BRPI0709872A2 - micropartÍculas de drogas - Google Patents

Abstract

MICROPARTICULAS DE DROGAS Composições farmacêuticas são descritas contendo partículas portadoras que carregam micropartículas de uma droga. As micropartículas da droga podem ser depositadas nas partículas portadoras, por exemplo, por sublimação. Concretizações preferenciais destas composições farmacêuticas são adequadas para administração por inalação ou injeção. Métodos para tratamento de infecções em pacientes com fibrose cística através de inalação de, por exemplo, composições de calcitriol, também são descritas.

Description

MICROPARTÍCULAS DE DROGASAPLICAÇÕES RELACIONADAS

Esta aplicação reivindica prioridades da Aplicação Provisional dePatente No. 60/789.197 cfos EUA1 depositada em 3 de abril de 2006, e daAplicação Provisional de Patente No. 60/854.778, depositada em 26 deoutubro de 2006, cada uma das quais está incorporada aqui por referência nasua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a micropartículas de drogas,especialmente drogas que são pouco solúveis em água.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Muitas drogas importantes têm biodisponibilidade oral pobre porquesão pouco solúveis em água. Muitas abordagens tem sido sugeridas parasuplantar este problema. Embora algumas abordagens tenham sido usadascom sucesso comercial limitado, cada abordagem tem suas própriasinconveniências e limitações.

A biodisponibilidade de drogas pouco solúveis em água pode sermelhorada reduzindo-se o tamanho das partículas da droga para aumentar aárea de superfície. Moagem, homogeneização por alta pressão, secagem porpulverização, liofilização de soluções em mistura de água - solventesorgânicos, e liofilização de soluções de solvente inorgânicos já foram tentadas.A redução do tamanho é, em princípio, geralmente aplicável para melhorar abiodisponibilidade, mas conseguir a redução do tamanho por, por exemplo,moagem de alta energia, requer equipamentos especiais e nem sempre éaplicável. Homogeneização por alta pressão requer equipamentos especiais esolventes orgânicos que podem permanecer no produto pulverizado. Secagempor pulverização também requer solventes e geralmente produz partículas demaior tamanho.

Muitas das técnicas acima descritas requerem a formação de% Rifc:

partículas pela remoção de solventes que, por sua vez, implicam naconcentração de uma solução. Durante a concentração da solução, moléculassolutas, que em solução são estatisticamente separadas em moléculasindividuais e em pequenos grupos ou agregados, são removidas em conjuntopara formar agregados moleculares maiores. Quando a droga solutafinalmente se precipita, cristais relativamente grandes são formados.

A liofilização (secagem por congelamento) tem a vantagem de permitirque o solvente seja removido enquanto se mantém o soluto relativamenteimóvel, suprimindo assim o aumento de grupos ou agregados. Quando osolvente é removido, os cristais formados são menores ou material é amorfo,refletindo a separação das moléculas no estado da solução congelada. Aseparação molecular pode ser melhorada e a formação de agregados serainda adicionalmente suprimida por liofilização de uma solução mais diluída,embora a energia requerida para remover mais solvente possa ser aumentada,A liofilização é um processo normalmente muito lento, intensivo em energia eque geralmente requer equipamento de alto vácuo. Além do mais, há umatendência para os cristais formados se agregarem no estado livre, desfazendoo trabalho que a secagem por congelamento realizou. Essa tendência podealgumas vezes ser suprimida com aditivos, mas estes devem ser compatíveiscom o sistema inteiro.

Materiais amorfos ou nanoparticulados na forma de pó tendem amostrar propriedades de fluidez pobres, o que requer formulações especiaispara o preenchimento de cápsulas. Embora estes problemas não sejaminsuperáveis, eles colocam mais limites na utilidade do sistema. Muitas daslimitações existentes são superadas pelas concretizações preferenciais dapresente invenção.

Algumas vezes é desejável administrar uma droga, incluindo drogas dedifícil solução em água, a um paciente (i.e., entregar a droga ao sistemacirculatório ou ao ponto da doença) pelo sistema respiratório. Isso pode serreferido como administração por inalação ou entrega por inalação.

Já foi relatado que na administração por inalação o tamanho dapartícula é importante. Veja, e.g., Howard C. Ansel1 Ph.D. et al.,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, pag. 384 (DonnaBolado, ed., 7a. ed.)

Em produtos administrados na forma de inalação de pó seco (DPI nasigla em inglês) acredita-se que a distribuição do tamanho da. partícula doingrediente farmacêutico ativo é crítica para o desempenho aerodinâmico dacomposição sendo inalada. De modo geral, somente partículas com tamanhode menos do que 5 μιτι são eficazes para penetrar na profundidade desejadanos pulmões. Por esta razão o ingrediente ativo é comumente moído nummoinho a jato para reduzir o tamanho da partícula.

É freqüente desejar administrar uma droga, incluindo drogas e de difícilsolução em água, através de injeção subcutânea ou intravenosa. Se a droga éde difícil solução em água - o veículo preferencial típico para a dosagem naforma injetável - a droga deve ser administrada como uma suspensão oudispersão na qual o tamanho da partícula é novamente uma consideraçãoimportante.

Deste modo, existe a necessidade de uma maneira mais simples e deaplicação mais geral para gerar e aplicar partículas de droga tendo umtamanho de menos do que 10 μm e especialmente de menos do que 1 μm,especialmente para administração por inalação ou injeção.

A fibrose cística (CF na sigla em inglês) é uma desordem que encurtaa vida e afeta cerca de 100.000 pessoas no mundo inteiro. Muitas das funçõesdo pulmão são perdidas devido a jnfecções crônicas do pulmão compatógenos tais como Pseudomonas aeruginosa e outras devido ao ciclo deinfecção e inflamação. Tratamento constante com antibióticos não resulta naerradicação total dos microorganismos e portanto leva a cepas resistentes. (L.Saiman et. al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Out. 2001 p 2838 -2844 e suas referências). Administrar a droga oralmente usualmente não levaa concentrações suficientemente altas da droga nos tecidos alvos.Administração pulmonar direta da droga por inalação com agentes tais comotobramicina resultaram em alguma melhoria; entretanto, nem as formulações5 para nebulização da tobramicina existentes no mercado, nem as formulaçõesexperimentais dos inaladores de pó seco são capazes de atingir o fundo dopulmão com uma quantidade suficiente de droga para efetuar a erradicaçãototal, levando portanto à resistência.

Peptídeos de catelicidina, são agentes antimicrobianos endógenos quese mostram efetivos na inibição de patógenos CF. Estes peptídeos estãosendo estudados como agentes para tratamento inalado de infecçõespulmonares. (Ibid). Drogas peptídeas são difíceis de produzir comercialmente,difíceis de trabalhar e seu perfil de toxicidade é desconhecido, especialmentepara aplicação pulmonar.

Foi recentemente mostrado (Tian-Tian Wang et. ai. The Journal ofImmunology 2004, 173; 2909 - 2912) que a administração de 1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol) é um indutor da expressão antimicrobiana dogene peptídeo e como tal pode ser um candidato para tratamento depatógenos resistentes a antibióticos tais como Pseudomonas aeruginosa.

O calcitriol é bem conhecido por seus efeitos na homeostase do cálcioe é usado para tratamento da hipocalcemia em doses de cerca de 0,5 a 2microgramas. Doses maiores da droga podem causar efeitos adversos severosde hipocalcemia. Por outro lado, para uma dose suficiente atingir o pulmão einduzir produção in-situ dos peptídeos antimicrobianos, a administração oral dadroga precisaria ser relativamente alta. Existe portanto a necessidade deentregar o calcitriol em concentração suficiente ao fundo do pulmão parainduzir os peptídeos antimicrobianos enquanto se minimiza os efeitoscolaterais sistêmicos.

Embora as infecções pulmonares sejam normalmente tratadas comantibióticos orais, houve uma considerável quantidade de trabalhos paraentregar tais agentes diretamente ao pulmão através de inalação. Um produtoque está disponível é uma formulação de nebulizador para tobramicina (PDR60a ed. 2006 página 1015). Também apareceram trabalhos na literatura paraformulações de nebulizador para Azitromicina (A J. Hickey et al. Journal ofAerosol Medicine Volume 19 N0 1 2006 pag 54 - 60). O calcitriol não éparticularmente propício a formulações de nebulizador pois ele é muitoinsolúvel em água. Pode-se conceber formular uma emulsão e administrá-lapelo nebulizador mas então seriam necessários agentes ativos de superfíciepróprios que pudessem ser administrados no pulmão. Além do mais, a dose docalcitriol é relativamente baixa, o que dificulta a garantia da estabilidade euniformidade da emulsão. A baixa dosagem de calcitriol necessária paraindução da síntese do peptídeo antimicrobiano tornaria o calcitriol umcandidato para inalação de pó seco (DPI). Novamente existem dois problemas:,a insolubilidade do calcitriol pode torná-lo indisponível quando ministrado e anecessidade de administrar a droga ao fundo do pulmão çm quantidadesuficiente é sempre um problema com DPI.

Fica claro que são necessários novos métodos de dosagem ouadministração de compostos como calcitriol que induzem a expressão decodificação de gene para peptídeos antimicrobianos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Um aspecto da presente invenção refere-se às composiçõesfarmacêuticas que abrangem um portador farmacêutico micronizado quecarregue micropartículas micronizadas da droga.

Outro aspecto da invenção refere-se a composições farmacêuticaspara administração por inalação que abrangem um portador farmacêutico quecarregue micropartículas micronizadas da droga, em que as micropartículas dadroga têm um valor d50 de menos do que ou igual a cerca de 2 μιτι.

Outro aspecto da invenção refere-se a composições farmacêuticaspara administração por injeção incluindo um portador farmacêutico adequadopara a reconstituição em uma solução injetável ou suspensão carregandomicropartículas não-mecanicamente micronizadas de uma droga tendo umvalor d50 de menos do que ou igual a cerca de 2 pm.

Outro aspecto da invenção refere-se a um método de produzircomposições farmacêuticas abrangendo os passos de: a) proporcionar umasolução sólida de uma droga e um portador sublimável na superfície de umapartícula portadora farmacêutica micronizada, e b) sublimar o portadorsublimável da solução sólida, depositando assim as micropartículasmicronizadas da droga na superfície da partícula portadora farmacêuticamicronizada.

Outro aspecto da invenção refere-se a métodos para produzir umacomposição farmacêutica abrangendo os passos de: a) formar uma soluçãosólida de uma droga e um portador sublimável na superfície de uma partículaportadora farmacêutica micronizada pela aplicação de uma combinação dadroga e do portador sublimável derretido à superfície de ao menos umpartícula portadora farmacêutica, e solidificar a combinação por congelamentorápido para obter a solução sólida; e b) sublimar a portadora sublimável dasolução sólida para depositar as micropartículas micronizadas da droga nasuperfície da partícula portadora farmacêutica.

Outro aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêuticapreparada por um processo abrangendo os passos de: a) proporcionar umasolução sólida da droga e um portador sublimável na superfície de umapartícula portadora farmacêutica micronizada, e b) sublimar o portadorsublimável da solução sólida, depositando assim as micropartículasmicronizadas da droga na superfície da partícula portadora farmacêuticamicronizada.

Em outro aspecto a invenção refere-se a uma composiçãofarmacêutica preparada por um processo abrangendo os passos de: a) formaruma solução sólida de uma droga e um portador sublimável na superfície deuma partícula portadora farmacêutica micronizada pela aplicação de umacombinação da droga e do portador sublimável derretido à superfície de aomenos uma partícula portadora farmacêutica, e solidificar a combinação pelocongelamento rápido para obter a solução sólida; e b) sublimar o portadorsublimável da solução sólida para depositar micropartículas micronizadas dadroga na superfície da partícula portadora farmacêutica.

