KR20210002542A - 갑상선 호르몬을 포함하는 흡입용 약학 건조 파우더 조성물(a pharmaceutical dry powder composition for inhalation comprising a thyroid hormone) - Google Patents

갑상선 호르몬을 포함하는 흡입용 약학 건조 파우더 조성물(a pharmaceutical dry powder composition for inhalation comprising a thyroid hormone) Download PDF

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Abstract

본 발명은 단일 담체로서 비-환원 당 또는 당 알코올 및 갑상선 호르몬 약물을 포함하는, 적절한 흡입 장치를 통한 흡입에 적합한 건조 파우더 조성물들에 관한 것이다. 본 발명의 조제물들은 건조 파우더 조제물들에 일반적으로 사용되는 담체인 락토오스 모노 하이드레이트를 가지는 대응하는 것들보다 더 높은 안정성을 나타낸다.

Description

갑상선 호르몬을 포함하는 흡입용 약학 건조 파우더 조성물(A PHARMACEUTICAL DRY POWDER COMPOSITION FOR INHALATION COMPRISING A THYROID HORMONE)
본 발명은 적합한 흡입 디바이스(inhalation device)를 통한 흡입에 적합한 건조 파우더 형태인, 임의의 다른 첨가제(excipient)들 없이 트레할로스(trehalose), 라피노오스(raffinose), 만니톨(mannitol) 및 아이소말티톨(isomaltitol)에서 선택되는 단일 담체(single carrier)로서 비-환원 당(non-reducing sugar) 또는 당 알코올을 포함하고, 안정한(stable) 갑상선 호르몬 약물 조성물(thyroid hormone drug composition)들에 관한 것이다. 본 발명의 조제물(preparation)들은 건조 파우더 조제물들에 대해 일반적으로 사용되는 담체인 락토오스 모노하이드레이트(lactose monohydrate)를 가지는 대응하는 것(one)들보다 더 높은 안정성을 나타낸다.
선행 기술에 대한 조사를 통해 현재 사례와 관련이 있다고 간주될 수도 있는 몇몇 문서들을 알아냈다. 그러나, 이러한 문서들을 면밀히 조사한 결과 다음에서 논의되는 문서들은 관련이 없음이 밝혀졌다.
JP H05 306235 A는 유효량(effective amount)의 당(sugar)들 및 염화나트륨(sodium chloride)과 함께 활성 성분으로서 부갑상선(para-thyroid) 호르몬을 포함하는 동결 건조된(lyophilized) 조성물들을 개시한다. 상기 당은 만니톨 또는 트레할로스일 수도 있다. 그러나, 부갑상선 호르몬은 레보티록신(levothyroxine) 및 리오티로닌(liothyronine)과 같은 갑상선 호르몬들과 구조적으로, 그리고 기능적으로 모두 차이가 있다. 부갑상선 호르몬은 여분의 세포외(extracellular) 칼슘 항상성(calcium homeostasis)을 조절하는 84개 아미노산 폴리펩티드(amino acid polypeptide)이다. 또한, 이 특허 출원은 당류(saccharide) 및 염화나트륨의 화합된(combined) 사용만이 동결 건조된 조성물의 적합한 안정성을 제공할 수도 있음을 명시하고 있다. 이 문서에서는 추가적으로 당만 사용하는 것은 감소된 안정성이 관찰된 것을 언급하고 있다. 어쨌든, 이 문서는 흡입과 관련이 없다. 이 문서에 개시된 동결 건조된 조성물들은 주사 가능한 조제물을 형성하기 위해 수성 매질(aqueous medium)에 재구성하기 위한 것이다. 이러한 동결 건조된 조성물들은 흡입용으로 적합하지 않거나 의도되지 않는다.
