RU2580890C2 - Применение стеарата магния в составах сухого порошка для ингаляции - Google Patents
Применение стеарата магния в составах сухого порошка для ингаляции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2580890C2 RU2580890C2 RU2013113965/15A RU2013113965A RU2580890C2 RU 2580890 C2 RU2580890 C2 RU 2580890C2 RU 2013113965/15 A RU2013113965/15 A RU 2013113965/15A RU 2013113965 A RU2013113965 A RU 2013113965A RU 2580890 C2 RU2580890 C2 RU 2580890C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- magnesium stearate
- particles
- active ingredient
- carrier
- alkyl
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Abstract
Изобретение относится к медицине. Описано применение стеарата магния в порошковом препарате для ингаляции, включающем частицы носителя для ингибирования или снижения химического распада активного ингредиента, содержащего группу, чувствительную к гидролизу. Активный ингредиент выбирают из классов, состоящих из антимускариновых средств, ингибиторов фосфодиэстеразы-4 и стероидов. В присутствии стеарата магния активные ингредиенты более химически устойчивы при хранении, в частности при высоких температурах и/или высоком процентном содержании влаги. 6 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл., 1 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение касается частиц носителя для применения в составах сухого порошка для ингаляции и соответствующих составов.
В частности, настоящее изобретение касается применения стеарата магния в составах порошка для ингаляции, включающих частицы носителя для ингибирования или снижения химического разложения активного ингредиента, содержащего группу, чувствительную к гидролизу.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Лекарственная терапия методом ингаляции сухих порошков (DPI) много лет используется для лечения респираторных состояний, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) и аллергический ринит.
По сравнению с пероральным приемом лекарственных средств, лишь сравнительно небольшие дозы требуются для эффективной терапии, поскольку пресистемный метаболизм существенно снижен. Такие небольшие дозы снижают воздействие препарата на организм и сводят к минимуму побочные действия. Системные отрицательные действия также снижены, поскольку топическая доставка лекарства в легкие осуществляется непосредственно с места приложения действия. Режимы пониженного дозирования могут также обеспечивать значительные снижения затрат, в особенности в отношении дорогостоящих терапевтических средств.
Сухие порошковые формы обычно формулируют смешением лекарства в микронизированной форме с физиологически приемлемыми, фармакологически инертными, крупнозернистыми частицами носителя, что приводит к упорядоченной смеси, где микронизированные активные частицы прилипают к поверхности частиц носителя во время нахождения в ингаляторе.
В процессе ингаляции частицы лекарственного средства отделяются от поверхности частиц носителя и проникают в нижнюю область легких, тогда как более крупные частицы носителя большей частью откладываются в полости ротоглотки.
Для активации высвобождения частиц лекарственного средства с поверхности частиц носителя и, следовательно, увеличения фракции пригодных для вдыхания частиц в области техники предложены добавки со свойствами лубриканта или антиадгезивными свойствами.
В частности, установлено, что полезной добавкой является стеарат магния.
Преимущество применения стеарата магния в сухих порошках показано, например, в патенте США № 6528096, в котором, в частности, сообщается, что стеарат магния может применяться для изменения свойств поверхности частиц носителя и, таким образом, улучшения свойств составов сухого порошка. В указанном ссылочном материале также сообщается о "выгодном соотношении" между поверхностью, покрывающей частицы носителя стеаратом магния, и тонкодисперсной фракцией (пригодной для вдыхания фракцией) выпускаемой дозы.
Помимо доставленной, пригодной для вдыхания фракции, другое важное требование состоит в том, что активный ингредиент должен быть химически устойчив в сухих фармацевтических препаратах при хранении. На самом деле, известно, что активные вещества могут проявлять нестабильность по отношению к одному или нескольким факторам, т.е. нагреванию, свету или влажности, и различные меры предосторожности следует принимать при формулировании и хранении таких веществ для гарантии того, что фармацевтические продукты останутся в приемлемом для употребления состоянии в течение разумного срока, соответствующего сроку годности.
В частности, активные ингредиенты, содержащие определенные группы, такие как карбонатную, карбаматную и сложноэфирную, при высоких температурах и/или высоком процентном содержании влаги могут приводить к разложению препаратов, протекающему путем гидролиза.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что, в присутствии стеарата магния, активные ингредиенты, содержащие склонные к гидролизу химические группы, более химически устойчивы при хранении, в частности в определенных критических условиях, т.е. при высоких температурах и/или высоком процентном содержании влаги.
WO 00/28979 описывает применение стеарата магния в составах сухого порошка для ингаляции с целью улучшения устойчивости к влаге и снижения эффекта пропитки влагой тонкодисперсной фракции, т.е. пригодной для вдыхания фракции ингалируемого препарата.
Такое взаимное влияние с физическим взаимодействием между носителем и лекарственным веществом отличается от химической нестабильности, возникающей в результате разложения.
WO 2005/004845 описывает применение стеарата магния для ингибирования или снижения химического взаимодействия между активным ингредиентом и носителем в твердом фармацевтическом препарате, где активный ингредиент склонен к химическому взаимодействию с носителем по реакции Майларда.
Указанное взаимодействие включает образование аддуктов между аминами и восстанавливающими сахарами, такими как лактоза. Таким образом, данное взаимодействие отлично от гидролиза и касается лекарственных средств с активными ингредиентами, содержащими первичные или вторичные аминогруппы.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте настоящее изобретение касается применения стеарата магния в составах порошка для ингаляции, включающих частицы носителя и активный ингредиент, содержащий группу, чувствительную к гидролизу, выбираемую из группы, включающей карбонат, карбамат и сложный эфир, для ингибирования или снижения химического разложения указанного активного ингредиента.
Предпочтительно указанный стеарат магния покрывает поверхность частиц носителя.
