CN103298470A - 硬脂酸镁在吸入用干粉制剂中的用途 - Google Patents

硬脂酸镁在吸入用干粉制剂中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103298470A
CN103298470A CN2011800478643A CN201180047864A CN103298470A CN 103298470 A CN103298470 A CN 103298470A CN 2011800478643 A CN2011800478643 A CN 2011800478643A CN 201180047864 A CN201180047864 A CN 201180047864A CN 103298470 A CN103298470 A CN 103298470A
Authority
CN
China
Prior art keywords
purposes
magnesium stearate
carrier
carrier granular
active component
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011800478643A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103298470B (zh
Inventor
D·科克尼
M·达格利阿尔贝里
A·布斯卡
F·斯基亚雷蒂
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chiesi Farmaceutici SpA
Original Assignee
Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiesi Farmaceutici SpA filed Critical Chiesi Farmaceutici SpA
Publication of CN103298470A publication Critical patent/CN103298470A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103298470B publication Critical patent/CN103298470B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及硬脂酸镁在吸入用粉末制剂中的用途，所述粉末制剂包括载体颗粒，以抑制或降低携带对水解敏感的基团的活性成分的化学降解。还提供吸入用干粉形式的药物制剂，它包括(a)载体颗粒，(b)硬脂酸镁，和(c)对水解敏感的活性成分物质。

Description

硬脂酸镁在吸入用干粉制剂中的用途
技术领域
本发明涉及在吸入用干粉制剂中使用的载体颗粒，及其制剂。
特别地，本发明涉及硬脂酸镁在吸入用粉末制剂中的用途，所述粉末制剂包括载体颗粒，以抑制或降低携带对水解敏感的基团的活性成分的化学降解。
发明背景
多年来干粉吸入(DPI)药物治疗方法用于治疗呼吸疾病，例如哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，和过敏性鼻炎。
与口服药物服用相比，有效的治疗需要仅仅相对小剂量，因为首过代谢显著减少。这一小的剂量减少身体暴露于药物下且最小化副作用。全身副作用也下降，因为局部肺传递将药物直接带到作用位点上。较低剂量的方案也可提供显著的成本节约，尤其在牵涉昂贵的治疗剂的情况下。
典型地通过混合微粉形式的药物与生理学上可接受的药理学惰性的粗糙载体颗粒，得到有序的混合物，从而配制干粉形式，其中在吸入器装置内的同时，微粉化的活性颗粒粘附到载体颗粒的表面上。
在吸入过程中，药物颗粒与载体颗粒表面相分离，并渗透到下部的肺内，同时较大的载体颗粒主要沉积在口咽腔内。
为了促进药物颗粒从载体颗粒表面上释放，和因此增加可呼吸颗粒的分数，现有技术中提出了具有润滑或抗粘附性能的添加剂。
发现尤其有用的添加剂是硬脂酸镁。
