KR102449403B1 - 부데소니드 및 포르모테롤을 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 폐쇄성 기도 질환의 치료에 적합한, 흡입 투여용 건분말 형태의 약물의 흡입 제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 제1 분말로서, 상기 제1 분말의 5 중량%보다 많은 양으로 부데소니드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 제1 분말의 5∼70 중량%의 양으로 류신, 상기 제1 분말의 20∼90 중량%의 양으로 락토오스를 포함하는 제1 분말; 제2 분말로서, 상기 제2 분말의 1 중량%보다 많은 양으로 포르모테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 제2 분말의 5∼70 중량%의 양으로 류신, 상기 제2 분말의 20∼90 중량%의 양으로 락토오스를 포함하는 제2 분말; 및 제3 분말로서, X50이 35∼75 ㎛인 제1 락토오스와 X50이 1.5∼10 ㎛인 제2 락토오스의 혼합물을 포함하고 상기 혼합물 중 상기 제1 및 제2 락토오스의 함량이 각각 85% 내지 96% 및 4% 내지 15%인 제3 분말을 포함하는 흡입용 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 미립자 분율(FPF)이 60%를 초과하고 전달 분율(DF)이 80%를 초과한다.

Description

부데소니드 및 포르모테롤을 함유하는 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING BUDESONIDE AND FORMOTEROL}

본 발명은, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 폐쇄성 기도 질환의 치료에 적합한, 흡입 투여용 건분말 형태의 약물의 흡입 제제에 관한 것이다. 특히, 천식의 치료에 있어서 이들 제제는 유지 요법 및 필요에 따른 투약 모두에 적합하다.

에어로졸 제제에 의한 흡입 요법은, 기도에, 점막, 기관 및 기관지 부위에 활성 제제를 투여하기 위해 이용된다. 에어로졸이라는 용어는 치료 작용 부위에 기체(통상 공기)에 의해 운반되는 미립자로 이루어지는 분무 액체 제제를 나타낸다. 치료 작용 부위가 폐포 및 소기관지를 포함하는 경우, 약물은 5.0 ㎛ 미만의 공기역학적 직경을 갖는 입자 또는 액적의 형태로 분산되어야 한다.

표적이 인두 부위인 경우 더 큰 입자가 더 적절하다.

이들 치료에 적합한 병태는 기관지 경련, 콤플라이언스 불량, 점막 부종, 폐 감염 등으로 대표된다.

현재, 심폐 부위로의 약물의 투여는 다음과 같은 흡입 장치를 통해 수득된다:

ㆍ 약물이 현탁액의 형태로 용해 또는 분산되고 분무 액적으로서 폐에 운반되는 네뷸라이저;

ㆍ 흡입기에 존재하는 약물을 미립화된 건분말로서 전달할 수 있는 분말 흡입기;

ㆍ 약물 - 역시 용액 또는 현탁액의 액적 형태 - 을 가압 캐니스터에 의해 공기 중에 급속히 전파되는 불활성 기체에 의해 심폐 부위로 운반하는 가압 흡입기.

이들 모든 경우에, 효과적인 제품의 개발에 있어, 일부 경우 및 일부 유형의 환자에게 현재에도 여전히 흡입에 의한 약물 투여를 제한하는 기술적 문제에 봉착하였다.

임상적인 관점에서, 처방되는 흡입기는 일반적으로 여러 유형의 환자 및 투여 상태에 적합하기 때문에, 이상적인 흡입 제품은 환자에 의해 상이한 투여 방법을 사용할 수 있게 하여야 한다. 일반적으로, 네뷸라이저 요법은 노인 또는 소아 환자에 의해 널리 사용되고 반면에 가압 흡입기 또는 분말을 통해 전달되는 약물에 의한 요법은 성인 또는 청소년에게 더 적합하다. 그러나, 환자는 흡입 분말로 조제된 약물에 필요한 강제 흡입 없이 휴식 상태에서 약물을 흡입하기 때문에 네뷸라이저의 사용은 오늘날에도 여전히 효과적인 것으로 고려된다.

대신에, 가압 흡입기의 경우, 전달되는 입자가 목구멍의 바닥에 충돌하는 것을 방지하고 심폐에 도달하지 못하는 것을 방지하기 위하여 장치의 활성화에 의해 제품의 흡인을 조율하여야 한다.

따라서, 치료적 관점에서, 환자가 가정, 직장, 여행중 및 위급 상황과 같은 상이한 조건에서 동일한 약물을 복용할 수 없다는 것이 한계이다. 나타낸 상이한 상황에서, 환자는 상이한 활성 제제를 함유하는 제제 및/또는 상이한 약물을 사용할 수 밖에 없을 수 있다.

흡입 제품의 개발에 있어 부딪히는 가장 중요한 제제 문제는, 흡입 제제의 빠른 분해를 야기하여 결과적으로 이 제제를 함유하는 제품의 보관 수명을 감소시키는 주위 물질과 연관된 화학적 안정성이다.

흡입을 위해 조제되는 약물의 안정성은 이것이 폐포 부위(심폐)를 포함한 전체 폐 표면에 분포되어 그 물성을 유지하여야 한다는 사실로 인해 특히 중요하다. 현재 폐 조직에 대해 비독성으로서 흡입 투여를 위해 인가된 부형제의 수가 매우 제한되어 있다는 사실이 이에 부가된다.

문헌은 밀도가 낮은 공기 중 분산성이 높은 흡입 건분말의 예를 보고하고 있다. 이들 분말은 보통 높은 함량의 인지질, 특히 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC)과 함께 조제된다.

이 종류의 분말은, 취입제와 함께 인지질로 이루어지는 계면활성제를 사용하여 분무 건조에 의해 수득되는 중공 모폴로지의 저밀도 입자에 관한 특허 출원 US2005/0074498 Al호에 개시되어 있다. 중공 구조는 취입제와 인지질 계면활성제의 정확한 조합의 결과로서 얻어지는 것으로 개시되어 있다. 이 문헌은 인지질 없이 수득되는 유사한 모폴로지의 예를 개시하고 있지 않다. 계면활성제로서 인지질의 사용은, 수득되는 제품의 기본적인 특징 및 무엇보다 이 경우 수분에 의해 특히 영향을 받는 주위 물질과 관련된 감수성 및 안정성을 결정한다. 또한, 특허 문헌(US 2001/0036481 A1호)은 인지질 유리-고무 전이 온도(Tg)의 값과 DPPC에 대하여 41℃, 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC)에 대하여 55℃ 및 디팔미토일포스파티딜에탄올아민(DPPE)에 대하여 63℃의 습도를 지시하는데, 상기 세 인지질은 폐 투여에 대해 가장 상용성을 가진다.

전이 온도(Tg)는, 탄화수소쇄가 평탄하게 놓여있고 조밀하게 패킹된 규칙적인 겔 상으로부터 탄화수소쇄가 무작위로 배향되고 유체인 불규칙 액정 상태로, 지질의 물리적 상태의 변화를 야기하는 데 필요한 온도로서 정의된다.

이 Tg 값은 모두 비결정질 락토오스의 특징적인 Tg 값보다 훨씬 낮다.

Tg가 제제가 보관되는 환경의 온도에 가까워질수록 전이가 더 쉬워진다는 것은 알려져 있다. 또한, 주요 부형제가 유체이고 느슨하게 패킹되어 있는 시스템에서는 성분의 분자 이동성이 매우 높고 그 결과 활성 제제의 분해 및 상이한 화학 반응을 야기하는 경향을 가진다는 것도 알려져 있다.

따라서, 인지질로 흡입 투여용 다공성 입자를 제조하는 방안은 제품의 장기 보관성과 관련하여 타당한 과학적 평가에 의해 뒷받침되는 것으로 보이지 않는다.

상기 특허 출원은, 흡입 분말로서의 적용 외에, 추진 가스에 의해 흡입기 장치내의 이들 입자를 적용하는 것도 개시한다. 이 투여는 액체 표면에 부유하는 경향 또는 이에 서서히 용해하는 경향으로 인하여 그리고 물과 물질의 비상용성으로 인하여 수중 또는 수계 용매중 입자를 분산시키는 것에 의한 종래의 네뷸라이저로는 불가능하다.

인용된 특허 출원들에서는 "높은 공극율" 또는 "낮은 밀도"의 개념이 실질적으로 동등한 방식으로 사용되었다.

특히, 용어 밀도는 입자의 절대 밀도를 가리키는 것으로 사용되지 않고 그 전체 부피를 고려하여 입자의 겉보기 밀도(다른 출원인들의 몇몇 문헌에서는 "엔벨로프 밀도"로서 개시됨)를 가리키는 것으로 사용되는데, 그 이유는 이것이 헬륨 피크노미터로 측정될 때 하기 방정식에 따른 입자 및 분말을 구성하는 고체 물질의 밀도를 나타내기 때문이다:

ρ = P/V (g/cc)

각각의 단일 입자에 대하여 이 전체 부피를 측정하는 것이 기술적으로 어렵기 때문에, 인용된 특허 출원은 벌크 부피 및 탭 부피로서 분말의 부피 (및 추후 밀도) 파라미터를 언급하였는데, 이것은 분말을 구성하는 입자의 밀도를 다소 부정확하게 나타낸다.

