BR112020019711A2 - composição farmacêutica de pó seco para inalação - Google Patents

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Abstract

A invenção se refere a composições de pó seco, adequadas para inalação através de um dispositivo de inalação apropriado, compreendendo um fármaco de hormônio da tiroide e um açúcar não redutor ou álcool de açúcar como um único carreador. As preparações da invenção mostram uma estabilidade mais elevada do que as correspondentes com mono-hidrato de lactose, um carreador comumente usado para preparações de pó seco.

Description

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COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE PÓ SECO
[001] A invenção se refere a composições de fármaco de hormônio da tireoide estáveis com um açúcar não redutor ou álcool de açúcar como um único carreador, selecionado dentre trealose, rafinose, manitol e isomaltitol, livre de quaisquer outros excipientes, na forma de pó seco, adequadas para inalação através de um dispositivo de inalação apropriado. As preparações da invenção mostram uma estabilidade mais elevada do que as correspondentes com o carreador normalmente utilizado para preparações de pó seco, mono- hidrato de lactose.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] Uma busca no estado da técnica resultou em alguns documentos que podem ser considerados relevantes para o presente caso. No entanto, mediante inspeção mais minuciosa desses documentos, concluiu-se que estes documentos, tal como discutidos a seguir, não são relevantes.
[003] O documento JP H05 306235 A descreve composições liofilizadas que incluem um hormônio da paratireoide como ingrediente ativo em conjunção com uma quantidade efetiva de açúcares e cloreto de sódio. O açúcar pode ser manitol ou trealose. No entanto, um hormônio da paratireoide é tanto estrutural quanto funcionalmente diferente dos hormônios da tireoide, tal como a levotiroxina e a liotironina. O hormônio da paratireoide é um polipeptídeo de 84 aminoácidos que regula a homeostase do cálcio extracelular. Ademais, este pedido de patente denota claramente que apenas o uso combinado de um sacarídeo e cloreto de sódio pode prover a estabilidade apropriada da composição liofilizada. É adicionalmente denotado neste documento que, com um açúcar individualmente, uma diminuição da estabilidade é observada. De qualquer forma, este documento nem remotamente se refere à inalação. As composições liofilizadas conforme descritas nesse documento são destinadas à reconstituição em um meio
2 / 13 remotamente se refere à inalação. As composições liofilizadas conforme descritas nesse documento são destinadas à reconstituição em um meio aquoso para formar uma preparação injetável. Essas composições liofilizadas não se destinam a nem são adequadas para inalação.
[005] O documento US 2004/0033259 A1 citado em US 8.333.192 B2 refere-se a uma forma de dosagem estável em armazenamento de uma composição do fármaco ativo de tiroxina. A levotiroxina sódica é a substância preferida do fármaco ativo, o manitol é o alditol preferido presente na composição e a sacarose é o sacarídeo preferido. De qualquer forma, a preparação preferida é um comprimido. Alternativamente, a preparação pode ser utilizada para preencher cápsulas (cf. parágrafo [0033] do presente documento). No entanto, não há referência a qualquer preparação que seja útil ou possa ser usada como um pó para inalação. A única referência a pós nesse documento diz respeito à produção de formas de dosagem tal como comprimidos ou cápsulas com preenchimento sólido.
[006] O documento US 2016/0143855 A1 refere-se a composições farmacêuticas que compreendem um fármaco de hormônio da tireoide. A composição farmacêutica pode compreender adicionalmente pelo menos um carboidrato, em particular um sacarídeo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis (ver reivindicação 1). Embora este documento se refira a pós como uma forma de dosagem sólida, não há referência a preparações para inalação. Uma pessoa especialista, no entanto, sabe que nenhum pó é adequado para inalação no sistema respiratório. O desempenho de um pó sugerido para inalação é fortemente dependente das propriedades físicas das partículas carreadoras, como seu tamanho, morfologia e formato de partícula.
[007] O documento US 8.333.192 B2 se refere a um dispositivo que compreende um inalador adequado para a administração de uma mistura de pó seco estável, que contém uma mistura compreendendo um fármaco de
3 / 13 hormônio da tireoide, em particular levotiroxina sódica, e outros aditivos, como partículas de lactose, glicolato de amido sódico, estearato de magnésio, e talco silicificado.
