KR101730684B1

KR101730684B1 - 흡입용 건조 분말을 위한 담체 입자 제조 방법

Info

Publication number: KR101730684B1
Application number: KR1020127025537A
Authority: KR
Inventors: 로셀라 무사; 다니엘라 코코니; 알레인 차마유; 로렌스 갈렛
Original assignee: 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
Priority date: 2010-04-01
Filing date: 2011-03-11
Publication date: 2017-04-26
Also published as: JP6162181B2; IL222154A; MX2012010914A; US20110262547A1; AR080747A1; BR112012024059A2; AU2011234751A1; CN102858326A; KR20130029760A; TR201811349T4; CA2794941A1; MX336414B; RU2585101C2; EP2552424B1; CA2794941C; US20150202159A1; SG184352A1; UA110106C2; MY162391A; RU2012142295A

Abstract

본 발명은 흡입용 건조 분말 제제에서의 사용을 위한 담체 입자의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 방법에 의해 수득 가능한 담체 입자 및 이들의 분말 약학적 제제에 관한 것이다.

Description

흡입용 건조 분말을 위한 담체 입자 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING CARRIER PARTICLES FOR DRY POWDERS FOR INHALATION}

본 발명은 흡입용 건조 분말 제제에서의 사용을 위한 담체 입자 제조 방법 및 그 담체 입자에 관한 것이다.

건조 분말 흡입(DPI) 약물 요법(therapy)은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 및 알레르기성 비염과 같은 호흡기 질환(condition)을 치료하기 위해 수년 동안 사용되어왔다.

경구 약물 섭취와 비교하여, 상대적으로 소량 도즈만이 1차 통과 대사가 현저히 감소하는 것과 같은 효율적인 요법을 위해 필요로 되어진다. 상기 소량 도즈는 약물에 대한 신체 노출을 줄이고, 부작용을 최소화한다. 국소적(topical) 폐 전달은 작용 위치에 직접 약물을 가져가기 때문에 전신성 역 효과(systemic adverse effect) 또한 감소된다. 특히 값비싼 치료제에 있어서, 보다 적은 복용량 요법(regimen)은 또한 상당한 비용 절감을 제공할 수 있다.

건조 분말 형태는 전형적으로 약물을 미분화된(micronised) 형태로 거친(coarse) 담체 입자와 혼합하여 제제화되고, 미분화된 활성 입자들이 흡입기 장치에서 담체 입자의 표면에 부착하는 정돈된(ordered) 혼합물을 생성한다.

상기 담체는 상기 미분화된 분말의 응집을 줄게 만들고, 유동성(flowability)을 향상시키며, 이것은 제조 공정시(붓기(pouring), 채우기 등) 상기 분말을 다루기 용이하게 만든다.

흡입시, 상기 약물 입자는 담체 입자의 표면으로부터 분리되어 폐 하부(lower lung) 내로 침투하고, 반면에 보다 큰 담체 입자는 대개 구인두강(oropharyngeal cavity) 내 침적된다.

담체 표면으로부터 약물 입자의 재분산은, 폐로의 약제의 이용가능성을 지배하는 가장 결정적인 요소로서 간주된다. 이것은 상기 분말 혼합의 기계적 안정성에 의존할 것이고, 이는 약물과 담체 사이의 접착(adhesion) 특성 및 부착되는 입자 사이에 형성된 비 공유 결합을 깨기 위해 요구되는 외부 힘에 의해 영향을 받는다. 부착되는 입자 사이에 너무 강한 결합은 실제로 미분화된 약물 입자의 담체 입자 표면으로부터의 분리를 방해한다. 상기 접착을 조절하는 것을 목적으로 하는 다른 접근이 담체 입자로부터 약물 입자의 방출을 촉진하고, 이에 따라 호흡성 분율을 증가시키기기 위해 당업계에서 제안되어 왔다. 예를 들면, 윤활 또는 부착 방지 특성을 가지는 첨가제의 사용은 상기 기술적 문제의 해답으로서 제시되어 왔다.

특히 유용한 첨가제는 마그네슘 스테아레이트인 것으로 알려져 왔다.

건조 분말에서 마그네슘 스테아레이트 사용의 이점은 U.S. Pat. No. 6,528,096에서 교시된다. 구체적으로 담체 입자의 표면 특성을 바꾸고 이에 의해 건조 분말 제제의 특성을 향상시키기 위해 상기 첨가제가 사용될 수 있음을 교시한다. 상기 참고 문헌은 마그네슘 스테아레이트를 가지고 표면 코팅한 담체 입자 및 방출된 도즈의 미세 입자 분율(호흡성 분율) 사이의 "유리한 관계"를 보고한다. 본 발명의 작동에 있어 결정적인 것은 마그네슘 스테아레이트의 코팅이 상기 담체 입자 표면의 15%를 초과하도록 할 필요성이다. 실시예에서, 38% 까지의 코팅 백분율이 얻어졌다.

그러나, 보다 적은 양의 첨가제를 사용함에 의해 제제의 성능을 향상시키도록 하면서, 보다 높은 백분율의 표면 코팅을 생성할 수 있도록 할 수 있는 방법을 제공하는 것이 매우 유리할 것이다.

상기 문제는 본 발명의 방법에 의해 해결된다.

발명의 요약

제 1 관점에서, 본 발명은 흡입용 분말 약학 조성물을 위한 담체의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은, 코팅된 입자가 60% 초과의 표면 코팅을 가지도록 하는 정도로, 마그네슘 스테아레이트로 락토오스 입자의 표면 코팅을 제공하기 위해, 30-1000 마이크론 범위의 질량 직경을 가지는 락토오스로 만들어진 입자에 상기 담체의 0.1-1.3 중량% 의 마그네슘 스테아레이트로 건조 코팅하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 건조 코팅 단계는 500 r.p.m. 이상, 바람직하게는 1000 r.p.m. 이상이고, 2500 r.p.m. 이하, 바람직하게는 2000 r.p.m. 이하의 회전 속도에서 마찰 거동에 기초한 고 전단 믹서 과립기(high shear mixer granulator) 내에서 수행된다.

바람직하게는, 상기 고 전단 믹서 과립기는 CYCLOMIX^TM 장치이다.

제 2 관점에서, 본 발명은 흡입용 건조 분말 제제를 위한 담체 입자에 관한 것으로, 상기 담체 입자는 코팅된 입자가 60% 초과의 표면 코팅을 가지도록 하는 정도로, 상기 담체의 0.1-1.3 중량%의 마그네슘 스테아레이트로 코팅된 30-1000 마이크론 범위의 질량 직경을 가지는 락토오스 입자를 포함하며, 여기서 상기 담체 입자는, 500 r.p.m. 이상, 바람직하게는 1000 r.p.m. 이상이고, 2500 r.p.m. 이하, 바람직하게는 2000 r.p.m. 이하의 회전 속도에서 상기 락토오스 입자 및 마그네슘 스테아레이트 사이에 마찰 거동에 기초한 고 전단 믹서 과립기 내에서 건조 코팅하는 단계를 포함하는 방법에 의해 수득될 수 있다.

제 3 관점에서, 본 발명은 흡입용 건조 분말 제제를 위한 담체 입자에 관한 것으로, 상기 담체 입자는 코팅된 입자가 60% 초과의 표면 코팅을 가지도록 하는 정도로, 상기 담체의 0.1-1.3 중량%의 마그네슘 스테아레이트로 코팅된 30-1000 마이크론 범위의 질량 직경을 가지는 락토오스 입자를 포함한다.

제 4 관점에서, 본 발명은 본 발명의 담체 입자 및 하나 이상의 유효 성분을 포함하는 흡입용 건조 분말 형태인 약학 조성물에 관한 것이다.

제 5 관점에서, 본 발명은 상기 건조 분말 약학 조성물로 채워진 건조 분말 흡입기에 관한 것이다.

제 6 관점에서, 본 발명은 본 발명의 담체 입자를 하나 이상의 유효 성분과 혼합하는 단계를 포함하는 상기 약학 조성물 제조 방법에 관한 것이다.

추가의 관점에서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 건조 분말 약학 제제 및 건조 분말 흡입기를 포함하는 패키지에 관한 것이다.

