RU2221552C2 - Сухой порошок для ингаляции - Google Patents

Сухой порошок для ингаляции Download PDF

Info

Publication number
RU2221552C2
RU2221552C2 RU2001116074/15A RU2001116074A RU2221552C2 RU 2221552 C2 RU2221552 C2 RU 2221552C2 RU 2001116074/15 A RU2001116074/15 A RU 2001116074/15A RU 2001116074 A RU2001116074 A RU 2001116074A RU 2221552 C2 RU2221552 C2 RU 2221552C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
active substance
group
dry powder
use according
magnesium stearate
Prior art date
Application number
RU2001116074/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001116074A (ru
Inventor
Манфред КЕЛЛЕР (DE)
Манфред КЕЛЛЕР
Руди МЮЛЛЕР-ВАЛЬЦ (DE)
Руди Мюллер-Вальц
Original Assignee
Джаго Рисерч Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4230229&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2221552(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Джаго Рисерч Аг filed Critical Джаго Рисерч Аг
Publication of RU2001116074A publication Critical patent/RU2001116074A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2221552C2 publication Critical patent/RU2221552C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof

Abstract

Предложено новое средство улучшения влагостойкости или уменьшения влияния проникающей влажности на тонкую фракцию частиц сухого порошка для ингаляции. Средство представляет собой стеарат магния. Изобретение позволяет повысить значения доз дисперсных частиц и их тонкодисперсной фракции и значительно повышает стабильность их при хранении при 40oС и относительной влажности 75%. 2 с. и 19 з.п. ф-лы, 6 табл.

