CN101460147A - 药物微粒 - Google Patents

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R·斯米特
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E·V·阿奇索文
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Abstract

描述了药用组合物，该药用组合物包含承载药物微粒的载体颗粒。例如，可通过升华将药物微粒沉积在载体颗粒上。这些药用组合物的优选实施方案适用于吸入或注射给药。也描述了通过吸入例如骨化三醇组合物来治疗具有囊性纤维化的肺感染患者的方法。

Description

药物微粒
相关申请
[1]本申请要求2006年4月3日提交的美国临时专利申请第60/789,197号和2006年10月26日提交的美国临时专利申请第60/854,778号的优先权，所述的各专利通过引用整体结合到本文中。
发明领域
[2]本发明涉及药物尤其是水溶性差的药物的微粒。
发明背景
[3]许多重要的药物具有差的口服生物利用度，因为它们水溶性差。已经提出许多方法以克服该问题。虽然已经使用了一些方法取得了有限的商业成就，但各方法均具有其自身的缺点和限制。
[4]可通过减小药物的粒度以增加表面积来改善水溶性差的药物的生物利用度。已经尝试过碾磨、高压匀化、喷雾干燥、水-有机溶剂混合溶液的冻干和无机溶剂溶液的冻干。原则上讲，尺寸减小一般适用于改善生物利用度，但通过例如高能碾磨来实现尺寸减小需要专用设备，所以并不总是适用的。高压匀化需要专用设备，并需要可残留在粉碎产品中的有机溶剂。喷雾干燥也需要溶剂，并普遍产生较大尺寸的颗粒。
[5]上述技术中的大多数需要通过溶剂去除而形成颗粒，溶剂去除反过来使溶液的浓缩成为必然。在溶液浓缩期间，溶液中的溶质分子在统计上分成单个分子和小簇或聚集体，聚集在一起以形成较大的分子聚集体。当溶质药物最终沉积时，形成相对较大的结晶。
[6]冻干法(冷冻干燥)具有允许去除溶剂同时保持溶质相对静止的优点，因此抑制簇或聚集体的增大。当溶剂被去除时，形成的结晶较小或材料为无定形的，反映冷冻溶液状态下分子的分离。虽然去除更多的溶剂所需要的能量可能会增加，但通过冻干更稀的溶液可改善分子的分离，还进一步地抑制聚集体形成。冻干通常是很慢、耗能多的方法，通常需要高真空装置。此外，在自由状态下，形成的结晶具有聚集的趋势，取消冷冻干燥所做的工作。有时可用添加剂来克服该趋势，但这些必须与整个系统相容。
[7]无定形材料或纳米颗粒材料作为粉末趋向于显示差的总体流动性质，需要能够将它们填入胶囊的剂型工作。虽然这些问题不是不能克服的，但它们进一步增加了系统有用性的限制。本发明的优选的实施方案克服了许多现有的限制。
[8]有时期望通过呼吸系统将药物包括水溶性差的药物给予患者(即使药物释放至循环系统或疾病部位)。这可称为吸入给药或吸入释放。
[9]对于吸入给药，据报告颗粒的大小是重要的。见例如Howard C.Ansel，Ph.D.等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems，第384页(Donna Bolado编辑，第7版)。
[10]认为：用于干粉吸入(DPI)产品的活性药物成分的粒度分布，对于被吸入的组合物的空气动力学性能是关键性的。一般而言，仅尺寸小于5μm的颗粒有效渗透至在肺中的期望的深度。因此，通常使用喷射磨来碾磨活性成分以减小粒度。
[11]经常期望通过皮下注射或静脉内注射给予药物，包括水溶性差的药物。如果药物水溶性差(典型地用于可注射剂型的优选的溶媒)，那么药物必须作为混悬液或分散体给药，其中粒度又是重要的考虑因素。
[12]因此，需要制备和释放尺寸低于10μm并尤其低于1μm的药物颗粒的更简单的和普遍适用的方法，尤其用于吸入或注射给药。
[13]囊性纤维化(CF)是影响全世界约100,000人的缩短寿命的病症。肺功能丧失中的多数起因于肺慢性感染病原体如绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，而其它是由于感染和炎症的循环。用抗生素不断地治疗不能成功地总体杀灭微生物，因此导致抗性菌株。(L.Saiman等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2001年10月，第2838-2844页，及其参考文献)。口服释放药物通常不能在靶组织中导致足够高的药物浓度。通过用药物如妥布霉素吸入使药物直接释放至肺已经有了一些改善；然而，市售的妥布霉素喷雾器制剂和试验性的干粉吸入器制剂均不能够以足量的药物到达肺的深部以引起总体杀灭，因此导致抗性。
[14]组织蛋白酶抑制素肽是已经被证明有效抑制CF病原体的内源性抗微生物剂。正在研究这些肽，用作肺感染的吸入治疗剂(Ibid)。肽药物难以商业化生产，难以应用，其毒性特性未知，尤其是对于肺释放。
[15]最近显示(Tian-Tian Wang等.The Journal of Immunology 2004，173：2909-2912)给予1，25-二羟基维生素D3(骨化三醇)是抗微生物肽基因表达的诱导剂，因而可成为治疗抗生素-抗性病原体如绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的候选药物。
[16]骨化三醇因其对钙稳态的影响而著称，用于以约0.5-2微克的剂量治疗低钙血症。较大剂量的药物可引起严重的低钙血症副作用。在另一方面，为了使足够的剂量到达肺和在原位诱导抗微生物肽的产生，药物的口服释放必须是相对地高。因此需要将足够浓度的骨化三醇带至肺的深部以诱导抗微生物肽，同时最小化全身性副作用。
[17]虽然通常通过口服抗生素来治疗肺感染，但在通过吸入直接将这样的药剂释放至肺方面，已有相当的工作。一个可用的产品是妥布霉素喷雾器制剂(PDR第60版，2006年，第1015页)。工作也已出现于阿奇霉素喷雾器制剂的文献中(A.J.Hickey等，Journal of AerosolMedicine，第19卷，第1期，2006年，第54-60页)。骨化三醇特别不适于喷雾器制剂，因为它非常不溶于水。人们能够想到配制乳剂并通过喷雾器使其释放，但另一方面人们需要可给予肺的合适的表面活性剂。此外，骨化三醇的剂量相对地低，使得难于保证乳剂的稳定性和均匀性。诱导抗菌肽合成所必需的骨化三醇的低剂量使得骨化三醇成为干粉吸入(DPI)的候选药物。又存在两个问题：骨化三醇的不溶性可能使其一旦释放就不能利用，需要以足够的量使药物释放至肺的深部始终是用DPI的问题。
[18]很明显，需要象骨化三醇样的化合物的肺给予或给药的新方法，该骨化三醇诱导编码抗微生物肽的基因表达。
发明简述
[19]本发明的一方面涉及包含微粉化药用载体的药用组合物，该药用载体承载微粉化的药物微粒。
[20]本发明的另一方面涉及用于吸入给药的药用组合物，该药用组合物包含承载微粉化药物微粒的药用载体，其中药物微粒的d50值小于或等于约2μm。
[21]本发明的另一方面涉及用于注射给药的药用组合物，该药用组合物包含适用于重新组成可注射溶液或混悬液的药用载体，该载体承载非机械微粉化的d50值小于或等于约2μm的药物微粒。
[22]本发明的另一方面涉及制备药用组合物的方法，该方法包括步骤：a)在微粉化药用载体颗粒的表面上提供药物与可升华性载体的固溶体，和b)使可升华性载体从固溶体升华，因此使微粉化的药物微粒沉积在微粉化药用载体颗粒的表面上。
[23]本发明的另一方面涉及制备药用组合物的方法，该方法包括步骤：a)通过将药物与熔化的可升华性载体的组合涂覆至至少一种药用载体颗粒的表面，和通过闪冻将该组合固化以获得固溶体，而在微粉化药用载体颗粒的表面上形成药物与可升华性载体的固溶体；和b)使可升华性载体从固溶体升华，以使微粉化的药物微粒沉积在药用载体颗粒的表面上。
[24]本发明的另一方面涉及通过包括以下步骤的方法制备的药用组合物：a)在微粉化药用载体颗粒的表面上提供药物与可升华性载体的固溶体，和b)使可升华性载体从固溶体升华，因此使微粉化的药物微粒沉积在微粉化药用载体颗粒的表面上。
[25]本发明的另一方面涉及通过包括以下步骤的方法制备的药用组合物：a)通过将药物与熔化的可升华性载体的组合涂覆至至少一种药用载体颗粒的表面，和通过闪冻固化该组合以获得固溶体，而在微粉化药用载体颗粒的表面上形成药物与可升华性载体的固溶体；和b)使可升华性载体从固溶体升华，以使微粉化的药物微粒沉积在药用载体颗粒的表面上。
[26]本发明的另一方面为通过已知的吸入疗法(肺给药)的任何方法，包括例如干粉、定量或喷雾器，将诱导抗微生物肽基因表达的材料释放至肺，来治疗囊性纤维化的肺感染的方法。
[27]在本发明的另一方面，肽基因表达的诱导剂以直径小于约3000nm的微粒而存在。
[28]在一方面，诱导剂为骨化三醇。
[29]本发明的另一方面包括通过吸入疗法的任何方法，将与抗生素药物或抗真菌剂缀合的诱导剂释放至肺，而治疗囊性纤维化的肺感染的方法。
[30]在本发明的一个方面，所述方法包括将与阿奇霉素缀合的骨化三醇释放至肺。
[31]在一方面，所述方法包括通过干粉吸入器释放，其中骨化三醇和阿奇霉素均作为直径优选小于3000nm、更优选小于1000nm的颗粒而存在。
[32]本发明的另一方面包括用于通过干粉吸入器使骨化三醇释放至肺的骨化三醇组合物，其中骨化三醇作为直径优选小于3000nm、更优选小于1000nm的颗粒而存在。
[33]本发明的另一方面包括用于肺释放的组合物，该组合物包括阿奇霉素，其中阿奇霉素作为直径优选小于3000nm的颗粒而存在。
[34]在一方面，骨化三醇和/或抗生素颗粒不是机械微粉化的。在一方面，通过升华微粉化来制备颗粒。
[35]本发明的另一方面包括制备肺释放的阿奇霉素的方法，该方法包括：(i)将阿奇霉素溶于可升华性溶剂中，以形成溶液；(ii)使溶液与载体混合；(iii)任选添加至少一种另外的药物添加剂；(iv)使溶液在载体上固化成固溶体；和(v)使可升华性溶剂从固相升华。
[36]本发明的另一方面包括组合物，该组合物包括骨化三醇，其中骨化三醇作为直径小于3000nm的颗粒而存在。
[37]本发明的另一方面包括组合物，该组合物包括阿奇霉素，其中阿奇霉素作为直径优选小于3000nm的颗粒而存在。
[38]本发明的另一方面包括组合物，该组合物包含阿奇霉素和骨化三醇，其中阿奇霉素和骨化三醇作为直径小于3000nm的颗粒而存在。
附图简述
[39]图1为依照本发明制备成药用组合物的多西他赛的溶出度(solubility)与通过常规方法制备的含多西他赛的药用组合物的溶出度比较的图。
[40]图2为显示依照本发明的和通过常规方法制备的倍氯米松旋转型胶囊(cyclocaps)(400μg)的空气动力学粒度分布的柱状图。
发明详述
[41]本发明涉及使用升华微粉化技术制备药用组合物的方法。在共同待审和共同拥有的美国专利申请第10/400,100号中公开了升华微粉化的一般方法，其公布(US 2003/0224059)通过引用整体结合到本文中。该公布包括步骤：在可升华性载体尤其是薄荷脑中形成药物的固溶体，并通过升华从固溶体中去除可升华性载体。
[42]本发明提供药理活性物质例如药物的微粒，和制备药物微粒的方法。本发明也提供用于给予药理活性物质的药物释放溶媒和制备这样的药物释放溶媒的方法，其中释放溶媒包括至少一种承载药物微粒的药用载体颗粒。
[43]本发明的药物释放溶媒可用于口服释放、吸入释放、鼻释放和注射释放。吸入释放包括干粉吸入、定量吸入和喷雾器释放。
[44]通过吸入给药(释放)可用于局部肺病症的治疗，即疾病部位是肺，它可用作通过在肺内的吸收而将药物释放至全部系统(全身给药)的方法。良好地适用于吸入的组合物为显示出期望的空气动力学流动性质，和具有其空气动力学直径易于在期望的肺部分中进入和沉积的药物颗粒的那些组合物。
[45]注射给药(注射释放)包括静脉内、皮下、肌内和损伤内注射。适用于注射的组合物为容易重新组成溶液(例如在水、盐水或水醇溶液中)和形成稳定的混悬液的那些组合物。
[46]如下文所述形成本发明的药品中的药物微粒，药物微粒的平均尺寸一般为约50nm至约10μm。药物微粒的d50值优选小于或等于3μm，例如约0.05、约1、约2、约3μm，及其之间的范围，例如约0.05-约2、约1-约3等。依照本发明的微粒可具有规则形状，例如，基本上为球形，或它们可具有不规则的形状。微粒可为结晶的或可为至少部分无定形的。优选微粒为至少部分无定形的。
[47]当与测定量结合用于本文时，术语＂约＂指进行测量和实施一定水平的处理的技术人员所期望的测定量与测量的目标和使用的测量设备的精密度匹配的正常变化。
[48]任何药理活性物质(药物)均可用于本发明的实践。然而，优选具有差的水溶性(水溶性差的药物)和因此具有相对较低的生物利用度的药物，用水溶性差的药物更完全地实现本发明的优点。对于本发明的目的，假如药物的溶解度小于约20mg/毫升水，那么认为它水溶性差。具有差的水溶性的药物的实例包括非诺贝特、伊曲康唑、溴隐亭、卡马西平、地西泮、紫杉醇、依托泊苷、喜树碱、达那唑(danazole)、孕酮、呋喃妥因、雌二醇、雌酮、奥芬达唑、普罗喹宗、酮洛芬、硝苯地平、维拉帕米和格列本脲，仅提到了少数。其他的实例还包括多西他赛、其它细胞毒药物、利培酮、倍氯米松、氟替卡松、布地奈德、其它类固醇药物、沙丁胺醇、特布他林、异丙托铵、氧托品(oxitropium)、福莫特罗、沙美特罗和噻托铵(tiotropium)。技术人员知道其它的具有差的水溶性的药物。当通过吸入给药时，优选的药物颗粒无毒，充分溶于肺中以提供有效的血浆药物水平。当通过注射给药时，优选的载体颗粒无毒，全部(即至少99％重量)溶于相关的体液中。
[49]可用于制备本发明的释放溶媒的药用载体颗粒由可食性物质制成，为本领域熟知。优选的载体颗粒为微粒。有用的药用载体颗粒的实例包括以下的颗粒：可为非pariel小丸，直径典型地为约0.1mm-约2mm，由例如淀粉、微晶纤维素颗粒、乳糖颗粒或尤其是糖颗粒制成。可市购尺寸为35-40目至18-14目的合适的糖颗粒(小丸，例如非pariel 103、Nu-芯、Nu-pariel)。
[50]对于依照本发明优选实施方案的通过注射或吸入途径的给药(释放)，乳糖、右旋糖酐、葡萄糖和甘露醇的颗粒为用于注射和吸入使用的优选药用载体，乳糖颗粒为最优选的。在还更优选的吸入给药的实施方案中，将微粉化的乳糖用作药物颗粒的载体，该药物颗粒可按原样加工成最终产品，或在这样的加工之前还与另一药用载体混合。技术人员知道适用于通过吸入和/或注射给药的组合物的其它有用的药用载体颗粒。
[51]在特别优选的实施方案中，基于总体积，微粉化乳糖具有以下的粒度分布：d50小于或等于10μm，例如约2-8，或约6-7，且d90小于或等于15μm，优选小于或等于约10μm。在另一个优选的实施方案中，微粉化乳糖的d90小于5μm。本领域中很好理解术语＂d50＂和＂d90＂。例如，9μm的d90指90％(体积)的颗粒的尺寸小于或等于9微米；5μm的d50指50％(体积)的颗粒的尺寸小于或等于5微米，如通过任何照惯例接受的方法如激光衍射法所测试的，可通过本领域已知的各种技术如激光衍射法，来测定d50和d90值。例如，熟知激光衍射的合适的方法，并可从各种来源例如从Malvern Instruments(U.K.)获得。当用于本文时，词组＂平均粒度＂指d50值。