정의

별도로 언급되어 있지 않는 한 용어 "활성 약물(active drug)", '유효 성분(active ingredient)', '활성물(active)' 및 '활성 물질(active substance)', '활성 화합물(active compound)' 및 '치료제(therapeutic agent)'는 동의어로 사용된다.

표현 '마찰 거동에 기초한 고 전단 믹서 과립기(high shear mixer granulator)'는 패들(paddle) 형상 혼합 부재가 설치된 장치를 나타내고, 여기서 상기 입자들은 패들에 의해 가속화되고, 용기 벽에 대한 마찰에 의해 집중적으로 혼합된다.

용어 "건조 코팅"은 제 1 물질(즉, 마그네슘 스테아레이트)이 건조 상태에서, 즉 용매, 바인더 또는 물 없이, 제 2 물질(즉, 담체)과 함께 물리적 상호작용(코팅)을 형성하는 기계적 공정을 나타낸다.

용어 '표면 코팅'은 도 1의 스케치(sketch)에서 보고되는 바와 같이 상기 입자 주위에 마그네슘 스테아레이트의 필름을 형성함에 의한 상기 담체 입자의 표면의 덮음(covering)을 나타낸다. 상기 필름의 두께는 대략 10 nm 미만인 것으로 X-선 광전자 분광기(X-ray photoelectron spectroscopy, XPS)에 의해 추정되었다.

표면 코팅의 백분율은 마그네슘 스테아레이트가 모든 담체 입자의 표면을 코팅하는 정도를 나타낸다.

상기로 부터, 당업자에게 본 발명에 따른 코팅, 적어도 담체 입자의 전체 표면의 60%에 영향을 미치는 것은 당업자에게 분명하다.

용어 '흡습성의(hygroscopic)'는 >0% 상대 습도의 함수율(moisture content)을 가지는 공기와 접촉하여 완전히 건조하지만, 항상 특정 양의 흡수 결합된(absorptively bound) 물을 포함하는 활성 화합물을 나타낸다(H. Sucker, P. Fuchs and P. Speiser: Pharmaceutical Technology, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 2nd edition 1991, page 85).

용어 '친수성'은 물에 의해 쉽게 젖을 수 있는 활성 화합물을 나타낸다. 예를 들면 포모테롤은 전형적인 친수성 유효 성분이다.

일반적으로, 입자들의 입자 크기는 레이저 회절에 의해, 부피 직경으로서 공지된, 특성 등가 구 직경(characteristic equivalent sphere diameter)을 측정함에 의해 정량화된다.

상기 입자 크기는 또한 체(sieving)와 같은 적절한 공지된 장치 및 기술에 의해 질량 직경을 측정함으로써 정량화될 수 있다.

상기 부피 직경(volume diameter, VD)은, 입자의 밀도에 의해(상기 크기는 입자의 밀도로부터 독립적인 것으로 가정하면서) 질량 직경(mass diameter, MD)과 관련이 있다.

본 출원에서, 입자 크기 간격은 질량 직경에 의해 표현된다. 그렇지 않으면, 입자 크기 분포는 i) 입자의 중량 또는 부피 각각에 의해 50%의 직경에 상응하는 부피 중앙 직경(volume median diameter, VMD), 즉 d(v0.5), 및 ii) 입자의 각각 10% 및 90%의 마이크론에서 부피 직경(VD), 즉 d(v0.1) 및 d(v0.9)에 의해 표현된다.

용어 '우수한 흐름 특성'은 제조 공정시 용이하게 다루어지고, 치료학적 유효 도즈의 정확하고 재현가능한 전달을 가능하게 하는 제제를 나타낸다.

흐름 특성은 카르 지수(Carr's index)를 측정함에 의해 평가될 수 있다; 25 미만의 카르 지수가 보통 우수한 흐름 특성을 나타내는 것으로 간주된다.

표현 '우수한 균질성(homogeneity)'은 혼합시, 상대 표준 편차(relative standard deviation, RSD)로 표현되는, 유효 성분의 내용 균일성이 5% 미만, 바람직하게는 2.5% 이하인 제제를 나타낸다.

표현 '사용 전 장치에서 물리적으로 안정한'은, 활성 입자가 사용 전 전달 장치 내에서 및 건조 분말의 제조시 담체 입자의 표면으로부터 실질적으로 분리 및/또는 떨어지지 않는 제제를 나타낸다. 분리하는 경향은 Staniforth et al. J. Pharm. Pharmacol. 34, 700-706, 1982에 따라 평가될 수 있고, 만일, 상대 표준 편차(RSD)로 표현되는, 평가 후 분말 제제에서 유효 성분의 분포가, 평가 전 제제에서의 유효 성분의 분포에 비해 현저히 변화하지 않는다면 허용가능한 것으로 고려된다.

표현 '호흡성 분율(respirable fraction)'은 환자 내 심폐(deep lung)에 도달하는 유효 성분 입자의 백분율 지수를 나타낸다. 미세 입자 분율(FPF)로 또한 칭하는 상기 호흡성 분율은 보통 적절한 시험관 내(in vitro) 장치, 전형적으로 다단식 캐스캐이드 임팩터(Multistage Cascade Impactor) 또는 다단식 액체 집진기(Multi Stage Liquid Impinger, MLSI)를 사용하여 보통의 약전(pharmacopoeias)에서 보고된 방법에 따라 평가된다. 그것은 호흡성 도즈 및 전달된(방출된) 도즈 사이의 비율에 의해 계산된다. 상기 전달된 도즈는 장치에서 누적 증착(cumulative deposition)으로부터 계산되고, 반면에 상기 호흡성 도즈(미세 입자 도즈)는, 입자 ≤ 4.7 마이크론에 상응하는 단계 3(S3) 내지 필터(AF) 상 증착으로부터 계산된다.

30% 초과의 호흡성 분율은 우수한 흡입 성능의 지수(index)이다.

용어 '치료학적 양'은 본 명세서에 기재한 바와 같이 건조 분말 제제를 통해 폐에 전달될 때 원하는 생물학적 효과를 제공하는 유효 성분의 양을 의미한다.

'단일 도즈(single dose)'는 흡입기의 액츄에이션에 따라 흡입에 의해 한번에 투여되는 유효 성분의 양을 의미한다.

액츄에이션은 단일 액티베이션(activation)(즉, 기계적 또는 호흡)에 의해 장치로부터 유효 성분의 방출을 의미한다.

도 1은 단일 담체 입자 주의에 필름을 형성하는 공정의 개략도를 나타낸다.
도 2는 다른 정도에서의 SEM 사진을 나타낸다: 1500 r.p.m.에서 5분 동안 락토오스 입자 + 0.5% 마그네슘 스테아레이트(왼쪽); 1500 r.p.m.에서 10분 동안 락토오스 입자 + 0.5% 마그네슘 스테아레이트(가운데); 1500 r.p.m.에서 15분 동안 락토오스 입자 + 0.5% 마그네슘 스테아레이트(오른쪽)
도 3은 증가하는 상대 습도 백분율에서 물 흡착을 나타낸다.

본 발명은 흡입용 분말 약학 조성물을 위한 담체의 제조 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 락토오스로 만들어진 입자에 마그네슘 스테아레이트로 건조 코팅을 하여 락토오스 입자의 표면 코팅을 제공하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 건조 코팅은 마찰 거동에 기초한 고 전단 믹서 과립기(high shear mixer granulator)에서 수행된다.

입자가 마찰력을 받는 상기 종류의 장치를 사용함에 의해, 담체 입자의 파손(breakage) 발생은 다른 장치, 예를 들면 충격력에 기초한 장치들에서 보다 가능성이 더 낮다고 하는 것이 알려져 왔다.

마그네슘 스테아레이트는 유효 성분의 호흡성 분율을 증가시키기 위해 주로 사용되는 윤활 특성을 가지는 첨가제이다.

상업적으로 입수가능한 제약 등급(pharmaceutical grade)의 마그네슘 스테아레이트의 임의의 형태가 그 출처(origin)에 관계없이 사용될 수 있다.

상기 마그네슘 스테아레이트의 양은, 관련 제제가 상업적 공정시 발생할 수 있는 것들과 동등한 상태 동안 균질성(homogeneity)을 유지할 수 있는 방식으로 담체의 0.1 내지 1.3 중량% (w/w) 사이로 포함되어야 한다.