특허 출원 CA2536319호는, 1% 미만의 수분 함량을 갖는, 분무 건조에 의해 수득되는 약학 조성물을 개시한다. 지시된 바에 따르면, 제제 중에 1%를 초과하는 물 함량은 약리학적으로 활성인 물질의 분해를 야기하여 조성물의 효능 손실을 초래하기 때문에, 이 매우 낮은 수분 함량은 조성물의 안정성을 보장하기 위하여 필요하다. 조성물의 수분 수준 감소는 다량의 만니톨로 이루어지지만, 이것은 분말의 물성을 상당히 떨어뜨려, 입자 크기를 증가시키고 사용되는 흡입 장치의 마우스피스로부터 전달되는 분말의 용량(즉, 흡입되는 용량)을 감소시킨다.

분산성이 높은 흡입 분말을 제조하는 문제는 최대한 분산된 약물을 함유하는 입자의 가공을 통해 해결되었었다.

요약하면, 이용되는 기술은 분무 건조 제조 기술을 통해 저밀도 조대 입자의 형성을 보장할 수 있는 적절한 부형제 매트릭스 내에 분자 수준에서 분산된 소량의 활성 제제로 이루어지는 실질적으로 미세한 입자(기하 평균 직경 4.0 ㎛ 미만)를 제조하는 것이다.

이 조제 방법은 높은 퍼센트의 부형제의 사용을 필요로 하지만, 소량의 활성 제제가 조성물에 함유될 수 있게 한다.

이러한 이유에서, 이 조성물은 공기역학적 성능 문제는 해결할지라도, 화학적 안정성 면에서 중요한 문제를 해결하지 못한다.

분무 건조 기술을 이용하는 활성 제제의 함량 %가 높은 흡입 분말의 제조는 화학적 안정성의 면에서 유리한 것으로 고려되어야 한다. 호흡 요법의 가장 통상적인 활성 제제를 고려하면, 제품의 개별 용량을 구성하는 분말의 양이 제한되기 때문에, 대부분의 경우 활성 제제의 이 함량 %는 흡입 분말 형태를 제조할 수 있기에는 너무 높다.

사실상, 이 분말량은 흡입 분말의 개별 용량을 생성하기 위한 임의의 공업 장치에 의하여 재현가능하게 투약될 수 있기에는 너무 적다.

결과적으로, 화학적 및 물리적 관점에서 안정한 흡입 분말의 제조는 이하를 보장하여야 한다:

- 사용되는 활성 제제의 안정성;

- 활성 제제의 적절한 에어로졸 성능 또는 적절한 폐 침착.

화학적 안정성의 관점에서, 이상적인 방법은, 분말에 의한 물의 흡수 및 외부 환경과의 상호작용을 제한할 수 있는 소수성 부형제 및 분말 입자에서 분자 이동성을 감소시킬 수 있는 당과 조합하여 다량의 활성 제제를 함유하는 건분말의 제조에 의해 대표된다.

에어로졸 성능의 관점에서, 동일한 분말은 흡입 투여에 적절한 입자 직경 및 흡입시 입자 붕해를 촉진할 수 있는 조성을 특징으로 하여야 한다.

동시에, 분말의 물리적 조성 특징의 집중은 (개별 용량의 흡입 분말 형태 제품에 대한) 단회 흡입기 장치 및 보관되어 있는 보관 챔버로부터 비교적 많은 용량을 규칙적으로 빼낼 수 있는 다회 흡입기를 사용하여 균등하게 분말을 나눌 수 있는 능력과 일치하여야 한다. 보통, 개별 용량으로 흡입 분말을 재현가능하게 전달하기 위하여, 활성 제제가 흡입기에서 용이하게 계량될 수 있도록 담체 및 불활성 필러를 이용하여 활성 제제의 신속하고 효율적인 희석을 가능하게 한다.

락토오스는 Abbott에 의해 1948년에 Aerohaler 흡입기에서 도입된 이래 분말 흡입 제제(건분말 흡입기 - DPI)에서 담체로서 사용되어 왔다.

사실상, 락토오스는 분말 흡입 제제를 위한 유일하게 인가된 담체이며 미분된 활성 제제와 함께 균질한 제제를 제조하기 위해 사용되어 용량이 극히 적은 경우에도 분할 정확성을 돕는다.

분말 형태의 흡입 제제는 일반적으로 1∼5 um의 공기역학적 직경을 갖는 활성 제제의 미분된 입자와 조합된 조대 담체 입자의 혼합물로서 제조되는 것이 일반적이다.

담체 입자는 약물 입자의 흐름을 증가시켜 활성 제제만을 함유하는 제제에서 관찰되는 용량의 가변성을 감소시키고 분할 정확성을 개선하는 데 이용된다. 이 조제 방법에 의하면, 그렇지 않으면 활성 제제 총 1 mg을 초과하지 못하는 취급되는 분말의 용량 크기를 증가시킬 수 있어 생산 조작 동안 벌크 분말의 분할 및 취급을 용이하게 한다.

담체 입자의 사용으로, 약물 입자가 더 신속하게 흡입기로부터 방출되므로(단회 용량 또는 다회 용량) 분말의 전달 효율이 증가된다. 락토오스와 같은 조대 담체의 존재는 또한 미뢰 상에 침착되어 자극적이지 않은 단맛을 생성하여 약물 용량이 정확하게 취해졌는지를 확인시키므로 흡입 단계 동안 환자에게 피드백을 제공한다. 따라서, 락토오스 담체는 제제의 중요한 성분이며 화학적 및 물리적 측면에서 이에 대한 임의의 변화는 약물의 폐 침착 프로파일을 변화시킬 가능성이 있다. 따라서, 담체 입자의 설계는 흡입 분말 제제의 개발에서 중요하다.

흡입 동안, 담체 입자의 표면에 부착하는 약물 입자는 약물과 담체 사이의 부착력을 극복하는 흡입된 공기류의 에너지에 의해 분리된다. 조대한 담체 입자는 상부 기도에 영향을 주는 반면에 더 작은 약물 입자는 심폐에 하부 기도를 통해 이동하여 심폐에 침착된다. 강한 입자간 에너지에 기인하는, 담체 입자로부터 약물 입자의 불충분한 분리는, 다수의 분말 흡입 제품의 불충분한 폐 침착의 주요 원인으로서 고려되어야 한다. 따라서, 미분된 약물 및 조대 락토오스 담체 사이의 충분한 부착력을 보장하여 안정한 제제(적합한 함량 균일성 및 분말의 침강 없이 균질 혼합물을 가짐)를 제공하고 흡입 동안 담체로부터 약물의 효과적인 분리를 보장하기 위하여 입자간 부착력 및 결합력 사이의 정확한 균형을 확인하여 효과적인 흡입 제제를 제조하여야 한다.

따라서, 분말 제제의 효율성은 담체의 특성에 크게 좌우되며 이의 선택은 흡입 제품의 일반적인 성능을 위한 주요 요소이다. 흡입 약학 제품에서 담체로서의 이용을 위해 제안될 수 있는 물질 범위는 독물학적 이유에서 매우 제한된다. 락토오스 및 다른 당이 연구되고 사용되었으며 결과적으로 이들 물질의 어떤 변경으로 추가의 제제 최적화를 보장할 수 있다.

흡입 사용을 위한 담체에 대해 가장 적합한 크기에 관해서 논의의 여지가 있는 여러가지 보고들이 공개되었다. 일부 연구는 담체 입자의 크기를 감소시킴으로써 수득되는 분말 흡입기에 의해 전달되는 호흡가능한 약물의 양의 개선을 보고하고 있다. 일부 작은 응집체는 흡입된 공기류 내에서 와류 운동에 더 민감하여 더 효율적인 탈응집을 야기한다고 제안되었다. 그러나, 너무 작은 담체의 사용은 분말의 흐름 특성을 악화시키는데, 이것은 또한 제제 중 조대 담체를 포함시키는 주요 이유 중 하나이다. 다른 한편, 너무 큰 담체 입자는 통상 미세한 결정보다 표면 불규칙성이 더 크다고 보고되었다. 이것은 활성 제제의 입자에 대해 보호를 제공하여 혼합 단계 동안 분리를 방지하는 이점을 가질 수 있다. 따라서, 흡입 후 약물 침착의 관점에서 담체의 큰 입자 크기가 반드시 부정적인 요소인 것은 아니다. 따라서, 조대 담체를 포함하는 제제는 일반적으로 작은 크기의 담체 입자로 수득되는 유사한 제제보다 더 양호한 약물 분산을 보인다. 이것은 더 큰 크기의 입자의 경우 입자간 힘이 더 약하기 때문이다.

담체 입자의 형상이 분말 흡입 제제의 약물 분산성에 미치는 영향은 잘 규정되어 있지 않지만, 약물과 담체 입자 사이의 인력은 모폴로지에 의존할 수 있다는 것이 공지되어 있고, 실제로 분말 흡입 제제에 가장 보편적으로 사용되는 입자는 불규칙한 모폴로지를 가진다.

