TWI491417B - 用於吸入性乾粉之載體粒子的製備方法 - Google Patents

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Description

用於吸入性乾粉之載體粒子的製備方法
本發明係有關製備用於吸入性乾粉調配物之載體粒子之方法及其載體粒子。
乾粉吸入(DPI)藥物治療應用在治療呼吸道病症，諸如氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及過敏性鼻炎已行之有年。
比較口服藥物攝取，由於首渡代謝(first pass metabolism)顯著減少，故用於有效治療只需相當小劑量。此種小劑量減少身體暴露於藥物且減低副作用。由於局部肺臟遞送將藥物直接遞送至作用部位，故系統性不良影響也減低。使用較低用藥計畫也提供顯著成本降低，特別當考慮昂貴治療劑時尤為如此。
乾粉劑型典型地係經由將呈微粉化形式之藥物混合粗大載體粒子，獲得有序混合物，此處當在吸入器裝置內部時，微粉化活性粒子係黏附至載體粒子表面。
載體使得微粉化粉末之內聚力減低及改良其流動性，因而於製造過程中(傾倒、填充等)，粉末變得更容易處理。
吸入期間，藥物粒子從載體粒子表面分離及滲透入下肺臟，而體積較大的載體粒子泰半係沈積在咽喉腔。
藥物粒子從載體表面重新分布係有關管控藥物至肺臟利用率的最具關鍵性因素。此項因素係取決於粉末混合物之機械安定性，因而係受藥物與載體間之黏著特性及破壞黏合粒子間所形成之非共價鍵所需外力的影響。黏合粒子間之鍵結過強，確實可能妨礙微粉化藥物粒子與載體粒子表面之分離。技藝界業已提出針對調控黏著性之不同辦法，來促進藥物粒子從載體粒子的釋放，及因而提高可呼吸分量。舉例言之，曾經提出使用具有潤滑劑或抗黏附劑性質之添加劑作為該項技術問題的解決之道。
發現特別有用的添加劑為硬脂酸鎂。
硬脂酸鎂用於乾粉之成效係教示於美國專利案第6,528,096號。更明確言之，該案教示該種添加劑可用來改變載體粒子之表面性質，及因而改良乾粉調配物之性質。此一參考案報告使用硬脂酸鎂來表面塗覆載體粒子與所發射劑量之細粒分量(可呼吸分量)間之「優異關係」。對本發明工作具關鍵重要性者為：須確保硬脂酸鎂之塗覆超過載體粒子表面之15%以上。實施例中，獲得高達38%之塗覆百分比。
但高度優異地係提出一種可獲得較高百分比之表面塗覆方法，原因在於該方法允許藉由使用較低量添加劑而改良調配物效能。
該問題可藉本發明方法而予解決。
於第一態樣，本發明係針對一種用於吸入性粉末醫藥組成物之載體的製備方法，該方法包含將具有質量直徑於30微米至1000微米範圍之乳糖粒子接受以占該載體以重量計為0.1%至1.3%之硬脂酸鎂乾塗覆，而提供以該硬脂酸鎂表面塗覆乳糖粒子至經塗覆之粒子具有大於60%之表面塗覆的程度，其中該乾塗覆步驟係以等於或高於每分鐘500轉(r.p.m.)，較佳等於或高於每分鐘1000轉，但等於或低於每分鐘2500轉，較佳等於或低於每分鐘2000轉之轉速，基於摩擦表現而在高剪混合器造粒機進行。
較佳該高剪混合器造粒機為CYCLOMIXTM 裝置。
於第二態樣，本發明係針對一種用於吸入性乾粉調配物之載體粒子，該等載體粒子包含具有質量直徑於30微米至1000微米範圍之乳糖粒子，經以占該載體以重量計為0.1%至1.3%之硬脂酸鎂乾塗覆至經塗覆之粒子具有大於60%之表面塗覆的程度，該等載體粒子可經由一種方法獲得，該方法包含以等於或高於每分鐘500轉，較佳等於或高於每分鐘1000轉，但等於或低於每分鐘2500轉，較佳低於每分鐘2000轉之轉速，基於前述乳糖粒子與硬脂酸鎂間之摩擦表現而在高剪混合器造粒機進行乾塗覆之步驟。
於第三態樣，本發明係針對一種用於吸入性乾粉調配物之載體粒子，該等載體粒子包含具有質量直徑於30微米至1000微米範圍之乳糖粒子，經以占該載體以重量計為0.1%至1.3%之硬脂酸鎂乾塗覆至經塗覆之粒子具有大於60%之表面塗覆的程度。
於第四態樣，本發明係關一種呈乾粉劑型之醫藥組成物包含本發明之載體粒子及一或多個活性成分。
於第五態樣，本發明係關一種填充以前述乾粉醫藥組成物之乾粉吸入器。
於第六態樣，本發明係關一種用以製備前述醫藥組成物之方法，包含混合本發明之載體粒子與一或多個活性成分之步驟。
於又一態樣，本發明也係針對一種包裝，包含依據本發明之乾粉醫藥組成物及乾粉吸入器。
(定義)
除非另行載明，否則「活性藥物」、「活性成分」、「活性物」及「活性物質」、「活性化合物」及「治療劑」等詞係用作為同義字。
「基於摩擦表現之高剪混合器造粒機」表示法係指裝配有槳葉形混合元件之裝置，其中該等粒子係藉槳葉加速及藉朝向容器壁摩擦而徹底地混合。
「乾塗覆」一詞係指機械處理程序，其中於乾式條件下，例如不含溶劑、黏結劑或水，第一材料(亦即硬脂酸鎂)與第二材料(亦即載體)形成物理交互作用(塗覆)。
「表面塗覆」一詞係指如圖1略圖報告，經由形成硬脂酸鎂薄膜環繞該等粒子之載體粒子表面覆蓋。薄膜厚度係經X光光電子光譜術(XPS)估算得約為小於10奈米。
表面塗覆百分比指示硬脂酸鎂塗覆全部載體粒子表面之程度。
由前文說明，熟諳技藝人士顯然易知依據本發明之填充塗覆至少占載體粒子總表面之60%。
「吸濕性」一詞係指曾經完全乾燥之活性化合物接觸具有大於0%相對濕度水含量之空氣時，經常性地含有某個量之吸收性結合水(H. Sucker,P. Fuchs and P. Speiser: Pharmaceutical Technology,Georg Theime Verlag,Stuttgart,New York,2nd edition 1991,page 85)。
「親水性」一詞係指易藉水濕潤之活性化合物。例如福莫特羅(formoterol)為典型親水性活性成分。
就一般術語而言，粒子之粒徑係藉雷射繞射而量測特性相當的球體直徑，稱作為體積直徑而予定量。
粒子大小也係藉由利用適當已知儀器及技術，諸如過篩而量測質量直徑加以定量。
體積直徑(VD)係藉粒子密度而與質量直徑(MD)相關(假設粒子大小係與粒子密度不相關)。
本案中，粒子大小間隔係以質量直徑表示。否則，粒子大小分布係以下列各項表示：i)對應於粒子之50%重量比或體積比直徑之體積中數直徑(VMD)，例如d(v0.5)；及ii)分別占10%及90%粒子之體積直徑(VD)，以微米表示，例如d(v0.1)及d(v0.9)。
「良好流動性質」一詞係指一種調配物其在製備過程中容易處理，且可確保準確地且可再現性地遞送治療有效劑量。
流動特性可藉量測卡爾(Carr)指數評估；通常以小於25之卡爾指數指示良好流動特性。
「良好均質性」表示法係指一種調配物其中當混合時，以相對標準差(RSD)表示，活性成分之含量均勻度係低於5%，較佳係等於或小於2.5%。
「使用前在裝置內之物理性質穩定」表示法係指一種調配物，其中在乾粉製造過程中及使用前在遞送裝置內，活性成分實質上不會分離及/或從載體粒子表面脫落。分離傾向可依據Staniforth et al. J. Pharm. Pharmacol. 34,700-706,1982評估，且以相對標準差(RSD)表示，若測試後粉末調配物之活性成分分布，相對於測試前調配物之活性成分分布並無顯著改變，則視為可接受。