[008] O exemplo 14 desta patente dos EUA refere-se a uma composição de pó seco compreendendo manitol, sacarose, celulose microcristalina e estearato de magnésio. No início, esta claramente não é uma composição adequada para inalação. Componentes, como celulose microcristalina, FD & C yellow Aluminum Lake e estearato de magnésio certamente não são adequados nem se destinam à inalação. Ademais, o exemplo 14 não fornece qualquer informação no que diz respeito ao tamanho das partículas dos ingredientes ativos. Ademais, não há menção a qualquer carreador sólido. Assim, a composição do exemplo 14 não pode ser considerada como uma composição farmacêutica de pó seco adequada para inalação.
[009] Em resumo, os ensinamentos desses documentos não podem ser relevantes para preparações relativas a um medicamento de hormônio da tireoide em pó seco e um açúcar não redutor ou álcool de açúcar como o único carreador para fins de inalação.
[0010] É bem conhecido que aproximadamente 60-80% da levotiroxina é absorvida após administração oral, principalmente no jejuno e íleo. A absorção é máxima com o estômago vazio; portanto, é prática padrão solicitar aos pacientes que consumam levotiroxina com o estômago vazio, pelo menos meia hora a 1 hora antes da refeição ou da ingestão de outros medicamentos. A administração por inalação minimizaria o potencial de interações indesejáveis entre a levotiroxina com outros medicamentos ou alimentos, aumentando assim sua biodisponibilidade. Estudos de permeabilidade in vitro em células Calu-3 indicaram que a levotiroxina pode ser efetivamente absorvida pela mucosa respiratória. Ademais, a levotiroxina mostra alta potência e é terapeuticamente eficaz na faixa dos microgramas e,
4 / 13 portanto, adequada para absorção pulmonar em comparação com medicamentos administrados por via oral. As vantagens da via pulmonar também incluem uma área de superfície de absorção muito grande (~ 80-140 m2), metabolismo reduzido e atividade do carreador de efluxo em comparação com a via oral, evitação do efeito de primeira passagem e potencial para início rápido de ação.
[0011] A lactose é comumente usada em pós secos para inalação devido ao fato de ser altamente cristalina e ter propriedades de fluxo satisfatórias. No entanto, a lactose é um açúcar redutor, o que a torna incompatível com medicamentos que possuem frações de amina primária, como os hormônios da tireoide, a saber, levotiroxina e liotironina. Portanto, é necessário desenvolver uma composição de pó seco que apresente alta uniformidade e estabilidade, sendo adequada para inalação que supere o obstáculo acima. Surpreendentemente, verificou-se que as composições em pó seco compreendendo um fármaco de hormônio da tireoide e um único carreador entre os açúcares não redutores/álcoois de açúcar, trealose, rafinose, manitol, isomaltitol, na ausência de qualquer outro excipiente, antioxidante ou conservante, mostram estabilidade superior às composições correspondentes baseadas em mono-hidrato de lactose.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[0012] De acordo com a invenção, um fármaco de hormônio da tireoide é diluído em um carreador sólido para formar uma mistura de pó seco que é fluidizada quando o sujeito (paciente) inala. O fármaco de hormônio da tireoide é levotiroxina ou liotironina ou seus sais ou uma mistura dos mesmos. O carreador sólido é selecionado entre os açúcares não redutores/álcoois de açúcar trealose, rafinose, manitol e/ou isomaltitol.
[0013] De acordo com a invenção, o fármaco de hormônio da tireoide está na forma de um pó micronizado com um tamanho médio de partícula entre 1 e 10 micrômetros ou 2 e 5 micrômetros. A redução do tamanho de
5 / 13 partícula do ingrediente ativo na extensão acima mencionada aumenta o desempenho geral da composição de pó seco a fim de ser adequada para inalação. As partículas maiores geralmente se depositam na cavidade oral ou faringe, de onde são facilmente eliminadas, enquanto as partículas menores podem não se depositar, ou se depositar muito lentamente. Consequentemente, o tamanho de partícula do carreador é selecionado de forma a estar na faixa de 20 a 400 micrômetros ou de 40 a 200 micrômetros, a fim de aumentar o fluxo e reduzir a agregação durante a distribuição do ingrediente ativo aos pulmões.