유리하게는, 상기 양은 중량으로 0.15 내지 1.0% (w/w) 사이로 포함될 수 있다.

이러한 제한 내에서, 마그네슘 스테아레이트의 양은 상기 분말 제제에 적용되는 건조 분말 흡입기 및 유효 성분 모두에 의존할 것이다. 통상의 기술자는 적절한 양을 선택하도록, 상기 유효 성분 및 흡입기의 형태의 물리적 및 화학적 특성, 예를 들면 단일 도즈 또는 멀티도즈를 고려할 것이다.

본 발명의 구현예에서, 마그네슘 스테아레이트의 양은, 0.15 내지 0.5% w/w 사이, 보다 바람직하게는 0.2 내지 0.4% w/w 사이 또는 0.1 내지 0.3% w/w 사이로 포함될 수 있다. 다른 구현예에서, 담체 중량의 0.3 내지 0.5% w/w 사이 또는 0.4 내지 1.0% w/w 사이, 보다 바람직하게는 담체의 0.5 내지 0.8 중량% (w/w) 사이일 수 있다. 추가의 구현예에서, 0.65 내지 1.25% w/w 사이, 바람직하게는 0.7 내지 1.1% w/w 사이일 수 있다. 특별한 구현예에서, 마그네슘 스테아레이트의 양은 0.1% w/w 이다.

다른 구현예에서, 마그네슘 스테아레이트의 양은 입자 크기에 의존할 것이고, 따라서 담체 입자의 표면적에 의존할 것이다.

예를 들면, 작은 입자 크기, 예를 들면 60-90 마이크론을 가지는 것과 같은 큰 표면적을 가지는 담체 입자와 함께, 마그네슘 스테아레이트의 양은 바람직하게는 0.65 내지 1.25% w/w 사이로 포함될 수 있고, 반면에 보다 큰 입자 크기, 예를 들면 90-150 마이크론을 가지는 것과 같은 작은 표면적을 가지는 담체 입자와 함께, 상기 양은 바람직하게는 0.1 내지 0.3% w/w 사이로 포함될 수 있다.

락토오스 입자는 결정성 락토오스의 임의의 형태 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 유리하게는, 상기 락토오스 입자는 알파-락토오스 또는 베타-락토오스 또는 이들의 용매화물(solvate)로 만들어진다. 바람직하게는, 상기 담체 입자는 알파-락토오스 모노히드레이트의 입자이다.

모든 락토오스 입자는 30-1000 마이크론 범위의 질량 직경을 가진다. 50 내지 500 사이에 포함되는 질량 직경을 가지는 입자들이 유리하게 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 상기 질량 직경은 60 내지 200 마이크론 사이에 포함된다. 특별한 구현예에서, 60 내지 90 마이크론 또는 90 내지 150 마이크론 사이에 포함되는 질량 직경을 가지는 입자들이 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 질량 직경은 150 내지 400 마이크론 사이 또는 210 내지 355 마이크론 사이에 포함된다.

담체 입자의 크기는 흡입기의 효율에 있어 중요한 요소이다. 바람직한 입자 크기는 체(sieving)에 의해 수득될 수 있다.

특히 바람직한 구현예에서, 입자 크기 분포는 다음의 파라미터를 만족한다: 85 내지 100 마이크론 사이에 포함되는 d(v0.1), 125 내지 135 마이크론 사이에 포함되는 d(v0.5) 및 180 내지 190 마이크론 사이에 포함되는 d(v0.9).

상기 락토오스 입자는 표면 코팅 정도가 60% 초과, 유리하게는 70% 이상, 보다 바람직하게는 적어도 80%, 바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 보다 더 바람직하게는 95% 이상일 때까지 마그네슘 스테아레이트와 함께 건조-코팅된다. 특별한 조건 하에서, 100%의 표면 코팅을 달성할 가능성이 있다.

마그네슘 스테아레이트가 락토오스 입자의 표면을 코팅하는 정도는 우선 물 접촉각을 측정하고, 이어서 Colombo I et al Il Farmaco 1984, 39(10), 328-341의 338 페이지에 인용된 Cassie and Baxter와 같은 문헌에서 공지된, 하기에 보고된 식을 적용하여 결정될 수 있다.

cosθ_mixture = f_Mgstcosθ_Mgst + f_lactorecosθ_lactose

상기 식에서, f_Mgst 및 f_lactore 는 마그네슘 스테아레이트 및 락토오스의 표면적 분율이다;

θ_Mgst는 마그네슘 스테아레이트의 물 접촉각이다;

θ_lactose는 락토오스의 물 접촉각이다;

θ_mixture는 실험적인 접촉각 값이다.

액체 및 고체 표면 사이의 접촉각의 측정은 고체의 젖음성을 측정하기 위해 당업계에서 일반적으로 사용된다. 상기 접근은 고체의 표면 상에 자발적으로 확산하여 열역학적 평형에 이르는 액체의 능력에 기초한다.

본 발명의 목적을 위해, 상기 물 접촉각은 본질적으로 각도 측정(goniometric measurement)에 기초한 방법으로 결정될 수 있다. 이것은 평가 하에 고체 표면과 액체 사이에 형성된 각도의 직접 관찰을 의미한다. 그러므로 수행은 상당히 단순하고, 유일한 제한은 내부 조작자의 변동성으로부터 유래하는 가능한 바이어스(bias)와 관련된다. 그러나, 이러한 단점은 완전히 자동화된 방법을 채택함에 의해, 예를 들면 컴퓨터 지원된(assisted) 이미지 분석과 같은 것에 의해 극복될 수 있다.

특히 유용한 접근은, 압축에 의해 수득된 디스크 형태 분말의 표면 상에 액적을 침착(deposit)함에 의해 수행되는(압축된 분말 디스크 법), Colombo et al(앞의 내용 참조)의 332 페이지에서 참고된 바와 같은 정적법 (sessile or static drop method)이다.

전형적으로, 상기 방법은 다음과 같이 수행된다:

상기 압축된 디스크는 압력 다이 안으로 샘플을 첨가함에 의해 제조되고, 5 kN의 압축력이 3분 동안 적용된다. 이어서, 상기 압축된 디스크는 표면 젖음성 테스터의 플레이트 상에 놓여지고, 약 10 ㎕의 물방울이 상기 디스크의 표면에 형성된다.

적절한 표면 젖음성 테스터는 예를 들면, Lorentzen & Wettre GmbH로부터 입수가능한 것이다.

사진들을 비디오카메라로 찍고, 물 접촉각 값은 이미지 분석에서 지원하는 컴퓨터에 의해 얻어진다.

만일 완전히 자동화된 방법을 이용할 수 없다면, 물방울의 베이스(b) 및 높이(h)를 이동식 눈금 읽기(mobile reading scale)를 사용하여 측정하고, 이어서 물 접촉각(WCA)을 다음 식을 적용하여 계산하였다:

WCA = [arctg 2h/b]x2x180/π

전형적으로 상기 값들은 실온에서 얻은 3개의 다른 측정들의 평균으로서 계산된다. 정확성은 대개 약 ±5°이다.

마그네슘 스테아레이트가 락토오스 입자의 표면을 코팅하는 정도는 또한, 다른 물질의 표면 상에 특정 원소의 분포 균일도 뿐만 아니라 정도를 결정하기 위해 잘 알려진 툴(tool)인, X-선 광전자 분광기(XPS, X-ray photoelectron spectroscopy)에 의해 측정될 수 있다. 상기 XPS 장치에서, 특정(specific) 에너지의 광자가 샘플의 표면 아래 원자의 전자적 상태를 여기시키기 위해 사용된다. 상기 표면으로부터 튀어나온 전자는, 정의된 에너지를 위한 강도가 검출기에 의해 기록되기 전에 반구형 분석기(hemispherical analyser, HSA)를 통해 여과된 에너지이다. 고체 상태 원자에서 코어 레벨 전자는 양자화되기 때문에, 생성되는 에너지 스펙트럼은 샘플 표면에서 원자들에 대한 전자 구조의 공명 피크 특성을 나타낸다.