「可呼吸分量」表示法係指將到達病人深部肺臟之活性成分粒子百分比指數。可呼吸分量也稱作為細粒分量(FPF)，依據普通藥典報告之程序，常見使用適當試管試驗裝置評估，典型地為多階串級衝擊器或多階液體衝擊器(MLSI)。可呼吸分量其係藉可呼吸劑量與所遞送(所發射)劑量間之比計算。遞送劑量係從裝置內之累積沈積計算，而可呼吸劑量(細粒劑量)係從階段3(S3)沈積至對應粒子4.7微米之過濾器(AF)計算。
高於30%之可呼吸分量為良好吸入劑量之指標。
「治療量」一詞表示透過如此處所述之乾粉調配物遞送至肺臟時，提供期望的生物效果之活性成分數量。
「單一劑量」一詞表示當藉吸入器致動而吸入時，一次所投予之活性成分數量。
至於致動，表示藉單次作動(例如機械式或呼吸式作動)而從裝置釋放活性成分。
本發明係針對一種用於吸入性粉末醫藥組成物之載體之製備方法，該方法包含使用硬脂酸鎂將乳糖製成的粒子接受乾塗覆而提供乳糖粒子之表面塗覆，其中該乾塗覆係基於摩擦表現而於高剪混合器造粒機進行。
業已發現經由使用此種裝置而使其中粒子接受摩擦力，載體粒子破損之發生機率係比較其它裝置諸如基於衝擊力之裝置之機率更低。
硬脂酸鎂為主要用在提高活性成分之可呼吸分量之具有潤滑性質的添加劑。
市售醫藥級之任一種硬脂酸鎂皆可使用而與其來源無關。
硬脂酸鎂含量為占載體之0.1%至1.3%重量比，因此相關調配物於可媲美商業處理可能出現之條件期間仍然保有其均勻度。
較佳，該量可為0.15%至1.0%重量比(w/w)。
於此等界限以內，硬脂酸鎂含量將取決於乾粉吸入器及粉末調配物中採用的活性成分。熟諳技藝人士考慮活性成分之物理性質及化學性質之吸入器類型，例如單劑吸入器或多劑吸入器，因而選擇適當用量。
於本發明之具體例中，硬脂酸鎂含量可為0.15%至0.5%，更佳為0.2%至0.4% w/w或0.1%至0.3%。於其它具體例中，可為占載劑之0.3%至0.5% w/w，或0.4%至1.0% w/w，更佳為0.5%至0.8% w/w。於額外具體例，其用量為0.65%至1.25%，較佳為0.7%至1.1% w/w。於特定具體例，硬脂酸鎂用量為0.1%。
於其它具體例中，硬脂酸鎂含量將取決於粒子大小，因而取決於載體粒子之表面積。
舉例言之，使用具有大型表面積諸如小型粒徑例如60微米至90微米之載體粒子，硬脂酸鎂用量為0.65%至1.25%；而使用具有較小表面積諸如較大粒徑例如90微米至150微米之載體粒子，該用量較佳為0.1%至0.3%。
乳糖粒子可為任一型結晶性乳糖或其混合物。較佳，乳糖粒子係由α-乳糖或β-乳糖或其溶劑合物製成。較佳載體粒子為α-乳糖一水合物粒子。
全部乳糖粒子具有30微米至1000微米範圍之質量直徑。可優異地使用具有50微米至500微米之質量直徑的粒子。於較佳具體例中，質量直徑為60微米至200微米。於特定具體例中，可使用具有60微米至90微米或90微米至150微米之質量直徑的粒子。於其它具體例中，質量直徑為150微米至400微米或210微米至355微米。
載體粒子大小為吸入器效率方面的重要因素。藉過篩可獲得期望粒徑。
於特佳具體例，粒徑分布滿足下列參數：d(v0.1)包含85微米至100微米，d(v0.5)包含125微米至135微米及d(v0.9)包含180微米至190微米。
乳糖粒子接受硬脂酸鎂粒子之乾塗覆直至表面塗覆程度為高於60%，優異地等於或高於70%，更優異地至少80%，較佳等於或高於85%，更佳等於或高於90%，又更佳等於或高於95%。於特定情況下，可達成100%之表面塗覆。
硬脂酸鎂塗覆乳糖粒子表面程度可藉由首先測量水接觸角，及然後應用於Cassie及Baxter之參考文獻，引述於Colombo I et alII Farmaco 1984，39(10)，328-341之第338頁中已知且報告如下之方程式測定。
此處
fMgSt 及flactose 分別為硬脂酸鎂及乳糖之表面積分量；為硬脂酸鎂之水接觸角；為乳糖之水接觸角為實驗性接觸角值。
液體與固體表面間之接觸角測量值於技藝界常用來測定固體之濕潤性。此種辦法係基於液體可自行在固體表面上展開達到熱力學平衡的能力。
用於本發明之目的，接觸角可使用主要係基於測角量測方法而測定。如此暗示直接觀察固體基質與接受測試之液體間之夾角。因此施行上相當簡單，唯一係限於操作員本身之變異性可能造成的偏差。但須強調藉由採用完全自動化程序諸如電腦輔助影像分析可克服此項缺點。
特別有用之辦法為固著液滴法或靜態液滴法，參考Colombo等人(同文)第332頁，該方法係經由在藉緊壓所得呈圓錠形式之粉末表面上沉積液滴而進行(壓縮粉末圓錠法)。
典型地，該程序進行如下：
壓縮圓錠係經由將樣本添加至壓機之壓模內部及施加5千牛頓(kN)壓縮力歷時3分鐘。然後壓縮圓錠放置在表面濕潤性測試器平板上，在圓錠表面上形成約10微升之水滴。
適當表面濕潤性測試器例如係得自Lorentzen & Wettre GmbH公司。
使用視訊攝影機拍照，藉電腦輔助影像分析獲得水接觸角。
若無法利用全自動程序，則在顯示器上使用行動讀取尺規量測水滴底部(b)及高度(h)，然後應用下式算出水接觸角(WCA)：
WCA=[arctg 2h/b]x2x180/π
典型地該等數值係以於室溫所取三個不同測量值之平均值計算。精度通常約為±5度。
硬脂酸鎂塗覆乳糖粒子表面程度也可藉X光光電子光譜術(XPS)測定，XPS為用來測定某些元素於其它物質表面上之分布程度及均勻度之眾所周知的工具。於XPS儀器，特定能量光子係用來激發樣本表面下方原子之電子態。在藉檢測器記錄經界定之能強度前，從表面射出之電子係透過半球分析器(HSA)做能量過濾。由於固態原子之核心層面電子係經定量，故結果所得能譜對於樣本表面原子之電子結構具有特徵性共振峰。
典型地，使用單色AlKα射線(1486.6 eV)，於15毫安培(mA)發射電流及10千伏特(kV)陽極電壓(150瓦)，在得自Kratos Analytical公司(英國曼徹斯特)之Axis-Ultra儀器上進行XPS測定。使用低能電子溢流槍來針對絕緣體充電作補償。由其中獲得檢測元素量化之搜尋掃描係使用160 eV之分析器通能及1 eV階級大小獲得。C 1s、O 1s、Mg 2s、N 1s及Cl 2p區之高解析度掃描係使用40 eV通能及0.1 eV階級大小獲得。針對搜尋掃描之檢驗面積約為700微米x300微米，及針對高解析度掃描為110微米直徑點。
於本發明之內文中，藉XPS可計算環繞乳糖粒子之硬脂酸鎂薄膜之塗覆程度及深度。硬脂酸鎂(MgSt)之塗覆程度係使用下式估算：
% MgSt塗覆=(% Mg樣本 /% Mgref ) x 100
此處
Mg樣本 為接受分析混合物中之鎂含量；Mgref 為市售硬脂酸鎂參考樣本中之鎂含量。
通常該等值係以兩次不同測量之平均值計算。典型地，對例行進行XPS實驗引述10%準確度。
使用市售儀器諸如得自Kratos Analytical公司(英國曼徹斯特)之Axis-Ultra儀器，典型地使用單色Al Kα射線根據已知程序進行XPS量測。
於實驗誤差限度以內，發現藉XPS測量所測定之塗覆程度與基於Cassie及Baxter方程式藉理論值計算估算得之塗覆程度間有良好一致性。
可優異地用於測定塗覆程度之另一項分析技術為掃描電子顯微術(SEM)。
此等顯微術可配備EDX分析儀(電子分散X光分析儀)，對某型原子例如鎂原子產生影像選擇性。藉此方式，可獲得在載體粒子表面上硬脂酸鎂分布的清晰資料集合。