例如，在美国专利No.6,528,096中教导了在干粉中使用硬脂酸镁的优势，该专利具体地教导了可使用硬脂酸镁，改变载体颗粒的表面性能，并进而改进干粉制剂的性能。这一参考文献还报道了用硬脂酸镁表面涂布的载体颗粒和释放的剂量的微粒部分(可呼吸部分)之间的“有利的关系”。
除了传输可呼吸部分以外，另一重要的要求是，在储存时，在干粉药物制剂内，活性成分应当化学稳定。事实上，已知活性物质可对一种或更多种因素，即热，光或湿气显示出不稳定性，和在配制与储存这些物质时，必须采取各种预防措施，以确保药物产品保持在可接受的条件下以供在合理的时间段内使用，使得它们具有充足的货架期。
特别地，在高的温度和/或湿度百分数存在下，带有一些基团，例如碳酸酯(carbonate)，氨基甲酸酯和酯的活性成分可产生通过水解路径生成的降解产物。
本发明人已发现，在硬脂酸镁存在下，尤其在应力条件下，即在高温和/或高湿度百分数存在下储存时，带有易于水解的化学基团的活性成分更加化学稳定。
WO 00/28979公开了硬脂酸镁在用于吸入的干粉制剂中的用途，以改进耐湿性和降低渗透的湿气对微粒部分，即吸入制剂的可呼吸部分的影响。
在载体和药物之间的这种物理相互作用的冲突不同于由降解导致的化学不稳定性。
WO 2005/004845公开了使用硬脂酸镁抑制或减少固体药物制剂内活性成分物质与载体之间的化学相互作用，其中活性成分物质对通过Maillard反应，与载体的化学相互作用敏感。
所述反应牵涉在胺和还原糖，例如乳糖之间形成加合物。因此它不同于水解且涉及带有伯或仲氨基的药物活性成分。
发明概述
在第一方面中，本发明涉及在吸入用粉末制剂中硬脂酸镁的用途，所述粉末制剂包括载体颗粒和带有对水解敏感的基团的活性成分，所述基团选自碳酸酯，氨基甲酸酯和酯，以抑制或减少所述活性成分的化学降解。
优选地，所述硬脂酸镁涂布载体颗粒的表面。
在粉末制剂中活性成分的化学稳定性从而可得到改进。
在第二方面中，本发明涉及抑制或减少带有对水解敏感的基团的吸入用化学成分化学降解的方法，所述基团选自碳酸酯，氨基甲酸酯和酯，所述方法包括混合载体颗粒与硬脂酸镁。
在第三方面中，本发明提供吸入用干粉药物制剂，它包括(a)载体颗粒，(b)硬脂酸镁，和(c)属于带有碳酸酯基的抗毒蕈碱药物分类的活性成分。
在第四方面中，本发明提供用前述药物制剂填充的干粉吸入器。
定义
术语“活性药物”，“活性成分”，“活性物”和“活性物质”和“活性化合物”同义使用。
术语“毒蕈碱受体拮抗剂”，“抗毒蕈碱药”和“抗胆碱能药”同义使用。
术语“涂布”是指通过在所述颗粒周围形成硬脂酸镁的(单)分子膜，覆盖载体颗粒的表面，正如图1的草图中报道的。
表面涂层的百分数是指硬脂酸镁涂布所有载体颗粒表面的程度。
措辞“抑制或减少活性成分的化学降解”是指当储存时，与不含硬脂酸镁的制剂相比，没有形成或者以较少的量形成因对水解解离敏感的基团水解导致的降解产物。
“单一剂量”是指一旦驱动吸入器一次施用的活性成分量。
“驱动”是指通过单次活动(例如，机械或呼吸)，从装置中释放的活性成分。
措辞“化学稳定”是指满足ICH Guideline Q1A要求的制剂，该要求是指“Stability Testing of new Active Substances(andMedicinal Products)”。
概括地，通过激光衍射，测量特征性当量球体的直径(称为体积直径)，量化颗粒的粒度。
也可通过合适的已知仪器，例如筛分法，测量质量直径(massdiameter)，量化粒度。
体积直径(VD)涉及质量直径(MD)乘以颗粒的密度(假设大小与颗粒的密度无关)。
在本申请中，以质量直径为单位表达粒度间隔。通常以i)体积中位直径(VMD)或质量中位直径(MMD)，它对应于分别50％体积或重量的颗粒，例如d(0.5)，和ii)分别10％和90％颗粒的质量或体积直径，例如d(0.1)和d(0.9)为单位表达粒度分布。
措辞“可呼吸部分”是指到达患者肺的深处的活性颗粒％的指数。
常常使用合适的体外装置，例如Multistage Cascade Impactor或Multi Stage Liquid Impinger(MLSI)，根据普通药典中报道的工序，评价可呼吸部分，也称为微粒部分。
附图说明
图1-在单一颗粒周围形成膜的过程草图
图2-CHF 5551.02含量vs时间的图表(环境＝60％相对湿度，R.H.).
