MX2008012794A - Microparticulas de farmacos. - Google Patents

Abstract

Se describen composiciones farmacéuticas que contienen partículas de portador que llevan micropartículas de un fármaco. Las micropartículas de fármaco se pueden depositar sobre el portador, por ejemplo, mediante sublimación. Las realizaciones preferidas de estas composiciones farmacéuticas son adecuadas para la administración mediante inhalación o inyección. También se describen métodos para tratar una infección pulmonar en pacientes con fibrosis quística a través de la inhalación de, por ejemplo, composiciones de calcitriol.

Description

MICROPARTÍCULAS DE FÁRMACOS Campo de la invención La presente invención se relaciona con micropartículas de fármacos, especialmente fármacos que son poco solubles en agua.

Antecedentes de la invención Muchos fármacos importantes tienen mala biodisponibilidad oral porque son poco solubles en agua. Se han sugerido muchos enfoques para resolver este problema. Aunque algunos enfoques se han usado con éxito comercial limitado, cada enfoque tiene sus defectos y limitaciones .

La biodisponibilidad de los fármacos poco solubles en agua se puede mejorar reduciendo el tamaño de las partículas del fármaco para aumentar el área superficial. Se han probado el molido, la homogenización de alta presión, el secado por aspersión, la liofilización de soluciones en mezclas de agua y solventes orgánicos y la liofilización de solventes inorgánicos. La reducción del tamaño es, en principio, generalmente aplicable para mejorar la biodisponibilidad, pero alcanzar la reducción del tamaño por ejemplo, mediante molido de alta energía, requiere un equipo especial y no siempre es aplicable. La homogenización de alta presión requiere un equipo especial y requiere solventes orgánicos que pueden permanecer en el producto desmenuzado. El secado por aspersión requiere solventes y generalmente produce partículas de mayor tamaño.

Muchas de las técnicas descritas anteriormente requieren la formación de partículas mediante la remoción del solvente que, a su vez, implica la concentración de una solución. Durante la concentración de la solución, las moléculas de soluto, que en solución están estadísticamente separadas en moléculas individuales y grupos o agregados pequeños, se unen para formar agregados moleculares de mayor tamaño. Cuando el fármaco del soluto finalmente precipita, se forman cristales relativamente de mayor tamaño. La liofilización (secado por congelamiento) tiene la ventaja de que permite que el solvente se remueva mientras se mantiene el soluto relativamente inmóvil, suprimiendo de este modo el agrandamiento de los grupos o agregados . Cuando se remueve el solvente, los cristales formados son más pequeños o el material es amorfo, reflejando la separación de las moléculas en el estado de solución congelada. La separación molecular se puede mejorar y la formación de agregados se suprime aún más liofilizando una solución más diluida, aunque se pueden incrementar los requerimientos de energía para remover más solvente. La liofilización habitualmente es un proceso de energía muy intensa, muy lento y habitualmente requiere un equipo de alto vacío. Además, existe una tendencia de los cristales formados a agregarse en el estado libre, deshaciendo el trabajo que hizo el secado por congelamiento. Esta tendencia algunas veces se puede resolver con aditivos, pero éstos deben ser compatibles con el sistema completo.

Los materiales amorfos o nanoparticulados tienden a presentar propiedades de flujo global malas como polvos, y requieren que el trabajo de formulación pueda llenar cápsulas con ellos. Si bien estos problemas no son insuperables, le agregan más limitaciones a la utilidad del sistema. Muchas de las limitaciones existentes se resuelven mediante realizaciones preferidas de la presente invención .

En algunas ocasiones es deseable administrar un fármaco, que incluye un fármaco poco soluble en agua, a un paciente (es decir, administrar el fármaco al sistema circulatorio o al sitio de la enfermedad) a través del sistema respiratorio. Esto se puede referir a una administración mediante inhalación o un suministro mediante inhalación.

Para la administración mediante inhalación, se informa que el tamaño de las partículas es importante. Véase, por ejemplo, Howard C. Ansel, PhD. Et al, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, p. 384 (Donna Bolado, ed., 7th ed.).

Se cree que la distribución de los tamaños de las partículas de los ingrediente farmacéuticos activos usados en productos de inhalación en polvo seco (DPI) es crítica para el comportamiento aerodinámico de la composición que se está inhalando. En general, solamente las partículas con un tamaño inferior a 5 µ?t? son eficaces para penetrar a la profundidad deseada en los pulmones. Par este motivo el ingrediente activo comúnmente se muele usando un molino de chorro para reducir el tamaño de las partículas.

Se suele desear administrar un fármaco, que incluye un fáramco poco soluble en agua, mediante inyección subcutánea o intravenosa. Si el fármaco es poco soluble en agua, normalmente el vehículo preferido para una forma de dosificación inyectable, el fármaco se debe administrar como una suspensión o dispersión en la cual el tamaño de las partículas es nuevamente una consideración importante.

Por lo tanto existe una necesidad de un medio más simple y aplicable en general para fabricar y administrar partículas de fármacos que tienen un tamaño inferior a 10 y especialmente inferior a 1 µp?, especialmente para la administración mediante inhalación o inyección.

La Fibrosis Quística (CF) es un trastorno que acorta la vida que afecta a aproximadamente 100.000 personas en todo el mundo. Gran parte de la pérdida de la función pulmonar se debe a la infección crónica de los pulmones con patógenos tales como Pseudomonas aeruginosa y otros debido a ciclos de infección e inflamación. El tratamiento constante con antibióticos no logra la erradicación total de los microorganismos y en consecuencia deriva en cepas resistentes (L. Saiman et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, octubre de 2001 p 2838-2844 y referencias de él) . La administración del fármaco por vía oral habitualmente puede no derivar en concentraciones del fármaco suficientemente altas en el tejido blanco. La administración pulmonar directa de fármacos mediante inhalación con agentes tobramicina ha producido alguna mejora; sin embargo, ni las formulaciones de tobramicina para nebulizador que están en el mercado, ni las formulaciones para inhalador en polvo seco experimentales son capaces de llegar al pulmón profundo con una cantidad suficiente de fármaco para efectuar una erradicación total, derivando así en resistencia.

Los péptidos de catelicidina son agentes antimicrobianos endógenos que han demostrado que son eficaces en la inhibición de patógenos de la fibrosis quística. Estos péptidos se están estudiando como agentes para el tratamiento inhalado de infecciones pulmonares (Ibid) . Los fármacos péptidos son difíciles de producir comercialmente , difíciles de trabajar y se ignora su perfil de toxicidad, especialmente para la administración pulmonar.

Recientemente se ha demostrado (Tian-Tian Wang et al, The Journal of Immunology 2004, 173:2909-2912) que la administración de 1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol) es un inductor de la expresión del gen del péptido antimicrobiano y como tal puede ser un candidato para tratar patógenos resistentes a los antibióticos tales como Pseudomonas aeruginosa.

Calcitriol es conocido por sus efectos sobre la homoeostasis de calcio y se usa para tratar la hipocalcemia en dosis de 0 , 5 2 microgramos. Dosis mayores pueden producir efectos adversos severos de hipocalcemia. Por otra parte, para que una dosis suficiente llegue al pulmón e induzca la producción in situ de los péptidos antimicrobianos, la administración oral del fármaco necesitaría ser relativamente alta. En consecuencia existe una necesidad de llevar el calcitriol a una concentración suficiente al pulmón profundo para inducir a los péptidos antimicrobianos mientras se minimizan los efectos colaterales sistémicos.

Si bien las infecciones pulmonares habitualmente se tratan a través de antibióticos orales, ha habido trabajos considerables en la administración de dichos agentes directamente a los pulmones a través de la inhalación. Un producto que está disponible es una formulación para nebulizador para tobramicina (PDR 60th ed. 2006 página 1015) . También ha aparecido un trabajo en la bibliografía para formulaciones para nebulizador para Azitromicina (A.J. Hickey et al Journal of Aerosol Medicine Volume 19 No. 1 2006 pg 54-60) . Calcitriol no es particularmente dócil a las formulaciones para nebulizador ya que es muy insoluble en agua. Se puede formular en forma concebible una emulsión y administrarla mediante un nebulizador pero luego se necesita los agentes tensoactivos correctos que se pueden administrar en el pulmón. Además, la dosis del calcitriol es relativamente baja, dificultando el aseguramiento de la estabilidad y la uniformidad de la emulsión. La dosis baja de calcitriol necesaria para la inducción de la síntesis del péptido antimicrobiano haría a calcitriol un candidato para la inhalación en polvo seco (DPI) . Nuevamente existen dos problemas: la insolubilidad del calcitriol puede hacer que no esté disponible una vez administrado y la necesidad de administrar el fármaco al pulmón profundo en cantidades suficientes es siempre un problema con los DPI .

Claramente, se necesitan métodos nuevos para la dosificación o la administración pulmonar de compuestos como calcitriol que inducen la expresión de genes que codifican péptidos antimicrobianos.

Extracto de la invención Un aspecto de la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéutico antimicrobiano que lleva micropartículas de fármaco micronizadas.

Otro aspecto de la invención se relaciona con una composición farmacéutica para la administración mediante inhalación que comprende un portador farmacéutico que lleva micropartículas de fármaco micronizado, en donde las micropartículas de fármaco tienen un valor de d50 menor o igual a 2 µ?t?.

Otro aspecto de la invención se relaciona con una composición farmacéutica para la administración mediante inyección que comprende un portador farmacéutico para la reconstitución en una solución o suspensión inyectable que lleva micropart ículas micronizadas en forma no mecánica que tienen un valor de d50 menor o igual a 2 µ??.

Otro aspecto de la invención se relaciona con un método para fabricar una composición farmacéutica que comprende los pasos de: a) proporcionar una solución sólida de un fármaco y un portador sublimable sobre la superficie de una partícula de portador farmacéutico micronizado, y b) sublimar el portador sublimable desde la solución sólida, depositando así las micropartículas micronizadas del fármaco sobre la superficie de la partícula de portador farmacéutico micronizado.

Otro aspecto de la invención se relaciona con un método para preparar una composición farmacéutica que comprende los pasos de: a) formar una solución sólida de un fármaco y un portador sublimable sobre la superficie de la partícula de portador farmacéutico aplicando una combinación del fármaco y el portador sublimable fundido a la superficie de por lo menos una partícula de portador farmacéutico, y solidificar la combinación mediante congelamiento rápido para obtener la solución sólida; y b) sublimar el portador sublimable desde la solución sólida para depositar las micropartículas micronizadas del fármaco sobre la superficie de la partícula de portador farmacéutico.

Otro aspecto de la invención se relaciona con una composición farmacéutica preparada mediante un proceso que comprende los pasos de: a) proporcionar una solución sólida de un fármaco y un portador sublimable sobre la superficie de una partícula de portador farmacéutico micronizado y b) sublimar el portador sublimable desde la solución sólida, depositando así las micropartículas micronizadas del fármaco sobre la superficie de la partícula de portador farmacéutico micronizado.

En otro aspecto la invención se relaciona con una composición farmacéutica preparada mediante un proceso que comprende los pasos de: a) formar una solución sólida de un fármaco y un portador sublimable sobre la superficie de una partícula de portador farmacéutico micronizado aplicando una combinación del fármaco y el portador sublimable fundido a la superficie de por lo menos una partícula de portador farmacéutico, y solidificar la combinación mediante congelamiento rápido para obtener la solución sólida, y b) sublimar el portador sublimable desde la solución sólida para depositar micropartículas micronizadas del fármaco sobre la superficie de la partícula de portador farmacéutico .

Otro aspecto de la invención es un método para tratar la infección pulmonar en la fibrosis quística administrando un material que induce la expresión del gen del péptido antimicrobiano al pulmón mediante los métodos de terapia de inhalación conocida (administración pulmonar) que incluye, por ejemplo, polvo seco, dosis medida o nebulizador.

En un aspecto, el inductor es calcitriol.

Otro aspecto de esta invención comprende un método para tratar la infección pulmonar en la fibrosis quística administrando un inductor al pulmón en conjunto con un agente antibiótico o un agente antifúngico en la forma de los métodos de inhalación.

En un aspecto de la invención, el método comprende administrar calcitriol al pulmón en conjunto con azitromicina .

