分散度を評価するものとする。

<<自己乳化型組成物の粘度>>
前記自己乳化型組成物の粘度は、カプセル皮膜と組み合わせてソフトカプセル製剤を製造する際の操作性の観点から低いことが好ましく、４０Ｐａ・ｓ以下が好ましく、３０Ｐａ・ｓ以下が更に好ましい。
自己乳化型組成物の粘度の測定は、４０℃において、レオメーター（The Bohlin Gemini HR nano Rheometer system）を用いて、測定した値とする。
自己乳化型組成物の粘度を上記の範囲内に調整する手段はいずれであってもよいが、例えば、粘度調整用の多糖類などの増粘剤を使用することや、組成物に含有される各成分種類及び量を微調整することなどにより適宜調整できる。本発明においては、例えば、ポリグリセリン脂肪酸エステルとして、デカグリセリンモノオレイン酸エステルを使用することにより、本発明の自己乳化型組成物の粘度を上記範囲に調節することが可能となる。

＜カプセル皮膜＞
本発明におけるカプセル皮膜は、ゼラチン、多価アルコール、及び水を含有する。本発明のソフトカプセル製剤は、前記自己乳化型組成物が当該カプセル皮膜内に封入されてなるものである。

<<多価アルコール>>
カプセル皮膜に含まれる多価アルコールとしては、前記自己乳化型組成物の説明において挙げた多価アルコールが同様に挙げられ、好適な態様も同様である。本発明においては、自己乳化組成物からカプセル皮膜への多価アルコールの経時中の移行を抑制するというカプセル製剤としての安定性付与の目的の観点から、グリセリンが最も好ましい。
カプセル皮膜における多価アルコールは、１種のみであってもよいし、２種以上が併用されてもよい。

前記多価アルコールのカプセル皮膜における含有率は、皮膜に使用するゼラチン１００質量部に対して３０質量部〜７０質量部であることがカプセル皮膜形成の観点から好ましく、３０質量部〜６５質量部がより好ましい。３０質量部以上とすることにより、カプセル皮膜の可塑性を付与することができ、７０質量部以下とすることにより、カプセルの強度を維持してカプセルの変形を抑制することができる。

<<ゼラチン>>
カプセル皮膜は、ゼラチンを含有する。
ゼラチンとしては、ソフトカプセル用として使用できるものであれば特に制限なく使用することができる。カプセルの経時凹み抑制の観点では、ゼリー強度が２００ブルーム以上のゼラチンを好ましく用いることができる。また、ゼラチンとしては、市販品を適用することもでき、例えば、新田ゼラチン株式会社製イクオスシリーズなどが挙げられる。

カプセル皮膜におけるゼラチンの含有量としては、４０質量％〜７０質量％が好ましく、４０質量％〜６５質量％が更に好ましい。

<<水>>
カプセル皮膜は、水を含有する。水の詳細は、前記自己乳化型組成物が含有する水と同様である。

カプセル皮膜における水の含有量としては、５質量％〜１２質量％が好ましく、５質量％〜１０質量％がより好ましく、５質量％〜８質量％が更に好ましい。

<<その他の成分>>
カプセル皮膜は、更に、必要に応じて他の成分を含有してもよい。他の成分としては、例えば、カラメル色素などの色素類、加工澱粉やニ酸化ケイ素などの付着防止剤、などが挙げられる。

ソフトカプセル製剤における自己乳化型組成物の封入量は、製剤の大きさ及び形状に応じて適宜設定できる。

＜製造方法＞
本発明に係るソフトカプセル製剤の製造方法は、多価アルコール、リジン及びリジン塩酸塩の少なくとも一方、ポリグリセリン脂肪酸エステル、並びに油性成分を含有する自己乳化型組成物を、ゼラチン、多価アルコール及び水を含有するカプセル皮膜に封入することを含む。これにより、体内吸収性及び保存安定性に優れたカプセル製剤を得ることができる。

前記ソフトカプセル製剤を製造する製造方法としては、通常の方法を適宜使用することができる。例えば、（i）カプセル皮膜内容物としての前記自己乳化型組成物、及びカプセル皮膜としての皮膜形成用組成物をそれぞれ調製すること（組成物調整工程という）、（ii）得られたカプセル皮膜内に、該カプセル封入用組成物を封入し、成形、乾燥して、中間体製剤を得ること（成形工程という）、（iii）得られた中間体製剤を乾燥すること（乾燥工程という）、により好適に製造することができる。

＜組成物調製工程＞
組成物調製工程では、カプセル皮膜内容物としての前記自己乳化型組成物、及びカプセル皮膜としての皮膜形成用組成物をそれぞれ調製する。
前記自己乳化型組成物は、例えば、多価アルコール、水、及び任意成分を溶解して調製した混合液（水相）に、油性成分及び任意成分を含む液（油相）を徐々に添加する方法によって調製することができる。
前記カプセル皮膜形成用組成物は、該組成物に含有される所定の成分を溶解させた溶液として調製することができる