US 8,333,192 B2에 인용된 US 2004/0033259 A1은 티록신(thyroxine) 활성 약물 조성물의 저장-안정성 제형(dosage form)에 관한 것이다. 레보티록신 나트륨이 바람직한(preferred) 활성 약물 물질이고, 만니톨이 조성물에 존재하는 바람직한 알디톨(alditol)이고, 수크로오스가 바람직한 당류이다. 어쨌든, 바람직한 조제물은 압축된 타블렛(compressed tablet)이다. 대안적으로, 조제물은 캡슐들을 채우는 데 사용될 수도 있다(이 문서의 단락 [0033] 참조). 그러나, 흡입을 위한 파우더로서 사용되거나 흡입에 유용한 임의의 조제물에 대한 어떠한 언급도 없다. 이 문서에서 파우더들에 대한 유일한 언급은 타블렛들 또는 고체-충전된 캡슐들과 같은 제형 생산에 관한 것이다.
US 2016/0143855 A1은 갑상선 호르몬 약물을 포함하는 약학 조성물들에 관한 것이다. 약학 조성물은 추가로 하나 이상의 탄수화물(carbohydrate), 특히 당류 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제들을 포함할 수도 있다(청구항 1 참조). 이 문서에서는 파우더들을 고체 제형으로 언급하지만 흡입 조제물에 대한 언급은 없다. 그러나, 당업자는 임의의 파우더가 호흡기 흡입에 적합하지 않다는 것을 알고 있다. 흡입을 위해 제안된 파우더의 성능(performance)은 입자 사이즈, 형태학(morphology) 및 모양과 같은 담체 입자들의 물리적 특성들에 크게 의존한다.
US 8,333,192 B2는 특히 레보티록신 나트륨인 갑상선 호르몬 약물, 그리고 규화 탈크(talc silicified), 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate), 전분 글리콜산 나트륨(sodium starch glycolate) 및 락토오스 입자들과 같은 다른 첨가물(additive)들을 포함하는 블렌드(blend)를 함유하는 안정한 건조 파우더 블렌드의 투여(administration)에 적합한 흡입기(inhaler)를 포함하는 디바이스에 관한 것이다.
이 미국 특허의 실시예(example) 14는 만니톨, 수크로오스, 마이크로크리스탈린 셀룰로스(microcrystalline cellulose) 및 스테아린산 마그네슘을 포함하는 건조 파우더 조성물을 언급한다. 처음부터 이것은 분명히 흡입에 적합한 조성물이 아니다. 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, FD& C 황색 알루미늄 레이크(FD& C yellow Aluminum Lake) 및 스테아린산 마그네슘과 같은 성분(component)들은 확실히 흡입용으로 적합하지 않거나 의도되지 않는다. 또한, 실시예 14는 활성 성분(ingredient)들의 입자 사이즈에 관한 정보를 제공하지 않는다. 또한, 임의의 고체 담체에 대한 언급이 없다. 따라서, 실시예 14의 조성물은 흡입에 적합한 약학 건조파우더 조성물로 간주될 수 없다.
요약하면, 이러한 문서들의 가르침은 흡입 목적들을 위한 단일 담체로서 비-환원 당 또는 당 알코올 및 건조 파우더 갑상선 호르몬 약물에 관한 조제물들과 관련이 없다.
레보티록신의 약 60-80%가 주로 공장(jejunum) 및 회장(ileum)에 경구(oral) 투여 후 흡수된다는 것은 잘 알려져있다. 공복에 흡수는 최대이다; 따라서, 환자에게 음식이나 다른 약(medication)들을 복용하기 최소 30분에서 1시간 전에 공복에 레보티록신을 섭취하도록 요청하는 것이 표준 관행이다. 흡입을 통한 투여는 레보티록신과 다른 약물들 또는 식품 사이의 바람직하지 않은 상호작용들에 대한 가능성을 최소화하여 그것의 생체이용률(bioavailability)을 증가시킨다. Calu-3 세포들에 대한 시험관 내 투과성 연구는 레보티록신이 호흡기 점막에서 효과적으로 흡수될 수 있음을 나타낸다. 또한, 레보티록신은 높은 효능을 나타내며 마이크로그램(microgram) 범위에서 치료 효과(therapeutically effective)가 있으므로 경구 투여 약물들에 비해 폐 흡수(pulmonary absorption)에 적합하다. 폐 루트(pulmonary route)의 장점은 또한 매우 큰 흡수 표면적(~80-140㎡), 경구 루트에 비해 대사(metabolism) 및 유출 전달자(efflux transporter) 활동 감소, 첫번째 통과 효과(first pass effect)의 방지(avoidance), 그리고 신속한 작용 개시 가능성을 포함한다.