[0014] A medição do tamanho de partícula (i.e. tamanho médio de partícula), conforme exigido pela presente invenção, é amplamente conhecida pela pessoa versada na técnica. Tipicamente, a análise do tamanho de partícula foi conduzida usando um analisador de tamanho de partícula de difração a laser (isto é, um Analysette 22 Laser-Particle Sizer da Fritsch GmbH). O diâmetro médio do volume e outros parâmetros de tamanho de partícula (D10%, D50% e D90%) foram calculados automaticamente usando o software provido. Aproximadamente 200 a 300 mg de uma amostra foram dispersos em água purificada e preenchidos na célula de medição. A medição do tamanho de partícula foi realizada sob agitação durante o experimento. Os resultados são a média e o desvio padrão de cinco determinações.
[0015] Assim, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de pó seco que consiste em um pó micronizado de um hormônio da tireoide com um tamanho médio de partícula entre 1 e 10 micrômetro, diluído em partículas carreadoras sólidas de um tamanho na faixa de 20 a 400 micrômetro, adequado para inalação, em que o fármaco do hormônio da tireoide é um dentre levotiroxina ou liotironina ou seus sais, compreendendo como um único carreador um açúcar não redutor ou álcool de açúcar e ausente de qualquer outro excipiente, antioxidante ou conservante.
6 / 13
[0016] De acordo com um aspecto particular da presente invenção, uma composição farmacêutica de pó seco compreende um pó micronizado de um hormônio da tireoide com um tamanho médio de partícula entre 1 e 10 micrômetros e partículas de carreador sólido com um tamanho na faixa de 20 a 400 micrômetros, em que as partículas carreadoras são feitas de açúcares não redutores ou álcoois de açúcar. Preferivelmente, a composição farmacêutica de pó seco essencialmente - ou apenas opcionalmente - consiste no pó micronizado do hormônio da tireoide e nas partículas do carreador sólido. Em uma modalidade preferida, o hormônio do fármaco da tireoide é levotiroxina, liotironina ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. O açúcar não redutor pode ser selecionado dentre sacarose, trealose, rafinose, estaquiose e verbascose. O álcool de açúcar não redutor pode ser selecionado dentre manitol e isomaltitol.
[0017] De acordo com a invenção, a preparação compreende 5 a 500 ou 10 a 400 microgramas do fármaco de hormônio da tiroide e 99,995 a 99,950 ou 99,990 a 99,600 mg do carreador sólido. Por conseguinte, a quantidade do fármaco de hormônio tireoidiano representa 0,005 a 0,5% ou 0,01 a 0,4% da composição de pó seco, enquanto a quantidade do carreador sólido representa 99,500 a 99,995% ou 99,600 a 99,990% da composição de pó seco.
[0018] De acordo com a invenção, as composições de pó seco são preparadas seguindo um processo de diluição geométrica. Primeiro, o fármaco micronizado do hormônio da tireoide é posicionado em um isolador onde a quantidade necessária é pesada e misturada com uma quantidade igual do carreador sólido. A mistura de dois pós é triturada e finamente moída, até que esteja completamente misturada. Em seguida, adiciona-se uma quantidade do carreador remanescente igual àquela do pilão e repete-se o processo de trituração. Este processo é repetido até que toda a quantidade de carreador seja combinada com a mistura. A mistura seca final armazenada em
7 / 13 frascos de vidro âmbar hermeticamente fechados e analisados de acordo com sua homogeneidade e ensaio de levotiroxina.