Description

Область техники
Изобретение относится к области медицины и касается улучшения влагостойкости рецептур сухого порошка для ингаляции и новых рецептур сухого порошка.
Уровень техники
Рецептуры сухого порошка для ингаляции должны удовлетворять ряду требований, которые отчасти противоречат друг другу, причем необходимо принимать во внимание нижеследующие соображения.
Активное вещество должно быть способным к ингаляции. Для того, чтобы обладать способностью проходить в легкие, оно должно представлять собой частицы размером приблизительно от 1 до 10 мкм. Такие микроскопические частицы могут быть получены, например, посредством микронизации, регулируемым осаждением из подходящих растворителей или путем распылительной сушки, если технологические условия подобраны надлежащим образом, и они контролируются и осуществляются. Однако микроскопические частицы имеют неблагоприятно большое соотношение величин поверхности и объема (или массы) и поэтому обладают большой поверхностной энергией. Это проявляется в сильной адгезии и тенденции к когезии, которая, в свою очередь, приводит к ухудшению текучести и к укрупнению частиц порошка. Поэтому с микроскопическими порошками этого типа трудно обращаться, причем их свойства сильно зависят от электростатического заряда, обработки, атмосферной влажности и т.п.
Для того чтобы обеспечить гарантированное получение рецептуры, механическое заполнение порошкового ингалятора, правильную дозировку и выделение порошка из ингалятора, этот порошок должен быть свободно текучим. Как правило, хорошие свойства текучести наблюдаются у достаточно крупных частиц, которые имеют максимально возможную сферическую форму и которые обладают малой поверхностной энергией и малой поверхностью контакта.
В случае порошковых ингаляторов, имеющих резервуар, готовый фармацевтический препарат вводят в этот резервуар в виде слоя порошка. Дозу извлекают с помощью специально сконструированного дозирующего устройства. Изъятие дозы производится по объему. Точная объемная дозировка препарата создает необходимость разбавления наиболее активных соединений фармацевтически инертной лекарственной средой для того, чтобы получить величину единичной дозы, соответствующую требованиям к точности дозировки.
Для порошковых ингаляторов, в которых лекарство выделяется из упаковок предварительной дозы, например капсульных или пузырьковых упаковок, применимо такое же ограничение на работу без трения машин, заполняющих эти единичные дозы.
В случае ингалятора с несколькими дозами сухого порошка, который содержит резервуар порошка, из которого отдельные дозы выводятся с помощью механизма дозировки, порошкообразное лекарство, как правило, находится в контакте с окружающей средой и, таким образом, может оказаться под воздействием атмосферной влажности. Однако внешние факторы не должны оказывать существенно вредное воздействие на качество лекарства и систему ингаляции в течение предполагаемого срока хранения, вплоть до применения упаковки.
Для того чтобы удовлетворять этим требованиям, ингалируемые (то есть, присутствующие в виде микроскопических частиц) компоненты, активные вещества, смешиваются с фармакологически инертными веществами, чтобы получить текучие порошки. При этом степень разбавления выбирают такой, чтобы подаваемое из порошкового ингалятора количество точно соответствовало желаемой дозе. Преобладающая часть фармакологически инертной среды для лекарства в такой смеси намеренно присутствует в виде частиц такого размера, которые не могут ингалироваться. Они служат не только для разбавления, но также и для достижения приемлемой (если возможно, то хорошей, или очень хорошей) текучести порошковой смеси. В случае "интерактивных или упорядоченных смесей" средой является вещество носителя, с которым микроскопические частицы активного вещества связываются за счет адгезии для того, чтобы достигнуть и поддерживать соответствующее состояние смешанного материала, то есть гомогенность смеси. Используя процесс смешивания, также можно изменить размер частиц таким образом, чтобы определенная их часть приобрела способность к ингаляции.
Как правило, размер частиц носителя, используемого в этом случае, зависит от требований и технических условий порошкового ингалятора, который предназначается для введения рецептуры. Для этих смесей справедливо, что в ходе всех необходимых операций, связанных с переработкой, транспортом, хранением и дозировкой, не должно происходить расслоение смеси, то есть частицы активного вещества не должны отделяться от частиц их носителя. Однако в процессе диспергирования в ингаляторе, вызванного респираторным потоком пациента, частицы активного вещества должны отделяться как можно более эффективно, то есть, по возможности, количественно для того, чтобы они могли ингалироваться. В большинстве случаев носителем является лактоза, но им также может быть маннит, трегалоза или другой подходящий материал может быть маннит, трегалоза или другой подходящий материал носителя. В некоторых ингаляторах, которые имеются на рынке, в качестве материала носителя также присутствует глюкоза.
Известно, что текучесть упорядоченных смесей в основном зависит от физико-химических свойств носителя, который, как правило, подмешивается в избытке. Также известно, что эффективность выделения ингалируемых первичных частиц активного вещества, особенно под действием усилия сдвига, зависит и от свойств носителя, кроме физико-химических и специфических свойств конкретного активного соединения и физических, особенно аэродинамических свойств порошкового ингалятора. По этой причине в качестве аналитического параметра определяется количество активного вещества в дисперсных, ингалируемых частицах (доза дисперсных частиц, далее также обозначается как ДДЧ) или часть дисперсных частиц (далее также обозначается как ЧДЧ) относительно общего количества выделяемого активного вещества вне организма, в так называемых каскадных импакторах или жидкостных импинжерах (прибор для определения запыленности), таких, которые описаны в различных правилах фармакопеи.
Недавние исследования показали, что показатель ЧДЧ тем выше, чем меньше размер частиц подмешиваемой лактозы [см. M.J. Clarke, U.J.Potter, P.Lucas, M. J. Tobyn and J.N.Staniforth: Poster presentation to the conference "Drug Delivery to the Lungs VIII" of the Aerosol Society, London, 12.15-16.1997: and P. Lucas, M.J.Clarke, K.Anderson, M.J.Tobyn and J.N. Staniforth (1988): Presentation to the conference "Respiratory Drug Delivery VI", Hilton Head Island, 5.3-7.1998, published in: R. N. Dalby, P.R. Byron and S.J.Farr (editors): Respiratory Drug Delivery VI, Interpharm Press, 1998, 243 et seq. ] Однако этот способ имеет естественное ограничение, поскольку текучесть для частиц малого размера быстро становится неудовлетворительной.
Аналогичным образом было показано, что при сопоставлении идентичных просеянных фракций различных сортов лактозы, для перекристаллизованной лактозы достигается более высокий показатель ЧДЧ [см. статью N.M. Kassam, D. Ganderton, J. Pharm. Pharmacol. , 1990, т. 42, с.11 (Приложение) и ЕР-В-0 464171J. Этот эффект обусловлен тем фактом, что частицы активного вещества предпочтительно связываются с дефектами, трещинами и разломами, то есть, с особенно активированными центрами ("активные центры" или "горячие пятна", частиц носителя. В этих активных центрах адгезионные силы имеют наибольшее значение, и таким образом, их освобождение в ходе ингаляции также наименее вероятно. Затем было показано на электронных микрофотографиях, что перекристаллизованная лактоза является гораздо более регулярной по структуре, чем имеющийся в продаже материал.
Кроме того, известно, что кристаллический моногидрат альфа-лактозы также содержит небольшую долю аморфной лактозы, которая взаимодействует с регулярной кристаллической структурой и таким образом обеспечивает образование активных центров на поверхности кристалла [G.Buckton, P. Darcy, Int. J. Pharm. , 1995, т. 123, с. 265; Е.М. Phillips, Int. J. Pharm., 1997, т. 149, с.267]. В случае повышенной атмосферной влажности, вода может присоединиться предпочтительно к этим аморфным частицам как пластификатор, вызывать превращение в более стабильную термодинамически кристаллическую форму [B.C.Hancock and G. Zografi, J. Pharm. Sci., 1997, т. 86, с.1]. В свою очередь, это приводит к тому, что стабильность при хранении порошкообразных препаратов этого типа ограничивается при повышенной атмосферной влажности.
В WO-A-95/11666 предлагается насыщать активные центры путем добавления микродисперсной лактозы с целью получения только нескольких обогащенных энергией связывающих центров на лактозе, которые доступны для активного вещества при приготовлении окончательной смеси. Поскольку для удаления при ингаляции требуется соответственно меньше энергии, доля дисперсных частиц должна существенно возрастать, что было четко продемонстрировано. Это также применимо для способа, который описан в WO-A-93/11746.
Более того, в публикации (J. Pharm. Pharmacol., 1982, т. 34, с.141-145) было обнаружено, что добавление третьего порошкообразного компонента в приготовленную заранее упорядоченную смесь салициловой кислоты (1%) и сахарозы в результате взаимодействия зарядов может повлиять на физическую стабильность тройной смеси различным образом. Добавка 0,5-4% стеарата магния отрицательно влияет на адгезию частиц салициловой кислоты с сахарозным носителем, причем доля слабо связанных частиц активного вещества увеличивается с ростом концентрации стеарата магния. Это явление объясняется изменением взаимодействия зарядов на поверхности сахарозного носителя между положительным электростатическим зарядом стеарата магния и отрицательным зарядом салициловой кислоты и частиц сахарозы. Этот эффект и тот факт, что добавление третьего компонента, который предпочтительно добавляют к частицам носителя, может привести к замещению частиц активного вещества на центрах их адгезии, уже был отмечен в публикации J. Pharm. Pharmacol., 1979, т. 31, с.800. Напротив, при добавлении кукурузного крахмала (2%) адгезия частиц активного вещества усиливается, и увеличивается количество активного вещества, связывающегося с сахарозой, в то время как добавка 2% талька обычно увеличивает адгезионные силы между частицами. Аналогичные эффекты также были обнаружены N.M. Kassam (диссертация DX 187842, Лондонский университет, 1990) и таким же образом объясняются электростатическими свойствами их компонентов.
С другой стороны, WO-A-87/05213 предлагается использовать носители, состоящие из микрочастиц конгломерата одного или нескольких твердых водорастворимых разбавителей, таких как лактоза, ксилит, маннит, арабиноза или декстран, со смазывающим веществом, таким как стеарат магния, бензоат натрия, коллоидный диоксид кремния, гидрированное масло или жировые вещества, для получения ингаляционных порошков. Предпочтительно, микрочастицы имеют размер от 30 до 150 мкм, и они получаются путем добавления смазывающего вещества к водному раствору части твердого разбавителя, гранулирования остальной части твердого разбавителя вместе с этой смесью и просеивания полученных гранул. Использование таких носителей должно обеспечить, кроме прочего, улучшение свойств текучести и улучшение свойств "автоматического смазывания".
Однако было показано, что порошкообразные смеси, в особенности интерактивные порошкообразные смеси, чувствительны к влаге окружающего воздуха. Поэтому они имеют ограниченную пригодность для использования в многодозировочном ингаляторе сухого порошка, который содержит резервуар порошка, так как обычно он не является плотно упакованным в смысле герметичной изоляции от паров воды. Обычно это проявляется как резкое уменьшение ингалируемой части выделенной дозы, которая определяется вне организма как ЧДЧ или ДДЧ. Это уменьшение основано на более сильной адгезии микронных частиц активного вещества с частицами носителя как из-за относительной атмосферной влажности, так и в результате конденсации паров воды, "жидкостные мостики" приводят к промежуточным состояниям, которые дают вклад в увеличение энергии связи. Визуальными признаками этого процесса является образование корки или комков, которые однако не всегда должны наблюдаться в каждом случае. Этот процесс является необратимым, так как при высушивании жидкостных мостиков образуются "твердые мостики". Между прочим, тенденция поглощения воды или способность поглощать воду для рассматриваемых веществ также является решающей при определении степени ухудшения свойств порошка в случае хранения в условиях высокой атмосферной влажности.
Сущность изобретения
Поэтому изобретение имеет целью уменьшение чувствительности порошкообразных смесей к влаге. Согласно изобретению эта цель достигается посредством использования стеарата магния. Действительно, неожиданно было установлено, что стеарат магния способен минимизировать влияние проникающей влаги на ДДЧ и ЧДЧ в процессе хранения ингаляционного порошка, то есть предотвращать или по меньшей мере значительно уменьшать вредное воздействие влаги на ДДЧ и ЧДЧ и стабилизировать рецептуру сухого порошка. Таким образом, исходное качество фармацевтического препарата становится гораздо лучше, чем в случае традиционных препаратов, даже при хранении в экстремальных по температуре и влажности условиях. Обычно это улучшение проявляется в том, что можно предотвратить или значительно ослабить влияние влажности на среднемассовый аэродинамический диаметр (который далее также обозначается как СМАД) и на точность и воспроизведение выделяемой дозы. Эти эффекты являются весьма значительными, особенно для активных веществ, чувствительных к влаге, так как возможная гигроскопичность активного вещества способствует поглощению воды и, следовательно, образованию жидкостных мостиков. Более того, использование стеарата магния, как правило приводит к общему улучшению ДДЧ и ЧДЧ. Полагают, что стеарат магния, кроме общей защиты от влаги, также стабилизирует материалы носителя и активного вещества путем подавления или замедления нежелательных морфологических фазовых переходов.
Следовательно, изобретение относится к использованию стеарата магния для улучшения влагостойкости, то есть уменьшения чувствительности к атмосферной влажности рецептур сухого порошка для ингаляции. Применение стеарата магния приводит к соответствующему улучшению стабильности при хранении и, в частности, уменьшает влияние проникающей влажности на ЧДЧ и ДДЧ, что позволяет поддерживать высокие значения ДДЧ и ЧДЧ даже в сравнительно жестких по температуре и влажности условиях.
Таким образом, рецептуры сухого порошка, которые получаются согласно изобретению, содержат фармацевтически инертный носитель в виде частиц неингалируемого размера, высокодисперсное фармацевтически активное вещество в виде частиц ингалируемого размера (т.е. частиц, имеющих диаметр предпочтительно не более 10 мкм, особенно не более 5 мкм) и стеарат магния для улучшения влагостойкости, причем предпочтительно они присутствуют в виде "интерактивных (или упорядоченных, или адгездонных) смесей". По желанию, рецептуры сухого порошка также могут содержать часть материала носителя в виде частиц ингалируемого размера.