En un aspecto, el método comprende la administración mediante el inhalador en polvo seco, en donde tanto el calcitriol como la azitromicina están presentes como partículas con un diámetro preferentemente inferior a 3000 nm, más preferentemente inferior a 1000 nm.

Otro aspecto de esta invención comprende una composición para la administración pulmonar que incluye azitromicina , en donde la azitromicina está presente con un diámetro preferentemente inferior a 3000 nm.

En un aspecto, el calcitriol y/o las partículas de antibiótico se micronizan mecánicamente. En un aspecto, las partículas preparan mediante micronización por sublimación.

Otro aspecto de la invención comprende un método para preparar azitromicina para la administración pulmonar que comprende: (i) disolver azitromicina en un solvente sublimable para formar una solución; (ii) mezclar la solución con un portador; (iii) optativamente agregar por lo menos un aditivo farmacéutico adicional; (iv) solidificar la solución a una solución sólida sobre el portador; y (v) sublimar el solvente sublimable desde la fase sólida.

Otro aspecto de la invención comprende una composición que incluye calcitriol en donde el calcitriol está presente como partículas con un diámetro inferior a 3000 nm.

Otro aspecto de la invención comprende una composición que incluye azitromicina en donde la azitromicina está presente como partículas con un diámetro preferentemente inferior a 3000 nm.

Otro aspecto de esta invención comprende una composición que comprende azitromicina y calcitriol en donde la azitromicina y el calcitriol están presentes como partículas con un diámetro inferior a 3000 nm.

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es un gráfico que compara la solubilidad de docetaxel que se preparó como una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención con la solubilidad de una composición farmacéutica que contiene docetaxel que se preparó por medios convencionales .

La Figura 2 es un gráfico de barras que muestra la distribución de los tamaños de las partículas de ciclocápsulas de beclometason (400 µ??) de acuerdo con la presente invención y preparadas por medios convencionales.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención se relaciona con un método para preparar una composición farmacéutica usando la técnica de micronización por sublimación. El proceso general de micronización por sublimación se revela en la Solicitud de Patente Estadounidense del mismo titular N° 10/400.100, cuya publicación (US 2003/0224059) se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Esta publicación incluye los pasos de formar una solución sólida de un fármaco en un portador sublimable, especialmente mentol, y remover el portador sublimable desde la solución sólida mediante sublimación.

La presente invención proporciona micropartículas de una sustancia farmacológicamente activa, tal como un fármaco, y un método para preparar micropartículas de fármaco. La invención también proporciona un vehículo de administración de fármaco para administrar una sustancia farmacológicamente activa, y métodos para fabricar dichos vehículos de administración de fármaco, en donde el vehículo de administración incluye por lo menos una partícula de portador farmacéutico que transporta micropartículas del fármaco.

Los vehículos de administración de fármaco de la invención son útiles para la administración oral, la administración mediante inhalación, y la administración mediante inyección. La administración mediante inhalación incluye la inhalación de polvo seco, la inhalación de dosis medida y la administración mediante nebulizador .

La administración (suministro) mediante inhalación se puede usar para el tratamiento de condiciones pulmonares locales, es decir donde el sitio de la enfermedad es el pulmón, y se puede usar como un método para administrar fármacos a todo el sistema (administración sistémica) a través de la absorción en el pulmón. Las composiciones que se adecúan bien para la inhalación son aquellas que presentan propiedades de flujo aerodinámico deseable y poseen partículas de fármaco que tienen diámetros que facilitan la entrada y la deposición en la parte deseada del pulmón.

La administración mediante inhalación (suministro mediante inyección) incluye inyecciones intravenosa, subcutánea, intramuscular e intralesional . Las composiciones que se adecúan bien para la inyección son aquellas que se reconstituyen fácilmente en solución (tales como en agua, solución salina, o una solución de agua y etanol) y forman una suspensión estable.

Las micropartículas del fármaco de la composición farmacéutica de la presente invención se forman como se describe a continuación y en general tienen dimensiones promedio en el orden de 50 nm hasta 10 µ?t?. Las micropartículas de fármaco preferentemente tienen un d50 menor o igual a 3 µp\, tal como de 0,05, 1, 2, 3 µp? y las gamas hechas desde ellos, tales como de 0,05 a 2, de 1 a 3 µp?. Las micropartículas de acuerdo con la presente invención pueden tener una forma regular, por ejemplo, esencialmente esférica, o pueden tener una forma irregular. Las micropartículas pueden ser cristalinas o pueden ser por lo menos parcialmente amorfas. Preferentemente la micropar ículas son por lo menos amorfas.

Como se usa en la presente en relación con una cantidad medida, el término "aproximadamente" se refiere a la variación normal en la cantidad medida que esperaría el experto en el arte que hace la medición y que tiene un nivel de cuidado conmensurado con el objetivo de la medición y la precisión del equipo de medición usado .

Cualquier sustancia farmacológicamente activa (fármaco) se puede usar en la práctica de la presente invención. Sin embargo, los fármacos que tienen poca solubilidad en agua (fármacos poco solubles en agua) , y por lo tanto tienen una biodisponibilidad relativamente más baja, son preferidos y las ventajas de la presente invención se realizan en forma más completa con fármacos poco solubles en agua. Con los fines de la presente invención, se considera que un fármaco es poco soluble en agua si tiene una solubilidad inferior a 20 mg por mililitro de agua. Ejemplos de fármacos que tienen poca solubilidad en agua incluyen fenofibrato, itraconazol, bromocriptina , carbamazepina , diazepam, paclitaxel, etoposido, camptotecina , damazol, progesterona , nitrofurantoína , estradiol, esterona, oxfendazol, procuazona, cetoprofeno, nifedipina, verapamil y gliburida, para mencionar solamente algunas. Aún otros ejemplos incluyen docetaxel, otros fármacos citotóxicos, risperidona, beclometasona , fluticasona, budesonide, otros fármacos esteroides, salbutamol , terbutalina, ipratropio, oxitropio, formoterol , salmoterol, y tiotropio. El experto en el arte conoce otros fármacos que tienen poca solubilidad en agua. Cuando se administran mediante inhalación, las partículas de fármaco preferidas son no tóxicas y son suficientemente solubles en el pulmón para proporcionar niveles eficaces del fármaco en el plasma. Cuando se administran mediante inyección, las partículas de portador preferidas son no tóxicas y totalmente solubles (es decir, por lo menos un 99% en peso) en el fluido corporal pertinente.

Las partículas de portador farmacéutico útiles para fabricar el vehículo de administración de la presente invención se fabrican de sustancias comestibles y son conocidas en el arte. Las partículas de portador preferidas son microparticulados . Ejemplos de partículas de portador farmacéutico útiles incluyen partículas, que pueden ser pelotillas non-pariel , normalmente de entre 0,1 mm y 2 mm de diámetro, y hechas de, por ejemplo, almidón, partículas de celulosa microcristal ina , partículas de lactosa o, particularmente, partículas de azúcar. Las partículas de azúcar adecuadas (pelotillas, por ejemplo non-pariel 103, núcleo de Nu, Nu-pariel) están comercialmente disponibles en tamaños de 35 a 40 mesh a 18 a 14 mesh.

Para la administración (suministro) por vías de inyección o inhalación de acuerdo con las realizaciones preferidas de la presente invención, partículas de lactosa, dextran, dextrosa, y manitol son portadores farmacéuticos preferidos para usos de inyección e inhalación, donde las partículas de lactosa son las más preferidas. En aún otra realización preferida para la administración mediante inhalación, se usa lactosa micronizada como el portador para las partículas de fármaco que pueden procesarse en el producto final como está o más mezclado con otro portador farmacéutico antes de dicho procesamiento. El experto en el arte conoce otras partículas de portador farmacéutico útiles adecuadas para composiciones que se deben administrar mediante inhalación y/o inyección.

En una realización particularmente preferida, la lactosa micronizada tiene una distribución de los tamaños de las partículas, basado en el volumen acumulativo, de d50 menor o igual a 10 µp?, tal como de 2 a 8, o de 6 a 7, y d90 menor o igual a 15 µ??, preferentemente menor o igual a 10 µ?t?. En otra realización preferida la lactosa micronizada tiene un d90 menor o igual a 5 µ??. Los términos "d50" y "d90" son bien entendidos en el arte. Por ejemplo, un d90 de 9 µ?? significa que un 90% (en volumen) de las partículas tienen un tamaño menor o igual a 9 micrones; un d90 de 5 µ?? significa que un 50% (en volumen) de las partículas tienen un tamaño menor o igual a 5 micrones, ensayado mediante cualquier método aceptado convencionalmente tal como el método de difracción láser. Los valores de d50 y d90 se pueden determinar mediante diversas técnicas conocidas en el arte, tales como difracción láser. Los métodos adecuados para la difracción láser, por ejemplo, son conocidos y se pueden obtener de diversas fuentes, tales como de Malvern Instruments (Reino Unido) . Como se usa en la presente, la frase "tamaño de las partículas promedio" se refiere al valor de d50.

En un ejemplo dado en la presente, los valores de d50 y d90 para lactosa se obtuvieron usando un Malvern Mastersizer 2000 equipado con una celda de medición Hydro 2000S, con el índice refractario apropiado para lactosa (se decir, 1,5) en solvente etanol (índice refractario 1,36) . Un experto en el arte entendería que los parámetros particulares usados en la medición del tamaño de las partículas mediante difracción láser, tales como el índice refractario de las partículas, el índice refractario del dispersante, y los valores de absorción dependen del solvente usado y de la partícula específica que se están usando. Por ejemplo, cuando se mide el tamaño de las partículas de una formulación de fluticasona y lactosa a través de difracción láser, usando agua como solvente, el índice refractario de las partículas es de 1,500, la absorción es 0, y el índice refractario del dispersante es de 1,300. Las partículas de lactosa con valores de d50 y d90 adecuados están comercialmente disponibles como, por ejemplo, Lactohale®, de Friesland Food Domo .

La unión de las partículas que tienen menos de 1 micrón a la lactosa micronizada impide que las partículas de fármaco se exhalen durante la respiración, mientras hacen que el fármaco esté disponible más rápidamente para la acción local y la absorción sistémica debido a propiedades de disolución mejoradas. Para la mayor parte de las aplicaciones, el tamaño óptimo de las partículas de menos de un micrón unidas al portador micronizado proporcionan suficiente energía cinética para impedir la exhalación de las partículas del fármaco durante la respiración, aunque no tanta energía cinética como para que las partículas se depositen en las vías aéreas superiores (es decir, los bronquios) en lugar del pulmón.

Las micropartículas del fármaco o de la sustancia farmacológicamente activa de la presente invención preferentemente se obtienen removiendo un portador sublimable de una solución sólida del fármaco en el portador sublimable. El fármaco o la sustancia farmacéuticamente activa pueden estar presentes con el portador sublimable en la solución sólida como moléculas discretas, o pueden estar presentes en agregados de algunos cientos, algunos miles, o más moléculas. El fármaco solamente necesita dispersarse en una escala suficientemente pequeña de manera tal que finalmente se obtengan micropartículas suficientemente pequeñas, discretas. Preferentemente, el fármaco o la sustancia farmacológicamente activa en la solución sólida se disuelve en el portador sublimable. j Los portadores sublimables preferidos útiles en la práctica de la presente invención a partir de la solución sólida con el fármaco a una temperatura fácilmente accesible y se pueden remover de la solución sólida sin calentar la solución sólida a una temperatura superior al punto de fusión de la solución sólida, por ejemplo mediante sublimación. Los portadores sublimables tienen una presión de vapor medible inferior a su punto de fusión. Los portadores sublimables preferidos tienen una presión de vapor de por lo menos 10 Pascales, más preferentemente de por lo menos 50 Pascales a 10° o más por debajo de sus puntos de fusión normales. Preferentemente, el portador sublimable tiene un punto de fusión de entre -10°C y 2001C, más preferentemente de entre 20°C y 60°C, más preferentemente de entre 40 °C y 50 °C. Preferentemente, el portador sublimable es una sustancia clasificada por la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos como generalmente reconocida como segura (es decir, GRAS) . Ejemplos de portadores sublimables adecuados incluyen mentol , timol, alcanfor, t-butanol, tricloro- t -butanol , imidazol, cumarina, ácido acético (glacial), dimetilsulfona, urea, vainillina, canfeno, salicilamida, y 2 -aminopiridina . El mentol es un portador sublimable particularmente preferido. soluciones sólidas de presente invención pueden existir una fase cristal homogénea verdadera del tipo intersticial o de sustitución, compuesta por especies químicas distinguibles que ocupan los puntos de red aleatorios, o pueden ser una dispersión de moléculas discretas o agregados de moléculas en el portador sublimable.

