SK284248B6

SK284248B6 - Prášok na použitie v suchom práškovom inhalátore a spôsob jeho výroby

Info

Publication number: SK284248B6
Application number: SK1491-2002A
Authority: SK
Inventors: John Nicholas Staniforth; Morton David Alexander Vodden; Rajbir Gill; Gaetano Brambilla; Rossella Musa; Lorenzo Ferrarini
Original assignee: Chiesi Farmaceutici S. P. A.
Priority date: 2000-04-17
Filing date: 2001-04-17
Publication date: 2004-12-01
Also published as: NO20024980D0; ES2275669T3; HU229270B1; WO2001078695A3; PE20011227A1; GB0109431D0; CA2406119A1; EP2272508A3; DE60131265D1; MXPA02010218A; ATE348603T1; EE200200593A; EP2272508A2; WO2001078694A2; TNSN01060A1; EE05257B1; HUP0300593A2; HUP0300490A2; DE60131265T2; AU4858101A

Abstract

Formulácia vo forme suchého prášku na účinné dodávanie aktívnych zložiek do dolného respiračného traktu pacientov trpiacich na pľúcne ochorenia, ako napríklad astmu, je určená na voľne prúdiace inhalovanie. Formuláciu je možné vyrábať jednoduchým spôsobom, je fyzikálne a chemicky stabilná a je schopná dodávať presné dávky a aj jemnú časticovú frakciu s nízkou pevnosťou aktívnych zložiek, použitím zariadenia s vysokým alebo stredným odporom.ŕ

Description

Predkladaný vynález sa týka práškov na použitie v suchých práškových inhalátoroch a tiež spôsobu ich výroby.

Doterajší stav techniky

Inhalácia anti-astmatík sa v širokom meradle používa na liečenie reverzibilnej obštrukcie dýchacích ciest, zápalu a hyperresponzívnosti.

V súčasnosti sú najviac používanými systémami na inhalačnú terapiu pretlakové inhalátory s odmemým dávkovaním (MDIs), ktoré využívajú hnací plyn na vypudzovanie kvapiek obsahujúcich farmaceutický produkt do respiračného traktu.

Ale, napriek ich praktickosti a popularite, majú MDIs niekoľko nevýhod:

i) kvapky opúšťajúce otvor poháňacieho zariadenia by mohli byť veľké alebo by mohli mať extrémne vysokú rýchlosť, čo by mohlo viesť k extenzívnemu orofaryngeálnemu deponovaniu na úkor dávky, ktorá penetruje do pľúc; množstvo lieku, ktoré penetruje do prieduškového stromu, môže byť okrem toho znížené slabou inhalačnou technikou spôsobenou obvyklými ťažkosťami pacienta synchronizovať vdýchnutie s uvedením zariadenia do pohybu;

ii) chlórfluóruhľovodíky (CFCs), ako napríklad freóny, nachádzajúce sa v MDIs ako hnacie plyny, sú nevýhodné pre životné prostredie, keďže je dokázaný ich poškodzujúci vplyv na atmosférickú ozónovú vrstvu.

Suché práškové inhalátory (DPIs) predstavujú hodnotnú alternatívu k MDIs na podávanie liekov do dýchacích ciest. Hlavnými výhodami DPIs sú:

i) tým, že sú to dodávacie systémy poháňané dýchaním, nevyžadujú koordináciu poháňania, keďže uvoľnenie lieku je závislé od vlastnej inhalácie pacienta;

ii) neobsahujú hnacie látky ohrozujúce životné prostredie;

iii) rýchlosť dodávaných častíc je rovnaká alebo nižšia ako rýchlosť prúdenia vdychovaného vzduchu, takže sú náchylnejšie na nasledovanie prúdu vzduchu ako rýchlejšie sa pohybujúce MDI častice, čím sa redukuje deponovanie v hornom respiračnom trakte.

DPIs sa môžu rozdeliť na dva základné typy:

i) jednodávkové inhalátory na podávanie vopred rozdelených jednotlivých dávok účinnej zlúčeniny;

ii) multidávkové suché práškové inhalátory (MDPIs), buď s vopred rozdelenými jednotlivými dávkami, alebo vopred naplnené dostatočným množstvom účinnej zložky pre viaceré dávky; pričom dávka sa vytvára odmeriavacou jednotkou vnútri inhalátora.

Na základe požadovaných rýchlostí vdychového prúdenia (1/min.), ktoré sú na druhej strane striktne závislé od dizajnu DPIs a ich mechanických znakov, môžu sa DPIs rozdeliť aj na:

i) zariadenia s nízkym odporom (> 90 1/min.);

ii) zariadenia so stredným odporom (približne 601/min.);

iii) zariadenia s vysokým odporom (približne 30 1/min.).

Uvedené rýchlosti prúdenia sa vzťahujú k poklesu tlaku o 4 kPa (kilopaskaly) v súlade s Európskou farmakopeou (Eur Ph).

Lieky určené na inhaláciu vo forme suchých práškov by mali byť používané vo forme mikronizovaného prášku, tak aby sa vyznačovali niekoľko mikrometrovou (pm) veľkosťou častíc. Uvedená veľkosť sa kvantifikuje meraním charakteristického ekvivalentného guľového priemeru, známeho ako aerodynamický priemer, ktorý indikuje schopnosť častíc byť transportované v prúde vzduchu v suspendovanej forme. Tu ďalej považujeme za veľkosť častice hmotnostný stredný aerodynamický priemer (MMAD), ktorý zodpovedá aerodynamickému priemeru 50 % hmotn. častíc. Za vdychovateľné sa vo všeobecnosti považujú častice s priemermi od 0,5 do 6 pm, keďže sú schopné penetrovať do spodných pľúc, t. j. do bronchiálnych a alveolárnych miest, kde sa uskutočňuje absorpcia. Väčšie častice sa poväčšine ukladajú v orofaryngeálnej dutine, takže nemôžu dosiahnuť uvedené miesta, zatiaľ čo menšie častice sú vydychované.

Hoci mikronizácia účinného liečiva je nevyhnutná na ukladanie do spodných pľúc v priebehu inhalácie, je tiež známe, že čím sú častice jemnejšie, tým sú silnejšie kohézne sily. Silné kohézne sily brzdia manipulácie s práškom v priebehu výrobného procesu (sypanie, plnenie). Okrem toho redukujú schopnosť prúdenia častíc, pričom podporujú ich aglomeráciu a/alebo adherovanie na steny. V multidávkových DPIs uvedený fenomén narušuje nakladanie prášku zo zásobníka do aerosolizačnej komory, čím vznikajú problémy s manipuláciou a presnosťou odmeriavania.

Slabá schopnosť prúdenia taktiež poškodzuje vdychovateľnú frakciu dodávanej dávky, pričom aktívne častice nie sú schopné opustiť inhalátor a ostávajú adherované na vnútrajšku inhalátora alebo opúšťajú inhalátor vo forme veľkých aglomerátov; pričom aglotncrované častice nemôžu dosiahnuť bronchiálne a alveolárne miesta pľúc. Neistota týkajúca sa rozsahu aglomerácie častíc medzi každým uvedením inhalátora do pohybu, a aj medzi jednotlivými inhalátormi, a rozličné dávky častíc, vedú k slabej reprodukovateľnosti dávok.

V predchádzajúcom stave techniky bolo jedným možným spôsobom zlepšenia vlastností prúdenia týchto práškov riadená aglomerácia mikronizovaných častíc, aby sa vytvorili gule s relatívne vysokou hustotou a kompaktnosťou. Proces sa označuje ako sferizácia, pričom vytvárané guľovité častice sa nazývajú pelety. Keď sa pred sferizáciou účinná zložka zmieša s rôznymi jemnými časticami jedného alebo viacerých excipientov, označuje sa výsledný produkt ako jemné pelety.

Iným spôsobom by mohli byť prášky na inhaláciu formulované zmiešaním mikronizovaného liečiva s nosičovým materiálom (vo všeobecnosti s laktózou, výhodne s monohydrátom α-laktózy) pozostávajúcim z hrubých častíc, aby vznikli takzvané „usporiadané zmesi“.

Ale aj usporiadané zmesi a pelety by mali byť schopné účinne uvoľňovať liečivové častice v priebehu inhalácie, aby im bolo umožnené dosiahnuť cieľové miesto v pľúcach.

V tejto súvislosti je dobre známe, že medzičasticové sily, ktoré sa vyskytujú medzi dvoma zložkami v usporiadaných zmesiach, sa môžu ukázať ako príliš silné, a tým zabraňovať oddeľovaniu mikronizovaných liečivových častíc od povrchu častíc hrubého nosiča v priebehu inhalácie. V skutočnosti povrch nosičových častíc nie je hladký, ale má zdrsnenia a štrbiny, čo sú miesta s vysokou energiou, do ktorých sú aktívne častice preferenčne priťahované, aby tam silnejšie adherovali. Okrem toho, usporiadané zmesi, pozostávajúce z účinných zložiek s menšou silou, by mohli čeliť problémom týkajúcim sa uniformnej distribúcie a tým odmeriavania presných dávok.