락토오스는 결정성이 높고, 그리고 충분한(satisfactory) 유동(flow) 특성들을 가지기 때문에 흡입용 건조 파우더들에 일반적으로 사용된다. 그러나, 락토오스는 갑상선 호르몬들, 즉 레보티록신 및 리오티로닌과 같은 1차 아민 모이어티들(primary amine moieties)을 가지는 약물들과 호환되지 않는 환원 당이다. 따라서, 상기 문제점을 극복한 흡입에 적합하며 높은 균일성(uniformity) 및 안정성(stability)을 제공하는 건조 파우더 조성물의 개발이 필요하다. 놀랍게도 임의의 다른 첨가제, 산화방지제 또는 방부제가 없는, 비-환원 당들/당 알코올들, 트레할로스, 라피노오스, 만니톨, 아이소말티톨 중 단일 담체 및 갑상선 호르몬 약물을 포함하는 건조 파우더형(powdered) 조성물들은 락토오스 모노하이드레이트를 기반의 대응하는 조성물들보다 우수한 안정성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따르면, 갑상선 호르몬 약물은 대상(환자)이 흡입하는 경우 유동화 되는(fluidized) 건조 파우더 혼합물(mixture)을 형성하기 위해 고체 담체에 희석된다. 갑상선 호르몬 약물은 레보티록신 또는 리오티로닌 또는 그들의 염(slat)들 또는 그들의 혼합물 중 하나이다. 고체 담체는 비-환원 당들/당 알코올들, 트레할로스, 라피노오스, 만니톨 및/또는 아이소말티톨 중에서 선택된다.
본 발명에 따르면, 갑상선 호르몬 약물은 1 내지 10 마이크로미터 사이 또는 2 내지 5 사이의 마이크로미터 사이의 평균 입자 사이즈를 가지는 마이크로화(micronized) 파우더의 형태이다. 전술된 정도(extent)까지 활성 성분의 입자 사이즈 감소는 흡입에 적합하도록 건조 파우더 조성물의 전체적인 성능을 향상시킨다. 더 큰 입자들은 그들이 쉽게 제거되는 보통 구강(oral cavity)이나 인두(pharynx)에 침착되는 반면에, 더 작은 입자들은 전혀 침착되지 않거나 매우 느리게 침착될 수도 있다. 따라서, 담체 입자 사이즈는 활성 성분을 폐(lungs)로 전달하는 동안 응집(aggregation)을 감소시키고 그리고 유동을 향상시키기 위해, 20 내지 400 마이크로미터 또는 40 내지 200 마이크로미터의 범위로 선택된다.
본 발명에서 요구하는 입자 사이즈(즉, 평균 입자 사이즈)의 측정은 당업자에게 잘 알려져 있다. 전형적으로, 입자 사이즈 분석은 레이저 회절 입자 사이즈 분석기(laser diffraction particle size analyzer)(즉, Fritsch GmbH의 Analysette 22 Laser-Particle Sizer)를 사용하여 수행되었다. 부피 평균 직경 및 다른 입자 사이즈 파라미터(parameter)들(D10%, D50% 및 D90%)은 제공된 소프트웨어를 사용하여 자동으로 계산되었다. 대략 200-300mg의 샘플이 정제수(purified water)에 분산되어 측정 셀에 채워졌다. 입자 사이즈 측정은 실험 중 교반 조건(stirring condition)에서 수행되었다. 결과들은 5번의 측정값(determination)들의 평균과 표준 편차(standard deviation)이다.
