CZ298489B6 - Prášek pro použití v inhalátoru - Google Patents
Prášek pro použití v inhalátoru Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298489B6 CZ298489B6 CZ20013185A CZ20013185A CZ298489B6 CZ 298489 B6 CZ298489 B6 CZ 298489B6 CZ 20013185 A CZ20013185 A CZ 20013185A CZ 20013185 A CZ20013185 A CZ 20013185A CZ 298489 B6 CZ298489 B6 CZ 298489B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- magnesium stearate
- carrier particles
- carrier
- particles
- powder according
- Prior art date
Links
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 title claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 125
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 62
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 38
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 7
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 5
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 4
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 2
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 claims description 2
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 claims description 2
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 claims 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 claims 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 abstract description 16
- 238000005204 segregation Methods 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 abstract 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 7
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002103 nanocoating Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N Sucrose monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000003031 high energy carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003116 impacting effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000005029 sieve analysis Methods 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
- A61K31/231—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
- A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
- C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
- C07C47/47—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Použití malého množství kluzné látky (0,1 až 0,5 % hmotnostního), kterou je stearan horecnatý, v práškových farmaceutických prostredcích pro použití v inhalátorech suchého prášku pro zvýšení dávky jemných cástic. Nárokuje se také zpusob potahování povrchu nosných cástic tímto malým množstvím kluznélátky. Použití omezeného množství kluzné látky jebezpecné a umožní pripravit usporádané stabilné smesi, aniž by docházelo k segregaci aktivních cástic pri manipulaci a pred použitím.
Description
Použití malého množství kluzné látky (0,1 až 0,5 % hmotnostního), kterou je stearan horečnatý, v práškových farmaceutických prostředcích pro použití v inhalátorech suchého prášku pro zvýšení dávky jemných částic. Nárokuje se také způsob potahování povrchu nosných částic tímto malým množstvím kluzné látky. Použití omezeného množství kluzné látky je bezpečné a umožní připravit uspořádané stabilně směsi, aniž by docházelo k segregaci aktivních částic při manipulaci a před použitím.
C0 σ> co M· co σ> CM
N O
Prášek pro použití v inhalátoru
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká zlepšených práškových farmaceutických prostředků pro použití v inhalátorech suchého prášku. Zlepšení se týká mechanické stability, užitných vlastností a bezpečnosti.
Dosavadní stav techniky
Inhalační antiastmatické léky se široce používají při léčení reverzibilních obstrukcí dýchacích cest, zánětů a nadměrné dráždivosti.
V současnosti jsou nejpoužívanější systémy pro inhalační terapii tlakové inhalátory s odměřovanou dávkou (pressurises meteres dose inhalers, MDI), které používají hnacího plynu pro vypuzování kapiček obsahujících farmaceutický produkt do respiračního traktu.
Přes jejich praktičnost a popularitu mají inhalátory MDI určité nevýhody:
i) většina uvolněné dávky se ukládá v ústní části hltanu (orofaryngu) dopadem na stěnu a pouze malé procento proniká přímo do nižších částí plic;
ii) již tak malý podíl léčiva, který proniká do bronchiálního stromu, může být dále snížen špatnou inhalační technikou;
iii) v inhalátorech MDI jsou obsaženy chlorované a fluorované uhlovodíky (CFC), jako jsou freony, které jsou nevýhodné z hlediska ochrany životního prostředí a mají prokázaný škodlivý vliv na ozonovou vrstvu atmosféry.
Cennou alternativu k inhalátorům MDI představují inhalátory suchého prášku (dry powder inhalers, DPI) pro podávání léčiv do dýchacích cest. Hlavními výhodami inhalátorů DPI jsou:
i) jde o dodávací systémy spouštěného dýcháním, které nevyžadují koordinaci spouštění, protože uvolňování léčívaje závislé na vlastním vdechu pacienta;
ii) neobsahují hnací prostředky, které představují riziko pro životní prostředí;
iii) množství uloženého dopadem na stěnu orofaryngu je nižší.