另外，SEM可組合紅外線(IR)或拉曼(Raman)光譜術用來依據已知程序測定塗覆程度。
本發明方法之裝置須為基於摩擦之高剪混合器造粒機，其係於等於或高於500 r.p.m.，但等於或低於2500 r.p.m.，較佳500 r.p.m.至2000 r.p.m.，更佳1000 r.p.m.至1500 r.p.m.之轉速操作。
確實發現若載體粒子於2000 r.p.m.轉速具有等於或高於90微米之直徑，乳糖粒子開始破裂，因而觀察到粒徑顯著縮小。
可用來進行本發明方法之典型高剪混合器造粒機為CYCLOMIXTM 裝置(Hosokawa Micron Group Ltd)。
該裝置包含配備有槳葉形狀混合元件於接近容器內壁旋轉的靜態錐形容器。
粉末係從頂部載荷入錐形容混合容器；填充度為30%至100%。槳葉之旋轉及容器的錐形迫使粉末從容器底區段上升至頂區段。當到達頂部時，粉末向下流入容器中心。此種流動樣式導致快速粗略混合。於向上移動期間，粉末粒子藉槳葉而加速及經由與容器摩擦而徹底混合。此等效果足夠將硬脂酸鎂粒子軟化、破損、扭曲、平坦化及環繞載體粒子包裹而形成塗覆膜。
產品溫度於全部實驗期間維持恆定。但溫度可以準確可靠方式控制。
當該處理程序就轉速而言係在請求專利界定範圍以內進行時，乳糖粒子之粒徑維持實質上相等及達成高塗覆程度。
但若期望乳糖粒子實質上不含乳糖細粒，則轉速較佳係維持於等於或低於1500 r.p.m.，亦即1000 r.p.m.至1500 r.p.m.，而於較高轉速，如WO 00/53158報告，可能於原位產生小量百分比之細小載體粒子。
典型地，使用小於20微米，較佳小於10微米之MMD，可製造不超過10%細粒之分量。
總而言之，較佳係提供以不含細小乳糖粒子之硬脂酸鎂所塗覆之乳糖所製成的載體粒子。
處理時間係依據載體粒子類型及批料大小決定也須由熟諳技藝人士調整。
具有高達500升容量之裝置目前於市面上可得。
典型地，處理時間可為1分鐘至30分鐘，較佳係維持2分鐘至20分鐘，更佳為5分鐘至15分鐘。
於若干具體例中，處理時間為10分鐘。
處理時間也影響塗覆程度，須由熟諳技藝人士依據硬脂酸鎂用量及期望之塗覆程度調整。
藉本發明方法所得之載體由於具有卡爾指數遠低於25之值，故具有良好流動性質，25之卡爾指數通常係用作為自由流動粉末之區別值。
卡爾指數係藉應用下式計算：
此處
dv為傾倒密度；及ds為輕敲密度。
密度係根據後文報告之方法計算。
粉末混合物(約70克)倒入玻璃刻度量筒內，讀取未沉降之表觀體積V0 ；沉降前之表觀體積(傾倒密度，dv)係將樣本重量除以體積V0 求出。使用所述裝置經1250次輕敲後，讀取沉降後之表觀體積(V1250 )，求出沉降後之表觀密度(輕敲密度，ds)。
因載體具有良好流動性質，故呈乾粉形式之對應醫藥調配物之流動性質優異。
包含本發明載體之醫藥調配物就可呼吸分量而言也顯示良好氣溶膠(aerosol)效能，顯著高於包含依據美國專利案第6,528,096號之教示所製備之載體調配物之氣溶膠效能。
此外，藉本發明載體所遞送之可呼吸硬脂酸鎂粒子百分比係顯著低於藉先前技術載體所遞送之百分比。如此指示該添加劑極為強力地黏合至載體粒子表面，於吸入期間遠較少從本發明之載體釋放，如此較不容易為系統吸收利用。
包含本發明之載體之調配物於使用前在裝置內也具有物理安定性。
最後，由於其斥水性質增高，本發明之載體粒子傾向於吸附較少水，如藉動態蒸氣吸附實驗驗證，使其特別可用於製備包含斥水性及/或親水性活性成分之乾粉調配物。
如此，本發明係針對包含本發明之載體粒子及一種或多種活性成分之呈乾粉形式供吸入性之醫藥組成物。
活性成分實際可為任一種可呈乾粉而藉吸入投藥之醫藥活性化合物。舉例言之，活性成分可選自短效性及長效性β2 -促效劑諸如特布泰林(terbutaline)、瑞普特羅(reproterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)、卡莫特羅(carmoterol)、米維特羅(milveterol)、印達特羅(indacaterol)、奧羅拉特羅(olodaterol)、非諾特羅(fenoterol)、克倫特羅(clenbuterol)、班布特羅(bambuterol)、溴沙特羅(broxaterol)、腎上腺素(epinephrine)、異丙腎上腺素(isoprenaline)或海索那林(hexoprenaline)或其鹽及/或其溶劑合物形式；短效性及長效性抗膽鹼激性劑諸如噻托銨(tiotropium)、異丙托銨(ipratropium)、氧托銨(oxitropium)、奧昔布寧(oxybutynin)、阿地銨(aclidinium)、曲司銨(trospium)、格隆銨(glycopyrronium)、或以代碼GSK 573719及GSK 1160274為已知之化合物，呈其鹽及/或其溶劑合物形式；吸入性雙官能蕈毒鹼拮抗劑-β2促效劑(MABA)化合物諸如GSK 961081；短效性及長效性皮質類固醇諸如布替可特(butixocart)、羅氟奈德(rofleponide)、氟尼縮松(flunisolide)、布地奈德(budesonide)、環索奈德(ciclesonide)、莫米松(mometasone)及其酯，亦即糠酸酯、氟替卡松(fluticasone)及其酯，亦即丙酸酯及糠酸酯，倍氯米松(beclomethasone)及其酯，亦即丙酸酯，洛替潑諾(loteprednol)或曲安西龍(triamcinolone)丙酮化物及其溶劑合物形式；白三烯(leukotriene)拮抗劑諸如安多司特(andolast)、伊拉司特(iralukast)、普侖司特(pranlukast)、咪曲司特(imitrodast)、塞曲司特(seratrodast)、齊留通(zileuton)、扎魯司特(zafirlukast)或孟魯司特(montelukast)；磷酸二酯酶抑制劑諸如非明司特(filaminast)、吡拉米司特(piclamilast)或羅氟司特(roflumilast)；PAF抑制劑諸如阿帕泛(apafant)、羅拉帕泛(rorapafant)或伊拉帕泛(israpafant)；止痛劑諸如嗎啡(morphine)、芬塔尼(fentanyl)、潘他唑新(pentazocine)、丁丙諾啡(buprenorphine)、配西汀(pethidine)、替利定(tilidine)或美沙東(methadone)；強壯劑諸如昔多芬(sildenafil)、前列地爾(alprostadil)或酚妥拉明(phentolamine)；或前述化合物或化合物類別中之任一者的醫藥上可接受之衍生物或鹽。只要此等化合物中之任一者具有對掌中心，則該等化合物可呈光學純質形式使用，或可呈非對映異構混合物或外消旋混合物存在。
本發明之乾粉調配物也可採用蛋白質類、胜肽類、寡肽類、多肽類、多胺基酸類諸如核苷酸、多核苷酸類、寡核苷酸類及高分子多醣類。