Выражения "интерактивная смесь", или "упорядоченная смесь", или "адгезионная смесь" знакомы специалисту в этой области техники, и в контексте настоящего изобретения они включают рецептуры сухого порошка, в которых фармакологически инертный носитель присутствует в виде частиц такого размера, которые не могут ингалироваться (или частицы ингалируются частично) и в которых микродисперсные частицы активного вещества связаны с частицами носителя посредством адгезии (то есть не содержатся в носителе, например, в виде гранул).
Было установлено, что стеарат магния пригоден для улучшения влагостойкости практически любых целевых рецептур сухого порошка, независимо от природы активных веществ и материалов носителя. Однако это улучшение особенно заметно в случае сухих порошков, в которых сочетание активного вещества и носителя (то есть без добавления стеарата магния) обладает высокой чувствительностью к действию атмосферной влажности и демонстрирует, например, уменьшение ЧДЧ по меньшей мере на 50% в течение 10 суток, в случае хранения в открытом состоянии при 40oС при 75% относительной влажности атмосферы. Высокая чувствительность показателей ЧДЧ и ДДЧ к атмосферной влажности часто наблюдается, если активное вещество присутствует в виде соли или сложного эфира, и/или если оно является сравнительно гигроскопичным или гидрофильным.
Активное вещество является гигроскопичным в том смысле, что оно никогда полностью не высыхает при давлении паров воды в осушающем воздухе больше нуля, то есть при контакте с воздухом, имеющим содержание влаги больше 0% относительной влажности, но всегда содержит определенное количество абсорбционно связанной воды [Н. Sucker, P.Fuchs and P.Speiser: Pharmazeutische Technologie [Pharmaceutical Technology], Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 2nd edition 1991, page 85] . Применение стеарата магния согласно изобретению является особенно выгодным, если активное вещество является сравнительно гигроскопичным и, например, поглощает или удерживает по меньшей мере приблизительно 0,5 мас. % абсорбционно связанной воды при хранении в осушающем воздухе, имеющем относительную влажность 50%.
Порошок активного вещества является гидрофильным, если он может легко смачиваться водой, в контексте настоящего изобретения термин "порошки гидрофильного активного вещества", в частности, подразумевает такие, которые, например, имеют угол смачиваемости меньше, чем приблизительно 90o [Martin, Swarbrick and Cammarata: Physikalische Pharmazie [Physical Pharmacyl, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 3rd edition 1987, page 534]. Применение стеарата магния согласно изобретению является особенно выгодным в случае порошков активного вещества, которые имеют угол смачиваемости меньше 70o.
Таким образом, применение стеарата магния для улучшения влагостойкости рецептур сухого порошка является особенно предпочтительным в случае рецептур сухого порошка, которые содержат фармацевтически активное вещество, которое присутствует в виде соли или сложного эфира, и/или поглощает или удерживает по меньшей мере приблизительно 0,5 мас.% абсорбционно связанной воды при хранении в осушающем воздухе, имеющем относительную влажность 50%, и/или имеют угол смачиваемости меньше чем 90o, в частности меньше чем 70o.
Более того, использование стеарата магния является особенно выгодным для применения в многодозировочных ингаляторах сухого порошка, которые содержат резервуар порошка, из которого индивидуальные дозы выводятся с помощью механизма дозировки. Однако использование стеарата магния также пригодно для улучшения влагостойкости единичной упаковки предварительной дозы, которая может присутствовать, например, в виде капсул.
Активное вещество, присутствующее в рецептурах, получаемых согласно изобретению, вообще может быть любым желательным фармацевтически активным веществом, которое может назначаться путем ингаляции в сухих порошках. Для того, чтобы активное вещество было ингалируемым, то есть, могло проходить в легкие, оно должно присутствовать в виде частиц, имеющих средний диаметр частиц (измеряемый как СМАД) не больше, чем приблизительно 10 мкм, например, от 1 до 10 мкм и, предпочтительно, приблизительно от 1 до 6 мкм. Такие микродисперсные частицы могут быть получены способами, которые по существу известны, например путем микронизации, регулируемого осаждения из подходящих растворителей (например, даже из сверхкритического диоксида углерода) или путем распылительной сушки, если надлежащим образом выбраны условия способа, причем они регулируются и осуществляются.
В качестве активного вещества рецептуры, которые могут быть получены согласно изобретению, могут предпочтительно содержать бета-миметический агент, такой как левалбутерол, тербуталин, репротерол, салбутамол, салметерол, формотерол, фенотерол, кленбутерол, бамбутерол, тулобутерол, броксатерол, эпинефрин, изопреналин или гексопреналин, антихолинэргический агент, такой как тиотропий, ипратропий, окситропий или гликопирроний, кортикостероид, такой как бутоксикарт, рофлепонид, будезонид, циклезонид, мометазон, флутиказон, беклометазон, лотепреднол или триамцинолон, антагонист лейкотриена, такой как андоласт, иралукаст, пранлукаст, имитродаст, сератродаст, зилейтон, зафирлукаст или монтелукаст, ингибитор фосфодиэстеразы, такой как филаминаст или пикламиласт, ингибитор PAF (фактор активации тромбоцитов), такой как апафант, форапафант или исрапафант, расширитель канала ионов калия, такой как амилорид или фуроземид, болеутоляющее средство, такое как морфин, фентанил, пентазоцин, бупренорфин, петидин, тилидин, метадон или героин, сильнодействующий агент, такой как силденафил, алпростадил или фентоламин, пептид или белок, такой как инсулин, эритропоэтин, гонадотропин или вазопрессин, или фармацевтически приемлемые производные или соли этих веществ. В случае хирально активных веществ они могут присутствовать в виде оптического изомера, смеси диастереоизомеров или рацемата. По желанию, рецептуры согласно изобретению могут содержать два или более фармацевтически активных веществ.
Поскольку чувствительность к влаге часто создает большую проблему, особенно в случае активных веществ, которые присутствуют в виде соли или сложного эфира, применение стеарата магния является выгодным, особенно в случае рецептур сухого порошка, которые содержат по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество в виде фармацевтически приемлемой соли, например, хлорида, бромида, иодида, нитрата, карбоната, сульфата, метилсульфата, фосфата, ацетата, бензоата, бензолсульфоната, фумарата, малоната, тартрата, сукцината, цитрата, лактата, глюконата, глютамата, эдетата, мезилата, памоата, пантотената или гидроксинафтоата, или фармацевтически активное вещество в виде фармацевтически приемлемого сложного эфира, например, ацетата, пропионата, фосфата, сукцината или этабоната.
Использование стеарата магния в рецептурах сухого порошка, которые содержат бета-миметический агент, и/или антихолинэргический агент, и/или кортикостероид, является особенно предпочтительным и в частности в рецептурах сухого порошка, которые содержат бета-миметический агент, и/или антихолинэргический агент, и/или кортикостероид, в виде фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, например бета-миметический агент в виде соли, такой как сульфат левалбутерола, фумарат формотерола, тартрат формотерола, сульфат салбутамола, ксинафоат салметерола (эфир салметерола и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты) или антихолинэргический агент в виде соли, такой как бромистый окситропий, гликопирролат (бромистый гликопирроний), бромистый ипратропий, или бромистый тиотропий, или кортикостероид в виде сложного эфира, такого как дипропионат беклометазона, пропионат флутиказона, 16,21-диацетат триамцинолона, ацетонид-21-ацетат триамцинолона, ацетонид-21-динатрийфосфат триамцинолона, ацетонид-21-полусукцинат триамцинолона, фуроат мометазона, или этабонат лотепреднола, или их сочетание, такое как бромистый ипратропий в сочетании с сульфатом салбутамола.
В соответствии с дополнительным предпочтительным аспектом рецептуры, получаемые согласно изобретению, также могут содержать, в частности, кортикостероид, такой как циклезонид, рофлепонид, пропионат флутиказона, фуроат мометазона или этабонат лотепреднола, в сочетании с бета-миметическим агентом, таким как фумарат формотерола, тартрат формотерола, сульфат левалбутерола или ксинафоат салметерола.
Количество активного вещества в рецептуре, получаемой согласно изобретению, может изменяться в широких пределах и может в значительной степени зависеть от типа активного вещества и, до некоторой степени, также от типа используемого порошкового ингалятора. Обычно концентрация активного вещества может составлять приблизительно от 0,1 до 10 мас.%, в частности приблизительно от 0,1 до 5 мас.%, в расчете на всю рецептуру. В некоторых случаях также могут применяться повышенные или пониженные концентрации, однако случаи, когда концентрация активного вещества ниже 0,001 мас.% или ниже 0,01 мас.%, встречаются редко.
Для точной дозировки по объему наиболее активных веществ или рецептур необходимо разбавлять активное вещество фармацевтически инертной средой для лекарства для того, чтобы получить величину единичной дозы, соответствующую требованиям точности дозировки. С этой целью микродисперсные частицы ингалируемого активного вещества смешиваются с фармакологически инертными веществами (носителями). Согласно изобретению разбавление подбирают таким образом, чтобы количество вещества, подаваемого из порошкового ингалятора, точно соответствовало желаемой дозе. Фармакологически инертная среда для лекарства предпочтительно служит не только для разбавления, но также для регулирования текучести порошкообразной смеси, которая, по возможности, должна быть хорошей; и в случае "интерактивных или упорядоченных смесей", используемых предпочтительно, эта среда является веществом носителя, с которым микродисперсные частицы активного вещества связаны адгезией для того, чтобы достигнуть и поддерживать приемлемую степень смешения материала, то есть гомогенность смеси.
Предпочтительно, носитель присутствует в рецептуре, получаемой согласно изобретению, в виде частиц неингалируемого размера. Однако частицы носителя, с другой стороны, не должны быть слишком крупными, так как это оказывает неблагоприятное воздействие на ДДЧ. Как правило, оптимальный размер частиц носителя, используемого в этом случае, зависит от требований и технических условий порошкового ингалятора, который предназначен для введения рецептуры. В контексте настоящего изобретения можно использовать носители, имеющие обычный размер частиц, причем специалист в этой области техники сможет легко определить оптимальный размер частиц для каждого случая. Однако в общем, средний диаметр частиц (СМАД) носителя может составлять приблизительно от 10 до 500 мкм и предпочтительно приблизительно от 50 до 200 мкм.
Степень адгезии частиц активного вещества на частицах носителя должна быть достаточной, чтобы не происходило расслоение смеси в ходе операций обработки, транспорта, хранения и дозирования; однако, с другой стороны, не настолько сильной, чтобы не обеспечивалось отделение частиц активного вещества во время респираторного потока к пациенту, которое должно быть, по возможности, количественным. Эффективность выделения частиц активного вещества особенно зависит, кроме физико-химических свойств активного вещества и аэродинамических свойств порошкового ингалятора, от свойств носителя, особенно от природы носителя и структуры его поверхности, среднего размера частиц и распределения частиц по размеру.
В контексте настоящего изобретения пригодны практически любые материалы носителя, которые обычно используются в рецептурах сухого порошка, например, моно- или дисахариды, такие как глюкоза, лактоза, моногидрат лактозы, сахароза или трегалоза, спирты сахаров, такие как маннит или ксилит, полимолочная кислота или циклодекстрин, глюкоза, трегалоза, и вообще, особенно предпочтительным является моногидрат лактозы. По желанию, рецептуры также могут содержать два или больше материалов носителя. Кроме неингалируемых частиц носителя, по желанию, рецептура также может содержать часть ингалируемых частиц носителя. Например, кроме относительно крупных частиц носителя - моногидрата лактозы, - рецептура может содержать часть, например, от 0,1 до 10 мас. %, микрочастиц моногидрата лактозы, которые могут иметь диаметр, например, не более 10 мкм, предпочтительно не более 5 мкм, по меньшей мере для 50% частиц.
Доля материала носителя в рецептурах, получаемых согласно изобретению, может изменяться в широких пределах, в зависимости от разбавления, необходимого или желательного для конкретного активного вещества и количества стеарата магния, использованного для улучшения влагостойкости. Доля материала носителя во всей рецептуре может составлять, например, приблизительно 80-99,9 мас. %, однако в некоторых случаях также могут быть выгодны повышенные или пониженные доли, в зависимости от активного вещества.
Концентрация стеарата магния также может изменяться в относительно широких пределах и может составлять, например, приблизительно от 0,001 до 10 мас.%, в особенности приблизительно от 0,01 до 5 мас.%, в расчете на всю рецептуру, причем, как правило, предпочтительной является концентрация приблизительно от 0,1 до 2 мас.%. Однако, учитывая токсикологическую безвредность, обычно концентрация стеарата магния не будет превышать приблизительно 1 мас. %, но с другой стороны, обычно по меньшей мере приблизительно 0,25 мас. %, для того чтобы гарантировать высокую эффективность; было показано, что интервал концентраций приблизительно от 0,4 до 0,8 мас.%, предпочтительно приблизительно от 0,5 до 0,75 мас.%, является особенно приемлемым в большинстве случаев. Предпочтительно, стеарат магния используется как порошкообразный материал, причем конкретный размер частиц не имеет значения.
По желанию, рецептуры, получаемые согласно изобретению, могут содержать дополнительные компоненты. Однако рецептуры предпочтительно состоят из одного или нескольких фармацевтически инертных носителей, из одного или нескольких фармацевтически активных веществ и стеарата магния.