Las soluciones sólidas pueden hacerse combinando un fármaco con un portador sublimable fundido, luego enfriando la combinación por debajo del punto de fusión de la solución sólida.

Preferentemente, la solución sólida se forma combinando el fármaco con el portador sublimable fundido, aplicando la combinación a por lo menos una partícula de portador farmacéutico, preferentemente una partícula de portador farmacéutico micronizado, y permitiendo que la combinación se solidifique para obtener la solución sólida sobre la superficie de la partícula de portador farmacéutico.

La solidificación preferentemente se realiza mediante congelamiento rápido. El congelamiento rápido preferentemente incluye mezclar nitrógeno líquido con la combinación de fármaco y portador sublimable fundido que está sobre la superficie de la partícula de portador farmacéutico. Alternativamente, el congelamiento rápido preferentemente incluye verter la combinación de fármaco y portador sublimable fundido que está sobre la superficie de la partícula de portador farmacéutico en nitrógeno líquido. En la realización preferida, una corriente de las partículas de portador farmacéutico que lleva la combinación de fármaco y portador sublimable fluye simultáneamente con una corriente de nitrógeno líquido sobre la corriente de un molino farmacéutico. La combinación de fármaco y portador sublimable que se deposita sobre las partículas de portador farmacéutico se congela rápidamente, y el producto se muele inmediatamente después de ello.

Las soluciones sólidas también se pueden formar combinando un fármaco y un portador sublimable en un solvente orgánico y evaporando el solvente orgánico para obtener una solución sólida del fármaco en el portador sublimable. Etanol es un ejemplo de un solvente orgánico preferido que se puede usar en la práctica de la presente invención.

La solución sólida también puede incluir un compuesto o polímero que forma una dispersión con el fármaco. Los compuestos preferidos que se pueden agregar a la solución sólida incluyen agentes tenoactivos, hidroxipropilcelulosa , polietilenglicoles (PEG) y poloxámero de tal grado y cantidad que permiten que el portador sublimable se solidifiquen a temperaturas razonables. En una realización preferida, PEG 1000 o más se usa con o sin poloxámero agregado. En una realización más preferida, se usa PEG 6000 o poloxámero 407, y en la realización más preferida, tanto PEG 6000 como poloxámero 407 se usan en la formulación.

En una realización preferida, la solución sólida se forma sobre la superficie de por lo menos una partícula de portador farmacéutico y preferentemente una pluralidad de partículas de portador farmacéutico, aún más preferentemente sobre una pluralidad de partículas de portador farmacéutico micronizado. Por ejemplo, una combinación de fármaco y portador se puede aplicar a la superficie de una partícula de portador farmacéutico donde se deja que se enfríe para formar la solución sólida sobre la superficie de la partícula de portador farmacéutico. Una solución sólida también se puede formar en la superficie de una partícula de portador farmacéutico aplicando una combinación de solvente, fármaco y portador sublimable a por lo menos uno, y preferentemente una pluralidad de partícula (s) de portador farmacéutico y evaporar el solvente orgánico para obtener el sólido .

Cuando no se usa ningún solvente, la aplicación es a una temperatura superior al punto de fusión del portador sublimable. Cuando el fármaco y el portador sublimable se combinan con solvente, la aplicación es a una temperatura tal que el fármaco y el portador sublimable permanezcan en el solvente.

Las micropartículas de la presente invención se forman mediante la remoción del portador sublimable desde una solución sólida, hecha como se describió anteriormente, a una temperatura inferior al punto de fusión de la solución sólida. La solución sólida debe mantenerse a una temperatura inferior al punto de fusión para preservar la solución sólida durante el proceso de remover el portador sublimable. El portador sublimable se puede remover desde la solución sólida, por ejemplo, tratando la solución sólida, depositada sobre una partícula de portador farmacéutico cuando es aplicable, en una corriente de aire, preferentemente aire calentado, en, por ejemplo, un secador de lecho fluidizado.

La remoción del portador sublimable desde la solución sólida, ya sea que recubra una partícula de portador farmacéutico o no, deriva en la formación de las micropartículas de la presente invención .

En otra realización de la presente invención, las micropartículas de fármaco o las partículas de portador farmacéutico que llevan micropartículas de un fármaco se formulan en composiciones farmacéuticas que se pueden fabricar en formas de dosificación, en particular formas de dosificación sólidas orales tales como cápsulas y tabletas comprimidas, que son conocidas en el arte, cápsulas u otros receptáculos para formas de dosificación que se pueden inhalar en inhaladores de polvo secos, inhaladores de dosis medida, o nebulizadores , polvos, lechos de polvo o gránulos en frascos u otros receptáculos para la reconstitución en soluciones o suspensiones inyectables, y soluciones o suspensiones reconstituidos para inyecciones. Las inyecciones pueden ser para inyecciones intravenosas, subcutáneas, intramusculares o intralesionales .

Las partículas de portador farmacéutica que llevan micropartículas de un fármaco hecho de acuerdo con la presente invención la presente invención tienen excelentes propiedades de flujo global y se pueden usar directamente, solos o en combinación con partículas de portador que no transportan un fármaco, para elaborar formas de dosificación de cápsulas. Si es necesario, loa diluyentes tales como lactosa, manitol, carbonato de calcio, y carbonato de magnesio, para mencionar sólo algunos, se pueden formular con las partículas de portador farmacéutico que lleva micropartículas cuando se elaboran cápsulas.

Al describir formulaciones de inhalación, suele ser útil referirse al "diámetro aerodinámico" de una partícula. Como se usa en la presente, el diámetro aerodinámico se refiere al tamaño de comportamiento de las partículas de un aerosol. Específicamente, es el diámetro de una esfera de densidad unitaria que se comporta en forma aerodinámica como las partículas de una sustancia de ensayo. El diámetro aerodinámico se usa para comparar partículas de tamaños, formas y densidades diferentes y para predecir dónde en el tracto respiratorio se pueden depositar dichas partículas. Este término se usa a diferencia de los diámetros "óptico", "medido" o "geométrico" que son representaciones de los diámetros reales que por sí mismos no determinan la deposición dentro del tracto respiratorio.

Al describir la distribución de tamaños aerodinámicos y/o la distribución de tamaños de partículas de una formulación, el diámetro aerodinámico mediano de masa ( "MMAD" ) representa el número en donde el cincuenta por ciento de las partículas en peso es más pequeño que el diámetro aerodinámico mediano de masa y el 50% de las partículas son de mayor tamaño. La desviación estándar geométrica ( "GSD" ) se refiere a un número sin dimensión equivalente a la relación entre el MMAD y el 84% o el 16% de la distribución de tamaños de diámetro (por ejemplo, MMAD = 2 m; 84% = 4 m; GSD = 4/2 = 2,0) . El MMAD, junto con la GSD, se puede usar para describir la distribución de los tamaños de partículas de un aerosol estadísticamente, basado en el peso y el tamaño de las partículas . Los métodos y dispositivos adecuados para medir la distribución de tamaños aerodinámicos son conocidos en el arte, por ejemplo mediante un impactador de líquido de varias etapas (MSLI) .

En los Ejemplos dados en la presente, las distribuciones de tamaños aerodinámicos se obtuvieron usando un Impactador de Generador Nuevo (NGI) de MSP Corp., provisto por Copley Scientific, fijado a un flujo de 100 litros/minuto, con una duración de muestreo de 2,4 segundos, junto con un PCH Cyclohaler .

La dosis de partículas finas ("FPD") se refiere a la cantidad de un ingrediente farmacéutico activo presente en las partículas finas (generalmente, menos de 5 µp?) en una dosis administrada como se indica, por ejemplo, en un ensayo de MSLI o NGI.

La fracción de partículas finas se refiere a la relación de la dosis de partículas finas la dosis administrada. Es esta fracción (o porcentaje) de un ingrediente farmacéutico activo en una dosis la que es generalmente supuesta por los expertos en el arte para llegar al pulmón profundo.

La presente invención también proporciona una combinación para la administración pulmonar para tratar, mediante terapia de inhalación, una infección pulmonar oportunista en un paciente de fibrosis quística que sufre dicha infección pulmonar, cuya combinación incluye micropartíuclas , especialmente micropartículas que tienen dimensiones medias de 3000 nm, preferentemente menos de 1000 nm, de un compuesto vitamina D, especialmente calcitriol o un profármaco de él depositado o transportado sobre partículas de portador farmacéutico. La combinación preferentemente también incluye un agente antifúngico o un agente antimicrobiano.

La invención también proporciona combinaciones de micropartículas de compuestos, denominados en la presente compuestos de inductor, capaces de inducir la expresión in vivo de genes, preferentemente genes humanos, que codifican péptidos antimicrobianos; partículas de portador farmacéutico; y, optativamente por lo menos uno de un agente antimicrobiano o un agente antifúngico o ambos. La combinación se puede usar como tal o como una parte de una composición farmacéutica que es capaz de administrar al pulmón el compuesto inductor en la forma de micropartículas, preferentemente más pequeñas que 3000 nm y más preferentemente más pequeñas que 1000 nm, partículas de mayor tamaño que son cada vez menos eficaces.

Las combinaciones también pueden contener otros componentes, tales como aditivos para estabilizar la combinación o cualquier parte de ella durante la fabricación o el almacenamiento, un ejemplo de los cuales son los antioxidantes. Las combinaciones también pueden incluir o se formulan en composiciones farmacéuticas con excipientes farmacéuticamente aceptables.

El experto en el arte conoce muchos de los compuestos capaces de inducir la expresión de genes que codifican las proteínas antimicrobianas, la totalidad de los cuales están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la Vitamina D, especialmente calcitriol o análogos o profármacos de él que son capaces de inducir la expresión de genes que codifican las proteínas antimicrobianas son compuestos inductores preferidos en la práctica de la presente invención.

Calcitriol En algunas realizaciones, el compuesto inductor, preferentemente calcitriol, está presente en la combinación como micropartículas , preferentemente de menor tamaño que 3000 nm y más preferentemente de menor tamaño que 1000 nm de tamaño, preferentemente formadas mediante micronización por sublimación.

Dado que el calcitriol induce la expresión de genes para formar péptidos antimicrobianos puede haber un retardo en el inicio de la acción de la actividad del antibiótico. También puede haber infecciones fúngicas oportunistas que subyacen a la infección microbiana. En consecuencia, en ciertas realizaciones de la invención se combina el calcitriol para la administración al pulmón con un antibiótico o un agente antifúngico. En ciertas realizaciones, la combinación incluye un agente antimicrobiano como los conocidos en el arte. Azitromicina es un agente antimicrobiano preferido para su uso en ésta y otras realizaciones de la invención.

El método para tratar una infección pulmonar en la fibrosis quística incluye administrar calcitriol al pulmón mediante cualquiera de los métodos de inhalación, por ejemplo, un polvo seco, una dosis medida, o un nebulizador. En una realización preferida de esta invención, calcitriol se administraría como nanopartículas , es decir partículas que tienen menos de 3000 nm o más preferentemente partículas que tienen menos de 1000 nm. Se espera que las partículas de menor tamaño vayan más profundo en el pulmón y traten partes del pulmón que no son accesibles para el tratamiento con un nebulizador. Al mismo tiempo, las partículas más pequeñas permiten que el calcitrol se disuelva dentro del pulmón mientras que las partículas de mayor tamaño son menos solubles o mayormente insolubles. Sin embargo, la producción del calcitrol que tiene los tamaños de las partículas no es una tarea simple considerando la sensibilidad del calcitrol a la degradación por el medio y la manipulación.

Las combinaciones de la presente invención se puede fabricar mediante el proceso de micronización por sublimación, descrita anteriormente. Este método es particularmente ventajoso para su uso con inductores como calcitriol que se degradan fácilmente con la luz, el oxígeno, y especialmente el calor.

