KR20160117069A - 복합 활성성분의 안정성이 개선된 흡입용 캡슐제 - Google Patents

복합 활성성분의 안정성이 개선된 흡입용 캡슐제 Download PDF

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조혁준
임호택
김용일
박재현
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Abstract

살메테롤 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염;
티오트로피움 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염; 및
플루티카손 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된 군에서 선택된 2가지 이상의 복합 활성성분, 및
희석제를 포함하는 흡입용 건조분말이 겔화제 미함유 HPMC(hydroxypropylmethyl cellulose) 경질캡슐 또는 겔화제로서 젤란검(gellan gum)을 함유하는 HPMC 경질캡슐에 충전된 흡입용 캡슐제를 제공한다.

Description

복합 활성성분의 안정성이 개선된 흡입용 캡슐제{Capsule for inhalation with improved stability of combined active ingredients}
본 발명은 살메테롤 (salmeterol), 티오트로피움 (tiotropi?m), 플루티카손 (fluticasone), 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에서 선택된 2 가지 이상의 복합 활성성분을 포함하는 흡입용 캡슐제에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 복합 활성성분의 개선된 안정성 및 높은 단위전달량(delivered dose)을 갖는 흡입용 캡슐제에 관한 것이다.
호흡기 질환, 예를 들어 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 (Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)의 치료를 위해 여러 가지 다양한 약물에 대한 흡입제가 시장에 출시되어 있다. 특히, 천식 또는 COPD 등 호흡기 질환의 예방 및 치료를 위해 SABA (Short acting beta agonist), LABA (Long acting beta agonist), ICS (Inhaled corticosteroid), 또는 LAMA (Long acting muscarinic antagonist) 등의 약물이 널리 이용된다. 상기 SABA, LABA, 및 LAMA는 각각의 약물기전에 의한 기관지 확장 효과에 의해, 상기 ICS는 천식의 요소인 염증의 경감을 통해, FEV1 (1초 동안의 강제 호기량, Forced expiratory volume in 1 second)을 개선하고 호흡곤란 증상 및 COPD 격화 (exacerbation) 증상을 감소시킨다. 일반적으로 자주 사용되는 약물로는 SABA로서 살부타몰 (Salbutamol), 터부탈린 (Terbutaline), LABA로서 살메테롤 (Salmeterol), 포모테롤 (Formoterol), 인다카테롤 (Indacaterol), ICS로서 플루티카손 (Fluticasone), 부데소니드 (Budesonide), LAMA로서 티오트로피움 (Tiotropium), 글리코피로니움 (Glycopyrronium) 등이 있다.
세계 COPD기구 (Global initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD))의 COPD 치료 가이드라인은 상이하거나 상호보완적인 작용기전을 가지는 약물을 동시에 흡입할 수 있는 복합제의 사용을 포함한다. 예를 들어 FEV1이 80% 미만인 환자들에게는 LABA 계열의 약물이 주로 사용되며, FEV1이 50% 미만이거나 급성 악화가 잦은 중증환자의 경우 ICS가 추가로 사용된다. 뿐만 아니라 상보적인 작용기전을 가지는 약물을 동시에 흡입함으로써 기대되는 향상된 치료효과는 이미 많은 연구 결과를 통해 증명되었다 (비특허문헌 1 및 2).
앞서 언급한 2 가지 약물을 포함하는 복합제는 이미 임상적으로 널리 사용되고 있다. 대표적인 예로는 살메테롤 및 플루티카손을 포함하는 세레타이드디스커스®가 있다. 세레타이드 디스커스는 LABA와 ICS를 동시에 흡입함으로써 기도확장과 염증치료를 동시에 제공하여 치료에 효과적이다.
LABA, ICS, LAMA 3 가지 약물을 동시 투여 시 보다 향상된 치료 효과를 갖는다는 연구 결과가 발표되고 이를 바탕으로 3 중 복합제에 대한 연구가 진행되었다 (비특허문헌 3). 그 예로서, 특허문헌 1은 살메테롤 지나포산염 (LABA), 플루티카손 프로피오네이트 (ICS), 및 티오트로피움 브로마이드 (LAMA) 를 포함하는 호흡기 질환 치료용 흡입제제를 개시하고 있다.
이러한 호흡기 질환 치료용 흡입제제는 제제의 특성상 혼합 건조분말을 알루미늄 포낭 또는 젤라틴 경질캡슐에 충전하여 제조할 수 있다. 현재 시판되고 있는 세레타이드 디스커스® (글락소스미스클라인)는 살메테롤 지나포산염 및 플루티카손 프로피오네이트를 함유하는 혼합 건조분말이 알루미늄 포낭에 충전된 흡입제이며, 스피리바 핸디할러® (한국베링거인겔하임)에 사용되는 스피리바 흡입용캡슐은 티오트로피움 브로마이드를 합유하는 건조분말이 젤라틴 경질캡슐에 충전된 흡입용 캡슐제이다. 또한, 플루테롤®(한미약품)은 살메테롤 지나포산염 및 플루티카손 프로피오네이트를 함유하는 혼합 건조분말이 젤라틴 경질캡슐에 충전된 흡입용 캡슐제이다.