发明详述
本发明在含载体颗粒和至少一种微粉化活性成分的吸入用干粉制剂中获得应用。
载体颗粒可以由任何生理学可接受的药物惰性材料或适合于吸入使用的材料结合物制成。
例如，载体颗粒可以由选自下述中的一种或更多种材料组成：糖醇；多元醇，例如山梨醇，甘露醇，和木糖醇，和结晶糖，其中包括单糖和二糖；无机盐，例如氯化钠和碳酸钙；有机盐，例如乳酸钠；和其他有机化合物，例如脲，多糖，例如淀粉及其衍生物；低聚糖，例如环糊精和糊精。
有利地，载体颗粒由结晶糖，例如单糖，例如葡萄糖或阿拉伯糖，或二糖，例如麦芽糖，蔗糖，葡萄糖或乳糖制成。
优选地，载体颗粒由乳糖，更优选一水合α-乳糖制成。
有利地，所述粗糙载体颗粒的质量直径(MD)为至少20微米，更有利地大于50微米。优选地，MD为50微米-1000微米，更优选80-500微米。
在本发明的一些实施方案中，MD为90-150微米。
在其他实施方案中，MD为150-400微米，和优选210-355微米。
可通过筛分法获得所需的粒度。
当它们的MD为150-400微米时，粗糙的载体颗粒优选具有相对高的分裂表面，也就是说，在其表面上存在裂缝(cleft)，和凹部(valley)以及其他下凹的区域，此处统称为裂缝(fissure)。
“相对高度裂开的”粗糙颗粒可以用WO 01/78695和WO 01/78693中描述的裂缝指数或皱纹系数(rugosity coefficient)来定义，在此通过参考将其引入，且它们可根据其内报道的说明表征。
所述粗糙的载体颗粒也可用在WO 01/78695中报道的测量的振实密度或总的侵入体积(intrusion volume)表征。
粗糙的载体颗粒的振实密度有利地小于0.8g/cm3，优选为0.8-0.5g/cm3。
总的侵入体积为至少0.8cm3，优选至少0.9cm3。
该制剂也可包括质量中位直径(MMD)等于或小于10微米的生理学上可接受的药理学惰性材料的微粒。
所述微粒的百分数有利地占制剂总量的0.1-20％，优选5-15％。
优选地，粗糙颗粒和微粒由相同生理学上可接受的药理学惰性的材料构成。
在制剂内存在的硬脂酸镁的用量随干粉吸入器和活性成分的类型二者而变化。意识到活性成分的物理和化学性能和吸入器的类型，例如单剂量或多剂量的本领域技术人员能选择合适的用量。
有利地，硬脂酸镁的用量可以占载体重量的0.05-1.5％。更有利地，它可占0.1-1.0％。
在优选的实施方案中，它可以是0.15-0.5％，更优选0.2-0.4％w/w，而在其他优选的实施方案中，它可以是0.5-1.5wt％或0.8-1.0％w/w。
优选地，对载体颗粒进行用硬脂酸镁颗粒涂布，直到涂布的程度为至少10％，有利地高于12％，优选等于或大于20％。
可根据WO 00/53157中公开的条件，通过混合载体颗粒与硬脂酸镁颗粒，获得涂层。
在特别的实施方案中，通过采用悬而未决的申请EP 10158951.3中公开的条件，可获得大于60％，有利地大于70％，更有利地至少80％，优选高于85％，更优选高于90％，甚至更优选高于95％的涂布程度。
若一水合α-乳糖用作载体，则可通过首先测量水接触角，然后利用文献中已知的方程式，总之例如Cassie或Cassie和Baxter如下所述报道的(Colombo I et al Il Farmaco 1984，39(10)，p.338)，测定硬脂酸镁涂布载体颗粒表面的程度：
Figure BPA00001701298400061
其中fMgSt和f乳糖是硬脂酸镁和乳糖的表面积分数；
Figure BPA00001701298400062
是硬脂酸镁的水接触角；
是乳糖的水接触角；
是实验接触角值。
测量液体和固体表面之间的接触角在文献中常常用于测定固体的可润湿性。这一方法基于在固体表面上液体自发扩散达到热力学平衡的能力。
对于本发明的目的来说，可采用基本上基于测角术的测量方法，测定接触角。这些暗含直接观察在固体基底和测试液体之间形成的角度。因此，它相当简单地进行，唯一局限性涉及来自于操作者之间(intra-operator)的可变性导致的可能的偏差。然而，应当强调，可通过采用完全自动化的程序，例如计算机辅助的图像分析，克服这一缺点。
尤其有用的方法是固定或静态液滴法，该方法典型地通过在压缩获得的圆盘形式的粉末表面上沉积液滴而进行(称为压缩粉末的圆盘方法)。
典型地，如下所述进行该程序：
通过添加样品到挤压机的模头内，并施加5kN的压缩力3分钟，制备压缩盘。然后将压缩盘置于表面可润湿性测试仪的板上，并在盘表面上形成约10μl的水滴。
合适的表面可润湿性测试仪例如获自Lorentzen & Wettre GmbH。
采用摄像机拍摄图片，并通过在图像分析中计算机辅助，得到水接触角值。
若得不到完全自动化程序，则使用可移动的读数刻度表，在显示器上测量液滴的底部(base)(b)和高度(h)，然后通过采用下式，计算水接触角(WCA)：
WCA＝[arctg 2h/b]x2x180/π
典型地，以在室温下获取的三次不同测量的平均值形式计算该值。精度通常为约±5°。
有利地，通过使用液滴法，和作为参考，考虑一水合α-乳糖的水接触角为12°和硬脂酸镁118°，则实验的水接触角为至少34°，更有利地等于或高于36°，优选等于或高于39°，更优选等于或高于50°。
通过采用悬而未决的申请EP10158951.3中公开的条件，可获得等于或高于90°，优选高于100°的实验水接触角。
也可通过扫描电镜法(SEM)，一种本领域众所周知的通用分析技术，测定硬脂酸镁涂布乳糖颗粒的表面的程度。
这一显微术可配有EDX分析仪(Electron Dispersive X-射线分析仪)，所述分析仪可产生对某些类型原子，例如镁原子具有选择性的图像。按照这一方式，可获得硬脂酸镁在载体颗粒表面上分布的清晰的数据组。
或者，根据众所周知的工序，SEM可与IR或拉曼分光光谱法结合，用以测定涂布程度。