흡입 제제의 사용은 기도에 영향을 주는 다수의 질환의 치료에서의 사용에 관한 문헌에 널리 개시되어 있다. 특히, 흡입 사용을 위한 약물의 투여는 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)에 대한 바람직한 치료이다.

천식은 기도의 만성 염증 질환이다. 천식의 주요 특징은 가끔씩 발생하는 기도의 폐색과 그 결과로서의 호기 흐름의 감소로 이루어진다. 때때로 구조적 변화가 이 기도의 염증과 관련될 수 있다.

천식의 유병률은 높고 점차고 증가하고 있는데; 세계적 수준에서 이것은 상이한 국가들에서 인구의 1% 내지 18%로 다르고 3억명이 영향을 받고 있는 것으로 추정된다. 전세계적으로 매년 천식에 의한 사망은 250,000으로 추정되고 사망율은 유병율과 비례 관계에 있는 것으로 보이지 않는다. 환자 및 사회의 관점에서 천식의 제어 비용이 높은 것으로 보일지라도, 관련된 비치료 비용이 훨씬 더 높다. 치료 목적은 천식을 제어 상태로 유지하여 폐 기능을 최적화하고 증상, 악화, 급성 의료적 치료 및 입원에 대한 필요성을 최소로 감소시키는 것이다. 천식의 증상이 제어되는 경우, 증상의 재발 및 심각한 악화는 드문 경우에만 관찰된다.

만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은 공기류에 대한 지속적이고 만성적인 제한 및 개개의 환자의 질환의 심각성에 기여할 수 있는 몇가지 유의적인 폐 외적 효과와 더불어 광범위한 폐의 병리학적 변화를 특징으로 한다. COPD에서 공기류의 제한은 완전히 가역적인 것이 아니고 비독성 입자 또는 가스와 같은 흡입된 오염물에 대한 폐의 비정상적인 염증 반응과 관련이 있다. 특히 비독성 제제에 대한 환자의 노출이 시간적으로 길어지는 경우 COPD는 일반적으로 진행성 질환이다.

COPD는 세계적으로 이환율 및 사망율의 주요 원인 중 하나이며 실질적이고 증가하는 경제적 및 사회적 부담으로 나타난다.

COPD의 유병율은 비흡연자보다 흡연자 및 전흡연자에서, 40세 이하보다 40세 이상에서, 여성보다 남성에서 상당히 더 높다.

COPD의 유병율은 미국에서 40세 이상에서 천오백만명으로 추정된다.

유럽 국가들에서 COPD의 유병율은 스페인에서 COPD 환자 백 5십만부터 영국에서 3백만까지로 추산되고, 독일에서 COPD 환자는 2백 7십만, 이탈리아에서는 2백 6십만명, 프랑스에서는 2백 6십만명으로 추정된다.

1990년 사망에 이르는 질환 중에서 6위로 랭크된 COPD의 추정은, 이것이 2020년 이내에 전세계적으로 제3의 사망 원인이 될 것임을 시사한다. 이 사망율 증가는 장수 인구와 더불어 흡연의 급속한 전파, 오염 및 대다수 국가에서의 인구 변화와 관련이 있다.

천식 및 COPD에 있어서의 주요 약리학적 접근은 단일 요법에서 또는 기관지 확장제(장기 작용성 베타 작용제: LABA), 장기 작용성 무스카린 길항제(LAMA), 잔틴 등과 함께 흡인 코르티코스테로이드(ICS) 또는 전신 코르티코스테로이드(CS)를 사용하는 것에 기초한다.

천식 환자에서 단일 요법으로서 LABA의 사용은 사망을 포함한 천식과 관련된 부정적 이벤트의 위험을 증가시키는 것으로 입증되어, 단일 요법에서의 그 사용이 권장되지 않는다. 흡입되는 코르티코스테로이드(ICS) 및 LABA의 조합에 의해 부정적인 이벤트의 위험의 빈도가 낮아진다. 따라서, ICS를 LABA와 조합해서 사용하는 것은 기도 질환에서 계속적으로 치료 표준이 될 것이다.

병용 요법으로 달성되는 임상적인 이점은 글루코코르티코이드와 β2-아드레날린 수용체 사이의 분자적 상호작용에 근거할 수 있다. 글루코코르티코이드는 β2-아드레날린 수용체 수를 증가시킬 수 있고, 한편 β2-작용제는 글루코코르티코이드 수용체(GR)의 핵 전이 및 그 활성화를 야기할 수 있다.

지속적 천식의 경우, 국제 가이드라인은, 천식 증상이 ICS 단독으로 제어되지 않는 경우 임의로 장기 작용성 β2-작용제와 조합하여 흡입 코르티코스테로이드(ICS)를 증상의 제어를 보장하기 위한 최소 용량으로 사용하는 것을 권장한다. ICS에 LABA 요법을 추가하는 것은 경증 및 중증 천식에서 통합 효과의 효능을 증가시킨다.

증상을 보이는 성인 및 저용량 또는 고용량의 ICS를 이용하는 단일 요법에서, ICS에 LABA 요법을 추가하는 것은 경구 스테로이드의 투여를 필요로 하는 악화 빈도를 감소시키고, 증상 및 폐 기능을 개선한다는 것은 확립된 정보이다. 또한, 이것은 응급 요법으로서 단기 작용하는 ß2-작용제를 사용할 필요성도 감소시킨다.

COPD의 경우, 최근의 국제 가이드라인은 기존 약물 중 어느 것도 이 질환의 뚜렷한 특징인 장기 폐기능 저하를 개선할 수 있는 것으로 입증되지 않았다고 보고한다. 따라서, COPD에 대한 약리학적 요법은 증상 또는 합병증의 경감에 사용된다.

기관지 확장제는 COPD의 증상의 관리에 주요하며, 증상 및 악화의 방지 또는 감소를 위해 규칙적으로 또는 필요에 따라 투여된다.

기관지 확장제에 ICS를 이용하는 규칙적인 치료의 추가는 FEV1 < 50%가 예상되고 (단계 III: 심각한 COPD 및 단계 IV: 매우 심각한 COPD) 및 반복적인 악화를 갖는 증상을 보이는 COPD 환자에게 적절하다.

(DPI 또는 pMDI 제제에서) ICS/LABA를 조합해서 사용하는 것은 임상적 실시에서 잘 확립되어 있고 ICS의 부작용이 경구 투여되는 스테로이드의 부작용보다 덜 심각하고 덜 빈번하지만, 그 안전성에 관한 몇가지 고려가 추천되며, 무엇보다 이 분야에서 임의의 추가의 연구가 이들 중 일부를 해결하기 위해 시도되어야 한다.

흡인 코르티코스테로이드의 사용과 관련된 주요 안전성 문제를 이하에 설명한다.

ICS의 전반적인 치료 효과는 이것의 기도내 침착에 의존한다. 그러나, 사용되는 흡입기 및 흡입 기술 모두에 의존하는 전달 용량의 대부분은 상부 기도(입, 후두 및 인두)에 침착되고 위장관으로 들어간다.

두 흡수 경로(위장관 및 폐) 모두 잠재적 전신 부작용의 원인이 되는 전신 생체이용율에 기여한다. 하부 기도에 침착되는 용량은 직접 전신 순환으로 흡수되고 위장관에 의해 흡수된 부분은 초회 간 대사를 거친다.

인두 중앙부 및 식도에서의 영향

전달되는 용량의 유의적 분율(90% 이하)은 입 및 인두에 침착될 수 있다. 이것은 구강 및 식도 칸디다, 발음 곤란 및 기침과 같은 부정적인 국소적 효과의 가능성을 발생시킨다. ICS의 부정적인 국소적 효과를 제한하기 위하여, 인두에 침착되는 ICS의 양을 감소시키는 것이 유용하다.

시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축의 억제

외인성 글루코코르티코이드에의 장기 전신 노출은 내인성 글루코코르티코이드의 생성을 억제하여, 외인성 제제의 갑작스러운 중단은 급성 부신 기능부전 및 부신성 발증을 일으킬 수 있다.

피부 및 반상출혈에 대한 영향

ICS의 사용은 피부 콜라겐 합성 감소와 연관이 있다. 고용량의 ICS는 피부의 베임 및 상처의 치유를 더디게 하면서 피부 두께 감소 및 반상출혈을 유발한다.

성장 및 골광질 밀도에 대한 영향

ICS의 효과는 논란의 여지가 많지만, 코르티코스테로이드는 특히 척추의 골광질 밀도에 영향을 주기 쉬운 것으로 알려져 있다.

ICS의 사용과 연관된 다른 주요 문제들은 다른 활성 제제와 함께 일어날 수 있는 잠재적 약리학적 상호작용이다.

현재 이용가능한 모든 ICS는 주로 CYP3A4 패밀리의 효소로 인하여 간에서의 실질적인 대사 전환을 거친다. 이 의미에서, 임상적 실시에서, CYP3A4 억제제와의 동시 투여에서는 감소된 용량의 ICS가 사용되어야 한다.