Рецептуры сухого порошка согласно изобретению могут быть получены совместным смешением фармацевтически инертного носителя с частицами неингалируемого размера (которые, по желанию, могут содержать часть частиц ингалируемого размера), высокодисперсные частицы фармацевтически активного вещества ингалируемого размера, например, имеющие средний диаметр не более 10 мкм (предпочтительно не более 5 мкм) и стеарат магния. В принципе, компоненты можно смешивать друг с другом в любой желаемой последовательности, однако осуществлять соответственно таким образом, чтобы частицы компонентов - независимо от адгезии с частицами носителя - удерживались практически как таковые, то есть без разрушения, например путем грануляции и т.п. Однако в соответствии с предпочтительным вариантом сначала можно приготовить предварительную смесь стеарата магния с носителем, а затем можно подмешивать частицы активного вещества. В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом, сначала готовят предварительную смесь активного вещества с носителем и затем подмешивают стеарат магния. Смешивание можно осуществлять, по существу, известным способом, например в барабанном смесителе. Однако предпочтительно, в этом способе можно добавлять порошкообразный стеарат магния, имеющий средний размер частиц приблизительно от 1 до 100 мкм, в частности приблизительно от 5 до 20 мкм.
Описанные рецептуры сухого порошка можно применять во всех традиционных ингаляторах сухого порошка. Особенно выгодно их использование в многодозировочном ингаляторе сухого порошка, который содержит резервуар с порошком, в частности во многодозировочном ингаляторе порошка, таком, как описано в WO-A-97/20589.
Аналогичным образом настоящее изобретение относится к рецептурам сухого порошка для ингаляции, имеющим улучшенную влагостойкость, которые включают частицы фармацевтически инертного носителя неингалируемого размера, высокодисперсное фармацевтически активное вещество в виде частиц фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира ингалируемого размера (предпочтительно, имеющие средний диаметр частиц не более 10 мкм, в частности не более 5 мкм) и от 0,25 до 1 мас.% стеарата магния, в расчете на всю рецептуру. Предпочтительными рецептурами сухого порошка являются те, которые присутствуют в виде интерактивных смесей. Предпочтительные соли и сложные эфиры активного вещества, материалы носителя, интервалы концентраций, способы и т.п. очевидны из приведенного выше описания.
В дальнейшем изобретение иллюстрируется следующими ниже примерами. В этих примерах сокращение ОВ означает относительную атмосферную влажность; н/о означает, что рассматриваемая величина не определялась. В каждом случае испытания проводили, используя ингалятор сухого порошка типа SkyePharma mDI (фирма SkyePharma AG, Швейцария) согласно WO-A-97/20589. Параметры ДДЧ и ЧДЧ в каждом случае определяли, если не указано иное, используя спаренный импинжер. Если не указано иное, в каждом случае просеивание осуществляли, используя сито, имеющее отверстия 180 мкм. Для определения чувствительности к влаге сухие порошки хранили в открытом состоянии, без защиты от влаги во всех примерах, кроме примера 7.
Пример 1
Моногидрат лактозы (198,46 г), имеющий определенный размер частиц: меньше 200 мкм - 100%, меньше 125 мкм - 50% и меньше 75 мкм - 10% частиц (ситовой анализ), просеивают и смешивают с 1 г просеянного стеарата магния, используя барабанный смеситель. После этого добавляют 0,54 г дигидрата фумарата формотерола, и предварительную смесь просеивают и смешивают. Полученной таким образом смесью заполняют соответствующее дозирующее устройство ингалятора сухого порошка. Для точного аналитического определения размера частиц и особенно ДДЧ и ЧДЧ высвобождают соответствующее количество доз, которые собирают в импинжере или импакторе, описанных в Европейской фармакопее (ЕФ) или в других национальных Правилах, например, в "сдвоенном импинжере" или в "многоступенчатом жидкостном импинжере" по методикам, которые также описаны в ЕФ. Уловленные и осажденные частицы активного вещества обрабатывают по стандартным аналитическим методикам, чтобы получить растворы образцов, и определяют количество активного вещества, осажденного для каждого интервала размеров. Для определения стабильности в отношении влаги образцы ингалируемых порошков хранят на воздухе, при 40oС и относительной атмосферной влажности 75%, или в других подходящих условиях, в течение времени от нескольких суток до недель, и затем испытывают в описанном выше порошковом ингаляторе.
Результаты, полученные с использованием приготовленной тройной смеси (рецептура 1-А) и с использованием традиционных смесей (рецептуры 1-В и 1-С) в 5-ступенчатом жидкостном импинжере по ЕФ, и составы смесей (в мас.%) приведены в табл. 1. По сравнению с традиционными интерактивными смесями тройная смесь со стеаратом магния согласно изобретению обладает преимуществами: повышенными значениями ДДЧ и ЧДЧ и значительно улучшенной стабильностью показателей ДДЧ и ЧДЧ при хранении при 40oС и OB 75%. Как показывают результаты для рецептуры 1-С, в традиционных рецептурах, за счет добавления микрочастиц лактозы, конечно, может быть достигнуто начальное увеличение показателей ДДЧ и ЧДЧ, но не улучшение защиты от воздействия повышенной температуры и влажности. Таким же образом это очевидно из величин СМАД, определенных для рецептур 1-А и 1-С сразу после их приготовления, или после хранения сухого порошка в течение 7 или 13 суток при 40oС и OB 75%: для рецептуры 1-А после приготовления 1,8 мкм, спустя 7 суток 1,9 мкм и спустя 13 суток 1,9 мкм; для рецептуры 1-С после приготовления 2,2 мкм, спустя 7 суток 2,5 мкм и спустя 13 суток 5,5 мкм. В отличие от традиционной рецептуры, для рецептуры согласно изобретению величина СМАД остается постоянной, что подтверждает результаты исследования ДДЧ и ЧДЧ.
Пример 2
Моногидрат лактозы (97,23 г), имеющий определенный размер частиц: меньше 200 мкм - 100%, меньше 125 мкм - 50% и меньше 75 мкм - 10% частиц (ситовой анализ), просеивают и смешивают с 2,5 г микрочастиц просеянного моногидрата лактозы (50% частиц меньше 5 мкм) в барабанном смесителе. После этого добавляют 0,27 г дигидрата фумарата формотерола, и предварительную смесь просеивают и смешивают. Полученную таким образом смесь смешивают с 0,125 г просеянного стеарата магния, и заполняют соответствующее дозирующее устройство ингалятора сухого порошка. Для аналитического определения ДДЧ и ЧДЧ высвобождают соответствующее количество доз, которые собирают в сдвоенном импинжере или в многоступенчатом жидкостном импинжере. Уловленные и осажденные частицы активного вещества обрабатывают по стандартным аналитическим методикам, чтобы получить растворы образцов, и определяют количество активного вещества, осажденного для каждого интервала размеров. Для определения стабильности в отношении влаги образцы ингалируемых порошков хранят на воздухе при 40oС и OB 75% в течение нескольких суток и затем испытывают в описанном выше порошковом ингаляторе.
Результаты, полученные для приготовленной смеси (рецептура 2) и для традиционной смеси (рецептура 1-С) в 5-ступенчатом жидкостном импинжере по ЕФ, и составы смесей (в мас.%) приведены в табл. 2. По сравнению с традиционной интерактивной смесью смесь со стеаратом магния согласно изобретению обладает преимуществами - повышенными значениями ДДЧ или ЧДЧ и улучшенной стабильностью показателей ДДЧ и ЧДЧ при хранении при 40oС и OB 75%.
Пример 3
Моногидрат лактозы (97 г), имеющий определенный размер частиц: меньше 110 мкм - 90%, меньше 70 мкм - 50% и меньше 40 мкм - 10% частиц (ситовой анализ), просеивают и смешивают с 0,5 г микрочастиц просеянного стеарата магния в барабанном смесителе. После этого добавляют 2,5 г сульфата салбутамола, и предварительную смесь просеивают и смешивают. Полученной таким образом смесью заполняют соответствующее дозирующее устройство ингалятора сухого порошка. Для аналитического определения ДДЧ и ЧДЧ высвобождают соответствующее количество доз, которые собирают в сдвоенном импинжере. Уловленные и осажденные частицы активного вещества обрабатывают по стандартным аналитическим методикам, чтобы получить растворы образцов, и определяют количество активного вещества, осажденного для каждого интервала размеров. Для определения стабильности в отношении влаги образцы ингалируемых порошков хранят на воздухе при 40oС и OB 75% в течение 7 суток и затем испытывают в описанном выше порошковом ингаляторе.
Результаты, полученные для приготовленной тройной смеси (рецептура 3А) и для традиционной бинарной смеси (рецептура 3-В) в сдвоенном импинжере по ЕФ, и составы смесей (в мас.%) приведены в табл. 3. Для тройной смеси со стеаратом магния достигаются повышенные значения ДДЧ или ЧДЧ, которые более стабильны при хранении при 40oС и OB 75%.
Пример 4
Моногидрат лактозы (1196 г), имеющий определенный размер частиц: меньше 315 мкм - 100%, меньше 150 мкм - 55-90% и меньше 63 мкм - в лучшем случае 10% частиц (ситовой анализ), просеивают и смешивают с 3 г просеянного стеарата магния в барабанном смесителе (барабанной мешалке). После этого добавляют 1,44 г дигидрата фумарата формотерола, и предварительную смесь просеивают и смешивают. Аналогично, при варьировании величины загрузки, параметров процесса и количеств стеарата магния и фумарата формотерола были приготовлены дополнительные рецептуры для того, чтобы исследовать влияние этих параметров на стабильность ДДЧ. Полученной смесью после приготовления или после последующего хранения в открытом состоянии при повышенной температуре и влажности заполняют соответствующее дозирующее устройство ингалятора сухого порошка. Распределение частиц по размеру вне организма и величины ДДЧ и ЧДЧ определяют из соответствующего количества доз с использованием многоступенчатого жидкостного импинжера.
Результаты показывают, что при получении порошкообразных смесей с использованием барабанного смесителя по сути только концентрация стеарата магния ответственна за стабильность величины ДДЧ, в то время как другие параметры в исследованном интервале практически не оказывают влияния на стабильность при повышенной влажности. В табл. 4 обобщены данные о величине загрузки, концентрации стеарата магния (СМ) и концентрации дигидрата фумарата формотерола (ФФ) для некоторых представительных смесей и их значения ЧДЧ, измеренные в 5-ступенчатом жидкостном импинжере в соответствии с ЕФ, которые были определены сразу после получения или после хранения при 40oС и OB 75%, в течение 7 суток. В таблице приведены средние значения из трех измерений для каждого параметра. Результаты показывают, что, если концентрация стеарата магния является соответствующей, то на показатель ЧДЧ уже больше не оказывают вредного воздействия повышенная температура и влажность. Более того, по-видимому, показатель ЧДЧ, равный 32,3%, измеренный для рецептуры 1-А после хранения в течение 3 недель при 40oС и OB 75%, указывает, что даже при концентрации стеарата магния ниже оптимальной обеспечивается долговременная защита от воздействия повышенной температуры и влажности.
Пример 5
Моногидрат лактозы (49,5 г), имеющий определенный размер частиц: меньше 200 мкм - 100%, меньше 125 мкм - 50% и меньше 75 мкм - 10% частиц (ситовой анализ), просеивают и смешивают с 0,25 г просеянного стеарата магния в барабанном смесителе. После этого добавляют 0,25 г сульфата салбутамола, и предварительную смесь просеивают и смешивают. Аналогично, при варьировании концентрации стеарата магния (СМ) и сульфата салбутамола (СС, были приготовлены дополнительные смеси, указанные в табл. 5. Полученной смесью, после приготовления или после хранения в открытом состоянии при 40oС и OB 75%, в течение 5 или 21 суток, заполняют соответствующее дозирующее устройство ингалятора сухого порошка. Для определения ДДЧ или ЧДЧ высвобождают соответствующее количество доз в сдвоенном импинжере в соответствии с ЕФ, собирают и аналитически определяют содержание активного вещества в индивидуальных фракциях.
Указанные в табл. 5 величины ЧДЧ (среднее значение из двух измерений), демонстрируют, что стеарат магния обеспечивает защиту от повышенной температуры и влажности, даже в случае чувствительного к влаге активного вещества - сульфата салбутамола, однако стабилизация ЧДЧ достигается только при более высокой концентрации стеарата магния, чем в случае препаратов фумарата формотерола.
Пример 6
Моногидрат лактозы (99,2 г), имеющий определенный размер частиц: меньше 315 мкм - 100%, меньше 150 мкм - 55-90% и меньше 63 мкм - в лучшем случае 10% частиц (ситовой анализ), просеивают и смешивают с 0,5 г просеянного стеарата магния в барабанном смесителе. После этого добавляют 0,34 г бромистого тиотропия, и предварительную смесь просеивают и смешивают. Полученной смесью после приготовления или после хранения в открытом состоянии при 40oС иOB 75% в течение 7 суток заполняют соответствующее дозирующее устройство ингалятора сухого порошка. Для определения ДДЧ или ЧДЧ высвобождают и собирают соответствующее количество доз в сдвоенном импинжере в соответствии с ЕФ и аналитически определяют содержание активного вещества в индивидуальных фракциях. Для образцов, заполненных сразу после приготовления, величина ДДЧ составляет 8,0 мкг и величина ЧДЧ 48,4% (среднее значение из двух измерений); для образцов, выдержанных в течение 7 суток во влажных условиях, величина ДДЧ составляет 6,9 мкг и величина ЧДЧ 43,0% (среднее значение из 4 измерений); то есть, стабилизация добавкой 0,5% стеарата магния обеспечивает достаточно равномерные значения ДДЧ или ЧДЧ, даже в случае чувствительного к влаге бромистого тиотропия.
Пример 7
Для исследования влияния повышенной влажности и повышенной температуры на рецептуры согласно изобретению в условиях, близких к реальным, заполняют каждый ингалятор сухого порошка типа SkyePharma mDI (фирма SkyePharma AG, Швейцария), описанный в документе WO-A-97/20589, 2 г свежеприготовленного сухого порошка по примеру 1, который содержит 99,23 мас.% моногидрата лактозы, 0,50 мас.% стеарата магния и 0,27 мас.% микрочастиц дигидрата фумарата формотерола (рецептура 1-А). Данные, полученные вне организма, определяли сразу после заполнения и через 3, 6 и 12 месяцев хранения негерметизированных ингаляторов, без защиты от влаги, в различных условиях температуры и влажности. Величины высвобождаемой дозы и перемещаемой массы определяли с использованием тактов 2-4, 149-152 и 298-300 из всех трех ингаляторов; дозы высвобождались в воронку Бюхнера по методике, описанной Коллинзом на конференции "Подача лекарств в легкие VIII", Лондон, декабрь 1998 (текст сообщений, стр.116-119). Величины ДДЧ и ЧДЧ определяли при подаче 60 л/мин с помощью пятиступенчатого жидкостного импактора по ЕФ с использованием тактов 6-15, и 287-296 из всех трех ингаляторов. Приведенные в табл. 6 средние значения и относительные стандартные отклонения показывают, что на рецептуру согласно изобретению уже больше не оказывает вредное воздействие длительные сроки хранения даже в условиях сравнительно высокой температуры и влажности.
Пример 8
По аналогии с примером 4 получают сухой порошок, содержащий 0,2 мас.% дигидрата фумарата формотерола, 0,5 мас.% гликопирролата, 0,5 мас.% стеарата магния и 98,8 мас.% моногидрата лактозы.