[0019] A invenção é adicionalmente descrita nos exemplos representativos não limitativos a seguir. Exemplo 1
[0020] O exemplo seguinte refere-se a um processo de preparação de uma composição de pó seco compreendendo levotiroxina sódica e trealose. A preparação da composição de pó seco ocorreu em uma tulha rotativa colocada em um isolador. 0,100 mg de hidrato de Levotiroxina sódica e 0,100 mg de trealose são colocados na tulha e misturados por 10 min a 15 rpm. Em seguida, 0,200 mg de carreador foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. Em seguida, 0,400 mg de trealose foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. Em seguida, 0,800 mg de trealose foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. Em seguida, 1,600 mg de trealose foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. Em seguida, 3,200 mg de trealose foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. Em seguida, 13,333 mg de trealose foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. Em seguida, 33,333 mg de trealose foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. Em seguida, 46,934 mg de trealose foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. A mistura seca final armazenada em frascos de vidro âmbar hermeticamente vedados e analisados de acordo com sua homogeneidade (uniformidade da blenda) e ensaio de levotiroxina. A uniformidade da blenda foi determinada medindo-se o ensaio de levotiroxina no auxílio da cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), em amostras coletadas em 10 locais diferentes da tulha. Um estudo de estabilidade é realizado após armazenamento de longo prazo (18 meses) em condições
8 / 13 normais (25 ± 2°C / 60 ± 5% RH), seguindo um protocolo de teste de um intervalo de tempo de 6 meses. Exemplo 2
[0021] O exemplo seguinte refere-se a um processo de preparar uma composição de pó seco compreendendo levotiroxina sódica e rafinose. A preparação da composição de pó seco ocorreu em uma tulha rotativa colocada em um isolador. 0,100 mg de hidrato de Levotiroxina sódica e 0,100 mg de rafinose são colocados na tulha e misturados por 10 min a 15 rpm. Em seguida, 0,200 mg de carreador foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. Em seguida, 0,400 mg de rafinose foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. Em seguida, 0,800 mg de rafinose foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. Em seguida, 1,600 mg de rafinose foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. Em seguida, 3,200 mg de rafinose foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. Em seguida, 13,333 mg de rafinose foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. Em seguida, 33,333 mg de rafinose foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. Em seguida, 46,934 mg de rafinose foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. A mistura seca final armazenada em frascos de vidro âmbar hermeticamente vedados e analisados de acordo com sua homogeneidade (uniformidade da blenda) e ensaio de levotiroxina. A uniformidade da blenda foi determinada medindo-se o ensaio de levotiroxina no auxílio da cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), em amostras coletadas em 10 locais diferentes da tulha. Um estudo de estabilidade é realizado após armazenamento de longo prazo (18 meses) em condições normais (25 ± 2°C / 60 ± 5% RH), seguindo um protocolo de teste de um intervalo de tempo de 6 meses. Exemplo 3
9 / 13
[0022] O exemplo seguinte refere-se a um processo de preparar uma composição de pó seco compreendendo levotiroxina sódica e manitol. A preparação da composição de pó seco ocorreu em uma tulha rotativa colocada em um isolador. 0,100 mg de hidrato de Levotiroxina sódica e 0,100 mg de manitol são colocados na tulha e misturados por 10 min a 15 rpm. Em seguida, 0,200 mg de carreador foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. Em seguida, 0,400 mg de manitol foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. Em seguida, 0,800 mg de manitol foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. Em seguida, 1,600 mg de manitol foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. Em seguida, 3,200 mg de manitol foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. Em seguida, 13,333 mg de manitol foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. Em seguida, 33,333 mg de manitol foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. Em seguida, 46,934 mg de manitol foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. A mistura seca final armazenada em frascos de vidro âmbar hermeticamente vedados e analisados de acordo com sua homogeneidade (uniformidade da blenda) e ensaio de levotiroxina. A uniformidade da blenda foi determinada medindo-se o ensaio de levotiroxina no auxílio da cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), em amostras coletadas em 10 locais diferentes da tulha. Um estudo de estabilidade é realizado após armazenamento de longo prazo (18 meses) em condições normais (25 ± 2°C / 60 ± 5% RH), seguindo um protocolo de teste de um intervalo de tempo de 6 meses. Exemplo 4
[0023] O exemplo seguinte refere-se a um processo de preparar uma composição de pó seco compreendendo levotiroxina sódica e isomaltitol. A preparação da composição de pó seco ocorreu em uma tulha rotativa colocada
10 / 13 em um isolador. 0,100 mg de hidrato de Levotiroxina sódica e 0,100 mg de isomaltitol são colocados na tulha e misturados por 10 min a 15 rpm. Em seguida, 0,200 mg de carreador foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. Em seguida, 0,400 mg de isomaltitol foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. Em seguida, 0,800 mg de isomaltitol foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. Em seguida, 1,600 mg de isomaltitol foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. Em seguida, 3,200 mg de isomaltitol foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. Em seguida, 13,333 mg de isomaltitol foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. Em seguida, 33,333 mg de isomaltitol foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. Em seguida, 46,934 mg de isomaltitol foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm. A mistura seca final armazenada em frascos de vidro âmbar hermeticamente vedados e analisados de acordo com sua homogeneidade (uniformidade da blenda) e ensaio de levotiroxina. A uniformidade da blenda foi determinada medindo-se o ensaio de levotiroxina no auxílio da cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), em amostras coletadas em 10 locais diferentes da tulha. Um estudo de estabilidade é realizado após armazenamento de longo prazo (18 meses) em condições normais (25 ± 2°C / 60 ± 5% RH), seguindo um protocolo de teste de um intervalo de tempo de 6 meses.