Na druhej strane, jemné pelety môžu dosiahnuť takú vysokú vnútornú koherenciu, že nie sú schopné rozpadať sa počas inhalácie na malé častice. Takýto nedostatok by mohol byť pokladaný sa výnimočne kritický krok, keď sa používajú suchc práškové inhalátory. Pri takýchto inhalátoroch je dostupné menšie množstvo energie na rozpad peliet na menšie primáme častice účinnej zložky. Jemné pelety môžu čeliť aj niektorým problémom pri manipulácii v priebehu napĺňania a použitia inhalátorov.

Pri zvážení všetkých načrtnutých problémov a nevýhod by bolo veľmi výhodné poskytnúť formuláciu zameranú na dodávanie účinných zložiek s nízkou silou po inhalácii prostredníctvom DPI zariadenia, výhodne s vysokým odporom, a majúcu:

i) dobrú uniformitu distribúcie účinnej zložky;

ii) malé odchýlky pri dávkovaní liečiva (inými slovami adekvátnu presnosť dodávaných dávok);

iii) dobrú schopnosť prúdenia;

iv) adekvátnu fyzikálnu stabilitu v zariadení pred použitím;

v) dobré vlastnosti čo sa týka emitovanej dávky a jemnej časticovej frakcie (vdychovateľnej frakcie).

Ďalšou požiadavkou na akceptovateľnú formuláciu je adekvátna dĺžka skladovateľnosti.

Je známe, že chemické zlúčeniny môžu podliehať chemicko-fyzikálnym zmenám, ako napríklad amorfizácii, keď sú podrobené mechanickým tlakom. Amorfné alebo čiastočne amorfné materiály na druhej strane absorbujú vodu vo väčších množstvách ako kryštalické materiály (Hancock a ďalší, J. Pharm. Sci. 1997, 86: 1-12), takže formulácie obsahujúce účinné zložky, ktorých chemická stabilita je výnimočne citlivá na obsah vlhkosti, budú počas ich prípravy profitovať z použitia čo krokov s čo najmenšou energiou.

Preto by bolo veľmi výhodné poskytnúť spôsob prípravy uvedenej fomulácie, v ktorom sa počíta s nízkoenergetickým krokom v priebehu začleňovania účinnej zložky do zmesi takým spôsobom, aby sa zaistila adekvátna skladovateľnosť formulácie, ktorá by bola vhodná na komerčnú distribúciu, skladovanie a použitie.

Cieľom vynálezu je poskytnúť formuláciu na podávanie vo forme suchého prášku na inhaláciu, ktorá je vhodná na účinné dodávanie aktívnych zložiek s malou pevnosťou do spodného respiračného traktu pacientov trpiacich na pľúcne ochorenia, ako je napríklad astma. Konkrétne, cieľom vynálezu je poskytnúť formuláciu na podávanie vo forme suchého prášku na voľne prúdiacu inhaláciu, ktorá sa dá vyrobiť jednoduchým spôsobom, je fyzikálne a chemicky stabilná a je schopná dodávať presné dávky a veľmi jemnú časticovú frakciu nasledujúcich účinných zložiek: [j2-antagonistov s predĺženým účinkom uvedeného všeobecného vzorca

kde R výhodne znamená l-formylamino-2-hydroxyfen-5-yl (formoterol) alebo 8-hydroxy-2(l/7)-chinolinón-5-yl (TA 2005) ajeho stereoizomérov a ich solí;

kortikosteroidov vybraných z budezonidu a jeho epimérov, výhodne jeho 22Ä epimér;

ich zmesí a kombinácií s inými účinnými zložkami, ako je napríklad beklometazón dipropionát.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je prášková formulácia obsahujúca: i) frakciu s malou veľkosťou častíc pozostávajúcu zo zmesi fyziologicky prijateľného nosiča a stearanu horečnatého, pričom zmes má priemernú veľkosť častíc menšiu ako 35 pm; ii) frakciu hrubých častíc pozostávajúcu z fyziologicky prijateľného nosiča s veľkosťou častíc aspoň 90 pm, pričom uvedená zmes je zložená z 90 až 99 % hmotn. častíc excipienta a 1 až 10 % hmotn. stearanu horečnatého a po mer medzi jemnými excipientnými časticami a hrubými nosičovými časticami je medzi 1 : 99 a 40 : 60 % hmotn.; a uvedená zmes je okrem toho zmiešaná s uvedenými účinnými zložkami v mikronizovanej forme alebo s ich kombináciou.

Vo výhodnom uskutočnení vynálezu častice stearanu horečnatého čiastočne pokrývajú povrch excipientných častíc aj hrubých nosičových častíc. Uvedený znak by sa mohol dosiahnuť využitím osobitých film formujúcich vlastností takého vo vode nerozpustného aditíva, ako bolo zverejnené aj v prihláške WO 00/53157 v mene Chiesi, ktorá je paralelne v konaní. Pokrývanie sa môže hodnotiť skenovacím elektrónovým mikroskopom a stupeň pokrytia sa môže hodnotiť prostredníctvom zobrazovacej analytickej metódy.

V skutočnosti sa zistilo, že na garantovanie veľmi jemných časticových dávok uvedených účinných zložiek pri inhalácii, najmä prostredníctvom zariadenia s vysokým odporom, nepostačuje len pridanie frakcie s jemnou veľkosťou častíc fyziologicky prijateľného excipienta alebo stearanu horečnatého. Na významné zlepšenie správania sa aerosólu jc nevyhnutne, aby sa vo formulácii nachádzal uvedený excipient s frakciou s vhodnou veľkosťou častíc a zároveň by mali častice stearanu horečnatého aspoň čiastočne pokrývať povrch excipientných aj hrubých nosičových častíc.

Okrem toho sa zistilo, že veľkosť častíc fyziologicky prijateľného excipienta, čo je hlavná zložka zmesi i), je výnimočne dôležitá, a že najlepšie výsledky, čo sa týka správania sa aerosólu, sa dosahujú, keď je veľkosť častíc menšia ako 35 pm, výhodne menšia ako 30 pm, výhodnejšie menšia ako 20 pm, ešte výhodnejšie menšia ako 15 pm.

Vo výhodnejšom uskutočnení je formulácia podľa vynálezu vo forme „tvrdých peliet“ a získavajú sa podrobením zmesi sferizačnému procesu.

Výrazom „tvrdé pelety“ sa myslia guľovité alebo pologuľovité jednoty, ktorých jadro je vyrobené z hrubých častíc. Výraz bol vytvorený na rozlíšenie formulácie podľa vynálezu od jemných peliet známych z predchádzajúceho stavu techniky, ktoré sú tvorené len z mikrojemných častíc (WO 95/24889, GB 1520247, WO 98/31353).

Výrazom „sferonizácia“ myslíme spôsob zaoblenia častíc, ktorý nastáva v priebehu spracovávania.

V ešte výhodnejšom uskutočnení vynálezu majú hrubé nosičové častice veľkosť aspoň 175 pm, ako aj povrch s množstvom štrbín. Nosič s uvedenou veľkosťou častíc je výhodný najmä vtedy, keď jemné excipientné častice tvoria aspoň 10 % hmotnosti konečnej formulácie.

Zistilo sa, že zatiaľ čo formulácie, obsahujúce obvyklé nosiče a majúce obsah jemných častíc vyšší ako 10 %, majú tendenciu mať slabé vlastnosti prúdenia, formulácie podľa vynálezu majú adekvátne vlastnosti prúdenia aj pri obsahu jemných častíc (to je obsah aktívnych častíc a obsah jemných excipientných častíc) do 40 % hmotn.

Predchádzajúci stav techniky opisuje niekoľko prístupov na zlepšenie vlastnosti prúdenia a respiračného výkonu aktívnych zložiek z nízkou pevnosťou. WO 98/31351 nárokuje suchý práškový prostriedok obsahujúci formoterol a nosičovú látku, pričom obe sú v jemne rozomletej forme. Formulácia má sypnú hmotnosť od 0,28 do 0,38 g/ml. Uvedená formulácia je vo forme jemných peliet a neobsahuje žiadne aditívum.

EP 441740 nárokuje spôsob a jeho zariadenie na aglomeráciu a odmeriavanie neprúdiacich práškov, výhodne pozostávajúcich z mikronizovaného formoterol fumarátu a jemných častíc laktózy (jemné pelety).

Okrem toho sa niekoľko spôsobov z predchádzajúceho stavu techniky vo všeobecnosti týka schopnosti prúdenia práškov na inhaláciu a/alebo redukcie adherovania medzi časticami liečiva a časticami nosiča.

GB 1242211, GB 1381872 a GB 1571629 opisujú farmaceutické prášky na inhalačné použitie, v ktorých je mikronizované liečivo (0,01 až 10 pm) zmiešané s nosičovými časticami s veľkosťou 3 až 80 pm, 80 až 150 pm, respektíve s veľkosťou menšou ako 400 pm, pričom aspoň 50 % hmotn. z nich je väčších ako 30 pm.