Outro aspecto da invenção é um método de tratamento da infecçãopulmonar na fibróse cística pela administração de um material que induza aexpressão do gene peptídeo antimicrobiano no pulmão por qualquer dosmétodos conhecidos da terapia por inalação (administração pulmonar)incluindo, por exemplo, pó seco, dosagem medida, ou nebulizador.

Em outro aspecto da invenção, o indutor da expressão do genepeptídeo está presente como micropartículas com um diâmetro de menos doque 3000 nm.

Em um aspecto, o indutor é o calcitriol.

Outro aspecto desta invenção inclui um método de tratamento dainfecção pulmonar na fibrose cística pela administração de um indutor aopulmão juntamente com um agente antibiótico ou um agente antifúngico ouqualquer dos métodos da terapia de inalação.

Em um aspecto da invenção, o método inclui administração decalcitriol ao pulmão em junto com Azitromicina.

Em um aspecto, o método inclui a administração por inalador de póseco, em que ambos o calcitriol e a azitromicina estão presentes compartículas com diâmetro preferencialmente de menos do que 3000 nm, maispreferencialmente de menos do que que 1000 nm.

Outro aspecto da invenção inclui composições de calcitriol para aadministração de calcitriol ao pulmão por inalador de pó seco, em que ocalcitriol está presente como partículas com um diâmetro preferencialmente demenos do que 3000 nm e, mais preferencialmente de menos do que 1000 nm.

Outro aspecto dessa invenção abrange uma composição para entregapulmonar incluindo azitromicina, em que a azitromicina está presente comopartículas com um diâmetro preferencialmente de menos do que 3000 nm.

Em um aspecto, o calcitriol e/ou partículas de antibiótico sãomicronizadas não-mecanicamente. Em um aspecto, as partículas sãopreparadas por micronização por sublimação.

Outro aspecto da invenção abrange um método para a preparação deazitromicina para entrega pulmonar abrangendo: (i) dissolver a azitromicinanum solvente sublimável para formar uma solução; (ii) misturar a solução comum portador; (iii) adicionar opcionalmente ao menos um aditivo farmacêuticoadicional; (iv) solidificar a solução para uma solução sólida no portador; e (v)sublimar o solvente sublimável da fase sólida.

Outro aspecto da invenção abrange uma composição que incluicalcitriol em que o calcitriol está presente como partículas com um diâmetro demenos do que 3000 nm.

Outro aspecto da invenção abrange uma composição que incluiazitromicina em que azitromicina está presente como partículas com diâmetropreferencialmente de menos do que 3000 nm.

Outro aspecto desta invenção abrange uma composição que incluiazitromicina e calcitriol em que a azitromicina e o calcitriol estão presentescomo partículas com um diâmetro de menos do que 3000 nm.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

A Figura 1 é um gráfico que compara a solubilidade de docetaxel quefoi preparado como uma composição farmacêutica de acordo com presenteinvenção à solubilidade de uma composição farmacêutica que contémdocetaxel que foi preparado por meios convencionais.

A Figura 2 é um gráfico de barras que mostra a distribuição dotamanho aerodinâmico de cyclocaps de beclometasona (400 pg) de acordocom a presente invenção e quando preparada por meios convencionais.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção é refere-se a um método de produção de umacomposição farmacêutica usando a técnica de micronização por sublimação. Oprocesso geral de micronização por sublimação está revelado na Aplicação dePatente copendente e comumente possuída N0 10/400.100, cuja publicação(US 2003/022459) é incorporada aqui na sua totalidade para referência. Estapublicação inclui os passos para formar uma solução sólida de uma droga numportador sublimável, especialmente mentol, e a remoção do portadorsublimável da solução sólida por sublimação.

A presente invenção fornece micropartículas de uma substânciafarmacologicamente ativa, tal como uma droga, e um método para produzirmicropartículas da droga. A invenção também fornece um veículo de entregada droga para administração de uma substância farmacologicamente ativa, emétodos para produzir tais veículos de entrega da droga, em que o veículo deentrega inclui ao menos uma partícula portadora farmacêutica commicropartículas da droga.

Os veículos de entrega da droga da invenção são úteis para entregaoral, entrega por inalação, entrega nasal e entrega por injeção. Entrega porinalação inclui inalação de pó seco, inalação de dosagem medida e entregapor nebulizador.

A administração (entrega) por inalação pode ser usada paratratamento de condições pulmonares locais, em que a doença se localiza nopulmão, e pode ser usada como um método de entrega de drogas a todo osistema (administração sistêmica) através da absorção no pulmão.Composições muito adequadas para inalação são aquelas que exibempropriedades desejáveis de fluxo aerodinâmico e possuem partícula da drogatendo diâmetros aerodinâmicos que facilitam a entrada e a deposição na partedesejada do pulmão.Administração por injeção (entrega por injeção) inclui injeçõesintravenosãs, subcutâneas, intramusculares, e intralesionais. Composiçõesmuito adequadas para injeções são aquelas que são facilmente reconstituídasem solução (tais como solução em água, salina, ou de água e etanol), eformam uma suspensão estável.

Micropartículas da droga na farmacêutica da presente invenção sãoformadas como descrito a seguir e têm geralmente dimensões médias naordem de cerca de 50 nm até 10 pm. As micropartículas da drogapreferencialmente têm um dso de menos do que ou igual a 3 pm, tais como decerca de 0,05, a cerca de 1, a cerca de 2, a cerca de 3 pm e intervalos deste,tais como de cerca de 0,05, a cerca de 1, a cerca de 2, a cerca de 3, etc.Micropartículas conforme a presente invenção têm uma forma regular, e.g.,essencialmente esférica, ou podem ter uma forma irregular. As micropartículaspodem ser cristalinas ou ser ao menos parcialmente amorfas.

Preferencialmente as micropartículas são ao menos parcialmente amorfas.

Como usada aqui em conexão com uma quantidade medida, o termo"a cerca de" refere-se à variação normajl naquela quantidade medida quepoderia ser esperada por um artesão hábil Ique realiza a medida exercendo umnível de cuidado comensurado com o objetivo da medida é a precisão doequipamento de medição usado.

Qualquer substância farmacologicamente ativa (droga) pode serusada na prática da presente invenção. Entretanto, drogas com baixassolubilidade em água (drogas pobremente solúveis em água), e portanto debiodisponibilidade relativamente mais baixa, são preferenciais e as vantagensda presente invenção são mais prontamente realizadas com drogas poucosolúveis em água. Para os propósitos da presente invenção, uma droga éconsiderada ser pouco solúvel em água se ela tem uma solubilidade de menosde cerca de 20 mg por mililitro de água. Exemplos de drogas com baixasolubilidade em água incluem fenofibrato, itraconazol, bromocriptina,carbamazepina, diazepam, paclitaxcel, etoposida, camptotecina, danazol,progesterona, nitrofurantoína, estradiol, estrona, oxfendazol, proquazona,cetoprofeno, nifedipina, verapamil, e gliburida, para mencionar apenas alguns.

Ainda mais exemplos incluem docetaxel, outras drogas citotóxicas, risperidona,beclometasona, fluticasona, budesonida, outras drogas esteróides, salbutamol,terbutalina, ipatropio, oxitropio, formoterol, salmeterol, e tiotrópio. O artesãohábil conhece outras drogas que têm solubilidade pobre em água. Quandoadministradas por inalação, as partículas das drogas preferenciais são não-tóxicas e suficientemente solúveis no pulmão para fornecer níveis eficazes dadroga no plasma. Quando administradas por injeção, as partículas portadoraspreferenciais são não-tóxicas e totalmente solúveis (i.e., ao menos 99% empeso) no fluido corporal pertinente.

Partículas portadoras farmacêuticas úteis na produção do veículo deentrega da presente invenção são compostas de substâncias comestíveis ebem conhecidas na indústria. Exemplos de partículas portadoras farmacêuticasúteis incluem partículas, que podem ser grãos não-pariel, com diâmetrostipicamente entre cerca de 0,1 mm a cerca de 2 mm, e feitos de, por exemplo,amido, partículas de celulose microcristalina, partículas de Iactose ou,particularmente, partículas de açúcar. Partículas de açúcar adequadas (grãos,e.g. 1 não-pariel 103, Nu-core, Nu-pariel) são comercialmente disponíveis nagranulometria de malha 35 a 40 a malha 18 a 14.

Para administração (entrega) pelas rotas de injeção ou inalação deacordo com a concretização preferencial da presente invenção, partículas delactose, dextrano, dextrose, e manitol são portadores farmacêuticospreferenciais para usos em injeção e inalação, com partículas de lactose sendoas mais preferenciais. Em uma concretização ainda mais preferencial paraadministração por inalação, lactose micronizada é usada como um portadorpara as partículas da droga que podem ser processadas no produto final noestado ou ainda misturado com outro portador farmacêutico antes de talprocessamento. O artesão hábil conhece outros portadores de partículafarmacêuticos úteis adequados para composições para serem administradospor inalação e/ou injeção.

Numa concretização particularmente preferencial, a lactosemicronizada tem uma distribuição de tamanho de partícula, baseada no volumecumulativo, de d5o de menos do que ou igual a 10 μηη, tal como de cerca de 2 a8, ou de cerca de 6 a 7, e dgo de menos do que ou igual a 15 pm,preferencialmente de menos do que ou igual a 10 pm. Em outra concretizaçãopreferencial a Iactose micronizada tem um dgo de menos do que 5 pm. Ostermos "d50" e "d90" são bem conhecidos na indústria. Por exemplo, um dgo de9 pm significa que 90% (em volume) das partículas têm um tamanho de menosdo que a ou igual a 9 mícrons; um d50 de 5 pm significa que 50% (em volume)das partículas têm um tamanho de menos do que ou igual a 5 mícrons, quandotestado por qualquer método convencionalmente aceito tal como o método dedifração de laser. Valores d5o e dgo podem ser determinados por várias técnicasconhecidas na indústria tal com difração de laser. Métodos adequados paradifração de laser, por exemplo, são bem conhecidos e podem ser obtidos devários fornecedores, tal como a Malvern Instruments (do Reino Unido). Quandousada aqui, a frase "tamanho médio de partícula" se refere ao valor d5o-

Nos exemplos aqui providos, valores dso e dgo para lactose foramobtidos usando um MaIvern Mastersizer 2000 equipado com uma célula demedição Hydro 2000S, com índice de refração apropriado para lactose (i.e.,1,5) em solvente etanol (índice de refração 1,36). Alguém com habilidadecomum na indústria entenderia que os parâmetros particulares utilizados namedição do tamanho de partículas por difração de laser, tal como o índice derefração da partícula, o índice de refração do dispersante, e o valor deabsorção dependem do solvente utilizado e da partícula específica sendomedida. Por exemplo, na medição do tamanho de partícula de uma formulaçãode lactose e fluticasona via difração de laser, usando água como solvente, oda Hf .

índice de refração da partícula é 1,500, a absorção é 0, e o índice de refraçãodo dispersante é 1,330. Partículas de Iactose com valores de d50 e d90apropriados estão disponíveis comercialmente como, e.g., Lactohale®, de

Friesland Food Domo.

A fixação de partículas sub-mícron à Iactose micronizada impede queas partículas da droga sejam exaladas durante a respiração, ao mesmo tempoem que torna a droga mais prontamente disponível para ações locais eabsorção sistêmica devido às propriedades melhoradas de dissolução. Para amaioria das aplicações, o tamanho ótimo das partículas sub-mícron fixadas ao portador micronizado fornece energia cinética suficiente para evitar a exalaçãodas partículas da droga durante a respiração, todavia não tanta energiacinética que faça com que as partículas se depositem nas vias aéreasprincipais (i.e., os brônquios) em vez de no pulmão.