따라서, 본 발명은 흡입에 적합한, 20 내지 400 마이크로미터의 범위 내 고체 담체 입자들에 희석된 평균 입자 사이즈가 1 내지 10 마이크로미터 사이인 갑상선 호르몬의 마이크로화 파우더로 구성된 약학 건조 파우더 조성물에 관한 것으로, 여기서 갑상선 호르몬 약물은 임의의 다른 첨가제(excipient), 산화방지제(antioxidant) 또는 방부제(preservative)가 없고, 그리고 단일 담체(single carrier)로서 비-환원 당(non-reducing sugar) 또는 비-환원 당 알코올(a non-reducing sugar alcohol)을 포함하는, 레보티록신(levothyroxine) 또는 리오티로닌(liothyronine) 또는 그들의 염(salt)들 중 하나이다.
본 발명의 특정 측면에 따르면, 약학 건조 파우더 조성물은 평균 입자 사이즈가 1 내지 10 마이크로미터인 갑상선 호르몬의 마이크로화 파우더 및 20 내지 400 마이크로미터 범위의 고체 담체 입자들을 포함하고, 여기서 담체 입자들은 비-환원 당들 또는 당 알코올들로 구성된다. 바람직하게는, 약학 건조 파우더 조성물은 본질적으로 (또는 선택적으로) 갑상선 호르몬의 마이크로화 파우더 및 고체 담체 입자들로(만) 구성된다. 바람직한 실시예에서, 갑상선 약물 호르몬은 레보티록신, 리오티로닌 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이다. 비-환원 당은 수크로오스, 트레할로스, 라피노오스(raffinose), 스타키오스(stachyose) 및 베르바스코오스(verbascose)에서 선택될 수도 있다. 비-환원 당 알코올은 만니톨 및 아이소말티톨에서 선택될 수도 있다.
본 발명에 따르면, 조제물은 5 - 500 또는 10 - 400 마이크로그램의 갑상선 호르몬 약물 및 99.995 - 99.950 또는 99.990 - 99.600 mg의 고형 담체를 포함한다. 따라서, 갑상선 호르몬 약물의 양(amount)은 건조 파우더 조성물의 0.005 ~ 0.5% 또는 0.01 ~ 0.4%를 나타내고, 고체 담체의 양은 건조 파우더 조성물의 99.500 ~ 99.995% 또는 99.600 ~ 99.990%를 나타낸다.
본 발명에 따르면, 건조 파우더 조성물들이 기하 희석 공정(geometric dilution process)에 따라 제조되었다. 먼저, 마이크로화 갑상선 호르몬 약물은 필요한 양이 가중되고 동일한 양의 고체 담체와 혼합되는 아이솔레이터(isolator)에 배치된다. 두개의 파우더 블렌드는 완전히 섞일 때까지 분쇄되고(triturated) 미세하게 갈린다(grinded). 그 후, 막자(pestle)에 있는 것과 동일한 양의 나머지 담체를 첨가하고 분쇄 과정을 반복한다. 이 과정은 전체 양의 담체가 혼합물과 화합될 때까지 반복된다. 최종 건조 블렌드는 호박색(amber) 유리로 단단히 밀봉된 바이알(vial)들에 저장되고 그것의 균질성(homogeneity) 및 레보티록신 에세이(assay)에 따라 분석되었다.
본 발명은 하기 비-제한적인 대표 실시예들에서 추가적으로 설명된다.