Claims (21)

1. Применение стеарата магния в качестве средства для увеличения влагостойкости рецептуры сухого порошка для ингаляции, содержащей фармацевтически инертный носитель в виде частиц неингалируемого размера и тонко измельченное фармацевтически активное вещество в виде частиц ингалируемого размера, с целью улучшения влагостойкости.
2. Применение стеарата магния в качестве средства для уменьшения влияния проникающей влажности на тонкую фракцию частиц рецептуры сухого порошка для ингаляции, содержащей фармацевтически инертный носитель в виде частиц неингалируемого размера и тонко измельченное фармацевтически активное вещество в виде частиц ингалируемого размера.
3. Применение по п.1 или 2, в котором фармацевтически инертный носитель, тонко измельченное активное вещество и стеарат магния присутствуют в виде интерактивной смеси.
4. Применение по любому из пп.1-3, в котором стеарат магния используют в концентрации от 0,1 до 2 мас.%, в расчете на всю рецептуру.
5. Применение по любому из пп.1-4, в котором стеарат магния используют в концентрации от 0,25 до 1 мас.%, предпочтительно от 0,4 до 0,8 мас.%, в расчете на всю рецептуру.
6. Применение по любому из пп.1-5, в котором композиция активного вещества и носителя имеет высокую чувствительность к влиянию атмосферной влажности.
7. Применение по любому из пп.1-6, в котором рецептура сухого порошка содержит в качестве фармацевтически активного вещества бета-миметический агент, антихолинэргический агент, кортикостероид, антагонист лейкотриена, ингибитор фосфодиэстеразы, ингибитор PAF, расширитель канала ионов калия, болеутоляющее средство, сильнодействующий агент, пептид или белок, предпочтительно бета-миметический агент, и/или антихолинэргический агент, и/или кортикостероид.
8. Применение по любому из пп.1-7, в котором рецептура сухого порошка содержит в качестве фармацевтически активного вещества бета-миметический агент из группы, включающей левалбутерол, тербуталин, репротерол, салбутамол, салметерол, формотерол, фенотерол, кленбутерол, бамбутерол, тулобутерол, броксатерол, эпинефрин, изопреналин или гексопреналин, антихолинэргический агент из группы, включающей тиотропий, ипратропий, окситропий или гликопирроний, кортикостероид из группы, включающей бутоксикарт, рофлепонид, будезонид, циклезонид, мометазон, флутиказон, беклометазон, лотепреднол или триамцинолон, антагонист лейкотриена из группы, включающей андоласт, иралукаст, пранлукаст, имитродаст, сератродаст, зилейтон, зафирлукаст или монтелукаст, ингибитор фосфодиэстеразы из группы, включающей филаминаст и пикламиласт, ингибитор PAF из группы, включающей апафант, форапафант и исрапафант, расширитель канала ионов калия из группы, включающей амилорид и фуроземид, болеутоляющее средство из группы, включающей морфин, фентанил, пентазоцин, бупренорфин, петидин, тилидин, метадон или героин, сильнодействующий агент из группы, включающей силденафил, алпростадил и фентоламин, пептид или белок из группы, включающей инсулин, эритропоэтин, гонадотропин или вазопрессин, или фармацевтически приемлемая производная, или соль одного из этих веществ.
9. Применение по любому из пп.1-8, в котором рецептура сухого порошка содержит в качестве фармацевтически активного вещества бета-миметический агент из группы, включающей левалбутерол, салбутамол, салметерол, формотерол, фенотерол, кленбутерол, бамбутерол, тулобутерол, броксатерол, эпинефрин, изопреналин и гексопреналин, антихолинэргический агент из группы, включающей тиотропий, ипратропий, окситропий и гликопирроний, кортикостероид из группы, включающей будезонид, циклезонид, мометазон, флутиказон, беклометазон, лотепреднол и триамцинолон, антагонист лейкотриена из группы, включающей зилейтон, зафирлукаст и монтелукаст, расширитель канала ионов калия из группы, включающей амилорид и фуроземид, болеутоляющее средство из группы, включающей морфин, фентанил, пентазоцин, бупренорфин, петидин, тилидин, метадон и героин, сильнодействующий агент из группы, включающей силденафил, алпростадил и фентоламин, пептид или белок из группы, включающей инсулин, эритропоэтин, гонадотропин и вазопрессин, или фармацевтически приемлемая производная, или соль одного из этих веществ.
10. Применение по любому из пп.1-9, в котором рецептура сухого порошка содержит фармацевтически активное вещество, которое присутствует в виде фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.
11. Применение по любому из пп.1-10, в котором рецептура сухого порошка содержит в качестве фармацевтически активного вещества бета-миметический агент, и/или антихолинэргический агент, и/или кортикостероид, которое присутствует в виде фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.
12. Применение по любому из пп.1-11, в котором рецептура сухого порошка содержит в качестве фармацевтически активного вещества бета-миметический агент из группы, включающей сульфат левалбутерола, фумарат формотерола, тартрат формотерола, сульфат салбутамола и ксинафоат салметерола, и/или антихолинэргический агент из группы, включающей бромистый окситропий, гликопирролат, бромистый ипратропий и бромистый тиотропий.
13. Применение по любому из пп.1-12, в котором рецептура сухого порошка содержит в качестве фармацевтически активного вещества формотерол или его фармацевтически приемлемую соль.
14. Применение по любому из пп.1-13, в котором рецептура сухого порошка содержит в качестве фармацевтически активного вещества кортикостероид из группы, включающей дипропионат беклометазона, пропионат флутиказона, 16,21-диацетат триамцинолона, ацетонид-21-ацетат триамцинолона, ацетонид-21-динатрийфосфат триамцинолона, ацетонид-21-полусукцинат триамцинолона, фуроат мометазона и этабонат лотепреднола.
15. Применение по любому из пп.1-14, в котором рецептура сухого порошка содержит в качестве фармацевтически активного вещества кортикостероид в сочетании с бета-миметическим агентом, предпочтительно, кортикостероид из группы, включающей циклезонид, рофлепонид, пропионат флутиказона, фуроат мометазона и этабонат лотепреднола в сочетании с бета-миметическим агентом из группы, включающей фумарат формотерола, тартрат формотерола, сульфат левалбутерола и ксинафоат салметерола.
16. Применение по любому из пп.1-15, в котором рецептура сухого порошка содержит в качестве носителя моно- или дисахариды, спирты сахаров, полимолочную кислоту или циклодекстрин.
17. Применение по любому из пп.1-16, в котором рецептура сухого порошка содержит в качестве носителя глюкозу, моногидрат лактозы или трегалозу.
18. Применение по любому из пп.1-17, где стеарат магния в качестве средства для увеличения влагостойкости рецептуры сухого порошка для ингаляции смешан с фармацевтически инертным носителем, имеющим неингалируемый размер частиц и тонко разделенным фармацевтически активным веществом с ингалируемым размером частиц.
19. Применение по п.18, где увеличение влагостойкости рецептуры сухого порошка для ингаляции происходит за счет подмешивания к предварительной смеси стеарата магния активного вещества.
20. Применение по п.18, где увеличение влагостойкости рецептуры сухого порошка для ингаляции происходит за счет подмешивания стеарата к предварительной смеси активного вещества и носителя.
21. Применение по любому из пп.1-20 для использования в ингаляторе сухого порошка, предпочтительно в многодозировочном ингаляторе сухого порошка, который содержит резервуар порошка.
RU2001116074/15A 1998-11-13 1999-11-10 Сухой порошок для ингаляции RU2221552C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH2286/98 1998-11-13
CH228698 1998-11-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001116074A RU2001116074A (ru) 2003-04-20
RU2221552C2 true RU2221552C2 (ru) 2004-01-20