As micropartículas da droga ou substância farmacologicamente ativada presente invenção são preferencialmente obtidas pela remoção de umportador sublimável de uma solução sólida da droga no portador sublimável. Adroga ou a substância farrnaceuticamente ativa pode estar presente com oportador sublimável na solução sólida como moléculas discretas, ou pode estarpresente em agregados de algumas centenas, algumas milhares, ou maismoléculas. A droga precisa apenas estar dispersa em uma escalasuficientemente pequena de modo que micropartículas discretassuficientemente pequenas possam ser obtidas ao final. Preferencialmente, adroga ou a substância farmacologicamente ativa na solução sólida estádissolvida no portador sublimável.

Portadores sublimáveis preferenciais úteis na prática da presenteinvenção formam soluções sólidas com a droga numa temperatura facilmenteatingível e podem ser removidos da solução sólida sem aquecer a soluçãosólida a uma temperatura acima do ponto de fusão da solução sólida, porexemplo por sublimação. Portadores sublimáveis têm pressão de vapormensurável abaixo do seu ponto de fusão. Portadores sublimáveispreferenciais têm uma pressão de vapor ao menos de cerca de 10 Pascais,mais preferencialmente ao menos 50 Pascais em cerca de 10 0C ou maisabaixo do seu ponto de fusão normal. Preferencialmente, o portador sublimáveltêm seu ponto de fusão entre cerca de -10 0C e cerca de 200 °C, maispreferencialmente entre cerca de 20 0C e cerca de 60 °C, maispreferencialmente ainda entre cerca de 40 cC e cerca de 50 °C.Preferencialmente, o portador sublimável é uma substância que é classificadapela Administração de Alimentos e Drogas dos EUA como reconhecida comogeralmente segura (i.e., GRAS na sigla em inglês). Exemplos de portadoressublimáveis e apropriados incluem mentol, timol, çânfora, t-butanol, tricloro-t-butanol, imidazola, cumarina, ácido acético (glacial), dimetilsulfona, uréia,vanilina, canfeno, salicilamida, e 2-aminopiridina. O mentol é um portadorsublimável particularmente preferencial.

As soluções sólidas da presente invenção podem existir numa fasecristalina e verdadeiramente homogênea do tipo intersticial ou substitucional,composta de espécies químicas distintas ocupando pontos aleatórios naestrutura, ou podem ser uma djspersão de moléculas discretas ou agregado demoléculas no portador sublimável.

A soluções sólidas podem ser produzidas pela combinação de umadroga com um portador sublimável derretido, então resfriando a combinaçãoabaixo do ponto de fusão da solução sólida.

Preferencialmente, a solução sólida é formada pela combinação dadroga com o portador sublimável derretido, aplicando a combinação ao menosa um portador farmacêutico de partícula, preferencialmente um portadorfarmacêutico micronizado de partícula, e permitindo que a combinação sesolidifique para obter a solução sólida na superfície do portador farmacêuticode partícula.

A solidificação é preferencialmente conseguida por resfriamentorápido. Resfriamento rápido inclui misturar nitrogênio líquido com umacombinação da droga e do portador sublimável derretido que está na superfíciedo portador farmacêutico de partículas. Alternativamente, resfriamento rápidopreferencialmente inclui derramar a combinação de droga e portador sublimável derretido que está na superfície do portador de partículafarmacêutico em nitrogênio líquido. Numa concretização mais preferencial, umfluxo de portador farmacêutico de partículas portando a combinação de drogae portador sublimável é fluída concorrentemente com um fluxo de nitrogêniolíquido na esteira de um moinho farmacêutico. A combinação da droga e oportador sublimável que é depositada no portador farmacêutico de partículas éresfriada rapidamente, e o produto é moído logo depois.

As soluções sólidas podem também ser formadas pela combinação deuma droga e um portador sublimável num solvente orgânico e evaporando osolvente orgânico para obter uma solução sólida da droga no portadorsublimável. O metanol é um exemplo de um solvente orgânico preferencial quepode ser usado na prática da presente invenção.

A solução sólida pode também incluir um composto ou polímero queforme uma dispersão com a droga. Compostos preferenciais que podem seradicionados à solução sólida incluem, agentes ativos de superfície,hidroxipropilcelulose, polietileno glicol (PEG), e poloxamer de tal grau equantidade que permita ao portador sublimável se solidificar em temperaturasrazoáveis. Numa concretização preferencial, PEG 1000 ou acima é usado comou sem poloxamer adicionado. Numa concretização mais preferencial, PEG6000 ou poloxamer 407 é usado, e numa concretização ainda maispreferencial, ambos PEG 6000 e poloxamer 407 são usados na formulação.

Numa concretização preferencial, a solução sólida é formada nasuperfície de ao menos um portador farmacêutico de partícula epreferencialmente numa pluralidade de portadores farmacêuticos de partículas,ainda mais preferencialmente numa pluralidade de portadores micronizadosfarmacêuticos de partículas. Por exemplo, uma combinação de droga eportador derretidos pode ser aplicada à superfície de um portador farmacêuticode partícula e então deixado esfriar para formar a solução sólida na superfíciedo portador farmacêutico de partícula. Uma solução sólida pode também serformada na superfície de um portador farmacêutico de partícula pela aplicaçãode uma combinação solvente, droga, e um portador sublimável a ao menosum, e preferencialmente uma pluralidade de, portadores farmacêuticos departícula(s) e então evaporando o solvente orgânico para obter o sólido.

Quando não se usa um solvente, a aplicação é feita em umatemperatura acima do ponto de fusão do portador sublimável. Quando a drogae o portador sublimável são combinados com solvente a aplicação é feita emuma temperatura tal que a droga e o portador sublimável permanecem emsolução no solvente.

As micropartículas da presente invenção são formadas pela remoçãodo portador sublimável de uma solução sólida, feita como descrito acima, emuma temperatura abaixo do ponto de fusão da solução sólida. A solução sólidadeve ser mantida numa temperatura abaixo do seu ponto de fusão parapreservar a solução sólida durante o processo de remoção do portadorsublimável. O portador sublimável pode ser removido da solução sólida por,por exemplo, tratamento da solução sólida, depositada no portadorfarmacêutico de partículas onde aplicável, num fluxo de ar, preferencialmentear aquecido, em, por exemplo, um secador de leito fluidizado.

A remoção do portador sublimável da solução sólida, se revestido emum portador farmacêutico de partícula ou não, resulta na formação demicropartículas da presente invenção.

Em outra concretização da presente invenção, as micropartículas dadroga ou o portador farmacêutico de partículas portando micropartículas deuma droga são formulados em composições farmacêuticas que podem sercolocadas na forma de dosagem, em particular na forma de dosagem oralsólida tal como cápsulas e comprimidos, como é bem conhecido na indústria,cápsulas ou outros receptáculos para dosagem na forma inalada eminaladores de pó seco, inaladores de dosagem medida, ou nebulizadores, pós,leitos de pó, ou grânulos em ampolas ou outros a receptáculos parareconstituição em soluções injetáveis ou suspensões, e soluçõesreconstituídas ou suspensões para injeções. As injeções podem serintravenosas, subcutâneas, intramusculares ou intralesionais.

Portadores farmacêuticos de partículas portando micropartículas deuma droga produzida de acordo com presente invenção têm excelentespropriedades de fluidez e podem ser usados diretamente, puros ou emcombinação com partículas portadoras que que não contenham uma droga,para produzir dosagem na forma de cápsula. Se necessário, diluentes taiscomo lactose, manitol, carbonato de cálcio, e carbonato de magnésio, paramencionar apenas alguns, podem ser formulados com os portadoresfarmacêuticos de partículas que carregam micropartículas na fabricação dascápsulas.

Ao descrever as formulações de inalação, é freqüentemente útilreferir-se ao "diâmetro aerodinâmico" da partícula. Quando usado aqui, odiâmetro aerodinâmico refere-se ao tamanho comportamental das partículasde um aerosol. Especificamente, é o diâmetro da esfera de densidade unitáriaque se comporta aerodinamicamente como as partículas de uma substânciaem teste. O diâmetro aerodinâmico é usado para comparar partículas dediferentes tamanhos, formas, e densidades e para dizer onde no tratorespiratório tais partículas podem ser depositadas. Este termo é usado emcontraste aos diâmetros "ótico", "medido" ou "geométrico" que sãorepresentações de diâmetros reais nos quais eles mesmo não determinam adeposição dentro trato respiratório.

Ao descrever a distribuição do tamanho aerodinâmico e/ou distribuiçãodo tamanho da partícula de uma formulação, o diâmetro aerodinâmico damassa mediana ("MMAD" na sigla em inglês) representa o número em que50% em peso das partículas serão menores do que o diâmetro aerodinâmicoda massa mediana e 50 % das partículas serão maiores. O desvio padrãogeométrico ("GSD" na sigla em inglês) refere-se a um valor adimensional igualà razão entre o MMAD e 84% ou 16% da distribuição de tamanho do diâmetro(e.g., MMAD = 2m; 84% = 4m; GSD = 4/2 = 2,0). O MMAD, junto com o GSD,pode ser usado para descrever estatisticamente a distribuição de tamanho departículas de um aerosol. Métodos apropriados e dispositivos para medição dadistribuição de tamanho aerodinâmico são bem conhecidos na indústria, talcomo o impactor líquido multi-estágio (MSLI na sigla em inglês).

Nos exemplos dados aqui, as distribuições de tamanho aerodinâmicoforam obtidas usando um MSP Corp. New Generator Impactor (NGI)1 fornecidopor Copley Scientific, calibrado pára um fluxo de 100 litros/minuto com duraçãode amostragem de 2,4 segundos, junto com um PCH Cyclohaler.

A dose de partículas pequenas ("FPD" na sigla em inglês) refere-se àquantidade de ingrediente farmacêutico ativo presente nas partículaspequenas (geralmente, menos do que 5 pm) na dose entregue como indicado,por exemplo, em um teste MSLI ou NGI.

A fração de partículas pequenas refere-se à razão da dose departículas pequenas para a dose entregue. É esta fração (ou percentual) deum ingrediente farmacêutico em uma dose que é geralmente pressuposta porquem tem habilidade normal na arte de atingir o fundo do pulmão.

A presente invenção fornece ainda uma combinação para entregapulmonar de tratamento, por terapia de inalação, para uma infecção pulmonaroportunista em um paciente de fibrose cística sofrendo de uma tal a infecçãopulmonar, cuja combinação inclui micropartículas, especialmentemicropartículas tendo uma dimensão média de cerca de 3000 nm,preferencialmente de menos do que de cerca de 1000 nm, de um compostovitamina D, especialmente calcitriol ou uma pró-droga dele depositada outransportada por portador farmacêutico de partículas. A combinaçãopreferencial também inclui um agente antifúngico ou um agente antimicrobiano.

A invenção também fornece combinações de micropartículas decompostos, referidos aqui como compostos indutores, capazes de induzir aexpressão in vivo de genes, preferencialmente de genes humanos, quecodificam peptídeos antimicrobianos; portadores farmacêuticos de partículas;e, opcionalmente ao menos um agente antimicrobiano ou um agenteantifúngico, ou ambos. A combinação pode ser usada como tal ou como partede uma composição farmacêutica que é capaz de entregar ao pulmão ocomposto indutor na forma de micropartículas, preferencialmente menores doque 3000 nm e mais preferencialmente menores do que 1000 nm, partículasmaiores sendo decrescentemente menos efetivas.

As combinações podem também conter outros componentes, taiscomo aditivos para estabilizar a combinação de qualquer parte delas durante afabricação ou armazenamento, um exemplo é antioxidantes. As combinaçõestambém podem incluir ou ser formuladas com composições farmacêuticas comexcipientes farmaceuticamente aceitáveis.