실시예 1
하기 실시예는 레보티록신 나트륨 및 트레할로스를 포함하는 건조 파우더 조성물을 제조하는(preparing) 공정을 언급한다. 건조 파우더 조성물의 제조(preparation)는 아이솔레이터에 배치된 회전 용기(rotating bin)에서 이루어졌다. 0.100mg의 레보티록신 나트륨 하이드레이트 및 0.100mg의 트레할로스가 용기 내에 배치되고, 그리고 15rpm에서 10분 동안 혼합된다. 그 다음, 0.200mg의 담체를 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음 0.400mg의 트레할로스를 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음, 0.800mg의 트레할로스를 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음, 1.600mg의 트레할로스를 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음 3.200mg의 트레할로스를 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음, 13.333mg의 트레할로스를 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음, 33.333mg의 트레할로스를 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음, 46.934mg의 트레할로스를 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 최종 건조 블렌드는 호박색 유리로 단단히 밀봉된 바이알들에 저장되고 그리고 그것의 균질성(블렌드 균일성) 및 레보티록신 에세이에 따라 분석되었다. 블렌드 균일성은 용기의 상이한 10개의 위치들에서 수집된 샘플들에서 고성능 액체 크로마토 그래피(high-performance liquid chromatography, HPLC)를 이용하여(the aid of) 레보티록신 에세이를 측정하여 결정되었다. 안정성 연구는 6개월 기간 간격의 테스트 프로토콜에 따라 정상 조건들(25±2℃/60±5% RH)에서 장기 보관(18개월) 후 수행된다.
실시예 2
하기 실시예는 레보티록신 나트륨 및 라피노오스를 포함하는 건조 파우더 조성물을 제조하는 공정을 언급한다. 건조 파우더 조성물의 제조는 아이솔레이터에 배치된 회전 용기에서 이루어졌다. 0.100mg의 레보티록신 나트륨 하이드레이트 및 0.100mg의 라피노오스가 용기 내에 배치되고, 그리고 15rpm에서 10분 동안 혼합된다. 그 다음, 0.200mg의 담체를 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음 0.400mg의 라피노오스를 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음, 0.800mg의 라피노오스를 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음, 1.600mg의 라피노오스를 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음 3.200mg의 라피노오스를 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음 13.333mg의 라피노오스를 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음 33.333mg의 라피노오스를 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음, 46.934mg의 라피노오스를 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 최종 건조 블렌드는 호박색 유리로 단단히 밀봉된 바이알들에 저장되고 균질성(블렌드 균일성) 및 레보티록신 에세이에 따라 분석되었다. 블렌드 균일성은 용기의 상이한 10개의 위치들에서 수집된 샘플들에서 고성능 액체 크로마토 그래피를 이용하여 레보티록신 에세이를 측정하여 결정되었다. 안정성 연구는 6개월 기간 간격의 테스트 프로토콜에 따라 정상 조건들(25±2℃/60±5% RH)에서 장기 보관(18개월) 후 수행된다.
실시예 3
하기 실시예는 레보티록신 나트륨 및 만니톨을 포함하는 건조 파우더 조성물을 제조하는 공정을 언급한다. 건조 파우더 조성물의 제조는 아이솔레이터에 배치된 회전 용기에서 이루어졌다. 0.100mg의 레보티록신 나트륨 하이드레이트 및 0.100mg의 만니톨이 용기 내에 배치되고 그리고 15rpm에서 10분 동안 혼합된다. 그 다음, 0.200mg의 담체를 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음 0.400mg의 만니톨을 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음 0.800mg의 만니톨을 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음, 1.600mg의 만니톨을 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음 3.200mg의 만니톨을 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음 13.333mg의 만니톨을 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음 33.333mg의 만니톨을 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음, 46.934mg의 만니톨을 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 최종 건조 블렌드는 호박색 유리로 단단히 밀봉된 바이알들에 저장되고 균질성(블렌드 균일성) 및 레보티록신 에세이에 따라 분석되었다. 블렌드 균일성은 용기의 상이한 10개의 위치들에서 수집된 샘플들에서 고성능 액체 크로마토 그래피를 이용하여 레보티록신 에세이를 측정하여 결정되었다. 안정성 연구는 6개월 기간 간격의 테스트 프로토콜에 따라 정상 조건들(25±2℃/60±5% RH)에서 장기 보관(18개월) 후 수행된다.