Inhalátory DPI je možno rozdělit do dvou základní typů:
i) jednodávkové inhalátory pro podávání jednotlivých dělených dávek účinné sloučeniny;
ii) vícedávkové inhalátory prášku (multidose dry powder inhalers, MDPI), které jsou předem naplněny množstvím účinných sloučenin dostatečným pro delší léčebné cykly.
Inhalátory MDPI jsou považovány za vhodnější pro pacienta než jednodávkové inhalátory DPI nejen proto, že poskytují větší počet dávek postačující pro delší cykly léčení, ale také pro jejich snadné používání a nenápadnost.
Dávkové formy suchého prášku se obecně sestavují míšením kohezivního mikronizovaného léčiva s hrubými částicemi nosiče, čímž vzniká uspořádané směs, kde mikronizované aktivní částice přilnou k povrchu nosných částic v inhalačním zařízení.
Nosný materiál, nejběžněji laktóza, způsobuje nižší přilnavost mikronizovaného prášku a zlepšuje jeho tokové vlastnosti, což usnadňuje manipulaci s práškem při výrobě (nasypávání, plnění atd.). Při inhalaci se malé částice léčiva oddělí od povrchu nosných částic a pronikají do nižších částí plic, přičemž větší částice se většinou ukládají v orofarylgeální dutině.
-1 CZ 298489 B6
Redisperze částic léčiva z povrchu nosiče se považuje za nej kritičtější faktor, který řídi dostupnost farmaceutického prostředku do plic. Ta bude záviset na mechanické stabilitě práškové směsi a způsobu, jakým je stabilita ovlivňována adhezivními vlastnostmi mezi léčivem a nosičem a externích silách požadovaných pro rozbití nekovalentních vazeb vytvořených mezi přichycenými částicemi. Příliš pevné vazby mezi přichycenými částicemi mohou ovšem zabránit separaci částic mikronizovaného léčiva od povrchu částic nosiče. Účinnost redispergačního procesu je přísně závislá na vlastnostech povrchu nosiče, skutečné velikosti částic léčiva i nosiče a poměru léčiva k nosiči. Byly tedy navrhovány různé přístupy, jejichž cílem byla modulace jednoho nebo více těchto parametrů, aby se usnadnilo uvolňování částic léčiva z částic nosiče a tím se zvýšilo procento vdechnutelné frakce. V dosavadním stavu techniky bylo také jako řešení tohoto technického problému navrhováno použití temární složky, s kluznými nebo antiadhezivními vlastnostmi.
Patenty Fisons GB 1 242 211 a GB 1 381 872 popisovaly prášky pro inhalaci získané jednoduchým smícháním farmaceutického prostředku s velikostí částic menší než 10 pg a hrubého nosiče, jehož velikost částic je v přesně definovaném rozmezí. V těchto dokumentech bylo také popsáno, že může být vhodné potahovat povrchy částic a/nebo nosič farmaceuticky přijatelným materiálem jako je kyselina stearová nebo polymery, aby se dosáhlo prodlouženého uvolňování a působení farmaceutického prostředku.
Chiesi ve WO 87/05 213 popisuje nosič obsahující konglomerát pevného nosiče rozpustného ve vodě a kluzné látky, s výhodou 1% stearanu hořečnatého, pro zlepšení technologických vlastností prášku takovým způsobem, aby se odstranily problémy s reprodukovatelností, ke kterým docházelo po opakovaném použití inhalačního zařízení.
Staniforth a další (J. Pharm. Pharmaco. 34, 141 - 145, 1982) pozorovali, že stearan hořečnatý je schopen modifikovat adhezi kyseliny salicylové k sacharóze, ale použité množství (0,5 až 4,0 %) destabilizuje směs do té míry, že dochází k výrazné segregaci.