Los solventes sublimables y las partículas de portador farmacéutico adecuadas para su uso en el método de la invención se describieron anteriormente. La lactosa es una partícula de portador preferida en esta realización de la invención, y puede tener un tamaño de las partículas en la gama de 5 µp? a 500 más preferentemente de 50 a 150 µ?t? En una realización preferida, la combinación incluye tanto un compuesto inductor, por ejemplo, calcitriol, y un compuesto antimicrobiano, por ejemplo, azitromicina . En una realización más preferida, el calcitriol y la azitromicina se preparan para DPI disolviendo los dos fármacos juntos en un solvente sublimable y realizando la micronización por sublimación sobre lactosa u otro portador de excipiente aceptable, de manera tal que ambos fármacos estén presentes como fármacos en nano escala. En una realización más preferida, ambos fármacos están presentes en un tamaño menor de 3000 nm, más preferentemente menor de 2000 nm y más preferentemente menor de 1000 nm. En una realización preferida, se agregan antioxidantes a la formulación y en otra realización preferida, se agregan agentes tansoactivos solos o con el antioxidante.

En otra realización, la presente invención proporcioan una combinación o composición de calcitriol para administrar calcitriol al pulmón mediante un inhalador de polvo seco. En una realización el calcitriol se deposita sobre un material portador aceptable tal como lactosa. El portador farmacéutico se puede micronizar, o puede estar en una mezcla con un portador micronizado. La dosis del calcitriol es preferentemente de 0,1 a 10 microgramos, más preferentemente de 0,5 a 5 microgramos y más preferentemente de 5 microgramos de calcitriol . En una realización más preferida, el calcitriol está presente como partículas con un diámetro menor de 3000 nm y en una realización más preferible el tamaño de las partículas es menor de 2000 nm y más preferentemente menor de 1000 nm. Un método preferible para preparar el calcitriol sobre el portador farmacéutico es mediante la microni zación por sublimación como se mencionó anteriormente.

En una realización preferida la composición también comprende un antibiótico o un agente antimicrobiano. En una realización más preferida el antibiótico también está en partículas menor de 3000 nm, menor de 2000 nm o menor de 1000 nm. En una realización más preferida, el agente antibiótico es azitromicina . En la realización más preferida el calcitriol y la azitromicina se micronizan mediante sublimación juntos sobre lactosa en donde ambos tienen un tamaño de las partículas promedio menor de 1000 nm. La dosis preferida de calcitriol es de 0,1 a 10 microgramos, más preferentemente de 0,5 a 5 microgramos y más preferentemente de 2 microgramos de calcitriol mientras que la dosis preferida de la azitromicina e de 5 a 20 mg y más preferentemente de 10 a 15 mg . Los antioxidantes y los agentes tensoactivos son aditivos opcionales .

Las combinaciones de la invención también pueden incluir otros aditivos. Estos aditivos farmacéuticos opcionales incluyen antioxidantes y agentes tensoactivos , es decir compuestos que modifican propiedades como la tensión superficial y el ángulo de contacto en una forma que mejora la adecuación de la combinación o la composición farmacéutica que la contiene para la administración por inhalación. En una realización preferida de la invención, el paso de solidificación preferentemente se realiza mediante el congelamiento rápido de la solución mezclando con nitrógeno líquido o vertiendo en nitrógeno líquido. En la realización más preferida de esta invención, una corriente de la mezcla fundida de portador con el solvente fundido en el cual se disuelven el calcitriol y otros aditivos fluye concurrentemente con una corriente de nitrógeno líquido sobre el tamiz de un molino farmacéutico. El solvente fundido se congela rápidamente y el producto se muele inmediatamente después. En la realización más preferida, se agrega un antibiótico o un agente fúngico al solvente sublimable fundido junto con el calcitriol. En la realización más preferida este antibiótico es la azitromicina .

En otra realización, la invención comprende una composición que incluye la azitromicina en donde la azitromicina está presente como partículas con un diámetro preferentemente menor de 3000 nm. La presente invención también comprende una combinación o composición de azitromicina para administrar azitromicina al pulmón mediante un inhalador de polvo seco. En una realización la azitromicina se deposita sobre un material ortador aceptable, t como lactosa. El portador farmacéutico se puede micronizar, puede estar en una mezcla con un portador micronizado.

Las siguientes realizaciones numeradas ejemplifican algunas las realizaciones de la invención.

En una primera realización, la invención se relaciona con una combinación para la administración pulmonar para tratar, mediante terapia de inhalación, una infección pulmonar oportunista en un paciente con fibrosis quística que sufre dicha infección pulmonar cuya combinación incluye micropartículas , especialmente micropartículas que tienen dimensiones medias de 3000 nm, preferentemente menores de 1000 nm, de un compuesto vitamina D, especialmente calcitriol o un profármaco de él depositado o portado sobre partículas de portador farmacéutico. La combinación puede incluir y preferentemente incluye un agente antifúngico o un agente antimicrobiano.

En una segunda realización, la presente invención proporciona una combinación de acuerdo con la primera realización en donde el compuesto vitamina D es calcitriol, también denominado 1,25-dihidroxicolecalciferol .

En una tercera realización, la presente invención se relaciona con una combinación de la primera o segunda realizaciones en las cuales las micropartículas se forman mediante el proceso de micronización por sublimación mediante la cual las micropartículas se forman sublimando el portador sublimable, especialmente mentol , t-butanol, o una mezcla de mentol y t-butanol , desde una solución sólida del compuesto vitamina D y, optativamente, uno o más agentes antimicrobianos, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos o una combinación de ellos, en el portador sublimable.

En la cuarta y quinta realizaciones, la presente invención se relaciona con una combinación de la tercera realización en la cual el portador sublimable es mentol e incluye un agente antimicrobiano, especialmente azitromicina (cuarta realización) o incluye un agente antifungico (quinta realización) .

En una sexta realización, la presente invención proporciona una combinación de acuerdo con cualquiera de la primera a la quinta realizaciones en la cual las partículas de portador son partículas de azúcar, preferentemente partículas de lactosa.

En una séptima realización, la presente invención se relaciona con un método para tratar una infección pulmonar oportunista en un paciente que tiene fibrosis quística y que sufre dicha infección pulmonar oportunista administrando al paciente una combinación de cualquier realización de la invención, sola o en una composición farmacéutica.

En una octava realización, la presente invención proporciona un método para fabricar una combinación adecuada para la administración mediante la inhalación a un mamífero, especialmente un humano que sufre fibrosis quística, la combinación es eficaz para tratar la infección pulmonar oportunista, el método incluye los pasos de proporcionar una solución sólida de un compuesto vitamina D, preferentemente calcitriol, en un portador sublimable, preferentemente mentol , cuya solución sólida optativamente contiene un agente antimicrobiano, un agente antifúngico, o ambos; y remover el portador sublimable mediante sublimación.

En una novena realización, la presente invención proporciona un método de la octava realización en la cual la solución sólida provista se obtiene mediante congelamiento rápido, por ejemplo combinando una solución fundida con nitrógeno líquido o dióxido de carbono sólido, que en sí se sublima. Otros compuestos que inducen la expresión de genes que codifican péptidos antimicrobianos se pueden usar en lugar del compuesto vitamina D en la presente invención en cualquiera de estas realizaciones.

La presente invención se ilustra también con los siguientes ejemplos no taxativos.

Ejemplo 1 - Solubilidad de fármacos seleccionados en mentol El siguiente procedimiento general se repitió con varios fármacos con un portador de mentol.

Se fundió mentol (10 gramos) sobre una placa caliente de agitación con agitación magnética, luego se calentó a la temperatura deseada indicada en la Tabla 1. El fármaco deseado se agregó en incrementos pequeños (aproximadamente 0,1 gramo) y se agitó para obtener una solución transparente. El fármaco deseado se agregó en incrementos hasta que el fármaco se disolvió en el mentol . El peso del material agregado a la fusión de mentol que aún una solución transparente se tomó como la solubilidad del fármaco activo a la temperatura indicada. Los resultados se dan en la Tabla 1.

Tabla 1 - Solubilidad de sustancias farmacéuticas activas seleccionadas en mentol Ejemplo 2 - Mejoramiento de la disolución de fenofibrato mediante "microni zación de mentol" Se calentó mentol (50 gramos) en un reactor con una camisa a 60°C. Después de fundirse, la fusión se agita a 100 rpm. Se agregó fenofibrato (25 gramos) y la mezcla se agitó a 100 rpm y a 60°C hasta que se logró la disolución total. Se agregó celulosa microcristalina (Avicel pH 102, 55 gramos) a la fusión y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La fuente caliente luego se removió y la masa se dejó enfriar a temperatura ambiente continuando la agitación a 100 rpm durante otros 30 minutos.

La masa obtenida se molió a través de un tamiz de 6,35 mm en un molino Quatro Comnil a 1300 rpm. El producto molido se dejó enfriar a 25°C y se molió nuevamente a través de un tamiz de 1,4 mm para obtener un polvo en el cual el fenofibrato se disuelve en mentol y se recubre sobre la celulosa microcristalina.

El polvo se transfirió a un secador de lecho fluido (Aeromatic modelo STREA1) donde el mentol se removió secando durante tres horas a 30°C-32°C con el ventilador a 7-8 Nm3/hora. Se obtuvo un polvo, 62 gramos. Este polvo fue un fenofibrato micronizado depositado sobre celulosa microcristalina .

Se ensayó una muestra de este polvo que contiene 100 mg del fenofibrato para la disolución en un aparato de ensayos de disolución Aparato II de Patente Estadounidense en 900 mi de sulfato de laurilo de sodio al 0,5% (SLS) en agua a 37°C y a 100 rpm. El fenofibrato en el medio de disolución se determinó mediante HPLC sobre una columna de Hypersil® ODS con detección de radiación ultravioleta a 286 nm. Los resultados se muestran en la Tabla 2. El fenofibrato micronizado mediante el método con mentol dio un 100% de disolución en dos horas. Una combinación simple equivalente de fenofibrato (control, no depositado desde el mentol) con celulosa microcristal ina dio un 40,2% de disolución en 3 horas, mientras que un material crudo de fenofibrato micronizado mecánicamente mezclado con celulosa microcristalina dio un 72,1% de disolución en 3 horas.

Tabla 2. Disolución de fenofibrato tratado con mentol Tiempo (minutos) % disuelto 15 44 , 0+/-13 30 73 , 6+/-2 , 9 60 82, 3+/-0, 6 90 93 , 1 +/-4 , 2 120 102, 7+/-0,2 180 104, 9+/-0, 8 Ejemplo 3 - Mejora de la disolución de cloruro de oxibutina mediante "micronización de mentol" Se fundió mentol (80 gramos) y se agregaron cloruro oxibutirina (8 gramos) y celulosa microcristalina (89,5 gramos) se trataron como en el Ejemplo 2 y diieron un polvo de cloruro oxibutirina micronizado sobre celulosa microcristalina.

La disolución de cloruro de oxibutirina desde este polvo (una muestra de polvo que contiene 100 mg del fármaco activo) se ensayó en un aparato de ensayo de disolución aparato II de patente estadounidense en 100 mi de 50 mM tampón fosfato pH = 6,8 a 37°C y 50 rpm. El contenido de oxibutirina de la muestra de disolución se midió con un espectrofotómetro a 225 nm. Los resultados se dan en la Tabla 3. La disolución alcanzó un 79,2% a las tres horas. Una combinación simple equivalente de material crudo de cloruro de oxibutirina con celulosa microcristalina que no se trató con el método de micronización de mentol dio solamente un 22,1% de disolución en tres horas.

Tabla 3. Disolución de oxibutirina tratada con mentol Ejemplo 4 - Mejora de la disolución de risperidona mediante micronización con mentol Se fundió mentol (50 gramos) y se agregaron risperidona (4,5 gramos) y celulosa microcristalina (62,5 gramos) y se trató de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. Una muestra del polvo resultante (que contiene 50 mg de risperidina) se trató en un aparato de ensayo de disolución aparato II de patente estadounidense usando 900 mi de agua a 37 °C y a 100 rpm. La concentración de risperidona en las muestras de disolución se midió usando un espectrofotómetro a 240 rpm.