可用於本發明之大分子之實施例為：白蛋白類(較佳為人血清胰島素；白蛋白)；BSA；IgG；IgM；胰島素；GCSF；GMCSF；LHRH；VEGF；hGH；溶菌酶(lysozyme)；α-乳球蛋白；基礎纖維母細胞生長因子(bFGF)；天冬醯胺；尿激酶(urokinase)-VEGF；乳糜胰蛋白酶；胰蛋白酶；鏈激酶(streptokinase)；干擾素；碳酸脫水酶；卵白蛋白；肝醣；ACTH；催產素；磷酸酶b；鹼性磷酸酶-分泌素(secretin)；血管加壓素(vasopressin)；左旋甲狀腺素；植酸酶(phatase)；β-半乳糖苷酶；副甲狀腺激素；抑鈣素(calcitonin)；纖維蛋白原(fibrinogen)；多胺基酸類(例如DNAse、α1抗胰蛋白酶；多離胺酸、多精胺酸)；血管新生抑制劑或前免疫球蛋白(例如抗體)；生長抑制素(somatostatin)及類似物；酪蛋白(casein)；膠原蛋白；明膠；大豆蛋白；及細胞激素類(cytokines)(例如干擾素、介白素(interleukin))；免疫球蛋白類；生理活性蛋白質諸如胜肽激素、細胞激素類、生長激素類、作用在心血管系統之因子、作用在中樞神經系統及周邊神經系統之因子、作用在體液電解質及血液物質之因子、作用在硬骨及骨骼之因子、作用在胃腸系統之因子、作用在免疫系統之因子、作用在呼吸系統之因子、作用在生殖器官之因子、及酵素類；激素及激素調節劑包括胰島素、前胰島素、胰島素之C胜肽、生長激素、副甲狀腺激素、泌乳激素-釋放激素(LH-RH)、促腎上腺皮質激素(ACTH)、澱粉素(amylin)、催產素、泌乳激素、(D-Tryp6)-LHRH、乙酸那法瑞林(nafarelin acetate)、柳菩林(leuprolide acetate)、濾泡刺激素、肝醣、前列腺素類、雌二醇類、睪固酮及其它作用在生殖器官之因子及其衍生物、類似物及同源物。至於LH-HR之類似物，值得一提者為例如描述於美國專利案第4,008,209、4,086,219、4,124,577、4,317,815及,5,110,904號之已知物質；造血因子或造血小板因子包括紅血球生成素、粒狀細胞群落刺激因子(G-CSF)、粒狀細胞-巨噬細胞刺激因子(GM-CSF)及巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)、白血球增生因子製劑、血小板生成術、血小板增生刺激因子、單核巨細胞(megakaryocyte)、增生(刺激)因子、及因子VIII等；酶及酶輔因子包括胰酶、L-天冬醯胺酶、玻尿酸酶、乳糜胰蛋白酶、胰蛋白酶、鏈激酶、尿激酶、胰泌素(pancreatin)、膠原蛋白酶、胰蛋白酶原、乳糜胰蛋白酶原、纖維蛋白溶解酶原(plasminogen)、鏈激酶、腺苷基環化酶、及超氧化物歧化酶(SOD)；疫苗包括B型肝炎疫苗、MMR(麻疹、腮腺炎及德國麻疹)疫苗、及小兒麻痺疫苗；生長因子包括神經生長因子(NGF、NGF-2/NT-3)、表皮生長因子(EGF)、纖維母細胞生長因子(FGF)、胰島素狀生長因子(IGF)、轉形生長因子(TGF)、血小板衍生細胞生長因子(PDGF)及肝細胞生長因子(HGF)；作用在心血管系統之因子包括控制血壓、動脈硬化等之因子，諸如內皮素類、內皮素抑制劑、內皮素拮抗劑、內皮素製造酶抑制劑、血管加壓素、腎素、血管緊張素(angiotensin)I、血管緊張素II、血管緊張素III、血管緊張素I抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、心房利鈉尿肽(ANP)、及抗心律不整肽；作用在中樞神經系統及周邊神經系統之因子包括鴉片類胜肽(例如腦啡肽類(enkephalins)、腦內啡類(endorphins))、神經作用因子(NTF)、抑鈣素基因相關胜肽(CGRP)、甲狀腺激素釋放激素(TRH)、其鹽類及其衍生物，及神經張力素(neurotensin)；作用在胃腸系統之因子包括分泌素及胃泌素；作用在體液電解質及血液物質之因子包括控制血球凝集素、血漿膽固醇濃度或金屬離子濃度之因子，諸如抑鈣素、阿朴蛋白質E及水蛭素。層黏連蛋白(laminin)及胞間黏著分子1(ICAM 1)表示細胞黏著因子之實施例；作用在腎臟及泌尿道之因子包括調節腎功能之物質諸如腦部衍生之利鈉尿胜肽(BNP)及尿緊張素(urotensin)；作用在感覺器官之因子包括控制各個器官之敏感度的因子，諸如物質P；化學治療劑諸如紫杉醇(paclitaxel)、絲裂黴素C(mytomycin C)、及速溶艾黴素(doxorubicin)；作用在免疫系統之因子包括控制發炎及惡性腫瘤之因子及攻擊感染微生物之因子，諸如趨化性胜肽類；及天然、化學合成或重組胜肽或蛋白質其可用作為抗原，諸如雪松花粉及豬草花粉，及此等材料單獨或連同偶合至半抗原或連同輔劑。
包含β2 -促效劑、抗膽鹼激性劑或吸入性皮質類固醇之調配物單獨或呈其任一種組合組成本發明之特定具體例。
此等活性物質可以特定鹽類及/或其溶劑合物形式存在，諸如β2 -促效劑，例如福莫特羅反丁烯二酸鹽二水合物、沙丁胺醇硫酸鹽、沙美特羅羥萘甲酸鹽(xinafoate)、米維特羅鹽酸鹽及印達特羅順丁烯二酸鹽；抗膽鹼激性劑諸如呈(3R,2R’)對映異構物或(3S,2R’)與(3R,2S’)之外消旋混合物形式之溴化格隆銨、溴化噻托銨、溴化氧托銨、溴化異丙托銨、氯化奧昔布寧、溴化阿地銨或氯化曲司銨。
取而代之，吸入性皮質類固醇可以特定酯類及/或溶劑合物形式存在，例如二丙酸倍氯米松或其一水合物形式、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、或糠酸莫米松。
於特定具體例中，以包含福莫特羅反丁烯二酸鹽二水合物形式及其與吸入性皮質類固醇及/或抗膽鹼激性劑之組合的調配物為佳。
於另一特定具體例中，以維蘭特羅或印達特羅之鹽類及其與吸入性皮質類固醇及/或抗膽鹼激劑之組合為佳。
為了讓物質變成可吸入性，亦即可進入深部肺臟，諸如末端及呼吸細支氣管及肺泡小管及肺泡囊，活性物質必須呈具有至多為10微米，例如1微米至10微米，及較佳1微米至6微米之平均粒子直徑(以質量平均直徑測定)。此等微細粒子可以已知方式獲得，例如藉微粉化、從選定之溶劑中以控制方式沉澱、噴乾、超臨界流體或依據WO 2004/073827、WO 2008/155570、WO 2008/114052及WO 2010/007447所述方法獲得。
活性物質之治療上有效量可取決於活性物質之本質、欲治療之疾病的類別及嚴重程度及需要治療之病人情況而在寬廣範圍內改變。
典型地，活性物質粒子係藉混合而添加至本發明之載體粒子。粒子可使用滾轉摻混機(例如Turbula混合機)依據技藝界已知程序混合。
特別，混合機之轉速及混合時間將由熟諳技藝人士調整來獲得活性成分於調配物中之良好分散均勻度。
當活性成分具有如下粒徑分布時可達成活性成分之優異分布均勻度，其中不超過10%粒子具有低於0.8微米，較佳低於0.9微米，更佳低於1微米之體積直徑[d(v,0.1)]；及不超過50%粒子具有低於1.7微米，較佳低於1.9微米，更佳低於2微米之體積直徑[d(v,0.5)]。
包含本發明之載體粒子之吸入用乾粉調配物可採用任一種乾粉吸入器。
乾粉吸入器主要劃分為：i)單劑(單位劑量)吸入器，用來投予活性化合物之單一再分割劑量；ii)預先定量之多劑量吸入器或貯器吸入器預先載荷有足夠長期治療週期之定量活性主成分。
乾粉調配物可以單位劑型存在。藉吸入而局部遞送至肺臟之乾粉組成物例如可以例如明膠之膠囊劑及卡匣存在，或以例如層合鋁箔之泡胞存在而用於吸入器或吹入器。
根據本發明之吸入用乾粉調配物特別適合用於包含貯器之多劑量乾粉吸入器，由其中透過裝置的作動而可視需要抽取出個別治療劑量。