WO 87/05213 opisuje nosič, zahŕňajúci konglomerát tuhého, vo vode rozpustného nosiča, a lubrikantu, výhodne 1 % stearanu horečnatého, na zlepšenie technologických vlastností práškov takým spôsobom, aby sa odstránili problémy reprodukovateľnosti vyvstávajúce po opakovanom používaní inhalačného zariadenia s vysokým odporom.

WO 96/02231 nárokuje zmes charakteristickú tým, že mikronizovaná aktívna zlúčenina je zmiešavaná s drsnými nosičovými časticami majúcimi veľkosť častíc 400 pm až 1000 pm. Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu sa zložky zmiešavajú, až kým nie sú nosičové kryštály pokryté jemnými časticami (max. 45 minút). Nie je zverejnený žiadny príklad s pomocnými aditívami a/alebo s účinnou zložkou s nízkou pevnosťou.

EP 0663815 nárokuje pridanie jemných častíc (< 10 pm) k hrubším nosičovým časticiam (> 20 pm) na riadenie a optimalizáciu množstva dodávaného liečiva v priebehu aerosolizačnej fázy.

WO 95/11666 opisuje spôsob na modifikáciu povrchových vlastností nosičových častíc vyrovnaním rýh malými zrnkami bez podstatnej zmeny veľkosti častíc. Uvedené predbežné spracovanie nosiča zabezpečuje slabšie medzičasticovc adhcznc sily mikronizovaných liečivových častíc.

Vo WO 96/23485 sú nosičové častice zmiešané s antiadherenčným a anti-trecím materiálom pozostávajúcim z jednej alebo viacerých zlúčenín vybraných z aminokyselín (výhodne leucínu); fosfolipidov alebo povrchovo aktívnych látok; pričom množstvo aditiva a spôsob miešania je výhodne zvolený tak, aby vznikol poriadny povlak. Zdá sa, že prítomnosť diskontinuálneho pokrytia, na rozdiel od „povlaku“, je dôležitým a výhodným znakom. Nosičové častice zmiešané s aditívom sa výhodne podrobujú procesu opísanému vo WO 95/11666.

Kassem (London University Thesis, 1990) opísal použitie relatívne vysokého množstva stearanu horečnatého (1,5 %) na zvýšenie „dýchateľnej“ frakcie. Ale publikované množstvo je priveľmi vysoké a znižuje mechanickú stabilitu zmesi pred použitím.

WO 00/28979 sa týka použitia malých množstiev stearanu horečnatého, ako aditiva, na zlepšenie odolnosti suchých práškových formulácií na inhaláciu proti vlhkosti.

WO 00/33789 sa týka excipientného prášku pre inhalovateľné lieky zahŕňajúceho hrubú prvú frakciu (s aspoň 80 % hmotn. s veľkosťou častíc aspoň 10 pm), jemnú druhú frakciu (s aspoň 90 % hmotn. s veľkosťou častíc menšou ako 10 pm) a temáme činidlo, ktorým je výhodne vo vode rozpustné povrchovo aktívne činidlo, výhodne leucín.

V žiadnom z uvedených dokumentov nie sú opísané znaky formulácie podľa vynálezu a žiadne z tam uvedených vysvetlení sa nepodieľa na riešení problému podľa vynálezu. Všetky pokusy získať stabilné práškové formulácie s aktívnymi zložkami s nízkou tuhosťou vybavenými dobrou schopnosťou prúdenia a s veľmi jemnou časticovou frakciou podľa niektorého z opisov predchádzajúceho stavu techniky, napríklad prostredníctvom prípravy usporiadanej zmesi, pridaním jemnej frakcie, samotným pridaním aditív, boli v skutočnosti neúspešné, ako je demonštrované uvedenými príkladmi. Hlavne, v predchádzajúcom stave techniky sa často vyskytuje, že riešenia navrhnuté pre jeden technický problém (t. j. zlepšenie disperzie liečivových častíc) sú nevhodné na riešenie iného problému (t. j. zlepšenie schopnosti prúdenia, mechanickej stability) alebo naopak.

Naopak, formulácia podľa vynálezu má aj vynikajúce reologické vlastnosti, aj fyzikálnu stabilitu a aj dobré vlastnosti čo sa týka jemnej časticovej frakcie, ktorá výhodne tvorí viac ako 40 %. V skutočnosti bola kohezívnosť medzi partnermi nastavená takým spôsobom, aby vznikla dostatočná adhézna sila na udržanie aktívnych častíc na povrchu nosičových častíc v priebehu výroby suchého prášku a v dodávacom zariadení pred použitím, ale aby aj umožňovala účinnú disperziu aktívnych častíc v respiračnom trakte aj v prítomnosti slabej turbulencie, ktorá sa vytvára v zariadeniach s vysokým odporom.

Na rozdiel od toho, čo bolo uvedené v predchádzajúcom stave techniky (EP 441740), vo formulácii podľa vynálezu prítomnosť aditiva s mazacími vlastnosťami, ako napríklad stearanu horečnatého, v malých množstvách, nenarúša integritu peliet pred použitím.

Ďalej vynález poskytuje aj spôsoby výroby formulácie podľa vynálezu takým spôsobom, aby častice stearanu horečnatého čiastočne pokrývali povrch tak excipientných častíc, ako aj hrubých nosičových častíc, v takom stupni, že toto pokrytie sa môže meniť v závislosti od množstva a veľkostí častíc jemnej frakcie, pričom v každom prípade je najmenej 5 %, výhodne najmenej 15 %.

Podľa konkrétneho uskutočnenia je poskytnutý spôsob, ktorý zahŕňa nasledujúce kroky: i) spoločnú mikronizáciu excipientných častíc a častíc stearanu horečnatého tak, aby sa redukovala ich veľkosť častíc na menej ako 35 pm, a zároveň čiastočné pokrývanie povrchu excipientných častíc aditívnymi časticami; ii) sferonizáciu miešaním výslednej zmesi s hrubozmnými nosičovými časticami tak, aby častice zmesi naadherovali na povrch hrubozrnných nosičových častíc; iii) pridanie aktívnych častíc k sferonizovaným časticiam prostredníctvom miešania.

V súlade s ďalším konkrétnym uskutočnením vynálezu je poskytnutý iný spôsob, ktorý zahŕňa nasledujúce kroky: i) miešanie excipientných častíc v mikronizovanej forme a častíc stearanu horečnatého takým spôsobom, aby sa vyrobili aditívne častice čiastočne pokrývajúce povrch excipientných častíc; ii) sferonizáciu prostredníctvom miešania výslednej zmesi s hrubozmnými nosičovými časticami tak, aby zmes častíc naadherovala na povrch hrubonosičových častíc; iii) pridanie aktívnych častíc k sferonizovaným časticiam prostredníctvom miešania.

Keď majú hrubé nosičové častice veľkosť aspoň 175 pm a vo výhodnom uskutočnení povrch s veľkým množstvom trhlín, formulácia podľa vynálezu by sa mohla pripraviť aj: i) spoločným miešaním hrubých nosičových častíc, stearanu horečnatého a jemných excipientných častíc, najmenej dve hodiny; ii) pridaním aktívnych častíc do zmesi prostredníctvom miešania.

V skutočnosti sa zistilo, že častice sa musia spracovávať najmenej dve hodiny, aby mali dobrú jemnú časticovú frakciu (dýchateľnú frakciu) a aj žiadny problém s lepením sa v priebehu prípravy.

Vo všetkých nárokovaných spôsoboch, na rozdiel od predchádzajúceho stavu techniky (WO 98/31351), je aktívna zložka rovnomerne začleňovaná do zmesi jednoduchým miešaním, čím sa vyhýba akémukoľvek potenciálnemu mechanickému tlaku, ktorý môže narušiť kryštalickosť jej častíc.

Výhodne, môžu byť hrubé a jemné nosičové častice tvorené akýmkoľvek farmakologicky prijateľným inertným materiálom alebo ich kombináciou; pričom výhodné nosiče sú vyrobené z kryštalických sacharidov, najmä laktózy; najvýhodnejšími sú nosiče vyrobené z monohydrátu a-laktózy. Výhodne je priemer hrubých nosičových častíc aspoň 100 pm, výhodnejšie je aspoň 145 pm, ešte výhodnejšie aspoň 175 pm, zvlášť výhodne medzi 175 a 400 pm, najvýhodnejšie medzi 210 a 355 pm.

Keď je priemer hrubých nosičových častíc aspoň 175 pm, majú nosičové častice výhodne povrch s relatívne veľkým množstvom trhlín, teda povrch, na ktorom sú štrbiny a údolia alebo iné znížené oblasti, tu kolektívne označované ako trhliny.