Family

ID=4230229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001116074/15A RU2221552C2 (ru) 1998-11-13 1999-11-10 Сухой порошок для ингаляции

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6645466B1 (ru)
EP (4) EP2266548B1 (ru)
JP (4) JP2002529498A (ru)
CN (1) CN1150895C (ru)
AT (2) ATE233550T1 (ru)
AU (1) AU756852B2 (ru)
CA (1) CA2347856C (ru)
CY (1) CY1107350T1 (ru)
CZ (1) CZ303154B6 (ru)
DE (2) DE59904488D1 (ru)
DK (2) DK1283036T3 (ru)
ES (2) ES2298323T3 (ru)
HU (1) HU226164B1 (ru)
NO (1) NO20012346L (ru)
NZ (1) NZ511527A (ru)
PL (1) PL200941B1 (ru)
PT (2) PT1131059E (ru)
RO (1) RO122660B1 (ru)
RU (1) RU2221552C2 (ru)
SK (1) SK284889B6 (ru)
WO (1) WO2000028979A1 (ru)
ZA (1) ZA200103627B (ru)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008036003A1 (fr) * 2006-09-19 2008-03-27 Vladimir Evgenievich Nebolsin Composition pharmaceutique à inhaler
RU2494730C1 (ru) * 2012-03-27 2013-10-10 Шолекс Девелопмент Гмбх Ингаляционный препарат для лечения болезней органов дыхания, содержащий в качестве активных веществ микронизированный салметерол ксинофоат и микронизированный флутиказона пропионат и способ его получения
RU2525224C2 (ru) * 2008-12-23 2014-08-10 Санофи Са Дозирующее устройство для создания газового потока с тонко распыленным в нем активным веществом
RU2567040C2 (ru) * 2009-12-23 2015-10-27 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Аэрозольная препаративная форма для лечения по поводу хронического обструктивного легочного заболевания
RU2580890C2 (ru) * 2010-09-30 2016-04-10 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Применение стеарата магния в составах сухого порошка для ингаляции