可有利地使用的另一分析技术是X-射线光电子分光光谱法(XPS)，利用该方法，可计算涂布程度和在乳糖颗粒周围硬脂酸镁膜的深度二者。
可采用可商购的仪器，例如获自Kratos Analytical(ManchesterUK)的Axis-Ultra仪器，典型地使用单色Al Kα辐射线，进行XPS测量。
活性成分是带有对水解敏感的化学基团，例如碳酸酯，氨基甲酸酯或酯，优选碳酸酯或氨基甲酸酯，更优选碳酸酯基的吸入用药物。
带有所述基团的药物的行为典型地类似于软性药物(soft drug)，和一旦吸入，则通过水解，降解成无任何全身副作用的无活性的化合物。
它们通常属于因全身吸收导致的可显示出非所需的副作用的组，例如毒蕈碱受体拮抗剂，磷酸二酯酶-4抑制剂，和吸入用类固醇。
因此，例如活性成分可含有基团(I)：
Figure BPA00001701298400081
例如，在WO 2010/015324中公开的抗毒蕈碱药物，其中：
A可以是任选取代的芳基或杂芳基或芳烷基或杂芳烷基或式(a)的基团
Figure BPA00001701298400082
其中
R3和R4相同或不同，且可独立地选自H，(C3-C8)-环烷基，芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以被卤素原子或者被一个或数个选自OH，O-(C1-C10)-烷基，氧代(＝O)，SH，S-(C1-C10)-烷基，NO2，CN，CONH2，COOH，(C1-C10)-烷氧基羰基，(C1-C10)-烷基sulfanyl，(C1-C10)-烷基磺胺酰基，(C1-C10)-烷基磺酰基，(C1-C10)-烷基和(C1-C10)-烷氧基中的取代基任选取代，或者当R3和R4均独立地为芳基或杂芳基时，它们可通过Y基连接，所述Y基可以是(CH2)n，其中n＝0-2，其中当n＝0时，Y是单键，从而形成三环的环体系，其中(CH 2)n中的碳原子可被选自O，S和N中的杂原子取代，和条件是R3和R4均不同时为H。
和R是选自下述中的残基：
-任选地被选自下述中的基团取代的(C1-C10)-烷基，(C2-C10)-链烯基和(C2-C10)-炔基：
-选自由下述组成的组：NH2，NR1R2，CONR1R2，NR2COR1，OH，SOR1，SO2R1，SH，CN，NO2和脂环族化合物；
-Z-R1，其中Z选自CO，O，COO，OCO，SO2，S，SO，COS和SCO或者它是化学键和
-(C3-C8)-环烷基。
R1是选自下述中的残基：
-被独立地选自下述中的一个或数个取代基任选取代的脂环族化合物：OH，氧代(＝O)，SH，NO2，CN，CONH2，NR2CO-(C1-Cx)-烷基，COOH，(C1-C10)-烷氧基羰基，(C1-C10)-烷基sulfanyl，(C1-C10)-烷基磺胺酰基，(C1-C10)-烷基磺酰基，(C1-C10)-烷基，和(C1-C10)-烷氧基NR2CO-(C1-C10)-烷基；
-被NR2CO-(C1-C10)-烷基，(C1-C10)-烷基，O-(C1-C10)-烷基或卤素任选取代的芳基和
-被NR2CO-(C1-C10)-烷基或卤素任选取代的杂芳基。
R2是选自下述中的基团：H，苯氧基羰基，苄氧基羰基，(C1-C10)-烷氧基羰基，(C1-C10)-烷基羰基，(C1-C10)-烷基磺酰基和(C1-C10)-烷基。
X-是生理学上可接受的阴离子，例如溴化物，氯化物和三氟乙酸根，优选氯化物。
式(I)化合物的优选组是根据式(II)，其中R是被-Z-R1基取代的甲基的化合物，其中Z是CO，和R1是噻吩基：
Figure BPA00001701298400101
式(II)化合物的更优选组是其中A是式(a)的基团的化合物，其中R3和R4均是被一个或更多个卤素原子任选取代的苯基。
在其他情况下，活性成分可含有下述基团：
例如，在悬而未决的申请号WO 2009/018909中公开的碳酸酯和氨基甲酸酯磷酸二酯酶-4抑制剂，其中：
Z选自由下述组成的组：
O(CH2)p，其中p＝0，1，2或3，或NR6，其中R6是H或者直链或支链的(C1-C4)烷基；
R1和R2相同或不同，且独立地选自由下述组成的组：
-H；
-被选自(C3-C7)环烷基或(C5-C7)环烯基中的一个或更多个取代基任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基；
-(C3-C7)环烷基；
-(C5-C7)环烯基；
-直链或支链的(C2-C6)链烯基；和
-直链或支链的(C2-C6)炔基。
R3是独立地选自下述中的一个或更多个取代基：H，CN，NO2，CF3和卤素原子。
A是环体系，亦即可以是饱和、部分不饱和或不饱和的单-或双环的环，例如芳基，(C3-C8)环烷基或杂芳基，所述环体系A具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是杂原子(例如N，S或O)，其中在A环体系上的任选取代基Rx可以是一个或更多个，可以相同或不同，且独立地选自由下述组成的组：
-被一个或更多个(C3-C7)环烷基任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基；
-被一个或更多个(C3-C7)环烷基任选取代的直链或支链的(C2-C6)链烯基；
-被一个或更多个(C3-C7)环烷基任选取代的直链或支链的(C2-C6)炔基；
-(C5-C7)环烯基；
-苯基；
-(C3-C7)杂环烷基；
-OR7，其中R7选自由下述组成的组：
-H；
-被一个或更多个(C3-C7)环烷基任选取代的(C1-C10)烷基；
-(C3-C7)环烷基；
-(C1-C4)烷基-(C3-C7)杂环烷基；
-CO(C1-C6)烷基；
-COO(C1-C6)烷基；
-苯基；
-苄基；