O artesão hábil conhece muitos compostos capazes de induzir aexpressão de genes que codificam proteínas antimicrobianas, todas as quaisestão dentro do escopo da presente invenção. Compostos da vitamina D,especialmente calcitriol ou análogos ou pró-drogas dele que são capazes deinduzir expressão de genes codificando para proteínas antimicrobianas sãocompostos indutores preferenciais na prática da presente invenção.

O calcitriol tem a seguinte estrutura:Calcitriol

Em algumas concretizações, ο composto indutor, preferencialmentecalcitriol, está presente na combinação como micropartículas,preferencialmente menores do que 3000 nm e mais preferencialmentemenores do que 1000 nm em tamanho, preferencialmente formadas pormicronização por sublimação.

Como o calcitriol induz a expressão de gene para a formação depeptídeos antimicrobianos pode haver um atraso no inicio da ação da atividadeantibiótica. Pode também haver infecções fúngicas subjacentes à infecçãomicrobiana. Portanto, em certas concretizações da invenção combina-se ocalcitriol para a entrega ao pulmão com um antibiótico ou um agenteantifúngico. Em certas concretizações, a combinação inclui um agenteantimicrobiano como aqueles conhecidos da indústria. A azitromicina é umagente antimicrobiano preferencial para uso nesta e em outras concretizaçõesda invenção.

O método de tratamento de uma infecção pulmonar na fibrose císticainclui a entrega de calcitriol ao pulmão por qualquer dos métodos de inalação,e.g., pó seco, dose medida, ou nebulizador. Numa concretização preferencialdesta invenção, o calcitriol seria entregue como nanopartículas, i.e., partículasmenores do que 3000 nm ou mais preferencialmente partículas menores doque 1000 nm. As partículas menores devem ir mais fundo e no pulmão e tratarpartes do pulmão que não são acessíveis ao tratamento por nebulizador. Aomesmo tempo, as partículas menores permitirão que o calcitriol se dissolvadentro do pulmão enquanto que partículas maiores serão menos solúveis oupraticamente insolúveis. Entretanto, produzir calcitriol com o tamanho departícula descrito não é uma tarefa simples considerando a sensibilidade docalcitriol à degradação pelo ambiente e manuseio.

As combinações da presente invenção podem ser feita pelo processode micronização por sublimação, descrito acima. Este método éparticularmente vantajoso para uso com indutores como calcitriol que sãofacilmente degradados pela luz, oxigênio, e especialmente calor.

Solventes sublimáveis e portadores farmacêuticos de partículaapropriados para o uso da invenção são descritos acima. A Iactose é umportador preferencial de partículas nesta concretização da invenção, e pode terum tamanho de partícula num intervalo de 5 μηι a 500 μιη, maispreferencialmente a cerca de 50 a 150 μητ

Numa concretização preferencial, a combinação inclui ambos umcomposto indutor, e.g., calcitriol, e um composto antimicrobiano, e.g.,azitromicina. Em uma concretização mais preferencial o calcitriol e aazitromicina são preparados via DPI pela dissolução conjunta das duas drogasnum solvente sublimável e conduzindo a micronização por sublimação nalactose ou outro portador excipiente aceitável, de modo que ambas as drogasestão presentes como drogas da escala nano. Em uma concretização maispreferencial, ambas as drogas estão presentes em um tamanho de menos doque 3000 nm, mais preferencialmente de menos do que 2000 nm e ainda maispreferencialmente de menos do que 1000 nm. Em uma concretizaçãopreferencial, são adicionados antioxidantes à formulação e em outraconcretização preferencial, agentes de superfície ativos aceitáveis sãoadicionados puros ou com os oxidantes.

Em outra concretização, a presente invenção fornece umacombinação de composição de calcitriol para entregar calcitriol ao pulmão porinalação de pó seco. Em uma concretização o calcitriol é depositado em ummaterial portador aceitável tal como lactose. O portador farmacêutico pode sermicronizado, ou pode estar em uma mistura com um portador micronizado. Adose de calcitriol é preferencialmente 0,1 a 10 microgramas, maispreferencialmente 0,5 a 5 microgramas e ainda mais preferencialmente decerca de 2 microgramas de calcitriol. Em uma concretização preferencial, ocalcitriol está presente como partículas com um diâmetro de menos que 3000nm e em uma concretização mais preferencial o tamanho da partícula é demenos do que 2000 nm e ainda mais preferencialmente de menos do que1000 nm. Um método preferencial de preparar o calcitriol no portadorfarmacêutico é via micronização por sublimação como acima mencionado. Emuma concretização preferencial a composição inclui ainda um agenteantibiótico ou antifúngico. Em uma concretização mais preferencial o antibióticoestá também em partículas de menos do que 3000 nm, menos do que 2000nm ou menos do que 1000 nm. Em uma concretização mais preferencial oagente antibiótico é a azitromicina. Em uma concretização ainda maispreferencial o calcitriol e a azitromicina são conjuntamente micronizado porsublimação na lactose em que ambos têm um tamanho médio de partículas demenos do que 1000 nm. A dose preferencial de calcitriol é 0,1 a 10microgramas, mais preferencialmente 0,5 a 5 microgramas e ainda maispreferencialmente de cerca de 2 microgramas de calcitriol enquanto que adose preferencial de azitromicina é 5 a 20 mg e mais preferencialmente decerca de 10 a 15 mg. Antioxidantes e agentes ativos de superfície são aditivosopcionais.

As combinações da invenção podem também incluir outros aditivos.Estes aditivos farmacêuticos opcionais incluem antioxidantes e agentes ativosde superfície, i.e., compostos que modificam propriedades como tensãosuperficial e ângulo de contato de forma a melhorar a adequabilidade dacombinação ou composição farmacêutica que a contém para administração ροτο'.Ξ??-inalação. Em uma concretização preferencial da invenção, o passo desolidificação é preferencialmente realizado por congelamento rápido dasolução pela mistura com o nitrogênio líquido ou derramando-a em nitrogênio líquido. Em uma ainda mais preferencial concretização da invenção, um fluxode uma mistura de portador derretido com solvente derretido no qual o calcitriole outros aditivos são dissolvidos é concorrentemente fluído com uma correntede líquido na esteira de um moinho farmacêutico. O solvente derretido écongelado rapidamente e o produto moído imediatamente após. Em uma ainda mais preferencial concretização, um agente antibiótico ou antifúngico éadicionado ao solvente derretido sublimável junto com o calcitriol. Em umaainda mais preferencial concretização este antibiótico é a azitromicina.

Em outra concretização, a invenção abrange uma composição queinclui azitromicina em que a azitromicina está presente como partículas comdiâmetro preferencialmente de menos do que 3.000 nm. A presente invençãotambém abrange uma combinação ou composição de azitromicina paraentregar a azitromicina ao pulmão por inalação de pó seco. Em umaconcretização azitromicina é depositada no material portador aceitável, talcomo lactose. O portador farmacêutico pode ser micronizado, ou pode estarem uma mistura com um portador micronizado.

As seguintes concretizações numeradas exemplificam algumas dasconcretizações preferenciais da invenção:

Numa Primeira concretização, a invenção refere-se a umacombinação para administração de tratamento pulmonar, por terapia deinalação, de uma infecção pulmonar oportunista em um paciente de fibrosecística sofrendo de tal infecção pulmonar cuja combinação incluimicropartículas, especialmente micropartículas com uma dimensão média decerca de 3000 nm, preferencialmente de menos do que 1000 nm, de umcomposto de vitamina D, especialmente calcitriol ou uma pró-droga deledepositada em ou transportada pelo portador farmacêutico de partículas. Acombinação pode e preferencialmente também inclui um agente antifúngico ouum agente antimicrobiano.

Numa Segunda concretização, a presente invenção fornece umacombinação de acordo com Primeira concretização em que o composto devitamina D é o calcitriol, também conhecido como 1,25-dihidroxicholecalciferol.

Numa Terceira concretização, a presente invenção refere-se a umacombinação da primeira ou segunda concretizações na qual as micropartículassão formadas pelo processo da micronização por sublimação em que asmicropartículas são formadas pela sublimação do portador sublimável,especialmente mentol, t-butanol, ou uma mistura de mentol e t-butanol, de umasolução sólida do composto da vitamina D e, opcionalmente, um ou maisagentes antimicrobianos, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos ouuma combinação deles, no portador sublimável.

Numa Quarta e Quinta concretizações, a presente invenção refere-sea uma combinação da Terceira concretização em que o portador sublimável émentol e inclui um agente antimicrobiano, especialmente a azitromicina(Quarta concretização) ou inclui um agente antifúngico (Quinta concretização).

Numa Sexta concretização, a presente invenção fornece umacombinação de acordo com qualquer uma das Primeira até Quintaconcretizações em que as partículas portadoras são partículas de açúcar,preferencialmente partículas de lactose.

Numa Sétima concretização, a presente invenção refere-se a ummétodo de tratamento de uma infecção pulmonar oportunista em um pacientecom fibrose cística e sofrendo de tal infecção oportunista do pulmão pelaadministração ao paciente de uma combinação de qualquer uma concretizaçãoda invenção, seja sozinha ou numa composição farmacêutica.

Numa Oitava concretização, a presente invenção fornece um métodode fazer uma combinação adequada para administração por inalação a ummamífero, especialmente um humano que sofra de fibrose cística, acombinação sendo efetiva para tratamento de infecções oportunistas dopulmão, o método inclui os passos de fornecer uma solução sólida de umcomposto de vitamina D, preferencialmente calcitriol, em um portadorsublimável, preferencialmente mentol, cuja solução sólida opcionalmentecontém um agente antimicrobiano, um agente antifúngico, ou ambos; e aremoção do agente portador sublimável por sublimação.

Numa Nona concretização, a presente invenção fornece um métodopara a Oitava concretização na qual a solução sólida fornecida é obtida porcongelamento rápido, por exemplo pela combinação da solução derretida comnitrogênio líquido ou dióxido de carbono sólido, que se sublima por si próprio.Outros compostos que induzem a expressão da codificação de genes parapeptídeos antimicrobianos podem ser usado no lugar do composto da vitaminaD na presente invenção em qualquer das suas concretizações.

A presente invenção é além disso ilustrada com os seguintesexemplos não-limitadores.

Exemplo 1 - Solubilidade de drogas selecionadas no mentol

Os procedimentos gerais a seguir foram repetidos com várias drogastendo o mentol como portador.

Mentol (10 g) foi derretido em uma placa de agitação quente comagitação magnética, e então aquecido à temperatura desejada indicada naTabela 1. A droga desejada foi adicionada em pequenos incrementos(aproximadamente 0,1 g) e agitada para obter uma solução límpida. A drogadesejada foi adicionada em incrementos até que não mais fosse possíveldissolvê-la em mentol. O peso material adicionado ao mentol derretido queainda produzia uma solução límpida foi estabelecido como a solubilidade dadroga ativa na temperatura indicada. Os resultados estão mostrados na Tabela1.

Tabela 1. Solubilidade de substâncias de drogas ativas em mentol<table>table see original document page 27</column></row><table>

Exemplo 2 - Melhoramento da dissolucao de fonofibrato por "micronizacao pormentol".

Mentol (50 g) foi aquecido até 60 °C num reator revestido. Depois dederretido, foi mexido a 100 rpm. Fenofibrato (25 g) foi adicionado e a misturamexida a 100 rpm e 60 °C até se conseguir a dissolução total. Celulosemicrocristalina (Avicel ph 102, 55 gramas) foi adicionada ao derretido e amistura foi agitada por trinta minutos. A fonte de calor foi então removida e sepermitiu à massa resfriar-se para a temperatura ambiente com a agitaçãosendo mantida a 100 rpm por mais trinta minutos.