백내장 및 녹내장에 대한 ICS의 역할 및 인슐린 내성에 미치는 그 잠재적 영향은 여전히 논란이 많다.

또한, ICS의 부작용은 경구 스테로이드의 부작용보다 덜 심각하고 덜 빈번하지만, 그 안정성에 대해서는 여전히 우려가 있다.

예를 들어, 전체 천식 환자의 약 5∼10%는 경구 스테로이드에도 적절하지 반응하지 않는다.

COPD와 관련하여, ICS에 의한 치료는 폐렴 확률을 증가시키고 전체 사망율을 감소시키지 않는다. COPD에서 ICS의 장기 안정성 및 용량 의존성 비율은 알려져 있지 않다. 보통 또는 높은 용량만이 장기 임상 연구에서 이용되어 왔다.

US 식품의약국(FDA)은 최근 천식의 치료에서 LABA의 사용에 대한 제한 권고를 발표하였다.

이들 이유에서, ICS 및 LABA의 전신적 부담을 제한하는 신규한 제제의 개발은 이유가 있고 치료 필요 분야의 커버를 겨낭하는 것으로 사료된다.

상기 나타낸 바와 같이, 천식 및 COPD의 주요 약리학적 치료 및 처치 방법은 현재 장기 작용성 베타-작용제 기관지 확장제(LABA)와 더불어 흡인 코르티코스테로이드(ICS)의 사용에 기초하고 있다. 특히, 3가지 상이한 용량으로 조제되는 부데소니드와 포르모테롤 푸마레이트의 회합이 현재 시판되는 약리학적 기준을 구성한다.

부데소니드는 강한 글루코코르티코이드 활성 및 약한 광물질 코르티코이드 활성을 나타내는 항염증성 코르티코스테로이드이다. 기도 조직에서 이의 흡수는 건강한 피험체 및 천식 환자의 폐에 투여 후 도달되는 필적하는 혈장 농도로 폐 기능에 의해 영향을 받는 것으로 보이지 않는다. 세포내 수준에서 흡수되면, 부데소니드는 세포내 지방산과의 가역적 공액을 거치며, 이것은 기도 내부에서의 이의 체류 및 그 작용 범위를 확장시킨다. 포르모테롤 푸마레이트는 작용 개시가 빠른 장기 작용성 선택적 베타-2-아드레날린 수용체 작용제(LABA)이다. 그 수용해성 및 온건한 지방 친화성은 빠른 기관지 확장 효과와 함께 기도의 평활근 세포에서 β2-아드레날린 수용체를 향한 빠른 확산을 보장한다. 특허 EP0613371호는 부데소니드 및 포르모테롤을 포함하는 흡입 사용용 고체 제제를 개시한다. 상기 제제는 추후 적합한 추진액에 현탁 또는 용해되는 활성 제제의 미분화에 의해 얻어진다. 그러나, 이 방안은 미분된 고체 형태에서의 활성 제제의 성질 및 가압 흡입기를 이용하는 투여 방법 둘다로 인하여 몇가지 기술적 한계를 가진다. 사실상, 활성 제제가 미분되고 고체 상태로 추진체에 분산된 경우, 폐의 가장 깊은 부분에 도달할 수 없다. 사실상, 제품의 보관 동안, 이것은 압밀 및 응집되는 경향이 있어, 폐 투여에 부적합한 크기의 입자 응집체를 형성한다. 이러한 이유에서, (부적절한 크기의 입자 응집체로 인해) 작용 부위에 침착되는 소량의 약물을 보상하기 위하여, 이 유형의 제제에서는 두 활성 제제가 다량으로 함유된다. 이러한 식으로, 폐 외부에 침착되는 활성 제제의 양이 증가하고, 그 결과 코르티코스테로이드 및 β2-작용제의 일반적인 부작용이 증가할 수 있다. 또한, 이들 제제에서 흡입기에 의해 전달되는 분말 및 활성 제제의 용량은 투여 동안 생성되는 입자 응집체가 분말의 전달을 감소시키기 때문에 때때로 거의 재현가능하지 않다.

상기한 모든 고려에 비추어, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료를 위한 흡입 사용용 약학 조성물을, 제조하기 쉬우면서 통상의 흡입 분말용 장치로 투여하기 쉽고 안정한 건분말의 형태로 제조할 수 있는 것이 유리할 것이다.

종래 기술에서, 제제에 함유되는 ICS 및 LABA의 양을 현저히 감소시키면서 만족스러운 약리학적 반응을 수득할 수 있게 하는 천식 및 COPD의 치료용 약물을 함유하는 흡입가능한 제제를 제공하는 문제는 전체적으로 또는 부분적으로 미해결 상태로 남아 있다. 이것은 상기 개시한 문제들을 감소시킬 수 있다.

또한, 통상의 분말 흡입기를 사용하여 투여될 때 ICS 및 LABA 둘다의 재현가능한 용량을 얻을 수 있게 하고,

- 호흡근 약화로 인해 호흡이 곤란한 환자를 비롯한 환자가 흡기하기 쉬운

천식 및 COPD의 치료용 흡입가능한 분말을 갖는 것이 유용할 것이다. 사실상, 이들 환자는 높은 내성을 가져 분말 흡입기를 사용할 수 없으므로 약물의 효능이 떨어진다.

따라서, 본 발명의 제1 양태는

a) 제1 분말로서, 상기 제1 분말의 5 중량%보다 많은 양으로 부데소니드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 제1 분말의 5∼70 중량%의 양으로 류신, 상기 제1 분말의 20∼90 중량%의 양으로 락토오스를 포함하는 제1 분말;

b) 제2 분말로서, 상기 제2 분말의 1 중량%보다 많은 양으로 포르모테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 제2 분말의 5∼70 중량%의 양으로 류신, 상기 제2 분말의 20∼90 중량%의 양으로 락토오스를 포함하는 제2 분말;

c) 제3 분말로서, X50이 35∼75 ㎛인 제1 락토오스와 X50이 1.5∼10 ㎛인 제2 락토오스의 혼합물을 포함하고 상기 혼합물 중 상기 제1 락토오스 및 제2 락토오스의 함량이 각각 85% 내지 96% 및 4% 내지 15%인 제3 분말

을 포함하고, 상기 제1 및 제2 분말의 합계와 제1 및 제2 락토오스의 혼합물의 중량비가 1/5 내지 1/100인, 흡입 사용하기 위한 약학 조성물을 제공하는 것이다.

상기 조성물은 미립자 분율(FPF)이 60%를 초과하고 전달 분율(DF)이 80%를 초과한다.

본 발명의 추가의 양태는, 정량의 본 발명에 따른 조성물 및 흡입 장치를 포함하는, 약물을 흡입 분말로서 투여하기 위한 키트에 의해 제시된다.

특히, 본 발명에 따른 조성물의 제1 분말 중의 부데소니드는 이것이 함유된 분말의 7 중량%보다 많은 양으로 존재한다.

본 발명에 따른 조성물의 제2 분말 중의 포르모테롤은 이것이 함유된 분말의 2 중량%보다 많은 양으로 존재한다.

본 발명의 조성물의 두 활성 제제 사이의 몰비와 관련하여, 부데소니드와 포르모테롤 사이의 중량비는 바람직하게는 5:1 내지 120:1, 바람직하게는 8:1 내지 71:1, 더욱 더 바람직하게는 17:1 내지 36:1이다.

상기 개시된 바와 같은 제제 중의 양으로서 조성물을 분석하면, 흡입 단위 용량당 부데소니드는 30∼200 μg의 양으로 존재하고 포르모테롤은 1.5∼6 μg의 양으로 존재한다. 흡입 단위 용량은 각각의 단일 흡입에 의해 흡입자의 마우스피스로부터 전달되는 용량을 의미한다.

특히, 흡입 조성물의 제1 바람직한 실시양태에서, 흡입 단위 용량당 부데소니드는 30∼50 μg의 양으로 존재하고 포르모테롤은 1.5∼3 μg의 양으로 존재한다.

제2 바람직한 실시양태에서 흡입 단위 용량당 부데소니드는 60∼100 μg의 양으로 존재하고 포르모테롤은 1.5∼3 μg의 양으로 존재한다.

제3 바람직한 실시양태에서 흡입 단위 용량당 부데소니드는 140∼200 μg의 양으로 존재하고 포르모테롤은 3∼6 μg의 양으로 존재한다.

본 발명에 따르면, 본 기재의 약학 조성물에 함유되는 분말은 습도 민감도를 감소시키기 위하여 소수성 물질을 포함한다. 이 소수성 물질은 류신이며, 이것은 또한 입자 해리를 촉진한다. 류신은 각 분말의 5∼70 중량%의 양으로 존재한다. 바람직하게는 약학 조성물에 함유되는 분말 중에 존재하는 류신의 양은 각 분말의 18∼55 중량%이다.

본 발명에 따르면, 본 기재의 약학 조성물에 함유되는 제1 및 제2 분말은 또한 당, 바람직하게는 락토오스, 이당류 당을 각 분말의 20∼90%의 양으로, 바람직하게는 40∼80 중량%의 양으로 함유한다.