Тем самым может быть улучшена химическая стабильность активного ингредиента в составе порошка.
Во втором аспекте, изобретение касается способа ингибирования или снижения химического разложения активного ингредиента для ингаляции, содержащего чувствительную к гидролизу группу, выбираемую из группы, включающей карбонат, карбамат и сложный эфир, который включает смешение частиц носителя со стеаратом магния.
В третьем аспекте изобретение касается фармацевтического состава сухого порошка для ингаляции, включающего (a) частицы носителя, (b) стеарат магния и (c) активный ингредиент, относящийся к классу антимускаринового средства, содержащего карбонатную группу.
В четвертом аспекте изобретение касается ингалятора сухого порошка, наполненного вышеуказанным фармацевтическим составом.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Термины "активное лекарственное средство", "активный ингредиент", "активный" и "активное вещество" и "активное соединение" используются как синонимы.
Термины "антагонисты мускариновых рецепторов", "антимускариновые средства" и "антихолинергические средства" используются как синонимы.
Термин “покрытие” относится к покрытию частиц носителя за счет образования (моно)молекулярной пленки стеарата магния вокруг указанных частиц, как схематически представлено фигурой 1.
Процент покрытия поверхности указывает степень, в которой стеарат магния покрывает поверхность всех частиц носителя.
Выражение “ингибировать или снижать химическое разложение активного ингредиента” означает, что при хранении продукт(ы) распада, являющиеся результатом гидролиза группы, чувствительной к гидролитическому расщеплению, не образуются или образуются в меньшем количестве, чем в препарате, не содержащем стеарат магния.
"Однократная доза" означает количество активного ингредиента, вводимое одномоментно путем ингаляции при приведении в действие ингалятора.
"Нажатие" означает высвобождение активного ингредиента из устройства при однократной активации (например, механической или вдыханием).
Выражение "химически устойчивый" означает препарат, отвечающий требованиям руководства ICH Q1A по "испытанию стабильности новых активных веществ (и медицинских препаратов)".
В общих чертах, степень дисперсности частиц определяют количественно путем измерения характеристического диаметра эквивалентной сферы, известного как объемный диаметр, методом лазерной дифракции.
Степень дисперсности может также быть количественно определена измерением массового диаметра подходящими известными средствами, такими как гель-фильтрация.
Объемный диаметр (VD) связан с массовым диаметром (MD) плотностью частиц (если принять для частиц независимость плотности от размера).
В настоящей заявке диапазон степени дисперсности выражен в терминах массового диаметра. Гранулометрическое распределение обычно выражают в терминах: i) объемного среднего диаметра (VMD) или массового среднего диаметра (MMD), который соответствует диаметру 50 процентов частиц по объему или по массе, соответственно, например, d(0,5), и ii) массового или объемного диаметра 10% и 90% частиц, соответственно, например, d(0,1) и d(0,9).
Выражение “пригодная для вдыхания фракция” означает степень, в процентах, активных частиц, способных достичь глубоких отделов легких у пациента.
Пригодную для вдыхания фракцию, также называемую тонкодисперсной фракцией, обычно оценивают, используя аппарат, пригодный для исследований in vitro, такой как многокамерный каскадный импактор или многокаскадный жидкостной импинджер (MLSI), согласно методикам, приведенным в обычных фармакопеях.
ЧЕРТЕЖИ
На Фиг. 1 представлено схематическое изображение процесса образования пленки вокруг отдельных частиц носителя.
На Фиг. 2 представлен график зависимости содержания CHF 5551.02 от времени (окружающая среда = 60% относительная влажность, R.H.).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение находит применение в составах сухого порошка препаратах для ингаляции, содержащих частицы носителя и, по меньшей мере, один микронизированный активный ингредиент.
Частицы носителя могут быть изготовлены из любого физиологически приемлемого, фармакологически инертного материала или любой соответствующей комбинации материалов, пригодных для ингаляционного применения.
Например, частицы носителя могут быть составлены из одного или нескольких материалов, выбираемых из группы, включающей: сахарные спирты; полиолы, например сорбит, маннит и ксилит, и кристаллические сахара, включая моносахариды и дисахариды; неорганические соли, такие как хлорид натрия и карбонат кальция; органические соли, такие как лактат натрия; и другие органические соединения, такие как мочевина, полисахариды, например крахмал и соответствующие производные; олигосахариды, например циклодекстрины и декстрины.
Преимущественно, частицы носителя изготавливают из кристаллического сахара, например моносахарида, такого как глюкоза или арабиноза, или дисахарида, такого как мальтоза, сахароза, декстроза или лактоза.
Предпочтительно частицы носителя изготавливают из лактозы, более предпочтительно - из моногидрата альфа-лактозы.
Преимущественно, указанные крупнозернистые частицы носителя имеют массовый диаметр (MD) не менее 20 микрон, более предпочтительно свыше 50 микрон. Предпочтительно MD охватывает диапазон от 50 микрон до 1000 микрон, более предпочтительно в диапазоне от 80 до 500 микрон.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, MD охватывает диапазон от 90 до 150 микрон.
В других вариантах осуществления, MD охватывает диапазон от 150 до 400 микрон и предпочтительно в диапазоне от 210 до 355 микрон.
Заданная степень дисперсности может быть получена просеиванием.
Когда MD указанных частиц охватывает диапазон от 150 до 400 микрон, крупнозернистые частицы носителя имеют преимущественно сравнительно высокотрещиноватую поверхность, то есть поверхность, на которой есть трещины и вмятины, и другие углубленные участки, в совокупности называемые здесь трещинами.
Крупнозернистые частицы со "сравнительно высокотрещиноватой поверхностью" могут быть определены в терминах степени растрескивания или коэффициента шероховатости, как описано в WO 01/78695 и WO 01/78693, включенных здесь в качестве ссылки, и охарактеризованы согласно приведенному там описанию.