A massa obtida foi moída por um moinho Quadro Comil com tela de6,35 mm a 1300 rpm. O produto moído foi deixado resfriar a 25 °C enovamente moído através de uma tela de 1,4 mm para obter um pó em que ofenofibrato está dissolvido no mentol e revestido na celulose microcristalina.

O pó foi transferido para um secador de leito fluido (Aeromatic modeloSTREA1) onde o mentól foi removido por secagem durante três horas a 30 -32 °C com o ventilador a 7 - 8 Nm3/hora. Foram obtidas 62 g de um pó. Essepó era fenofibrato micronizado depositado sobre celulose microcristalina.

Uma amostra deste pó contendo 100 mg do fenofibrato teve suadissolução testada em um testador de dissolução Apparatus Il USP em 900 mlde Iauril sulfato de sódio (SLS na sigla em inglês ) a 0,5% em água a 37°C e100 rpm. O fenofibrato no meio de dissolução foi determinado por HPLC(Cromatografia Líquida de Alta Pressão na sigla em inglês) em uma colunaHypersil® ODS com detecção UV em 286 nm. Os resultados são mostrados naTabela 2. O fenofibrato micronizado pelo método do mentol forneceu 100% dedissolução em 2h. Uma combinação equivalente simples de fenofibrato(controle, não depositado do mentol) com celulose microcristalina forneceu40,2% de dissolução em 3h, enquanto matéria-prima do fenofibratomicronizada mecanicamente misturada com celulose microcristalina atingiu72,1 % de dissolução em 3h.

Tabela 2. Dissolução de fenofibrato tratado por mentol

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Exemplo 3 - Melhoramento na dissolução do cloreto oxibutinina por

"micronizaçãp por mentol"

Mentol (80g) foi derretido e cloreto de oxibutinina (8g) e celulosemicrocristalina (89,5g) foram adicionados e tratados como no Exemplo 2 paraproduzir um pó de cloreto de oxibutinina micronizado em celulosemicrocristalina.

A dissolução de cloreto de oxibutinina deste pó (uma amostra do pócontendo 100 mg da droga ativa) foi testada num testador de dissoluçãoApparatus Il USP em 100 ml de tampão de fosfato de 50mM com pH = 6,8 a37°C e 50 rpm. O conteúdo de oxibutinina da amostra de dissolução foimedido por um espectrofotômetro a 225 nm. Os resultados são mostrados naTabela 3. A dissolução atingiu 79,2 % em 3h. Uma combinação simplesequivalente da matéria-prima do cloreto de oxibutinina com celulosemicrocristalina que não foi tratada pelo método de micronização por mentolresultou em apenas 22,1% de dissolução em 3h.

Tabela 3. Dissolução de oxibutinina tratada por mentol.

<table>table see original document page 29</column></row><table>

Exemplo 4 - Melhoramento da dissolução de risperidona por micronização pormentol

Mentol (50 g) foi derretido e risperidona (4,5 g) e celulosemicrocristalina (62,5 g) foram acionadas e tratados conforme o procedimentono Exemplo 2. Uma amostra do pó resultante (contendo 50 mg de risperidona)foi testado em um testador de dissolução Apparatus Il USP usando 900 ml deágua a 37 0C e 100 rpm. A concentração de risperidona na amostra dedissolução foi medida usando um espectrofotômetro a 240 nm.

O resultado da dissolução do pó de mentol micronizado e dacombinação simples de controle de risperidona e celulose microcristalina (nãotratada com mentol) são exibidos na Tabela 4. A risperidona depositada pelomentol resultou em 100% de dissolução em trinta minutos, enquanto que amistura de controle resultou em 31,9% em trinta minutos e 63,7% em 3h.

Tabela 4. Dissolução da risperidona tratada por mentol vs. controle

<table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table>

Exemplo 5 - Melhoramento da dissolução de ciclosporina micronizada por

mentol

Mentol (80 g) foi derretido e ciclosporina (20 g) e celulosemicrocristalina (100 g) foram adicionados e tratados como no Exemplo 2. Umaamostra deste pó (contendo 10 mg de ciclosporina mentol-micronizada) foitestada para dissolução em 900 ml de água na unidade de dissolução de umApparatus II USP a 37 °C e 100 rpm. O conteúdo de ciclosporina das amostrasde dissolução foi determinado espectrofotometricamente a 215 nm. Adissolução do material depositado em mentol de uma mistura de controle deciclosporina e celulose microcristalina (não depositada em mentol) estãoexibidas na tabela 5.

A dissolução da ciclosporina do pó tendo ciclosporina depositada domentol foi de cerca de duas vezes aquela do controle (combinação simples), ea dissolução máxima foi atingida num tempo mais curto.

Tabela 5. Dissolução de ciclosporina tratada por mentol vs controle

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Exemplo 6 (comparativo) - Tentativa de melhorar a dissolução de itraconazol

pela micronização por mentolMentol (92 g) foi derretido como no Exemplo 2. Itraconazol (3,6 g,) foiadicionado e bem misturado no derretido. Uma solução não se formou pois oitraconazol tem uma solubilidade apenas 1% em mentol a 60 °C (ver Tabela 1).À suspensão de itraconazol em mentol adicionou-se celulose microcristalina(90 g) e a mistura foi tratada como no Exemplo 2. A dissolução da itraconazolfoi medida de uma amostra de pó contendo 100mg da droga em 900 ml de0,1 N HCI em um testador de dissolução Apparatus Il USP a 37°C e 100 rpm.A itraconazol dissolvida foi medida espectrofotometricamente a 251 nm. Oresultado da dissolução está mostrado na Tabela 6. A dissolução foi de cercade 8% em 30 minutos e a mesma em três horas. Uma mistura simples decontrole de itraconazol e celulose microcristalina (não depositada em mentol)deu essencialmente ou o mesmo resultado (7,8% em três horas).

Tabela 6. Dissolução de itraconazol tratada por mentol

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Exemplo 7. Dissolução de Docetaxel Mentol-Micronizado

Mentol (5,0 g) foi derretido numa placa quente. PEG 6000 (50 mg) ePoloxamer 407 (50 mg) foram adicionados e uma solução homogênea foiobtida. Docetaxel (100 mg) foi adicionado e integralmente dissolvido namistura. (n.b. Docetaxel é solúvel no mentol derretido sem aditivos assim pode-se, se desejado, mudar a ordem de adição e primeiro dissolver o docetaxel nomentol e subseqüentemente adicionar o PEG 6000 e o Poloxamer 407.)Lactose (1,0 gm) foi adicionada e mexida para obter o uma suspensãoaproximadamente homogênea. A suspensão assim obtida foi colocada em umcongelador para obter uma solução sólida misturada com a Iactose portadora.Outra amostra foi preparada em que a celulose microcristalina foi usada nolugar da lactose. Depois de uma moagem mecânica grosseira o sólido foicolocado num forno a vácuo ou um Iiofilizador e o mentol removido emtemperaturas entre 20 e 40 graus. Foi obtido um pó de docetaxel mentol-micronizado na lactose ou na celulose microcristalina.A dissolução do docetaxel destes pós foi testada contra dissolução dogranulado API do docetaxel com 2% PVP em lactose. A dissolução foi medidaem 900 ml de etanol em água a 13% num testador de dissolução Apparatus IlUSP a 37 0C e 50 rpm. Os resultados estão exibidos na Tabela 7 e Figura 1.

Tabela 7. % de Docetaxel Dissolvido em etanol em água a 13%

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Exemplo 8. Formulação Inalável de Beclometasona Produzida Usando

Micronização por Mentol

No experimento aqui descrito, é realizada a micronização por mentolpara a fabricação de cyclocaps de beclúmetasona de 400pg. No processo deprodução regular, o ingrediente ativo micronizado é misturado num misturadorde alto cisalhamento com o monohidrato de lactose que é usado como umportador. O pó da mistura é depositado em cápsulas de casca dura.

A avaliação aerodinâmica das partículas pequenas dos produtosmanufaturados de acordo com o processo regular será comparado com ascápsulas contendo matéria-prima da beclometasona obtido com micronizaçãopor mentol. Os seguintes materiais foram usados no experimento.

• Dipropionato de beclometasona, Sicor Itália lote P304736,distribuição de tamanho de partícula por laser: dio =1 pm, dso = 2pm, d90 = 3 μιη;

• Monohidrato de lactose Microfino, Borculo Holanda, distribuição detamanho de partículas por laser: d5o = 5 pm, d9o = 9 pm.

• Monohidrato de lactose DMV Holanda, distribuição ampla.A seguir o procedimento geral que é empregado. Os exemplosespecíficos do trabalho são dados daqui para frente.Procedimento Geral:

Derreta L-mentol usando um banho-maria a 50 °C. Dissolva a matéria-prima da beclometasona no mentol derretido. Adicione o monohidrato delactose micronizada (Microfino, Borculo) e misture até o homogeneizar. Resfriea suspensão para temperatura ambiente. Moa a mistura obtida. Remova omentol da mistura por sublimação no liofilizador.

<table>table see original document page 33</column></row><table>

Prepare um lote de cyclocaps de Beclometasona a 400 pg com omonohidrato de Iactose micronizada com partículas de beclometasona obtidopor miçronização por mentol. Complete a formulação com a mistura regular deciclolactose (monohidrato de Iactose DMV). Tamanho total do lote 400 g(=16.000 cápsulas).

Preencha 3 cápsulas duras com a mistura de pó. Sele as cápsulas.Determine as medições e a dosagem de partículas finas (FPD na sigla eminglês) das duas formulações. Compare os resultados.

Abaixo umà recapitulação dos detalhes experimentais particulares.

Exemplo específico funcional:

75,0 g de L-mentol foi derretido a 50 0C em banho-maria. Umaquantidade 7,5 g de dipropionato de beclometasona foi pesada e dissolvida nomentol derretido. Depois que uma solução límpida foi obtida, 40,8 g demonohidrato de Iactose micronizado foi dispersado. A suspensão foi deixadapara solidificar na temperatura ambiente e foi moída subseqüentementeusando um ralador (1,5 mm). Uma bandeja de copos foi preenchida com o póe colocada no liofilizador. O mentol foi sublimado usando o programa descritona tabela 8.

Tabela 8: Programa de liofilizacão para sublimacão do mentol

<table>formula see original document page 34</column></row><table>

Preparação do lote ID 601.016: A mistura beclometasona/monohidratode lactose micronizada foi misturada em um misturador de alto cisalhamentocom a mistura regular de ciclolactose (não-micronizada). Todos oscomponentes foram previamente peneirados em uma peneira de 0,7 mm antesde misturados. 3 cápsulas gelatinosas foram preenchidas com o pó da mistura.Cada cápsula continha 25 mg do pó da mistura. A composição do produto estámostrada na Tabela 9. As cápsulas foram seladas com fita gelatinosa earmazenadas por 24h a 25 0C / 60% RH.

Preparação do lote ID 601.015, Cyclocaps de 400 pg deBeclometasona. Uma mistura comum de beclometasona foi produzida commonohidrato de lactose micronizada adicional para compensar a quantidade delactose micronizada usada no processo de micronização por mentol.Inicialmente o ingrediente ativo foi misturado manualmente com o monohidratode lactose micronizada seguido por uma mistura de alto cisalhamento com aciclolactose regular. Todos componentes foram peneirados através de umapeneira de 0,7 mm antes de serem misturados. Cápsulas de gelatina tamanho3 foram preenchidas com 25 mg do pó da mistura. Depois de seladas ascápsulas foram armazenadas por 24h a 25 0C / 60% RH.

Tabela 9: Composição por cápsula de cvclocaps 400 mg de beclometasona

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* Contém 0,4 60 mg de dipropionato de beclometasona e 2,5 mg de monohidrato deIactose micronizada

As medições e a dose de partículas finas (FPD na sigla em inglês deambos os lotes foram determinadas.