Kassem (London University Thesis, 1990) studoval vliv stearanu hořečnatého s koncentrací 1,5 % hmotnostních na Aerosil 200 (obchodní název koloidního oxidu křemičitého) na deagregaci prášků vyrobených ze sulfátu salbutamolu a laktózy. Ačkoli došlo ke zvýšení podílu „vdechnutelné“ frakce v případě, kdy by přidán stearan hořečnatý, uváděné množství je příliš vysoké a snižuje mechanickou stabilitu směsi před použitím. Navíc, protože stearan hořečnatý má špatnou rozpustnost ve vodě, jeho přítomnost v takovém množství může vyvolávat určité obavy týkající se možného dráždění nebo toxicity této pomocné látky, jejíž část může být pacientem vdechnuta spolu s účinnou složkou. Podle Stanifortha (WO 96/23 485) je možno uváděné nevýhody vyřešit přidáním fyziologicky přijatelných/ve vodě rozpustných aditiv s antiadherentními vlastnostmi, které nezpůsobují segregaci aktivních částic z povrchů nosných částic při výrobě suchého prášku a v dodávacím zařízení před použitím. V uvedeném dokumentu podporuje antiadherentní materiál, s výhodou 1 až 2% leucin ve formě částic, uvolňování aktivních částic nasyceném míst s vysokou energií nosných částic. Ačkoli se obecně uvádí, že stearan hořečnatý, který má vysokou povrchovou aktivitu, by měl být přidáván ve zvláště malých množstvích, proti použitím této pomocné látky nejsou námitky.
Podstata vynálezu
Nyní bylo objeveno, že je také předmětem předkládaného vynálezu, že kluzné látky jako je stearan hořečnatý mohou být výhodně a bezpečně použity jako pomocná látka pro práškový farmaceutický prostředek v množství méně než 0,5 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prášku; pro steroidy je optimální množství aditiva 0,25 % hmotnostních, zatímco pro salbutamol ve formě báze bylo zjištěno optimální množství 0,10 % hmotnostních. V rozporu s informacemi podle dosavadního stavu techniky (Peart a další, Pharm. Res. 14, S 142, 1997) bylo zjištěno, že
-2CZ 298489 B6
0,1 % hmotnostních stearanu hořečnatého postačuje pro podstatné zvýšení dávky jemných částic, jestliže se použije salbutamol ve formě báze namísto síranu.
Vynález také poskytuje způsob výroby homogenního nosiče pro prášky určené k inhalaci nezávisle na měřítku míchání, přičemž tento způsob zahrnuje krok pro potažení co největší části povrchu nosných částic malým množstvím kluzné látky. Autoři vynálezu ovšem zjistili, že je výhodné dosáhnout co nejvyššího stupně potažení povrchu nosných částic kluznou látkou pro zvýšení uvolňování aktivních částic a tím „vdechnutelné“ frakce. V dosavadním stavu techniky již bylo známo, že vlastnosti kluzných látek týkající se tvorby filmu závisí na době míchání a podstatným způsobem ovlivňují vlastnosti prášků pro tablety z hlediska jejich lisovatelnosti, avšak výhodný vztah mezi stupněm potažení a „vdechnutelnou“ frakcí dosud nebyl popsán. Autoři vynálezu také zjistili, což je dalším provedením vynálezu, že použití kluzných látek v takto malých množstvích pro potahování nosiče je dostatečné pro zlepšení sypkosti prášku, aniž by docházelo k mechanické nestabilitě směsi před použitím.
Autoři vynálezu konečně zjistili, že přidání stearanu hořečnatého v takto malém množství je bezpečné a nevytváří žádné toxikologicky významné účinky ani po opakovaném podávání.
Nosič podle vynálezu se s výhodou připravuje míšením nosných částic a částic kluzné látky alespoň 2 min v mísiči takovým způsobem, že nedojde k podstatné změně velikosti částic nosného materiálu. Nosič se s výhodou míchá alespoň 30 min s použitím mísiče s rotační skříní s rychlostí otáčení mezi 5 až 100 ot/min nebo mísiče se stacionární skříní s rotující míchací lopatkou nebo vysokorychlostního mísiče. Nosič se s výhodou míchá alespoň 2 hod. v mísiči Turbula při 16 ot/min.