전형적으로 XPS 측정은, 15 mA 방출전류 및 10 kV 음극 포텐셜(150 W)에서 작동되는 모노크롬화(monochromated) Al Kα 방사선(1486.6 eV)을 사용하는 Kratos Analytical(맨체스터, UK)로부터 입수 가능한 Axis-Ultra 장치 상에서 얻는다. 저 에너지 전자 플러드 건(low energy electron flood gun)이 절연제 충전(charging)을 보상하기 위해 사용된다. 검출된 원소의 정량화(quantification)가 얻어지는 서베이(survey) 스캔은 160 eV의 분석기 통과(pass) 에너지 및 1 eV의 스텝 크기를 가지고 얻어진다. C 1s, O 1s, Mg 2s, N 1s 및 Cl 2p 지역의 고 분해능 스캔은 40 eV의 통과(pass) 에너지 및 0.1 eV의 스텝 크기를 가지고 얻어진다. 시험된 영역은 서베이 스캔을 위해 대략 700 ㎛ x 300 ㎛ 이고, 고 분해능 스캔을 위해서는 110 ㎛ 직경 스팟(spot)이다.

본 발명의 문맥에서, XPS에 의해, 락토오스 입자 주위의 마그네슘 스테아레이트의 깊이 및 코팅 정도를 모두 계산하는 것이 가능하다. 마그네슘 스테아레이트(MgSt) 코팅 정도는 하기의 식을 사용하여 계산된다:

% MgSt 코팅 = (% Mg_sample/% Mg_ref) x 100

상기 식에서

Mg_sample은 분석된 혼합물에서 Mg의 양이고;

Mg_ref은 상업적으로 입수가능한 MgSt의 참고 샘플의 Mg의 양이다.

보통 상기 값은 2개의 다른 측정의 평균으로서 계산된다. 전형적으로, 10%의 정확성(accuracy)이 일반적으로 수행되는 XPS 실험을 위해 언급된다.

XPS 측정은, 공지된 방법에 따라 모노크롬화 Al Kα 방사선을 전형적으로 사용하는 Kratos Analytical(맨체스터, UK)로부터 입수 가능한 Axis-Ultra 장치와 같은 상업적으로 입수가능한 장치로 이루어질 수 있다.

실험 오차 범위 내에서, XPS 측정에 의해 측정된 코팅 정도 및 Cassie and Baxter 식에 기초한 이론적인 계산에 의해 추정된 코팅 정도 사이에 우수한 일관성이 있음이 밝혀졌다.

유리하게 코팅 정도의 측정을 위해 사용될 수 있는 다른 분석 기술은 주사 전자 현미경(SEM)이다.

상기 현미경은, 특정 유형의 원자, 예를 들면 마그네슘 원자에 선택적인 이미지를 생산할 수 있는 EDX 분석기(Electron Dispersive X-ray analyzer)가 장착될 수 있다. 이러한 방식으로, 담체 입자의 표면에 마그네슘 스테아레이트의 분포에 대해 설정된 명확한 데이터를 얻는 것이 가능하다.

SEM은 한편으로, 공지된 방법에 따라 코팅 정도를 측정하기 위해 IR 또는 라만 분광기와 결합될 수 있다.

본 발명의 방법에 수행되는 장치는, 500 r.p.m. 이상이지만, 2500 r.p.m. 이하이고, 바람직하게는 500 내지 2000 r.p.m. 사이, 보다 바람직하게는 1000 내지 1500 r.p.m. 사이의 회전 속도에서 작동되는 마찰력에 기초한 고 전단 믹서 과립기이어야 한다.

실제로, 만일 담체 입자가 2000 r.p.m.의 회전 속도에서 90 마이크론 이상의 질량 직경을 가진다면, 락토오스 입자가 부서지기 시작하고, 이에 따라 상기 입자 크기의 현저한 감소가 관찰된다.

본 발명의 방법을 수행하기 위해 채용될 수 있는 전형적인 고 전단 믹서 과립기는 CYCLOMIX^TM 장치(Hosokawa Micron Group Ltd)이다.

상기 장치는 내부 용기 벽에 근접하여 회전하는 패들 형상의 혼합 부재가 설치된 고정 원뿔형 용기(stationary conical vessel)를 포함한다.

상기 분말은 상부로부터 원뿔형 혼합 용기 내로 로딩되고; 충전도는 30 내지 100%의 범위일 수 있다. 이와 함께, 패들 및 원뿔형 용기의 회전은 상기 분말을 상기 용기의 바닥부터 상부 지역까지 이동시킨다. 상부에 이르면, 상기 분말은 용기의 중심으로 아래로 흐른다. 이러한 흐름 패턴은 거시혼합(macromixing)을 가져온다. 상부로의 이동시, 상기 분말의 입자는 패들에 의해 가속화되고, 용기와 함께 마찰력에 의해 집중적으로 혼합된다. 상기 효과는 코팅을 형성하기 위해 담체 입자 주위에 마그네슘 스테아레이트 입자를 부드럽게 하고, 파손시키고(break), 비틀고(distort), 납작하게 하고, 둘러싸기에 충분하다.

상기 생성물 온도는 모든 실험 시 일정하게 유지하였다. 그러나, 상기 온도는 정확하고 신뢰성 있는 방법으로 제어될 수 있다.

상기 방법이 회전 속도와 관련하여 청구된 범위에서 수행될 때, 락토오스 입자의 입자 크기는 실질적으로 동일하게 유지되고, 높은 코팅 정도가 달성된다.

그러나, 만일 실질적으로 미세한 락토오스 입자가 제거된 락토오스 입자를 원한다면, 회전 속도는 바람직하게는 1500 이하, 즉 1000 내지 1500 r.p.m. 사이로 유지될 것이고, 반면에 보다 높은 회전 속도에서는 예를 들면 WO 00/53158에서 보고된 바와 같이 동일한 위치(in situ)에서 낮은 퍼센티지의 미세 담체 입자를 생산하는 것이 가능할 것이다.

전형적으로, 10% 이하 분율의 미세 입자는 20 마이크론 보다 낮은, 바람직하게는 10 마이크론 보다 낮은 MMD를 가지고 생산될 수 있다.

미세 락토오스 입자가 제거된 마그네슘 스테아레이트를 가지고 코팅된 락토오스로 만들어진 담체 입자를 제공하는 것이 어쨌든 바람직할 것이다.

공정 시간은 담체 입자의 유형 및 배치(batch)의 크기에 의존하고, 당업자에 의해 조절될 것이다.

500 리터 이하의 용량을 가지는 장치가 현재 시장에서 입수가능하다.

전형적으로 공정 시간은 1 내지 30분 사이에 포함되고, 바람직하게는 2 내지 20분 사이로, 보다 바람직하게는 5 내지 15분 사이로 유지된다.

일부 구현예에서, 공정 시간은 10분이다.

공정 시간은 또한 코팅 정도에 영향을 미치고, 적용되는 마그네슘 스테아레이트의 양 및 원하는 코팅 정도에 따라 당업자에 의해 조절될 것이다.

본 발명의 방법에 의해 수득될 수 있는 담체는, 보통 자유 유동 분말(free flowing powder)을 위한 식별 값으로서 간주되는 25 보다 작은 카르 지수(Carr's index)를 가지는 것과 같이 우수한 흐름 특성을 나타낸다.

카르 지수(Carr's index)는 하기 식을 적용하여 계산된다:

상기 식에서:

dv는 유동(poured) 밀도이고;

ds는 탭(tapped) 밀도이다.

상기 밀도들은 하기와 같이 보고된 방법에 따라 계산된다.

분말 혼합물(약 70 g)을 유리 메스 실린더(glass graduated cylinder) 안으로 붓고, 침강되지 않은 겉보기 부피 V₀를 읽는다; 침강(settling) 전 겉보기 부피(유동 밀도, dv)는 샘플의 중량을 상기 부피 V₀에 의해 나누어 계산되었다. 상기 기재된 장치로 1250 탭(tap) 이후, 침강 이후의 겉보기 부피(V₁₂₅₀)를 읽고, 침강 이후 겉보기 부피(탭 밀도, ds)가 계산된다.

담체의 흐름 특성이 우수하기 때문에, 건조 분말 형태의 상응하는 약학적 제제의 흐름 특성은 우수하다는 결론이 나온다.

본 발명의 담체를 포함하는 약학적 제제는 또한 호흡성 분율(respirable fraction)과 관련한 우수한 에어로졸 성능을 보여주고, U.S. Pat. No. 6,528,096의 교시에 따라 제조된 담체를 포함하는 제제의 에어로졸 성능보다 현저히 높다.