흡입제제는 제제의 특성상 일반적으로 활성성분의 입자크기가 약 5 ㎛ 이하로 매우 미분화 되어 있다. 따라서, 흡입제제에 함유되는 활성성분 입자는 미분화로 인해 넓은 표면적을 가지는 가지기 때문에, 외부환경의 영향에 대한 활성성분의 안정성을 보장하기 어렵다. 또한, 흡입제제에 함유되는 활성성분의 단위 투여량은 매우 낮기 때문에, 활성성분의 안정성이 의약품 품질관리에 매우 중요하다. 특히, 앞서 언급한 바와 같은 2 가지 이상의 복합 활성성분을 포함하는 흡입제제의 경우, 넓은 표면적을 갖는 활성성분간의 상호작용으로 인해 유연물질(impurity)의 생성이 가속화될 수 있어, 활성성분의 안정성이 더욱 문제가 된다. 따라서, 2 가지 이상의 복합적인 활성성분을 함유하는 호흡기 질환의 흡입제제는 각각의 활성성분의 개선된 안정성 및 높은 단위전달량을 확보하기 위한 약제학적 연구가 특히 중요하다.
한국출원공개 2013-0140358
Aaron, Shawn D., et al., Annals of internal medicine 146.8 (2007): 545-555; 손지연, et al., Tuberculosis and Respiratory Diseases 67.6 (2009): 536-544; Hanania, Nicola A., et al., CHEST Journal 124.3 (2003): 834-843]. 3. Singh, Dave, et al., Thorax 63.7 (2008): 592-598
본 발명의 목적은 2 가지 이상의 호흡기 질환 치료용 활성성분을 함유하면서, 활성성분의 개선된 안정성 및 높은 단위전달량을 확보할 수 있는 개선된 흡입제제을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은
살메테롤 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염;
티오트로피움 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염; 및
플루티카손 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된 군에서 선택된 2 가지 이상의 복합 활성성분, 및
희석제를 포함하는 흡입용 건조분말이 겔화제 미함유 HPMC(hydroxypropyl methylcellulose) 경질캡슐 또는 겔화제로서 젤란검(gellan gum)을 함유하는 HPMC 경질캡슐에 충전된 흡입용 캡슐제를 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은
살메테롤 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염;
티오트로피움 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염; 및
플루티카손 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된 군에서 선택된 2가지 이상의 복합 활성성분, 및
희석제를 포함하는 흡입용 건조분말이 충전된 흡입용 캡슐제를 제조하기 위해, 겔화제 미함유 HPMC(hydroxypropyl methylcellulose) 경질캡슐 또는 겔화제로서 젤란검(gellan gum)을 함유하는 HPMC 경질캡슐을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 겔화제 미함유 HPMC 경질캡슐 또는 겔화제로서 젤란검 함유 HPMC 경질캡슐에 충전된 흡입용 캡슐제는 현재 시판 중인 젤라틴 캡슐제에 비해 그리고 겔화제가 젤란검이 아닌 HPMC 캡슐제에 비해 호흡기 질환 치료용 복합 활성성분의 안정성이 현저히 높고, 목표-단위전달량(target-delivered dose)의 90% 이상을 확보할 수 있었다. 따라서, 본 발명에 따른 2 가지 이상의 복합 활성성분을 포함하는 흡입용 캡슐제는 호흡기 질환 치료용 활성성분의 안정적인 효과를 발휘할 수 있어 환자의 복약 순응도를 증가시킬 수 있다.
도 1은 실시예 1 ~ 6 및 비교예 1 ~ 4 및 6의 흡입제제에 대해 가속시험 시 플루티카손 프로피오네이트 유래 미지유연물질의 총합을 시간의 경과에 따라 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2 내지 4는 실시예 1 ~ 6 및 비교예 1 ~ 4 및 6의 흡입제제에 대해 가속시험 시 살메테롤 유래 유연물질인 GR9780X를 시간의 경과에 따라 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5 내지 7은 실시예 1 ~ 6 및 비교예 1 ~ 3 및 5의 흡입제제에 대해 가속시험 시 티오트로피움 유래 유연물질인 BⅡ27SE를 시간의 경과에 따라 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 명세서에서 용어의 정의는 다음과 같다.