較佳多劑量裝置為WO 2004/012801所述吸入器。
其它可使用之多劑量裝置例如為GlaxoSmithKline之DISKUSTM 、AstraZeneca之TURBOHALERTM 、Schering之TWISTHALERTM 及Innovata之CLICKHALERTM 。
至於單劑裝置之實例，值得一提者有GlaxoSmithKline之ROTOHALERTM 及Boehringer Ingelheim之HANDIHALERTM 。
下列實施例以細節舉例說明本發明。
[實施例] [實施例1-載體之製備-處理條件之研究]
市售α-乳糖一水合物經過篩而獲得具有90微米至150微米粒子直徑範圍之樣本。
該α-乳糖一水合物約450克混合0.5% w/w硬脂酸鎂，進給至1升實驗室型號CYCLOMIXTM 週轉混合器裝置(Hosokawa Micron Ltd)的靜態錐形容器內。
改變各項參數(轉速、處理時間)進行處理。
α-乳糖一水合物及α-乳糖一水合物與0.5%硬脂酸鎂之混合物於2000 r.p.m.處理15分鐘，也處理用於比較目的。
所得粒子經收集，及接受化學物理技術特徵化。
特定言之，測定下列特性：
i)藉粉末X光繞射計量術(XRD)測量結晶度；
ii)藉熱重-差示掃描量熱術(ATG-DSC)量測及藉富利葉-變換-紅外光(FT-IR)分析測定粉末中之硬脂酸鎂。
iii)藉掃描電子顯微鏡(SEM)測定表面縱橫比；
iv)使用馬文(Malvern)裝置藉雷射繞射測定粒徑分布(PSD)；
v)根據詳細說明部分所報告之程序藉固著液滴法測定水接觸角，其中呈圓錠形式之粉末係藉壓縮獲得(壓縮粉末圓錠法)；
vi)藉動態蒸氣吸附(DVS)實驗，測量於遞增相對濕度百分比之水吸附率。
vii)藉卡爾指數測量流動性質(流動能力)。
進行之實驗表列報告於表1。
表1-進行之實驗表列
[實施例2-實施例1調配物之特徵化結果]
於接受測試中之應力較高之條件(1500 r.p.m.歷時15分鐘)下所得樣本進行XRD分析，指示乳糖維持結晶性。
於FT-IR光譜中於2850 cm-1 之標記帶也符合硬脂酸鎂存在於樣本。
代表性SEM照片報告於圖2。
由該等影像可知於1500 r.p.m.歷時5、10及15分鐘載體粒子混合0.5 w/w硬脂酸鎂之處理實質上不會改變粒子大小。
對1000 r.p.m.轉速也觀察得相同結果(資料未顯示)。
相反地，於2000 r.p.m.，乳糖粒子開始破損，觀察到粒徑縮小連同產生顯著量細粒。
此項發現經由表2報告之PSD分析結果獲得證實。結果係以測定之平均值表示。
表2中，也報告由Cassie及Baxter方程式計算所得水接觸角及對應表面塗覆程度。
方程式適用於單獨使用硬脂酸鎂及單獨使用α-乳糖一水合物之參考值所得表2倒數第二欄之實驗值。
以實驗值之標準差表示之變異度經常性係低於±10%，典型係低於±5%。
結果顯示表面塗覆程度經常性係高於85%。
此外，由DVS實驗了解經以硬脂酸鎂塗覆之載體粒子之斥水性比較乳糖之斥水性增高，因此更容易從環境水分中吸附水(參考圖3)。
表2-PSD分析及水接觸角測定
單獨硬脂酸鎂之水接觸角之參考值：134.30度
單獨α-乳糖一水合物之水接觸角之參考值：8.35度
5、10及15分鐘之密度值及對應卡爾指數係報告於表3。
表3-密度及對應卡爾指數
全部樣本由於具有5-8之卡爾指數故具有良好流動性，因此遠低於數值25，該值通常取作為區別值。
[實施例3-其它載體之製備]
依據本發明之載體可如實施例1所述製備，但於不同時間於1000r.p.m.混合α-乳糖一水合物與0.3% w/w硬脂酸鎂，及於500r.p.m.混合α-乳糖一水合物與0.5% w/w硬脂酸鎂。特定所得樣本之粒徑分布、流動性及水接觸角。
水接觸角測定結果報告於表4。
[實施例4-包含本發明載體之吸入性乾粉BDP調配物]
載體係如實施例1及實施例3所述於1000r.p.m.轉速歷時15分鐘製備。
微粉化二丙酸倍氯米松係藉習知噴射磨機微粉化獲得。
依據本發明之粉末調配物係使用表5報告之組成製備。
終調配物填充入WO 2004/012801所述之多劑乾粉吸入器內。
額外依據本發明之粉末調配物係使用表6及7報告之組成 物製備。
該等調配物之氣凝膠效能係使用多階式液體衝擊器(MSLI)依據歐洲藥典(European Pharmacopoeia)第2版，1995年，第V.5.9.1部分，第15-17頁所述程序評估。
以遞送劑量(DD)、細粒質量(FPM)、細粒分量(FPF)及質量中數氣體力學直徑(MMAD)表示的結果係報告於表8(三次測定平均±標準差)。
FPF為可呼吸分量之指數證實為優異，指示包含本發明載體之調配物可提供良好之氣溶膠效能。
該等調配物比較類似調配物也獲得顯著更高的FPF，該類似調配物係包含依據美國專利案第6,528,096號之教示經由於Turbula混合器以32r.p.m.歷時120分鐘混合α -乳糖一水合物及硬脂酸鎂所製備之載體。
[實施例5-包含反丁烯二酸福莫特羅本發明載體之吸入性乾粉調配物]
載體係如實施例1所述以1000r.p.m.轉速歷時10分鐘製備。
微粉化反丁烯二酸福莫特羅二水合物係藉習知噴射磨機微粉化獲得。
依據本發明之粉末調配物係使用表9報告之組成物製備。
終調配物係填充入WO 2004/012801所述之多劑乾粉吸入器內。
該等調配物之氣凝膠效能係使用多階式液體衝擊器(MSLI)依據歐洲藥典第2版，1995年，第V.5.9.1部分，第15-17頁所述程序評估。
以遞送劑量(DD)、細粒質量(FPM)、細粒分量(FPF)及質量中數氣體力學直徑(MMAD)表示的結果係報告於表10(三次測定平均±標準差)。
表10-氣溶膠效能
FPF證實為滿意。
該等調配物比較類似調配物也獲得顯著更高的FPF，該類似調配物係包含依據美國專利案第6,528,096號之教示經由於Turbula混合器以32 r.p.m.歷時120分鐘混合α-乳糖一水合物及硬脂酸鎂所製備之載體。
[實施例6-包含反丁烯二酸福莫特羅+BDP調配物及本發明之載體之吸入性乾粉]
載體係如實施例1所述以1000 r.p.m.轉速歷時15分鐘製備。
微粉化二丙酸倍氯米松及反丁烯二酸福莫特羅二水合物係藉習知噴射磨機微粉化獲得。
依據本發明之粉末調配物係使用表11報告之組成物製備。
終調配物係填充入WO 2004/012801所述之多劑乾粉吸入器內。
表11-反丁烯二酸福莫特羅+BDP乾粉調配物
[實施例7-包含溴化格隆銨及本發明載體之吸入性乾粉調配物]
載體係如實施例1所述以1000r.p.m.歷時15分鐘製備。
呈外消旋混合物(3S,2R’)及(3R,2S’)形式之微粉化溴化格隆銨係如WO 2010/007447所述獲得。
依據本發明粉末調配物係使用表12報告之組成製備。
最終調配物填充入WO 2004/012801所述多劑乾粉吸入器內。
[實施例8-硬脂酸鎂之可呼吸分量之測定]
本發明載體之有利性質係藉如下實驗舉例說明，此處研究從調配物中鎂細粒之釋放。
如實施例1所述依據本發明之載體樣本填充入WO 2004/012801所述多劑乾粉吸入器內，該樣本係經由於CYLLOMIXTM 裝置內以1000 r.p.m.歷時10分鐘混合α-乳糖一水合物與0.1%、0.3% w/w或0.5% w/w硬脂酸鎂而製備。