＜成形工程＞
成形工程では、前記カプセル皮膜形成用組成物を用いて形成されたカプセル皮膜内に、前記カプセル封入用組成物を封入して、ソフトカプセル製剤用組成物（本発明のソフトカプセル製剤用組成物）を得る。

成形工程におけるカプセル皮膜へのカプセル封入用組成物の封入は、例えば、ロータリー式、シームレス式又は平板式などの各種の公知の方法を使用して行うことができる。
ロータリー式の例であるロータリーダイ式自働ソフトカプセル製造機を用いた方法としては、例えば、特開２００４−３５１００７号の段落番号００２４〜００３１に開示されている事項を、本工程においても同様に適用することができる。
成形工程におけるカプセル皮膜へのカプセル封入用組成物の封入としては、二枚のゼラチンシート間にカプセル封入用組成物を挟持させ、当該ゼラチンシートを金型で両面から圧縮して打ち抜く平板法などを必要に応じて適用してもよい。

＜乾燥工程＞
乾燥工程では、前記成形工程において得られたソフトカプセル製剤用組成物を乾燥させる。本工程を経ることにより、完成品であるソフトカプセル製剤が得られる。

乾燥方法は、特に限定されず、タンブラー乾燥機（回転ドラム式乾燥機）などの公知の乾燥機を使用することができる。また、タンブラー乾燥後は、適当な温・湿度環境下にカプセルを広げ、適切な時間をかけて更に乾燥を行うことが好ましい。
乾燥温度としては、２５℃〜３０℃程度が好ましく、湿度としては、３０％ＲＨ〜５０％ＲＨ程度が好ましい。乾燥時間としては、３日〜１０日程度が好ましい。

上記製造方法により得られた前記ソフトカプセル製剤の形状としては、特に制限はなく、楕円（ＯＶＡＬ）、長方形（ＯＢＬＯＮＧ）、球状（ＲＯＵＮＤ）等のいずれの形態をとることができる。これらの形状にするため、当業界で周知の方法又は装置を適用することができる。

本発明のソフトカプセル製剤は、健康食品、機能性食品、栄養補助食品等として好適に適用することができる。

以下、本発明を実施例にて詳細に説明するが、本発明はそれらに何ら限定されるものではない。なお、特に断りのない限り、「％」は質量基準である。

［実施例１〜５、比較例１〜２］
（１）アミノ酸のグリセリンへの溶解試験
１５ｍｌのバイヤル瓶にグリセリン１０ｇに対し、アスパラギン、セリン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、トレオニン、アルギニン、ヒスチジン、グリシン、リジン（リジン塩酸塩）、チロシン、トリプトファン、システイン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ヒドロキシプロリンの各アミノ酸を、それぞれ１ｇ又は０．５ｇ入れ、７０℃の湯浴にて加熱し、常温放置後、溶解性を目視にて確認した。
その結果、リジン（リジン塩酸塩）とプロリンのみを添加したグリセリンは透明であり、他のアミノ酸を添加したグリセリンは白濁および析出した。
従って、リジン（リジン塩酸塩）とプロリンのみがグリセリンに対する溶解性を示すことがわかった。

（２）自己乳化型組成物試料の調製
実施例１〜実施例５及び比較例１〜比較例２の各試験液の調製は表１の組成に基づき行った。
まず、デカグリセリンモノオレイン酸エステル（オレイン酸ポリグリセリル−１０）を所定量秤取し、グリセリン（和光純薬工業（株）試薬特級グリセリン）と組み合わせた後、各アミノ酸（比較例１の場合はアミノ酸なし）を、表１の如く添加した。続いて、水を混合物に添加し、直径１２０ｍｍのディスクタービンを取り付けた汎用攪拌機（新東科学（株）ＨＥＩＤＯＮスリーワンモーターＢＬ１２００）にて５００ｒｐｍ速度で攪拌を行いながら、溶解させた。完全に均一になったことを確認した後、引き続き攪拌を行いながら、油性成分として食用精製魚油（ＤＨＡ含有魚油（マルハニチロ社、ＤＨＡ７０）を、前記溶解液に徐々に添加し、自己乳化型組成物試料を得た。その後、自己乳化型組成物試料中の気泡を、真空ポンプに接続した密閉容器中にて除いた。得られた組成物はゲル状を示すものであった。

（３）評価
＜１＞質量変化率
ソフトカプセル皮膜同様組成のゼラチンシート（ゼラチン：グリセリン：水＝１００：５０：１０［質量比］、厚さ０．７ｍｍ）を作製し、これを、１辺が１３ｍｍの正方形に切った。このうちの３枚用いて、プラスチックケース（シャーレ）にいれ、上記で得られた自己乳化型組成物試料２０ｇ中に浸して密封し、４０℃の恒温槽に保管した。
４０℃７日後にゼラチンシートを取出し、ヘキサンで洗浄後、ヘキサンを蒸発させた後に、各シートの質量を測定し、以下の式に基づきゼラチンシートの質量変化を確認した。結果を表１に示す。
質量変化率（％）＝（Ｂ−Ａ）／Ａ×１００
Ａ：初期のゼラチンシート質量（３枚のシート合計）
Ｂ：４０℃保存×７日間保管のゼラチンシート質量（３枚のシート合計）