“HPMC 경질캡슐”이란 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose)를 주기제로 하여 제조된 경질캡슐을 의미한다.
“젤라틴 경질캡슐”이란 젤라틴을 주기제로 하여 제조된 경질캡슐을 의미한다. “단위전달량(Delivered Dose)”이란 흡입용 건조분말 제제를 흡입기로 투여 시 실제로 흡입기에서 분사되어 개체의 흡입에 의해 개체에게 실제로 전달되는 활성성분의 양을 의미한다.
“목표-단위전달량(target-delivered dose)”이란 흡입용 건조분말 제제를 흡입기로 투여 시 흡입기에서 분사되어 개체의 흡입에 의해 개체에게 전달하고자 의도하는 활성성분의 양을 의미한다.
“목표-단위전달량 도달 비율”이란 흡입제제의 투여 시 목표-단위전달량에 대한 단위전달량의 비율을 의미한다.
본 발명의 일 양상은
살메테롤 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염;
티오트로피움 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염; 및
플루티카손 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된 군에서 선택된 2가지 이상의 복합 활성성분, 및
희석제를 포함하는 흡입용 건조분말이 겔화제 미함유 HPMC(hydroxypropylmethyl cellulose) 경질캡슐 또는 겔화제로서 젤란검(gellan gum)을 함유하는 HPMC 경질캡슐에 충전된 흡입용 캡슐제를 제공한다.
상기 HPMC 경질캡슐의 제조방법은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 상업적으로 입수 가능하다. 상기 겔화제 미함유 HPMC 경질캡슐은 예를 들어 VcapPlusTM(Capsugel), 겔화제로서 젤란검을 함유하는 HPMC 경질캡슐은 예를 들어 VcapTM(Capsugel)을 구입하여 사용할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
HPMC 경질캡슐의 기계적 피막 강도를 젤라틴 경질캡슐의 강도만큼 증가시키기 위해, HPMC 경질캡슐을 제조 시 첨가제로서 겔화제 사용하는 것으로 알려져 있으며, 일반적으로 카라기난을 가장 많이 사용하며, 젤란검, 또는 펙틴(pectin), 글리세린(glycerin), 솔비톨(sorbitol) 등이 사용될 수 있다. 본 발명자들은 상기 목적하는 흡입제제를 개발하기 위해 연구한 결과, 상기 흡입용 건조분말을 충전하는 캡슐에 주목하였으며, 캡슐을 HPMC 캡슐 중에서도 겔화제를 함유하지 않거나 겔화제로서 젤란검을 함유하는 HPMC 캡슐을 사용할 경우, 상기 흡입용 건조분말의 활성성분의 높은 안정성 및 높은 단위전달량을 확보할 수 있음을 발견하였다.
현재 호흡기 질환 치료를 위한 복합활성성분 함유 흡입제제는 흡입용 건조분말을 알루미늄 포낭 또는 젤라틴 경질캡슐에 충전된 형태로 시판되고 있다. 그런데, 실험 결과 이러한 흡입제제는 시간의 경과에 따라 유연물질이 생성되어 활성성분의 안정성이 낮은 것으로 확인되었다. 따라서, 활성성분의 안정성이 높으면서 흡입제제에서 매우 중요한 요소인 목표-단위전달량을 확보할 수 있는 제제를 개발하기 위해 연구하였다. 그 결과, 기존 알루미늄 포낭이나 젤라틴 캡슐 대신에, HPMC 경질캡슐, 그 중에서도 겔화제를 함유하지 않거나 겔화제로서 젤란검을 함유하는 HPMC 경질캡슐에 혼합건조분말을 충전하여 흡입제제를 제조할 경우, 시간의 경과에 따른 각종 유연물질의 생성량이 현저히 낮아질 뿐만 아니라 높은 단위전달량도 얻어지는 것으로 나타났다.
구체적으로는 시험예 1에 따르면, 시판제제인 스피리바흡입용캡슐 및 플루테롤과 같은 젤라틴 캡슐제는 시간의 경과에 따라 활성성분 유래 유연물질이 현저히 증가하는데 반해, 본 발명에 따른 HPMC 캡슐제는 시간의 경과에 따른 활성성분 유래 유연물질의 증가가 현저히 낮은 것으로 나타나, 본 발명에 따른 HPMC 캡슐제는 활성성분의 안정성이 시판 제제인 젤라틴 캡슐제에 비해 현저히 우수한 것으로 나타났다. 또한, HPMC 캡슐제 중에서도 겔화제로서 젤란검이 아닌 다른 겔화제 함유 HPMC 캡슐제(비교예 1-3)도 시간의 경과에 따라 활성성분 유래 유연물질이 현저히 증가하는 것으로 나타났다. 따라서, HPMC 캡슐 중에서도 겔화제를 함유하지 않거나 겔화제로서 특히 젤란검을 함유하는 HPMC 캡슐을 이용할 경우, 활성성분의 높은 안정성을 나타내었다.