A figura 2 mostra a distribuição de tamanho aerodinâmico emduplicata de ambos os lotes. A Tabela 10 fornece os resultados analíticos deambos os lotes. A distribuição do tamanho aerodinâmico foi obtida usando umMSP Corp. New Generator Impactor (NGI), fornecido por Copley Scientific,calibrado para um fluxo de 10 l/min, com duração de amostragem de 2,4segundos, e um PCH Cyclohaler.

O resultado da medição das cápsulas contendo o mentol micronizadoativo é de certo modo baixo. Isto pode ter ocorrido devido à inexperiência compreparação da solução de mentol. Por esta razão a dosagem de partículasfinas destas cápsulas também é baixa. Entretanto, a medição demonstra aviabilidade do método.

O resultado mostra que o FPD é também limitado pela distribuição dotamanho de partícula (PSD na sigla em inglês) da Iactose micronizada. Amatéria-prima da beclometasona pode aderir fortemente à lactose.

Tabela 10: Resultados analíticos de cyclocaps de 400 ug de Beclometasonalotes 601.015 e 601.016

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Um excedente de 15% é usado

2 MMAD refere-se ao diâmetro mediano da massa aerodinâmica (na sigla eminglês)

3 "GSD" refere-se ao desvio padrão geométrico (na sigla em inglês)Exemplo 9: A Comparação da Entrega ao Pulmão e Sistêmica da Fluticasonaentregue por Inalador de Pó Seco (DPI na sigla em inglês) em Cães Beagle:

A: Produção de Propionato de Fluticasona em Lactose0,5 g de HPC LF foram adicionadas a 100 g de mentol derretido (60

°C). A mistura foi agitada até que uma solução límpida se formou. 0,5 g dePropionato de Fluticasona (Teva API - Sicor México) em pó foram adicionadasa esta solução aquecida, e a solução foi agitada por 2h até que uma soluçãoquase límpida se formou. 4,0 g de Iactose micronizada em pó (Teva API d(0.1)1.99 μ, d(0.5) 6.65 μ, d(0.9) 14.63 μ ) foi adicionada e agitada por 10 minutosaté que uma suspensão homogênea da Iactose foi obtida.

A suspensão foi resfriada e moída grosseiramente em nitrogêniolíquido. Os sólidos foram colocados numa bandeja para sublimação do mentol(13h a 35 0C 0,2mbar, 4h a 38 0C 0,2 mbar). O conteúdo residual de mentol nosublimado não excedeu 0,1% w/w.

O sublimado (1,0 g) foi misturado com 4,0 g de Iactose para inalação(Respitose SV003, DMV) em um aparato de mistura por 1 minuto. A mistura depó foi peneirada primeiro com uma peneira de metal 150 e depois noutra de75μ. O processo de misturar e peneirar foi repetido. O produto final continha250μg propionato de Fluticasona em 12,5 mg de mistura de pó.

A distribuição do tamanho de partículas do ativo depois de dispersar aamostra em água e dissolver Iactose (Mastersizer 2000, Malvern) foi d(0,1)0,07 pm, d(0,5) 0,16 μηι e d(0,9) 1,9 μιτι.

as propriedades do produto foram examinados num NGI impactor(CycIohaIer) depois que o pó foi embalado em cápsulas (gelatina, tamanho 3):Dose entrega: 196 pg

Total ativo que passou pelo pré-separador: 109 pgFração de partículas pequenas < 5 pm: 83,1 μgB: Estudo da Deposição Pulmonar e Farmacocinética em PlasmaO objetivo deste estudo foi comparar a biodisponibilidade relativa deuma formulação de teste de 250 pg de propionato de Fluticasona com oproduto comercialmente disponível Flixotide Diskus 250 pg em ambos o tecidodo pulmão e o sangue de cães beagle. Em ambos os casos a formulação dadroga, em pó, foi administrada pela rota de inalação via um tubo endotraquial .A nova formulação foi testada contra os produtos comerciais para ambosdeposição no pulmão e absorção sistêmica subseqüente do pulmão.

A deposição pulmonar serve como uma medida da entrega melhoradadesta droga enquanto que absorção sistêmica serve como um modelo deabsorção sistêmica melhorada do pulmão obtenível de drogas quando tratadaspelo processo de "micronização por sublimação". A manufatura da formulaçãomelhorada, propionato de fluticasona em Iactose pela DPl - Teva, é descritana Seção A acima.

Facilidades de Teste: Charles River Laboratories, Tranent1 Edimburgo,Reino Unido

Produtos estudados:

1) Teste-

a) Ingrediente ativo - Propionato de fluticasona

b) Descrição - Propionato de Fluticasona em Lactose para DPI -Teva, pó em frasco de vidro

c) Conteúdo da droga - 250 pg por 12,5 mg de pó

d) Número de lote - MPL-80

2) Referência -

a) Ingrediente ativo - propionato de fluticasona

b) Descrição - Flixotide Diskus 250 mcg (GSK) (removido dabolha)

c) Conteúdo da droga - 250 µg por 12,5 mg de pó

d) Número de lote - 0806

Número de animais de teste: 5 cães beagle machos de 4 - 6 mesesde idade, cada com 6 - 8 kg, por ramo dividido em dois grupos (animais detestes 1-5, animais de referência e 6-10).

Projeto do Estudo -

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Doseamento: O doseamento da inalação foi conduzido pelaentubação com um tubo endotraquial sob anestesia. A formulação em teste foipesada numa bandeja da qual a droga foi dosada ao pulmão através de umdispositivo de administração PennCentury® inserido no tubo endotraquial atéos brônquios. Cerca de 12,5 mg de cada formulação de teste e referênciaforam administrados usando uma válvula solenóide automatizada de forma acoincidir com o início da inspiração. Na Fase A a cada cão foi administrada aformulação para o seu grupo e tiradas amostras de sangue. Depois de umperíodo de 10 dias de recuperação/limpeza os cães foram redoseados na FaseB da mesma maneira para determinar a deposição pulmonar. Depois de cadadoseamento, o dispositivo de entrega foi removido e lavado com 10 mililitros detampão de acetato: metanol: acetonitrila (40:30:30). O lavado foi coletado eanalisado para determinar que parte da dose administrada permanecia nodispositivo de administração. Este dado foi usado para corrigir a dose eadministrada nos cálculos farmacocinéticos.

Amostragem de sangue: Amostras de sangue total de 1,5 ml foramcoletadas de uma veia apropriada na pré-dose, fim da dose 5 minutos), 10,15,30, e 60 minutos e em 2,4,8 e 24 horas e transferido a tubos lítio heparina.

O plasma foi separado por centrifugação a 3000 rpm em cerca de 4°C por 15minutos. O plasma foi congelado a -80°C até ser analisado usando ummétodo validado HPLC MS/MS.

Amostragem do pulmão: Os animais foram eutanizados 5 minutosdepois da administração da formulação na Fase B por meio de umasuperdosagem de fenobarbitona de sódio seguido de separação dos vasossangüíneos maiores. Os pulmões foram removidos, separado em lobos,homogeneizados e armazenados congelados a -80°C até serem analisadosusando um método validado HPLC MS/MS.Resultados:

A Tabela 11 mostra os resultados obtidos da análise dos níveis defluticasona no plasma dos animais que receberam as formulações de teste porinalação como função do tempo enquanto que a Tabela 12 mostra os mesmosdados para os animais que receberam a formulação de referência. A Tabela 13apresenta os parâmetros farmacocinéticos calculados dos dados das Tabelas11 e 12.

Tabela 11. Níveis de plasma de fluticasona depois da inalação da formulaçãode teste

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Tabela 12. Níveis de plasma de fluticasona depois inalação da formulação dereferência

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Tabela 13. Parâmetros farmacocinéticos calculados para as formulações deteste e referências

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Uma comparação das Tabelas 11 e 12 mostra muito claramente que aabsorção de fluticasona da formulação de teste atingiu níveis mais altos dedroga no plasma em todo experimento. Particularmente surpreendente é acomparação dos valores no ponto de 5 minutos quando a referência mostranenhuma absorção de fluticasona e a formulação de teste mostra umaapreciável absorção. Estes resultados implicam que a formulação de teste émais disponível no fundo do pulmão e é mais solúvel do que a formulação dereferência.

As interpretações qualitativas dos dados das Tabelas 11 e 12 sãocorroboradas pelos parâmetros calculados da farmacocinética na Tabela 13. Aformulação de teste e entregou mais droga do dispositivo do que a formulaçãode referência (190 pg vs 140pg). A área média sob a curva (AUC) para aformulação de teste foi mais do que duas vezes a da formulação de referência(0.791 ng*h/ml vs. 0.321 ng*h/ml) e a concentração máxima (Cmax) foi mais doque três vezes maior (0.472 ng/ml vs. 0.136 ng/ml).A Tabela 14 coleta os dados para a fluticasona encontrada nos váriosno lobos dos pulmões dos cães administrados com a formulação de testeenquanto que a Tabela 15 fornecem os mesmos dados para os cães quereceberam a formulação de referência.

Tabela 14. Fluticasona encontrada no tecido dos pulmões dos animais quereceberam a formulação de teste

<table>table see original document page 43</column></row><table> Tabela 15. Fluticasona encontrada no tecido dos pulmões dos animais quereceberam a formulação de referência

<table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table>

Os dados apresentados nestas duas tabelas mostram novamente umavantagem distinta da formulação de testes sobre a formulação de referência.Em cada lobo havia uma vantagem de duas a três vezes da formulação deteste comparada à formulação de referência. A deposição total paraformulação de teste foi de 12 a 18 pg para 4 dos 5 cães com um cão tendoapenas 2,4pg depositado. Os valores da formulação de referência eram 3 a 9pg. O valor médio total da deposição no pulmão da formulação de teste era12,2pg (14,7 pg se um valor baixo e desconsiderado) enquanto que para ovalor referência a deposição média no pulmão foi de 5,2pg. A formulação deteste tem portanto mais do que duas vezes a deposição no pulmão do que aformulação de referência.Exemplo 10: Calcitriol em mentol com antioxidante

12 g de mentol foi derretido a 50 °C e removido com com um fluxo denitrogênio por uma hora. Os antioxidantes hidroxitolueno butilado (267 mg) ehidroxianisola butilado (267 mg) foram adicionados ao mentol derretido. Omentol derretido foi agitado sob nitrogênio até que todos os antioxidantes sedissolvessem. Calcitriol (267 mg) foi adicionado ao derretido que foi agitadosobre uma atmosfera de nitrogênio até que todo ele fosse dissolvido. Orecipiente foi bem fechado. A solução de mentol solidificada no recipientedepois de resfriada à temperatura ambiente (TA, ca 25 °C). O produto obtidofoi armazenado num recipiente a -20 °C.

Exemplo 11: A azitromicina em mentol

Mentol (10 g) foi derretido numa placa quente agitada com agitaçãomagnética e então aquecido à temperatura indicada na Tabela 1. AAzitromicina foi adicionada em pequenos incrementos (0,1 g) sob agitaçãopara obter uma solução límpida. A droga foi adicionada em incrementos atéque a droga não mais se dissolvesse no mentol. O peso do material adicionadoao derretido de mentol que ainda fornecia uma solução límpida foi entendidocomo a solubilidade da droga ativa na temperatura indicada. Os resultadospara Azitromicina são mostrados abaixo.

Tabela 16:

<table>table see original document page 45</column></row><table>

Exemplo 12: Azitromicina em Iactose para inalação

As duas formulações na Tabela 17 foram preparadas como segue :

<table>table see original document page 45</column></row><table>

Mentol foi derretido sob agitação. Hidroxipropilcelulose LF eAzitromicina foram adicionados e a mistura agitada até tudo ser dissolvido. Amistura foi congelada rapidamente derramando-a, junto com um fluxo denitrogênio líquido, sobre a tela de um moinho de modo que a soluçãocongelada foi moída em pequenas peças (< 1 mm). O mentol foi sublimado damistura em um liofilizador.