실시예 4
하기 실시예는 레보티록신 나트륨 및 아이소말티톨을 포함하는 건조 파우더 조성물을 제조하는 공정을 언급한다. 건조 파우더 조성물의 제조는 아이솔레이터에 배치된 회전 용기에서 이루어졌다. 0.100mg의 레보티록신 나트륨 하이드레이트 및 0.100mg의 아이소말티톨을 용기에 넣고 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음, 0.200mg의 담체를 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음 0.400mg의 아이소말티톨을 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음, 0.800mg의 아이소말티톨을 용기에 첨가하고 블렌드를 15 rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음, 1.600mg의 아이소말티톨을 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음 3.200mg의 아이소말티톨을 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음 13.333mg의 아이소말티톨을 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음, 33.333mg의 아이소말티톨을 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음, 46.934mg의 아이소말티톨을 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 최종 건조 블렌드는 호박색 유리로 단단히 밀봉된 바이알들에 저장되고 균질성(블렌드 균일성) 및 레보티록신 에세이에 따라 분석되었다. 블렌드 균일성은 용기의 상이한 10개의 위치들에서 수집된 샘플들에서 고성능 액체 크로마토 그래피를 이용하여 레보티록신 에세이를 측정하여 결정되었다. 안정성 연구는 6개월 기간 간격의 테스트 프로토콜에 따라 정상 조건들(25±2℃/60±5% RH)에서 장기 보관(18개월) 후 수행된다.
비교예(comparative example)(실시예 5)는 본 발명의 방법에 따라 통상적으로 사용되는 흡입 담체 락토오스 모노하이드레이트를 사용하여 레보티록신 나트륨의 건조 파우더 조성물을 제조하기 위해 수행됐다. 이와 관련하여, 건조 파우더 조성물의 제조는 아이솔레이터에 배치된 회전 용기에서 이루어졌다. 0.100 mg의 레보티록신 나트륨 하이드레이트 및 0.100 mg의 락토오스 모노하이드레이트를 용기에 넣고 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음, 0.200mg의 담체를 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음, 0.400mg의 락토오스 모노하이드레이트를 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음 0.800mg의 락토오스 모노하이드레이트를 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음, 1.600mg의 락토오스 모노하이드레이트를 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음 3.200mg의 락토오스 모노하이드레이트를 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음 13.333mg의 락토오스 모노하이드레이트를 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음, 33.333mg의 락토오스 모노하이드레이트를 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 그 다음, 46.934mg의 락토오스 모노하이드레이트를 용기에 첨가하고 블렌드를 15rpm에서 10분 동안 혼합했다. 최종 건조 블렌드는 호박색 유리로 단단히 밀봉된 바이알들에 저장되고 균질성(블렌드 균일성) 및 레보티록신 에세이에 따라 분석되었다. 블렌드 균일성은 용기의 상이한 10개의 위치들에서 수집된 샘플들에서 고성능 액체 크로마토 그래피를 이용하여 레보티록신 에세이를 측정하여 결정되었다. 안정성 연구는 6개월 기간 간격의 테스트 프로토콜에 따라 정상 조건들(25±2℃/60±5% RH)에서 장기 보관(18개월) 후 수행된다.
표 1. 실시예들 1-5에 설명된 건조 파우더 조성물들
Figure pct00001
적절한 양들의 선택된 담체를 혼합하고 그리고 실시예 1-4에 기술된 절차를 따름으로써 갑상선 호르몬 약물의 상이한 강도(strength)들의 건조 파우더 혼합물들의 제조를 진행하는 것은 당업자의 능력 내에 있다. 블렌드 균질성은 용기의 상이한 10개의 위치들에서 수집된 샘플들에서 고성능 액체 크로마토 그래피를 이용하여 레보티록신 에세이를 측정하여 결정되었다. 모든 조성물들은 조성물들이 흡입에 사용되기에 적합함을 시사하는 높은 균질성을 나타냈다.