Los resultados de la disolución del polvo micronizado de mentol y de la combinación simple control de risperidona y celulosa microcristalina (no tratada con mentol) se muestran en la Tabla 4. La risperidona depositada con mentol dio 100% de disolución en 30 minutos, mientras que la mezcla de mentol dio un 31,9% en treinta minutos y un 63,7% en tres horas.

Tabla 4 - Disolución de risperidona tratada con mentol contra control Ejemplo 5 - Mejora de la disolución de ciclosporina mediante micronización de mentol Se fundió mentol (80 gramos) y se agregaron ciclosporina (20 gramos) y celulosa microcristalina (100 gramos) y se trató como en el Ejemplo 2. Una muestra de este polvo (que contiene 10 mg de ciclosporina micronizada con mentol) se ensayó durante la disolución en 900 mi de agua en una unidad de disolución de aparato II de patente estadounidense a 37°C y a 100 rpm. El contenido de ciclosporina de las muestras de disolución se determinó en forma espectrofotométrica a 215 nm. La disolución del material depositado con mentol y de una mezcla control de ciclosporina y celulosa microcristal ina (no depositada desde mentol) se presentan en la Tabla 5.

La disolución de ciclosporina desde el polvo que tiene ciclosporina depositada desde mentol fue dos veces aquella del control (combinación simple) y la disolución máxima se logró en un tiempo más corto.

Tabla 5 - Disolución de ciclosporina tratada con mentol contra control Tiempo (minutos) % disuelto de % disuelto control ensayo 30 9,2 +/- 0,3 0, 1 +/- 0, 0 60 11, 9 +/- 0,3 1,3 +/- 0,5 90 13, 1 +/- 0,5 3, 1 +/- 0,2 120 13 , 3 +/- 0,3 5, 1 +/- 0,2 180 14, 3 +/- 0, 8 7, 1 +/- 0,3 Ejemplo 6 (comparativo) - Mejora intentada en disolución de itraconazol mediante micronización de mentol Se fundió mentol (92 gramos) como en el Ejemplo 2. Se agregaron itraconazol (3,6 gramos) y se mezcló bien. No se formó una solución porque el itraconazol tiene una solubilidad de solamente el 1% en mentol a 60°C (véase la Tabla 1) . A la suspensión de itraconazol en mentol se agregó celulosa microcristalina (90 gramos y la mezcla se trató como en el Ejemplo 2. La disolución del itraconazol se midió desde una muestra de polvo que contiene 100 mg del fármaco en 900 mi de 0,1 N HCl en un aparato de ensayo de disolución aparato II de patente estadounidense a 17°C y a 100 rpm. El itraconazol disuelto se midió en forma espectrofotométrica a 25° nm. Los resultados de la disolución se muestran en la Tabla 6. La disolución fue del 8% a los 30 minutos y la misma a las tres horas. Una mezcla simple control de itraconazol y celulosa microcristalina (no depositada desde mentol) dio esencialmente los mismos resultados (7,8% en tres horas) .

Tabla 6 - Disolución de itraconazol tratado con mentol Ejemplo 7 : Disolución de Docetaxel con Mentol micronizado Se fundió mentol (5,0 gramos) sobre una placa caliente. Se agregaron PEG 6000 (50 mg) y Poloxámero 407 (50 mg) y se obtuvo una solución homogénea. Se agregó docetaxel (100 mg) y se disolvió totalmente en la mezcla (n.b. Docetaxel es soluble en el mentol y sin los aditivos por lo tanto si se desea se puede cambiar el orden de agregado y primero disolver el docetaxel en el mentol y posteriormente agregar el PEG 6000 y el Poloxámero 407) . Se agregó lactosa (1,0 g) y se agitó para obtener una suspensión aproximadamente homogénea. La suspensión obtenida se colocó en un congelador y se obtuvo una solución sólida mezclada con el portador de lactosa. Se preparó otra muestra donde se usó celulosa cristalina en lugar de la lactosa. Después de moler en forma mecánica gruesa el sólido se colocó en un horno de vacío o un liofilizador y la remoción del mentol a temperaturas de entre 20 y 40 grados. Se obtuvo un polvo del docetaxel micronizado con mentol sobre la lactosa o la celulosa microcristal ina .

La disolución de docetaxel desde estos polvos se ensayó conra la disolución del API docetaxel granulado con 2% PVP sobre lactosa. La disolución se midió en 900 mi y 13% etanol en agua en un aparato de ensayo de disolución aparato II de patente estadounidense a 37°C y a 50 rpm. Los resultados se dan en la Tabla 7 y en la Figura 1.

Tabla 7 - % de Docetaxel disuelto en 13% etanol en agua Tiempo API Sobre lactosa Sobre MCC (minutos) 0 0 0 0 15 42 96 96 60 58 98 100 180 75 98 100 Ejemplo 8 : Formulación que se puede Inhalar de Beclometasona hecha usando micronización de mentol En el experimento descrito en la presente, se realiza la micronización de mentol para la fabricación de ciclocápsulas de beclometasona 400 ^ig . En el proceso de producción regular, el ingrediente activo micronizado se mezcla en un mezclador de alto corte con lactosa monohidratada , que se usa como un portador. Con la mezcla de polvo se llenan cápsulas duras.

La evaluación aerodinámica de las partículas finas del producto fabricado de acuerdo con el proceso regular se compara con las cápsulas que contienen el material crudo de beclometasona obtenido después de la micronización de mentol. Se usaron los siguientes materiales en el experimento.

Dipropionato de beclometasona, Sicor Italia, lote P304736, distribución de los tamaños de las partículas láser: d10 = 1 µ??, d50 = 2 µ?t?, d90 = 3 µp?; Lactosa monohidratada Microfina, Borculo Países distribución de los tamaños de las partículas: d50 d90 = 9 µt?; Lactosa monohidratada DMV Países Bajos, distribución amplia El procedimiento general que se emplea es el siguiente. El ejemplo de elaboración específico se da luego.

Procedimiento General : Fundir L-mentol usando un baño de agua a 50 °C. Disolver el material crudo de beclometasona en el mentol fundido. Agregar lactosa monohidratada micronizada (Microfilm, Borculo) y mezclar hasta que esté homogéneo. Enfriar la suspensión a temperatura ambiente. Moler la mezcla obtenida. Remover el mentol de la mezcla mediante sublimación en el liofilizador .

Preparar un lote de Beclometasona ciclocápsulas 400 µg con la lactosa monohidratada micronizada que lleva partículas de-beclometasona obtenidas después de la micronización de mentol. Completar la formulación con la mezcla de ciclolactosa regular (lactosa monohidratada DMV) . Tamaño total del lote: 400 g ( = 16.000 cápsulas) .

Llenar con la mezcla de polvo cápsulas duras de tamaño 3. Sellar las cápsulas. Determinar el ensayo y la dosis de partículas finas (FPD) de ambas formulaciones. Comparar los resultados.

A continuación sigue una recapitulación del detalle experimental particular .

Ejemplo de elaboración específico: 75,0 g de L- entol se fundieron a 50°C usando un lote de agua. Una cantidad de 7,5 g de dipropionato de beclometasona se pesó y se disolvió en el mentol fundido. Después de que se obtuvo una solución transparente, se dispersaron 40,8 g de lactosa monohidratada micronizada. La suspensión se dejó solidificar a temperatura ambiente y posteriormente se molió usando un tamiz rallado (1,5 mm) . Con el polvo se llenaron platillos de vidrio y se colocaron en el liofilizador . El mentol se sublimó usando el programa como se describió en la Tabla 8.

Tabla 8 : Programa de liofilización para la sublimación de mentol Preparación del lote ID 601.16: La mezcla de beclometasona liofilizada/lactosa monohidratada micronizada se mezcló en un mezclador de alto corte con la mezcla de ciclolactona normal (no micronizada) . Todos los componentes se tamizaron previamente a través de un tamiz de 0,7 mm antes de mezclar. Con la mezcla de polvo se llenaron cápsulas de gelatina del tamaño 3. Cada cápsula contenía 25 mg de mezcla de polvo. La composición del producto se expone en la Tabla 9. Las cápsulas se sellaron con una banda de gelatina y se almacenaron durante 24 horas a 25°C/60% de humedad relativa .

Preparación del lote ID 601.015: ciclocápsulas de Beclometasona 400 ¾ . Se hizo una mezcla de beclometasona normal con lactosa monohidratada micronizada para compensar la cantidad de lactosa micronizada usada en el proceso de micronización de mentol . El ingrediente activo primero se mezcló manualmente con lactosa monohidratada micronizada y luego se mezcló con alto corte con la ciclolactosa normal. Todos los componentes se tamizaron a través de un tamiz de 0,7 mm antes de la mezcla. Se llenaron cápsulas de gelatina del tamaño 3 con 25 mg de la mezcla de polvo. Después de sellar la cápsulas se almacenaron durante 24 horas a 25°C/60% de humedad relativa.

Tabla 9 - Composición por cada cápsula de las ciclocápsulas de Beclometasona 400 µ<3 Componente Ciclocápsulas de Ciclocápsulas de beclometasona 400 µg Beclometasona 400 µg 601.015 "Normal" 601.016 "Mentol micronizado" Beclometasona mentol 2,96 mg micronizado / lactosa monohidratada , microni zado* Dipropionato de 0, 60 mg — beclometasona Lactosa 2,50 mg monohidratada , microni zada Lactosa monohidrada 22,07 mg 22,07 mg Peso total 25,0 mg 25,0 mg * Contiene 0,460 mg de dipropionato de beclometasona y 2,50 mg de lactosa monohidratada micronizada Se determinaron el ensayo y la dosis de partículas finas (FPD) de ambos lotes.

La Figura 2 muestra la distribución de tamaños aerodinámicos por duplicado de ambos lotes. La Tabla 10 da los resultados analíticos para ambos lotes. Las distribuciones de tamaños aerodinámicos se obtuvieron usando el Impactador Generador Nuevo (NGI) de MSP Corp., provisto por Copley Scientific, fijado a un flujo de 100 litros/minuto con una duración del muestreo de 2,4 segundos y un PCH Cyclohaler.

El ensayo de las cápsulas que contienen el activo micronizado de mentol es algo bajo. Esto puede deberse a la falta de experiencia con la preparación de la solución de mentol . Por este motivo la dosis de partículas finas de estas cápsulas también es más baja. Sin embargo, el ensayo demuestra la viabilidad del método.

Los resultados muestran que la FPD también está limitada por la distribución de los tamaños de las partículas (PSD) de la lactosa micronizada. El material crudo de beclometasona puede estar fuertemente unido a la lactosa.

Tabla 10: Resultados Analíticos de las ciclocápsulas de Beclometasona 400 ng, lote 601.015 y 601.016 Se usa un promedio del 15% 2 MMAD se refiere al diámetro aerodinámico mediano de masa 3 "GSD" se refiere al desvío estándar geométrico Ejemplo 9: Comparación de Administración Pulmonar y Sistémica de Fluticasona administrada con el Inhalador de Polvo Seco (DPI) a Perros Beagle A: Producción de Propionato de Fluticasona sobre Lactosa A 100 g de mentol fundido (60°C), se agregó 0,5 g HPCLF . La mezcla se agitó hasta que se formó una solución transparente. A esta solución caliente, se agregó 0,5 g de propionato de Fluticasona (Teva API - Sicor Méjico) en polvo y la solución se agitó durante 2 horas hasta que se formó una solución casi transparente. Se agregaron 4,0 g de lactosa en polvo micronizada (Teva API d(0,l) 1,99 µ, d(0,5) 6,65 µ, d(0,9) 14,63 µ) y se agitó durante 10 minutos hasta que se obtuvo una suspensión homogénea de la lactosa.

La suspensión se enfrió y se molió grueso en nitrógeno líquido. Los sólidos se colocaron en un platillo para la sublimación de mentol (13 horas a 35°C 0,2 mbar, 4 horas a 38 0,2 mbar) . El contenido de mentol residual en el producto sublimado no excedió el 0,1% p/p.

El producto sublimado (1,0 g) se mezcló con 4,0 g de lactosa para la inhalación (Respitose SV003, D V) en un aparato mezclador durante 1 minuto. Los polvos mezclados se tamizaron primero a través de 150 y luego a través de tamices de metal de 75 µ. El proceso de mezcla y tamizado se repitió. El producto final contenía 250 ^ig de propionato de fluticasona en 12,5 mg de mezcla de polvo.