본 발명에 따르면, 조성물을 구성하는 제1 및 제2 분말은 계면활성제를 각 분말의 0.2∼2 중량%의 양으로, 바람직하게는 각 분말의 0.4∼0.8 중량%의 양으로 포함한다.

본 발명에 따른 조성물의 계면활성제는 다양한 부류의 제약용 계면활성제로부터 선택될 수 있다.

본 발명에 사용되기에 적합한 것으로 고려되는 계면활성제는, 유기 용매에는 일반적으로 용이하게 가용성이지만 물에는 약하게 가용성이거나 완전히 불용성인 소수성 모이어티 및 유기 용매에는 약하게 가용성이거나 완전히 불용성이지만 물에는 용이하게 가용성인 친수성 (또는 극성) 모이어티를 함유하는 중분자량 또는 저분자량을 특징으로 하는 모든 물질이다. 계면활성제는 그 극성 모이어티에 따라 분류된다. 따라서, 음으로 하전된 극성 모이어티를 갖는 계면활성제는 음이온성 계면활성제라 불리고, 한편 양이온성 계면활성제는 양으로 하전된 극성 모이어티를 함유한다. 하전되지 않은 계면활성제는 일반적으로 비이온성이라 불리며, 양전하 및 음전하를 모두 갖는 계면활성제는 양쪽 이온성이라 불린다. 음이온성 계면활성제의 예는 (비누로서 더 잘 알려진) 지방산의 염, 황산염, 황산염 에테르 및 인산염 에스테르로 대표된다. 양이온성 계면활성제는 빈번히 아미노기를 함유하는 극성기를 베이스로 한다. 가장 보편적인 비이온성 계면활성제는 올리고-(산화에틸렌) 기를 함유하는 극성기를 베이스로 한다. 양쪽 이온성 계면활성제는 일반적으로 4급 아민 및 황기 또는 카르복실기로 이루어지는 극성기를 특징으로 한다.

이 용도의 구체적인 예는 이하의 계면활성제로 대표된다: 염화벤잘코늄, 세트리미드, 도큐세이트 나트륨, 글리세릴 모노올레이트, 소르비탄 에스테르, 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트, 인지질, 담즙염.

폴리소르베이트 및 "폴록사머"로서 공지된 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 블록 공중합체와 같은 비이온성 계면활성제가 바람직하다. 폴리소르베이트는 CTFA 국제 화장품 원료집에 산화에틸렌과 축합된 소르비톨 및 소르비톨 무수물 지방산 에스테르의 혼합물로서 기재되어 있다. "Tween"으로서 공지된 시리즈의 비이온성 계면활성제, 특히 "Tween 80"으로서 공지된 계면활성제, 시판되는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트가 특히 바람직하다.

계면활성제, 바람직하게는 Tween 80의 존재는, 이것이 없으면 제제 중에서 발견되는 정전하의 감소, 분말의 유동 및 초기 결정화 없이 균질한 고상의 유지에 필요하다.

본 발명에 따르면, 흡입 사용을 위한 약학 조성물에 포함되는 제3 분말은 상이한 입도를 갖는 두 종류의 락토오스의 혼합물을 포함한다. 이 분말의 이용으로 흡입 시스템에 사용되는 캡슐과 같은 투여에 이용되는 수단에 용이하게 분할될 수 있는 조성물을 얻을 수 있고 동시에 사용되는 활성 제제 또는 제제들이 심폐 영역에 침착되어 그 약리학적 작용을 수행할 수 있도록 높은 호흡능(respirability)의 특성을 갖는 조성물을 얻을 수 있다. 상기 개시된 것에 따르면, 너무 미세하거나 너무 조대한 락토오스의 혼합물을 포함하는 조성물은 원하는 호흡능 결과를 얻기에 이상적인 수단이 아니다. 따라서, 흡입 효율을 개선하기 위하여 이미 조대한 락토오스 분말을 함유하는 흡입 분말 제제에 미세한 입자의 락토오스의 양을 첨가하는 가능성이 평가되었다.

수행된 연구는 더 조대한 락토오스와 잘 혼합된 미세한 락토오스의 존재가 약물 분산 과정에서 주요한 역할을 할 수 있다는 것을 확인하였다. 활성 제제 및 조대한 락토오스의 혼합물에 약 10%의 미세한 락토오스의 첨가는 미세한 성분이 활성 제제가 조대한 입자로부터 분리되는 것을 돕는다는 것을 보여주었다. 또한, 약물의 유동 특성에 실질적으로 영향을 주지 않고 원하는 약물 분산성이 도달될 수 있으므로 첨가되는 미세한 락토오스의 농도를 조심스럽게 제어하여야 한다고 보고되었다. 대조적으로, 미세한 락토오스가 과량으로 존재하면 이것이 더 큰 입자들 사이의 빈 공간에 들어가 분말의 압밀화 및 그 결과 농밀화를 촉진할 수 있기 때문에 분말의 유동을 억제하는 경향이 있다. 또한, 과량의 미세한 락토오스의 존재는 흡입 분말의 호흡가능한 분율의 감소를 야기한다.

본 발명에 따르면, 상기 혼합물은, 더 작은 입도를 갖는, 즉 X50(입자의 50% 이상)이 1.5∼10 ㎛인 제2 락토오스보다 더 많은 양으로 존재하는, 더 큰 입도를 갖는, 즉 X50이 35∼75 ㎛인 락토오스를 포함한다. 특히, 더 큰 입도를 갖는 락토오스는 혼합물 중에 혼합물의 중량 퍼센트로 85∼96% 존재하고, 더 작은 입도의 락토오스는 혼합물 중에 혼합물의 중량 퍼센트로 4∼15% 존재한다.

본 발명에 따르면, 높은 호흡능 특성을 갖는 조성물을 얻기 위하여, 부데소니드 및 포르모테롤을 함유하는 제1 및 제2 분말의 합계와 락토오스 혼합물을 포함하는 제3 분말 사이의 비는 1/100 내지 1/5이다. 상기 비는, 제1 및 제2 분말의 합계가 1/100 미만으로 떨어지면, 호흡능 면에서 약학 조성물의 성능이 부적절하여 원하는 특성에 부합하지 않는다는 사실에 의해 지배된다.

본 발명에 따르면, 용어 "흡입가능한"은 폐 투여에 적합한 분말임을 의미한다. 흡입가능한 분말은 입자가 폐 및 폐포에 들어가 그 활성 제제의 약리학적 특성을 제공할 수 있도록 적절한 흡입기에 의하여 분산 및 흡입될 수 있다. 보통 5.0 ㎛ 미만의 공기역학적 직경을 갖는 입자가 흡입가능하다고 간주된다.

본 발명에 따르면 "비결정질"이란 용어는 70% 미만, 더 바람직하게는 55% 미만의 결정질 분율을 함유하는 분말을 의미한다. 본 문서에 개시되는 약학 조성물은 중량으로 표현되는 조성을 구성하는 비결정형 분말의 양과 중량으로 표현되는 조성 중에 존재하는 당의 양 사이의 비가 0.8∼2.0이다. 이 비는 분말 중에 존재하는 당은 실질적으로 비결정질 당이므로 50% 미만의 결정 분율을 가짐을 지시한다. 이것은 당이 조성물 중에 존재하는 물과 배위결합하게 할 수 있어, 당이 활성 제제를 가수분해하는 데 이용되어 이것을 효력 없이 하는 것을 방지한다.

용어 "미분말 분율(FPF)"은, 흡입기에 의해 전달되는 총계에 대한, 5.0 ㎛ 미만의 공기역학적 직경(dae)을 갖는 분말의 분율을 의미한다. 이 분말 특성을 평가하기 위하여 수행되는 특성 시험은 유럽 약전 현행판에 개시된 바와 같은 다단 액체 임핀저(MSLI) 시험이다. 이 시험을 실시하기 위한 조건은 예컨대 계내에서 4 KPa의 압력 강하를 생성하기 위하여 흡입기를 통해 분말을 흡입시키는 것으로 이루어진다.

용어 "전달 분율(DF)"은, 장입된 총계에 대한, 표준 흡입 조건에서 분말 흡입기에 의해 전달된 활성 제제의 퍼센트를 의미한다.

이 분말 특성을 평가하기 위하여 수행되는 특성 시험은 유럽 약전 현행판에 개시된 바와 같은 DUSA 시험이다. 이 시험을 실시하기 위한 조건은 예컨대 계내에서 4 KPa의 압력 강하를 생성하기 위하여 흡입기를 통해 분말을 흡입시키는 것으로 이루어진다. 본 발명에 따른 분말의 바람직한 제조 방법은, 존재하는 경우 약물이 현탁액 또는 유액으로서 용해 또는 분산된 계면활성제, 당 및 류신의 용액으로부터 출발하는 분무 건조이다. 또한 심폐 침착을 최적화하는 표면적을 증가시키기 위하여, 이 분말에 대한 바람직한 입도는, 크기 분포의 50% 이상(X50)이 5 ㎛ 미만, 바람직하게는 3 ㎛ 미만, 더 바람직하게는 2.0 ㎛ 미만인 것을 제공한다.