Výraz „s relatívne veľkým množstvom trhlín“, tak ako je používaný tu, znamená, že pomer teoretického objemu obalu častíc, ako sa vypočíta z obalu častíc, ku skutočnému objemu častíc, ktorým je objem definovaný skutočným povrchom častíc (teda pomer tu ďalej označovaný ako „trhlinový index“), je aspoň 1 : 25. Teoretický objem obalu sa môže stanoviť opticky, napríklad skúmaním malej vzorky častíc použitím elektrónového mikroskopu. Teoretický objem obalu častíc sa môže odhadnúť prostredníctvom nasledovného spôsobu. Elektrónová mikro-fotografia vzorky sa môže rozdeliť na množstvo súradnicových štvorcov s približne rovnakými populáciami, z ktorých každá obsahuje reprezentatívny príklad častíc. Potom sa môže skúmať populácia jedného alebo viacerých súradnicových štvorcov a obal zahŕňajúci každú z častíc sa môže stanoviť vizuálne nasledovne. Odmeria sa Feretov priemer pre každú z častíc vzhľadom na fixované osi. Feretov priemer častíc vnútri súradnicového štvorca sa meria vo vzťahu k fixovaným osiam obrazu, typicky sa meria Feretov priemer aspoň desiatich častíc. Feretov priemer je definovaný ako dĺžka priemetu častice pozdĺž danej referenčnej línie, ako vzdialenosť medzi extrémnou ľavou a extrémnou pravou dotyčnicou, ktoré sú kolmé na referenčnú líniu. Odvodí sa priemerný Feretov priemer. Potom sa môže z tohto priemerného priemeru vypočítať teoretický priemerný objem obalu, čím sa získa reprezentatívna hodnota pre všetky súradnicové štvorce, a tým pre celú vzorku. Táto hodnota sa delí počtom častíc, čím sa poskytne priemerná hodnota na časticu. Skutočný objem častíc sa potom môže vypočítať nasledovne. Priemerná hmotnosť častice sa vypočíta nasledovne. Zoberie sa vzorka s približne 50 mg, zaznamená sa presná hmotnosť s presnosťou na 0,1 mg. Potom sa prostredníctvom optickej mikroskopie stanový presný počet častíc vo vzorke. Potom sa môže stanoviť priemerná hmotnosť jednej častice. Keď sa toto zopakuje päťkrát, získa sa priemerná hodnota tohto priemeru.

Presne sa odváži fixovaná masa častíc (typicky 50 g), vypočíta sa počet častíc v tejto mase použitím vypočítanej priemernej hmotnostnej hodnoty jednej častice. Vzorka častíc sa ponorí do kvapaliny, v ktorej sú častice nerozpustné, a po pretrepaní na odstránenie stiahnutého vzduchu sa zmeria množstvo vytesnenej kvapaliny. Z tohto sa vypočíta priemerný skutočný objem jednej častice.

Trhlinový index výhodne nie je nižší ako 1,5 a je napríklad 2 alebo viac.

Alternatívnym spôsobom stanovenia toho, či nosičové častice majú príslušné vlastnosti, je determinácia koeficientu vrásčitosti. „Koeficient vrásčitosti“ sa používa na označenie pomeru obrysového obvodu častice k obvodu „konvexnej kostry“. Táto hodnota bola použitá na vyjadrenie nedostatku hladkosti v obryse častice. „Konvexná kostra“ je definovaná ako minimálna obaľujúca hranica, ktorá presne zachytáva obrys častice a nie je nikde konkávna (pozri „The Shape of Powder-Particle Outlines“ A. E. Hawkins, Wiley 1993). „Koeficient vrásčitosti“ sa môže vypočítať opticky, nasledovne. Vzorky častíc by sa mala identifikovať z elektrónovej mikrofotografíe, ako je uvedené. Pre každú časticu sa meria obvod obrysu častice a asociovaný obvod „konvexnej kostry“, aby sa poskytol „koeficient vrásčitosti“. To by sa malo opakovať aspoň pre desať častíc, aby sa získala priemerná hodnota. Priemerný „koeficient vrásčitosti“ je aspoň 1,25.

Aditívom je stearan horečnatý. Výhodne je v konečnej formulácii stearan horečnatý zahrnutý v množstve medzi aspoň 0,02 a nie viac ako 1,5 % hmotn. (čo sa rovná 1,5 g na 100 g konečnej formulácie), výhodne aspoň 0,05 a nie viac ako 1,0 % hmotn., výhodnejšie medzi 0,1 a 0,6 % hmotn., ešte výhodnejšie medzi 0,2 a 0,4 % hmotn.

Podľa vynálezu sa frakcia s jemnou časticovou veľkosťou skladá z 90 až 99 % hmotn. fyziologicky prijateľného excipienta a 1 až 10 % hmotn. stearanu horečnatého a pomer medzi frakciou s jemnou časticovou veľkosťou a frakciou hrubých nosičových častíc je v rozsahu 1 : 99 až 40 : : 60 % hmotn., výhodne medzi 5 : 95 a 30 : 70 % hmotn., ešte výhodnejšie medzi 10 : 90 a 20 : 80 % hmotn.

Vo výhodnom uskutočnení vynálezu je frakcia s jemnou časticovou veľkosťou zložená z 98 % hmotn. monohydrátu α-laktózy a 2 % hmotn. stearanu horečnatého a pomer medzi frakciou s jemnou časticovou veľkosťou a hrubou frakciou vyrobenou z častíc monohydrátu a-laktózy je 10 : 90 % hmotn..

Výhodne má formulácia podľa vynálezu zdanlivú hustotu pred usadením aspoň 0,5 g/ml, výhodne 0,6 až 0,7 g/ml, a Carr index nižší ako 25, výhodne nižší ako 15.

V jednom z uskutočnení vynálezu sa excipientné častice a častice stearanu horečnatého spoločne mikronizujú mletím, výhodne v guľovom mlyne, aspoň dve hodiny, výhodne dovtedy, kým nie je konečná veľkosť častíc zmesi nižšia ako 35 pm, výhodnejšie nižšia ako 30 pm, výhodnejšie nižšia ako 15 pm. Vo výhodnejšom uskutočnení vynálezu sa častice spoločne mikronizujú použitím dýzového mlyna.

Alternatívne sa zmes excipientných častíc s východiskovou veľkosťou častíc menšou ako 35 pm, výhodne menšou ako 30 pm, výhodnejšie menšou ako 15 pm, a častíc stearanu horečnatého, pripravuje miešaním zložiek vo vysoko-rýchlostnom mixéri aspoň 30 minút, výhodne aspoň jednu hodinu, výhodnejšie aspoň dve hodiny.

Vo všeobecnosti priemerný odborník v danej oblasti techniky vyberie najsprávnejšiu veľkosť jemných excipientných častíc buď preosievaním, alebo vhodným nastavením času spoločného mletia.

Sferonizačný krok sa bude uskutočňovať miešaním hrubých nosičových častíc a jemnej časticovej frakcie vo vhodnom mixéri, napr. v pohárových mixéroch, ako napríklad Turbula, v rotačných mixéroch alebo v instantnom mixéri, ako napríklad Diosna, aspoň 5 minút, výhodne aspoň 30 minút, výhodnejšie aspoň dve hodiny, ešte výhodnejšie štyri hodiny. Priemerný odborník v danej oblasti techniky nastaví čas miešania a rýchlosť rotácie mixéra obvyklým spôsobom tak, aby sa získala homogénna zmes.

Keď sa formulácia podľa vynálezu pripravuje spoločným miešaním hrubých nosičových častíc, stearanu horečnatého a jemných excipientných častíc, uskutočňuje sa tento proces výhodne vo vhodnom mixéri, výhodne v Turbula mixéri, aspoň dve hodiny, výhodne aspoň štyri hodiny.

Pomer medzi sferonizovaným nosičom a liečivom (účinná zložka) bude závisieť od typu použitého inhalačného zariadenia a od požadovanej dávky.

Zmes sferonizovaného nosiča s aktívnymi časticami sa bude pripravovať miešaním komponentov vo vhodných mixéroch, ako napríklad tých, ktoré sú uvedené skôr.

Výhodne má aspoň 90 % častíc liečiva veľkosť menšiu ako 10 pm, výhodne menšiu ako 6 pm.

Spôsob podľa vynálezu je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Formulácia vo forme tvrdých peliet obsahujúca hrubú laktózu (CapsuLac 212-355 pm), mikronizovanú predmiešanú zmes laktózy a stearanu horečnatého získanú dýzovým mletím a formoterol fumarát ako účinnú zložku

a) Príprava formulácie

Monohydrát α-Laktózy SperoLac 100 (Meggle EP D30) s východiskovou veľkosťou častíc 50 až 400 pm (d(v, 0,5) približne 170 pm) a stearan horečnatý s východiskovou veľkosťou častíc 3 až 35 pm (d(v, 0,5) približne 10 pm), v pomere 98 : 2 % hmotn. sa spoločne mleli v dýzovom mlecom zariadení. Na konci spracovania sa pozorovala významná redukcia veľkosti častíc (zmes A).