-(C1-C10)烷基-NR8R9，其中R8和R9独立地选自H，直链或支链的(C1-C6)烷基，且它们与它们连接到其上的氮原子一起形成饱和、部分饱和或不饱和的环，优选NR8R9连接到(C1-C10)烷基上，从而形成例如饱和、部分饱和或不饱和的哌啶，噁嗪，咪唑环，其中这些环被(C1-C4)烷基任选取代；和
-卤素原子；
-CN；
-NO2；
-NR10R11，其中R10和R11不同或相同，且独立地选自由下述组成的组：
-H；
-被苯基或(C3-C7)环烷基任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基；
-COC6H5；
-CO-(C1-C4)烷基；
-COO-(C1-C4)烷基；
-CONH-(C1-C6)烷基-R12，其中R12选自由下述组成的组：
-H；
-(C1-C4)烷基；
-OR4R5；和
-CONH(C1-C4)烷基-N(C1-C4)烷基；
或它们与它们连接到其上的氮原子一起形成饱和或部分饱和的环，优选哌啶环；
-(C1-C4)烷基-NR10R11；
-COR12，其中R12是苯基或直链或支链的(C1-C6)烷基；
-氧代；
-HNSO2R13，其中R13是(C1-C4)烷基或被卤素原子或者被(C1-C4)烷基任选取代的苯基；
-SO2R14，其中R14是(C1-C4)烷基，OH或NR10R11，其中R10和R11如上所定义；
-SOR15，其中R15是苯基或(C1-C4)烷基；
-SR16，其中R16是H，苯基或(C1-C4)烷基；
-COOR17，其中R17是H，(C1-C4)烷基，苯基或苄基；和
-(CH2)qOR18，其中q＝1，2，3或4，和R18是H或(C1-C4)环烷基，
及其药理学上可接受的盐和在吡啶环上的N-氧化物。
活性成分也可以是带有式(IV)的酯基的吸入用类固醇：
Figure BPA00001701298400131
其中R1是H或选自F，Cl，Br和I中的卤素原子，优选F或C l；
R2是R1是H或选自F，Cl，Br和I中的卤素原子，优选H  或Cl；
R3是氯甲基或氟代甲硫基；和
R4是糠酸酯或丙酸酯残基。
优选地，类固醇是氟替卡松糠酸酯或丙酸酯或莫米松糠酸酯。
由于用硬脂酸镁涂布的载体颗粒产生的疏水微环境导致在储存过程中在制剂内的所述种类的活性成分的化学稳定性得到改进。
特别地，采用带有通式(II)的碳酸酯基的抗毒蕈碱药物，获得非常显著的结果。
因此，本发明还涉及吸入用干粉药物制剂，它包括(a)载体颗粒，(b)镁，(c)通式(II)的化合物作为活性成分。
优选地，硬脂酸镁的存在量为0.1-1.0％，基于载体的总重量，且它涂布载体颗粒的表面。
载体颗粒优选由一水合α-乳糖制成，且粒度为212-355微米。
为了使活性成分可吸入，即它可流动到肺的深处，例如终末细支气管和呼吸性细支气管，肺泡管和囊腔(sacs)内，它必须为平均粒径(以质量平均直径形式测量)为最多约10微米，优选1-6微米，更优选2-4微米的粒子形式。可以以本身已知的方式，例如通过微粉化，从选择溶剂中控制沉淀或者通过喷雾干燥，获得这种微细颗粒。
式(II)化合物的存在量典型地为0.01-5％，w/w，基于组合物的总重量，优选0.05-4％w/w，更优选0.1-2.5％w/w。
化合物1的完全单一治疗有效剂量(下文单一剂量)有利地为1μg-1000μg，更有利地5μg-800μg，优选20-500μg，更优选200-350μg。
所述单剂量取决于疾病的种类和严重程度以及患者的状况(重量，性别，年龄)，且应当一天一次或更多次地施用。
本发明的干粉制剂也可包括进一步的活性成分，例如属于吸入用类固醇，β2-激动剂，和磷酸二酯酶-4抑制剂组的药物及其结合物。
可根据已知方法，制备本发明的制剂，且它可与任何干粉吸入器一起使用。
干粉吸入器可分成两种基本的类型：i)单剂量吸入器，用以施用活性化合物的单一细分剂量；每一单剂量通常填充在胶囊内；
ii)用足够较长治疗周期的有效成分量预负载的多剂量吸入器。
根据本发明的吸入用干粉制剂尤其适合于多剂量的干粉吸入器，所述多剂量的干粉吸入器包括单独的治疗剂量可在需要时通过驱动该装置从中引出的容器，例如在WO 2004/012801中所描述的。
施用本发明的制剂可表明用于预防和/或治疗温和，中等或严重的急性或慢性症状或用于预防性治疗炎症或阻塞性气道疾病，例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。炎症和存在粘液的结果导致的特征在于外周气道阻塞的其他呼吸障碍也可受益于本发明的制剂。
下述实施例详细地阐述了本发明。
实施例
研究旨在评价带有对水解敏感的基团的活性成分与吸入用粉末中载体的化学相容性。
试验化合物
作为试验化合物所使用的药物是(R)-3-[双-(3-氟-苯基)-甲氧基羰基氧基]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮阳离子-双环[2.2.2]辛烷；氯化物。
在WO2009/015324中公开了药物及其合成。
在使用之前进行微粉化，从而导致粒度d(v，0.1)＝0.7μm，d(v，0.5)＝2.7μm，d(v，0.9)＝9.2μm。
赋形剂：
使用以
Figure BPA00001701298400151
60(Meggle)形式商购的一水合α-乳糖。
通过筛分法，获得感兴趣的部分，212-355微米。
使用植物来源的硬脂酸镁，它具有MMD小于10微米的起始粒度。
制剂
制备包括或者单独的212-355微米的一水合α-乳糖颗粒(粗糙)或者用硬脂酸镁涂布的(涂布)的载体的干粉制剂。
通过在Turbula混合器内，混合一水合α-乳糖与1％硬脂酸镁4小时，获得所述涂布的颗粒。
表1中报道了单位制剂。
表1
Figure BPA00001701298400152