[52]在本文提供的实施例中，用乙醇溶剂(屈光指数1.36)中乳糖的合适屈光指数(即1.5)，使用配有Hydro 2000S测量池的MalvernMastersizer 2000，获得乳糖的d50值和d90值。本领域的技术人员将理解：用于通过激光衍射测定粒度的特定参数例如颗粒的屈光指数、分散剂的屈光指数和吸收值，取决于使用的溶剂和被测定的特定颗粒。例如，当使用水作为溶剂，通过激光衍射测定氟替卡松和乳糖制剂的粒度时，颗粒的屈光指数为1.500，吸收为0，分散剂的屈光指数为1.330。具有合适d50和d90值的乳糖颗粒可作为例如Lactohale购自FrieslandFood Domo。
[53]将亚微米颗粒附接至微粉化乳糖，防止药物颗粒在呼吸期间被呼出，同时由于提高了溶出度特性而使得药物更容易利用于局部作用和全身性吸收。对于大多数涂覆，附接至微粉化载体的亚微米颗粒的最佳尺寸提供足够的动能以防止药物颗粒在呼吸期间的呼出，但不提供那样多的动能使颗粒沉积在主要的气道(即支气管)而不是肺。
[54]优选通过从在可升华性载体中的药物的固溶体中去除可升华性载体，来获得本发明的药物或药理活性物质的微粒。药物或药理活性物质可作为离散的分子与可升华性载体一起存在于固溶体中，或它可以以几百、几千或更多分子的聚集体而存在。仅需要将药物分散成充分小的尺寸，以便最终获得充分小的、离散的微粒。优选将固溶体中的药物或药理活性物质溶于可升华性载体中。
[55]可用于本发明实践的优选的可升华性载体与药物在容易达到的温度下形成固溶体，例如可通过升华，从固溶体中去除该可升华性载体，而不用加热固溶体至固溶体熔点以上的温度。可升华性载体在其熔点以下具有可测的蒸气压。在约10°或更低于其正常熔点下，优选的可升华性载体的蒸气压为至少约10帕斯卡，更优选至少约50帕斯卡。优选可升华性载体的熔点为约-10℃-约200℃，更优选约20℃-约60℃，最优选约40℃-约50℃。优选可升华性载体为被美国食品和药物管理局分类为被公认为安全(即GRAS)的物质。合适的可升华性载体的实例包括薄荷脑、麝香草酚、樟脑、叔丁醇、三氯叔丁醇、咪唑、香豆素、醋酸(冰醋酸)、二甲砜、尿素、香草醛、莰烯、水杨酰胺和2-氨基吡啶。薄荷脑为特别优选的可升华性载体。
[56]本发明的固溶体可作为间隙型或置换型的真性(true)均匀结晶相而存在，由随机占领晶格点的不同的化学物质组成，或它们在可升华性载体中可以为离散分子的分散体或分子的聚集体。
[57]可通过将药物与熔化的可升华性载体组合，然后将该组合冷却至固溶体的熔点以下，来制备固溶体。
[58]优选通过以下方法来形成固溶体：将药物与熔化的可升华性载体组合，将该组合涂覆至至少一种药用载体颗粒，优选微粉化的药用载体颗粒，并允许该组合固化，以在药用载体颗粒的表面上获得固溶体。
[59]优选通过闪冻实现固化。闪冻优选包括将液氮与位于药用载体颗粒表面上的药物和熔化的可升华性载体的组合混合。或者，闪冻优选包括将位于药用载体颗粒表面的药物和熔化的可升华性载体的组合倒入液氮中。在最优选的实施方案中，使承载药物与可升华性载体的组合的药用载体颗粒流与液氮流在药物碾磨机的筛上同时流动。将沉积在药用载体颗粒上的药物与可升华性载体的组合闪冻，然后立即碾磨产物。
[60]也可通过在有机溶剂中将药物和可升华性载体混合，蒸发有机溶剂，以获得在可升华性载体中药物的固溶体，来形成固溶体。乙醇为可用于本发明实践的优选的有机溶剂的实例。
[61]固溶体也可包括与药物形成分散体的化合物或聚合物。可添加至固溶体的优选的化合物包括其等级和量允许可升华性载体在合理的温度下固化的表面活性剂、羟丙基纤维素、聚乙二醇(PEG)和泊洛沙姆。在优选的实施方案中，使用添加或没有添加泊洛沙姆的PEG
1000或以上。在更优选的实施方案中，使用PEG 6000或泊洛沙姆407，在最优选的实施方案中，在制剂中使用PEG 6000和泊洛沙姆407两者。
[62]在优选的实施方案中，在至少一种药用载体颗粒，优选多种药用载体颗粒，还更优选在多种微粉化的药用载体颗粒的表面上，形成固溶体。例如，可将熔化的药物与载体的组合涂覆至药用载体颗粒的表面，其中允许其冷却以在药用载体颗粒的表面上形成固溶体。也可通过将溶剂、药物和可升华性载体的组合涂覆至至少一种、优选多种药用载体颗粒，蒸发有机溶剂以获得固体，而在药用载体颗粒的表面上形成固溶体。
[63]当不使用溶剂时，在高于可升华性载体熔点的温度下进行涂覆。当用溶剂将药物和可升华性载体混合时，在使药物和可升华性载体在溶剂中保持溶液的温度下进行涂覆。
[64]通过在低于固溶体熔点的温度下，从如上所述制备的固溶体中去除可升华性载体，来形成本发明的微粒。应使固溶体保持在低于其熔点的温度下，以在去除可升华性载体的加工期间保持固溶体。例如可通过在例如流化床干燥器中的空气流、优选热空气流中，处理沉积在可涂覆的药用载体颗粒上的固溶体，来从固溶体中去除可升华性载体。
[65]不管是否在药用载体颗粒上包衣，从固溶体中去除可升华性载体导致本发明的微粒的形成。
[66]在本发明的另一个实施方案中，将药物微粒或承载药物微粒的药用载体颗粒配制成药用组合物，该药用组合物可制成剂型，尤其是口服固体剂型如本领域已知的胶囊剂和压制片剂，胶囊或在干粉吸入器、定量吸入器或喷雾器中用于可吸入制剂的其它容器，散剂，小瓶中的粉末床或颗粒，或用于重新组成可注射溶液或混悬液的其它容器，和重新组成的用于注射的溶液或混悬液。注射可为静脉内、皮下、肌内或损伤内注射。
[67]承载依照本发明制备的药物微粒的药用载体颗粒具有出色的总体流动性质，可直接地、单独使用或与未携带药物的载体颗粒组合使用，以制备胶囊剂型。当制备胶囊时，假如需要，可将稀释剂如乳糖、甘露醇、碳酸钙和碳酸镁(仅提到一些)，与承载微粒的药用载体颗粒一起配制。
[68]在描述吸入制剂时，参考颗粒的＂空气动力学直径＂通常是有用的。当用于本文时，空气动力学直径指气雾剂的颗粒的行为尺寸。具体地说，它是象受试物颗粒一样空气动力学行为的单位密度的球的直径。将空气动力学直径用于比较不同尺寸、形状和密度的颗粒，和预测这样的颗粒可能沉积在呼吸道中的哪里。该术语用于对比代表实际直径的＂光学＂、＂测量＂或＂几何学＂直径，实际直径本身不确定在呼吸道内的沉积。
[69]在描述制剂的空气动力学粒度分布和/或粒度分布中，质量中值空气动力学直径(＂MMAD＂)代表其中50％重量的颗粒小于质量中值空气动力学直径和50％的颗粒大于质量中值空气动力学直径的数目。几何标准差(＂GSD＂)指等于MMAD与84％或16％的直径尺寸分布之间的比值的无量纲数(例如MMAD＝2m；84％＝4m；GSD＝4/2＝2.0)。MMAD和GSD一起，可用于基于颗粒的重量和尺寸，在统计学上描述气雾剂粒度分布。本领域已知用于测定空气动力学粒度分布的合适的方法和装置，例如通过多级液体冲击器(MSLI)。
[70]在本文提供的实施例中，使用Copley Scientific提供的MSPCorp.新发生器冲击器(NGI)，设置100升/min的流量，采样时间为2.4秒，与PCH Cyclohaler一起，获得空气动力学粒度分布。
[71]细颗粒剂量(＂FPD＂)指在释放的剂量中存在于细颗粒(一般小于5μm)中的活性药用成分的量，例如在MSLI或NGI试验中所表明。
[72]细颗粒分数指细颗粒剂量与释放剂量的比值。本领域的技术人员一般假定在剂量中的该分数(或百分比)的活性药用成分到达肺的深部。
[73]本发明还提供用于肺释放的联合药物，该联合药物用于通过吸入疗法在患有这样的肺感染的囊性纤维化患者中治疗机会性肺感染，该联合药物包括沉积或携带在药用载体颗粒上的维生素D化合物，尤其是骨化三醇或其前药的微粒，尤其是平均尺寸为约3000nm、优选小于约1000nm的微粒。优选联合药物也包括抗真菌剂或抗微生物剂。
[74]本发明也提供以下各组分的微粒的组合：化合物，在本文中该化合物称作诱导剂化合物，即能够诱导基因优选编码抗微生物肽的人类基因的体内表达；药用载体颗粒；和任选抗微生物剂或抗真菌剂中的至少一种或两者。该组合可用作这样的药用组合物或药用组合物的一部分：该药用组合物能够将诱导剂化合物以微粒形式释放至肺，该微粒优选小于3000nm，更优选小于1000nm，越大的颗粒有效性逐渐减少。
[75]所述组合也可包含其它成分例如添加剂，以在制备或贮存期间稳定组合或其任何部分，抗氧化剂就是实例。组合也可包括或被配制成具有药学上可接受的赋形剂的药用组合物。
[76]技术人员已知能够诱导编码抗微生物蛋白的基因的表达的许多化合物，所有这些化合物都在本发明的范围之内。能够诱导编码抗微生物蛋白的基因的表达的维生素D化合物，尤其是骨化三醇或其类似物或前药，为在本发明的实践中优选的诱导剂化合物。
[77]骨化三醇具有以下结构：
Figure A200780020462D00261
骨化三醇
[78]在一些实施方案中，诱导剂化合物(优选骨化三醇)作为微粒存在于组合中，该微粒优选尺寸小于3000nm，更优选小于1000nm，优选通过升华微粉化而形成。
[79]因为骨化三醇诱导用于形成抗微生物肽的基因表达，所以抗菌活性作用的开始可能会延迟。在微生物感染下也可能有机会性真菌感染。因此，在本发明的某些实施方案中，人们将用于释放至肺的骨化三醇与抗生素或抗真菌剂组合。在某些实施方案中，所述组合包括如本领域已知的那些抗微生物剂。阿奇霉素为用于本发明的这个和其它实施方案的优选的抗微生物剂。
[80]治疗囊性纤维化的肺感染的方法包括通过任何吸入方法，例如干粉法、定量法或喷雾器法将骨化三醇释放至肺。在本发明的优选的实施方案中，骨化三醇作为纳米颗粒即小于3000nm或更优选小于1000nm的颗粒释放。期望将更小的颗粒更深地携带入肺中，治疗喷雾器治疗不能到达的肺部分。同时，更小的颗粒将允许骨化三醇在肺内溶解，而更大的颗粒为不易溶的或大部分不溶的。然而，考虑到骨化三醇对环境和处理降解的敏感性，生产具有所述粒度的骨化三醇不是简单的任务。
[81]如上所述，可以通过升华微粉化的方法来制备本发明的组合。该方法对于容易被光、氧和尤其是热降解的诱导剂如骨化三醇的使用特别地有利。
[82]上面描述了适用于本发明的方法的可升华性溶剂和药用载体颗粒。在本发明的该实施方案中乳糖为优选的载体颗粒，其粒度可为5μm-500μm，更优选约50-150μm。
[83]在优选的实施方案中，所述组合包括诱导剂化合物例如骨化三醇，和抗微生物化合物例如阿奇霉素两者。在更优选的实施方案中，通过以下方法制备用于DPI的骨化三醇和阿奇霉素：将两种药物一起溶于可升华性溶剂中，在乳糖或其它可接受的赋形剂载体上进行升华微粉化，以便两种药物作为纳米级的药物而存在。在更优选的实施方案中，两种药物以小于3000nm，更优选小于2000nm，最优选小于约1000nm的尺寸而存在。在一个优选的实施方案中，将抗氧化剂添加至制剂中，而在另一个优选的实施方案中，单独或与抗氧化剂一起添加可接受的表面活性剂。
[84]在另一个实施方案中，本发明提供用于通过干粉吸入器将骨化三醇释放至肺的骨化三醇的组合或组合物。在一个实施方案中，将骨化三醇沉积在可接受的载体材料如乳糖上。药用载体可被微粉化，或可与微粉化的载体混合。骨化三醇的剂量优选为0.1-10微克，更优选0.5-5微克，最优选约2微克的骨化三醇。在优选的实施方案中，骨化三醇作为直径小于3000nm的颗粒而存在，在更优选的实施方案中，其粒度小于2000nm，最优选小于1000nm。制备在药用载体上的骨化三醇的优选方法为如上所述的通过升华微粉化。在优选的实施方案中，组合物还包含抗生素或抗真菌剂。在更优选的实施方案中，抗生素也为小于3000nm、小于2000nm或小于1000nm的颗粒。在更优选的实施方案中，抗生素药物为阿奇霉素。在最优选的实施方案中，骨化三醇和阿奇霉素在乳糖上一起被升华微粉化，其中两者的平均粒度小于1000nm。骨化三醇的优选剂量为0.1-10微克，更优选0.5-5微克，最优选约2微克的骨化三醇，而阿奇霉素的优选剂量为5-20mg，最优选约10-15mg。抗氧化剂和表面活性剂为任选的添加剂。
[85]本发明的组合也可以包括其它添加剂。这些任选的药用添加剂包括抗氧化剂和表面活性剂，即以改善用于吸入给药的包含它的组合或药用组合物的适应性的方式，改变性质如表面张力和接触角的化合物。在本发明的优选的实施方案中，优选通过与液氮混合或倒入液氮而闪冻溶液，来完成固化步骤。在本发明的最优选的实施方案中，载体与熔融溶剂的溶化混合物流与液氮流在药物碾磨器的筛上并行流动，其中骨化三醇和其它添加剂溶于该熔融的溶剂中。将熔融的溶剂闪冻，然后立即碾磨产物。在最优选的实施方案中，将抗生素或抗真菌剂连同骨化三醇一起添加至熔融的可升华性溶剂中。在最优选的实施方案中，该抗生素为阿奇霉素。
[86]在另一个实施方案中，本发明包含包括阿奇霉素的组合物，其中阿奇霉素作为直径优选小于3000nm的颗粒而存在。本发明也包含用于通过干粉吸入器而将阿奇霉素释放至肺的阿奇霉素的组合或组合物。在一个实施方案中，使阿奇霉素沉积在可接受的载体材料如乳糖上。可使药用载体微粉化，或可使其与微粉化的载体混合。
[87]以下编号的实施方案例证本发明的一些优选的实施方案：
[88]在第一个实施方案中，本发明涉及用于肺释放的组合，该组合用于通过吸入疗法在患有这样的肺感染的囊性纤维化患者中治疗机会性肺感染，该组合包括沉积或携带在药用载体颗粒上的维生素D化合物，尤其是骨化三醇或其前药的微粒，尤其是平均尺寸为约3000nm、优选小于约1000nm的微粒。所述组合也可以和优选包括抗真菌剂或抗微生物剂。
[89]在第二个实施方案中，本发明提供依照第一个实施方案的组合，其中维生素D化合物为骨化三醇，也称为1，25-二羟基胆钙化醇。
[90]在第三实施方案中，本发明涉及第一或第二实施方案中任一个实施方案的组合，其中通过升华微粉化的方法形成微粒，由此通过使可升华性载体尤其是薄荷脑、叔丁醇或薄荷脑与叔丁醇的混合物，从维生素D化合物与任选的一种或多种抗微生物剂、抗菌剂、抗真菌剂或其组合在可升华性载体中的固溶体中升华，而形成微粒。
[91]在第四和第五实施方案中，本发明涉及第三实施方案的组合，其中可升华性载体为薄荷脑，包括抗微生物剂，尤其是阿奇霉素(第四实施方案)或包括抗真菌剂(第五实施方案)。
[92]在第六实施方案中，本发明提供依照第一至第五实施方案中任一个实施方案的组合，其中载体颗粒为糖颗粒，优选乳糖颗粒。
[93]在第七实施方案中，本发明涉及通过将本发明的任一实施方案的组合单独或以药用组合物给予患者，在具有囊性纤维化并患有这样的机会性肺感染的患者中治疗机会性肺感染的方法。
[94]在第八实施方案中，本发明提供制备组合的方法，该组合适用于通过吸入给予患有囊性纤维化的哺乳动物尤其是人，该组合对治疗机会性肺感染是有效的，该方法包括步骤：提供维生素D化合物优选骨化三醇在可升华性载体优选薄荷脑中的固溶体，该固溶体任选包含抗微生物剂、抗真菌剂或两者；通过升华去除可升华性载体。
[95]在第九实施方案中，本发明提供第八实施方案的方法，其中通过闪冻，例如通过组合熔融的溶液和自身升华的液氮或固体二氧化碳，而获得提供的固溶体。在本发明的任一实施方案中，可使用诱导编码抗微生物肽的基因的表达的其它化合物来取代维生素D化合物。
[96]用以下非限制性实施例进一步举例说明本发明。
[97]实施例1-所选择的药物在薄荷脑中的溶解度
[98]用具有薄荷脑载体的几种药物重复以下的一般方法。
[99]在具有磁力搅拌的搅拌热板上熔化薄荷脑(10克)，然后加热至表1指定的期望温度。以小的增量(约0.1克)添加期望的药物，搅拌以获得透明的溶液。以增量添加期望的药物直至药物不再溶于薄荷脑中。将仍然产生透明溶液的添加至薄荷脑熔化物的材料的重量，作为活性药物在指定温度下的溶解度。在表1中给出了结果。
表1.所选择的活性药物物质在薄荷脑中的溶解度
 