% hmotn. monohydrátu α-laktózy CapsuLac (212 - 355 pm) sa umiestnilo do 240 ml nefarbenej oceľovej nádoby, potom sa pridalo 15 % hmotn. zmesi A. Zmes sa miešala v Turbula mixéri 2 hodiny pri 42 ot./min. (zmes B).

K zmesi B sa pridal mikronizovaný formoterol fumarát a takto sa miešala v Turbula mixéri 10 minút pri 42 ot./min., aby sa získal pomer 12 pg aktívnej zložky k 20 mg nosiča, pričom množstvo stearanu horečnatého v konečnej formulácii bolo 0,3 % hmotn. Konečná formulácia (tvrdá peletová formulácia) sa nechala stáť 10 minút a potom sa preniesla do žltej hlinitokremičitej sklenenej nádoby.

b) Charakterizácia mikronizovanej zmesi (zmes A)

Mikronizovaná zmes (zmes A) sa charakterizovala prostredníctvom analýzy veľkosti častíc (Malvem analysis), vodným kontaktným uhlom a stupňom pokrytia molekulového povrchu vypočítaným podľa Cassie a ďalší, v Transaction of the Faraday Society 40; 546,1944.

Získané výsledky sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1

Mikronizovaná zmes (zmes A)

Distribúcia veľkosti častíc (pm)	Malvem
d (v, 0,1)	1,58
d (v, 0,5)	4,19
d (v, 0,9)	9,64
Vodný kontaktný uhol	40°
Stupeň pokrytia	15 %*

* Vodný kontaktný uhol monohydrátu α-laktózy bol 12°; vodný kontaktný uhol stearanu horečnatého bol 118°

c) Chemická a technologická charakterizácia tvrdej peletovej formulácie

Formulačná zmes sa charakterizovala prostredníctvom parametrov hustoty/-schopnosti prúdenia a prostredníctvom rovnomernosti distribúcie aktívnej zložky.

Zdanlivý objem a zdanlivá hustota sa testovali v súlade so spôsobom opísaným v európskej farmakopei (Eur. Ph.).

Práškové zmesi (100 g) sa vsypali do skleneného odmemého valca a odčítal sa neusadený zdanlivý objem V_o;

zdanlivá hustota pred usadením (d_v) sa vypočítala vydelením hmotnosti vzorky objemom V_o. Po 1250 poklepaniach s opísaným zariadením sa odčítal zdanlivý objem po usadení (V1250) a vypočítala sa zdanlivá hustota po usadení (d_s).

Vlastnosti schopnosti prúdenia sa testovali v súlade so spôsobom opísaným v Eur. Ph.

Práškové zmesi (približne 110 g) sa vsypali do suchého lievika vybaveného otvorom s vhodným priemerom, ktorý je blokovaný vhodným prostriedkom. Odblokovalo sa dno otvoru lievika a zaznamenal sa čas potrebný na vysypanie celej vzorky z lievika. Schopnosť prúdenia sa vyjadruje v sekundách a v desiatkach sekúnd vo vzťahu k 100 g vzorky.

Schopnosť prúdenia sa hodnotila aj na základe Carr indexu vypočítaného podľa nasledujúceho vzorca:

d_s - d_v

Carr Index (%) =---------x 100 d_s

Carr index nižší ako 25 sa zvyčajne považuje za hodnotu indikujúcu dobré vlastnosti prúdenia.

Rovnomernosť distribúcie aktívnej zložky sa hodnotila vybraním 10 vzoriek, z ktorých každá sa rovnala približne jednej dávke, z rozličných častí zmesi. Množstvo aktívnej zložky v každej vzorke sa determinovalo kvapalnou chromatografiou s vysokou rozlišovacou schopnosťou (HPLC).

Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2

Chemické a technologické parametre tvrdej peletovej formulácie

Zdanlivý objem/hustota Zdanlivý objem (V_o) pred usadením	156 ml
Zdanlivá hustota (d_v) pred usadením	0,64 g/ml
Zdanlivý objem (V₁₂5o) P° usadení	138 ml
Zdanlivá hustota (d_s) po usadení	0,73 g/ml
Schopnosť prúdenia
Rýchlosť prúdenia cez 4mm priemer	152 s/100 g
Carr index	12
Rovnomernosť distribúcie aktívnej zložky
Priemerná hodnota	12,1 pg
RSD	2,2 %

d) Determinácia aerosólových vlastností

Určité množstvo prášku na inhaláciu sa naložilo do multidávkového práškového inhalátora (Pulvinaľ* - Chiesi Pharmaceutical SpA, Taliansko)

Hodnotenie aerosólových vlastností sa uskutočňovalo použitím modifikovaného Twin Stage Impinger zariadenia, TSI (zariadenie typu A na aerodynamické hodnotenie jemných častíc opísané vo FU IX, 4. dodatok, 1996). Vybavenie pozostáva z dvoch rozličných sklenených elementov, ktoré sú vzájomne prepojené a tým vytvárajú dve komory schopné rozdeliť prášok na inhaláciu v závislosti od jeho aerodynamickej veľkosti. Komory sa označujú ako vyššia separačná komora (stupeň 1) a nižšia separačná komora (stupeň 2). Gumený adaptér zabezpečuje spojenie s inhalátorom obsahujúcim prášok. Zariadenie je napojené na vákuovú pumpu, ktorá vytvára prúdenie vzduchu cez separačné komory a pripojený inhalátor. Po spustení pumpy nesie prúd vzduchu častice práškovej zmesi, čím spôsobuje, že sa ukladajú v dvoch komorách, v závislosti od ich aerodynamického priemeru. Používané zariadenie bolo modifikované v prúde stupňa 1, aby sa získala limitná hodnota aerodynamického priemeru, dae, 5 pm pri prúde vzduchu

Tabuľka 4

Charakterizácia zmesí A a B

1/min., čo sa považuje za relevantnú rýchlosť prúdenia pre Pulvinal® zariadenie. Častice s vyšším dae sa ukladajú v stupni 1 a častice s nižším dae sa ukladajú v stupni 2. V oboch stupňoch sa použil minimálny objem rozpúšťadla (30 ml v stupni 2 a 7 ml v stupni 1), aby sa zabránilo adherovaniu častíc na steny zariadenia, a aby sa podporila ich izolácia.

Determinácia aerosólových vlastnosti zmesi získanej spôsobom prípravy a) sa uskutočňovala s TSI, aplikovaním rýchlosti prúdenia vzduchu 30 1/min. počas 8 sekúnd.

Po rozprášení 10 dávok sa Twin Stage Impinger rozobral a dané množstvá lieku uložené v dvoch separovaných komorách sa izolovali vymytím s rozpúšťadlovou zmesou, potom sa nariedili na objem 100 ml a 50 ml v dvoch odmemých fľašiach, jednej pre stupeň 1 a jednej pre stupeň 2. Množstvá aktívnej zložky nahromadené v dvoch odmerných fľašiach sa potom determinovali prostredníctvom kvapalnej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou (HPLC). Vypočítali sa nasledujúce parametre: i) vstrekovacia kapacita ako priemer vyjadrený vo forme priemeru a relatívnej štandardnej odchýlky (RSD); ii) jemná časticová dávka (FPD), čo je množstvo lieku nachádzajúce sa v stupni 2 TSI; iii) emitovaná dávka, čo je množstvo lieku dodaného zo zariadenia a izolovaného zo stupňov 1 a 2; iv) jemná časticová frakcia (FPF), čo je percento emitovanej dávky, ktoré dosiahlo stupeň 2 TSI.

Výsledky týkajúce sa aerosólových vlastností sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3

Aerosólové vlastnosti

Vstrekovacia kapacita Emitovaná dávka FPD FPF mg (%)_________pg____________pg______%

20,0 (7,8) 9,40 4,44 47,2

Formulácia podľa vynálezu má veľmi dobré vlastnosti prúdenia, ako je demonštrované prostredníctvom Carr indexu. Tento parameter je veľmi dôležitý na získanie tuhosti dodávanej dávky, keď sa používajú multidávkové suché práškové inhalátory so zásobníkom na prášok. Aerosólové správanie sa formulácie je veľmi dobré, keďže približne 50 % lieku dosahuje stupeň 2 v TSI.

Príklad 2

Tvrdá peletová formulácia obsahujúca hrubú laktózu (CapsuLac 212 - 355 pm), mikronizovanú predmiešanú zmes laktózy a stearanu horečnatého získanú mletím v guľovom mlyne a formoterol fumarát ako aktívnu zložku

Zmes A sa pripravila ako je opísané v príklade 1, ale použitím monohydrátu α-laktózy SorboLac 400 s východiskovou veľkosťou častíc menšou ako 30 pm (d (v, 0,5) približne 10 pm) a uskutočňovaním spoločnej mikronizácie v guľovom mlecom zariadení počas 2 hodín.

Zmes B sa pripravila podľa príkladu 1, ale miešalo sa 6 minút a potom sa preosievalo cez 355pm sito.