将所制造的混合物的样品填充在玻璃小瓶内，并与在长期条件(25℃，60％相对湿度)下储存的样品相比，在应力(stressing)条件(90℃，60％相对湿度，和90℃，75％相对湿度)下储存。
在两个制剂中，与不具有载体(API)的活性成分相比，通过超高效液相色谱(UPLC)，测定残留的试验化合物[以CHF 5551.02形式引证的(R)-1-羟基-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮阳离子-双环[2.2.2]辛烷；氯化物]和由于水解导致的降解产物的百分量。
表2和3中报道了结果。
图2中还绘出了随着时间流逝，CHF 5551.2含量的变化。
表2
Figure BPA00001701298400161
表3
Figure BPA00001701298400162
结果表明由于水解导致的降解产物量增加，从由仅仅一水合α-乳糖制造的载体向涂布的颗粒移动。

Claims (15)

1.硬脂酸镁在吸入用粉末制剂中的用途，所述粉末制剂包括载体颗粒和带有对水解敏感的基团的活性成分，所述基团选自碳酸酯，氨基甲酸酯和酯，以抑制或减少所述活性成分的化学降解。
2.权利要求1的用途，其中硬脂酸镁的存在量占0.05-1.5％，基于载体的总重量。
3.权利要求2的用途，其中用量为0.1-1.0％w/w。
4.权利要求1-3任何一项的用途，其中硬脂酸镁以至少10％的程度涂布载体颗粒的表面。
5.权利要求4的用途，其中涂布程度等于或高于20％。
6.前述任何一项权利要求的用途，其中载体颗粒由结晶糖制成。
7.权利要求6的用途，其中所述糖是一水合α-乳糖。
8.前述任何一项权利要求的用途，其中载体颗粒的直径为至少20微米。
9.权利要求8的用途，其中质量直径为80-500微米。
10.权利要求9的用途，其中质量直径为210-355微米。
11.前述任何一项权利要求的用途，其中活性成分选自吸入用抗毒蕈碱药物，磷酸二酯酶-4抑制剂，和类固醇。
12.吸入用干粉形式的药物制剂，它包括a)载体颗粒，(b)硬脂酸镁，和(c)通式(II)的活性成分：
Figure FPA00001701298300011
其中R3和R4均是被一个或更多个卤素原子任选取代的苯基，和X-是选自溴化物，氯化物和三氟乙酸根中的生理学上可接受的阴离子。
13.权利要求12的药物制剂，其中硬脂酸镁的存在量为0.1-1.0％，基于载体的总重量。
14.权利要求12或13的药物制剂，其中载体颗粒由一水合α-乳糖制备且粒度为212-355微米。
15.用权利要求12-14任何一项的药物制剂填充的干粉吸入器。
CN201180047864.3A 2010-09-30 2011-09-16 硬脂酸镁在吸入用干粉制剂中的用途 Active CN103298470B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10183018.0 2010-09-30
EP10183018 2010-09-30
PCT/EP2011/066062 WO2012041717A1 (en) 2010-09-30 2011-09-16 Use of magnesium stearate in dry powder formulations for inhalation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103298470A true CN103298470A (zh) 2013-09-11
CN103298470B CN103298470B (zh) 2015-06-17

Family

ID=43618674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180047864.3A Active CN103298470B (zh) 2010-09-30 2011-09-16 硬脂酸镁在吸入用干粉制剂中的用途

Country Status (13)

Country Link
US (3) US20120082727A1 (zh)
EP (1) EP2621494B1 (zh)
KR (2) KR101886987B1 (zh)
CN (1) CN103298470B (zh)
AR (1) AR083208A1 (zh)
BR (1) BR112013007022B1 (zh)
CA (1) CA2813096C (zh)
ES (1) ES2704688T3 (zh)
HK (1) HK1187822A1 (zh)
PL (1) PL2621494T3 (zh)
RU (1) RU2580890C2 (zh)
TR (1) TR201901644T4 (zh)
WO (1) WO2012041717A1 (zh)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9925282B2 (en) 2009-01-29 2018-03-27 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
GB0918249D0 (en) 2009-10-19 2009-12-02 Respivert Ltd Compounds
KR101730684B1 (ko) 2010-04-01 2017-04-26 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 흡입용 건조 분말을 위한 담체 입자 제조 방법
UY33337A (es) 2010-10-18 2011-10-31 Respivert Ltd DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS
SG11201404522VA (en) 2012-03-13 2014-10-30 Respivert Ltd Crystalline pi3 kinase inhibitors
KR20140147891A (ko) 2012-04-13 2014-12-30 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 응집체 입자
CN109846862A (zh) 2012-10-25 2019-06-07 通用医疗公司 治疗阿尔茨海默病及相关疾病的组合疗法
US10058530B2 (en) 2012-10-25 2018-08-28 The General Hospital Corporation Combination therapies for the treatment of Alzheimer's disease and related disorders
WO2014106727A1 (en) * 2013-01-03 2014-07-10 Vectura Limited Inhaler and formulation
GB201305825D0 (en) * 2013-03-28 2013-05-15 Vectura Ltd New use
US10525005B2 (en) 2013-05-23 2020-01-07 The General Hospital Corporation Cromolyn compositions and methods thereof
US10188757B2 (en) 2013-10-22 2019-01-29 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
CA3033079A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 The General Hospital Corporation Macrophages/microglia in neuro-inflammation associated with neurodegenerative diseases
JP7202376B2 (ja) 2017-07-20 2023-01-11 エーゼットセラピーズ， インコーポレイテッド クロモリンナトリウムおよびイブプロフェンの粉末製剤
WO2020010049A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 The General Hospital Corporation POWDERED FORMULATIONS OF CROMOLYN SODIUM AND α-LACTOSE
WO2023224577A1 (en) * 2022-05-18 2023-11-23 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Inhalation compositions comprising micronized human insulin

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1326341A (zh) * 1998-11-13 2001-12-12 杰格研究股份公司 用于吸入给药的干粉
WO2010015324A1 (en) * 2008-08-08 2010-02-11 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal composition thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1158958T1 (sl) 1999-03-05 2007-10-31 Chiesi Farma Spa Izboljĺ ani praĺ kasti farmacevtski sestavki za inhalacijo
PE20011227A1 (es) 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
ATE326251T1 (de) 2002-07-31 2006-06-15 Chiesi Farma Spa Pulverinhalator
US20060147389A1 (en) * 2004-04-14 2006-07-06 Vectura Ltd. Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency
EP1643973A1 (en) 2003-07-11 2006-04-12 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations comprising magnesium stearate
GB0613161D0 (en) * 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
GB0714134D0 (en) * 2007-07-19 2007-08-29 Norton Healthcare Ltd Dry-powder medicament
US7590021B2 (en) 2007-07-26 2009-09-15 Qualcomm Incorporated System and method to reduce dynamic RAM power consumption via the use of valid data indicators
EP2022783A1 (en) 2007-08-08 2009-02-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors"