Указанные крупнозернистые частицы носителя могут также быть охарактеризованы в терминах насыпной плотности или общей пористости, измеряемых, как указано в WO 01/78695.
Насыпная плотность крупнозернистых частиц носителя преимущественно составляет менее 0,8 г/см3, предпочтительно в диапазоне от 0,8 до 0,5 г/см3.
Общая пористость равна по меньшей мере 0,8 см3, предпочтительно по меньшей мере 0,9 см3.
Состав может также содержать тонкодисперсные частицы физиологически приемлемого, фармакологически-инертного материала с массовым средним диаметром (MMD), равным, или менее, 10 микрон.
Процентное содержание указанных тонкодисперсных частиц преимущественно изменяется в диапазоне от 0,1 до 20% от общего количества препарата, предпочтительно в диапазоне от 5 до 15%.
Предпочтительно крупнозернистые частицы и тонкодисперсные частицы состоят из аналогичного физиологически приемлемого, фармакологически-инертного материала.
Количество присутствующего в составе стеарата магния изменяется в зависимости и от ингалятора сухого порошка, и от типа активного ингредиента. Квалифицированный специалист, зная о физических и химических свойствах активного ингредиента и типе ингалятора, например однодозовый или многодозовый, будет в состоянии выбрать соответствующее количество.
Преимущественно количество стеарата магния может изменяться в диапазоне от 0,05 до 1,5 мас.% от носителя. Более предпочтительно количество стеарата магния может изменяться в диапазоне от 0,1 до 1,0%.
В предпочтительном варианте осуществления количество стеарата магния может изменяться в диапазоне от 0,15 до 0,5%, более предпочтительно в диапазоне от 0,2 до 0,4 м/м %, хотя в других предпочтительных вариантах осуществления количество стеарата магния может изменяться в диапазоне от 0,5 до 1,5 мас.% или в диапазоне от 0,8 до 1,0 мас./мас.%.
Предпочтительно частицы носителя покрывают частицами стеарата магния, пока степень покрытия не составит по меньшей мере 10%, преимущественно свыше 12%, предпочтительно станет равной или больше 20%.
Покрытие может быть получено при смешении частиц носителя и частиц стеарата магния в условиях, описанных в WO 00/53157.
В отдельных вариантах осуществления применением условий, описанных в одновременно находящейся на рассмотрении заявке EP 10158951.3, может быть получена степень покрытия свыше 60%, преимущественно свыше 70%, более предпочтительно не менее 80%, предпочтительно свыше 85%, более предпочтительно свыше 90%, еще предпочтительней свыше 95%.
Если в качестве носителя используют моногидрат альфа-лактозы, степень, в которой стеарат магния покрывает поверхность частиц носителя, может быть определена первоначальным измерением угла контакта с водой и затем применением уравнения, известного в литературе как уравнение Касье или Касье и Бакстера, указываемого так или иначе, следующего вида (Colombo I. et al. Il Farmaco, 1984, 39(10), p. 338):
cosυсмесь=fMgStcosυMgSt+fлактозаcosυлактоза;
где fMgSt и fлактоза означают доли площади поверхности стеарата магния и лактозы;
υMgSt означает угол контакта с водой стеарата магния;
υлактоза означает угол контакта с водой лактозы;
υсмесь означает экспериментальные значения углов контакта.
Измерение угла контакта жидкости с твердой поверхностью обычно используют в данной области для определения смачиваемости твердых веществ. Данный подход основан на способности жидкости спонтанно распространяться по поверхности тела для достижения термодинамического равновесия.
Для целей изобретения угол контакта может быть определен способами, по существу, основанными на гониометрическом измерении. Такие способы подразумевают непосредственное наблюдение угла, образованного твердым субстратом с жидкостью при тестировании. Поэтому способ довольно просто осуществить, поскольку единственное ограничение, относящееся к возможной систематической ошибке, связано с изменчивостью внутри оператора. Нужно, однако, подчеркнуть, что указанный недостаток может быть преодолен принятием полностью автоматизированного метода, такого как компьютеризированный анализ изображения.
В особенности полезным подходом является метод неподвижной или остаточной капли, который обычно осуществляют нанесением капли жидкости на поверхность порошка в форме диска, полученного прессованием (известен как метод компрессионного порошкового диска).
Как правило, метод осуществляют следующим образом.
Прессованный диск получают, добавляя образец в форму пресса и прикладывая сжимающее усилие в 5 кН в течение 3 минут. Затем прессованный диск помещают на подложку прибора для определения смачиваемости поверхности и на поверхности диска формируют каплю воды порядка 10 мкл.
Приемлемым прибором для определения смачиваемости поверхности является, например, прибор, выпускаемый Lorentzen & Wettre GmbH.
Снимки производят с помощью видеокамеры, и значения углов контакта с водой выдает компьютер, способствующий анализу изображения.
Если полностью автоматизированный метод не доступен, основание (b) и высоту (h) капли измеряют на дисплее, используя подвижную отсчетную шкалу, затем углы контакта с водой (WCA) рассчитывают, применяя следующую формулу:
WCA=[arctg 2h/b]×2×180/π.
Обычно значения рассчитывают как среднее из трех различных измерений, выполненных при комнатной температуре. Точность обычно составляет примерно ±5º.
Преимущественно, если использовать метод неподвижной капли и принять за эталонные значения углов контакта с водой 12º для моногидрата альфа-лактозы и 118º для стеарата магния, экспериментальный угол контакта с водой составляет по меньшей мере 34º, более предпочтительно равен или больше 36º, желательно равен или больше 39º, более желательно равен или больше 50º.