본 발명에 따르면, 약학 조성물을 구성하는 분말은 실질적으로 건분말, 즉, 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 더 바람직하게는 3% 미만의 수분 함량을 갖는 분말이다. 이 건분말은 바람직하게는 활성 제제를 가수분해하여 이것을 불활성이 되게 할 수 있는 물을 갖지 않는다. 조성물 중에 존재하는 수분량은

- 분말의 제조 동안 그리고 추후의 취급 단계 동안, 그 소수성 특성으로 인해 그 함량을 제한하는 류신의 존재에 의하여, 그리고

- 경시적으로 점점 강성이 되는 구조 내에 수분을 가둠으로써 물이 활성 제제를 가수분해하는 데 이용될 수 없게 하는 당에 의하여

제어된다.

본 발명에 따른 약학 조성물의 제조 방법은 실질적으로 이하의 조작을 포함한다:

a) 분말의 5 중량%보다 많은 양으로 부데소니드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 분말의 5∼70 중량%의 양으로 류신을 포함하는 분무 건조에 의해 수득되는 제1 분말을 제공하고, 분무 건조에 의해 분말을 수득한 후 상기 분말의 20∼85 중량%의 양으로 실질적으로 비결정질인 락토오스를 제공하는 조작;

b) 분말의 1 중량%보다 많은 양으로 포르모테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 분말의 5∼70 중량%의 양으로 류신을 포함하는 분무 건조에 의해 수득되는 적어도 하나의 제2 분말을 제공하고, 분무 건조에 의해 분말을 수득한 후 상기 분말의 20∼85 중량%의 양으로 실질적으로 비결정질인 락토오스를 제공하는 조작;

c) X50이 35∼75 ㎛인 제1 락토오스와 X50이 1.5∼10 ㎛인 제2 락토오스를 혼합하여 수득되는 제3 분말을 제공하는 조작으로서, 상기 혼합물 중 제1 락토오스 및 제2 락토오스의 함량이 각각 85% 내지 96% 및 4% 내지 15%인 조작;

d) 분말을 혼합하는 조작.

특히 분무 건조에 의해 분말을 얻는 단계 a) 및 b)에서의 조성물의 제조 방법은 이하 예시되는 일련의 조작으로 이루어진다.

이들 조작은

- 활성 제제가 적절한 액체 매질 내에 존재하는 제1 상(A)을 제조하는 것;

- 류신, 락토오스 및 계면활성제가 수계 매질 중에 용해 또는 분산되어 있는 제2 상(B)을 제조하는 것;

- 상기 상 (A) 및 (B)를 혼합하여 액체 매질이 균질한 제3 상(C)을 얻는 것;

- 10.0 ㎛ 미만의 중간 직경을 갖는 입도 분포를 갖는 입자들을 포함한 건분말을 얻도록 제어된 조건에서 상기 상 (C)를 건조하는 것;

- 상기 건분말을 수집하는 것.

상 (A)는 수계 또는 비수계 매질 중 활성 제제의 현탁액 또는 적절한 용매 중 활성 제제의 용액일 수 있다.

용액의 제조가 바람직하고, 유기 용매는 물에 가용성인 것들에서 선택된다. 이 경우, 상 (C)는 또한 요망되는 조성물의 모든 성분들의 용액이다.

대신, 상 (A)가 수계 매질 중의 소수성 활성 제제의 현탁액인 경우, 상 (C)도 또한 수계 매질 중의 현탁액이며, 이것은 부형제 및 계면활성제와 같은 용해된 가용성 성분들을 함유할 것이다.

건조 조작은 상 (C)로부터 액체 매질, 용매 또는 분산제를 제거하여 요망되는 치수 특징을 갖는 건분말을 얻는 것으로 이루어진다. 이 건조는 바람직하게는 분무 건조에 의해 수득된다. 공정 파라미터 및 노즐의 특징은 용액 또는 현탁액 (C)로부터 액체 매질이 증발되고 원하는 입도를 갖는 분말이 형성되도록 선택된다.

락토오스의 혼합물을 얻는 단계 c)에서 조성물의 제조 공정은 통상의 혼합 기술에 따라 수득되는 상이한 입도를 갖는 락토오스의 물리적 혼합으로 이루어진다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 사용되는 락토오스는 Respitose® SV003 (DFE Pharma, Goch, D) 및 Lacto-Sphere® MM3 (Microsphere SA, Ponte Cremenaga, Lugano CH)이다.

대신에 약학 조성물의 제조 공정의 단계 d)는 가장 통상적인 혼합 기술, 즉, 튜블라 믹서, V-믹서, 실린더, 더블 콘, 큐브 믹서와 같은 회전 혼합기 또는 유성 혼합기, Nautamix, 시그마 및 리본 믹서 또는 Diosna와 같은 혼합기-조립기와 같은 혼합에만 사용되는 정지형 혼합기를 이용하여 락토오스 혼합물 및 분무 건조에 의해 수득된 분말을 물리적으로 혼합하는 것으로 이루어진다. 이들 혼합기 외에, Ultra Turrax 또는 Silverson과 같은 액체 혼합에 통상 사용되는 장치를 이용하여 그리고 궁극적으로는 유체상 조립 장치내에서 분말을 혼합할 수도 있다.

본 발명에 따르면 부데소니드 및 포르모테롤을 포함하는 흡입용 약학 제제는 천식(유지 요법 및 필요에 따른 투약 모두에서) 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료에 주로 사용된다.

본 발명에 따른 흡입용 약학 조성물의 공기역학적 성능으로 인하여, 대개는 필요한 작용 부위(폐)에 이 분말의 높은 침착을 가능하게 하는 분말의 모폴로지 및 이의 제조 공정 때문에, 치료하고자 하는 질환에 기초하여 효과적인 치료 활성을 달성하는 활성 제제의 투여량을 감소시킬 수 있다.

특히, 본 발명에 따른 흡입용 약학 조성물에 의하면, 소정 질병의 치료를 위해 현재 투여되는 활성 제제의 용량에 비하여 활성 제제의 필요한 투여 용량을 반감시킬 수 있다.

활성 제제의 함량을 감소시키는 것은 결과적으로 코르티코스테로이드 및 β2-작용제의 투여의 전형적인 부작용을 감소시킬 수 있다.

실시예

본 발명의 약학 조성물을 구성하는 분말의 제조 방법을 이하에 개시한다.

개개의 분말의 제조

적절한 용매 또는 용매 혼합물 중 활성 제제 및 부형제의 용액으로부터 균일한 비결정질 입자를 갖는 분말을 얻기 위해 이용되는 건조 기술인 분무 건조에 의하여 활성 제제를 함유하는 분말을 수득하였다.

개시된 제제에 대해 사용되는 용매는 70/30의 고정 비의 물 및 에틸 알콜이었다. 용해된 고형분의 농도는 1% p/v였다.

활성 제제로서 포르모테롤 푸마레이트를 함유하는 분말의 경우, 분말의 모든 성분들을 물에 용해시키고 이렇게 얻어진 용액을 일부 성분의 침전이 일어나지 않도록 주의하면서 25℃에서 서서히 에틸 알콜 부분에 첨가하였다.

활성 제제로서 부데소니드를 함유하는 제제에서, 단일 물-알콜 용액을 수득하기 위하여 부형제 수용액이 첨가되는 알콜 부분에 별도로 활성 제제를 용해시켰다.

이렇게 수득된 물-알콜 용액을 이하의 파라미터를 갖는 개방 사이클을 이용하여 Buchi Mod. B290 분무 건조기에 의해 처리하였다:

- 노즐 직경 0.7 mm

- 분무화 가스 질소

- 분무화 압력 4 bar

- 건조 가스 공기

- 흡인 100% (35 m3/h)

- 유입구 온도 170℃

- 공급 속도 8%(2.4 ml/min)

분말 수집 시스템: 유리 수집 용기를 갖는 사이클론 분리기

유출구 필터: 폴리에스테르 슬리브.

건조 공정의 끝에 분말 수집 단계를 제어된 온도 및 습도 조건에서 실시하였다: 온도 <25℃, 상대 습도 <35%.

제조 직후 분말을 보로실리에이트 유리병에 패킹하고 부분 진공(30%) 하에 가열 밀봉된 이중 알루미늄 호일 백에 삽입하였다.

가속된 안정성 연구를 위한 보관 조건

분무 건조에 의해 제조하고 분할하고 부분 진공(30%)하에 가열 밀봉된 이중 알루미늄 호일 백 안에 밀봉된 보로실리케이트 유리병 안에 패킹한 분말을 보관하여 40℃의 온도 및 13%의 상대 습도의 오븐 안에서 가속된 안정성 연구를 수행하였다.

연구에 의해 확립된 각 시간 간격에서, 안정성 포인트에 해당하는 샘플을 취하여 실온에 도달할 때까지 냉각되게 정치하고 글로브 박스에서 제어된 조건(온도 <20℃, RH <35%)에 개방하고 프로토콜에서 정립된 바와 같이 분석하였다.

분말의 특성화: 입도 분석

분무 건조 후 수득된 분말을, RODOS 분산기가 장착된, 프라운호퍼 이론에 따라 입도를 분석하는 Sympatec Helos 광산란 장치를 이용하여 건조 입도 면에서 특성화하였다.