活性药物物质 温度(℃) 溶解度(％w/w)
阿奇霉素 63 40.0
环孢菌素 55 39.2
地西泮 43 5.7
非诺贝特 60 37.5
伊曲康唑 61 1.0
奥昔布宁 60 9.1
利培酮 70 8.3
水杨酸 43 16.0
辛伐他汀 63 30.0
[100]实施例2-通过＂薄荷脑微粉化＂改善非诺贝特的溶出度
[101]将薄荷脑(50克)在夹套反应器中加热至60℃。在熔化之后，在100rpm下搅拌熔化物。添加非诺贝特(25克)，在100rpm和60℃下搅拌混合物直至达到完全溶出。将微晶纤维素(Avicel ph 102，55克)添加至熔化物，将混合物搅拌30分钟。然后移除热源，允许物质冷却至室温，并在100rpm下再继续搅拌30分钟。
[102]以1300rpm在Quadro Comil碾磨机中通过6.35mm筛，碾磨获得的物质。允许碾磨的产物冷却至25℃，再次碾磨通过1.4mm筛以获得其中非诺贝特溶于薄荷脑中并涂布在微晶纤维素上的粉末。
[103]将粉末传输至流化床干燥器(Aeromatic型STREA1)，其中通过用7-8Nm3/hr送风机在30-32℃下干燥三小时来去除薄荷脑。获得62克粉末。该粉末为沉积在微晶纤维素上的微粉化的非诺贝特。
[104]在37℃和100rpm下，在900ml 0.5％十二烷基硫酸钠(SLS)水溶液中，在USP装置II溶出度测定仪中测定含100mg非诺贝特的该粉末样品的溶出度。通过HPLC在Hypersil
Figure A200780020462D0030131352QIETU
 ODS柱上，用UV检测器，在286nm处测定溶出介质中的非诺贝特。结果显示于表2。通过薄荷脑方法微粉化的非诺贝特在两小时内达100％的溶出度。非诺贝特(对照，不从薄荷脑沉积)与微晶纤维素的等同简单组合在3小时内达40.2％的溶出度，而与微晶纤维素混合的机械微粉化的非诺贝特原料在3小时内达72.1％的溶出度。
表2.薄荷脑处理的非诺贝特的溶出度
 