La distribución de los tamaños de las partículas del activo después de dispersar la muestra en agua y de disolver la lactosa (Mastersizer 2000, Malvern) tuvo d(0,9) 0,07 µp?, d(0,5) 0,16 µp? y Las propiedades del producto se examinaron en un impactador NGI (Cyclohaler) después de que el polvo se empaquetó en cápsulas (gelatina, tamaño 3) .

Dosis administrada: 196 µ9 Activo total pasado antes del separador: 109 µ9 Fracción de partículas finas < 5 µp?: 83,1 µg B: Estudio de la Deposición en los Pulmones y la Farmacocinética en el Plasma El objetivo de este estudio fue comparar la biodisponibil idad relativa de una formulación de ensayo de 250 µ9 de propionato de fluticasona con el producto disponible comercialmente Fixotide Diskus 250 µ9 tanto en el tejido pulmonar como en la sangre de perros Beagle. En ambos casos la formulación del fármaco, un polvo, se administró por vía de inhalación a través de un tubo endotraqueal . La formulación nueva se ensayó nuevamente comparada con el producto comercial tanto para la deposición en el pulmón como la posterior absorción sistémica desde el pulmón.

La deposición en el pulmón sirve como una medida de la administración mejorada de este fármaco mientras que la absorción sistémica sirve como un modelo de absorción sistémica mejorada desde el pulmón que se puede obtener para fármacos cuando se tratan con el proceso de "microni zación por sublimación" . La fabricación de la formulación mejorada, Propionato de Fluticasona sobre Lactosa para DPI-Teva, se describió anteriormente en la Sección A.

Instalaciones del Ensayo: Laboratorio Charles River Laborat Tramen , Edimburgo, Reino Unido Productos Estudiados ; Ensayo : Ingrediente activo: Propionato de Fluticasona Descripción: Propionato de Fluticasona sobre Lactosa para DPI-Teva, polvo en frasco de vidrio. Contenido de fármaco: 250 ^ig por cada 12,5 mg de polvo Lote número: PL-80 Referencia : Ingrediente activo: propionato de Fluticasona" Descripción: Flixotide Diskus 250 mg (GSK) (sacado de blister) Contenido de fármaco: 250 µg por cada 12,5 mg de polvo Lote número: 0806 Cantidad de animales del ensayo: Cinco perros Beagle macho de 4-6 meses de edad, de 6-8 kg cada uno, por cada brazo divididos en dos grupos (ensayo de animales 1-5, referencia de animales 1-6) .

Diseño del Estudio: Dosificación : Se realizó la dosificación de inhalación mediante la intubación con un tubo endotraqueal bajo anestesia. La formulación que está ensayando se pesó en un recipiente desde el cual se dosificó el fármaco al pulmón a través de un dispositivo de administración PennCentury® insertado en el tubo endotraqueal hasta los bronquios. Se administraron 12,5 mg de cada una de las formulaciones de ensayo y de referencia usando una válvula solenoide para coincidir con el comienzo de la inspiración. En la Fase A se administró a cada perro la formulación para su grupo y se extrajeron muestras de sangre. Después de un período de recuperación / lavado de 10 días se redosificó a los perros en la Fase B de la misma manera para determinar la deposición en el pulmón. Después de cada dosificación, el dispositivo de administración se retiró y se lavó con 10 mi de tampón de acetato: metanol : acetonitrilo (40:30:30). El lavado se recogió y se analizó para determinar qué parte de la dosis administrada permaneció en el dispositivo de administración. Estos datos se usaron para corregir la dosis administrada en los cálculos farmacocinéticos .

Muestras de Sangre : Se extrajeron muestras de sangre entera de 1,5 mi de la vena apropiada antes de la dosis, al final de la dosis (5 minutos), 10, 15, 30 y 60 minutos y a las 2, 4, 8 y 24 horas y se transfirieron a tubos de heparina de litio. El plasma se separó mediante centrifugación a 3000 rpm 4°C durante 15 minutos. El plasma se congeló a -80 °C hasta que se analizó usando un método de HPLC MS/MS validado.

Muestras de Pulmón: Se sacrificó a los animales 5 minutos después de la administración de la formulación en la Fase B mediante una sobredosis intravenosa de fenobarbitona de sodio y luego la separación de los vasos sanguíneos mayores. Se extirparon los pulmones, se separaron en los lóbulos, se homogenizaron y se almacenaron congelados a -80 °C y se analizaron usando un método de HPLC MS/MS validado.

Resultados : La Tabla 11 muestra los resultados obtenidos del análisis de los niveles de fluticasona en el plasma de los animales que recibieron la formulación de ensayo mediante la inhalación en función del tiempo mientras que la Tabla 12 muestra los mismos datos para animales que recibieron la formulación de referencia.

La Tabla 13 presenta los parámetros farmacocinéticos calculados a partir de los datos de las Tablas 11 y 12.

Tabla 11: Niveles en Plasma de fluticasona después de inhalar la formulación del ensayo Tiempo Ensayo 1 Ensayo 2 Ensayo 3 Ensayo 4 Ensayo 5 (h) 0 0, 000 0, 000 0, 000 0 , 000 0, 000 0, 025 0,329 0, 364 0, 042 0, 159 0, 000 0 , 1666 0, 367 0, 672. 0 , 464 0 , 447 0 , 144 0,25 0,486 0,450 0,401 0 , 447 0 , 176 0,5 0 ,400 0, 545 0,237 0 , 507 0, 231 1 0 , 276 0 , 428 0,207 0,359 0,126 2 0,118 0 , 195 0 , 097 0, 163 0, 043 4 0, 033 0 , 083 0 , 033 0 , 060 0 , 000 8 0 , 000 0, 000 0 , 000 0 , 000 0, 000 24 0 , 000 0, 000 0,000 0, 000 0, 000 Tabla 12. Niveles en Plasma de fluticasona después de inhalar la formulación de la referencia Tiempo Referencia Referencia Referencia Referencia Referencia (h) 6 7 8 9 10 0, 000 0 , 000 0 , 000 0, 000 0, 000 , 025 0 , 000 0 , 000 0, 000 0, 000 0, 000 , 1666 0 , 107 0, 163 0, 144 0, 034 0, 086 ,25 0 , 142 0,125 0, 157 0 , 046 0 , 147 ,5 0 , 142 0,160 0 , 169 0, 039 0, 159 0 , 105 0 , 140 0 , 121 0 , 000 0 , 138 0 , 056 0 , 087 0, 063 0, 000 0, 089 0, 000 0 , 044 0, 030 0, 000 0, 040 0 , 000 0, 000 0, 000 0, 000 0, 000 4 0, 000 0 , 000 0, 000 0, 000 0, 000 Tabla 13. Parámetros farmacocinéticos calculados para las formulaciones de ensayo y de referencia Resultados de fluticasona a Dosis promedio 0, 190 partir de perros con inhalador administrada , ensayo (mg) = Dosis promedio 0 , 140 administrada , referencia (mg) = 1 Vol-ses AUC Tl/2 (h) Tmax (h) Cmax (ng/g) (h*ng/g) 1 (ensayo) 0, 783 1,0 0 , 25 0,486 2 (ensayo) 1,247 1,3 0, 17 0, 672 3 (ensayo) 0, 610 1,2 0 , 17 0, 464 4 (ensayo) 1, 022 1,2 0, 50 0, 507 5 (ensayo) 0 , 292 0,7 0, 50 0,231 6 (ref) 0 , 251 1,1 0,25 0, 142 7 (ref) 0 , 467 1,8 0, 17 0, 163 i8 (ref) 0,410 1,5 0,50 0, 169 9 (ref) 0, 026 0,25 0, 046 10 (ref) 0,451 1,7 0 , 50 0, 159 Promedio 0 , 791 1,1 0, 32 0, 472 (ensayo) Promedio 0,321 1,5 0,33 0, 136 (ref) Geom (ens) 0, 708 1,0 0 ,28 0, 447 Geom (ens) 0 , 224 1,5 0,31 0, 123 Stdde (ens) 0, 369 0,25 0 , 17 0, 158 Stddev (ref ) 0, 186 0,32 0, 16 0, 051 %CV (ensayo) 46,61% 23 , 99% 53 , 25% 33 , 43% %CV (ref) 57 , 86% 21,22% 46,41% 37, 77% Una comparación de las Tablas 11 y 12 muestra muy claramente que la absorción de fluticasona desde la formulación del ensayo da niveles del fármaco más altos en el plasma durante todo el experimento. Es particularmente sorprendente la comparación de valores en el punto de 5 minutos donde la referencia muestra ninguna fluticasona absorbida mientras que la formulación del ensayo muestra una absorción apreciable. Los resultados implican que la formulación del ensayo está más disponible en el pulmón profundo y más disponible que la formulación de referencia.

Las interpretaciones cualitativas de los datos de las Tablas 11 y 12 son confirmadas por los parámetros farmacocinéticos calculados en la Tabla 13. La formulación del ensayo administró más fármaco desde el dispositivo que la formulación de referencia (190 ig contra 140 ig) . El área debajo de la curva promedio (AUC) para a formulación del ensayo fue más del doble de aquella de la formulación de referencia (0,790 ng*h/ml contra 0,321 ng*h/ml) y la concentración máxima (Cmax) fue más de tres veces mayor (0,472 ng/ml contra 0,136 ng/ml) .

La Tabla 14 reúne los datos para la fluticasona hallada en los diversos lóbulos de los pulmones de los perros a los cuales se administró la formulación del ensayo mientras que la Tabla 15 da los mismos datos para los perros que recibieron la formulación de referencia.

Tabla 14. Fluticasona hallada en el tejido pulmonar de animales que recibieron la formulación del ensayo Fluticasona ng/g de tejido pulmonar Ensayo Lóbulo Animal 1 Animal 2 Animal 3 Animal 4 Animal 5 Promedio Anterior 34 , 6 25,8 103 , 0 96 , 0 32 , 7 58,42 izquierdo Medio 60, 9 24 , 8 64 , 3 96, 1 17 , 4 52 , 70 izquierdo Posterior 54 , 1 77 , 2 153 , 0 139,0 16, 5 87 , 96 izquierdo Anterior 129, 0 90, 4 182 , 0 148, 0 26, 9 115 , 26 derecho Medio 63 , 7 142 , 0 220,0 189,0 27 , 6 128 , 46 derecho Posterior 68, 0 245,0 258,0 266 , 0 9,4 169, 28 derecho Accesorio 100 , 0 186, 0 253,0 239,0 29,1 161, 42 Fluticasona total ng por lóbulo ensayo Lóbulo Animal 1 Animal 2 Animal 3 Animal 4 Animal 5 Promedio Anterior 498 250 936 738 400 564 ,40 izquierdo Medio 616 140 448 731 140 415, 00 izquierdo Posterior 2442 1966 4059 3273 551 2458,20 izquierdo Anterior 3464 1452 2746 2102 540 2060, 80 derecho Medio 987 1125 2251 1181 233 1155, 40 derecho Posterior 3138 5858 6048 4634 306 4296, 80 derecho Accesorio 1037 1693 1892 1489 259 127 , 00 Pulmón 12182 12484 18880 15148 2429 12224 , 60 total Tabla 15. Fluticasona hallada en tejido pulmonar de animales que recibieron la formulación de referencia Fluticasona ng/g de tejido pulmonar referencia Lóbulo Animal 6 Animal 7 Animal 8 Animal 9 Animal 10 Promedio Anterior 15, 6 47,7 17,4 39,4 33 , 3 30,68 izquierdo Medio 22 , 2 20,4 17 , 6 31, 0 37,4 25, 72 izquierdo Posterior 28,4 64 , 0 21,9 32 , 8 53 , 9 40,20 izquierdo Anterior 45,5 83 , 3 43,4 63 , 8 50, 5 57,30 derecho Medio derecho 43 , 1 101, 0 18 , 8 48,4 67 , 1 55, 08 Posterior 48,5 80 , 6 20,3 35,5 60 , 8 49, 34 derecho Accesorio 49,7 101 , 0 23,6 42 , 4 71, 9 57 , 72 Fluticasona total ng por lóbulo referencia Lóbulo Animal 6 Animal 7 Animal 8 Animal 9 Animal 10 Promedio Anterior 114 568 463 276 320,00 564 ,40 izquierdo Medio 134 176 130 282 193 183, 00 izquierdo Posterior 657 2061 805 1036 1335 1178 , 80 i zquierdo Anterior 641 1863 1074 1272 747 1119,40 derecho Medio derecho 323 1209 226 546 503 561,40 Posterior 1056 3437 918 957 1467 1365 , 00 derecho Accesorio 314 957 254 444 468 487,40 Pulmón total 3299 8261 3586 5000 4989 5215, 00 Los datos presentados en estas dos tablas nuevamente muestran una ventaja distinguible para la formulación de ensayo sobre la formulación de referencia. En cada lóbulo hubo de dos a tres veces la ventaja de la formulación de ensayo comparada con la formulación de referencia. La deposición en el pulmón total para a formulación de ensayo fue de 12 a 18 i de los cinco perros con un perro que tuvo solamente 2,4 ^ig depositados. Los valores para la formulación de referencia fueron de 3 a 9 µ9. El valor promedio de la deposición en el pulmón total para la formulación del ensayo fue de 12,2 ^ig (14,7 µg si no se considera un valor bajo) mientras que para la formulación de referencia el promedio de la deposición en el pulmón total fue de 5,2 ^ig . La formulación del ensayo tiene más del doble de la deposición en el pulmón de la formulación de referencia.