Применением условий, описанных в одновременно находящейся на рассмотрении заявке EP 10158951.3, могут быть получены экспериментальные углы контакта с водой, равные или больше 90°, предпочтительно больше 100°.
Степень, в которой стеарата магния покрывает поверхность частиц лактозы, также может быть определена с помощью сканирующей электронной микроскопии (SEM), универсального аналитического метода, хорошо известного из уровня техники.
Такая микроскопия может быть снабжена EDX анализатором (электронным дисперсионным анализатором рентгеновского излучения), которое может давать изображение, избирательное в отношении некоторых типов атомов, например атомов магния. Таким образом, можно получить полный набор данных по распределению стеарата магния на поверхности частиц носителя.
SEM альтернативно может быть комбинирован с ИК или рамановской спектроскопией для определения степени покрытия согласно хорошо известным методикам.
Другим аналитическим методом, который успешно может быть применен, является рентгеновская фотоэлектронная спектроскопия (XPS), с помощью которой можно рассчитать как степень покрытия, так и толщину пленки стеарата магния вокруг частиц лактозы.
XPS-измерения могут быть выполнены с помощью коммерчески доступных приборов, таких как прибор Axis-Ultra от Kratos Analytical (Manchester UK), обычно с применением монохроматизированного излучения Al Kα согласно известным методикам.
Активный ингредиент представляет собой лекарственное средство для ингаляции, содержащее химическую группу, чувствительную к гидролизу, такую как карбонат, карбамат или сложный эфир, предпочтительно карбонат или карбамат, более предпочтительно карбонатную группу.
Лекарственные средства, содержащие указанные группы, как правило, ведут себя как слабые лекарственные средства и, однажды ингалированные, распадаются путем гидролиза до неактивных соединений, которые избавлены от любых побочных эффектов.
Указанные лекарственные средства обычно принадлежат к классам, способным обладать нежелательными побочными действиями из-за системной абсорбции, таким как антагонисты мускариновых рецепторов, ингибиторы фосфодиэстеразы-4 и стероиды для ингаляции.
Так, например, активный ингредиент может включать группу (I)
такую как антимускариновые средства, описанные в WO 2010/015324, где:
A может означать необязательно замещенный арил или гетероарил, либо арилалкил или гетероарилалкил, либо группу формулы (a)
где
R3 и R4 являются одинаковыми или различными и могут быть независимо выбраны из группы, включающей H, (C3-C8)-циклоалкил, арил или гетероарил, где указанный арил или гетероарил может быть необязательно замещен атомом галогена или одним или несколькими заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей OH, O-(C1-C10)-алкил, оксо (=O), SH, S-(C1-C10)-алкил, NO2, CN, CONH2, COOH, (C1-C10)-алкоксикарбонил, (C1-C10)-алкилсульфанил, (C1-C10)-алкилсульфинил, (C1-C10)-алкилсульфонил, (C1-C10)-алкил и (C1-C10)-алкоксил, или когда R3 и R4 оба независимо означают арил или гетероарил, указанные заместители могут быть связаны через Y группу, которая может означать (CH2)n с n=0-2, где когда n=0, Y означает простую связь, образуя трициклическую кольцевую систему, в которой атом углерода в (CH2)n может быть замещен гетероатомом, выбираемым из O, S, N, и при условии, что R3 и R4 не могут оба одновременно означать H; и R означает остаток, выбираемый из:
- (C1-C10)-алкила, (C2-C10)-алкенила и (C2-C10)-алкинила, необязательно замещенного группой, выбираемой из:
- группы, выбираемой из NH2, NR1R2, CONR1R2, NR2COR1, OH, SOR1, SO2R1, SH, CN, NO2 и ациклических соединений;
- Z-R1, где Z выбирают из CO, O, COO, OCO, SO2, S, SO, COS и SCO, или Z означает химическую связь, и
- (C3-C8)-циклоалкила.
R1 означает остаток, выбираемый из группы, включающей:
- алициклическое соединение, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбираемыми из OH, оксо(=O), SH, NO2, CN, CONH2, NR2CO-(C1-Cx)-алкила, COOH, (C1-C10)-алкоксикарбонила, (C1-C10)-алкилсульфанила, (C1-C10)-алкилсульфинила, (C1-C10)-алкилсульфонила, (C1-C10)-алкила и (C1-C10)-алкоксил-NR2CO-(C1-C10)-алкила;
- арил, необязательно замещенный NR2CO-(C1-C10)-алкилом, (C1-C10)-алкилом, O-(C1-C10)-алкилом или галогеном, и
- гетероарил, необязательно замещенный NR2CO-(C1-C10)-алкилом или галогеном.
R2 означает группу, выбираемую из H, феноксикарбонила, бензилоксикарбонила, (C1-C10)-алкоксикарбонила, (C1-C10)-алкилкарбонила, (C1-C10)-алкилсульфонила и (C1-C10)-алкила.
X- означает физиологически приемлемый анион, такой как бромид, хлорид и трифторацетат, предпочтительно хлорид.
Предпочтительной группой соединений формулы (I) является группа, в которой R означает метил, замещенный -Z-R1 группой, где Z означает CO и R1 означает тиенил, соответствующая формуле (II)
Более предпочтительной группой соединений формулы (II) является группа, в которой A означает группу формулы (a), где R3 и R4 оба означают фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.
В других случаях активный ингредиент может включать группу
такую как карбонатные и карбаматные ингибиторы фосфодиэстеразы-4, описанные в одновременно находящейся на рассмотрении заявке № WO 2009/018909, где
Z выбирают из группы, включающей
O(CH2)p, где p=0, 1, 2 или 3, или NR6, где R6 означает H или линейный или разветвленный (C1-C4)-алкил;
R1 и R2 являются различными или одинаковыми и независимо выбираются из группы, включающей
- H;
- линейный или разветвленный (C1-C6)-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из (C3-C7)-циклоалкила или (C5-C7)-циклоалкенила;
- (C3-C7)-циклоалкил;
- (C5-C7)-циклоалкенил;
- линейный или разветвленный (C2-C6)-алкенил и
- линейный или разветвленный (C2-C6)-алкинил.