Families Citing this family (201)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010031244A1 (en) * 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
EP2266548B1 (de) * 1998-11-13 2020-05-20 Jagotec AG Trockenpulver zur inhalation
US20070212422A1 (en) * 1999-11-10 2007-09-13 Manfred Keller Dry powder for inhalation
DZ2947A1 (fr) * 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
CZ298489B6 (cs) * 1999-03-05 2007-10-17 Chiesi Farmaceutici S. P. A. Prášek pro použití v inhalátoru
IT1309592B1 (it) * 1999-03-05 2002-01-24 Chiesi Farma Spa Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e
US7258850B2 (en) * 1999-05-04 2007-08-21 Aradigm Corporation Methods and compositions for treating erectile dysfunction
US20040002548A1 (en) * 1999-05-12 2004-01-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
US20100197719A1 (en) * 1999-05-12 2010-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
US6315985B1 (en) * 1999-06-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability
ITMI991582A1 (it) * 1999-07-16 2001-01-16 Chiesi Farma Spa Polveri costituite da particelle aventi la superficie perfettamente levigata da utilizzare come veicoli per la preparazione di miscele inala
IT1313553B1 (it) 1999-07-23 2002-09-09 Chiesi Farma Spa Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione.
DE19947235A1 (de) 1999-09-30 2001-04-05 Asta Medica Ag Neue Kombination von Loteprednol und beta¶2¶-Adrenorezeptor-Agonisten
WO2001026630A1 (fr) * 1999-10-12 2001-04-19 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Preparations pour inhalation en poudre et leur procede de production
IT1317720B1 (it) * 2000-01-07 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani.
IT1317846B1 (it) * 2000-02-22 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva.
GB0008660D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-31 Arakis Ltd The treatment of respiratory diseases
GB0009469D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices
GB0009468D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices
PE20011227A1 (es) 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
CA2406206C (en) * 2000-04-17 2012-03-20 Vectura Limited Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices
IT1318514B1 (it) * 2000-05-12 2003-08-27 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari.
GB0012260D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel composition
GB0012261D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel process
CZ303833B6 (cs) * 2000-05-22 2013-05-22 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Aerosolový prostredek
JP5698423B2 (ja) * 2000-06-27 2015-04-08 ベクトゥラ・リミテッド 医薬組成物で使用するための粒子の製造法
IL153705A0 (en) 2000-06-27 2003-07-06 Vectura Ltd Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
HU226982B1 (en) * 2000-10-12 2010-04-28 Boehringer Ingelheim Pharma Novel tiotropium-containing inhalation powder, process for its preperation and its use
UA75375C2 (en) 2000-10-12 2006-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Method for producing powdery preparations for inhaling
US20020183292A1 (en) * 2000-10-31 2002-12-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
WO2002043702A2 (en) † 2000-11-30 2002-06-06 Vectura Limited Pharmaceutical compositions for inhalation
ES2708961T3 (es) * 2000-11-30 2019-04-12 Vectura Ltd Composiciones farmacéuticas para inhalación
DE60140268D1 (de) * 2000-11-30 2009-12-03 Vectura Ltd Partikel zur verwendung in einer pharmazeutischen zusammensetzung
GB0107106D0 (en) * 2001-03-21 2001-05-09 Boehringer Ingelheim Pharma Powder inhaler formulations
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
US6737042B2 (en) 2001-05-24 2004-05-18 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
WO2003026631A1 (en) * 2001-05-24 2003-04-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
US20030013675A1 (en) * 2001-05-25 2003-01-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases
DE10126924A1 (de) * 2001-06-01 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalationskapseln
US20030070679A1 (en) * 2001-06-01 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Capsules containing inhalable tiotropium
DE10130371A1 (de) * 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
TR200401980T4 (tr) * 2001-07-02 2004-09-21 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Aerosol olarak uygulama için en uygun hale getirilmiş tobramisin formülasyonu
EP1416990A1 (en) * 2001-08-09 2004-05-12 Glaxo Group Limited Inhalation device with a pharmaceutical composition
WO2003024396A2 (en) * 2001-09-17 2003-03-27 Glaxo Group Limited Dry powder medicament formulations
ES2779273T3 (es) * 2002-03-01 2020-08-14 Chiesi Farm Spa Formulación superfina de formoterol
DE10212264A1 (de) * 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
CN100360116C (zh) 2002-04-04 2008-01-09 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 适于吸入的粉末制剂
US20030235538A1 (en) * 2002-04-09 2003-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
UA80123C2 (en) * 2002-04-09 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium
GB0208608D0 (en) * 2002-04-13 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Composition
WO2003105775A2 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. Dihydrate dehydroepiandrosterone and methods of treating asthma or chronic obstructive pulmonary disease using compostions thereof
US7078423B2 (en) 2002-07-18 2006-07-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation 5-Aryltetrazole compounds, compositions thereof, and uses therefor
US7087631B2 (en) 2002-07-18 2006-08-08 Inotek Pharmaceuticals Corporation Aryltetrazole compounds, and compositions thereof
GB0219511D0 (en) * 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Method of preparing dry powder inhalation compositions
GB0219512D0 (en) * 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Inhalation compositions with high drug ratios
US20050158248A1 (en) * 2002-08-21 2005-07-21 Xian-Ming Zeng Method of preparing dry powder inhalation compositions
GB0219513D0 (en) * 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Inhalation compositions including coarse carrier
NZ538965A (en) * 2002-08-21 2006-11-30 Norton Healthcare Ltd Dry powder inhalation compositions
JP2006516531A (ja) * 2002-08-21 2006-07-06 ノートン　ヘルスケアー　リミテッド 吸入組成物
WO2004019985A1 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Cipla Ltd Pharmaceutical products and compositions comprising specific anticholinergic agents, beta-2 agonists and corticosteroids
SE0203376D0 (sv) * 2002-11-15 2002-11-15 Astrazeneca Ab New process
DE10255387A1 (de) * 2002-11-28 2004-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
CA2507572C (en) * 2002-12-10 2011-04-19 Sepracor Inc. Levalbuterol salt
EP1572217B1 (en) * 2002-12-12 2008-08-20 Nycomed GmbH Combination medicament of r,r-formoterol and ciclesonide
US20040152720A1 (en) * 2002-12-20 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
CN102688224A (zh) * 2003-04-14 2012-09-26 维克特拉有限公司 用于提高剂量效率的药物组合物和装置
US20120321717A1 (en) * 2003-04-14 2012-12-20 Vectura Ltd. Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency
US20060147389A1 (en) * 2004-04-14 2006-07-06 Vectura Ltd. Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency
DE10317461A1 (de) * 2003-04-16 2004-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US20040234914A1 (en) 2003-05-21 2004-11-25 Alexza Molecular Delivery Corporation Percussively ignited or electrically ingnited self-contained heating unit and drug-supply unit employing same
US20060293293A1 (en) * 2003-05-22 2006-12-28 Altana Pharma Ag Salmeterol and ciclesonide combination
GB0312148D0 (en) 2003-05-28 2003-07-02 Aventis Pharma Ltd Stabilized pharmaceutical products
SE527189C2 (sv) * 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser för formaterol och ett antikolinergiskt medel
SE526850C2 (sv) * 2003-06-19 2005-11-08 Microdrug Ag Farmaceutisk kombinerad torr pulverdos separerade på gemensam dosbädd
SE527190C2 (sv) * 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser av en beta2-agonist, ett antikolinergiskt medel och ett antiinflammatorisk steroid
SE527200C2 (sv) * 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser av formaterol och fluticason
SE527069C2 (sv) 2003-06-19 2005-12-13 Mederio Ag Förfarande och anordning för administrering av läkemedelspulver
SE526509C2 (sv) * 2003-06-19 2005-09-27 Microdrug Ag Kombinerade doser av formoterol och budesonid separerade på en gemensam dosbädd
GB0315889D0 (en) 2003-07-08 2003-08-13 Aventis Pharma Ltd Stable pharmaceutical products
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
WO2005004845A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-20 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations comprising magnesium stearate
WO2005004852A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-20 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations
US20060210485A1 (en) * 2003-07-11 2006-09-21 Marian Thomas Pharmaceutical formulations
GB0316341D0 (en) * 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical formulations
GB0321607D0 (en) * 2003-09-15 2003-10-15 Vectura Ltd Manufacture of pharmaceutical compositions
PL1670482T5 (pl) * 2003-09-16 2022-10-03 Covis Pharma Gmbh Zastosowanie cyklezonidu w leczeniu chorób układu oddechowego
GB0323684D0 (en) 2003-10-09 2003-11-12 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
GB0324918D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Composition
WO2005044187A2 (en) * 2003-10-28 2005-05-19 Glaxo Group Limited Inhalable pharmaceutical formulations employing lactose anhydrate and methods of administering the same
EP1684767A1 (en) * 2003-11-03 2006-08-02 Norton Healthcare Limited Soft steroid compositions for use in dry powder inhalers
DE10352277A1 (de) * 2003-11-08 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverinhalator
GB0326632D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Jagotec Ag Dry powder formulations
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
WO2005053647A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-16 Microdrug Ag Medical product containing tiotropium
SE0303269L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Medicinsk produkt
SE0303270L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Metod för administration av tiotropium
WO2005058280A2 (en) * 2003-12-12 2005-06-30 Myogen, Inc. Enoximone formulations and their use in the treatment of cardiac hypertrophy and heart failure
EP1713471B1 (en) * 2004-02-06 2012-01-18 MEDA Pharma GmbH & Co. KG Combination of anticholinergics and inhibitors of phosphodiesterase type 4 for the treatment of respiratory diseases
NZ548302A (en) * 2004-02-06 2010-04-30 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Novel combination of anticholinergic and beta mimetics for the treatment of respiratory diseases
CN100569235C (zh) * 2004-02-06 2009-12-16 Meda制药有限及两合公司 用于哮喘和copd长期治疗的抗胆碱能药和糖皮质激素的组合
EP1595531A1 (en) 2004-05-13 2005-11-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers
EP1720577A2 (en) * 2004-02-27 2006-11-15 Altana Pharma AG Ciclesonide and glycopyrronium combination
JP2007530563A (ja) * 2004-03-22 2007-11-01 ミオゲン インコーポレイティッド （ｓ）−エノキシモンスルホキシドおよびｐｄｅ−ｉｉｉ媒介疾患の治療におけるその使用
WO2005092333A1 (en) * 2004-03-22 2005-10-06 Myogen, Inc. (r)-enoximone sulfoxide and its use in the treatment of pde-iii mediated diseases
JP2007533706A (ja) * 2004-04-20 2007-11-22 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 喫煙患者における呼吸器疾患の治療のためのシクレソニドの使用
CA2562585A1 (en) 2004-04-23 2005-11-10 Cydex, Inc. Dpi formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin
GB0409703D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-02 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
GB0410398D0 (en) * 2004-05-10 2004-06-16 Arakis Ltd The treatment of respiratory disease
GB0410399D0 (en) * 2004-05-10 2004-06-16 Arakis Ltd The treatment of respiratory disease
GB0411056D0 (en) * 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
SE530006C2 (sv) * 2004-06-18 2008-02-05 Mederio Ag Inhalator som använder balja
US20060292213A1 (en) * 2004-06-23 2006-12-28 Myogen, Inc. Enoximone formulations and their use in the treatment of PDE-III mediated diseases
AU2005281735A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Nycomed Gmbh Ciclesonide and syk inhibitor combination and methods of use thereof
GB0425758D0 (en) 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
JP3955868B2 (ja) * 2004-12-27 2007-08-08 株式会社キングジム 書類等の綴じ具
DE102005029385B4 (de) * 2005-06-23 2018-12-27 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Glycopyrroniumbromid und Chitosan
ATE520390T1 (de) 2004-12-27 2011-09-15 Beiersdorf Ag Glycopyrrolat in kosmetischen zubereitungen
EP1858554A2 (en) * 2005-03-09 2007-11-28 Boehringer Ingelheim International GmbH New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pde 5-inhibitors
JP4991693B2 (ja) * 2005-03-16 2012-08-01 メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 呼吸器疾患の治療のための抗コリン作用薬及びロイコトリエン受容体アンタゴニストの組み合わせ剤
CA2603433A1 (en) * 2005-03-30 2006-10-05 Schering Corporation Medicaments and methods combining an anticholinergic, a corticosteroid, and a long acting beta agonist
JP2008538758A (ja) * 2005-04-23 2008-11-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬に加えてベータ受容体刺激薬及びステロイドを含有する吸入用の医薬組成物
US20060239935A1 (en) * 2005-04-23 2006-10-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compositions for inhalation
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
GB0520794D0 (en) * 2005-10-12 2005-11-23 Innovata Biomed Ltd Inhaler
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
GB0525254D0 (en) 2005-12-12 2006-01-18 Jagotec Ag Powder compositions for inhalation
AU2012200449B2 (en) * 2005-12-21 2013-07-25 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Combination of anticholinergics, glucocorticoids, beta2-agonists, PDE4 inhibitor and antileukotriene for the treatment of inflammatory diseases
ES2330047T3 (es) 2005-12-21 2009-12-03 MEDA PHARMA GMBH & CO. KG Combinacion de r,r-glicopirrolato, rolipram y budesonida para el tratmiento de enfermedades inflamatorias.
SI1976522T2 (sl) * 2005-12-30 2019-11-29 Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto Farmacevtski sestavek, ki vsebuje montelukast
EP1803457A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-04 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition containing montelukast
GB0602897D0 (en) * 2006-02-13 2006-03-22 Jagotec Ag Improvements In Or Relating To Dry Powder Inhaler Devices
GB0606124D0 (en) 2006-03-28 2006-05-03 Reckitt Benckiser Healthcare Buprenorphine derivatives and uses thereof
GB0613161D0 (en) 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
SI2046787T1 (sl) 2006-08-01 2011-07-29 Glaxo Group Ltd Pirazolo(3,4-b)piridinske spojine in njihova uporaba kot PDE4 inhibitorji
GB0622818D0 (en) * 2006-11-15 2006-12-27 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
GB0625303D0 (en) * 2006-12-19 2007-01-24 Jagotec Ag Improvements in and relating to metered dose inhalers
US20080216828A1 (en) 2007-03-09 2008-09-11 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device
US8415390B2 (en) 2008-05-30 2013-04-09 Microdose Therapeutx, Inc. Methods and compositions for administration of oxybutynin
US9119777B2 (en) 2008-05-30 2015-09-01 Microdose Therapeutx, Inc. Methods and compositions for administration of oxybutynin
GB0716026D0 (en) * 2007-08-16 2007-09-26 Norton Healthcare Ltd An inhalable medicament
AU2009276498A1 (en) * 2008-07-30 2010-02-04 Stc.Unm Formulations containing large-size carrier particles for dry powder inhalation aerosols
EP2172190A1 (en) * 2008-10-02 2010-04-07 Laboratorios Liconsa, S.A. Inhalable particles comprising tiotropium
CA2744655A1 (en) * 2008-11-27 2010-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel powdered crystalline medicines for inhalation
US9925282B2 (en) 2009-01-29 2018-03-27 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
EP2400950B1 (en) 2009-02-26 2019-05-22 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations comprising 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol
US20110132357A1 (en) 2009-05-29 2011-06-09 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods & systems for respiratory delivery of two or more active agents
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
AU2010260513A1 (en) * 2009-06-16 2012-02-02 Wen Tan Use of R-Bambuterol as inhaled medicament and combination therapies for treatment of respiratory disorders
AU2009100698B4 (en) * 2009-07-17 2010-04-15 Astrazeneca Ab Combination
GB0918149D0 (en) 2009-10-16 2009-12-02 Jagotec Ag Improved medicinal aerosol formulation
GB0918249D0 (en) 2009-10-19 2009-12-02 Respivert Ltd Compounds
GB0918450D0 (en) 2009-10-21 2009-12-09 Innovata Ltd Composition
US9433588B2 (en) 2009-11-09 2016-09-06 Virginia Commonwealth Univeristy Delivery of submicrometer and nanometer aerosols to the lungs using hygroscopic excipients or dual stream nasal delivery
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
US8834931B2 (en) 2009-12-25 2014-09-16 Mahmut Bilgic Dry powder formulation containing tiotropium for inhalation
TR201000679A2 (tr) * 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut Farmasötik bir kombinasyon içeren kuru toz formülasyonları.
MX336414B (es) * 2010-04-01 2016-01-19 Chiesi Farma Spa Proceso de preparacion de particulas portadoras para polvos secos para inhalacion.
NO2560611T3 (ru) * 2010-04-21 2018-06-02
EP2611416B1 (en) 2010-09-03 2015-08-19 Pharmaterials Ltd. Pharmaceutical composition suitable for use in a dry powder inhaler
UY33337A (es) 2010-10-18 2011-10-31 Respivert Ltd DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS
JO3510B1 (ar) 2011-03-04 2020-07-05 Heptares Therapeutics Ltd استخدام جلايكوبيرولات لعلاج عدم انتظام دقات القلب
CN107233569B (zh) 2011-10-25 2021-08-31 普罗西纳生物科学有限公司 抗体制剂和方法
GB201200525D0 (en) 2011-12-19 2012-02-29 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhalable medicament
HUE060421T2 (hu) * 2012-01-25 2023-02-28 Chiesi Farm Spa Kortikoszteroidot és béta-adrenerg szert tartalmazó száraz porkészítmény inhalálással történõ beadásra
EP2809780B1 (en) 2012-02-01 2018-05-02 Protalix Ltd. Dnase i polypeptides, polynucleotides encoding same, methods of producing dnase i and uses thereof in therapy
US10463815B2 (en) 2012-02-21 2019-11-05 Respira Therapeutics, Inc. Inhaler to deliver substances for prophylaxis or prevention of disease or injury caused by the inhalation of biological or chemical agents
LT2834244T (lt) * 2012-03-13 2016-11-10 Respivert Limited Kristalinės pi3 kinazės slopikliai
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
RU2666963C2 (ru) 2012-04-13 2018-09-13 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Агрегированные частицы
US10111957B2 (en) 2012-07-05 2018-10-30 Arven Ilac Snayi ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising glucose anhydrous
EA201590030A1 (ru) * 2012-07-05 2015-09-30 Арвен Айлак Санайи Ве Тиджарет А.С. Ингаляторы сухого порошка, содержащие носитель, отличный от лактозы, и третий компонент
US10105316B2 (en) 2012-07-05 2018-10-23 Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist
WO2014007766A1 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dry powder inhalers comprising a carrier other than lactose
US9452139B2 (en) 2013-03-14 2016-09-27 Novartis Ag Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug
EP2968152B2 (en) 2013-03-15 2022-06-22 Pearl Therapeutics, Inc. Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
GB201305825D0 (en) 2013-03-28 2013-05-15 Vectura Ltd New use
ES2662847T3 (es) * 2013-07-01 2018-04-10 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Formulaciones novedosas de inhalación
ES2699986T3 (es) 2013-07-11 2019-02-13 Chiesi Farm Spa Formulación de polvo seco que comprende un anticolinérgico, un corticosteroide y un betaadrenérgico para administración por inhalación
EP3060205A4 (en) * 2013-10-22 2017-06-28 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
CN104644618A (zh) * 2013-11-19 2015-05-27 上海医药工业研究院 一种干粉吸入剂及其制备方法
GB201321712D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Pharmachemie Bv Dry Powder Inhaler
CA2944471C (en) * 2014-04-08 2020-03-31 Sansa Corporation (Barbados) Inc. Nicotine formulations and methods of making the same
US10034866B2 (en) 2014-06-19 2018-07-31 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inhalable medicament comprising tiotropium
WO2016005443A1 (en) * 2014-07-09 2016-01-14 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A process for the preparation of formulations for inhalation
CN107106641B (zh) 2014-10-31 2021-12-21 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 粉末制剂
CN107427650A (zh) 2015-01-14 2017-12-01 瑞必治公司 粉末分散方法和装置
WO2017077488A1 (en) * 2015-11-04 2017-05-11 Glenmark Pharmaceuticals Limited An inhalable fixed dose powder composition comprising glycopyrronium and formoterol
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
TWI745396B (zh) * 2016-07-12 2021-11-11 日商鹽野義製藥股份有限公司 吸入用醫藥組成物
KR20190044647A (ko) 2016-08-31 2019-04-30 더 제너럴 하스피탈 코포레이션 신경변성 질환과 관련된 신경-염증에서 대식세포/미세아교세포
ES2882153T3 (es) * 2017-05-11 2021-12-01 Chiesi Farm Spa Un proceso para preparar una formulación en polvo seco que comprende un anticolinérgico, un corticosteroide y un betaadrenérgico
CN108175764B (zh) * 2017-12-19 2020-02-21 亿腾医药（苏州）有限公司 一种无水二丙酸倍氯米松无菌粉末及其吸入混悬液的制备方法
EP3673895A1 (en) * 2018-12-28 2020-07-01 Université Libre de Bruxelles Dry powder inhalation formulation and its use for the therapeutic treatment of lungs
CN113476428B (zh) * 2021-01-28 2022-03-29 朗天药业(湖北)有限公司 一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液及其制备方法
GR1010358B (el) * 2021-09-14 2022-12-16 Elpen Ανωνυμος Εταιρεια Φαρμακευτικη Βιομηχανια, Σταθερο φαρμακευτικο σκευασμα που περιεχει βρωμιουχο τιοτροπιο, για χορηγηση απο το αναπνευστικο
WO2023117985A1 (en) 2021-12-21 2023-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity
WO2023117967A1 (en) 2021-12-21 2023-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE98022C (ru)
DD98022A1 (ru) * 1972-06-30 1973-06-12
JPS5467023A (en) * 1977-11-07 1979-05-30 Banyu Pharmaceut Co Ltd Stabilization of medicine
IT7920688V0 (it) * 1979-02-05 1979-02-05 Chiesi Paolo Parma Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore.
IT1204826B (it) * 1986-03-04 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche per inalazione
GB8622090D0 (en) * 1986-09-12 1986-10-22 Wellcome Found Pharmacologically active compounds
AU644094B2 (en) 1989-09-08 1993-12-02 Glaxo Group Limited Medicaments
IL95590A (en) 1989-09-08 1996-06-18 Glaxo Group Ltd Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate
GB9001635D0 (en) 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
US5376386A (en) * 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
DE4140689B4 (de) 1991-12-10 2007-11-22 Boehringer Ingelheim Kg Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU673660C (en) 1991-12-18 2002-07-25 Astrazeneca Ab New combination of formoterol and budesonide
GB9322014D0 (en) 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
CA2176249C (en) 1993-12-02 2010-06-01 Akwete L. Adjei Aerosol drug formulations for use with non-cfc propellants
JP2836493B2 (ja) * 1994-08-04 1998-12-14 田辺製薬株式会社 苦味隠蔽されたマレイン酸トリメブチン含有製剤
JPH08143476A (ja) * 1994-11-18 1996-06-04 Japan Tobacco Inc 薬物放出制御膜及び固形製剤
GB9501841D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
JPH09216818A (ja) * 1995-12-04 1997-08-19 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 硬カプセル剤
DK0865302T3 (da) * 1995-12-07 2000-10-02 Jago Pharma Ag Inhalator til gentagen dosisvis afgivelse af farmakologisk tørpulver
JP2001511160A (ja) * 1997-02-05 2001-08-07 ヤゴ リサーチ アクチェンゲゼルシャフト 医学用エアゾール配合物
SE9703407D0 (sv) * 1997-09-19 1997-09-19 Astra Ab New use
EP2266548B1 (de) * 1998-11-13 2020-05-20 Jagotec AG Trockenpulver zur inhalation
CZ298489B6 (cs) 1999-03-05 2007-10-17 Chiesi Farmaceutici S. P. A. Prášek pro použití v inhalátoru