时间(分钟) ％溶出
15 44.0+/-1.3
30 73.6+/-2.9
60 82.3+/-0.6
90 93.1+/-4.2
120 102.7+/-0.2
180 104.9+/-0.8
[105]实施例3-通过＂薄荷脑微粉化＂改善盐酸奥昔布宁的溶出度
[106]将薄荷脑(80克)熔化，并添加盐酸奥昔布宁(8克)和微晶纤维素(89.5克)，如实施例2处理，以在微晶纤维素上提供微粉化的盐酸奥昔布宁的粉末。
[107]在100ml的pH＝6.8的50mM磷酸盐缓冲液中，在37℃和50rpm下，在USP装置II溶出度测定仪中测试来自该粉末(包含100mg活性药物的粉末样品)中的盐酸奥昔布宁的溶出度。由分光光度计在225nm处测量溶出样品的奥昔布宁含量。在表3中给出了结果：在三小时的溶出度达到79.2％。不用薄荷脑微粉化方法处理的盐酸奥昔布宁原料与微晶纤维素的等同简单组合在三小时的溶出度仅为22.1％。
表3.薄荷脑处理的奥昔布宁的溶出度
 
时间(分钟) ％溶出
30 21.5+/-0.4
90 59.7+/-1.2
180 79.2+/-1.0
[108]实施例4-通过薄荷脑微粉化改善利培酮的溶出度
[109]将薄荷脑(50克)熔化，并添加利培酮(4.5克)和微晶纤维素(62.5克)，按照实施例2中的方法处理。在37℃和100rpm下，使用900ml的水，在USP装置II溶出度测定仪中测定产生的粉末样品(含50mg的利培酮)。使用分光光度计在240nm处测量在溶出样品中利培酮的浓度。
[110]在表4中显示了薄荷脑微粉化粉末和利培酮与微晶纤维素(不用薄荷脑处理)的对照简单组合的溶出度结果。薄荷脑沉积的利培酮在30分钟的溶出度为100％，然而对照混合物在30分钟的溶出度为31.9％，在三小时为63.7％。
表4.薄荷脑处理的利培酮与对照比较的溶出度
 