시험예 2에 따르면, DUSA시험(Dosage Unit Sampling Apparatus Test) 결과, 본 발명에 따른 HPMC 캡슐제는 목표-단위전달량 도달 비율이 대부분 약 90 중량% 이상인 것으로 나타났다. 티오트로피움의 목표-단위전달량 도달 비율은 실시예 및 비교예 모두에서 우수한 것으로 나타났으나, 플루티카손 및 살메테롤의 목표-단위전달량 도달 비율은 겔화제 미함유 HPMC 캡슐제(실시예 4~6) 및 결합제로서 젤란검 함유 HPMC 캡슐제(실시예 1~3)가 결합제로서 카라기난 함유 HPMC 캡슐제(비교예 1~3)에 비해 현저히 우수한 것으로 나타났다. 또한, 실시예 1-6의 흡입제제는 시판제제인 비교예 4 및 5와 유사한 목표-단위전달량 도달 비율을 갖는 것으로 나타났다. 따라서, HPMC 캡슐 중에서도 겔화제를 함유하지 않거나 겔화제로서 특히 젤란검을 함유하는 HPMC 캡슐을 이용할 경우, 종래 시판제제에 비해 활성성분이 현저히 안정하면서도 종래 시판제제와 유사한 정도의 목표-단위전달량 도달 비율을 확보할 수 있는 것으로 나타났다.
상기 희석제는 호흡기 질환 치료를 위한 흡입제제용 건조분말의 제조에 사용되는 것으로 공지되어 있는 임의의 희석제가 사용될 수 있다. 상기 희석제는, 예를 들어 글루코오스 또는 아라비노오스와 같은 단당류; 락토오스, 말토오스, 또는 수크로오스와 같은 이당류; 전분, 덱스트린, 또는 덱스트란과 같은 다당류; 솔비톨, 만니톨, 또는 자일리톨과 같은 폴리알코올류; 및 이들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 희석제는 단당류 또는 이당류가 사용되며, 다른 일 구체예서는 락토오스(유당)가 사용될 수 있다. 상기 희석제는 흡입제제에서의 활성성분의 전달을 위해 평균 입자경 X50이 약 30 내지 120 ㎛ 일 수 있다.
본 명세서에서, "평균 입자경(X50)"은 누적입자분포그래프에서 50%에 해당하는 입자크기를 의미하는 것으로서, 전체 입자 중 50%의 입자는 X50보다 작고 나머지 50%의 입자는 X50보다 큰 입자크기를 의미한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 활성성분은 살메테롤 지나포산염, 티오트로피움 브로마이드, 및 플루티카손 프로피오네이트로 구성된 군에서 선택된 2 가지 이상의 활성성분이며, 다른 일 구체예에서 상기 활성성분은 살메테롤 지나포산염, 티오트로피움 브로마이드, 및 플루티카손 프로피오네이트의 3 가지 성분을 모두 포함할 수 있다.
상기 본 발명에 따른 흡입용 캡슐제의 일 구체예는 상기 희석제를 단위 투여량을 기준으로 약 5 내지 25 mg을 포함하고, 다른 일 구체예는 약 15 내지 25 mg을 포함할 수 있다. 희석제의 양이 너무 많이 사용될 경우는 흡입시 과도한 이물감이 느껴져 환자가 복약 시 불편할 수 있을 뿐만 아니라, 외부물질인 희석제로 인해 천식이 유발될 수도 있다. 한편, 너무 적은 양의 희석제가 사용되면, 희석제와 활성성분 간의 균일성이 확보되기 힘들고, 1 회 흡입할 양을 캡슐에 계량하기가 매우 어려워지는 문제가 발생될 수 있다. 상기 범위의 희석제의 양은 일반적인 생산방식에 따라 캡슐에 충전이 가능하기 때문에 흡입제 생산을 위한 특별한 기기의 설치가 필요하지 않고, 일반적인 캡슐제를 생산할 수 있는 제약 생산공장에서 제조가 가능한 장점이 있다.
상기 본 발명에 따른 흡입용 캡슐제는 종래 공지된 흡입용 캡슐제를 제조하는 통상의 제조방법을 이용하여 제조할 수 있다. 구체적으로는, 상기 활성성분 및 희석제를 칭량하고, 체과 후 혼합기에 넣고 혼합하는 단계; 얻어진 혼합물을 안정화 하는 단계; 및 안정화된 혼합물을 캡슐에 제제에 충전하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다. 상기 얻어진 화합물을 안정화 하는 단계는 예를 들어, 혼합물을 실온에서 약 10 내지 20 시간 동안 방치함으로써 수행될 수 있다.