供比較用，也製備空白組及載體，該載體係依據美國專利案第6,528,096號之教示於Turbula混合器內於32 r.p.m.歷時120分鐘混合α-乳糖一水合物與0.3% w/w或0.5% w/w硬脂酸鎂製備。
微粉化二丙酸倍氯米松(BDP)係如實施例4報告添加。
硬脂酸鎂之可呼吸分量係使用雙階衝擊器裝置(TSI，Copley Instruments Ltd，英國)依據FU IX，第4補遺，1996年所述之程序及施加60升/分鐘之氣流評估。
沉積於下分離室之空氣動力學直徑(dae )之極限值為6.4微米。具有較大dae 之粒子係沉積在第1階段，而較小dae 之粒子係沉積在第2階段。
實際各15毫克至18毫克係對各實驗遞送。
於形成氣溶膠後，TSI裝置去除罩斗，使用水：乙腈：鹽酸(2N) 40：40：20 v/v/v之混合收穫沉積在二分開隔間的粒子量，及調整至50毫升體積。
樣本在微波爐內煅燒及依據技藝界已知標準，使用Perkin-Elmer儀器Analyst 800藉火焰原子吸附光譜術測定鎂含量。
檢測極限(LOD)為0.062毫克/毫升。
硬脂酸鎂之可呼吸分量(FPF)係藉可呼吸劑量與遞送劑量(發射劑量)間之比算出。遞送劑量係從裝置之累積沉積求出，而可呼吸劑量係從對應dae ≦6.4微米之粒子沉積在第二階段求出。
結果報告於表13(平均值±標準差)。
表13-硬脂酸鎂可呼吸分量
備註：P.M Mg=24.31；P.M MgSt 591.24
如此可知，藉本發明載體所遞送之可呼吸硬脂酸鎂粒子百分比係顯著低於藉比較性載體所遞送的可呼吸硬脂酸鎂粒子百分比。
如此指示於吸入期間添加劑遠較少從本發明之載體釋放，原因在於其更強力黏著至載體粒子表面，因此較少被系統性吸收。
圖1為環繞單一載體粒子之薄膜形成方法之略圖。
圖2為於下列不同放大倍率之SEM照片：乳糖粒子+0.5%硬脂酸鎂於1500 r.p.m.歷經5分鐘(左)；乳糖粒子+0.5%硬脂酸鎂於1500 r.p.m.歷經10分鐘(中)；乳糖粒子+0.5%硬脂酸鎂於1500 r.p.m.歷經15分鐘(右)。
圖3為於遞增相對濕度百分比之水吸附率。

Claims (18)

  1. 一種呈吸入性乾粉劑型之醫藥組成物，包含一或多個活性成分及具有質量直徑於210微米至355微米範圍之乳糖粒子所組成之載體粒子，以占該載體以重量計為0.15%至0.5%之硬脂酸鎂塗覆至經塗覆之粒子具有大於60%之表面塗覆的程度，該等載體粒子可經由一種方法獲得，該方法包含以每分鐘500轉(r.p.m.)至每分鐘2000轉之轉速，基於摩擦表現而在高剪混合器造粒機中進行乾塗覆。
  2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，該經塗覆之粒子具有至少80%表面塗覆的程度。
  3. 如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中，該經塗覆之粒子具有等於或大於90%表面塗覆的程度。
  4. 如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中，該經塗覆之粒子具有等於或大於95%表面塗覆的程度。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥組成物，其中，該乳糖粒子具有直徑於90微米至150微米之範圍。
  6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥組成物，其中，該乳糖粒子具有直徑於60微米至90微米之範圍。
  7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥組成物，其中，該乳糖粒子係由α-乳糖一水合物粒子製成。
  8. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，該一或多個活性成分係選自β2-促效劑、抗膽鹼激性劑及皮質類固醇 之單獨或其任意組合。
  9. 如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中，該β2 促效劑選自於由沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)、米維特羅(milveterol)、維蘭特羅(vilanterol)、奧羅拉特羅(olodaterol)及印達特羅(indacaterol)或其鹽及/或溶劑合物形式所組成之組群中。
  10. 如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中，該抗膽鹼激性劑選自於由溴化噻托銨(tiotropium)、溴化異丙托銨(ipratropium)、溴化氧托銨(oxitropium)、氯化奧昔布寧(oxybutynin)、溴化阿地銨(aclidinium)、氯化曲司銨(trospium)、溴化格隆銨(glycopyrronium)、GSK 573719及GSK 1160274所組成之組群中。
  11. 如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中，該皮質類固醇選自於由二丙酸倍氯米松(beclomethasone)、丙酸氟替卡松(fluticasone)、糠酸氟替卡松、布地奈德(budesonide)及糠酸莫米松(mometasone)所組成之組群中。
  12. 一種乾粉吸入器，其係填充以申請專利範圍第1至11項中任一項之醫藥組成物。
  13. 一種載體粒子，該等載體粒子包含具有質量直徑於50微米至500微米範圍之乳糖粒子經以占該載體以重量計為0.1%至1.0%之硬脂酸鎂塗覆至經塗覆之粒子具有大於60%之表面塗覆的程度，該等載體粒子可經由一種方法獲得，該 方法包含以每分鐘500轉至每分鐘2000轉之轉速，基於摩擦表現而在高剪混合器造粒機進行乾塗覆。
  14. 一種製備申請專利範圍第1項吸入性粉末醫藥組成物之方法，該方法包含下列步驟：i)將具有質量直徑於50微米至500微米範圍之乳糖粒子以占該載體以重量計為0.1%至1.0%之硬脂酸鎂乾塗覆，而提供以該硬脂酸鎂表面塗覆乳糖粒子至經塗覆之粒子具有大於60%之表面塗覆的程度，其中該乾塗覆步驟係以每分鐘500轉至每分鐘2000轉之轉速，基於摩擦表現而在高剪混合器造粒機中進行，ii)將所獲得之粒子與一或多個活性成分混合。
  15. 如申請專利範圍第14項之方法，其中，該轉速為1000r.p.m.至1500r.p.m.。
  16. 如申請專利範圍第14或15項之方法，其中，該高剪混合器造粒機為CYCLOMIXTM 裝置。
  17. 如申請專利範圍第14或15項之方法，其中，該乾塗覆步驟係進行歷時2分鐘至20分鐘時間。
  18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中，該時間為5分鐘至15分鐘。
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9119777B2 (en) 2008-05-30 2015-09-01 Microdose Therapeutx, Inc. Methods and compositions for administration of oxybutynin