时间(分钟) ％溶出的试验品 ％溶出的对照品
15 69.3+/-0.5 17.5+/-2.6
30 99.9+/-1.0 31.9+/-3.5
60 102.3+/-0.8 41.7+/-5.6
 
90 102.8+/-1.2 48.2+/-8.3
120 53.2+/-11.1
180 63.7+/-8.3
[111]实施例5-通过薄荷脑微粉化改善环孢菌素的溶出度
[112]将薄荷脑(80克)熔化，并添加环孢菌素(20克)和微晶纤维素(100克)，如实施例2处理。在37℃和100rpm下，在USP装置II溶出度装置中，测定该粉末样品(含10mg的薄荷脑-微粉化的环孢菌素)在900ml水中的溶出度。由分光光度法在215nm处测量溶出样品的环孢菌素含量。在表5中显示了薄荷脑沉积的材料和环孢菌素与微晶纤维素(不由薄荷脑沉积)的对照混合物的溶出度。
[113]含薄荷脑沉积的环孢菌素的粉末的环孢菌素溶出度是对照(简单的组合)的约两倍，在较短的时间内达到最大的溶出度。
表5.薄荷脑处理的环孢菌素与对照比较的溶出度
 
时间(分钟) ％溶出的试验品 ％溶出的对照品
30 9.2+/-0.3 0.1+/-0.0
60 11.9+/-0.3 1.3+/-0.5
90 13.1+/-0.5 3.1+/-0.2
120 13.3+/-0.3 5.1+/-0.2
180 14.3+/-0.8 7.1+/-0.3
[114]实施例6(比较)-通过薄荷脑微粉化尝试改善伊曲康唑溶出 度
[115]如实施例2将薄荷脑(92克)熔化。添加伊曲康唑(3.6克)，并将其在熔化物中良好地混合。因为伊曲康唑在60℃薄荷脑中仅有1％的溶解度，所以不形成溶液(见表1)。将微晶纤维素(90克)添加至伊曲康唑的薄荷脑悬浮液中，如实施例2处理混合物。在37℃和100rpm下，在USP装置II溶出度测定仪中，测量含100mg药物的粉末样品在900ml的0.1N HCl中的伊曲康唑的溶出度。由分光光度法在251nm处测量溶解的伊曲康唑。在表6中显示了溶出度的结果。在30分钟的溶出度为约8％，而在三小时是同样的。伊曲康唑与微晶纤维素的对照简单混合物(不从薄荷脑沉积)产生基本上一样的结果(在三小时为7.8％)。
表6.薄荷脑处理的伊曲康唑的溶出度
 
时间(分钟) ％溶出
30 8.8+/-0.4
90 8.0+/-0.6
180 8.1+/-0.1
[116]实施例7：薄荷脑微粉化的多西他赛的溶出度
[117]使薄荷脑(5.0gm)在热板上熔化。添加PEG 6000(50mg)和泊洛沙姆407(50mg)，得到均匀的溶液。添加多西他赛(100mg)，使其完全溶解于混合物中。(注意：多西他赛可溶于无添加剂的薄荷脑熔化物中，假如这样期望，可改变添加的顺序，首先将多西他赛溶于薄荷脑中，随后添加PEG6000和泊洛沙姆407。)添加乳糖(1.0gm)，搅拌以获得近似均相的悬浮液。将这样获得的悬浮液放入冰箱中以获得与乳糖载体混合的固溶体。制备其中用微晶纤维素替代乳糖的另一样品。在粗略地机械碾磨之后，将固体放入真空干燥箱或冷冻干燥器内，在20-40℃去除薄荷脑。在乳糖或微晶纤维素上获得薄荷脑微粉化的多西他赛粉末。
[118]相对于在乳糖上用2％PVP制粒的多西他赛API的溶出度，测定这些粉末的多西他赛的溶出度。在37℃和50rpm下，在USP装置II溶出度测定仪中，在900ml 13％乙醇水溶液中测量溶出度。在表7和图1中给出了结果。
表7.在13％乙醇水溶液中溶出的多西他赛％
 
时间(分钟) AP1 在乳糖上 在MCC上
0 0 0 0
15 42 96 96
60 58 98 100
180 75 98 100
[119]实施例8：使用薄荷脑微粉化制备倍氯米松吸入剂
[120]在此处所述的实验中，为了倍氯米松旋转型胶囊400μg的制备而进行薄荷脑的微粉化。在常规的制备方法中，将微粉化的活性成分在高剪切混合机中与用作载体的乳糖一水合物混合。将粉末混合物填充至硬壳胶囊中。
[121]按照常规的方法制备的产物细颗粒的空气动力学评估与薄荷脑微粉化后获得的含倍氯米松原料的胶囊比较。将以下材料用于实验中。
·二丙酸倍氯米松，Sicor Italy，批号P304736，激光粒度分布：d10＝1μm，d50＝2μm，d90＝3μm；
·乳糖一水合物Microfine，Borculo The Netherlands，激光粒度分布：d50＝5μm，d90＝9μm；
·乳糖一水合物DMV The Netherlands，宽的分布。
[122]接着是使用的一般方法。此后给出具体的工作实施例。
[123]一般方法：
[124]使用50℃的水浴熔化L-薄荷脑。将倍氯米松原料溶于熔化的薄荷脑中。添加微粉化的乳糖一水合物(Microfine，Borculo)并混合直至达到均匀。将悬浮液冷却到室温。碾磨获得的混合物。通过在冷冻干燥器中升华使薄荷脑从混合物中去除。
[125]用承载在薄荷脑微粉化后获得的倍氯米松颗粒的微粉化乳糖一水合物，制备一批400μg的倍氯米松旋转型胶囊。用常规的环乳糖(cyclolactose)混合物(乳糖一水合物DMV)完成制剂。总批量为400g(＝16,000胶囊)。
[126]将粉末混合物填充至3号硬壳胶囊中。密封胶囊。确定两种制剂的测定方法和细颗粒剂量(FPD)。比较结果。
[127]接着是具体试验细节的总结。
[128]具体的工作实施例：
[129]使用水浴在50℃熔化75.0g L-薄荷脑。将量为7.5g的二丙酸倍氯米松称重，溶于熔化的薄荷脑中。在获得澄清的溶液之后，将40.8g的微粉化乳糖一水合物分散。允许悬浮液在室温下固化，接着使用篦筛(1.5mm)碾磨。将粉末装满玻璃托盘，放入冷冻干燥器中。使用如表8描述的程序使薄荷脑升华。
表8：用于薄荷脑升华的冷冻干燥程序
 
温度(℃) 真空(mTorr) 时间(min) 升温/恒温
负荷 20 --- --- ---
步骤#1 30 150 30 H
步骤#2 35 150 60 R
步骤#3 35 150 720 H
步骤#4 40 150 60 R
步骤#5 40 150 960 H
加热后 40 50 30 ---
[130]批号ID 601.16的制备：使冷冻干燥的倍氯米松/微粉化的乳糖一水合物混合物在高剪切混合机中与常规的环乳糖(非微粉化的)混合物混合。在混合之前，将所有成分预先通过0.7mm筛网过筛。将粉末混合物填充至3号明胶胶囊中。各胶囊包含25mg的粉末混合物。在表9中描述了产物的组成。用明胶带密封胶囊，在25℃/60％RH下贮藏24小时。
[131]批号ID 601.015,400μg倍氯米松旋转型胶囊的制备：用另外的微粉化乳糖一水合物制备常规的倍氯米松混合物，以补偿用于薄荷脑微粉化方法中的微粉化乳糖的量。首先用手工将活性成分与微粉化的乳糖一水合物混合，接着通过高剪切混合机与常规的环乳糖混合。在混合之前将所有成分通过0.7mm筛网过筛。用25mg的粉末混合物填充3号明胶胶囊。在密封之后使胶囊在25℃/60％RH下贮藏24小时。
表9：400μg倍氯米松旋转型胶囊每粒胶囊的组成
 
成分 400μg倍氯米松旋转型胶囊601.015“常规的” 400μg倍氯米松旋转型胶囊601.016“薄荷脑微粉化的”
薄荷脑微粉化的倍氯米松/微粉化的乳糖一水合物＊ --- 2.96mg
二丙酸倍氯米松(非薄荷脑微粉化的) 0.460mg ---
微粉化的乳糖一水合物 2.50mg ---
乳糖一水合物 22.07mg 22.07mg
总重 25.0mg 25.0mg
*含0.460mg二丙酸倍氯米松和2.50mg微粉化的乳糖一水合物
[132]确定两批次的分析法和细颗粒剂量(FPD)。
[133]图2显示一式两份的两批次中的空气动力学粒度分布。表10给出了两批次的分析结果。使用由Copley Scientific提供的MSP Corp.新发生器冲击器(NGI)，设置为100升/min的流量，用2.4秒的取样期间和PCH Cyclohaler，获得空气动力学粒度分布。
[134]含薄荷脑微粉化活性成分的胶囊的测定值有些低。这可能由于对薄荷脑溶液的制备不熟练。由于这个原因这些胶囊的细颗粒剂量也较低。然而，测定证明了方法的可行性。
[135]结果显示：微粉化乳糖的粒度分布(PSD)也限制了FPD。可以将倍氯米松原料坚固地粘附至乳糖。
表10：批次601.015和601.016的400μg倍氯米松旋转型胶囊的分 析结果
 