Ejemplo 10: Calcitriol en mentol con antioxidante Mentol, 12 gramos, se fundió a 50°C y se purgó con un flujo de nitrógeno durante una hora. Se agregaron los antioxidantes hidroxitolueno butilado (267 mg) e hidroxianisol butilado (267 mg) la fusión de mentol. La fusión de mentol se agitó bajo nitrógeno hasta que se disolvió todo el antioxidante. Se agregó calcitriol (267 mg) a la fusión que se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno hasta que todo se hubo disuelto. El recipiente se cerró herméticamente. La solución de mentol se solidificó en el recipiente al enfriar a temperatura ambiente (RT, 35°C) . El producto obtenido se almacenó en el recipiente a -20 °C.

Ejemplo 11: Azitromicina en mentol Mentol (10 gramos) se fundió sobre una placa caliente en agitación con agitación magnética, luego se calentó a la temperatura deseada indicada en la Tabla 1. La azitromicina se agregó en incrementos pequeños (0,1 gramo) y se agitó y se obtuvo una solución transparente. El fármaco se agregó en incrementos hasta no se disolvió más fármaco en el mentol . El peso del material agregado a la fusión de mentol que aún dio una solución transparente se tomó como la solubilidad del fármaco activo a la temperatura indicada. Los resultados para la Azitromicina se dan a continuación.

Tabla 16 Ejemplo 12: Azitromicina sobre lactosa para inhalación Las dos formulaciones de la Tabla 17 se prepararon de la siguiente manera: Se fundió mentol con agitación. Se agregaron hidroxipropilmetilcelulosa LF y Azitromicina y la mezcla se agitó hasta que todo se disolvió. Se agregaron las fracciones de lactosa y se agitó hasta que se obtuvo una suspensión uniforme. La mezcla se congeló rápidamente vertiéndola, junto con una corriente de nitrógeno líquido, sobre la corriente de un molino de manera tal que la solución congelada se molió en pedazos pequeños (< 1 mm) . El mentol se sublimó desde la mezcla en un 1 iofil i zador .

Tabla 17 Los dos lotes se ensayaron por el tamaño de las partículas en un aparato de difusión de luz láser Malvern por el tamaño de las partículas de Azitromicina saturada agua de manera tal que la lactosa y la HPC se disuelva pero que la Azitromicina permanezca en el estado sólido. Las partículas se meidieron sobre un dispositivo "Impactador de Nueva Generación" (NGI) donde FPF total se midió mediante HPLC sobre diversas placas de etapa del dispositivo. El NGI sirve como un modelo para inhalación donde el producto se carga en un dispositivo "Cyclohaler" DPI y se ensaya en un flujo de aire. Los resultados se presentan en la Tabla 18.

Tabla 18 Ambos lotes de Azitromicina formaron partículas de tamaños micrométricos con un 50% de las partículas de menos de 5,2 o 6,7 µ?? respectivamente. El material tratado con una relación mayor de mentol dio la fracción de partícula más pequeña. Los resultados de la determinación del tamaño de las partículas de solución se reflejan en los resultados de NGI de estado sólido donde el Lote 1 tuvo una fracción de mayor tamaño de partículas más pequeñas que el Lote 2.

Ejemplo 13 La formulación descrita en la Tabla 19 se produce mediante los mismos métodos que en el Ejemplo 12. La cantidad de mentol se aumenta para obtener las partículas más pequeñas. El calcitriol y el antioxidante se agregan antes de agregar la lactosa. La formulación producida contiene una dosis de 2,5 mg de azitromicina y 2 ^ig de calcitriol por cada dosis de DPI de 25 mg de lactosa.

Tabla 19: El ingrediente activo mezclado tiene un D(0,5) de 0,8 µ??? y cada ingrediente activo por separado tiene >50% FPF en un ensayo de NGI donde cada activo se determina por separado mediante HPLC en las diversas etapas.

Claims (127)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéutico micronizado que lleva micropartículas de fármaco micronizadas .

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el portador farmacéutico micronizado se selecciona del grupo formado por lactosa, dextran, dextrosa, manitol y mezclas de ellos.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con reivindicación 1, en donde el portador farmacéutico microniz comprende lactosa.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el portador farmacéutico micronizado comprende esencialmente lactosa.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la lactosa micronizada tiene una distribución de los tamaños de las partículas de d50 menor o igual a 5 µ?? y un d90 menor o igual a 9 µ??.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la lactosa micronizada tiene una distribución de los tamaños de las partículas de dgo menor o igual a 5 µ?t

7. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la composición farmacéutica es adecuada para la administración mediante inhalación.

8. La composición farmacéutica que comprende un portador farmacéutico que lleva micropartículas de fármaco micronizadas, en donde la micronización del fármaco tiene un valor de d50 menor o igual a 2 µ??, en donde la composición es adecuada para la administración mediante inhalación.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde las micropartículas micronizadas tienen un valor de d50 de 50 nm a 2 µp?.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 u 8, en donde las micropartículas de fármaco micronizadas son micropartículas de fármaco micronizadas en forma no mecánica.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde las micropartículas micronizada en forma no mecánica se seleccionan del grupo formado por docetaxel, beclometasona , fluticasona, budesonide, salbutamol, terbutalina, ipratropio, oxitropio, formoterol, salmoterol, y tiotropio.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde las micropartículas de fármaco micronizadas en forma no mecánica son docetaxel, beclometasona o fluticasona .

13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el portador farmacéutico se microniza.

14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 13, que también comprende un portador farmacéutico no micronizado.

15. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en donde las micropartículas de fármaco son propionato de fluticasona.

16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el propionato de fluticasona tiene un valor de d50 de 0,1 µp? a 0,5 µ?t? .

17. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el propionato de fluticasona tiene un valor de d50 de 0,1 µ??? a 0,2 µp? .

18. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15 o 17, en donde el portador micronizado es lactosa .

19. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la lactosa tiene un valor de d50 de 2 µtt? a 8 µ?? .

20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la lactosa tiene un valor de d50 de 4 µ?? a 7 µ???.

21. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la lactosa tiene un valor de ds0 de 6 µ?? a 7 µa? .

22. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y 8, en donde la composición farmacéutica es adecuada para la administración mediante la inhalación de polvo seco.

23. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende los pasos de: a) proporcionar una solución sólida de un fármaco y un portador sublimable sobre la superficie de una partícula de portador farmacéutico, y b) sublimar el portador sublimable desde la solución sólida, depositando así micropartículas micronizadas del fármaco sobre la superficie de la partícula de portador farmacéutico que lleva micropartículas de fármaco micronizadas, en donde las micropartículas de fármaco tienen un valor de d50 menor o igual a 2 µ?t? .

24. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde las micropartículas de fármaco micronizadas tienen un valor de d50 de 50 nm a 2 µ?t?.

25. El método de acuerdo con la reivindicación 23 o 24, en donde el portador farmacéutico se microniza.

26. Una composición farmacéutica para la administración mediante inyección que comprende un portador farmacéutico adecuado para la reconstitución en una solución o suspensión inyectable que lleva micropartículas de fármaco micronizadas en forma no mecánica que tienen un valor de d50 menor de 2 µp?.

27. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 26, en donde las micropartículas de fármaco micronizadas en forma no mecánica se seleccionan del grupo formado por docetaxel, risperidona, etoposido, camptotecina , damazol, progesterona y doxorubicina .

28. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 26, en donde las micropartículas de fármaco micronizado en forma no mecánica son partículas de docetaxel.

29. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 26, en donde el portador farmacéutico se selecciona del grupo formado por lactosa, dextran, dextrosa, manitol, y mezclas de ellos.

30. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 26, en donde el portador farmacéutico comprende lactosa .

31. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 26, en donde el portador farmacéutico comprende esencialmente lactosa.

32. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26-30, que también comprende uno o más aditivos seleccionados del grupo formado por agentes tensoactivos , polietilenglicoles y poloxámeros .

33. La composición farmacéutica de acuerdo con reivindicación 32, en donde el polietilenglicol se selecciona PEGIOOO y PEG6000, y el poloxámero es poloxámero 407.

34. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, 8-9, 13 o 26-31, en donde las micropartículas de fármaco micronizadas se depositan sobre el portador desde una solución sólida del fármaco en un portador subí imable .

35. Un método para fabricar una composición farmacéutica que comprende los pasos de : a) proporcionar una solución sólida de un fármaco y un portador sublimable sobre la superficie de una partícula de portador farmacéutico sublimable; y b) sublimar el portador sublimable desde la solución sólida, depositando así micropartículas micronizadas del fármaco sobre la superficie de la partícula de portador farmacéutico micronizada .

36. El método de acuerdo con la reivindicación 35, en donde la solución sólida se prepara combinando el fármaco con el portador sublimable fundido y dejando que a combinación se solidifique .

37. El método de acuerdo con la reivindicación 35, en donde la combinación de fármaco y portador sublimable fundido se solidifica mediante congelamiento rápido.

38. El método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el congelamiento rápido comprende mezclar nitrógeno líquido con la combinación de fármaco y portador sublimable fundido sobre la superficie de la partícula de portador farmacéutico micronizado.

39. El método de acuerdo con la reivindicación 35, en donde el congelamiento rápido comprende verter la combinación del fármaco y el portador sublimable fundido sobre la superficie de la partícula de portador farmacéutico micronizada en el nitrógeno líquido .

40. El método de acuerdo con la reivindicación 35, en donde la solución sólida se prepara combinando el fármaco y el portador sublimable con un solvente orgánico y luego eliminando el solvente orgánico.

41. El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde el solvente es etanol .

42. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 35-41, en donde el fármaco se selecciona del grupo formado por docetaxel, beclometasona , fluticasona, budesonide, salbutamol, terbutalina, ipratropio, oxitropio, formoterol , salmoterol, y tiotropio.

43. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 35-41, en donde el portador sublimable se selecciona del grupo formado por mentol , timol, alcanfor, t-butanol, tricloro-t -butanol , imidazol, cumarina, ácido acético (glacial), dimetilsulfona, urea, vainilla, canfeno, sal icilamida , y 2 -aminopiridina .

44. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 35-41, en donde la partícula de portador farmacéutico micronizado se selecciona del grupo formado por lactosa, dextran, dextrosa, manitol , y mezclas de ellos.

45. El método de acuerdo con la reivindicación 44, en donde la partícula de portador farmacéutico micronizado comprende lactosa .

46. El método de acuerdo con la reivindicación 44, en donde la partícula de portador farmacéutico micronizado comprende esencialmente lactosa.

47. El método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde la lactosa micronizada tiene una distribución de los tamaños de las partículas láser de d50 menor o igual a 5 µp?, un d90 menor o igual a 9 µ??.

48. El método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde la lactosa micronizada tiene una distribución de los tamaños de las partículas láser de d90 menor o igual a 5 µ?a.

49. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 35-40 o 45-47, en donde el portador farmacéutico micronizado se mezcla con un portador farmacéutico no micronizado .

50. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 35-41 o 45-47, en donde el portador sublimable se sublima tratando las partículas de portador farmacéutico micronizadas que llevan la solución sólida en un secador de lecho fluido a una temperatura inferior al punto de fusión de la solución sólida.

51. Un método para fabricar una composición farmacéutica que comprende los pasos de : a) formar una solución sólida de un fármaco y un portador sublimable sobre la superficie de una partícula de portador farmacéutico micronizado aplicando una combinación del fármaco y el portador sublimable fundido a la superficie de por lo menos una partícula de portador farmacéutico, y solidificando la combinación mediante congelamiento rápido para obtener la solución sólida; y b) sublimar el portador sublimable desde la solución sólida para depositar micropartículas micronizadas del fármaco sobre la superficie de la partícula de portador farmacéutico.

52. El método de acuerdo con la reivindicación 51, en donde el congelamiento rápido comprende mezclar nitrógeno líquido con la combinación del fármaco y el portador sublimable fundido sobre la superficie de la partícula de portador farmacéutico.

53. El método de acuerdo con al reivindicación 51, en donde el congelamiento rápido comprende verter la combinación del fármaco y el portador sublimable fundido sobre la superficie de la partícula de portador farmacéutico en el nitrógeno líquido.

54. Una composición farmacéutica preparada mediante un proceso que comprende los pasos de : a) proporcionar una solución sólida de un fármaco y un portador sublimable sobre la superficie de una partícula de portador farmacéutico micronizado, y b) sublimar el portador sublimable desde la solución sólida, depositando así micropartículas micronizadas del fármaco sobre la superficie de la partícula de portador farmacéutico microni zado .

55. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 54, en donde la partícula de portador frmacéutico micronizado se selecciona del grupo formado por lactosa, dextran, dextrosa, manitol, y mezclas de ellos.

56. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 54, en donde la partícula de portador farmacéutico micronizado comprende lactosa.

57. Una composición farmacéutica preparada mediante un proceso que comprende los pasos de: a) formar una solución sólida de un fármaco y un portador sublimable sobre la superficie de una partícula de portador farmcéutico micronizado aplicando una combinación del fármaco y el portador sublimable fundido a la superficie de por lo menos una partícula de portador farmacéutico, y solidificando la combinación mediante congelamiento rápido para obtener la solución sólida, y b) sublimar el portador sublimable desde la solución sólida para depositar micropartículas micronizadas del fármaco sobre la superficie de la partícula de portador farmcéutico.

58. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 57, en donde el congelamiento rápido comprende mezclar nitrógeno líquido con la combinación del fármaco y el portador sublimable fundido sobre la superficie de la partícula de portador farmacéutico.

59. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 57, en donde la partícula de portador farmacéutico micronizada se selecciona del grupo formado por lactosa, dextran, dextrosa, manitol, y mezclas de ellos.

60. la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 57, en donde la partícula de portador farmacéutico micronizado comprende lactosa.

61. Un método de tratamiento que comprende administrar mediante inhalación la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, 8-9, o 54-60.

62. Un método de tratamiento que comprende administrar mediante inyección la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26-31, 54-60.

63. Un método para aumentar el nivel en plasma de un fármaco en un paciente que comprende administrar una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, 26-34 y 54-60, y que contiene dicho fármaco, a un paciente que necesita un nivel en plasma aumentado de dicho fármaco.

64. Una composición para la administración pulmonar que comprende micropartículas de un compuesto vitamina D y partículas de un portador farmacéuticamente aceptable.

65. La composición de acuerdo con la reivindicación 64, en donde las micropartículas del compuesto vitamina D tienen un tamaño de partículas promedio menor de 3000 nm.

66. La composición de acuerdo con la reivindicación 64, en donde las micropartículas del compuesto vitamina D tiene un tamaño de las partículas promedio menor de 1000 nm.

67. La composición de acuerdo con la reivindicación 64, en donde el compuesto vitamina D es calcitriol o un profármaco de él .

68. La composición de acuerdo con la reivindicación 64, en donde la composición también comprende un agente antifúngico o un agente antimicrobiano.

69. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 64-68, en donde la composición se prepara mediante micronización de sublimación.

70. La composición de acuerdo con la reivindicación 69, en donde la micronización por sublimación se realiza mediante un proceso que comprende : a) proporcionar una solución sólida del compuesto vitamina D, el portador farmacéuticamente aceptable y un portador sublimable y b) sublimar el portador sublimable desde la solución sólida para formar la composición.

71. La composición de acuerdo con la reivindicación 70, en donde el portador sublimable es mentol , t-butanol, o una mezcla de mentol y t-butanol.

72. La composición de acuerdo con la reivindicación 70 , en donde la solución sólida además comprende por lo menos un agente antimicrobiano, al menos un agente antifúngico, o ambos.

73. La composición de acuerdo con la reivindicación 70, en donde el portador sublimable es mentol y la solución sólida también comprende un agente antimicrobiano.

74. La composición de acuerdo con la reivindicación 73, en donde el agente antimicrobiano es azitromicina .

75. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 64-74, en donde el portador farmacéutico es un azúcar .

76. La composición de acuerdo con la reivindicación 75, en donde el azúcar es lactosa.

77. Un método para tratar una infección pulmonar oportunista en un paciente que tiene fibrosis quística y que sufre de dicha infección pulmonar oportunista, que comprende administrar al paciente la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 64-76.

78. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende : a) proporcionar una solución sólida de un compuesto vitamina D, un portador farmacéuticamente aceptable y un portador sublimable y b) sublimar el portador sublimable desde la solución sólida para formar la composición farmacéutica.

79. El método de acuerdo con la reivindicación 78, en donde el portador sublimable es mentol , t-butanol o una mezcla de mentol y t-butanol.

80. El método de acuerdo con la reivindicación 78, en donde el portador sublimable es mentol .

81. El método de acuerdo con la reivindicación 78, en donde la solución sólida también comprende por lo menos un agente antimicrobiano o un agente antifungico.

82. El método de acuerdo con la reivindicación 78, en donde el compuesto vitamina D es calcitriol .

83. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 78-82, en donde la solución sólida se obtiene mediante congelamiento rápido.

84. Un método para tratar una infección pulmonar asociada con la fibrosis quística que comprende administrar calcitriol al pulmón mediante inhalación.

85. El método de acuerdo con la reivindicación 84, en donde el calcitriol está en forma de partículas y las partículas tienen un diámetro menor de 3000 nm.

86. El método de acuerdo con la reivindicación 85, en donde las partículas tienen un diámetro menor de 1000 nm.

87. El método de acuerdo con la reivindicación 84, en donde el calcitriol se administra en una composición con partículas de un portador farmacéuticamente aceptable.

88. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 84-87, en donde el calcitriol se administra en una composición con un agente antibiótico o antifúngico.

89. El método de acuerdo con la reivindicación 88, en donde el agente antibiótico es azitromicina .

90. Un método para preparar calcitriol para la administración pulmonar que comprende: a) disolver calcitriol en un solvente sublimable para formar una solución; b) mezclar la solución con un portador farmacéuticamente aceptable ; c) optativamente agregar por lo menos un aditivo farmacéutico a la solución; d) solidificar la solución a la solución sólida sobre el portador; y e) sublimar el solvente sublimable.

91. El método de acuerdo con la rievindicación 90, en donde un agente antibiótico o antifúngico se disuelve junto con el calcitriol en un solvente sublimable.

92. El método de acuerdo con la reivindicación 91, en donde el antibiótico es azitromicina.

93. El método de acuerdo con la reivindicación 90, en donde el solvente sublimable es mentol o t-butanol.

94. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 90-93, en donde el aditivo farmacéutico es un agente activo tensoactivo farmacéuticamente activo, un antioxidante farmacéuticamente activo, o un polímero farmacéuticamente activo.

95. El método de acuerdo con la reivindicación 94, en donde el polímero farmacéuticamente aceptable es un politilenglicol o un poloxámero.

96. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 90-95, en donde el portador es lactosa.

97. Un método para tratar una infección pulmonar en un paciente con fibrosis quística que comprende administrar un antibiótico al pulmón mediante inhalación, en donde el antibiótico está en la forma de partículas y las partículas tienen un diámetro menor de 3000 nm.

98. El método de acuerdo con la reivindicación 97, en donde las partículas tienen un diámetro menor de 1000 nm.

99. El método de acuerdo con la reivindicación 97, en donde inhalación es mediante inhalación de polvo seco.

100. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 97-99, en donde el antibiótico se administra en una composición con un portador farmacéuticamente aceptable.

101. La composición de acuerdo con la reivindicación 100, en donde el portador farmacéuticamente aceptable se microniza.

102. La composición de acuerdo con la reivindicación 101, en donde el portador farmacéutico micronizado se mezcla con un portador farmacéutico no micronizado.

103. La composición de acuerdo con la reivindicación 100 o 101, en donde el portador farmacéutico micronizado es lactosa.

104. El método de acu< :rdo con cualquiera de las reivindicaciones 97-103, en donde el antibiótico es azitromicina.

105. Una composición para la administración pulmonar que comprende azitromicina , en donde la azitromicina tiene una forma de partícula y las partículas t: enen un diámetro menor de 3000 nm .

106. La composición de acuerdo con la reivindicación 105, en donde las partículas tienen un diámetro menor de 1000 nm.

107. La composición de acuerdo con la reivindicación 105, en donde la azitromicina se une a un portador farmacéuticamente aceptable .

108. La composición de acuerdo con la reivindicación 107, en donde el portador farmacéuticamente aceptable se microniza.

109. La composición de acuerdo con la reivindicación 108, en donde el portador farmacéutico micronizado se mezcla con un portador farmacéutico no micronizado.

110. La composición de acuerdo con la reivindicación 108 o 109, en donde el portador farmacéutico micronizado es lactosa.

111. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 106-110, que también comprende por lo menos uno de un agente farmacéuticamente aceptable y un antioxidante.

112. La composición de acuerdo con la reivindicación 111, en donde el agente tensoactivo es polisorbato, poloxámero, sulfato de laurilo de sodio o ducosato de sodio.

113. La composición de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 105-112, en donde la azitromicina no se preparó mediante microni zación mecánica.

114. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 105-113, en donde las partículas de azitromicina se preparan mediante microni zación por sublimación.

115. Un método para preparar azitromicina para la administración pulmonar que comprende: a) disolver azitromicina en un solvente sublimable para formar una solución; b) mezclar la solución con un portador; c) optativamente agregar por lo menos un aditivo farmacéutico adicional; d) solidificar la solución a una solución sólida sobre el portador; y e) sublimar el solvente sublimable.

116. El método de acuerdo con la reivindicación 115, en donde el solvente sublimable es mentol o t-butanol.

117. El método de acuerdo con la reivindicación 115, en donde el aditivo farmacéutico es un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable, un antioxidante farmacéuticamente aceptable o un polímero farmacéuticamente aceptable.

118. El método de acuerdo con la reivindicación 117, en donde el polímero farmacéuticamente aceptable es un polietilenglicol o un poloxámero.

119. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 115-118, en donde el portador es lactosa.

120. Una composición que comprende azitromicina , en donde la azitromicina está en forma de partícula y las partículas tienen un diámetro menor de 3000 nm.

121. La composición de acuerdo con la reivindicación 120, en donde las partículas tienen un diámetro menor de 1000 nm.

122. Una composición que comprende calcitriol, en donde azitromicina está en forma de partícula y las partículas tie un diámetro menor de 3000 nm.

123. La composición de acuerdo con la reivindicación 122, en donde las partículas tienen un diámetro menor de 1000 nm.

124. Una composición que comprende azitromicina y calcitriol, en donde la azitromicina y el calcitriol están cada uno en forma de partícula y las partículas tienen un diámetro menor de 3000 nm.

125. La composición de acuerdo con la reivindicación 124, en donde las partículas tienen un diámetro menor de 1000 nm.

126. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 64-76 o 122-125, en donde por lo menos un 99% de las micropartículas del compuesto vitamina D tiene un diámetro menor de 3000 nm.

127. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 64-76 o 122-125, en donde por lo menos un 99% de las micropartículas del compuesto vitamina D tiene un diámetro menor de 1000 nm.