표 2. 레보티록신 건조 파우더 조성물들의 혼합 균일성 (100μg/100mg)
Figure pct00002
실시예들 1-4의 레보티록신 나트륨 건조 파우더 조성물들은 정상 조건들, 즉 25±2℃/60±5% 상대 습도에서 18개월 동안 단단히 밀봉된 호박색 유리 바이알에 보관됐고, 그리고 레보티록신 에세이(%) 및 불순물 프로파일의 측면(term)들에서 건조 파우더의 안정성이 연구됐다. 안정성 결과들은 동일한 온도 및 상대 습도 조건들에서 보관된 레보티록신 나트륨과 락토오스 모노하이드레이트 (비교예 5)의 대응하는 건조 파우더 조성물에서 얻은 것들과 비교되었다.
트레할로스를 포함한 레보티록신 나트륨의 건조 파우더 조성물은 25±2℃/60±5%상대 습도에서 18개월 보관 후 레보티록신 나트륨의 3.2% 효능 손실(potency loss)을 나타냈으며, 이는 락토오스 모노하이드레이트를 포함한 레보티록신 건조 파우더의 레보티록신 에세이의 13.6% 효능 손실과 비교하면 상당히 우수하다.
표 3. 레보티록신 나트륨 건조 파우더 조성물들의 안정성 연구
Figure pct00003
25±2℃/60±5% RH에서 18개월 보관 후 본 발명의 레보티록신 건조 파우더 조성물들의 불순물 프로파일(impurity profile)은 락토오스 모노하이드레이트에 비해 트레할로스, 라피노오스, 만니톨 및 아이소말티톨 담체들을 가지는 건조 파우더 레보티록신 나트륨 조성물의 우월성을 검증한다. 락토오스 모노하이드레이트를 포함하는 조성물은 아마도 레보티록신과 락토오스 사이의 부가물(adduct) 형성으로 인해 불특정 불순물들의 높은 비율(4.4 %)을 나타낸다.
표 4. 25±2℃/60±5% RH에서 18개월 보관 후 레보티록신 건조 파우더 조성물들의 불순물 프로파일
Figure pct00004

Claims (4)

  1. 약학 건조 파우더 조성물(pharmaceutical dry powder composition)로서, 상기 조성물은 흡입(inhalation)을 위한 20 내지 400 마이크로미터 범위의 사이즈의 고체 담체 입자(solid carrier particle)들로 고체 담체에 희석되는, 평균 입자 사이즈가 1 내지 10 마이크로미터인 갑상선 호르몬 약물(thyroid hormone drug)의 마이크로화(micronized) 파우더로 구성되고,
    상기 갑상선 호르몬 약물은 다른 첨가제(excipient), 산화방지제(antioxidant) 또는 방부제(preservative)가 없고, 그리고 단일 담체(single carrier)로서 비-환원 당(non-reducing sugar) 또는 비-환원 당 알코올(a non-reducing sugar alcohol)을 포함하는, 레보티록신(levothyroxine) 또는 리오티로닌(liothyronine) 또는 그들의 염(salt)들 중 하나인,
    약학 건조 파우더 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 비-환원 당은 수크로오스(sucrose), 트레할로스(trehalose), 라피노오스(raffinose), 스타키오스(stachyose) 및 베르바스코오스(verbascose)에서 선택되고, 그리고
    상기 비-환원 당 알코올은 만니톨(mannitol) 및 아이소말티톨(isomaltitol)에서 선택되는,
    약학 건조 파우더 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 조성물은 0.005% 내지 0.5% w/w의 상기 갑상선 호르몬 약물을 포함하는,
    약학 건조 파우더 조성물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 조성물은 99.500% 내지 99.995% w/w의 상기 담체를 포함하는,
    약학 건조 파우더 조성물.
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