상기 본 발명에 따른 흡입용 캡슐제의 캡슐의 크기는 예를 들어 1호 내지 4호 캡슐이 사용될 수 있으며, 더욱 구체적으로는 3호 캡슐이 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 조성물이 충전되는 캡슐은 투명한 것이 바람직하다. 투명한 캡슐을 사용하게 되면 환자들이 본 발명의 흡입용 캡슐제 내의 혼합 건조분말을 흡입 후에 자신이 당해 분말을 흡입하였는지의 여부를 직접 눈으로 확인이 가능하다는 장점이 있다. 또한, 혼합 건조분말들의 응집, 변색 등과 같은 안정성의 저하나 제품 불량을 환자들이 흡입하기 전에 직접 육안으로 확인이 가능하다는 장점이 있다.
상기 본 발명에 따른 흡입용 캡슐제는 종래 공지된 임의의 건조분말 흡입 장치(DPI)를 이용하여 환자가 투여할 수 있다. 건조분말 흡입 장치는 계량된 캡슐 형태 내의 조성물을 환자의 폐로 운반하기 위해 캡슐을 파열시키거나, 캡슐에 구멍을 뚫거나, 기타 방식으로 캡슐을 개방시키는 수단을 포함한다. 또한, 공기의 흐름을 형성시키기 위하여 공기가 들어가는 흡입구, 환자가 입을 대고 흡입을 하여 활성성분이 배출되는 배출구, 및 이물질을 걸러주는 체를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예로는, 시판중인 GSK의 ROTAHALER®, 베링거 잉겔하임의 HANDIHALER®및 PLASTIAPE의 AEROLIZER®를 들 수 있으며, 바람직하게는 AEROLIZER®가 사용될 수 있다. 상기 AEROLIZER® 장치는 흡입 장치 캡에 캡슐이 들어가는 홈이 있으며 버튼을 누르면 홈 양쪽 끝에서 핀이 나오게 되어 캡슐에 구멍을 뚫는 방식으로 작동되며, 크기가 크지 않아 휴대가 편리한 장점이 있다.
상기 본 발명에 따른 흡입용 캡슐제의 단위제형 당 활성성분의 함량은 치료가 필요한 환자의 인종, 성별, 나이, 체중, 호흡기 질환의 중증 정도에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 일 구체예는 단위제형 당 살메테롤 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 티오트로피움 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 플루티카손 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 단위 투여량 당 유리염기의 함량을 기준으로 각각 약 25~100 ㎍, 5~50 ㎍, 및 25~500 ㎍의 함량으로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예는 단위제형 당 살메테롤 지나포산염, 티오트로피움 브로마이드, 및 플루티카손 프로피오네이트를 단위 투여량 당 유리염기의 함량을 기준으로 각각 약 25~100 ㎍, 5~50 ㎍, 및 25~500 ㎍의 함량으로 포함할 수 있다.
상기 본 발명에 따른 흡입용 캡슐제는 상기 복합 활성성분이 효과가 있는 것으로 공지된 임의의 호흡기 질환의 치료 또는 개선을 위해 사용될 수 있다. 구체적으로는, 상기 흡입용 캡슐제는 기관지수축, 염증, 및 기도 점액성 분비물을 억제하는데 효과가 있어, 광범위한 호흡기 질환에 널리 사용될 수 있다. 상기 호흡기 질환은 예를 들어 천식 또는 만성폐쇄성폐질환(COPD)이 있으며, 이에 한정되는 것 아니다.
본 발명의 다른 일 양상은
살메테롤 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염;
티오트로피움 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염; 및
플루티카손 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된 군에서 선택된 2가지 이상의 복합 활성성분, 및
희석제를 포함하는 흡입용 건조분말이 충전된 흡입용 캡슐제를 제조하기 위해, 겔화제 미함유 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 경질캡슐 또는 겔화제로서 젤란검(gellan gum)을 함유하는 HPMC 경질캡슐을 사용하는 방법을 제공한다.