Tabela 17:

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Os dois lotes foram testados para o tamanho de partícula em umaparato de espalhamento de luz de laser para o tamanho de partícula em águasaturada com a azitromicina tal que a Iactose e o HPC se dissolvem mas aAzitromicina permanece em estado sólido. As partículas foram tambémmedidas num dispositivo 'New Generation Impactor1 (NGI) em que o FPF totalfoi medido por HPLC na várias placas de estágio do dispositivo. O NGI servecomo modelo para inalação onde o produto é carregado em um dispositivo"Cyclohaler" DPI e testado num fluxo de ar. Os resultados são apresentadosna Tabela 18.

Tabela 18:

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Ambos os lotes de Azitromicina formaram partículas do tamanho demicrometro com 50% das partículas menores do que 5,2 ou 6,6 pmrespectivamente. O material tratado com uma razão maior de mentol forneceua fração menor de partículas. Os resultados da determinação do tamanho departícula da solução está refletido nos resultados do NGI de estado sólido ondeo Lote 1 tinha um fração maior das partículas pequenas do que o Lote 2.

Exemplo 13:

A formulação descrita na Tabela 19 é produzida pelos mesmos métodos quenos Exemplo 12. A quantidade mentol é aumentada para obter partículasmenores. O calcitriol e o antioxidante foram adicionados antes que Iactosefosse adicionada. A formulação produzida contém uma dose de 2,5 mg deazitromicina e 2 pg de calcitriol para cada dose DPI de 25 mg de lactose.

Tabela 19:

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Os ingredientes ativos misturados têm um D(0,5) de de 0,8 pm e cadaingrediente ativo separadamente tem um FPF > 50% em um teste NGI em quecada ativo é determinado separadamente pelo HPLC nos vários estágios.

Claims (127)

1. Uma composição farmacêutica que consiste de um portadorfarmacêutico micronizado que carrega micropartículas micronizadasde uma droga.

2. A composição de produtos farmacêuticos da reivindicação 1, em queo portador farmacêutico micronizado é selecionado a partir do grupocomposto de lactose, dextráno, dextrose, manitol, e suas misturas.

3. A composição de produtos farmacêuticos da reivindicação 1, em queo portador farmacêutico micronizado compreende lactose.

4. A composição de produtos farmacêuticos da reivindicação 1, em queo portador farmacêutico micronizado é constituído essencialmente delactose.

5. A composição de produtos farmacêuticos da reivindicação 3, em quea lactose micronizada tem uma distribuição d50 de tamanho departícula de menos do que ou igual a 5 pm e d90 de menos do que ouigual a 9 pm.

6. A composição de produtos farmacêuticos da reivindicação 3, em quea lactose micronizada tem uma distribuição d9o de tamanho departícula de menos do que ou igual a 5pm.

7. A composição de produtos farmacêuticos de qualquer uma dasreivindicações 1-6, em que a composição farmacêutica é adequadapara administração por inalação.

8. Uma composição farmacêutica compreendendo um portadorfarmacêutico micronizado que carrega micropartículas de droga, emque as micropartículas de droga têm um valor dso inferior ou igual acerca de 2 pm, em que a composição é adequada para administraçãopor inalação.

9. A composição de produtos farmacêuticos da reivindicação 8 em quemicropartículas micronizadas de droga têm um valor d50 de cerca de50nm a cerca de 2pm.

10. A composição de produtos farmacêuticos da reivindicação 1 ou 8, emque as micropartículas micronizadas da droga são micropartículasnão-mecanicamente micronizadas da droga.

11. A composição de produtos farmacêuticos da reivindicação 10, em queas micropartículas não-mecanicamente micronizadas da droga sãoselecionados do grupo composto de docetaxel, beclometasona,fluticasona, budesonida, salbutamol, terbutalina, ipratrópio, oxitropio,formoterol, salmeterol, tobramicina e tiotrópio.

12. A composição de produtos farmacêuticos da reivindicação 10, em queas micropartículas não-mecanicamente micronizadas da droga sãodocetaxel, beclometasona, ou fluticasona.

13. A composição de produtos farmacêuticos da reivindicação 8, em queo portador farmacêutico é micronizado.

14. A composição de produtos farmacêuticos da reivindicação 1 ou 13,que inclui também um portador farmacêutico não-micronizado.

15. A composição de produtos farmacêuticos da reivindicação 13, em queas micropartículas dã droga são propionato de fluticasona.

16. A composição de produtos farmacêuticos da reivindicação 15, em queo propionato de fluticasona tem um valor d5o de cerca de 0,1 pmacerca de 0,5 pm.

17. A composição de produtos farmacêuticos da reivindicação 15, em queo propionato de fluticasona tem um valor d5o de cerca de 0,1 pm acerca de 0,2pm.

18. A composição de produtos farmacêuticos da reivindicação 15 ou 17,em que o portador é lactòse micronizada.

19. A composição de produtos farmacêuticos da reivindicação 18, em quea Iactose tem um valor d50 de cerca de 2 pm a cerca de 8pm.

20. A composição de produtos farmacêuticos da reivindicação 18, em quea lactose tem valor de d50 cerca de 4 pm a cerca de 7 pm.

21. A composição de produtos farmacêuticos da reivindicação 18, em quea Iactose dso tem um valor de cerca de 6 μηη a cerca de 7 pm.

22. A composição de produtos farmacêuticos de qualquer uma dasreivindicações 1-6 e 8, em que a composição farmacêutica éadequada para administração por inalação de pó seco.

23. Um método de preparação de uma composição farmacêuticacompreendendo as etapas de:a) proporcionar uma solução sólida de uma droga e um portadorsublimável na superfície de uma partícula portadora farmacêutica,eb) sublimar o portador sublimável da solução sólida, depositandoassim as micropartículas micronizadas da droga na superfície dapartícula portadora farmacêutica para obter uma portadorafarmacêutica que carrega micropartículas micronizadas da droga,em que as micropartículas da droga tem um valor d50 inferior ouigual a cerca de 2um.

24. O método da reivindicação 23, em que as micropartículasmicronizadas da droga têm um valor d5o de cerca de 50 nm a cerca de2pm.

25. O método de reivindicação 23 ou 24, em que o portador farmacêuticoé micronizado.

26. Uma composição farmacêutica para a administração por injeçãocompreendendo um portador farmacêutico adequado parareconstituição numa suspensão ou solução injetável que carregamicropartículas não-mecanicamente micronizadas da droga com umvalor dso de menos do que 2um.

27. A composição de produtos farmacêuticos da reivindicação 26, em queas micropartículas não-mecanicamente micronizadas da droga sãoselecionados do grupo composto de docetaxel, risperidona, etoposide,camptotecina, danazole, progesterona, e doxorrubicina.

28. A composição de produtos farmacêuticos da reivindicação 26 em queas micropartículas não-mecanicamente micronizadas da droga sãopartículas de docetaxel.

29. A composição de produtos farmacêuticos da reivindicação 26, em queo portador farmacêutico é selecionado do grupo composto de lactose,dextrano, dextrose, manitol, e suas misturas.

30. TA composição de produtos farmacêuticos da reivindicação 26, emque o portador farmacêutico compreende a lactose.

31. A composição de produtos farmacêuticos da reivindicação 26, em queo portador farmacêutico consiste essencialmente de lactose.

32. A composição de produtos farmacêuticos de qualquer uma dasreivindicações 26-30, que compreende ainda um ou mais aditivosselecionados do grupo composto de agentes ativos de superfície,polietilenoglicóis, e poloxamers.

33. A composição de produtos farmacêuticos da reivindicação 32, em queo polietilenoglicol é selecionado dentre PEG1000 e PEG6000, e opoloxamer é o poloxamer 407.

34. A composição de produtos farmacêuticos de qualquer uma dasreivindicações 1-6, 8-9, 13, ou 26-31, nas quais as micropartículasmicronizadas da droga são depositadas sobre o portador farmacêuticoa partir de uma solução sólida da droga em um portador sublimável.

35. Um método de preparar uma composição farmacêuticacompreendendo as etapas de:a) proporcionar uma solução sólida de uma droga e um portadorsublimável na superfície de uma partícula portadora farmacêuticamicronizada, eb) sublimar o portador sublimável da solução sólida depositandoassim, as micropartículas micronizadas da droga na superfície dapartícula portadora farmacêutica micronizada.

36. O método da reivindicação 35, em que a solução sólida é preparadapela combinação da droga com o portador sublimável derretido e sepermite a solidificação da combinação.

37. O método de reivindicação 35, em que a combinação da droga e doportador sublimável derretido é solidificada por congelamento rápido.

38. O método da reivindicação 37, em que o congelamento rápidoabrange misturar nitrogênio líquido com a combinação da droga e doderretido do portador sublimável na superfície da partícula portadorafarmacêutica micronizada.

39. O método da reivindicação 35, em que o congelamento rápidoabrange derramar a combinação de droga e portador sublimávelderretido na superfície da partícula portadora farmacêuticamicronizada em nitrogênio líquido.

40. O método da reivindicação 35, em que a solução sólida é preparadaatravés pela combinação da droga e do portador sublimável com umsolvente orgânico seguido de remoção do solvente orgânico.

41. O método de reivindicação 40 em que o solvente é etanol.

42. O método de qualquer uma das reivindicações 35-41, em que a drogaé selecionado do grupo composto de docetaxel, beclometasona,fluticasona, budesonida, salbutamol, terbutalina, ipratrópio, oxitropio,formoterol, salmeterol, tobramicina e tiotropio.

43. O método de qualquer uma das reivindicações 35-41, em que oportador sublimável é selecionado do grupo composto de mentol,timol, cânfora, t-butanol, tricloro-t-butanol, imidazola, cumarina, ácidoacético (glacial), dimetillsulfona, uréia, vanilina, canfeno, salicilamida,e 2-aminopiridina.

44. O método de qualquer uma das reivindicações 35-41, em que apartícula portadora farmacêutica micronizada é selecionada do grupocomposto de lactose, dextrano, dextrose, manitol, e suas misturas.

45. O método da reivindicação 44 em que a partícula portadorafarmacêutica micronizada compreende lactose.

46. O método da reivindicação 44 em que a partícula portadorafarmacêutica micronizada é constituída essencialmente de lactose.

47. O método da reivindicação 45 em que lactose micronizada tem umadistribuição de granulometria laser de d50 de menos do que ou igual a 5 u.m, dgo menor do que ou igual a 9pm.

48. O método de da reivindicação 45, em que a lactose micronizada temuma granulometria laser de dg0 de menos do que ou igual a 5pm.

49. O método de qualquer uma das reivindicações 35-41 ou 45-47, emque o portador farmacêutico micronizado é misturado com umportador farmacêutico não-micronizado.

50. O método de qualquer uma das reivindicações 35-41 ou 45-47, emque o portador sublimável é sublimado pelo tratamento do portadorfarmacêutico micronizado que carrega a solução sólida de partículasnum secador de leito fluidizado a uma temperatura abaixo do pontode fusão da solução sólida.

51. Um método de fazer uma composição farmacêutica compreendendoas etapas de:a) formar uma solução sólida de uma droga e um portadorsublimável na superfície de uma partícula portadora farmacêuticamicronizada, pela aplicação de uma combinação da droga e doportador sublimável derretido à superfície de pelo menos umapartícula portadora farmacêutica, e solidificar a combinação porcongelamento rápido para obter a solução sólida; eb) sublimar o portador sublimável da solução sólida para depositarmicropartículas micronizadas da droga na superfície da partículaportadora farmacêutica.