Tvrdá peletová konečná formulácia sa pripravila podľa príkladu L

Distribúcia veľkosti častíc, vodný kontaktný uhol a stupeň potiahnutia pri mikronizovanej zmesi (zmes A), a rovnomernosť distribúcie aktívnej zložky v konečnej formulácii (zmes B), sa determinovala ako je opísané skôr, a výsledné hodnoty sú uvedené v tabuľke 4.

Analogické výsledky sa dosiahli po príprave zmesi B miešaním trvajúcim 4 hodiny bez preosievania cez sito.

Mikronizovaná zmes (zmes A) Distribúcia veľkosti častíc (pm) Malvem d (v, 0,1) d (v, 0,5) d (v, 0,9) vodný kontaktný uhol stupeň pokrytia	0,72 pm 2,69 pm 21,98 pm 52° 25%
Konečná formulácia (zmes B) Rovnomernosť distribúcie aktívnej zložky Priemer	11,84 pg
RSD	1,83%

In vitro vlastnosti, stanovené ako bolo opísané, sú uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5

Aerosólové vlastnosti

20,8 (6,9) 8,57 4,28 49,9

Ako je možné vidieť z výsledkov, aj takáto formulácia má vynikajúce vlastnosti čo sa týka vlastností schopnosti prúdenia, aj čo sa týka aerosólových vlastností.

Príklad 3

Stanovenie vhodného množstva stearanu horečnatého na pridávanie do formulácie

Vzorky predzmesí sa pripravili ako je opísané v príklade 2 v guľovom mlecom zariadení v priebehu 2 hodín použitím monohydrátu α-laktózy SorboLac 400 (Meggle microtose) s východiskovou veľkosťou častíc menšou ako 30 pm (d (v, 0,5) približne 10 pm) v pomere 98 : 2, 95 : 5 a 90:10 % hmotn. (zmesi A).

Zmesi B a tvrdá peletová končená formulácia sa pripravili ako bolo opísané skôr. Množstvá stearanu horečnatého v konečných formuláciách boli 0,3, 0,75, respektíve 1,5 % hmotn.

Rovnomernosť distribúcie aktívnej zložky a in vitro aerosólové správanie sa stanovovali ako bolo opísané. Získané výsledky sú uvedené v tabuľke 6.

Tabuľka 6

Rovnomernosť distribúcie a in vitro aerosólové vlastnosti

	stearan	stearan	stearan
	horečnatý	horečnatý	horečnatý
	0,3 %	0,75 %	1,5 %
Obsahová
rovnomernosť
- Priemer (pg)	11,84	-	-
- RSD (%)	1,83	-	-
Vstrebávacia
kapacita
- Priemer (mg)	20,8	24,7	23,0
- RSD(%)	6,9	6,5	2,4
Emitovaná	8,57	10,1	H,1
dávka (pg)
FPD (pg)	4,28	3,5	3,6
FPF (%)	49,9	35	32

Vo všetkých prípadoch sa získali dobré vlastnosti týkajúce sa jemnej časticovej dávky, najmä s 0,3 % hmotn. stearanu horečnatého v konečnej formulácii.

Príklad 4

Usporiadané zmesi práškových formulácii

Práškové zmesi sa pripravili miešaním komerčne dostupného monohydrátu α-laktózy s rozličnou veľkosťou častíc a formoterol fumarátu, aby sa získal pomer 12 pg aktívnej zložky ku 20 mg nosiča. Miešanie sa uskutočňovalo v sklenenom mažiari 30 minút. Rovnomernosť distribúcie aktívnej zložky a in vitro aerosólové vlastnosti sa determinovali ako je opísané.

Výsledky sú uvedené v tabuľke 7.

	Nosič A	Nosič B	Nosič C	Nosič D
Obsahová
rovnomernosť
- Priemer (pg)	10,96	10,50	11,86	-
- RSD (%)	180	15,01	7,10	-
Vstrebávacia
kapacita
- Priemer (mg)	23,46	25,29	25,7	19,53
- RSD (%)	51,43	4,19	3,77	32,02
Emitovaná	10,40	9,5	10,1	5,92
dávka(pg)
FPD(pg)	1,60	2,3	2,3	1,30
FPF (%)	15,8	24,4	22,68	21,6

Z výsledkov vyplýva, že aj vlastnosti takýchto formulácií sú veľmi slabé.

Tabuľka 7

Rovnomernosť distribúcie a in vitro aerosólové vlastnosti

	Spherolac 100 (63-90 pm)	Spherolac 100 (90-150 pm)	Spherolac 100 (150-250 μτη)	Pharmatose 325M (30-100 pm)
Obsahová rovnomernosť - Priemer (gg)	11,89	11,81	12,98	11,90
- RSD (%)	3,88	2,17	9,03	10,10
Vstrebávacia kapacita - Priemer (mg)	25,28	25,23	22,02	22,40
- RSD (%)	7,73	3,39	6,93	22,00
Emitovaná	11,10	10,30	8,50	7,80
dávka(pg) FPD (pg)	1,40	0,70	0,60	1,20
FPF (%)	12,6	6,8	7,1	15,4

Z výsledkov vyplýva, že pri príprave usporiadaných zmesí obsahujúcich formoterol fumarát ako aktívnu zložku podľa obsahu predchádzajúceho stavu techniky, sú vlastnosti formulácií veľmi slabé.

Príklad 5

Práškové formulácie obsahujúce rozličné množstvá práškových častíc

Nosič A - monohydrát α-laktózy Sperolac 100 (90 -

- 150 pm) a SorboLac 400 s veľkosťou častíc menšou ako 30 pm (d (v, 0,5) približne 10 pm) v pomere 95 : 5 % hmotn. sa miešali v mažiari 15 minút.

Nosič B - monohydrát α-laktózy Spherolac 100 (90 -

- 150 pm) a mikronizovaná laktóza (veľkosť častíc nižšia ako 5 pm) v pomere 95 : 5 hmotn. sa miešali v mažiari 15 minút.

Nosič C - monohydrát α-laktózy Spherolac 100 (150 -

- 250 pm) a Sorbolac 400 s veľkosťou častíc menšou ako 30 pm (d (v, 0,5) približne 10 pm) v pomere 95 : 5 % hmotn. sa miešali v mažiari 30 minút.

Nosič D - monohydrát α-laktózy Spherolac 100 (150 -

- 250 pm) a Sorbolac 400 s veľkosťou častíc menšou ako 30 pm (d (v, 0,5) približne 10 pm) v pomere 90 : 10 % hmotn. sa miešali v mažiari 30 minút.

V prípade všetkých testovaných formulácií sa nosiče miešali s formoterol fumarátom v mažiari 15 minút, aby sa získal pomer 12 pg aktívnej zložky ku 25 mg nosiča.

Výsledky, týkajúce sa obsahovej rovnomernosti a in vitro aerosólových vlastností, sú uvedené v tabuľke 8.

Tabuľka 8

Rovnomernosť distribúcie a in vitro aerosólové vlastnosti

Príklad 6

Tvrdá peletová formulácia obsahujúca hrubú laktózu (PrismaLac 40 frakcia menšia ako 355 pm) a jemnú laktózu

Monohydrát α-laktózy PrismaLac 40 s veľkosťou častíc nižšou ako 355 pm a Sorbolac 400 s veľkosťou častíc nižšou ako 30 pm (d (v, 0,5) približne 10 pm) v pomere 60 : 40 % hmotn. sa najprv manuálne pretrepávali 10 minút, aby sa podporilo agregovanie, a potom sa miešali v Turbula mixéri 30 minút pri 42 ot./min. Sferonizované častice sa miešali s formoterol fumarátom v Turbula mixéri 30 minút pri 42 ot./min, aby sa získal pomer 12 pg aktívnej zložky k 15 mg nosiča.

Výsledky, týkajúce sa rovnomernosti distribúcie aktívnej zložky a in vitro aerosólových vlastností, sú uvedené v tabuľke 9.

Tabuľka 9

Rovnomernosť distribúcie a in vitro aerosólové vlastnosti

	Sferonizované častice
Obsahová rovnomernosť
- Priemer (pg)	11,90
- RSD (%)	18,4
Vstrebávacia kapacita
- Priemer (mg)	18,10
- RSD (%)	6,80
Emitovaná dávka (pg)	11,10
FPD(pg)	2,10
FPF (%)	18,9

Z výsledkov vyplýva, že formulácia bez stearanu horečnatého má veľmi slabé vlastnosti.

Príklad 7

Účinok pridania stearanu horečnatého jednoduchým primiešaním

Formulácia A - monohydrát α-laktózy Pharmatose 325 M (30 - 100 pm) a stearan horečnatý v pomere 99,75 : : 0,25 % hmotn. sa miešali v Turbula mixéri 2 hodiny pri 42 ot./min. Zmes sa miešala s formoterol fumarátom v Turbula mixéri 30 minút pri 42 ot./min, aby sa získal pomer 12 pg aktívnej zložky k 25 mg nosiča.