Částice nosiče a částice kluzné látky se s výhodou míchají, dokud se nedosáhne stupně molekulárního povlaku povrchu více než 10 % při stanovení měřením kontaktního úhlu s vodou. Částice nosiče a částice kluzné látky stearanu hořečnatého se s výhodou míchají do dosažení potažení povrchu částic stearanem hořečnatým v takové míře, že potažené částice mají kontaktní úhel s vodou více než 36°, což odpovídá více než 15% molekulárnímu povrchovému povlaku; výhodněji by měl být kontaktní úhel s vodou více než 50°, což odpovídá více než 35% molekulárnímu povrchovému povlaku.
Částice nosiče mohou být složeny z farmakologicky inertního materiálu nebo kombinací materiálu vhodného pro inhalaci, kterým je jeden nebo více krystalických cukrů. Částice nosiče jsou s výhodou částice monohydrátu a-laktózy.
Veškeré částice nosiče mají s výhodou velikost v rozmezí 20 až 1000 pm, výhodněji v rozmezí 90 až 150 pm.
Výhodnou kluznou látkou je stearan hořečnatý jakéhokoli typu, který může být krystalický nebo amorfní; jeho použití se popisuje na příkladech provedení vynálezu, které však vynález nemají jakkoli omezovat. Vhodné by mohly být také další kluzné látky jak oje kyselina stearová, laurylsulfát sodný, stearylfumarát sodný, stearylalkohol, monopalmitát sacharózy a benzoát sodný, v závislosti na typu nosiče a použitém léčivu.
S výhodou má alespoň 50 % hmotnostních částic kluzné látky velikost vyšší než 4 pm. S výhodou má alespoň 60 % hmotnostních částic kluzné látky vyrobených ze stearanu hořečnatého velikost více než 5 pm se specifickým povrchem v rozmezí 0,5 až 2,5 m2/g, měřeno Malvemovou metodou.
Poměr mezi nosičem a léčivem bude záviset na typu inhalačního zařízení a požadované dávce.
S výhodou má alespoň 90 % částic léčiva velikost menší než 10 pm, s výhodou menší než 6 pm.
-3CZ 298489 B6
Mezi léčiva patří ty produkty, které se obvykle podávají inhalací pro léčení respiračních onemocnění, tj. látky s β-agonistickými účinky, jako je salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutali a jejich soli, steroidy jako beklometasondipropionát, flunisolid, budenosid, a jiné látky jako ipratropiumbromid.
Obecně také vynález poskytuje práškový farmaceutický prostředek pro použití v inhalátoru suchého prášku, kde tento prášek obsahuje aktivní částice a nosič, přičemž povrch částic nosiče nesoucí částice aktivní látky je částečně potažený filmem kluzné látky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Určení vhodného množství stearanu horečnatého pro přidávání k práškům beklomethason-17,21dipropionátu (BDP) pro inhalaci
Vzorky nosiče byly připraveny mícháním monohydrátu α-laktózy (Meggle D 30), frakce 90 až 150 pm, s 0,1 %, 0,25 % nebo 0,5 % stearanu hořečnatého v mísiči Turbula. Práškové směsi s různými koncentracemi BDP (100, 200 a 400 pg/dávka) byly připraveny mícháním nosiče a účinné složky 30 min v mísiči Turbula při 32 ot/min.
Vícedávková zařízení (Pulvinal(R)) naplněná směsmi byla potom testována použitím přístroje twin-stage impiger (TSI), zařízení A (Bp 93, Appendix XVII C, A194). Dávka jemných částic se vypočte jako procento celkového množství léčiva dodaného ze zařízení (stupeň 1 + stupeň 2), které dosáhlo stupně 2 přístroje TSI. Výsledky jsou shrnuty v tabulkách 1, 2 a 3 (standardní odchylky, S.D., se udávají v závorkách).
Zvýšením koncentrace stearanu hořečnatého nad 0,25 % se nedosáhne podstatného zvýšení dávky jemných částic.