LT2435025T (lt) 2009-05-29 2016-09-26 Pearl Therapeutics, Inc. Veikliosios medžiagos tiekimas per kvėpavimo takus
EP2806855B1 (en) 2012-01-25 2018-07-11 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Dry powder formulation comprising a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation
KR20140147891A (ko) 2012-04-13 2014-12-30 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 응집체 입자
EP2666465A1 (en) * 2012-05-25 2013-11-27 Almirall, S.A. Novel dosage and formulation
JP2016504358A (ja) * 2012-12-27 2016-02-12 マイクロドース セラピューテクス，インコーポレイテッド オキシブチニンを投与するための方法および組成物
US9452139B2 (en) 2013-03-14 2016-09-27 Novartis Ag Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug
RS61652B1 (sr) * 2013-07-11 2021-04-29 Chiesi Farm Spa Formulacija suvog praha koja obuhvata antiholinergijski agens, kortikosteroid i beta-adrenergik za primenu inhalacijom
US9427376B2 (en) * 2013-10-10 2016-08-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient
DK2897589T3 (en) * 2013-11-22 2018-03-12 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc Inhalable drug
UA115958C2 (uk) * 2014-09-09 2018-01-10 Вектура Лімітед Препарат, що містить глікопіролат, спосіб та пристрій
WO2016067252A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Powder formulation
GB201500447D0 (en) * 2015-01-12 2015-02-25 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Combination Product
KR20160117069A (ko) * 2015-03-31 2016-10-10 한미약품 주식회사 복합 활성성분의 안정성이 개선된 흡입용 캡슐제
CN105012278B (zh) * 2015-08-04 2017-12-29 广东省生物工程研究所（广州甘蔗糖业研究所） 一种干粉吸入粉雾剂载体蔗糖及其制备方法
CN107569474A (zh) * 2016-07-04 2018-01-12 正大天晴药业集团股份有限公司 一种可吸入干粉形式的药物组合物所用的载体的制备方法
TWI745396B (zh) * 2016-07-12 2021-11-11 日商鹽野義製藥股份有限公司 吸入用醫藥組成物
US10583085B2 (en) * 2017-05-17 2020-03-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Carrier particles for dry powder formulations for inhalation
CN109200034A (zh) * 2017-06-30 2019-01-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种可吸入干粉形式的组合物及其制备方法
WO2019067708A1 (en) * 2017-09-27 2019-04-04 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. METHOD FOR DECREASING PARTICLE SIZE
CA3086820A1 (en) * 2017-12-28 2019-07-04 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Novel fine particle coating (drug-containing hollow particle and method for manufacturing same)
JP7239604B2 (ja) 2018-04-16 2023-03-14 ツェティ，ユリア 甲状腺ホルモンを含む吸入用の薬学的乾燥粉末組成物
PL3833964T3 (pl) * 2018-08-07 2023-09-04 Norton (Waterford) Limited Zastosowanie spektroskopii ramana do produkcji proszków do inhalacji
CN109745564A (zh) * 2019-01-28 2019-05-14 上海方予健康医药科技有限公司 一种吸入干粉组合物的制备方法
KR102669919B1 (ko) * 2019-07-10 2024-05-28 한미약품 주식회사 흡입용 캡슐제 및 이의 제조방법
AU2020356243A1 (en) 2019-09-24 2022-03-24 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Novel carrier particles for dry powder formulations for inhalation
WO2021143785A1 (zh) * 2020-01-15 2021-07-22 四川海思科制药有限公司 一种含茚达特罗的吸入气雾剂药物组合物及其制备方法
EP4196105A1 (en) 2020-08-14 2023-06-21 Norton (Waterford) Limited An inhalable formulation of fluticasone propionate and albuterol sulfate
WO2022045995A1 (en) * 2020-08-28 2022-03-03 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation
WO2023069028A1 (en) * 2021-10-20 2023-04-27 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation
WO2024062007A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor
WO2024133905A1 (de) 2022-12-22 2024-06-27 Stada Arzneimittel Ag Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von copd

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009001064A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Nano4M Limited A novel powder and its method of manufacture
EP2080508A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT347054B (de) 1973-09-29 1978-12-11 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von neuen nonapeptidamid-derivaten
BE847762A (fr) 1975-10-29 1977-02-14 Nouveaux nonapeptides et procedes pour les preparer,
US4124577A (en) 1977-06-13 1978-11-07 Warner-Lambert Nonapeptides and methods for their production
US4317815A (en) 1979-06-13 1982-03-02 Coy David Howard LH-RH Antagonists
US5110904A (en) 1989-08-07 1992-05-05 Abbott Laboratories Lhrh analogs
NZ511527A (en) * 1998-11-13 2002-10-25 Jago Res A Dry powder for inhalation
IT1309592B1 (it) 1999-03-05 2002-01-24 Chiesi Farma Spa Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e
BR9917246A (pt) * 1999-03-05 2002-03-26 Chiesi Farma Spa Composições farmacêuticas avançadas em pó para inalação
ITMI991582A1 (it) * 1999-07-16 2001-01-16 Chiesi Farma Spa Polveri costituite da particelle aventi la superficie perfettamente levigata da utilizzare come veicoli per la preparazione di miscele inala
PE20011227A1 (es) 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
DK2283818T3 (en) * 2000-11-30 2017-10-16 Vectura Ltd Process for preparing particles for use in a pharmaceutical composition
DE60239639D1 (de) 2002-07-31 2011-05-12 Chiesi Farma Spa Pulverinhalator
JP2006507036A (ja) * 2002-08-14 2006-03-02 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 薬剤粒子のコーティング方法
CA2516733C (en) 2003-02-21 2011-09-27 The University Of Bath Process for the production of particles
JO3102B1 (ar) * 2004-03-17 2017-09-20 Chiesi Framaceutici S P A صيغ صيدلانية لوسائل استنشاق بها مسحوق جاف تشتمل على مكون فعال بقوة منخفضة الجرعة
GB0409703D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-02 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
GB0426301D0 (en) * 2004-11-30 2004-12-29 Vectura Ltd Pharmaceutical formulations
GB0705159D0 (en) 2007-03-19 2007-04-25 Prosonix Ltd Process for making crystals
GB0711680D0 (en) 2007-06-18 2007-07-25 Prosonix Ltd Process
AU2008325290B2 (en) 2007-11-07 2011-12-08 Astrazeneca Ab Dry powder formulations comprising ascorbic acid derivates
CN102149437B (zh) 2008-07-18 2017-02-15 普罗索尼克斯有限公司 用于提高氟替卡松颗粒结晶度的方法
KR20140005150A (ko) 2010-09-30 2014-01-14 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 흡입용 건조 분말 제제 내 마그네슘 스테아레이트의 용도

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009001064A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Nano4M Limited A novel powder and its method of manufacture
EP2080508A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug

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