参数 400μg倍氯米松旋转型胶囊601.015“常规的” 400μg倍氯米松旋转型胶囊601.016“薄荷脑”
平均填充重量                            (mg) 24.0 25.1
测定1                                   (％) 107.4 90.4
细颗粒剂量                              (％) 33.2 21.5
MMAD2                                   (μm) 3.3 4.6
GSD3 2.2 2.0
释放的剂量，基于标签要求                (μg) 85.1 64.4
细颗粒分数，基于计算的释放剂量          (％) 39.0 33.4
1使用15％的过量。
2MMAD指质量中值空气动力学直径。
3＂GSD＂指几何标准差。
[136]实施例9：在小猎犬中通过干粉吸入器(DPI)释放的氟替卡松 的肺和全身递药的比较：
[137]A：在乳糖上的丙酸氟替卡松的制备
[138]将0.5g HPC LF添加至100g熔化的薄荷脑(60℃)。搅拌混合物直至形成澄清的溶液。将0.5g丙酸氟替卡松(Teva API—SicorMexico)粉末添加至该加热的溶液，搅拌该溶液2小时直至形成几乎澄清的溶液。加入4.0g的微粉化乳糖粉末(Teva API d(0.1)1.99μ、d(0.5)6.65μ、d(0.9)14.63μ)，搅拌10分钟直至获得乳糖的均相悬浮液。
[139]将悬浮液冷却，在液氮中粗略地碾磨。为了使薄荷脑升华(在35℃0.2毫巴下13h，在38℃0.2毫巴下4h)，将固体置于托盘中。在升华物中残留的薄荷脑含量不超过0.1％w/w。
[140]为了吸入(Respitose SV003，DMV)，使升华物(1.0g)与4.0g乳糖在混合设备中混合1分钟。将共混的粉末首先通过150μ然后通过75μ的金属滤网过筛。重复共混和过筛的过程。在12.5mg粉末共混物中，最终的产物包含250μg丙酸氟替卡松。
[141]在水中分散样品和溶解乳糖(Mastersizer 2000，Malvern)之后，活性物质的粒度分布为d(0.1)0.07μm、d(0.5)0.16μm和d(0.9)1.9μm。
[142]在粉末装入胶囊(明胶，3号)之后，在NGI冲击器(Cyclohaler)上检查产品特性：
释放的剂量：196μg
经过预分离器的总活性物质：109μg
细颗粒分数≤5um：83.1μg
[143]B：肺沉积和血浆药代动力学的研究
[144]本研究的目的是在小猎犬的肺组织和血液中比较250μg丙酸氟替卡松试验制剂与商品250μg Fixotide Diskus的相对生物利用度。在药物制剂的两种情况中，粉末通过吸入途径经气管释放。相对于肺沉积和接着从肺全身吸收的商品，来测定新制剂。
[145]当用＂升华微粉化＂方法处理时，肺沉积用作改善该药物释放的措施，而全身吸收用作改善从肺获得药物的全身吸收的模型。在以上的A部分描述了改善的制剂-用于DPI-Teva的在乳糖上的丙酸氟替卡松的制备。
[146]试验设施：Charles River实验室，Tranent，Edinburgh，UK
[147]研究的产物：
1)试验品-
a)活性成分-丙酸氟替卡松
b)描述-用于DPI-Teva的在乳糖上的丙酸氟替卡松，在玻璃瓶中的粉末
c)药物含量-250μg/12.5mg粉末
d)批号-MPL-80
2)参照品-
a)活性成分-丙酸氟替卡松
b)描述-Flixotide Diskus 250mcg(GSK)(从水泡眼取出)
c)药物含量-250μg/12.5mg粉末
d)批号-0806
[148]实验动物的数目：五只4-6月龄、每只6-8kg的雄性小猎犬，将试验分成两组(动物1-5为实验组，动物6-10为参照组)。
[149]研究设计-
 
阶段 分组 处理 动物号
A 1 PK血样 1-5
A 2 PK血样 6-10
B 1 肺沉积 1-5
B 2 肺沉积 6-10
[150]给药：在麻醉状态下通过插管法用气管插管进行吸入给药。用盘称重试验制剂，通过插入气管直至支气管的
Figure A200780020462D00391
释放装置，将药物从该制剂给于至肺。使用自动螺丝管阀门给于各约12.5mg的试验和参照制剂，同时开始吸气。在A阶段中，将每只犬给予它那组的制剂，取血样。在10天的恢复/间歇期之后，在B阶段中用同样的方法再次给予犬，以确定肺沉积。在每次给药之后，除去释放装置，用10ml的醋酸盐缓冲液:甲醇:乙腈(40:30:30)冲洗。收集和分析洗液，以确定那部分的给药量残留在释放装置中。该数据用于在药代动力学计算中纠正给药量。
[151]血样：在给药之前、结束给药时(～5分钟)、10、15、30和60分钟，以及在2、4、8和24小时从合适的静脉内收集1.5ml的全血样，并转移至肝素锂试管。通过在3000rpm、约4℃下离心15分钟，来分离血浆。使血浆在-80℃下冷冻，直至使用验证的HPLC MS/MS方法分析。
[152]肺取样：在B阶段中制剂给药之后5分钟，通过静脉内超剂量的苯巴比妥钠，接着通过切断主要的血管，使动物无痛致死。取出肺，分割成片状，匀化和在-80℃下冷冻贮藏直至使用验证的HPLC MS/MS方法分析。
[153]结果：
[154]表11显示了按照时间函数分析动物的氟替卡松血浆水平而获得的结果，该动物通过吸入而接受试验制剂，而表12显示了接受参照制剂的动物的同样的数据。表13提供从表11和12中的数据计算的药代动力学参数。
表11.在吸入试验制剂之后，氟替卡松的血浆水平
 
时间(hr) 试验1 试验2 试验3 试验4 试验5
0 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000
0.025 0.329 0.364 0.042 0.159 0.000
0.1666 0.367 0.672 0.464 0.447 0.144
0.25 0.486 0.450 0.401 0.447 0.176
0.5 0.400 0.545 0.237 0.507 0.231
1 0.276 0.428 0.207 0.359 0.126
2 0.118 0.195 0.097 0.163 0.043
4 0.033 0.083 0.033 0.060 0.000
8 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000
24 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000
表12.在吸入参照制剂之后，氟替卡松的血浆水平
 
时间(hr) 参照6 参照7 参照8 参照9 参照10
0 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000
0.025 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000
0.1666 0.107 0.163 0.144 0.034 0.086
0.25 0.142 0.125 0.157 0.046 0.147
0.5 0.142 0.160 0.169 0.039 0.159
1 0.105 0.140 0.121 0.000 0.138
 
2 0.056 0.087 0.083 0.000 0.089
4 0.000 0.044 0.030 0.000 0.040
8 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000
24 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000
表13.试验和参照制剂计算的药代动力学参数
Figure A200780020462D00411
[155]表11与表12的比较非常清楚地显示了：氟替卡松从试验制剂的吸收，在整个实验中产生了较高的血浆药物水平。尤其显著的是在5分钟时间点的值的比较，其中参照显示无氟替卡松吸收，而试验制剂显示可看到的吸收。这些结果暗示：试验制剂比参照制剂在肺深部更可利用和更可溶。
[156]由在表13中计算的药代动力学参数支持了在表11和表12中数据的定性解释。试验制剂比参照制剂从装置释放更多的药物(190μg对比140μg)。试验制剂的平均曲线下面积(AUC)超过参照制剂的两倍(0.791ng*h/ml对比0.321ng*h/ml)，而最大浓度(Cmax)超过三倍多(0.472ng/ml对比0.136ng/ml)。
[157]表14收集了在给予试验制剂的犬的不同肺叶中发现的氟替卡松的数据，而表15给出了接受参照制剂的犬的同样的数据。
表14.在接受试验制剂的动物的肺组织中发现的氟替卡松
表15.在接受参照制剂的动物的肺组织中发现的氟替卡松
Figure A200780020462D0043111610QIETU
[158]这两个表中提供的数据再次显示试验制剂优于参照制剂的显著优点。试验制剂与参照制剂相比，在每片肺叶中有两到三倍的优点。对于五只犬中的四只，试验制剂的总肺沉积量是12-18μg， 一只犬仅具有2.4μg的沉积量。参照制剂的值是3-9μg。试验制剂的总肺沉积量的平均值是12.2μg(如果忽略一个低值，则为14.7μg)，而对于参照制剂，肺沉积量的平均值是5.2μg。因此试验制剂的肺沉积量超过参照制剂的两倍。
[159]实施例10：在薄荷脑和抗氧化剂中的骨化三醇
[160]在50℃下熔化12克薄荷脑，用氮气流吹扫一小时。将抗氧化剂丁基化羟基甲苯(267mg)和丁基化羟基苯甲醚(267mg)添加至薄荷脑熔化物。在氮气下搅拌薄荷脑熔化物直至所有抗氧化剂溶解。将骨化三醇(267mg)添加至熔化物，在氮气氛下搅拌直至所有物质已经溶解。密闭容器。薄荷脑溶液在冷却到室温(RT，约25℃)的容器中固化。使获得的产物贮藏于-20℃的容器中。
[161]实施例11：在薄荷脑中的阿奇霉素
[162]使薄荷脑(10克)在具有磁力搅拌的搅拌加热板上熔化，然后加热至在表1中指定的期望的温度。以小增量(0.1克)添加阿奇霉素，搅拌以获得澄清的溶液。以增量添加药物直至不再有药物溶于薄荷脑中。取仍然产生澄清溶液的添加至薄荷脑熔化物的材料的重量，作为活性药物在指定温度下的溶解度。以下给出了阿奇霉素的结果。
表16：
 