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Грядунова Г.П. Аэрозоли ингаляционные. Технология лекарственных форм. - М.: Медицина, 1991, с.538-539. *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008036003A1 (fr) * 2006-09-19 2008-03-27 Vladimir Evgenievich Nebolsin Composition pharmaceutique à inhaler
EA016363B1 (ru) * 2006-09-19 2012-04-30 Владимир Евгеньевич НЕБОЛЬСИН Фармацевтическая композиция для ингаляции
RU2525224C2 (ru) * 2008-12-23 2014-08-10 Санофи Са Дозирующее устройство для создания газового потока с тонко распыленным в нем активным веществом
US8833365B2 (en) 2008-12-23 2014-09-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Dosing device for generating a gas flow with a finely dispersed active substance
RU2567040C2 (ru) * 2009-12-23 2015-10-27 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Аэрозольная препаративная форма для лечения по поводу хронического обструктивного легочного заболевания
RU2580890C2 (ru) * 2010-09-30 2016-04-10 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Применение стеарата магния в составах сухого порошка для ингаляции
RU2494730C1 (ru) * 2012-03-27 2013-10-10 Шолекс Девелопмент Гмбх Ингаляционный препарат для лечения болезней органов дыхания, содержащий в качестве активных веществ микронизированный салметерол ксинофоат и микронизированный флутиказона пропионат и способ его получения

Also Published As

Publication number Publication date
AU756852B2 (en) 2003-01-23
ATE233550T1 (de) 2003-03-15
EP1283036B1 (de) 2008-01-02
HU226164B1 (en) 2008-05-28
CN1150895C (zh) 2004-05-26
HUP0104226A3 (en) 2003-12-29
NO20012346L (no) 2001-06-26
JP2011231124A (ja) 2011-11-17
RO122660B1 (ro) 2009-11-30
US20040202616A1 (en) 2004-10-14
DK1131059T3 (da) 2003-06-30
EP2266548B1 (de) 2020-05-20
JP2002529498A (ja) 2002-09-10
EP2266548A3 (de) 2012-12-26
PL200941B1 (pl) 2009-02-27
EP1862164A2 (de) 2007-12-05
NZ511527A (en) 2002-10-25
DE59914603D1 (de) 2008-02-14
CZ303154B6 (cs) 2012-05-09
EP1862164A3 (de) 2012-12-26
SK284889B6 (sk) 2006-02-02
CA2347856C (en) 2009-02-17
PL347640A1 (en) 2002-04-22
EP2266548A2 (de) 2010-12-29
HUP0104226A2 (hu) 2002-02-28
PT1283036E (pt) 2008-03-06
CA2347856A1 (en) 2000-05-25
EP1131059B1 (de) 2003-03-05
WO2000028979A1 (de) 2000-05-25
EP1131059A1 (de) 2001-09-12
ES2298323T3 (es) 2008-05-16
SK6322001A3 (en) 2002-01-07
ES2192866T3 (es) 2003-10-16
JP2015061866A (ja) 2015-04-02
US6645466B1 (en) 2003-11-11
JP2016147899A (ja) 2016-08-18
ATE382386T1 (de) 2008-01-15
US7186401B2 (en) 2007-03-06
CZ20011553A3 (cs) 2001-09-12
AU6457899A (en) 2000-06-05
EP1283036B2 (de) 2020-01-01
EP1283036A1 (de) 2003-02-12
CY1107350T1 (el) 2012-12-19
DK1283036T3 (da) 2008-03-25
DE59904488D1 (de) 2003-04-10
CN1326341A (zh) 2001-12-12
PT1131059E (pt) 2003-07-31
ZA200103627B (en) 2001-05-09
NO20012346D0 (no) 2001-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2221552C2 (ru) Сухой порошок для ингаляции
US20190022106A1 (en) Dry powder for inhalation
SK5697A3 (en) Inhalation composition
US20200155506A1 (en) Formulation comprising glycopyrrolate, method and apparatus
AU2003217073A1 (en) Dry powder compositions
DE202005004659U1 (de) Vordosierter Trockenpulverinhalator für feuchtigkeitsempfindliche Medikamente
KR20220066906A (ko) 흡입용 건조 분말 제제를 위한 신규 담체 입자
TW201618759A (zh) 具有經改善之組合型活性成分之穩定性的吸入型調配物乾粉末

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
MF4A Cancelling an invention patent