Tabulka 1
Formulace (100 pg/ dávka) | Stearan horečnatý (%) | Hmotnost nástřiku (mg) | Stupeň 2 (M9) | Dodaná dávka (pg) | Dávka jemných částic* (BDP %) |
BDP 1 | 0,10 | 26,7 (0.3) | 22,5 (3,5) | 99,7 (0.6) | 21,9 (2,8) |
BDP 2 | 0,25 | 26,8(0,1) | 33,0 (5,6) | 95,3 (0,6) | 34,5 (6,2) |
-4CZ 298489 B6
Tabulka 2
Formulace (200 pg/ dávka) | Stearan hořečnatý (%) | Hmotnost nástřiku (mg) | Stupeň 2 (pg) | Dodaná dávka (pg) | Dávka jemných částic* (BDP %) |
BDP 1 | 0 | 24,8 (0,43) | 14,3 (5,7) | 192 (14,0) | 7,3 (2,6) |
BDP 2 | 0,10 | 26,6 (0,4) | 20,3 (4,6) | 215 (2,3) | 9.5 (2,2) |
BDP 3 | 0,25 | 26,8 (0,6) | 48,0 (8,5) | 192 (7,8) | 25.0 (3,7) |
BDP 4 | 0,50 | 26,7 (0,2) | 32,3 (2,3) | 193 (4,6) | 16,7 (1,0) |
Tabulka 3 | |||||
Formulace (400 pg/ dávka) | Stearan hořečnatý (%) | Hmotnost nástřiku (mg) | Stupeň 2 (pg) | Dodaná dávka (pg) | Dávka jemných částic* (BDP %) |
BDP 1 | 0 | - | - | 355 (22,8) | 7.3 (0.4) |
BDP 2 | 0,10 | 25.4 (0,3) | 100 (11,0) | 351 (4,5) | 28,7 (3,4) |
BOP 3 | 0,25 | 25,1 (0,4) | 142 (22,1) | 375 (9,3) | 37,9 (5,7) |
BDP 4 | 0,50 | 25,5 (0,3) | 98 (44,7) | 421 (18,4) | 23,2 (10,3) |
Příklad 2
Určení vhodného množství stearanu hořečnatého pro přidání k práškům salbutamolu ve formě báze pro inhalaci
Vzorky nosiče byly připraveny podle popisu v příkladu 1.
Práškové směsi obsahující 200 pg/dávka mikronizovaného salbutamolu jako báze byly připraveny mícháním nosiče a účinné složky 30 min v mísiči Turbula při 32 ot/min.
Práškové směsi byly plněny do inhalátorů a testovány tak jak bylo uvedeno v příkladu 1.
Výsledky jsou shrnuty v tabulce 4.
Množství stearanu hořečnatého 0,1 % je dostatečné pro podstatné zvýšení (t = 10,47, p<0,001) dávky jemných částic, jestliže se použije salbutamolu jako báze namísto sulfátu; není pozorováno žádné zvýšení, jestliže se zvýší koncentrace stearanu hořečnatého nad uvedené procento.
-5CZ 298489 B6
Tabulka 4
Formulace (200 pg/ dávka) | Stearan hořečnatý (%) | Hmotnost nástřiku (mg) | Stupeň 2 (yg) | Dodaná dávka (pg) | Dávka jemných částic* (Saíbutamol %) |
SALB 1 | 0 | 22,4 (0,4) | 62.7 (5.3) | 185 (5,1) | 33,6 (2,9 |
SALB 2 | 0,1 | 26,8 (0,5) | 71.3 (3,1) | 171 (5,0) | 41.8 (0,9) |
SALB 3 | 0,25 | 26.9 (0,2) | 71.7 (6,1) | 171 (1,7) | 41,6 (3,2) |
SALB 4 | 0,5 | 26.5 (0.5) | 68.7 (6,4) | 172 (6,0) | 39,9 (3,5) |
Příklad 3
Určení vhodného množství stearanu hořečnatého pro přidání k práškům budesonidu pro inhalaci
Vzorek nosiče byl připraven míšením monohydrátu α-laktózy (Meggle D 30), frakce 90 až 150 pm, s 0,25% stearanem hořečnatým 2 hod v mísiči Turbula TI00 při 16 ot/min.