活性药物物质 温度(℃) 溶解度(％w/w)
阿奇霉素 63 40.0
[163]实施例12：用于吸入的在乳糖上的阿奇霉素
[164]如下制备在表17中的两种制剂：
[165]在搅拌下熔化薄荷脑。添加羟丙基纤维素LF和阿奇霉素，搅拌混合物直至所有物质溶解。添加乳糖部分，搅拌直至获得均匀悬浮液。通过将混合物连同液氮流一起倾倒在碾磨机的筛网上，以便将冷冻的溶液碾磨成小片(<1mm)，来闪冻混合物。薄荷脑在冷冻干燥器中从混合物中升华。
表17：
Figure A200780020462D00441
[166]用Malvern激光散射仪测试两批的粒度，测试阿奇霉素饱和水溶液的粒度，该饱和水溶液中乳糖和HPC溶解但阿奇霉素保持固态。也在＇New Generation冲击器＇(NGI)装置上测量颗粒，其中在装置的各级板上通过HPLC测量总FPF。NGI可用作吸入的模型，其中将产物装入＂Cyclohaler＂DPI装置中，在气流中测试。在表18中提供结果。
表18：
 
D(0.1)(μm) D(0.5)(μm) D(0.9)(μm) ％FPF
批次1 1.8 5.2 14.0 45.6
批次2 2.0 6.6 17.3 36.3
[167]两批的阿奇霉素形成50％的颗粒分别小于5.2或6.6μm的微米尺寸的颗粒。用较大比例的薄荷脑处理的材料产生较小的颗粒分数。溶液粒度测定的结果反映于固态NGI结果中，其中批次1比批次2具有更大的小颗粒分数。
[168]实施例13：
通过与实施例12相同的方法，制备在表19中描述的制剂。提高薄荷脑的量以获得较小的颗粒。在添加乳糖之前，添加骨化三醇和抗氧化剂。对于25mg乳糖的每个DPI剂量，产生的制剂包含2.5mg阿奇霉素和2μg骨化三醇的剂量。
表19：
 
批次3
原料 Gm ％
薄荷脑 500 80.6
阿奇霉素 10 1.6
HPCLF 10 1.6
骨化三醇 0.008 0.0013
BHA(抗氧化剂) 0.008 0.0013
微粉化的乳糖 30 4.8
呼吸等级的乳糖 70 11.3
混合的活性成分的D(0.5)为0.8μm，在NGI测试中各活性成分分别具有>50％的FPF，其中在各级通过HPLC分别测定每种活性成分。

Claims (127)