＜２＞粒子径
上記で得られた自己乳化型組成物試料０．１５質量部に、水４０質量部を加えて、２５℃５分間、マグネチックスターラーで緩やかに撹拌した。放置後、油性成分を油滴とするエマルション試料が得られた。このエマルション試料を、濃厚系粒径アナライザーＦＰＡＲ−１０００を用い、２５℃で測定した。結果を表１に示す。

＜３＞粘度
上記で得られた自己乳化型組成物試料を、４０℃において、レオメーター（The Bohlin Gemini HR nano Rheometer system）を用いて測定した。結果を表１に示す。

表１に示されるように、リジン塩酸塩を配合した実施例１〜実施例４はいずれもアミノ酸を使用しない比較例１と比較して、ゼラチン質量変化を低減させた。
特に、リジン塩酸塩の含有率が３質量％〜４質量％である実施例３、４は、比較例１と比較して、ゼラチン質量変化を大きく低下させた。また、実施例３、４は、アミノ酸としてプロリンを配合した比較例２と比較してもゼラチンの質量変化を低減させた。ゼラチンの質量変化の低下は、カプセル皮膜へのグリセリン移行の抑制効果が大きいことを意味する。
また、実施例１〜実施例４では、プロリンを配合する比較例２と比較して、再乳化時の分散粒子の粒子径がいずれも８００ｎｍ以下であり、比較例２のような分散粒子の粒子径の肥大化も効果的に抑制することができた。実施例１〜実施例４の自己乳化型組成物試料は、分散粒子の粒子径が８００ｎｍ以下であるので、カプセル製剤として体内へ投与されて消化液等で自己乳化した際に、良好な体内吸収性を示す。
リジンを配合した実施例５においても同様の効果が確認された。
また、表１に示されるように、ポリグリセリン脂肪酸エステルとして、デカグリセリンモノオレイン酸エステルを配合した自己乳化型組成物は、いずれも４０Ｐａ・ｓを超えない粘度であり、ソフトカプセル作製時の操作性において良好であることが確認された。

（４）ソフトカプセル製剤の調製
ゼラチン、グリセリン及び水を、それぞれ１００：５０：１０［質量比］となるように混合して、製膜し、カプセル皮膜を調製した。
得られたカプセル皮膜１８０ｍｇに、実施例１で得られた自己乳化型組成物試料２６０ｍｇをロータリーダイ方式により封入して、楕円状の形状をしたソフトカプセルを作製した。この際、特に問題なく乳化組成物が封入可能であった。
また得られたソフトカプセル製剤は、高温経時試験を行ったところ、カプセルの変形も認められず、経時安定性にも優れたものであった。

従って、本発明のソフトカプセル製剤は、生理活性物質などの油性成分の体内吸収性と経時安定性に優れたものであることがわかる。

Claims

多価アルコール、リジン及びリジン塩酸塩の少なくとも一方、ポリグリセリン脂肪酸エステル、並びに油性成分を含有する自己乳化型組成物と、
ゼラチン、多価アルコール、及び水を含有するカプセル皮膜と、
を有するソフトカプセル製剤。
前記ポリグリセリン脂肪酸エステルの前記自己乳化型組成物に対する含有率が、５質量％〜２０質量％である請求項１記載のソフトカプセル製剤。
前記リジン及びリジン塩酸塩の少なくとも一方の前記自己乳化型組成物に対する含有率が、１．５質量％〜４質量％である請求項１又は請求項２記載のソフトカプセル製剤。
前記油性成分の前記自己乳化型組成物に対する含有率が、５０質量％〜８０質量％である請求項１〜請求項３のいずれか１項記載のソフトカプセル製剤。
前記カプセル皮膜における多価アルコールの含有率が、前記ゼラチン１００質量部に対して３０質量部〜７０質量部である請求項１〜請求項４のいずれか１項記載のソフトカプセル製剤。
水４０質量部に対して前記自己乳化型組成物０．１５質量部を接触させて得られた乳化分散物における乳化粒子の体積平均粒子径が８００ｎｍ以下である請求項１〜請求項５のいずれか１項記載のソフトカプセル製剤。
前記自己乳化型組成物及びカプセル皮膜に含有される多価アルコールがそれぞれ、グリセリンである請求項１〜請求項６のいずれか１項記載のソフトカプセル製剤。
前記油性成分は、動植物性油脂類及び中鎖脂肪酸トリグリセリドからなる群より選択された少なくとも１つである請求項１〜請求項７のいずれか１項記載のソフトカプセル製剤。
前記油性成分が、構成脂肪酸の４５質量％以上がドコサヘキサエン酸であるＤＨＡ含有濃縮油である請求項１〜請求項８のいずれか１項記載のソフトカプセル製剤。
多価アルコール、リジン及びリジン塩酸塩の少なくとも一方、ポリグリセリン脂肪酸エステル、並びに油性成分を含有する自己乳化型組成物を、ゼラチン、多価アルコール及び水を含有するカプセル皮膜に封入することを含む、請求項１記載のソフトカプセル製剤の製造方法。