Formulácia B - rovnaký postup ako pri formulácii A, ale namiesto Pharmatose 325 M sa použil monohydrát a-laktózy SpheroLac 100 (90 - 150 pm).

Formulácia C - monohydrát α-laktózy PrismaLac 40 (s veľkosťou častíc menšou ako 355 pm) a mikronizovaná laktóza s veľkosťou častíc menšou ako 5 pm v pomere 40 : : 60 % hmotn. sa miešali v Turbula mixéri 60 minút pri 42 ot./min. 99,75 % hmotn. výslednej zmesi a 0,25 % hmotn. stearanu horečnatého sa miešalo v Turbula mixéri 60 minút pri 42 ot./min. Výsledná zmes sa nakoniec miešala s formoterol fumarátom v Turbula mixéri 30 minút pri 42 ot./min., aby sa získal pomer 12 pg aktívnej zložky k 15 mg nosiča.

Formulácia D - Sorbolac 400 s veľkosťou častíc menšou ako 30 pm (d (v, 0,5) približne 10 pm) a stearan horečnatý v pomere 98 : 2 % hmotn. sa miešali vo vysokorýchlostnom mixéri 120 minút (zmes A). 85 % hmotn. monohydrátu α-laktózy CapsuLac (212 - 355 pm) a 15 % hmotn. zmesi A sa miešalo v Turbula mixéri 2 hodiny pri 42 ot./min. (zmes B). Množstvo stearanu horečnatého v konečnej formulácii bolo 0,3 % hmotn. Mikronizovaný formoterol fumarát sa umiestnil na zmes B a miešali sa v Turbula mixéri 10 minút pri 42 ot./min., aby sa získal pomer 12 pg aktívnej zložky ku 20 mg nosiča.

Formulácia E - Mikronizovaná laktóza s veľkosťou častíc menšou ako 10 pm (d (v, 0,5) približne 3 pm) a stearan horečnatý v pomere 98 : 2 % hmotn. sa miešali v Sigma Blade mixéri 60 minút (zmes A). 85 % hmotn. monohydrátu α-laktózy CapsuLac (212 - 355 pm) a 15 % hmotn. zmesi A sa miešalo v Turbula mixéri 2 hodiny pri 42 ot./min. (zmes B); množstvo stearanu horečnatého v konečnej formulácii bolo 0,3 % hmotn. Mikronizovaný formoterol fumarát sa umiestnil na zmes B a miešali sa v Turbula mixéri 10 minút pri 42 ot./min., aby sa získal pomer 12 pg aktívnej zložky ku 20 mg nosiča.

Výsledky týkajúce sa rovnomernosti distribúcie aktívnej zložky a in vitro aerosólových vlastností sú uvedené v tabuľke 10.

Tabuľka 10

Rovnomernosť distribúcie a in vitro aerosólové vlastnosti

	Formulácia A	Formulácia B	Formulácia C	Formulácia D	Formulácia E
Obsahová rovnomernosť • Priemer (gg)	7,96	10,50	9,10	10,68	11,32
- RSD (%)	2,16	8,30	24,90	2,80	3,0
Vstrebávacia kapacita - Priemer (mg)	24,10	26,50	12,50	22,07	21,87
- RSD (%)	34,60	8,20	15,30	2,50	4,0
Emitovaná	6,10	7,60	9,60	8,60	9,93
dávka (pg) FPD (pg)	0,60	0,90	1,60	3,38	4,80
FPF (%)	9,8	11,8	16,7	39,3	48,37

Formulácie, do ktorých sa stearan horečnatý pridáva jednoduchým primiešaním k celkovému množstvu laktózy (formulácie A-B-C) majú veľmi slabé vlastnosti. Nepozorovali sa žiadne významné rozdiely vo vlastnostiach formulácii pri použití laktózy s rôznou veľkosťou častíc.

Formulácie, pri ktorých sa pridával stearan horečnatý vysoko-rýchlostným miešaním k malým množstvám jemnej laktózy (zmes A formulácií D a E), majú významné zlepšenie vlastností. Okrem toho má veľkosť častíc použitej jemnej laktózy významný vplyv na deagregačné vlastnosti konečnej formulácie. V skutočnosti formulácia E pripravená použitím mikronizovanej laktózy má významne zlepšené vlastnosti v porovnaní s formuláciou D.

Príklad 8

Vplyv množstva mikronizovanej predzmesi v konečnej formulácii

Monohydrát α-laktózy SpheroLac 100 (Meggle EP D30) s východiskovou veľkosťou častíc 50 až 400 pm (d (v, 0,5) približne 170 pm) a stearan horečnatý s východis kovou veľkosťou častíc 3 až 35 pm (d (v, 0,5) približne 10 pm) v pomere 98 : 2 % hmotn. sa spoločne miešali v dýzovom mlecom zariadení (zmes A). Rozličné pomery monohydrátu α-laktózy Capsulac (212 - 355 pm) a zmesi A sa umiestnili do nefarbenej oceľovej nádoby a miešali sa v Turbula mixéri štyri hodiny pri 32 ot./min. (zmes B).

Mikronizovaný formoterol fumarát sa umiestnil na zmesi B a miešali sa v Turbula mixéri 3 minúty pri 32 ot./min., aby sa získal pomer 12 pg aktívnej zložky ku 20 mg celkovej zmesi. Množstvo stearanu horečnatého v konečnej formulácii bolo v rozsahu od 0,05 do 0,6 % hmotn.

Výsledky týkajúce sa rovnomernosti distribúcie aktívnej zložky a in vitro aerosólových vlastností sú uvedené v tabuľke 11.

Tabuľka 11

Rovnomernosť distribúcie a in vitro aerosólové vlastnosti

	Pomer 97,5:2,5	Pomer 95: 5	Pomer 92,5 : 7,5	Pomer 90: 10	Pomer 80 : 20	Pomer 70: 30
Obsahová rovnomernosť - Priemer (pg)	13,29	12,25	11,53	11,93	11,96	12,00
- RSD (%)	3,8	5,7	1,5	2,5	2,0	2,0
Vstrebávacia kapacita - Priemer (mg)	19,27	20,26	20,38	21,05	22,39	22,48
- RSD (%)	4,7	3,3	3,2	4,3	3,5	3,7
Emitovaná	10,58	9,20	10,65	9,18	9,63	9,88
dávka (Líg) FPD(pg)	4,18	5,10	6,78	5,9	5,33	5,28
FPF (%)	39,4	55,4	63,6	64,3	55,3	53,4

Z výsledkov vyplýva, že vlastnosti všetkých formulácií sú dobré.

Príklad 9

Tvrdá peletová formulácia obsahujúca hrubú laktózu (CapsuLac 212 - 355 pm), mikronizovanú predmiešanú zmes laktózy a stearanu horečnatého získanú dýzovým mletím, a budezonid ako aktívnu zložku

Zmesi A a B sa pripravili ako je opísané v príklade 1.

Mikronizovaný budezonid sa pridal ku zmesi B a miešali sa v Turbula mixéri 30 minút pri 42 ot./min., aby sa získal pomer 200 pg aktívnej zložky ku 20 mg nosiča; množstvo stearanu horečnatého v konečnej formulácii bolo 0,3 % hmotn. Konečná formulácia (tvrdá peletová formulácia) sa nechala stáť 10 minút.

Výsledky týkajúce sa rovnomernosti distribúcie aktívnej zložky a in vitro aerosólových vlastností sú uvedené v tabuľke 12.

Tabuľka 12

Rovnomernosť distribúcie a in vitro aerosólové vlastnosti

Obsahová rovnomernosť
- Priemer (pg)	201,6
- RSD (%)	1,60
Vstrebávacia kapacita
- Priemer (mg)	19,47
- RSD (%)	3,90
Emitovaná dávka (pg)	178,10
FPD (pg)	71,6
FPF (%)	40,3

Výsledky demonštrujú, že návod podľa predloženého vynálezu mohol byť aplikovaný aj na prípravu práškovej formulácie budezonidu, pričom sa poskytli dobré vlastnosti čo sa týka jemnej časticovej frakcie.

Príklad 10

Formulácia obsahujúca laktózu 90 - 150 pm, mikronizovanú predmiešanú zmes laktózy a stearanu horečnatého, získanú dýzovým mletím, a formoterol ako aktívnu zložku

Monohydrát α-laktózy SpheroLac 100 (Meggle EP D30) s východiskovou veľkosťou častíc 50 až 400 pm (d (v, 0,5) približne 170 pm) a stearan horečnatý s východiskovou veľkosťou častíc 3 až 35 pm (d (v, 0,5) približne 10 pm, v pomere 98 : 2 % hmotn. sa spoločne zomleli v dýzovom mlecom zariadení (zmes A).