[0024] Um exemplo comparativo (Exemplo 5) realizado para preparar uma composição de pó seco de Levotiroxina sódica com o mono-hidrato de lactose carreador de inalação comumente usados, seguindo o método da invenção. Nesse contexto, a preparação da composição de pó seco ocorreu em uma tulha rotativa colocada em um isolador. 0,100 mg de hidrato de Levotiroxina sódica e 0,100 mg mono-hidrato de lactose são colocados na tulha e misturados por 10 min a 15 rpm. Em seguida, 0,200 mg de carreador
11 / 13 foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm.
Em seguida, 0,400 mg de mono-hidrato de lactose foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm.
Em seguida, 0,800 mg de mono-hidrato de lactose foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm.
Em seguida, 1,600 mg de mono-hidrato de lactose foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm.
Em seguida, 3,200 mg de mono-hidrato de lactose foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm.
Em seguida, 13,333 mg de mono-hidrato de lactose foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm.
Em seguida, 33,333 mg de mono-hidrato de lactose foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm.
Em seguida, 46,934 mg de mono-hidrato de lactose foi adicionado à tulha e a blenda foi misturada durante 10 min a 15 rpm.
A mistura seca final armazenada em frascos de vidro âmbar hermeticamente vedados e analisados de acordo com sua homogeneidade (uniformidade da blenda) e ensaio de levotiroxina.
A uniformidade da blenda foi determinada medindo-se o ensaio de levotiroxina no auxílio da cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), em amostras coletadas em 10 locais diferentes da tulha.
Um estudo de estabilidade é realizado após armazenamento de longo prazo (18 meses) em condições normais (25 ± 2°C / 60 ± 5% RH), seguindo um protocolo de teste de um intervalo de tempo de 6 meses.
Tabela 1 Composições de pó seco descritas nos Exemplos 1 a 5. Ingrediente Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo 5 (Tamanho médio de partícula) Hidrato de Levotiroxina sódica 0,100 mg 0,100 mg 0,100 mg 0,100 mg 0,100 mg (2,39 μm) Trealose 99,900 mg – – – – (64 μm) Rafinose – 99,900 mg – – – (88 μm) Manitol – – 99,900 mg – – (100 μm) Isomaltitol – – – 99,900 mg – (41 μm) Mono-hidrato de Lactose – – – – 99,900 mg (48 μm)
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[0025] Está dentro da capacidade de uma pessoa versada na técnica em proceder na preparação de misturas de pó seco de diferentes dosagens do fármaco de hormônio da tireoide, seguindo o procedimento descrito nos Exemplos 1 a 4 e misturando as quantidades apropriadas de um carreador selecionado.