Práškové směsi obsahující 100 pg/dávka mikronizovaného budesonidu byly připraveny mícháním nosiče a účinné složky 30 min v mísiči Turbula při 32 ot/min.
Práškové směsi byly plněny do inhalátorů a testovány tak jak bylo popsáno v příkladu 1.
Výsledky jsou shrnuty v tabulce 5.
Stearan hořečnatý v množství 0,25 % podstatně zvyšuje dávku jemných částic budesonidu (t = 8,8, p<0,001).
Tabulka 5
Formulace (100 pg/ dávka) | Stearan hořečnatý (%) | Hmotnost nástřiku (mg) | Stupeň 2 (pg) | Dodaná dávka (pg) | Dávka jemných částic* (Budesonid %) |
BUD 1 | 0 | 22,0 | - | 80,0 | 21,4 (4,7) |
BUD 2 | 0,25 | 21,5 | • | 79,3 | 33,6 (2,6) |
* Průměrné hodnoty získané ze tří inhalátorů provedením pěti nástřiků z každého inhalátoru.
-6CZ 298489 B6
Příklad 4
Příprava nosiče - studie podmínek míšení
40,528 kg (99,75 % hmotnostních) monohydrátu α-laktózy, frakce 90 až 150 pm, a 0,102 kg (0,25 % hmotnostních) stearanu hořečnatého bylo mícháno v mísiči Turbula T 100 při 16 ot/min několik hodin. V různých časech míšení byly odebírány vzorky, které byly testovány na stejnoměrnost distribuce stearanu hořečnatého, velikost částic, kontaktní úhel s vodou a stupeň molekulárního povrchového povlaku vypočtený podle Cassie a další (Transaction of Faraday Society 40; 546, 1944). Pro ověření procesu byly připraveny tři šarže (40 kg) nosiče.
Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 6 a 7.
Stejnoměrná distribuce stearanu hořečnatého byla dosažena již po 60 min míchání (uvádějí se střední hodnota, x; a koeficient variace, CV%); při analýze jak přístrojem Malvem s rozptylem světla, tak sítovou analýzou Alpíne, nebyla pozorována žádná významná změna velikosti částic. Zvýšením doby míchání dochází ke zvýšení stupně potažení.
Tři různé šarže poskytly srovnatelné výsledky.
-7CZ 298489 B6
Tabulka 6 c ©
CL m
<c
« •to
c
Φ > CO
o <0 >Q
Φ CT <x <
ID T*
CO CO
b* | b* | 00 | O | CD | CM | M· |
T“ | v | x— | CM | CM | CO | CO |
<O <D
CO CO b- O)
CO 00 co co o «η ®°. °í.
CO* CO* CO b-T
CD CM* ro o
50 | iD | O | co | |
CM | CO | CO | XT | |
CM | CM | °í | CM | CM |
O | O* | Ό | O* | O |
E
ZL
O cd v £ o
v £
E ZL
O CD
V
E
n.
o v žř
O CM co CM*
O 0) O O> CO CO G> o* o o* d o* o
00 | 00 | 00 | CM | CO | CD | |
CM | co’ | CO | •M1’ | b | CO* | |
CD | CO | CD | N- | co | b-e | |
b | O* | b | o | b | ||
b co | b co | b Φ | O CM v» | Q co v | b ^r CM | b o co |
-8CZ 298489 B6
Tabulka 6 - pokračování
co cn
CO CO
CD CO
V”
E rz o cn v
co
CM co cm co
CM
Q ω ‘CO
© >
(0
O
Φ >
Q.