게다가, 본 발명의 담체의 의해 전달된 호흡성 MgSt 입자의 백분율은 종래 기술의 담체에 의해 전달된 백분율보다 현저히 낮다. 이는 상기 첨가제가 담체 입자의 표면에 보다 강하게 부착하고, 흡입시 본 발명의 담체로부터 훨씬 덜 방출되고, 따라서 전신 흡수를 위해 덜 이용가능하다는 것을 나타낸다.

본 발명의 담체를 포함하는 상기 제제는 또한 사용 전 장치에서 물리적으로 안정함이 증명되었다.

마지막으로, 그들의 소수성의 증가로 인해, 본 발명의 담체 입자는, 동적 증기 흡착(dynamic vapor sorption) 실험에 의해 입증된 바와 같이 더 적은 물이 흡착하는 경향이 있고, 이는 소수성 및/또는 친수성 유효 성분을 포함하는 건조 분말 제제의 제조를 위해 특히 유용하게 한다.

따라서, 본 발명은, 본 발명의 담체 입자 및 하나 이상의 유효 성분을 포함하는 흡입용 건조 분말 형태의 약학 조성물에 관한 것이다.

상기 유효 성분은 건조 분말에서 흡입에 의해 투여될 수 있는 사실상 임의의 약학적 활성 화합물(active compound)일 수 있다.

예로서, 이들은 터부탈린, 리프로테롤(reproterol), 살부타몰, 살메테롤, 포모테롤, 카모테롤, 밀버테롤(milveterol), 인다카테롤(indacaterol), 올로다테롤(olodaterol), 페노테롤, 클렌부테롤, 밤부테롤, 브록사테롤, 에피네프린, 이소프레날린 또는 헥소프레날린 또는 이들의 염 및/또는 용매화물(solvate) 형태와 같은 단기 작용성(short-acing) 및 장기 작용성(long-acting) 베타₂-아고니스트; 티오트로피움, 이프라트로피움, 옥시트로피움, 옥시부티닌, 아클리디늄(aclidinium), 트로스피움, 글리코피로늄(glycopyrronium) 또는 코드 GSK 573719 및 GSK 1160274로 공지된 화합물 또는 이들의 염 및/또는 용매화물 형태와 같은 단기 작용성 및 장기 작용성 항콜린제; GSK 961081과 같은 흡입용 2작용기의 무스카린성 안타고니스트-베타2 아고니스트(Muscarinic Antagonist-beta2 Agonist, MABA) 화합물; 부틱소카르트(butixocart), 로플레포니드(rofleponide), 플루니솔리드(flunisolide), 부데소니드(budesonide), 시클레소니드(ciclesonide), 모메타손(mometasone) 및 그의 에테르, 즉 푸로에이트(furoate), 플루티카손(fluticasone) 및 그의 에테르, 즉 프로피오네이트 및 푸로에이트, 베클로메타손(beclomethasone) 및 그의 에테르, 즉 프로피오네이트, 로테프레드놀(loteprednol) 또는 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide) 및 이들의 용매화물 형태와 같은 단기 작용성 및 장기 작용성 코르티코스테로이드; 안돌라스트(andolast), 이라루카스트(iralukast), 프란루카스트(pranlukast), 이미트로다스트(imitrodast), 세라트로다스트(seratrodast), 질레우톤(zileuton), 자피르루카스트(zafirlukast) 또는 몬테루카스트(montelukast)와 같은 류코트리엔(leukotriene)-안타고니스트; 필라미나스트(filaminast), 피클라밀라스트(piclamilast) 또는 로플루밀라스트(roflumilast)와 같은 포스포디에스테라제-억제제; 아파판트(apafant), 로라파판트(rorapafant) 또는 이스라파판트(israpafant)와 같은 PAF-억제제; 모르핀(morphine), 펜타닐(fentanyl), 펜타조신(pentazocine), 부프레노르핀(buprenorphine), 페티딘(pethidine), 틸리딘(tilidine), 또는 메타돈(methadone)과 같은 진통제; 실데나필(sildenafil), 알프로스타딜(alprostadil) 또는 펜톨아민(phentolamine)과 같은 효능제(potency agent); 또는 임의의 상기 화합물 또는 상기 계열의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 염으로부터 선택될 수 있다. 임의의 상기 화합물이 키랄 중심을 가지고 있는 점을 고려하면, 상기 화합물은 광학적으로 순수한 형태로 사용될 수 있고, 또는 부분입체이성질체 혼합물 또는 라세미 혼합물로서 존재될 수 있다.

본 발명의 건조 분말 제제는 또한 단백질, 펩티드, 올리고펩티드, 폴리펩티드, 폴리아미노산 핵산, 폴리뉴클레오티드, 올리고-뉴클레오티드 및 고분자량 다당류를 또한 채용할 수 있다.

본 발명에서 용도를 찾은 거대분자(marcomolecule)의 예시는: 알부민(바람직하게는, 인간 혈청 인슐린; 알부민); BSA; IgG; IgM; 인슐린; GCSF; GMCSF; LHRH; VEGF; hGH; 리소자임; 알파-락토글로블린; 염기성 섬유모세포생장인자 염기성섬유모세포생장인자; (bFGF); 아스파라기나제; 우로키나제- VEGF; 키모트립신; 트립신; 스트렙토키나제; 인터페론; 탄산무수화효소; 오브알부민; 글루카곤; ACTH; 옥시토신; 포스포릴라제 b; 알칼라인 포스파타제- 세크레틴; 바소프레신; 레보티록신(levothyroxin); 파타제 (phatase); 베타-갈락토시다제; 파라티로이드 호르몬, 칼시토닌; 피브리노겐; 폴리마이노산 (예컨대, DNAse, 알파1 안티트립신; 폴리리신; 폴리아르기닌); 혈관신생 억제제 또는 프로-면역글로블린 (예컨대, 항체); 소마토스타틴 및 유사체(analogs); 카제인; 콜라겐; 젤라틴; 대두 단백질 (soy protein); 그리고 사이토카인 (예컨대, 인터페론, 인터루킨); 면역글로블린; 생리적으로 활성 단백질, 예컨대, 펩티드 호르몬, 사이토카인, 생장인자; 심혈관계에 작용하는 인자, 중추 및 말초 신경계에 작용하는 인자, 체액성 전해질 및 혈관 물질(humoral electrolytes and hemal substances)에 작용하는 인자, 뼈와 골격에 작용하는 인자, 위장관계에 작용하는 인자, 면역계에 작용하는 인자, 호흡계에 작용하는 인자, 생식기에 작용하는 인자, 및 효소; 인슐린, 프로인슐린, 인슐린의 C-펩티드, 성장 호르몬, 부갑상선 호르몬, 황체형성호르몬 분비 호르몬 (LH-RH), 부신피질자극호르몬(ACTH), 아밀린, 옥시토신, 황체형성호르몬, (D-Tryp6)-LHRH, 나파레린 아세테이트 (nafarelin acetate), 루프롤라이드 아세테이트(leuprolide acetate), 여포자극호르몬, 글루카곤, 프로스타글란딘, 에스트라디올, 테스토스테론을 포함하는 호르몬 및 호르몬 조절인자, 그리고 생식기에 작용하는 다른 인자들, 그리고, 그 유도체 (derivative), 유사체(analogue) 및 이성체(congener)들이다. 상기 LH-RH의 유사체로써, 미국특허 제 4,008,209, 4,086,219, 4,124,577, 4,317,815 및 5,110,904호에 기재되어 있는 공지의 물질도 언급될 수 있다; 헤마토포이틱 또는 트롬보포이틱 인자(hematopoietic or thrombopoietic factor)는 다른것들 중에, 에리스로포에틴, G-CSF(granulocyte colony stimulating factor), GM-CSF(granulocyte-macrophage stimulating factor) 그리고 M-CSF(macrophage colony stimulating factor), 류코사이트 증식 인자 (leucocyte proliferation factor), 트롬보포이에틴, 혈소판 증식 자극 인자(platelet proliferation stimulating factor), 거핵세포 증식 (자극) 인자, 및 인자 VIII; 판크레아제(pancrease), L-아스파라기나제, 히알루로니다제, 키모트립신, 트립신, 스트렙토키나제, 우로키나제, 판크레아틴, 콜라게나제, 트립시노겐, 키모트립시노겐, 플라스미노겐, 스트렙토키나제, 아데닐 사이클라제, 및 SOD(superoxide dismutase)를 포함하는 효소 및 효소 보조인자; 간염 B (hepatitis B), 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진(measles, mumps and rubella, MMR) 및 소아마비 백신을 포함하는 백신; 신경 생장 인자(NGF, NGF-2/NT-3), EGF(epidermal growth factor), FGF(fibroblast growth factor), IGF(insulin-like growth factor), TGF(transforming growth factor), PDGF(platelet-derived cell growth factor), 그리고 HGF(hepatocyte factor)를 포함하는 성장인자; 엔도텔린, 엔도텔린 억제제, 엔도텔린 길항제, 엔도텔린 생산 효소 억제제 바소프레신, 레닌, 안지오텐신I, 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 안지오텐신 I 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, ANP(atrial natriuretic peptide), 그리고 항부정맥제(antiarrythmic) 펩티드를 비롯한 혈압, 동맥경화증 등을 조절하는 인자를 포함하는 심혈관계에 작용하는 인자; 오피오이드펩티드(예컨대, 엔케팔린, 엔도르핀), NTF(neurotropic peptide), CGRP (calcitonin gene-related peptide), TRH(thyroid hormone releasing hormone)를 포함하는 중추 및 말초 신경계에 작용하는 인자, 그의 염 및 유도체 및 뉴로텐신; 세크레틴 및 가스트린을 포함하는 위장관계에 작용하는 인자들; 칼시토닌, 아포프로틴 E, 그리고 히루딘을 포함하는 헤마글루틴화(hemaggluination), 혈장 콜레스테롤 수준 또는 금속 이온 농도를 조절하는 인자를 포함하는 체액성 전해질 및 혈관 물질(humoral electrolytes and hemal substances)에 작용하는 인자를 포함한다. 라미닌 그리고 세포간 부착 분자 1 (ICAM1)은 대표적인 세포 부착 인자를 나타낸다; BNP(brain-derived natriuretic peptide)와 우로텐신(urotensin)을 비롯한 신장의 기능을 조절하는 물질을 포함하는 신장 및 요로에 작용하는 인자; 물질 P (substance P)를 비롯한 다양한 기관의 민감성을 조절하는 물질을 포함하는 감각 기관상에 작용하는 인자; 파클릭탁셀, 미토마이신 C, 그리고 독소루비신을 비롯한 화학치료제; 화학주성 펩티드를 비롯한 감염성 미생물을 공격하는 인자 및 염증과 악성 종양을 조절하는 인자를 포함하는 면역계에 작용하는 인자; 그리고 삼나무 화분(cedar pollen) 그리고 쑥 화분(ragweed pollen)을 비롯한 항원으로써 작용하는, 자연적으로 생기거나, 화학적으로 합성된 또는 재조합 펩티드 또는 단백질 단독 또는 아쥬반트와 함께 또는 햅텐과 연결되어 작용하는, 재조합 펩티드 또는 단백질.