R3 означает один или несколько заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей H, CN, NO2, CF3 и атомы галогена.
A означает циклическую систему, представляющую собой моно- или бициклическое кольцо, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным, таким как арил, (C3-C8)-циклоалкил или гетероарил, указанная циклическая система A содержит 5-10 атомов в цикле, в котором, по меньшей мере, один циклический атом означает гетероатом (например, N, S или O), в котором необязательные заместители Rx на циклической системе A, которых может быть один или несколько, могут быть одинаковыми или различными, и независимо выбираются из группы, включающей:
- линейный или разветвленный (C1-C6)-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими (C3-C7)-циклоалкилами;
- линейный или разветвленный (C2-C6)-алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими (C3-C7)-циклоалкилами;
- линейный или разветвленный (C2-C6)-алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими (C3-C7)-циклоалкилами;
- (C5-C7)-циклоалкенил;
- фенил;
- (C3-C7)-гетероциклоалкил;
- OR7, где R7 выбирают из группы, включающей
- H;
- (C1-C10)-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими группами (C3-C7)-циклоалкил;
- (C3-C7)-циклоалкил;
- (C1-C4)-алкил-(C3-C7)-гетероциклоалкил;
- CO(C1-C6)-алкил;
- COO(C1-C6)-алкил;
- фенил;
- бензил;
- (C1-C10)-алкил-NR8R9, где R8 и R9 независимо выбирают из группы, включающей H, линейный или разветвленный (C1-C6)-алкил, и указанные заместители образуют с атомом азота, к которому присоединены, насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный цикл, предпочтительно NR8R9 связан с (C1-C10)-алкилом с образованием, например, насыщенного, частично насыщенного или ненасыщенного пиперидинового, оксазинового, имидазольного циклов, где указанные циклы необязательно замещены (C1-C4)-алкилом; и
- атомы галогена;
- CN;
- NO2;
- NR10R11, где R10 и R11 являются различными или одинаковыми и независимо выбираются из группы, включающей
- H;
- линейный или разветвленный (C1-C6)-алкил, необязательно замещенный фенилом или (C3-C7)-циклоалкилом;
- COC6H5;
- CO-(C1-C4)-алкил;
- COO-(C1-C4)-алкил;
- CONH-(C1-C6)-алкил-R12, где R12 выбирают из группы, включающей
- H;
- (C1-C4)-алкил;
- OR4R5 и
- CONH(C1-C4)-алкил-N(C1-C4)-алкил;
или R10 и R11 образуют с атомом азота, к которому присоединены, насыщенный или частично насыщенный цикл, предпочтительно пиперидиловый цикл;
- (C1-C4)-алкил-NR10R11;
- COR12, где R12 означает фенил или линейный или разветвленный (C1-C6)-алкил;
- оксо;
- HNSO2R13, где R13 означает (C1-C4)-алкил или фенил, необязательно замещенный атомами галогена или (C1-C4)-алкильной группой;
- SO2R14, где R14 означает (C1-C4)-алкил, OH или NR10R11, где R10 и R11 имеют вышеуказанные значения;
- SOR15, где R15 означает фенил или (C1-C4)-алкил;
- SR16, где R16 означает H, фенил или (C1-C4)-алкил;
- COOR17, где R17 означает H, (C1-C4)-алкил, фенил или бензил; и
- (CH2)qOR18, где q=1, 2, 3 или 4 и R18 означает H или (C1-C4)-циклоалкил,
и фармацевтически приемлемые соли и N-оксиды по пиридиновому циклу.
Активный ингредиент может также представлять собой стероид для ингаляции, содержащий сложноэфирную группу формулы (IV)
где R1 означает H или атом галогена, выбираемый из группы, включающей F, Cl, Br и I, предпочтительно F или Cl;
R2 равно R1 и означает H или атом галогена, выбираемый из группы, включающей F, Cl, Br и I, предпочтительно H или Cl;
R3 означает хлорметил или фторметилтио- группу и
R4 означает фуроатный или пропионатный остаток.
Предпочтительно стероид представляет собой флутиказона фуроат или пропионат или мометазона фуроат.
Благодаря гидрофобной микросреде, создаваемой частицами носителя, покрытыми стеаратом магния, химическая устойчивость указанного вида активных ингредиентов в препарате при хранении улучшается.
В частности, весьма существенные результаты получены с содержащими карбонатную группу антимускариновыми средствами общей формулы (II).
Таким образом, настоящее изобретение также касается фармацевтических составов сухого порошка для ингаляции, включающих (a) частицы носителя, (b) магний (c) соединение общей формулы (II) в качестве активного ингредиента.
Предпочтительно стеарат магния присутствует в количестве от 0,1 до 1,0% из расчета на общую массу носителя и покрывает поверхность частиц носителя.
Предпочтительно частицы носителя изготовлены из моногидрата альфа-лактозы и имеют степень дисперсности в диапазоне от 212 до 355 микрон.
Чтобы такой активный ингредиент был ингалируемым, т.е. мог поступать в глубокие отделы легких, такие как концевые и респираторные бронхиолы и альвеолярные ходы и мешочки, указанный активный ингредиент должен быть в форме частиц со средним диаметром частиц (измеренным как массовый средний диаметр), самое большее около 10 микрон, предпочтительно от 1 до 6 микрон, более предпочтительно в диапазоне от 2 до 4 микрон. Такие микрочастицы могут быть получены способом, по сути, известным способом, например микронизацией, контролируемым осаждением из подобранных растворителей или сушкой распылением.