상기 겔화제 미함유 HPMC 경질캡슐 또는 겔화제로서 젤란검을 함유하는 HPMC 경질캡슐을 사용하는 방법의 상세는 상기 본 발명의 일 양상에 따른 흡입용 캡슐제에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
상기 흡입용 건조분말이 충전된 흡입용 캡슐제를 제조하기 위해 HPMC 경질캡슐을 사용하는 방법은, 종래 공지된 흡입용 캡슐제를 제조하는 통상의 제조방법에 따라 제조함으로써 수행될 수 있다. 구체적으로는, 상기 활성성분, 및 희석제를 칭량하고, 체과 후 혼합기에 넣고 혼합하는 단계; 얻어진 혼합물을 안정화 하는 단계; 및 안정화된 혼합물을 캡슐에 충전하는 단계를 포함하는 방법으로 상기 흡입용 캡슐제를 제조함으로써, HPMC 경질캡슐을 사용할 수 있다. 상기 얻어진 화합물을 안정화 하는 단계는 예를 들어, 혼합물물을 실온에서 약 10 내지 20 시간 동안 방치함으로써 수행될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 3 : 젤란검 ( gellan gum ) 함유 HPMC 캡슐을 이용한 건조분말 흡입제제의 제조
하기 표 1에 제시된 조성에 따라 살메테롤 지나포산염, 플루티카손 프로피오네이트, 티오트로피움 브로마이드, 유당, 및 X50이 약 17 ㎛인 미분 유당 (전체유당의 20%) (Respitose® ML006, DMV사) 칭량, 체과 후 혼합기에 넣고 약 30분간 혼합하였다. 상기 혼합물을 약 12시간 이상 안정화시킨 다음 캡슐 충전기를 사용하여 투명한 3호 캡슐에 충전하였다.
[표 1]
Figure pat00001
실시예 4 내지 6 : 겔화제 미함유 HPMC 캡슐을 이용한 건조분말 흡입제제의 제조
하기 표 2 에 제시된 조성에 따라, 상기 실시예1 내지 3의 제조과정과 동일한 방식으로 건조분말 흡입제제를 제조하였다.
[표 2]
Figure pat00002
비교예 1 내지 3 : 카라기난 함유 HPMC 캡슐을 이용한 건조분말 흡입제제의 제조
하기 표 3 에 제시된 조성에 따라, 상기 실시예1 내지 3의 제조과정과 동일한 방식으로 건조분말 흡입제제를 제조하였다.
[표 3]
Figure pat00003
비교예 4
활성성분으로서 살메테롤 지나포산염 및 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는, 현재 시판제품인 세레타이드 디스커스®(알루미늄 포낭 이용)를 이용하였다.
비교예 5
활성성분으로서 티오트로피움 브로마이드를 포함하는, 현재 시판제품인 스피리바 핸디할러® (젤라틴 캡슐 이용)를 이용하였다.
비교예 6
활성성분으로서 살메테롤 지나포산염 및 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는, 현재 시판제품인 플루테롤®(젤라틴 캡슐 이용)이용하였다.
시험예 1 : 안정성 시험
상기 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 6의 흡입제제에 대해 하기 조건에서 생성된 각 성분의 유연물질의 양을 측정하였다. 실시예 1 ~ 6 및 비교예 1 ~ 3, 비교예 4의 세레타이드 디스커스® 및 비교예 6의 플루테롤은 20개, 비교예 5의 스피리바 핸디할러® 10 개를 이용하여 측정하였다. 각각 3회 반복 시험하여 평균을 측정하였다.
- 보관조건 : 75℃에서 Al-Al 블리스터 포장상태
- 시험시점 : 초기, 5일, 10일, 30일
- 분석대상 : 플루티카손 프로피오네이트에서 기인한 미지의 유연물질
살메테롤에서 기인한 GR97980X
티오트로피움에서 기인한 BⅡ27SE
- 미지의 유연물질 및 GR97980X 분석 방법
검출기: 자외부흡광도광도계 (측정파장 : 228 nm)
검출기: 자외부흡광도광도계 (측정파장 : 240 nm)
칼 럼: Inertsil ODS-2 (250 mm × 4.6 mm, 3.5 ㎛)
이동상 A: 10% (v/v) 인산으로 pH를 2.9로 조절한 0.05M 인산이수소 암모늄 수용액
이동상 B: 아세토니트릴
유 량: 약 1.0 mL/분
주입량: 50 μL
칼럼온도 : 35 ℃
Figure pat00004

- BⅡ27SE 분석 방법
검출기: 자외부흡광도광도계 (측정파장 : 240 nm)
칼 럼: Propylsiyl silica gel for chromatography R
(150 mm × 3.0 mm, 3.5 ?m)
이동상 A: 메탄설폰산나트륨 1.0 g과 인산이수소칼륨 5.0 g을 정제수 980 mL에 녹인 후, 묽은 인산으로 pH 3.0이 되도록 조정하고 1000 mL 로 맞춘다.
이동상 B: 메탄올:아세토니트릴:이동상 A
= 10:40:50 (v/v/v)
유 량: 1.2 mL/분
주입량: 15 μL
칼럼온도 : 50 ℃
Figure pat00005

시험 결과를 도 1 내지 9에 나타내었다.