베타₂-아고니스트, 항콜린제 또는 흡입을 위한 코르티코스테로이드의 단독 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 제제는 본 발명의 특정 구현예를 구성한다.

이들 활성물들은 특정 염 및/또는 이들의 용매화물 형태, 예를 들면 베타₂-아고니스트, 예를 들면 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트, 살부타몰 설페이트, 살메테롤 신나포에이트, 밀버테롤 히드로클로라이드 및 인다카테롤 말리에이트; 항콜린제, 예를 들면 (3R,2R') 에난티오머 또는 라세미 혼합물 (3S,2R') 및 (3R, 2S')의 형태의 글리코피로늄 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 이프라트로피움 브로마이드, 옥시부티닌 클로라이드, 아클리디늄 브로마이드, 또는 트로스피움 클로라이드로 존재할 수 있다.

대신에 흡입을 위한 상기 코르티코스테로이드는 특정 에스테르 형태 및/또는 이들의 용매화물 형태로, 즉 베클로메타손 디프로피오네이트 또는 이의 모노히드레이트 형태, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 또는 모메타손 푸로에이트로 존재될 수 있다.

특정 구현예에서, 포모테롤 푸마레이트의 디히드레이트 형태 및 흡입을 위한 코르티코스테로이드 및/또는 항콜린제와 이의 조합을 포함하는 제제가 바람직하다.

다른 특정 구현예에서, 빌란테롤 또는 인다카테롤의 염 및 흡입을 위한 코르티코스테로이드 및/또는 항콜린제와 이들의 조합이 바람직하다.

흡입될 수 있는, 즉 상기 종말 및 호흡 세기관지(bronchioles) 및 폐포관(alveolar ducts) 및 주머니(sacs)와 같은 심폐(deep lung) 내로 전달할 수 있는, 활성 물질에 대해, 최대한 약 10 마이크론, 예를 들면 1 내지 10 마이크론, 바람직하게는 1 내지 6 마이크론의 평균 입자 크기(질량 평균 직경으로서 측정됨)를 가지는 미립자 형태이어야 한다. 상기 마이크로미세 입자는 그 자체가 공지된 방식으로, 예를 들면 미분화(micronisation), 선택된 용매로부터의 제어된 침전, 스프레이 건조, 초임계 유체에 의해 또는 WO 2004/073827, WO 2008/155570, WO 2008/114052 및 WO 2010/007447에 기재된 방법에 따라 수득될 수 있다.

상기 활성 물질의 치료학적 유효량은, 상기 활성 물질의 성격, 치료될 질환(condition)의 형태와 중증도(severity), 및 치료가 필요한 환자의 질환에 따라 넓은 범위 내에서 다양화할 수 있다.

전형적으로 상기 활성 물질 입자는 혼합에 의해 본 발명의 담체 입자에 첨가된다. 상기 입자는, 당업계에 공지된 방법에 따라, 텀블링 블렌더(tumbling blender)(예를 들면, Turbula 믹서)를 사용하여 혼합될 수 있다.

특히, 믹서의 회전 속도 및 혼합 시간은, 상기 제제에서 유효 성분의 분포의 우수한 균일성을 얻기 위해 당업자에 의해 조절될 것이다.

상기 유효 성분의 분포의 우수한 균일성은, 상기 유효 성분이, 입자의 10% 이하는 0.8 마이크론 보다 작은, 바람직하게는 0.9 마이크론 보다 작은, 보다 바람직하게는 1 마이크론 보다 작은 부피 직경[d(v,0.1)]을 가지고, 입자의 50% 이하는 1.7 마이크론 보다 작은, 바람직하게는 1.9 마이크론 보다 작은, 보다 바람직하게는 2 마이크론 보다 작은 부피 직경[d(v,0.5)]를 가지는, 입자 크기 분포를 가질 때 달성된다.

본 발명의 담체 입자를 포함하는 흡입용 건조 분말 제제는 임의의 건조 흡입기와 함께 사용될 수 있다.

건조 분말은 흡입기는 주로 i) 활성 화합물의 단일(single) 세분된 도즈의 투여를 위한 단일-도즈(단위-도즈) 흡입기; ii) 보다 긴 공정 사이클을 위해 충분한 양의 유효 성분(active principle)으로 미리 로딩된(pre-loaded) 사전 계량(pre-metered) 멀티 도즈 흡입기 또는 저장소 흡입기로 나누어질 수 있다.

상기 건조 분말 제제는 단위 복용량 형태로 존재할 수 있다. 흡입에 의해 폐로의 국소(topical) 전달을 위한 건조 분말 조성물은, 예를 들면, 흡입기 또는 취입기(insufflator) 내에서의 사용을 위해, 예를 들면 젤라틴의 캡슐 및 카트리지 내에, 또는 예를 들면 라미네이트된(laminated) 알루미늄 호일의 블리스터(blister) 내에 존재될 수 있다.

본 발명에 따른 흡입용 건조 분말 제제는 특히, 개개의 치료 복용량이 장치의 액츄에이션을 통해 요구에 따라 철회(withdraw)될 수 있는 저장소(reservoir)를 포함하는 멀티-도즈 건조 분말 흡입기에 적합하다.

바람직한 멀티-도즈 장치는 WO 2004/012801에 개시된 흡입기이다.