[0026] A homogeneidade da blenda foi determinada medindo-se o ensaio de levotiroxina no auxílio de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), em amostras coletadas em 10 locais diferentes da tulha. Todas as composições mostraram alta homogeneidade, sugerindo que as composições são adequadas para serem utilizadas para inalação. Tabela 2 Uniformidade de mistura de composições de pó seco de Levotiroxina (100μg / 100 mg) Ensaio de Levotiroxina (%) Amostra Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo 5 1 102,2 104,8 99,1 99,2 102,5 2 101,5 104,1 100,2 99,2 103,3 3 99,9 103,9 98,8 97,9 103,5 4 101,9 104,9 99,5 97,8 102,1 5 102,2 104,7 98,2 97,1 103,0 6 102,8 105,2 99,2 97,2 103,0 7 101,8 105,4 98,9 101,1 103,7 8 102,3 105,9 98,7 101,5 103,1 9 102,5 104,8 99,5 101,5 103,0 10 101,7 105,3 99,2 100,9 102,6 Média 101,9 104,9 99,1 99,3 103,0 SD 0,80 0,60 0,54 1,78 0,48 RSD 0,78 0,57 0,55 1,79 0,47 onde SD: Desvio Padrão, RSD: Desvio Padrão Relativo
[0027] As composições de pó seco de Levotiroxina sódica dos Exemplos 1 a 4 armazenadas em frascos de vidro âmbar hermeticamente vedados por 18 meses em condições normais, ou seja, a 25 ± 2°C e 60 ± 5% de umidade relativa e a estabilidade do pó seco estudado em termos de ensaio de levotiroxina (%) e perfil de impureza. Os resultados de estabilidade comparados com aqueles obtidos a partir de uma composição de pó seco correspondente de Levotiroxina sódica com mono-hidrato de lactose (Exemplo Comparativo 5) que foi armazenada nas mesmas condições de temperatura e umidade relativa.
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[0028] A composição de pó seco de Levotiroxina sódica com trealose mostrou uma perda de potência de 3,2% do Levotiroxina sódica após 18 meses de armazenamento a 25 ± 2°C / 60 ± 5% de umidade relativa, que é significativamente superior em comparação com a perda de potência de 13,6% ensaio de perda de potência de levotiroxina do pó seco de levotiroxina com lactose mono-hidratada. Tabela 3 Estudos de estabilidade de composições de pó seco de Levotiroxina sódica Levotiroxina sódica Ensaio de Levotiroxina (%) Composição de pó seco Condições de Armazenagem: 25 ± 2oC / 60 ± 5% RH Exemplo Carreador t=0 6 meses 12 meses 18 meses Exemplo 1 Trealose 101,9 100,6 99,9 98,7 Exemplo 2 Rafinose 104,9 103,8 102,7 101,1 Exemplo 3 Manitol 99,1 97,3 96,3 94,9 Exemplo 4 Imaltitol 99,3 98,4 96,4 94,7 Mono-hidrato de Exemplo 5 103,0 96,6 93,9 89,4 Lactose
[0029] O perfil de impureza das composições de pó seco de levotiroxina da invenção após 18 meses de armazenamento a 25 ± 2°C / 60 ± 5% RH verifica a superioridade da composição de Levotiroxina sódica em pó seco com os carreadores trealose, rafinose, manitol e isomaltitol em comparação com lactose mono-hidratada. A composição com mono-hidrato de lactose apresenta alto percentual de impurezas não especificadas (4,4%) provavelmente devido à formação de aduto entre a levotiroxina e a lactose. Tabela 4 O Perfil de Impureza de composições de pó seco de Levotiroxina após 18 meses de armazenamento a 25 ± 2°C / 60 ± 5% RH. Impureza Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo 5 Liotironina (%) 0,17 0,16 0,21 0,24 0,82 TETRAC (%) 0,08 0,10 0,11 0,15 0,19 Ácido T4-benzóico (%) 0,09 0,11 0,13 0,19 0,25 Total de Outras Impurezas Não 0,58 0,64 0,78 0,91 4,4 Especificadas (%) Total de Impurezas (%) 0,92 1,01 1,23 1,49 5,66

Claims (4)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica de pó seco, caracterizada pelo fato de que consiste em um pó micronizado de um hormônio da tireoide com um tamanho médio de partícula entre 1 e 10 micrômetros, diluído em partículas carreadoras sólidas de um tamanho na faixa de 20 a 400 micrômetros, adequado para inalação, em que o fármaco de hormônio da tireoide é um dentre levotiroxina ou liotironina ou seus sais compreendendo, como carreador individual, um açúcar não redutor ou álcoois de açúcar, e ausente de qualquer outro excipiente, antioxidante ou conservante.
2. Composição farmacêutica de pó seco, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o açúcar não redutor é selecionado dentre sacarose, trealose, rafinose, estaquiose e verbascose, e o açúcar-álcool não redutor é selecionado dentre manitol e isomaltitol.
3. Composição farmacêutica de pó seco de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a composição compreende de 0,005% a 0,5% p/p do fármaco de hormônio da tireoide.
4. Composição farmacêutica de pó seco de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a composição compreende de 99,500 % a 99,995 % p/p do carreador.
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