도 1은 실시예 1 ~ 6 및 비교예 1 ~ 4 및 6의 흡입제제에 대해 가속시험 시 플루티카손 프로피오네이트 유래 미지유연물질의 총합을 시간의 경과에 따라 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 1에 따르면, 겔화제로서 카라기난 함유 HPMC 캡슐제인 비교예 1및 2는 시간의 경과에 따라 유연물질이 현저히 증가하는 경향을 보이고, 시판제제인 비교예 4 및 6 또한 시간의 경과에 따른 유연물질의 증가가 뚜렷한 반면에, 실시예 1 내지 6은 시간의 경과에 따른 유연물질의 유의적인 증가가 거의 없는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명에 따른 흡입용 캡슐제는 플루티카손 프로피오네이트의 안정성이 시판 제제에 비해 현저히 우수하다는 것을 알 수 있다.
도 2 내지 4는 실시예 1 ~ 6 및 비교예 1 ~ 4 및 6의 흡입제제에 대해 가속시험 시 살메테롤 유래 유연물질인 GR9780X을 시간의 경과에 따라 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2 내지 4의 결과에 따르면, 겔화제로서 카라기난 함유 HPMC 캡슐제인 비교예 1 내지 3은 시간의 경과에 따라 유연물질이 현저히 증가하는 경향을 보이고, 시판제제인 비교예 4 및 6 또한 시간의 경과에 따라 유연물질이 현저히 증가하는 경향을 보이는 반면, 실시예 1 내지 6은 시간의 경과에 따른 유연물질의 증가가 매우 완만하게 나타나 상기 비교예들에 비해 유연물질의 증가가 현저히 낮게 나타났다. 따라서, 본 발명에 따른 흡입용 캡슐제는 살메테롤의 안정성이 시판 흡입용 캡슐제에 비해 현저히 우수하다는 것을 알 수 있다.
도 5 내지 7은 실시예 1 ~ 6 및 비교예 1 ~ 3 및 5의 흡입제제에 대해 가속시험 시 티오트로피움 유래 유연물질인 BⅡ27SE을 시간의 경과에 따라 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5 내지 7의 결과에 따르면, 겔화제로서 카라기난 함유 HPMC 캡슐제인 비교예 1 내지 3은 시간의 경과에 따라 유연물질이 현저히 증가하는 경향을 보이고, 시판제제인 비교예 5 또한 시간의 경과에 따라 유연물질이 현저히 증가하는 경향을 보이는 반면, 실시예 1 내지 6은 시간의 경과에 따른 유연물질의 증가가 매우 완만하게 나타나 상기 비교예들에 비해 유연물질의 증가가 현저히 낮게 나타났다. 따라서, 본 발명에 따른 흡입용 캡슐제는 티오트로피움의 안정성이 시판 흡입제제에 비해 현저히 우수하다는 것을 알 수 있다.
시험예 2 : DUSA(( Dosage Unit Sampling Apparatus Test )시험
상기 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 6의 흡입제제를 각각 10개 이용하여 하기 조건에서 DUSA시험을 실시하여 각 성분의 단위전달량을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 4 및 5에 나타내었다.
<시험방법>
미국약전(USP)의 일반시험 항목 중 건조분말흡입기(Dry Powder Inhaler)의 DUSA시험 항목에 따라, 장치B(Apparatus B)를 사용하여 시험을 실시한다.
기기를 연결한 후 유속 조절 장치에 표시되는 압력강하(P1)의 값이 4.0 kPa이 되도록 조절한다. P1 값이 4.0 kPa가 되면 마우스피스 어댑터를 빼고 유속 측정 장치를 연결하여 조립방법 2와 같이 연결한다. 유속 측정 장치에 표시되는 유속(Q)을 기록한다. 흡입 시간(T)은 다음 식에 따라 계산한다.
Figure pat00006
T : 흡입 시간 (초)
Q : 압력강하 4.0 kPa를 나타내는 유속
공기 흡입용 펌프의 전원을 켠 후 유속을 Q로 조절하고, 흡입용 디바이스에 맞는 마우스피스 어댑터를 Apparatus B에 연결한다. 캡슐이 들어있는 디바이스를 마우스피스 어댑터에 끼우고 디바이스의 버튼을 눌러서 캡슐을 깨뜨린 후 유속 조절 장치의 스위치를 이용하여 T 시간 동안 흡입한다.