1.一种药用组合物，所述药用组合物包含微粉化的药用载体，所述药用载体承载微粉化的药物微粒。
2.权利要求1的药用组合物，其中所述微粉化的药用载体选自乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、甘露醇及其混合物。
3.权利要求1的药用组合物，其中所述微粉化的药用载体包含乳糖。
4.权利要求1的药用组合物，其中所述微粉化的药用载体基本上由乳糖组成。
5.权利要求3的药用组合物，其中所述微粉化乳糖具有d50小于或等于5μm和d90小于或等于9μm的粒度分布。
6.权利要求3的药用组合物，其中所述微粉化乳糖具有d90小于或等于5μm的粒度分布。
7.权利要求1-6中任一项的药用组合物，所述药用组合物适用于吸入给药。
8.一种药用组合物，所述药用组合物包含药用载体，所述药用载体承载微粉化的药物微粒，其中所述药物微粒的d50值小于或等于约2μm，其中所述组合物适用于吸入给药。
9.权利要求8的药用组合物，其中所述微粉化药物微粒的d50值为约50nm-约2μm。
10.权利要求1或8的药用组合物，其中所述微粉化的药物微粒为非机械微粉化的药物微粒。
11.权利要求10的药用组合物，其中所述非机械微粉化的药物微粒选自多西他赛、倍氯米松、氟替卡松、布地奈德、沙丁胺醇、特布他林、异丙托铵、氧托品、福莫特罗、沙美特罗、妥布霉素和噻托铵。
12.权利要求10的药用组合物，其中所述非机械微粉化的药物微粒为多西他赛、倍氯米松或氟替卡松。
13.权利要求8的药用组合物，其中所述药用载体被微粉化。
14.权利要求1或13的药用组合物，所述药用组合物还包含非微粉化的药用载体。
15.权利要求13的药用组合物，其中所述药物微粒为丙酸氟替卡松。
16.权利要求15的药用组合物，其中所述丙酸氟替卡松的d50值为约0.1μm-约0.5μm。
17.权利要求15的药用组合物，其中所述丙酸氟替卡松的d50值为约0.1μm-约0.2μm。
18.权利要求15或17的药用组合物，其中所述微粉化的载体为乳糖。
19.权利要求18的药用组合物，其中所述乳糖的d50值为约2μm-约8μm。
20.权利要求18的药用组合物，其中所述乳糖的d50值为约4μm-约7μm。
21.权利要求18的药用组合物，其中所述乳糖的d50值为约6μm-约7μm。
22.权利要求1-6和8中任一项的药用组合物，所述药用组合物适用于干粉吸入给药。
23.一种制备药用组合物的方法，所述方法包括步骤：
a)在药用载体颗粒的表面上提供药物与可升华性载体的固溶体，和
b)使所述可升华性载体从所述固溶体升华，因此使微粉化的药物微粒沉积在所述药用载体颗粒的表面上，以获得承载微粉化药物微粒的药用载体，其中所述药物微粒的d50值小于或等于约2μm。
24.权利要求23的方法，其中所述微粉化药物微粒的d50值为约50nm-约2μm。
25.权利要求23或24的方法，其中所述药用载体被微粉化。
26.一种用于注射给药的药用组合物，所述药用组合物包含适用于重新组成可注射的溶液或混悬液的药用载体，所述药用载体承载非机械微粉化的药物微粒，所述药物微粒的d50值小于2μm。
27.权利要求26的药用组合物，其中所述非机械微粉化的药物微粒选自多西他赛、利培酮、依托泊苷、喜树碱、达那唑、孕酮和多柔比星。
28.权利要求26的药用组合物，其中所述非机械微粉化的药物微粒为多西他赛颗粒。
29.权利要求26的药用组合物，其中所述药用载体选自乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、甘露醇及其混合物。
30.权利要求26的药用组合物，其中所述药用载体包含乳糖。
31.权利要求26的药用组合物，其中所述药用载体基本上由乳糖组成。
32.权利要求26-30中任一项的药用组合物，所述药用组合物还包含一种或多种选自表面活性剂、聚乙二醇和泊洛沙姆的添加剂。
33.权利要求32的药用组合物，其中所述聚乙二醇选自PEG1000和PEG6000，和所述泊洛沙姆为泊洛沙姆407。
34.权利要求1-6、8-9、13或26-31中任一项的药用组合物，其中所述微粉化的药物微粒从可升华性载体中的药物固溶体沉积在所述药用载体上。
35.一种制备药用组合物的方法，所述方法包括步骤：
a)在微粉化药用载体颗粒的表面上提供药物与可升华性载体的固溶体，和
b)使所述可升华性载体从所述固溶体升华，因此使微粉化的药物微粒沉积在所述微粉化药用载体颗粒的表面上。
36.权利要求35的方法，其中通过将所述药物与熔化的可升华性载体组合并允许所述组合固化，来制备所述固溶体。
37.权利要求35的方法，其中通过闪冻，来固化药物与熔化的可升华性载体的组合。
38.权利要求37的方法，其中闪冻包括使液氮与药物和熔化的可升华性载体的组合在微粉化药用载体颗粒的表面上混合。
39.权利要求35的方法，其中闪冻包括将在微粉化药用载体颗粒表面上的药物与熔化的可升华性载体的组合倾入液氮中。
40.权利要求35的方法，其中通过将所述药物与所述可升华性载体和有机溶剂混合，随后通过去除所述有机溶剂，来制备所述固溶体。
41.权利要求40的方法，其中所述溶剂为乙醇。
42.权利要求35-41中任一项的方法，其中所述药物选自多西他赛、倍氯米松、氟替卡松、布地奈德、沙丁胺醇、特布他林、异丙托铵、氧托品、福莫特罗、沙美特罗、妥布霉素和噻托铵。
43.权利要求35-41中任一项的方法，其中所述可升华性载体选自薄荷脑、麝香草酚、樟脑、叔丁醇、三氯叔丁醇、咪唑、香豆素、醋酸(冰醋酸)、二甲砜、尿素、香草醛、莰烯、水杨酰胺和2-氨基吡啶。
44.权利要求35-41中任一项的方法，其中所述微粉化的药用载体颗粒选自乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、甘露醇及其混合物。
45.权利要求44的方法，其中所述微粉化的药用载体颗粒包含乳糖。
46.权利要求44的方法，其中所述微粉化的药用载体颗粒基本上由乳糖组成。
47.权利要求45的方法，其中所述微粉化乳糖具有d50小于或等于5μm、d90小于或等于9μm的激光粒度分布。
48.权利要求45的方法，其中所述微粉化乳糖具有d90小于或等于5μm的激光粒度分布。
49.权利要求35-41或45-47中任一项的方法，其中所述微粉化的药用载体与非微粉化的药用载体混合。
50.权利要求35-41或45-47中任一项的方法，其中通过在低于所述固溶体熔点的温度下，在流化床干燥器内处理承载所述固溶体的微粉化药用载体颗粒，使所述可升华性载体升华。
51.一种制备药用组合物的方法，所述方法包括步骤：
a)通过将所述药物与熔化的可升华性载体的组合涂覆至至少一种药用载体颗粒的表面，和通过闪冻固化所述组合以获得固溶体，在微粉化药用载体颗粒的表面上形成药物与可升华性载体的固溶体；和
b)使所述可升华性载体从所述固溶体升华，以使微粉化的药物微粒沉积在所述药用载体颗粒的表面上。
52.权利要求51的方法，其中闪冻包括使液氮与药物和熔化的可升华性载体的组合在所述药用载体颗粒的表面上混合。
53.权利要求51的方法，其中闪冻包括将在所述药用载体颗粒表面上的药物与熔化的可升华性载体的组合倾入液氮中。
54.一种由包括以下步骤的方法制备的药用组合物：
a)在微粉化药用载体颗粒的表面上提供药物与可升华性载体的固溶体，和
b)使所述可升华性载体从所述固溶体升华，因此使微粉化的药物微粒沉积在所述微粉化药用载体颗粒的表面上。
55.权利要求54的药用组合物，其中所述微粉化的药用载体颗粒选自乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、甘露醇及其混合物。
56.权利要求54的药用组合物，其中所述微粉化的药用载体颗粒包含乳糖。
57.一种由包括以下步骤的方法制备的药用组合物：
a)通过将所述药物与熔化的可升华性载体的组合涂覆至至少一种药用载体颗粒的表面，和通过闪冻固化所述组合以获得固溶体，在微粉化药用载体颗粒的表面上形成药物与可升华性载体的固溶体；和
b)使所述可升华性载体从所述固溶体升华，以使微粉化的药物微粒沉积在所述药用载体颗粒的表面上。
58.权利要求57的药用组合物，其中闪冻包括使液氮与药物和熔化的可升华性载体的组合在所述药用载体颗粒的表面上混合。
59.权利要求57的药用组合物，其中所述微粉化的药用载体颗粒选自乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、甘露醇及其混合物。
60.权利要求57的药用组合物，其中所述微粉化的药用载体颗粒包含乳糖。
61.一种治疗方法，所述方法包括通过吸入给予权利要求1-6、8-9或54-60中任一项的药用组合物。
62.一种治疗方法，所述方法包括通过注射给予权利要求26-31或54-60中任一项的药用组合物。
63.一种提高患者血浆药物水平的方法，所述方法包括将权利要求1-22、26-34和54-60中任一项的含所述药物的药用组合物，给予需要提高所述药物血浆水平的患者。
64.一种用于肺释放的组合物，所述组合物包含维生素D化合物的微粒和药学上可接受的载体颗粒。
65.权利要求64的组合物，其中所述维生素D化合物微粒的平均粒度小于约3000nm。
66.权利要求64的组合物，其中所述维生素D化合物微粒的平均粒度小于约1000nm。
67.权利要求64的组合物，其中所述维生素D化合物为骨化三醇或其前药。
68.权利要求64的组合物，所述组合物还包含抗真菌剂或抗微生物剂。
69.权利要求64-68中任一项的组合物，其中通过升华微粉化来制备所述组合物。
70.权利要求69的组合物，其中通过包括以下步骤的方法来进行所述升华微粉化：
a)提供维生素D化合物、药学上可接受的载体和可升华性载体的固溶体；和
b)使所述可升华性载体从所述固溶体升华，以形成所述组合物。
71.权利要求70的组合物，其中所述可升华性载体为薄荷脑、叔丁醇或薄荷脑与叔丁醇的混合物。
72.权利要求70的组合物，其中所述固溶体还包含至少一种抗微生物剂、至少一种抗真菌剂或两者。
73.权利要求70的组合物，其中所述可升华性载体为薄荷脑，且所述固溶体还包含抗微生物剂。
74.权利要求73的组合物，其中所述抗微生物剂为阿奇霉素。
75.权利要求64-74中任一项的组合物，其中所述药用载体为糖。
76.权利要求75的组合物，其中所述糖为乳糖。
77.一种在具有囊性纤维化并患有这样的机会性肺感染的患者中治疗机会性肺感染的方法，所述方法包括将权利要求64-76中任一项的组合物给予所述患者。
78.一种制备药用组合物的方法，所述方法包括：
a)提供维生素D化合物、药学上可接受的载体和可升华性载体的固溶体；和
b)使所述可升华性载体从所述固溶体升华，以形成所述药用组合物。
79.权利要求78的方法，其中所述可升华性载体为薄荷脑、叔丁醇或薄荷脑和叔丁醇的混合物。
80.权利要求78的方法，其中所述可升华性载体为薄荷脑。
81.权利要求78的方法，其中所述固溶体还包含至少一种抗微生物剂或抗真菌剂。
82.权利要求78的方法，其中所述维生素D化合物为骨化三醇。
83.权利要求78-82中任一项的方法，其中通过闪冻来获得所述固溶体。
84.一种治疗与囊性纤维化有关的肺感染的方法，所述方法包括通过吸入来使骨化三醇释放至肺。
85.权利要求84的方法，其中所述骨化三醇为颗粒形式，且所述颗粒的直径小于约3000nm。
86.权利要求85的方法，其中所述颗粒的直径小于约1000nm。
87.权利要求84的方法，其中所述骨化三醇在具有药学上可接受的载体颗粒的组合物中释放。
88.权利要求84-87中任一项的方法，其中所述骨化三醇在具有抗生素或抗真菌剂的组合物中释放。
89.权利要求88的方法，其中所述抗生素为阿奇霉素。
90.一种制备用于肺释放的骨化三醇的方法，所述方法包括：
a)将骨化三醇溶于可升华性溶剂中，以形成溶液；
b)使所述溶液与药学上可接受的载体混合；
c)任选将至少一种药用添加剂添加至所述溶液；
d)使所述溶液固化形成所述载体上的固溶体；和
e)使所述可升华性溶剂升华。
91.权利要求90的方法，其中将抗生素或抗真菌剂连同骨化三醇一起溶于可升华性溶剂中。
92.权利要求90的方法，其中所述抗生素为阿奇霉素。
93.权利要求90的方法，其中所述可升华性溶剂为薄荷脑或叔丁醇。
94.权利要求90-93中任一项的方法，其中所述药用添加剂为药学上可接受的表面活性剂、药学上可接受的抗氧化剂或药学上可接受的聚合物。
95.权利要求94的方法，其中所述药学上可接受的聚合物为聚乙二醇或泊洛沙姆。
96.权利要求90-95中任一项的方法，其中所述载体为乳糖。
97.一种在具有囊性纤维化的患者中治疗肺感染的方法，所述方法包括通过吸入将抗生素释放至肺，其中所述抗生素为颗粒形式，且所述颗粒的直径小于约3000nm。
98.权利要求97的方法，其中所述颗粒的直径小于约1000nm。
99.权利要求97的方法，其中所述吸入是通过干粉吸入。
100.权利要求97-99中任一项的方法，其中所述抗生素在具有药学上可接受的载体的组合物中释放。
101.权利要求100的组合物，其中使所述药学上可接受的载体微粉化。
102.权利要求101的组合物，其中使所述微粉化的药用载体与非微粉化的药用载体混合。
103.权利要求100或101的组合物，其中所述微粉化的药用载体为乳糖。
104.权利要求97-103中任一项的方法，其中所述抗生素是阿奇霉素。
105.一种用于肺释放的组合物，所述组合物包含阿奇霉素，其中所述阿奇霉素为颗粒形式，且所述颗粒的直径小于约3000nm。
106.权利要求105的组合物，其中所述颗粒的直径小于约1000nm。
107.权利要求105的组合物，其中将所述阿奇霉素附接至药学上可接受的载体上。
108.权利要求107的组合物，其中使所述药学上可接受的载体微粉化。
109.权利要求108的组合物，其中使所述微粉化的药用载体与非微粉化的药用载体混合。
110.权利要求108或109的组合物，其中所述微粉化的药用载体为乳糖。
111.权利要求106-110中任一项的组合物，所述组合物还包含至少一种药学上可接受的表面活性剂和抗氧化剂。
112.权利要求111的组合物，其中所述表面活性剂为聚山梨酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠或多库酯钠。
113.权利要求105-112中任一项的组合物，其中所述阿奇霉素不通过机械微粉化制备。
114.权利要求105-113中任一项的组合物，其中通过升华微粉化来制备阿奇霉素颗粒。
115.一种制备用于肺释放的阿奇霉素的方法，所述方法包括：
a)将阿奇霉素溶于可升华性溶剂中，以形成溶液；
b)使所述溶液与载体混合；
c)任选添加至少一种另外的药用添加剂；
d)使所述溶液固化形成所述载体上的固溶体；和
e)使所述可升华性溶剂升华。
116.权利要求115的方法，其中所述可升华性溶剂是薄荷脑或叔丁醇。
117.权利要求115的方法，其中所述药用添加剂是药学上可接受的表面活性剂、药学上可接受的抗氧化剂或药学上可接受的聚合物。
118.权利要求117的方法，其中所述药学上可接受的聚合物为聚乙二醇或泊洛沙姆。
119.权利要求115-118中任一项的方法，其中所述载体是乳糖。
120.一种包含阿奇霉素的组合物，其中所述阿奇霉素为颗粒形式，且所述颗粒的直径小于约3000nm。
121.权利要求120的组合物，其中所述颗粒的直径小于约1000nm。
122.一种包含骨化三醇的组合物，其中所述阿奇霉素为颗粒形式，且所述颗粒的直径小于约3000nm。
123.权利要求122的组合物，其中所述颗粒的直径小于约1000nm。
124.一种包含阿奇霉素和骨化三醇的组合物，其中所述阿奇霉素和骨化三醇各为颗粒形式，且所述颗粒的直径小于约3000nm。
125.权利要求124的组合物，其中所述颗粒的直径小于约1000nm。
126.权利要求64-76或122-125中任一项的组合物，其中至少99％的维生素D化合物微粒的直径小于约3000nm。
127.权利要求64-76或122-125中任一项的组合物，其中至少99％的维生素D化合物微粒的直径小于约1000nm。
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CN110799176A (zh) * 2017-06-14 2020-02-14 克里蒂泰克公司 治疗肺部疾病的方法

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