<
f*o cn cq o o (Λ co
-9CZ 298489 B6
Tabulka 7
Doba míšení | Distribuce velikosti částic (Alpíne) | Distribuce velikosti částic (Malvern) | Stejnoměrnost obsahu stearanu hořečnatého | Kontaktní úhel s vodou (stupně) | |||
%<80 pm | %<90 ym | %<80 ym | %<90 ym | x(%) | CV(%) | ||
Nosič 1 | |||||||
10 min | 34 | ||||||
20 min | 37 | ||||||
30 min | 1.5 | 4,8 | 0,9 | 2,7 | 0,228 | 6,8 | 36 |
60 min | 0,3 | 2,8 | 0,9 | 2,6 | 0,235 | 6,1 | 36 |
90 min | 0,6 | 3,8 | 1.0 | 2.9 | 0,224 | 3,7 | 37 |
120 min | 0,7 | 3,4 | 0,9 | 2,7 | 0,239 | 7,2 | 39 |
Nosič 2 | |||||||
10 min | 32 | ||||||
20 min | 36 | ||||||
30 min | 38 | ||||||
60 min | 0.9 | 7,2 | 1,0 | 3.1 | 0,196 | 9,6 | 38 |
90 min | 40 | ||||||
120 min | 1.5 | 8.1 | 1,1 | 3,3 | 0,231 | 10,4 | 42 |
-10CZ 298489 B6
Tabulka 7- pokračování
Doba míšení | Distribuce velikosti částic (Alpine) | Distribuce velikosti částic (Malvern) | Stejnoměrnost obsahu stearanu hořečnatého | Kontaktní úhel s vodou (stupně) | |||
%<80 pm | %<90 pm | %<80 pm | %<90 pm | X(%) | CV (%) | ||
Nosič 3 | |||||||
10 min | 32 | ||||||
20 min | 31 | ||||||
30 min | 33 | ||||||
60 min | 0.8 | 6,9 | 2.0 | 4,5 | 0,237 | 7.3 | 38 |
90 min | 42 | ||||||
120 min | 0.8 | 7.3 | 1.8 | 4,2 | 0,229 | 3,8 | 42 |
Příklad 6
Vztah mezi různou dobou míchání nosiče a dodanou dávkou jemných částic
40,528 kg (99,75 % hmotnostních) monohydrátu α-laktózy, frakce 90 až 150 pm, a 0,102 kg (0,25 % hmotnostních stearanu hořečnatého bylo mícháno několik hodin v mísiči Turbula T100 při 16 ot/min. V různých časech míchání byly odebírány 2 kg vzorky a do každého vzorku byl přidáván mikronizovaný BDP, takže jmenovitá hmotnost dodávaná inhalátorem Pulvinal(R) byla 200 pg BDP. Práškové směsi byly plněny do inhalátorů a testovány tak jak je uvedeno v příkladu 1.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 8.
Prodloužením doby míchání dojde v čase 420 min k podstatnému zvýšení dávky jemných částic (t = 5,2, p<0,001).
- 11 CZ 298489 B6
Tabulka 8
Formulace (BDP 200 pg/dávka) | BDP 1 | BDP 2 | BDP 3 |
Doba míšeni (min) | 60 | 120 | 420 |
Hmotnost nástřiku (mg) | 27,8 (0.6) | 28,1 (0,7) | 28,2 (0,5) |
Dávka jemných částic* (%) | 34,1 (81) | 37,4 (4,7) | 49,5 (7,8) |
Stupeň 2 (pg) | 63,1 (12,0) | 63,5 (8,1) | 102,6(17,1) |
Dodaná dávka (pg) | 188,4 (21,1) | 169,7 (7,1) | 207,2 (9,0) |
* Průměrné hodnoty získané použitím tří inhalátorů a pěti nástřiků z každého inhalátoru.
Příklad 7
Příprava nosiče - porovnání mezi různými mísiči
40,528 kg (99,75 % hmotnostních) monohydrátu α-laktózy, frakce 90 až 150 pm, a 0,102 kg (0,25 % hmotnostních) stearanu hořečnatého bylo mícháno v mísiči s lopatkou sigma 30 min (kontaktní úhel s vodou 53° odpovídá molekulárnímu povlaku 38 %).
Byly připraveny práškové směsi obsahující 200 pg/dávka mikronizovaného BDP míšením mísiče a účinné složky 30 min v mísiči Turbula při 32 ot/min.
Práškové směsi byly plněny do inhalátorů a testovány tak jak bylo uvedeno v příkladu 1.
Výsledky jsou shrnuty v tabulce 9.