Соединение формулы (II) обычно присутствует в количестве от 0,01 до 5 мас./мас.%, из расчета на общую массу композиции, предпочтительно от 0,05 до 4 мас./мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 2,5 мас./мас.%.
Полная однократная терапевтически эффективная доза (здесь далее - однократная доза) (R)-3-[бис-(3-фторфенил)метоксикарбонилокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанхлорида преимущественно составляет от 1 мкг до 1000 мкг, более предпочтительно от 5 мкг до 800 мкг, желательно от 20 до 500 мкг, еще желательней от 200 до 350 мкг.
Указанная однократная доза зависит от вида и тяжести заболевания и состояний (вес, пол, возраст) пациента и должна вводиться один-три раза в день.
Составы сухого порошка по изобретению могут также содержать дополнительные активные ингредиенты, такие как лекарственные средства, относящиеся к классам стероидов для ингаляции, бета-2-агонисты и ингибиторы фосфодиэстеразы-4, и соответствующие комбинации.
Препараты по изобретению могут быть получены известными способами и могут использоваться с любым ингалятором сухого порошка.
Ингаляторы сухого порошка могут быть подразделены на два основных типа:
i) однодозовые ингаляторы, для введения однократных разделенных доз активного соединения; каждая однократная доза обычно находится в капсуле;
ii) многодозовые ингаляторы, предварительно загруженные количествами активных ингредиентов, достаточными для более длительных циклов лечения.
Сухой порошковый препарат для ингаляции по изобретению в особенности пригоден для многодозовых ингаляторов сухого порошка, включающих резервуар, из которого индивидуальные терапевтические дозировки могут быть отобраны по требованию путем приведения в действие устройства, например, как описано в WO 2004/012801.
Прием препаратов по изобретению может быть показан для профилактики и/или лечения легких, умеренных или тяжелых острых или хронических симптомов, для профилактического лечения воспалительной или обструктивной болезни дыхательных путей, такой как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD). При других респираторных нарушениях, характеризующихся обструкцией периферических дыхательных путей в результате воспаления и присутствия слизи, также может быть получен положительный результат от препаратов по изобретению.
Нижеследующий пример подробно иллюстрируют изобретение.
ПРИМЕР
Исследование направлено на оценку химической совместимости активных ингредиентов, содержащих группу, чувствительную к гидролизу, с носителями для порошков для ингаляции.
Испытуемое соединение
Лекарственным средством, используемым в качестве испытуемого соединения, является (R)-3-[бис-(3-фторфенил)метоксикарбонилокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанхлорид.
Лекарственное средство и синтез указанного соединения описаны в WO 2009/015324.
Указанное лекарственное средство микронизируют перед применением, приводя к степени дисперсности d(о, 0,1)=0,7 мкм, d(о, 0,5)=2,7 мкм, d(о, 0,9)=9,2 мкм.
Наполнители
Используют моногидрат альфа-лактозы, коммерчески доступный как Capsulac® 60 (Meggle).
Представляющую интерес фракцию, 212-355 микрон, получают просеиванием.
Используют стеарат магния растительного происхождения, имеющий начальную степень дисперсности с MMD менее 10 микрон.
Составы
Сухие порошковые препараты получают, включая в качестве носителя либо частицы моногидрата альфа-лактозы, 212-355 микрон, сами по себе (крупнозернистые) либо покрытые стеаратом магния (покрытые). Указанные покрытые частицы получают смешением моногидрата альфа-лактозы с 1% стеарата магния в смесителе Turbula в течение 4 часов.
Составы единичных доз приведены в таблице 1
| Таблица 1 | ||
| Состав | Крупнозернистые 20 мкг/20 мг |
Покрытые |
| Лактоза 212-355 | 19,98 мг | 19,77 |
| Стеарат магния 1% | - | 0,21 |
| Испытуемое соединение | 0,020 мг | 0,02 мг |
| Общее количество | 20 мг | 20 мг |
Стеклянные флаконы наполняют образцами изготовленных смесей и хранят в критических условиях (90°C, 60% относительная влажность и 90°C, 75% относительная влажность) для сравнения с образцом, длительно хранящимся в условиях (25°C, 60% относительная влажность).
Процентное содержание остаточного испытуемого соединения и продукта распада в результате гидролиза хлорида [(R)-1-гидрокси-(2-оксо-2-тиофен-2-илэтил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана, зарегистрированного как CHF 5551.02] определяют в двух препаратах методом сверхпроизводительной жидкостной хроматографии (UPLC) по сравнению с активным ингредиентом без носителя (API).
Результаты приведены в таблицах 2 и 3.
Изменение содержания CHF 5551.02 со временем также представлено графически фигурой 2.