사용될 수 있는 다른 멀티-도즈 장치는, 예를 들면, GlaxoSmithKline의 DISKUS^TM, AstraZeneca의 TURBOHALER^TM, Schering의 TWISTHALER^TM 및 Innovata의 CLICKHALER^TM이다.

단일(single)-도즈 장치의 시판되는 예로서, GlaxoSmithKline의 ROTOHALER^TM 및 Boehringer Ingelheim의 HANDIHALER^TM이 언급될 수 있다.

하기의 실시예들은 본 발명을 상세히 설명한다.

실시예

실시예 1 - 담체의 제조 - 공정 조건의 연구

상업적으로 입수가능한 알파-락토오스 모노히드레이트를 체질하여(sieve), 90 내지 150 ㎛ 직경 범위를 가지는 입자를 갖는 샘플을 얻는다.

0.5% w/w의 마그네슘 스테아레이트와 함께 혼합된 약 450 g의 상기 알파-락토오스 모노히드레이트가, 1 리터 실험실 모델 CYCLOMIX^TM 장치(Hosokawa Micron Ltd)의 고정 원뿔형 용기 내로 주입되었다.

상기 공정은 다른 파라미터(회전 속도, 공정 시간)를 다양화하여 수행되었다.

2000 r.p.m.에서 15분 동안 처리된 알파-락토오스 모노히드레이트와 0.5% 마그네슘 스테아레이트 및 알파-락토오스 모노히드레이트의 혼합물 또한 비교 목적을 위해 처리되었다.

수득된 입자는 수거되고, 물리 화학적 기술 특성화를 하였다.

특히 하기의 특성이 측정되었다:

i) 분말 X-선 회절분석법(XRD)에 의한 결정도;

ii) 열중량-시차주사열량측정법(ATG-DSC) 측정 및 푸리에 변환-적외선(FT-IR) 분석에 의한 분말 내 마그네슘 스테아레이트;

iii) 주사 전자 현미경(SEM)에 의한 표면 양상;

iv) 맬번(Mavlern) 장치와 함께 레이저 회절에 의한 입자 크기 분포(PSD);

v) 세실 드롭 법에 의한 물 접촉각, 여기서 상기 분말은, 상기 기재에서 보고된 방법에 따라 압축에 의해 얻어지는 디스크 형태(압축 분말 디스크 법)이다;

vi) 동적 증기 흡착(DVS) 실험에 의한 증가하는 퍼센티지의 상대 습도에서 물 흡착.

vii) 카르 지수에 의한 흐름 특성(유동성).

수행되어진 실험들의 리스트는 표 1에서 보고된다.

[표 1]-수행된 실험 리스트

실시예 2 - 실시예 1의 제제의 특성화( characterization ) 결과

시험된 것 중 보다 압박을 주는(stressing) 조건(15분 동안 1500 r.p.m.) 하에서 수득된 샘플 상에서 수행된 XRD 분석은 락토오스가 결정성으로 남아 있음을 나타낸다.

FT-IR 스펙트럼에서 2850 cm^-1에서의 마커(marker) 밴드는 또한 마그네슘 스테아레이트의 샘플 내 존재를 확인한다.

대표적인 SEM 사진이 도 2에 보고된다.

상기 이미지로부터, 1500 r.p.m에서 5, 10 및 15분 동안 0.5 w/w 마그네슘 스테아레이트와 함께 혼합된 담체 입자의 처리는 실질적으로 입자 크기를 변화시키지 않음을 알 수 있다.

동일한 것이 1000 r.p.m.의 회전 속도에 대해서도 관찰되었다(데이터는 보여주지 않음).

반대로, 2000 r.p.m.에서 락토오스의 입자는 부서지기 시작하고, 입자 크기의 감소가 현저한 양의 미세 입자의 생산과 함께 관찰된다.

조사 결과들은 표 2에 보고된 PSD 분석의 결과에 의해 확인된다. 상기 결과는 3개 측정의 평균으로서 표현된다.

표 2에서, 물 접촉각 값 및 Cassie and Baxter 식으로부터 계산된 대응하는 표면 코팅 정도가 또한 보고된다.

상기 식은, 마그네슘 스테아레이트 단독 및 알파-락토오스 모노히드레이트 단독에 대한 참고 값을 사용하여 표 2의 끝에서 2번째의 실험 값에 적용되었다.

상기 실험 값의 S.D.에 관한 변동성(variability)은 항상 ±10%보다 작고, 전형적으로 ±5%이다.

상기 결과는 표면 코팅의 정도가 항상 85% 초과임을 보여준다.

또한, DVS 실험으로부터, 락토오스와 비교하여 마그네슘 스테아레이트와 함께 코팅된 담체 입자의 증가된 소수성은 주위 환경의 습기로부터 물이 덜 흡착하도록 만들고 있음을 알 수 있다(도 3을 참조).

[표 2] - PSD 분석 및 물 접촉각 측정

5, 10 및 15분에 대한 밀도 값 및 대응하는 카르 지수는 표 3에 보고된다.

[표 3] - 밀도 및 대응하는 카르 지수

모든 샘플들은 5-8의 카르 지수를 가지는 것처럼 우수한 흐름 특성을 나타내고, 따라서 보통 식별 값으로서 간주되는 25의 값 미만이다.

실시예 3 - 다른 담체의 제조

본 발명에 따른 담체는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조되지만, 알파-락토오스 모노히드레이트를 0.3 % w/w 마그네슘 스테아레이트와 1000 r.p.m.에서, 및 0.5% w/w 마그네슘 스테아레이트와 500 r.p.m.에서, 다른 혼합 시간에서 혼합한다. 수득된 샘플의 입자 크기 분포, 유동성(flowability) 및 물 접촉각이 측정되었다.

물 접촉각 측정의 결과는 표 4에 보고된다.

[표 4] - 물 접촉각

실시예 4 - 본 발명의 담체를 포함하는 흡입가능한 건조 분말 BDP 제제

상기 담체는 1000 r.p.m.의 회전속도에서 15분 동안 실시예 1 및 3에 기재된 바와 같이 제조되었다.

미분화된(micronised) 베클로메타손 디프로피오네이트가 통상적인 제트 밀 미분화(micronisation)에 의해 수득된다.

본 발명에 따른 분말 제제는 표 5에 보고된 조성물과 함께 제조된다.

[표 5] - BDP 건조 분말 제제 1

최종 제제는 WO 2004/012801에 기재된 멀티 도즈 건조 분말 흡입기에 채워진다.

본 발명에 따른 추가의 분말 제제는 표 6 및 7에 보고된 조성물과 함께 제조된다.

[표 6] - BPD 건조 분말 제제 2

[표 7] - BDP 건조 분말 제제 3

상기 제제의 에어로졸 성능은 European Pharmacopoeia 2^nd edition, 1995, part V.5.9.1, 15-17쪽에 기재된 방법에 따라 Multi Stage Liquid Impinger(MSLI)를 사용하여 평가되었다.

전달된 도즈(DD), 미세 입자 질량(FPM), 미세 입자 분율(FPF) 및 질량 중앙 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter, MMAD)에 관한 결과는 표 8에 보고된다(3 측정의 평균 ±S.D.).

[표 8] - 에어로졸 성능

호흡성 분율 지수인 상기 FPF는 우수함을 증명했고, 본 발명의 담체를 포함하는 제제가 우수한 에어로졸 성능을 제공할 수 있음을 나타낸다.

상기 제제는 또한, U.S. Pat. No. 6,528,096의 교시에 따라 120분 동안, 32 r.p.m.에서 터블러 믹서(Turbula mixer) 내 알파-락토오스 모노히드레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합함에 의해 제조되는 담체를 포함하는 유사 제제와 비교하여 현저히 높은 FPF를 생기게 한다.

실시예 5 - 본 발명의 담체 포모테롤 푸마레이트를 포함하는 흡입가능한 건조 분말 제제

상기 담체는 1000 r.p.m.의 회전 속도에서 10분 동안 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조되었다.

미분화된 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트가 통상적인 제트 밀 미분화에 의해 수득되었다.

본 발명에 따른 분말 제제는 표 9에 보고된 조성물과 함께 제조되었다.

최종 제제는 WO 2004/012801에 기재된 멀티도즈 건조 분말 흡입기에 채워졌다.