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1326341A (zh) * 1998-11-13 2001-12-12 杰格研究股份公司 用于吸入给药的干粉
WO2010015324A1 (en) * 2008-08-08 2010-02-11 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal composition thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20120082727A1 (en) 2012-04-05
EP2621494A1 (en) 2013-08-07
BR112013007022B1 (pt) 2019-10-15
BR112013007022A2 (pt) 2016-06-14
US20180133161A1 (en) 2018-05-17
RU2580890C2 (ru) 2016-04-10
RU2013113965A (ru) 2014-10-10
WO2012041717A1 (en) 2012-04-05
KR20170118231A (ko) 2017-10-24
US20150320691A1 (en) 2015-11-12
HK1187822A1 (zh) 2014-04-17
CN103298470B (zh) 2015-06-17
CA2813096A1 (en) 2012-04-05
TR201901644T4 (tr) 2019-02-21
CA2813096C (en) 2019-10-29
PL2621494T3 (pl) 2019-04-30
AR083208A1 (es) 2013-02-06
EP2621494B1 (en) 2018-11-07
KR20140005150A (ko) 2014-01-14
ES2704688T3 (es) 2019-03-19
KR101886987B1 (ko) 2018-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103298470B (zh) 硬脂酸镁在吸入用干粉制剂中的用途
CN1913873B (zh) 包含装在防水容器中的tiotropium的医学产品
US7462645B2 (en) Bronchodilating beta-agonist compositions and methods
CN102858320B (zh) 用于提供具有减少的静电荷的颗粒的方法
US20090188497A1 (en) Medical product containing tiotropium
CN102946868A (zh) 包含抗毒蕈碱药的干粉制剂
US20090192187A1 (en) Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
US11129810B2 (en) Dosage regimen for the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease
RU2372946C2 (ru) Ингалятор предварительно дозированного сухого порошка для лекарств, чувствительных к влаге
KR20070007257A (ko) 습기 민감성 의약용 기-계량된 건조 분말 흡입기
Brand et al. Lung deposition of radiolabeled tiotropium in healthy subjects and patients with chronic obstructive pulmonary disease
US10617674B2 (en) Dosage regimen for the treatment of acute exacerbations of inflammatory conditions
DE202005004659U1 (de) Vordosierter Trockenpulverinhalator für feuchtigkeitsempfindliche Medikamente
Huusko The use of NIR and DSC in studying the crystallization behavior of freeze-dried amorphous lactose
Cordts Advanced Powder Characterization Techniques for Inhalation Powder Mixtures
DE202005004661U1 (de) Medizinisches Produkt
Al-Hadithi Carrier surface modifications to improve aerosol performance of dry powder inhalation delivery
TW201618759A (zh) 具有經改善之組合型活性成分之穩定性的吸入型調配物乾粉末
DE202004021099U1 (de) Medizinisches Produkt

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1187822

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1187822

Country of ref document: HK