기구는 기준 물질을 이용하여 적절히 눈금보정하고 기구 사용자 매뉴얼에 제공된 지침에 따라 준비하였다.

분석 전 적절한 세정 후, 샘플의 임의의 예비 준비 없이, 생성된 각 회분에 대하여 분말의 양을 분석하였다.

사용되는 분산 가스는 입자가 적합하에 세정된 압축 공기였다.

명시되는 시험 방법은 샘플, 분말 분산기 및 광산란 분석기와 관련하여 이하의 측정 준수를 제공한다.

샘플

- 크기: 약 100 mg

- 공급 절차: 스패출라 이용

- 샘플의 전처리: 없음

- RODOS 분산기

- Model M ID-NR 230 V/Hz 24Va

- 분산 압력: 3 bar

광산란 분석기

- 모델: Helos

- 시험 방법: 프라운호퍼

- 소프트웨어 버전: Windox 4.0

- 시험 렌즈: R1 (0.1-35 μm)

- 최소 광학 농도: 1%

- 활성화 역치: 100 ms 이상의 샘플 노출과 30초의 최대 시간 동안 최소 검출가능 광학 농도 1%.

모든 시험은 제어된 온도 및 습도 환경에서 실시되었다: 온도 <25℃, 상대 습도 <50% RH.

크기 분석은 분말 샘플 중의 입자 군집의 체적 중앙 직경(VMD) 값을 제공한다.

분말의 특성화: 잔존 수분 함량

분무 건조에 의해 수득된 분말 중의 잔존 수분 함량을 칼 피셔 전기량 시스템 방법을 이용하여 측정하였다.

시약으로서 HYDRANAL®-Coulomat AG를 이용하는 C20 콤팩트 칼 피셔 전량계 Mettler Toledo 적정 장치를 이 목적을 위해 사용하였다.

샘플 분말을 약 15∼20 mg의 양으로 정확하게 계량하고 그 중량을 샘플의 파라미터로 기록하였다. 적정은 시약 조에 샘플을 첨가한 직후에 개시하였다.

시험 종료시에, 기구는 샘플에 함유된 물의 퍼센트를 직접 나타낸다.

분말의 특성화: 역가 및 관련 측정

HPLC (고성능 액체 크로마토그래피) 시험법을 이용하여 활성 제제 및 그 관련 물질의 함량을 측정하였다.

상기 시험법은 이하의 파라미터를 특징으로 한다:

용매: 50/50 메탄올/포스페이트 완충액 pH 2.7 25 mM

이동상: 아세토니트릴/포스페이트 완충액 pH 2.9 2.82 mM

구배 용리

주입 부피: 20 μL

분석 칼럼: Agilent Poroshell 120 EC-C18, 100 mm x 3.0 mm, 2.7 μm

칼럼 온도: 30

파장: 220 nm (포르모테롤 푸마레이트) 및 240 nm (부데소니드)

체류 시간: 2.4 분 (포르모테롤 푸마레이트) 및 8.0 분 (부데소니드)

다이오드 어레이 타입 검출기, 모델 G1315C를 구비한 HPLC Agilent 모델 1200을 시험에 사용하였다.

기준 용액에 관해서는, 부데소니드에 대하여 160 μg/ml 및 포르모테롤 푸마레이트에 대하여 4.5 μg/ml의 농도를 얻기 위한 분말의 양을 용매에 용해함으로써 분석용 샘플을 얻었다.

2% 미만이어야 하는 상대적 표준 편차 퍼센트(RSD%)로서 표현되는 시스템의 정확성을 판단하기 위하여 샘플에 앞서 기준 용액을 3회 연속 주입하였다.

활성 제제 함량은 알려진 농도에서 기준 용액에 대한 면적비를 계산하여 얻는다. 생성물의 분해는 기준으로서 취한 활성 제제 및 분해 생성물에 상응하는 모든 분석 피크의 면적의 합 사이의 비로서 계산된다. 분해 생성물의 합은 크로마토그램에서 활성 제제의 면적의 0.1%보다 큰 면적을 갖는 모든 분석 피크를 포함한다.

분말의 특성화: 시차 주사 열량 분석

시차 주사 열량 분석 또는 DSC는, 상 변화, 물 손실 및 화학 반응과 같은 샘플의 흡열성 또는 발열성 효과를 포함한 화학적 및 물리적 현상을 판단하기 위하여 사용되는 열분석 기술이다.

DSC에서 샘플은 일정한 가열 속도로 가열되며 이의 온도를 올리기 위해 필요한 열량은 이의 열 용량의 함수이다. 각각의 흡열성 또는 발열성 현상은 물질의 열 용량에 있어 가역적 또는 불가역적 변화를 야기하고 서모그램의 기준선 변화로서 검출될 수 있다.

비결정질 락토오스를 함유하는 제제는, 가열 동안 비결정질 고체 상태로부터, 발열성 피크를 특징으로 하는 그 결정화를 빠르게 유도하는 준안정 상태로의 락토오스의 유리 전이에 상응하는 전형적인 열용량 감소를 보인다.

이들 현상에 상응하는 온도는 샘플의 조성 및 샘플이 보관되고 제조되는 환경 조건에 따라 달라진다.

샘플은 제어된 환경(온도 <20℃, 상대 습도 35∼30%)에서 제조되었다. DSC를 위한 40 uL의 알루미늄 표준 도가니에 1 mg 내지 3 mg의 정량의 분말을 채우고 특수 뚜껑으로 밀봉하였다.

샘플에 10℃/min의 온도 증가에 의해 20∼200℃의 가열 램프를 적용하여 해당 샘플의 열량분석 시험을 실시하였다.

상기 시험으로 샘플의 점진적인 가열을 동반한 열적 이벤트를 관찰할 수 있는 서모그램이 얻어진다.

때때로 완화 엔탈피에 의하여 야기되는 기준선 증가가 후속되는, 감소 단계에 의해 유리 전이(Tg)를 확인할 수 있다. 샘플 크기와 무관하게 서모그램의 평가 동안 현상의 개시 온도(Tg 개시)가 계산된다. 유리 전이 온도는 100℃ 초과에서 일어나는 결정화의 서곡이므로 분말의 안정성 지수이다. 발열 결정화 피크는 적분될 수 있고 곡선 아래의 면적은 샘플의 비결정질 분율의 지수이다.

혼합물의 제조

실시예에 개시된, MSLI에 의한 에어로졸 특성화 시험에 사용되는 제제를, 락토오스 혼합물을 함유하는 분말 및 활성 제제를 함유하는 분말을 혼합함으로써 제조하였다. 처음 분말 사이의 정량적인 비와 무관하게, 층별 혼합 기술을 이용하여, 혼합 용기 내에서 미리 제조된 2층의 락토오스 혼합물 사이에 활성 제제를 함유하는 분말을 침착하였다. 제조된 회분들의 3.5 g의 분말에 충분하다고 간주되는 5분의 혼합 시간 동안 Ultra Turrax T10 혼합기를 이용하여 분말들을 혼합하였다. 함량의 균일성은 벌크의 상이한 지점에서 취한 10 샘플에 대하여 적정 분석으로 제어하였다.

분말을 밀봉된 유리병에 나누어 넣고 부분 진공(30%)으로 가열 밀봉된 이중 알루미늄 호일 백 안에 보관하였다.

유리병 안에서의 혼합 및 분할 조작은 20℃의 최대 온도 및 <35%의 환경 상대 습도의 제어된 온도 및 습도 조건에서 글로브 박스 내에서 수행하였다.

분말의 특성화: MSLI에 의한 호흡능 시험

다단 액체 임핀저(MSLI)는 흡입 제제의 폐내 침착을 시험관에서 시뮬레이션하는 장치이다. 적절한 흡입기에 의하여 전달되어 홉인에 의해 장치로 운반되는 흡입 제제는 입자 크기, 밀도, 형상과 같은 공기역학적 특징에 따라 임팩터의 직렬 연결된 여러 단에 침착된다. MSLI의 각 단은 거기에 침착되는 분말의 공기역학적 입자 크기의 간격에 상응한다. 분말의 공기역학적 크기 분포는, 각 단의 활성 제제의 양을 측정하여, 중앙 공기역학적 직경 및 유럽 약전에 따라 <5.0 μm의 공기역학적 직경으로 고려되는 호흡가능한 분율을 계산할 수 있게 하는 HPLC 시험을 이용하여 수득된다.

호흡능 시험을 위하여, 실시예의 제제의 분말을 Size 3 HPMC 캡슐 안으로 분할하고 RS01 분말 흡입기 - 모델 7 단일용량, 코드 239700001AB(Plastiape S.p.A., Osnago, Lecco, I)로부터 장입하였다.

상기 장치를 유럽 약전의 지시 및 사용 지침에 따라 조립하였다.

시험 목적에서, 각 호흡능 시험에 대하여 10개의 분말 캡슐을 전달할 필요가 있다. 계내 4 KPa의 압력 강하로부터 도출하여 2.4초 동안 96 lpm의 흐름으로 시험을 실시하였다.