<분석방법>
검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 228 nm)
칼 럼 : Inertsil ODS-3, 5 ㎛, 4.6 x 50 mm, GL Science)
칼럼온도 : 40℃ 부근의 일정온도
이동상 : 메탄올·아세토니트릴·물의 혼합액 (50:16:34, v/v) 에 초산암모늄을 0.6 %(w/v) 녹인 용액
유 속 : 1.7 mL/분
주입량 : 100 ㎕
[표 4]
Figure pat00007
[표 5]
Figure pat00008
상기 시험 결과에 따르면, 플루티카손, 살메테롤, 및 티오트로피움을 포함하는 복합 건조분말 흡입제제에서, 티오트로피움의 목표-단위전달량 도달 비율은 실시예 및 비교예 모두에서 우수한 것으로 나타났으나, 플루티카손 및 살메테롤의 목표-단위전달량 도달 비율은 겔화제 미함유 HPMC 캡슐제(실시예 4~6) 및 결합제로서 젤란검 함유 HPMC 캡슐제(실시예 1~3)가 결합제로서 카라기난 함유 HPMC 캡슐제(비교예 1~3)에 비해 현저히 우수한 것으로 나타났다. 또한, 실시예 1-6의 흡입제제는 시판제제인 비교예 4 및 5와 유사한 목표-단위전달량 도달 비율을 갖는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 제제는 겔화제 미함유 HPMC 캡슐 또는 겔화제가 젤란검인 HPMC 캡슐을 이용함으로써 종래 시판제제에 비해 활성성분이 안정하면서도 종래 시판제제와 유사한 정도의 목표-단위전달량을 확보할 수 있는 장점이 있다.
시험예 3 : 깨어짐 시험( Brittleness Test )
상기 실시예 3, 6 및 비교예 3, 5의 흡입 캡슐제에 대해 깨어짐의 정도를 측정하기 위해서 각각 20개를 이용하여 하기 조건에서 Brittleness 시험을 실시하여 파편이 발생하는 정도를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 6 에 나타내었다.
<시험방법>
제제에 맞는 디바이스를 이용하여 시험을 실시한다. 펀치는 동일하게 3번씩 실시한다. 습도는 40 ~ 60%를 유지한다.
[표 6]
Figure pat00009
상기 표 6의 결과에 따르면, 본 발명에 따른 흡입용 캡슐제가 비교예 5의 종래 시판제제에 비해 캡슐 당 파편발생 정도가 적음으로써 깨어짐의 정도가 현저히 낮아 약제학적으로 바람직한 것으로 나타났다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (12)

  1. 살메테롤 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염;
    티오트로피움 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염; 및
    플루티카손 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된 군에서 선택된 2가지 이상의 복합 활성성분, 및
    희석제를 포함하는 흡입용 건조분말이 겔화제 미함유 HPMC(hydroxypropylmethyl cellulose) 경질캡슐 또는 겔화제로서 젤란검(gellan gum)을 함유하는 HPMC 경질캡슐에 충전된 흡입용 캡슐제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 희석제는 단당류, 이당류, 다당류, 폴리알코올류, 및 이들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 흡입용 캡슐제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 희석제는 락토오스인 것인 흡입용 캡슐제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 활성성분은 살메테롤 지나포산염, 티오트로피움 브로마이드, 및 플루티카손 프로피오네이트로 구성된 군에서 선택된 2 가지 이상의 활성성분인 것인 흡입용 캡슐제.
  5. 제1항에 있어서, 살메테롤, 티오트로피움, 및 플루티카손을 단위제형당 유리염기의 함량을 기준으로 각각 25~100 ㎍, 5~50 ㎍, 및 25~500 ㎍의 함량으로 충전된 것인 흡입용 캡슐제.
  6. 제1항에 있어서, 기관지수축, 염증, 및 기도 점액성 분비물을 억제하는데 사용되는 흡입용 캡슐제.
  7. 제1항에 있어서, 천식 또는 만성폐쇄성폐질환 치료에 사용되는 흡입용 캡슐제.
  8. 살메테롤 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염;
    티오트로피움 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염; 및
    플루티카손 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된 군에서 선택된 2가지 이상의 복합 활성성분, 및
    희석제를 포함하는 흡입용 건조분말이 충전된 흡입용 캡슐제를 제조하기 위해, 겔화제 미함유 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 경질캡슐 또는 겔화제로서 젤란검(gellan gum)을 함유하는 HPMC 경질캡슐을 사용하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 희석제는 단당류, 이당류, 다당류, 폴리알코올류, 및 이들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 희석제는 락토오스인 것인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 활성성분은 살메테롤 지나포산염, 티오트로피움 브로마이드, 및 플루티카손 프로피오네이트로 구성된 군에서 선택된 2 가지 이상의 활성성분인 것인 방법.
  12. 제8항에 있어서, 살메테롤 지나포산염, 티오트로피움 브로마이드, 및 플루티카손 프로피오네이트를 단위제형당 유리염기의 함량을 기준으로 각각 25-100 ㎍, 5~50 ㎍, 및 25~500 ㎍의 함량으로 충전된 것인 방법.
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