[표 9] - 포모테롤 푸마레이트(FF) 건조 분말 제제 1

전달된 도즈(DD), 미세 입자 질량(FPM), 미세 입자 분율(FPF) 및 질량 중앙 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter, MMAD)에 관한 결과는 표 10에 보고된다(3 측정의 평균 ±S.D.).

[표 10] - 에어로졸 성능

상기 FPF는 만족스러운 것으로 증명되었다.

상기 제제는 또한 U.S. Pat. No. 6,528,096의 교시에 따라 120분 동안, 32 r.p.m.에서 터블러 믹서(Turbula mixer) 내 알파-락토오스 모노히드레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합함에 의해 제조되는 담체를 포함하는 유사 제제와 비교하여 현저히 높은 FPF를 생기게 한다.

실시예 6 - 포모테롤 푸마레이트 + BDP 제제 및 본 발명의 담체를 포함하는 흡입가능한 건조 분말

상기 담체는 1000 r.p.m.의 회전 속도에서 15분 동안 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조되었다.

미분화된 베클로메타손 디프로피오네이트 및 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트가 통상적인 밀링에 의해 수득되었다.

본 발명에 따른 분말 제제는 표 11에 보고된 조성물과 함께 제조되었다.

[표 11] - 포모테롤 푸마레이트+BDP 건조 분말 제제

실시예 7 - 글리코피로늄 브로마이드 및 본 발명의 담체를 포함하는 흡입가능한 건조 분말 제제

라세미 혼합물 (3S,2R') 및 (3R,2S')의 형태로 미분화된 글리코피로늄 브로마이드가 WO 2010/007447에 기재된 바와 같이 수득되었다.

본 발명에 따른 분말 제제는 표 12에 보고된 조성물과 함께 제조되었다.

[표 12] - 글리코피로늄 브로마이드 건조 분말 제제

실시예8 - 마그네슘 스테아레이트의 호흡성 분율의 측정

본 발명의 담체의 유리한 특성이 하기의 실험에 의해 예시되고, 이들 제제로부터 Mg 미세 입자의 방출이 조사되었다.

1000 r.p.m.에서 10분 동안, CYCLOMIX^TM 장치 내에서 알파-락토오스 모노히드레이트를 0.1%, 0.3% w/w 또는 0.5% w/w 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 제조된 실시예 1에 기재된 바와 같은, 본 발명에 따른 담체의 샘플은, WO 2004/012801에 기재된 멀티도즈 건조 분말 흡입기에 채워졌다.

비교를 위하여 U.S. Pat. No. 6,528,096의 교시에 따라 120분 동안, 32 r.p.m.에서 터블러 믹서(Turbula mixer) 내 알파-락토오스 모노히드레이트 및 0.3% w/w 또는 0.5% w/w 마그네슘 스테아레이트를 혼합함에 의해 제조되는 담체 뿐만 아니라 블랭크(blank)가 또한 제조되었다.

미분화된 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP)가 실시예 4에 보고된 바와 같이 첨가되었다.

마그네슘 스테아레이트의 호흡성 분율은, FU IX, 4^th Supplement, 1996에 기재된 방법에 따라 Twin Stage Impinger 장치(TSI, Copley Instruments Ltd, UK)를 사용하고, 60 l/min의 공기 흐름을 적용하여 평가되었다.

보다 낮은 분리 챔버에서 증착에 대한 공기 역학적 직경(d_ae)의 한계값은 6.4 마이크론이다. 보다 큰 d_ae를 가지는 입자가 단계 1에서 증착되고, 반면에 보다 적은 d_ae를 가지는 입자가 단계 2에서 증착되었다.

15-18 mg의 10개 도즈가 각각의 실험을 위해 전달되었다.

에어로졸화 후, 상기 TSI 장치는 해체되고, 2개의 분리된 챔버 내 증착된 입자의 양은 물:아세토니트릴:HCl(2N) 40:40:20 v/v/v의 혼합물과 함께 수득되고, 50 ml 부피까지 가진다.

상기 샘플은 마이크로파 오븐에서 하소되고, Mg의 양은, 당업계에 공지된 표준 방법에 따라, Perkin-Elmer instrument Analyst 800을 사용하여 불꽃 원자 흡수 분광 분석기(flame atomic absorption spectroscopy)를 사용하여 측정되었다.

검출 한계(LOD)는 0.062 mg/ml임이 증명되었다.

마그네슘 스테이트의 호흡성 분율(FPF)은 호흡성 도즈 및 전달된(방출된) 도즈 사이의 비율에 의해 계산되었다. 상기 전달된 도즈는 장치에서 누적 증착으로부터 계산되고, 반면에 상기 호흡성 도즈는, d_ae ≤ 6.4 마이크론을 가지는 입자에 상응하는 단계 2에서 증착으로부터 계산된다.

상기 결과는 표 13에 보고된다(평균 ± S.D.).

[표 13] - 마그네슘 스테아레이트 호흡성 분율

주: P.M Mg = 24.31; P.M. MgSt 591.24

알 수 있는 것처럼, 본 발명의 담체에 의해 전달된 호흡성 MgSt 입자의 백분율은 비교 담체에 의해 전달된 백분율보다 현저히 작다.

이는 상기 첨가제가, 담체 입자의 표면에 보다 강하게 흡착하기 때문에, 이에 따라 전신 흡수에 덜 이용가능하므로, 흡입시 본 발명의 담체로부터 더 적게 방출되는 것을 나타낸다.

Claims

1종 이상의 약효유효성분과 담체입자를 포함하는 건조 분말상의 흡입용 약학 조성물에 있어서,
상기 담체입자는, 담체의 중량기준으로 0.15 % ~ 0.5 %의 스테아린산 마그네슘으로 그 표면의 60 %와 동일 또는 초과하여 코팅된 중량 직경이 150 ~ 400 미크론인 알파-락토오스 모노히드레이트 입자로 구성되어 있고, 상기 담체 입자는 5~15 분간 1000 ~ 1500 r.p.m.의 회전속도로 마찰작용에 근거한 고 전단 믹서 과립기 (higher shear mixer granulator)에서 건조 코팅시켜 얻어지는,
천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 또는 알레르기성 비염의 예방 또는 치료용 약학조성물.

삭제

제 1항에 있어서, 상기 담체 입자는 80 % ~ 100 % 표면 코팅된 약학조성물.

제 6항에 있어서, 상기 담체 입자는 90 % ~ 100 % 표면 코팅된 약학조성물.

담체 입자를 포함하는 건조 분말상의 흡입용 약학조성물 제조용 담체 입자에 있어서,
상기 담체 입자는, 담체의 중량기준으로 0.15 % ~ 0.5 %의 스테아린산 마그네슘으로 그 표면의 60 %와 동일 또는 초과하여 코팅된 중량 직경이 150 ~ 400 미크론인 알파-락토오스 모노히드레이트 입자로 구성되어 있고, 상기 담체 입자는 5~15분간 1000 ~ 1500 r.p.m.의 회전속도로 마찰작용에 근거한 고 전단 믹서 과립기 (higher shear mixer granulator)에서 건조 코팅시켜 얻어지는 건조 분말상의 약학조성물용 담체 입자.

삭제

제 1항에 있어서, 상기 약효유효성분은 β2-아드레노수용체 작용제, 항콜린제, 코르티코스테로이드 또는 포스포디에스테라제-억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 약학조성물.

제 10항에 있어서, 상기 β2-아드레노수용체 작용제는 살메테롤, 포모테롤, 밀버테롤, 빌란테롤, 올로다테롤 또는 인다카테롤, 또는 이들의 염, 또는 이들의 용매 화합물로 이루어진 군에서 선택된 약학조성물.

제 10항에 있어서, 항콜린제는 티오트로피움 브로마이드, 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 옥시부티닌 클로라이드, 아클리디늄 브로마이드, 트로스피움 클로라이드, 또는 글리코피로늄 브로마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 약학조성물.

제 10항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 베클로메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 부데소니드, 또는 모메타손 푸로에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 약학조성물.

제 10항에 있어서, 상기 포스포디에스테라제-억제제는 필라미나스트, 피클라밀라스트 또는 로플루밀라스트로 이루어진 군에서 선택된 약학조성물.

제 1항에 따른 약학조성물로 충전된 건조 분말 흡입기 (dry powder inhaler).