92,5 % hmotn. monohydrátu α-laktózy Spherolac s východiskovou veľkosťou častíc 90 až 150 pm (d (v, 0,5) približne 145 pm) a 7,5 % hmotn. zmesi A sa umiestnilo do nefarbenej oceľovej nádoby a miešalo sa v Turbula mixéri štyri hodiny pri 32 ot./min. (zmes B).

Mikronizovaný formoterol fumarát sa umiestnil na zmes B a miešal sa v Turbula mixéri 30 minút pri 32 ot./min., aby sa získal pomer 12 pg aktívnej zložky ku 20 mg celkovej zmesi. Množstvo stearanu horečnatého v konečnej formulácii bolo 0,15 % hmotn.

Výsledky týkajúce sa rovnomernosti distribúcie aktívnej zložky a in vitro aerosólových vlastnosti sú uvedené v tabuľke 13.

Tabuľka 13

Rovnomernosť distribúcie a in vitro aerosólové vlastnosti

Obsahová rovnomernosť
- Priemer (pg)	11,75
- RSD (%) V strebávacia kapacita	1,50
- Priemer (mg)	-
- RSD (%)	-
Emitovaná dávka (pg)	-
FPD(pg)	5,71
FPF (%)	45,2

Na základe uvedených výsledkov je možné si uvedomiť, že pokiaľ frakcia jemných častíc tvorí menej ako 10 % hmotn., sú vlastnosti formulácie, obsahujúcej štandardnú laktózu, ako hrubú nosičovú frakciu, ktorej jemná časticová excipientná frakcia sa získa buď spoločným mletím, alebo spoločným miešaním, veľmi dobré.

Príklad 11

Tvrdá peletová formulácia obsahujúca hrubú laktózu (CapsuLac 212 - 355 pm), mikronizovanú predmiešanú zmes laktózy a stearanu horečnatého, získanú dýzovým mletím, a kombináciu formoterolu a beklometazón dipropionátu (BDP) ako aktívnu zložku

Zmesi A a B sa pripravili ako je opísané v príklade 1.

Mikronizovaný formoterol/BDP sa pridal k zmesi B a miešali sa v Turbula mixéri 30 minút pri 42 ot./min., aby sa získal pomer 12 pg, respektíve 200 pg aktívnej zložky ku 20 mg nosiča. Množstvo stearanu horečnatého v konečnej formulácii bolo 0,3 % hmotn. Konečná formulácia (tvrdá peletová formulácia) sa nechala stáť 10 minút.

Výsledky týkajúce sa rovnomernosti distribúcie aktívnej zložky a in vitro aerosólových vlastností sú uvedené v tabuľke 14.

Tabuľka 14

Rovnomernosť distribúcie a in vitro aerosólové vlastnosti

Obsahová rovnomernosť
- Priemer formoterol (pg)	11,93
- RSD (%)	1,4
- Priemer BDP (pg)	190,0
- RSD (%)	1,1
FPF formoterol (%)	47,2
FPF BDP (%)	40,4

Z výsledkov vyplýva, že aj keď je prítomná kombinácia aktívnych zložiek, vlastnosti formulácie sú veľmi dobré.

Príklad 12

Vplyv trvania miešania

Rôzne zmesi sa pripravili spoločným miešaním CapsuLac 212 - 355 pm, mikronizovanej laktózy s veľkosťou častíc menšou ako 10 pm (d (v, 0,5) približne 3 pm) a stearanu horečnatého, v pomere 89,8 : 10 : 0,2 % hmotn., v Turbula mixéri (32 ot./min.) so zvyšujúcim sa trvaním miešania (1,2 a 4 hodiny).

Mikronizovaný formoterol fumarát sa umiestnil na každú zmes a miešali sa v Turbula mixéri 30 minút pri 32 ot./min., aby sa získal pomer 12 pg aktívnej zložky ku 20 mg celkovej zmesi.

Výsledky, týkajúce sa jemnej časticovej frakcie (FPF), sú uvedené v tabuľke 15.

Tabuľka 15

Vplyv trvania miešania na FPF

Trvanie miešania	Jemná časticová frakcia (%)
1 hodina	21,0
2 hodiny	34,2
4 hodiny	40,5

Z výsledkov vyplýva, že dobré vlastnosti týkajúce sa jemnej časticovej frakcie sa dosahujú po miešaní trvajúcom aspoň dve hodiny.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Prášok na použitie v suchom práškovom inhalátore, kde prášok je vo forme guľovitých alebo pologuľovitých jednotiek, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje:

i) jemnú frakciu s veľmi malou veľkosťou častíc pozostávajúcu zo zmesi zloženej z 90 až 99 % hmotn. fyziologicky prijateľného excipienta a 1 až 10 % hmotn. stearanu horečnatého, pričom častice uvedenej zmesi majú veľkosť častíc (hmotnostný stredný aerodynamický priemer) menšiu ako 35 pm;

ii) frakciu hrubých častíc pozostávajúcu z fyziologicky prijateľného nosiča, ktorá má veľkosť častíc aspoň 90 pm; pričom pomer medzi jemnými časticami excipienta a hrubými časticami nosiča je medzi 1 : 99 a 40 : 60 % hmotn.; a iii) účinnú zložku v mikronizovanej forme, ktorá je vybraná zo skupiny zahrnujúcej: budezonid a jeho epiméry; β2-agonistu s predĺženým účinkom vybraným zo skupiny zahrnujúcej formoterol, TA 2005, ich stereoizoméry a ich soli, ich zmesi a ich kombinácie s inými účinnými zložkami.
2. Prášok podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že účinnou zložkou je budezonid alebo jeho 22R epimér.
3. Prášok podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že účinnou zložkou je formoterol, stereroizomér alebo ich soli.
4. Prášok podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že formeterol je v kombinácii s budezonidom, 227? epimérom budenozidu alebo dipropionátom beklometazónu.
5. Prášok podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že účinnou zložkou jc TA-2005 alebo jeho soli.
6. Prášok podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že TA 2005 je v kombinácii s budezonidom, 22R epimérom budezonidu a dipropionátom beklometazónu.
7. Prášok podľa nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa t ý m , že častice stearanu horečnatého čiastočne pokrývajú povrch excipientných častíc a aj povrch hrubých nosičových častíc.
8. Prášok podľa nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa t ý m , že veľkosť častíc jemnej časticovej frakcie je menšia ako 15 pm.
9. Prášok podľa nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa t ý m , že hmotnostný stredný aerodynamický priemer - MMAD frakcie hrubých nosičových častíc má veľkosť častíc aspoň 175 pm, a pomer medzi jemnými excipientnými časticami a hrubými nosičovými časticami je 10 : 90 % hmotn.
10. Prášok podľa nárokov laž 9, vyznačujúci sa t ý m , že hrubé nosičové častice majú „trhlinový index“ aspoň 1,25.
11. Prášok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že fyziologicky prijateľným excipientom je jeden alebo viac kryštalických sacharidov.
12. Prášok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že fyziologicky prijateľným excipientom je monohydrát u-laktózy.
13. Prášok podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že iná účinná zložka je vybraná zo skupiny zahrnujúcej: budezonid, jeho epimér a dipropionát beklometazónu.
14. Spôsob výroby prášku podľa nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce kroky: a) spoločnú mikronizáciu excipientných častíc a častíc stearanu horečnatého tak, aby sa významne redukovala veľkosť ich častíc, vyjadrená ako hmotnostný stredný aerodynamický priemer, na menej ako 35 pm, a zároveň, aby častice stearanu horečnatého pokryli povrch excipientných častíc; b) sferonizáciu miešaním výslednej zmesi a) s hrubými nosičovými časticami tak, aby častice zmesi adherovali na povrch hrubých nosičových častíc; c) pridanie aktívnych častíc v mikronizovanej forme k sferonizovaným časticiam prostredníctvom primiešania.
15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa t ý m , že krok a) sa uskutočňuje mletím, výhodne použitím dýzového mlyna.
16. Spôsob výroby prášku podľa nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce kroky: a) miešanie excipientných častíc a častíc stearanu horečnatého s MMAD menším ako 35 pm vo vysokorýchlostnom mixéri takým spôsobom, aby častice stearanu horečnatého čiastočne pokryli povrch excipientných častíc; b) sferonizáciu miešaním výslednej zmesi a) s hrubými nosičovými časticami tak, aby častice zmesi adherovali na povrch hrubých nosičových častíc; c) pridanie aktívnych častíc v mikronizovanej forme k sferonizovaným časticiam prostredníctvom primiešania.
17. Spôsob podľa nárokov 14 až 16, vyznačujúci sa tým, že častice z kroku a) majú MMAD menší ako 15 pm.
18. Spôsob výroby prášku podľa nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce kroky: a) spoločné miešanie hrubých nosičových častíc, stearanu horečnatého a jemných excipientných častíc; b) pridávanie aktívnych častíc v mikronizovanej forme k zmesi prostredníctvom primiešania, pričom frakcia hrubých nosičových častíc má MMAD aspoň 175 pm a spoločné miešanie v kroku a) sa uskutočňuje najmenej dve hodiny.