| Таблица 2 | ||||||
| Значения для испытуемого соединения (%) | Носитель | - | Крупнозернистые | Крупнозернистые | Покрытые | Покрытые |
| Температура (ºC) | 25 | 90 | 90 | 90 | 90 | |
| Отн. влажность (%) | 60 | 60 | 75 | 60 | 75 | |
| Точка измерения № | Время (дни) | |||||
| 0 | 0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| 1 | 2 | 99,9 | 99,9 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| 2 | 4 | 99,9 | 99,8 | 99,8 | 99,98 | 99,9 |
| 3 | 7 | 99,9 | 99,7 | 99,5 | 99,8 | 99,6 |
| 4 | 9 | 99,9 | 99,6 | 99,5 | 99,8 | 99,6 |
| 5 | 11 | 99,9 | 99,5 | 99,4 | 99,8 | 99,6 |
| 6 | 14 | 100,0 | 99,3 | 99,3 | 99,8 | 99,5 |
| Таблица 3 | ||||||
| Значения для CHF 5551.02 (%) | Носитель | - | Крупнозернистые | Крупнозернистые | Покрытые | Покрытые |
| Температура (ºC) | 25 | 90 | 90 | 90 | 90 | |
| Отн. влажность (%) | 60 | 60 | 75 | 60 | 75 | |
| Точка измерения № | Время (дни) | |||||
| 0 | 0 | 0,08 | 0,08 | 0,08 | 0,07 | 0,07 |
| 1 | 2 | 0,20 | 0,27 | 0,25 | 0,24 | 0,26 |
| 2 | 4 | 0,29 | 0,38 | 0,43 | 0,39 | 0,37 |
| 3 | 7 | 0,24 | 0,56 | 0,66 | 0,44 | 0,63 |
| 4 | 9 | 0,28 | 0,56 | 0,74 | 0,47 | 0,66 |
| 5 | 11 | 0,29 | 0,74 | 0,81 | 0,51 | 0,66 |
| 6 | 14 | 0,23 | 0,90 | 0,87 | 0,52 | 0,80 |
Результаты показывают, что количество разложившегося в результате гидролиза продукта возрастает при переходе от только одного моногидрата альфа-лактозы к покрытым частицам.
Claims (7)
1. Применение стеарата магния в составах сухого порошка для ингаляции, включающих частицы носителя и активный ингредиент, содержащий группу, чувствительную к гидролизу, выбранную из группы, включающей карбонат, карбамат и сложный эфир, для ингибирования или снижения химического разложения указанного активного ингредиента,
где стеарат магния присутствует в количествах в диапазоне 0,05-1,5%, из расчета на общую массу носителя, и покрывает поверхность частиц носителя в степени по меньшей мере 20% и
где активный ингредиент выбирают из классов, состоящих из антимускариновых средств, ингибиторов фосфодиэстеразы-4 и стероидов для ингаляции.
где стеарат магния присутствует в количествах в диапазоне 0,05-1,5%, из расчета на общую массу носителя, и покрывает поверхность частиц носителя в степени по меньшей мере 20% и
где активный ингредиент выбирают из классов, состоящих из антимускариновых средств, ингибиторов фосфодиэстеразы-4 и стероидов для ингаляции.
2. Применение по п. 1, где количество стеарата магния составляет от 0,1 до 1,0 мас./мас.%.
3. Применение по п. 1, где частицы носителя изготавливают из кристаллического сахара.
4. Применение по п. 3, где сахар представляет собой моногидрат альфа-лактозы.
5. Применение по п. 1, где частицы носителя имеют массовый диаметр по меньшей мере 20 микрон.
6. Применение по п. 5, где массовый диаметр составляет от 80 до 500 микрон.
7. Применение по п. 6, где массовый средний диаметр составляет от 210 до 355 микрон.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10183018.0 | 2010-09-30 | ||
| EP10183018 | 2010-09-30 | ||
| PCT/EP2011/066062 WO2012041717A1 (en) | 2010-09-30 | 2011-09-16 | Use of magnesium stearate in dry powder formulations for inhalation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013113965A RU2013113965A (ru) | 2014-10-10 |
| RU2580890C2 true RU2580890C2 (ru) | 2016-04-10 |
Family
ID=43618674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013113965/15A RU2580890C2 (ru) | 2010-09-30 | 2011-09-16 | Применение стеарата магния в составах сухого порошка для ингаляции |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20120082727A1 (ru) |
| EP (1) | EP2621494B1 (ru) |
| KR (2) | KR101886987B1 (ru) |
| CN (1) | CN103298470B (ru) |
| AR (1) | AR083208A1 (ru) |
| BR (1) | BR112013007022B1 (ru) |
| CA (1) | CA2813096C (ru) |
| ES (1) | ES2704688T3 (ru) |
| HK (1) | HK1187822A1 (ru) |
| PL (1) | PL2621494T3 (ru) |
| RU (1) | RU2580890C2 (ru) |
| TR (1) | TR201901644T4 (ru) |
| WO (1) | WO2012041717A1 (ru) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9925282B2 (en) | 2009-01-29 | 2018-03-27 | The General Hospital Corporation | Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment |
| GB0918249D0 (en) | 2009-10-19 | 2009-12-02 | Respivert Ltd | Compounds |
| MX336414B (es) | 2010-04-01 | 2016-01-19 | Chiesi Farma Spa | Proceso de preparacion de particulas portadoras para polvos secos para inhalacion. |
| UY33337A (es) | 2010-10-18 | 2011-10-31 | Respivert Ltd | DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS |
| LT2834244T (lt) | 2012-03-13 | 2016-11-10 | Respivert Limited | Kristalinės pi3 kinazės slopikliai |
| BR112014025518B1 (pt) | 2012-04-13 | 2022-05-24 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Partículas agregadas de umeclidinium, vilanterol e fluticasona, composição em pó, inalador, processo para a preparação de partículas agregadas, e, uso de estearato de magnésio em partículas agregadas |
| EP2911664B1 (en) | 2012-10-25 | 2019-05-08 | The General Hospital Corporation | Combination therapies for the treatment of alzheimer's disease and related disorders |
| US10058530B2 (en) | 2012-10-25 | 2018-08-28 | The General Hospital Corporation | Combination therapies for the treatment of Alzheimer's disease and related disorders |
| WO2014106727A1 (en) * | 2013-01-03 | 2014-07-10 | Vectura Limited | Inhaler and formulation |
| GB201305825D0 (en) | 2013-03-28 | 2013-05-15 | Vectura Ltd | New use |