52. O método de da reivindicação 51, em que o congelamento rápidoabrange misturar nitrogênio líquido com a combinação da droga e doportador sublimável derretido na superfície da partícula portadorafarmacêutica.

53. O método de reivindicação 51, em que o congelamento rápidoabrange derramar a combinação da droga e portador sublimávelderretido na superfície da partícula transportadora farmacêutica emnitrogênio líquido.

54. Uma composição farmacêutica preparada por um processo queengloba as etapas de:a) proporcionar uma solução sólida de uma droga e um portadorsublimável na superfície de uma partícula portadora farmacêuticamicronizada, eb) sublimar o portador sublimável da solução sólida depositandoassim as micropartículas micronizadas da droga na superfície dapartícula portadora farmacêutica micronizada.

55. A composição de produtos farmacêuticos da reivindicação 54, em quea partícula portadora farmacêutica micronizada é selecionada dogrupo composto de Iactose1 dextrano, dextrose, manitol, e suasmisturas.

56. A composição de produtos farmacêuticos da reivindicação 54, em quea partícula portadora farmacêutica micronizada inclui lactose.

57. Uma composição farmacêutica preparada por um processo queabrange as etapas de:a) formar uma solução sólida de uma droga e um portadorsublimável na superfície de uma partícula portadora farmacêuticamicronizada pela aplicação de uma combinação da droga eportador sublimable derretido na a superfície de pelo menos umapartícula farmacêutica portadora, e solidificar a combinação porcongelamento rápido para obter a solução sólida; eb) sublimar o portador sublimável da solução sólida para depositaras micropartículas micronizadas da droga na superfície dapartícula portadora farmacêutica.

58. A composição de produtos farmacêuticos da reivindicação 57, emque o congelamento rápido abrange misturar nitrogênio líquido àcombinação da droga com o portador sublimável derretido nasuperfície da partícula portadora farmacêutica.

59. A composição de produtos farmacêuticos da reivindicação 57, em quea partícula portadora farmacêutica micronizada é selecionad a dogrupo composto de Iactosel dextrano, dextrose, manitol, e suasmisturas.

60. A composição de produtos farmacêuticos da reivindicação 57, em quea partícula farmacêutica transportadora micronizada inclui lactose.

61. Um método de tratamento que inclui a administração por inalação dacomposição de produtos farmacêuticos de qualquer uma dasreivindicações 1-6, 8-9, ou 54-60.

62. Um método de tratamento que inclui a administração por injeção dacomposição de produtos farmacêuticos de qualquer uma dasreivindicações 26-31 ou 54-60.

63. Um método de aumentar o nível de uma droga no plasma de umpaciente que inclui a administração de uma composição farmacêuticade quaisquer das reivindicações 1-22, 26-34, e 54-60, e quecontenham a dita droga, em um paciente com necessidade de ummaior nível da referida droga no plasma.

64. Uma composição para a entrega pulmonar compreendendomicropartículas de um composto da vitamina D e de partículas de umportador farmaceuticamente aceitável.

65. A composição da reivindicação 64, em que as micropartículas docomposto da vitamina D têm um tamanho médio de partícula demenos de cerca de 3000 nm.

66. A composição da reivindicação 64, em que as micropartículas docomposto de vitamina D têm um tamanho médio de partícula demenos de cerca de 1000 nm.

67. A composição da reivindicação 64, em que o composto da vitamina Dé calcitriol ou uma pró-droga do mesmo.

68. A composição da reivindicação 64, em que a composição incluitambém um agente antifúngico ou um agente antimicrobiano.

69. A composição de qualquer uma das reivindicações 64-68, em que acomposição é preparada por micronização por sublimação.

70. A composição da reivindicação 69, em que a micronização porsublimação é realizada por um processo que inclui:a) proporcionar uma solução sólida do composto da vitamina D, oportador farmaceuticamente aceitável, e um portador sublimável;eb) sublimar o portador sublimável da solução sólida para formar acomposição.

71. A composição da reivindicação 70, em que o portador sublimável émentol, t-butanol, ou uma mistura de mentol e t-butanol.

72. A composição da reivindicação 70, em que a solução sólidacompreende ainda pelo menos um agente antimicrobiano, pelo menosum agente antifúngico, ou ambos.

73. A composição da reivindicação 70, em que o portador sublimável émentol e a solução sólida ainda inclui um agente antimicrobiano.

74. A composição da reivindicação 73, em que o agente antimicrobiano éazitromicina.

75. A composição de qualquer das reivindicações 64-74, em que oportador farmacêutico é um açúcar.

76. A composição da reivindicação 75, em que o açúcar é lactose.

77. Um método para tratar uma infecção oportunista do pulmão em umpaciente com fibrose cística e que sofre da dita infecção oportunistapulmonar, que compreende a administração ao paciente de qualquercomposição das reivindicações 64-76.

78. Um método para preparar uma composição farmacêuticacompreendendo:a) proporcionar uma solução sólida de um composto da vitamina D,um portador farmaceuticamente aceitável, e um portadorsublimável; eb) sublimar o portador sublimável da solução sólida para formar acomposição farmacêutica.

79. O método de reivindicação 78, em que o portador sublimável émentol, t-butanol, ou uma mistura de mentol e t-butanol.

80. O método da reivindicação 78, em que o portador sublimável émentol.

81. O método de reivindicação 78, em que a solução sólida inclui aindapelo menos um agente antimicrobiano ou agente antifúngico.

82. O método da reivindicação 78, em que o composto da vitamina D écalcitriol.

83. O método de qualquer das reivindicações 78-82, em que a soluçãosólida é obtida por congelamento rápido.

84. Um método de tratamento da infecção pulmonar associada à fibrosecística que inclui a entrega de calcitriol ao pulmão por inalação.

85. O método de da reivindicação 84, em que o calcitriol está na formadas partículas e as partículas têm um diâmetro inferior a cerca de 3000 nm.

86. O método da reivindicação 85, em que as partículas têm um diâmetroinferior a cerca de 1000 nm.

87. O método da reivindicação 84, em que o calcitriol é entregue em umacomposição com partículas de uma portadora farmaceuticamenteaceitável.

88. O método de qualquer das reivindicações 84-87, em que o calcitriol éentregue em uma composição com um antibiótico ou agenteantifúngico.

89. O método da reivindicação 88, em que o agente antibiótico éazitromicina.

90. Um método de preparação de calcitriol para entrega pulmonar queinclui:a) dissolver o calcitriol em um solvente sublimável para formar umasolução;b) misturar a solução com um portador farmaceuticamente aceitável;c) adicionar opcionalmente pelo menos um aditivo farmacêutico àsolução;d) solidificar a solução para uma solução sólida sobre o portador; ee) sublimar o solvente sublimável.

91. O método da reivindicação 90, em que um antibiótico ou agenteantifúngico é dissolvido juntamente com o calcitriol em um solventesublimável.

92. O método da reivindicação 90, em que o antibiótico é azitromicina.

93. O método da reivindicação 90, em que o solvente sublimável é mentolou t-butanol.

94. O método de quaisquer das reivindicações 90-93, em que o aditivofarmacêutico é um agente ativo de superfície farmaceuticamenteaceitável, antioxidante farmaceuticamente aceitável, ou polímerofarmaceuticamente aceitável.

95. O método de reivindicação 94, em que o polímero farmaceuticamenteaceitável é um polietilenoglicol ou um poloxamer.

96. O método de qualquer das reivindicações 90-95, em que o portador élactose.

97. Um método de tratamento da infecção pulmonar em um paciente comfibrose cística que inclui administrar um antibiótico por inalação paraos pulmões, em que o antibiótico está na forma de partículas e aspartículas têm um diâmetro de menos de cerca de 3000 nm.

98. O método da reivindicação 97, em que as partículas têm um diâmetrode menos de cerca de 1000 nm.

99. O método da reivindicação 97, em que a inalação é por inalação depó seco.

100. O método de qualquer das reivindicações 97-99, em que o antibióticoé ministrado em uma composição com um portadorfarmaceuticamente aceitável.

101. A composição da reivindicação 100, em que o portadorfarmaceuticamente aceitável é micronizado.

102. A composição da reivindicação 101, em que o portador farmacêuticomicronizado é misturado com um portador farmacêutica não-micronizado.

103. A composição da reivindicação 100 ou 101, em que o portadorfarmacêutico micronizado é lactose.

104. O método de quaisquer das reivindicações 97 - 103, em que oantibiótico é azitromicina.

105. Uma composição para a entrega pulmonar compreendendoazitromicina, em que a azitromicina está na forma de partículas e aspartículas têm um diâmetro de menos de cerca de 3000 nm.

106. A composição da reivindicação 105, em que as partículas têm umdiâmetro de menos de cerca de 1000 nm.

107. A composição da reivindicação 105, em que a azitromicina é anexadaa um portador farmaceuticamente aceitável.

108. A composição da reivindicação 107, em que o portadorfarmaceuticamente aceitável é micronizado.

109. A composição da reivindicação 108, em que o portador farmacêuticomicronizado é misturado com um portador farmacêutico não-micronizado.

110. A composição da reivindicação 108 ou 109, em que o portadorfarmacêutico micronizada é lactose.

111. A composição de quaisquer das reivindicações 106 - 110, quecompreenda ainda, pelo menos um agente ativo superfíciefarmaceuticamente aceitável ou um antioxidante.

112. A composição da reivindicação 111, em que o agente ativo desuperfície é um polissorbato, poloxamer, Iaurilsulfato de sódior'ò\P"ducosato de sódio.

113. A composição de qualquer das reivindicações 105-112, em que aazitromicina não foi preparada por micronização mecânica.

114. A composição de qualquer das reivindicações 105-113, em que aspartículas de azitromicina são preparados por micronização porsublimação.

115. Um método para preparar azitromicina para entrega pulmonar queinclui:a) dissolver a azitromicina em um solvente sublimável para formaruma solução;b) misturar a solução com um portador;c) adicionar opcionalmente pelo menos um aditivo suplementarfarmacêutico;d) solidificar a solução para obter uma solução sólida sobre oportador; ee) sublimar o solvente sublimável.

116. O método da reivindicação 115, em que o solvente sublimável émentol ou t-butanol.

117. O método de da reivindicação 115, em que o aditivo farmacêutico éagente ativo de superfície farmaceuticamente aceitável, antioxidantefarmaceuticamente aceitável, ou polímero farmaceuticamenteaceitável.

118. O método de reivindicação 117, em que o polímero farmaceuticamenteaceitável é um polietilenoglicol ou um polaxamer.

119. O método de quaisquer das reivindicações 115-118, em que o portadoré lactose.

120. Uma composição que inclui azitromicina, em que a azitromicina estána forma de partículas e as partículas têm um diâmetro de menos decerca de 3000 nm.

121. A composição da reivindicação 120, em que as partículas têm íiírfdiâmetro de menos de cerca de 1000 nm.

122. Uma composição que inclui o calcitriol, em que o calcitriol está naforma de partículas e as partículas têm um diâmetro de menos decerca de 3000 nm.

123. A composição da reivindicação 122, em que as partículas têm umdiâmetro de menos de cerca de 1000 nm.

124. Uma composição que inclui azitromicina e calcitriol, em que aazitromicina e calcitriol estão ambos em forma partícula e aspartículas têm um diâmetro de menos de cerca de 3000 nm.

125. A composição da reivindicação 124, em que as partículas têm umdiâmetro de menos de cerca de 1000 nm.

126. A composição de qualquer das reivindicações 64-76 ou 122-125, emque pelo menos 99% das micropartículas do composto de vitamina Dtêm um diâmetro inferior a cerca de 3000 nm.

127. A composição de qualquer das reivindicações 64-76 ou 122-125, emque pelo menos 99% das micropartículas do composto de vitamina Dtêm um diâmetro inferior a cerca de 1000 nm.