이하의 공기역학적 직경 컷오프는 각 단계에 대하여 이 흐름 값에 상응한다.

- 단계 1: > 10.3 μm

- 단계 2: 10.3 μm 내지 5.4 μm

- 단계 3: 5.4 μm 내지 2.5 μm

- 단계 4: 2.5 μm 내지 1.3 μm

- 단계 5 (필터): < 1.3 μm

호흡가능한 분율(미립자 분율)은 5.0 μm 미만의 중앙 공기역학적 직경을 갖는 입자를 포함하며 특수 소프트웨어(CITDAS Copley)를 이용하여 계산된다.

MSLI 분석되는 흡입 제제의 공기역학적 직경은 이하에 의해 표현된다:

- 전달 분율(DF): 즉 흡입자의 마우스피스로부터 전달되는 활성 제제의 용량의 퍼센트

- 미립자 분율(FPF): 전달되는 양의 퍼센트로서 표현되는 활성 제제의 호흡가능한 분율(공기역학적 직경 < 5.0 μm).

각 단계에서 활성 제제의 정량적 측정은 역가 및 관련 시험법을 이용하여 HPLC에 의해 실시되었다.

실시예 1

제제 중의 유리수의 존재에 민감한 활성 제제인 포르모테롤 푸마레이트를 함유하는 제제의 제조 실시예 1을 실시하였다.

포르모테롤과 함께, 상이한 양의 류신 및 락토오스 또는 만니톨을 함유하는 제제를 제조하였다.

이 실시예는 포르모테롤에 대한 락토오스의 보호 효과를 강조하며; 이 보호 효과는 락토오스가 제제 중에 존재하는 유리수에 대한 스캐빈저 효과를 생성할 수 있다는 것을 고려하여 설명된다.

이것을 입증하기 위하여, 3종류의 제제를 제조하였다:

ㆍ 포르모테롤 및 류신을 배타적으로 함유하는 분말

ㆍ 락토오스 및 류신과 함께 상이한 락토오스 함량을 갖는 2 분말

ㆍ 락토오스가 상이한 당:만니톨에 의해 대체된 2 분말

락토오스를 함유하는 제제는 경시적으로 수분을 얻는 경향이 있어 결과적으로 Tg가 감소하지만, 경시적인 분해는 제한된다. 이 제한된 분해는 물에 대한 락토오스에 의해 생성되는 스캐빈저 효과로 인한 것으로 추정되며, 이로써 물이 강성 구조에 포획되어 다른 성분과 반응하는 것이 방지된다. 상이하게는, 이미 결정질인 락토오스 불포함 제제는 화학 분해를 거친다.

락토오스를 함유하는 두 제제 중, 50%를 포함하는 것이 경시적으로 더 안정하기 때문에 더 좋다.

[표 1A]

[표 1B]

실시예 2

본 실시예를 수행하여, 락토오스 및 류신과 함께 조제되는 HLSA Bud로서 규정된 부데소니드를 활성 제제로서 함유하는 제제(표 3), 락토오스 및 류신과 함께 조제되는 HLSA FF로서 규정된 포르모테롤 푸마레이트를 활성 제제로서 함유하는 제제(표 2)를 제조하였다.

사용되는 락토오스 분말은 Respitose SV003 및 LactoSphere MM3이었다.

최적의 조대/미세 락토오스 비의 확인은 각각의 단일 제제의 공기역학적 특성화로 인하여 HLSA FF, HLSA Bud 및 Respitose SV003을 함유하는 제제 중의 LactoSphere MM3의 양을 증가시킨 제제의 생성에 기초하였다. 흡입기 RS01(Plastiape, Osnago, Lecco, I)을 이용하여 4 KPa의 압력 강하의 조건에서 MSLI 시험을 통해 평가된 파라미터는 미립자 분율(FPF%) 및 전달 분율(DF%)이었다.

수득된 결과는, 91:9의 비율의 Respitose SV003(조대 락토오스)과 MM3(미세 락토오스)가, 높은 값의 전달 분율(%) 및 높은 미립자 분율(%) 호흡능을 보장하면서 동시에 혼합물이 경시적으로 균질하게 유지되도록 보장한다는 것을 보여준다.

[표 2]

[표 3]

[표 4]

[표 5]

[표 6]

실시예 3

락토오스 및 류신과 함께 조제되는 부데소니드(표에 HLSA Bud로 표시됨)를 활성 제제로서 함유하는 제제 및 락토오스 및 류신과 함께 조제되는 포르모테롤 푸마레이트(표에 HLSA FF로 표시됨)를 함유하는 제제를 제조하는 실시예 3을 실시하였다. 이들 제제를 Repitose SV003 및 LactoSphere MM3의 혼합물을 함유하는 락토오스 분말과 혼합하였다.

본 발명에 따른 조성물에 함유된 분말은 다음과 같다:

[표 7A]

[표 7B]

[표 7C]

상기 개시한 방법에 따라 세 분말을 혼합하여 부데소니드 및 포르모테롤을 15 mg의 분말 용량으로 함유하는 세 제제를 얻었다. 수득된 세 제제는 시판되는 세 조성물과 관련이 있을 수 있는 활성 제제의 양을 함유하며, 정확하게는 분말의 양은 통상 투여되는 양의 절반이다.

상기 개시한 바와 같이 제조된 세 제제의 공기역학적 성능을 흡입기 RS01을 이용하여 4 KPa의 압력 강하에서 MSLI 시험으로 평가하였다.

또한 개시된 바와 같은 DUSA 시험을 동시에 실시하였다.

[표 8]

[표 9]

실시예 4

본 실시예를 수행하여, 상이한 제제(표 10)로 현재 시판되는 제품을 분석하고 부데소니드 및 포르모테롤의 결정질 혼합물(즉, 본 발명에 따라 분무 건조에 의해 조제됨)과 본 발명에 따른 상이한 입도를 갖는 락토오스 혼합물(표 11 및 12)을 분석하였다.

비교를 위해 사용된 시판 제품은 Astrazeneca사의 Symbicort®였는데, 이것은 상이한 세 조성물 중에 μg으로 표현하여 320/9, 160/4.5 및 80/4.5의 부데소니드/포르모테롤 푸마레이트 비로 존재한다.

본 실시예를 수행하여 본 발명에 따른 조성물의 에어로졸 성능을 평가하여, 이 조성물(실시예 3 참조)이 어떻게 상기한 현재 시판되는 기준 제제의 절반 용량으로 투여될 수 있는지를 강조하였다. 투여 용량의 감소는

- 작용 부위에 침착되는 약물의 양이 정확한 약리학적 작용을 수행할 수 있도록 보장할 수 있는 미립자 퍼센트 및 마우스피스를 통해 전달되는 약물의 고용량을 유지하면서;

- 동시에 투여되는 약물의 특징적인 부작용을 감소하면서

이루어진다.

상기 개시된 바와 같이 제조된 세 제제의 공기역학적 성능을 4 KPa에서 MSLI 시험으로 평가하였다.

[표 10]

[표 11]

[표 12]

Claims (9)

1. 분말 형태로 흡입 사용하기 위한 약학 조성물로서,
   a) 제1 분무 건조 분말로서, 상기 제1 분무 건조 분말의 5 중량%보다 많은 양으로 부데소니드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 제1 분무 건조 분말의 5∼70 중량%의 양으로 류신, 상기 제1 분무 건조 분말의 20∼90 중량%의 양으로 락토오스를 포함하는 제1 분무 건조 분말;
   b) 제2 분무 건조 분말로서, 상기 제2 분무 건조 분말의 1 중량%보다 많은 양으로 포르모테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 제2 분무 건조 분말의 5∼70 중량%의 양으로 류신, 상기 제2 분무 건조 분말의 20∼90 중량%의 양으로 락토오스를 포함하는 제2 분무 건조 분말;
   c) 제3 분말로서, X50이 35∼75 ㎛인 제1 락토오스와 X50이 1.5∼10 ㎛인 제2 락토오스의 혼합물을 포함하고 상기 혼합물 중 상기 제1 및 제2 락토오스의 함량이 각각 85% 내지 96% 및 4% 내지 15%인 제3 분말
   을 포함하고, 상기 제1 분무 건조 분말 및 제2 분무 건조 분말의 합계와 제1 및 제2 락토오스의 혼합물의 중량비가 1/5 내지 1/100이며, 60%를 초과하는 미립자 분율(FPF) 및 80%를 초과하는 전달 분율(DF)을 갖는 것을 특징으로 하는, 분말 형태로 흡입 사용하기 위한 약학 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 제1 분무 건조 분말 및 제2 분무 건조 분말은 5 ㎛ 미만의 X50을 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
3. 제1항에 있어서, 상기 제1 분무 건조 분말 및 제2 분무 건조 분말은 3 ㎛ 미만의 X50을 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
4. 제1항에 있어서, 흡입 단위 용량당 부데소니드가 30∼200 μg의 양으로 존재하고 포르모테롤이 1.5∼6 μg의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
5. 정량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물 및 흡입 장치를 포함하는, 약물을 흡입 분말로서 투여하기 위한 키트.
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