| US10525005B2 (en) | 2013-05-23 | 2020-01-07 | The General Hospital Corporation | Cromolyn compositions and methods thereof |
| CA2928028A1 (en) * | 2013-10-22 | 2015-04-30 | The General Hospital Corporation | Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment |
| WO2018045217A1 (en) | 2016-08-31 | 2018-03-08 | The General Hospital Corporation | Macrophages/microglia in neuro-inflammation associated with neurodegenerative diseases |
| MX2020000577A (es) | 2017-07-20 | 2020-09-10 | Aztherapies Inc | Formulaciones en polvo de cromolina sodica e ibuprofeno. |
| KR20210071943A (ko) | 2018-07-02 | 2021-06-16 | 더 제너럴 하스피탈 코포레이션 | 크로몰린 소듐 및 α-락토스의 분말화된 제형 |
| WO2023224577A1 (en) * | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions comprising micronized human insulin |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2221552C2 (ru) * | 1998-11-13 | 2004-01-20 | Джаго Рисерч Аг | Сухой порошок для ингаляции |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1158958T3 (da) | 1999-03-05 | 2007-10-08 | Chiesi Farma Spa | Forbedret pulverformulering til inhalering |
| PE20011227A1 (es) | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
| DE60239639D1 (de) | 2002-07-31 | 2011-05-12 | Chiesi Farma Spa | Pulverinhalator |
| US20060147389A1 (en) * | 2004-04-14 | 2006-07-06 | Vectura Ltd. | Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency |
| WO2005004845A1 (en) | 2003-07-11 | 2005-01-20 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations comprising magnesium stearate |
| GB0613161D0 (en) * | 2006-06-30 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| GB0714134D0 (en) * | 2007-07-19 | 2007-08-29 | Norton Healthcare Ltd | Dry-powder medicament |
| US7590021B2 (en) | 2007-07-26 | 2009-09-15 | Qualcomm Incorporated | System and method to reduce dynamic RAM power consumption via the use of valid data indicators |
| EP2022783A1 (en) | 2007-08-08 | 2009-02-11 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors" |
| EP2154136A1 (en) * | 2008-08-08 | 2010-02-17 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal compositions thereof |
-
2011
- 2011-09-16 PL PL11767661T patent/PL2621494T3/pl unknown
- 2011-09-16 KR KR1020177027944A patent/KR101886987B1/ko active IP Right Grant
- 2011-09-16 ES ES11767661T patent/ES2704688T3/es active Active
- 2011-09-16 CA CA2813096A patent/CA2813096C/en active Active
- 2011-09-16 CN CN201180047864.3A patent/CN103298470B/zh active Active
- 2011-09-16 KR KR1020137007256A patent/KR20140005150A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-09-16 BR BR112013007022-6A patent/BR112013007022B1/pt active IP Right Grant
- 2011-09-16 TR TR2019/01644T patent/TR201901644T4/tr unknown
- 2011-09-16 WO PCT/EP2011/066062 patent/WO2012041717A1/en active Application Filing
- 2011-09-16 EP EP11767661.9A patent/EP2621494B1/en active Active
- 2011-09-16 RU RU2013113965/15A patent/RU2580890C2/ru active
- 2011-09-22 US US13/239,903 patent/US20120082727A1/en not_active Abandoned
- 2011-09-29 AR ARP110103586A patent/AR083208A1/es not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-01-29 HK HK14100919.2A patent/HK1187822A1/xx unknown
-
2015
- 2015-07-17 US US14/801,882 patent/US20150320691A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-01-12 US US15/869,162 patent/US20180133161A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2221552C2 (ru) * | 1998-11-13 | 2004-01-20 | Джаго Рисерч Аг | Сухой порошок для ингаляции |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112013007022B1 (pt) | 2019-10-15 |
| WO2012041717A1 (en) | 2012-04-05 |
| US20120082727A1 (en) | 2012-04-05 |
| ES2704688T3 (es) | 2019-03-19 |
| AR083208A1 (es) | 2013-02-06 |
| BR112013007022A2 (pt) | 2016-06-14 |
| CN103298470B (zh) | 2015-06-17 |
| KR20140005150A (ko) | 2014-01-14 |
| KR20170118231A (ko) | 2017-10-24 |
| KR101886987B1 (ko) | 2018-08-08 |
| CN103298470A (zh) | 2013-09-11 |
| EP2621494B1 (en) | 2018-11-07 |
| TR201901644T4 (tr) | 2019-02-21 |
| CA2813096A1 (en) | 2012-04-05 |
| PL2621494T3 (pl) | 2019-04-30 |
| EP2621494A1 (en) | 2013-08-07 |
| US20180133161A1 (en) | 2018-05-17 |
| CA2813096C (en) | 2019-10-29 |
| RU2013113965A (ru) | 2014-10-10 |
| HK1187822A1 (en) | 2014-04-17 |
| US20150320691A1 (en) | 2015-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2580890C2 (ru) | Применение стеарата магния в составах сухого порошка для ингаляции | |
| EP2600830B1 (en) | Dry powder formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor | |
| US11628175B2 (en) | Process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic | |
| US10959944B2 (en) | Process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic | |
| US20090192187A1 (en) | Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug | |
| SG186427A1 (en) | Dry powder formulation comprising an antimuscarinic drug | |
| RU2697867C2 (ru) | Частицы для ингаляции, содержащие комбинацию антихолинергического, кортикостероидного и бета-адренергического средств | |
| BR112018009807B1 (pt) | Processo para preparar uma formulação de pó seco que compreende um anticolinérgico, um corticosteroide e um beta-adrenérgico | |
| TW201618759A (zh) | 具有經改善之組合型活性成分之穩定性的吸入型調配物乾粉末 | |
| BR112016026460B1 (pt) | Micropartículas de múltiplos componentes, seu processo de preparação, formulações farmacêuticas e inaladores |