Nebyly pozorovány žádné podstatné rozdíly v dávce jemných částic vzhledem k prášku získanému z nosiče připraveného použitím mísiče Turbula při 16 ot/min 2 hod.
Tabulka 9
Formulace (200 pg/ dávka) | Hmotnost nástřiku (mg) | Stupeň 2 (P9) | Dodaná dávka (pg) | Dávka jemných částic (BDP %) |
Misie Turbula | 25,7 (2,8 | 96,2 (7,6) | 167,5(5,7) | 57,4 (4.3) |
Misič s lopaktou | 26,6 (2.3 | 106,2 (11,2) | 192,1 (7,0) | 55,2 (6,0) |
sigma |
- 12CZ 298489 B6
Příklad 8
Sklon práškové formulace BDP obsahující 0,25 % stearanu hořečnatého k segregaci
Složení BDP Pulvinal(R) (100, 200 a 400 pg/dávka):
Složka (mg) | Obsah účinné látky (pg/dávka) | ||
100 | 200 | 400 | |
BDP | 0,100 | 0,200 | 0,400 |
Monohydrát a-laktózy | 25,832 | 25,735 | 25,536 |
Stearan horečnatý | 0,067 | 0,064 | 0,064 |
Sklon prášku k segregaci byl zajišťován metodou podle Staniforth a další (J. Pharm. Pharmacol. 34, 700-706, 1982).
Přibližně 15 g prášku bylo naplněno do malého válce z plastické hmoty o délce 80 mm a průměru 12 mm, na jednom konci uzavřeného, kterým je možno podélně rozdělit. Tak je umožněna charakterizace BDP i stearanu hořečnatého na stejné úrovni ve stejném objemu směsi. Trubka byla upevněna na vibrátor (Derrinton VP4) a byla vibrována při 50 Hz a silou 2 g 10 min. Trubka byla umístěna v horizontální poloze, rozdělena na 15 vzorků získaných podél délky trubky, s přibližnou hmotností 50 mg, bylo přesně zváženo. Vzorky byly analyzovány na obsah BDP metodou HPLC a obsahem stearanu hořečnatého metodou atomové absorpce. Experimenty byly prováděny použitím dvou paralelních stanovení. Výsledky se uvádějí v tabulkách 10 a 11.
Typické hodnoty koeficientu variace (CV) vzorků BDP odebíraných z posuzované směsi jsou uspokojivé a menší nebo rovné <5,0 %. Po vložení zvýšeného gravitačního namáhání vykazují vzorky BDP hodnoty CV, které se pohybují od 2,7 do 7,8 %. Přes intenzivní vibrace nedošlo k podstatnému zvýšení těchto variací a výsledky jsou v souladu s dobrou účinností inhalátoru, jestliže se posuzuje z hlediska stejnoměrnosti dávky. Vzorky odebírané z horní části lože materiálu jsou velmi podobné vzorků, odebraným ze dna.
V případě stearanu hořečnatého byla variabilita mezi vzorky poněkud vyšší než pro BDP, což bylo způsobeno jeho nižší koncentrací. Nedocházelo však k žádné reprodukovatelné změně ve stejnoměrnosti distribuce po vibraci a stejně jako u BDP byl obsah ve vzorcích odebíraných z horní části lože materiálu shodný s obsahem ve vzorcích odebíraných ode dna. Závěrem je tedy možno uvést, že uspořádaná směs je velmi stabilní a nedochází k žádné segregaci BDP a stearanu hořečnatého.
- 13CZ 298489 B6
Tabulka 10
Stanoveni léčiva (pg/mg) | CD > •CO •*W O> 3. O o •Γ- ΟΟ tn | CM | TT d7 | 3,5 | CD co' | 3,9 | cm 'd | □5 cd | 3,8 | co cd | CD CO | <D cd | O | |
- | v «ř | io cd | bcd | 00 co | •cr— | CD CO | b; cd | CN ΜΓ | co v | co cd | ’Τ | |||
ro > *aj CD n. o o CM CL O co | CM | co cd | co b-‘ | bb-' | 00 řsT | O σί | oo b· | cd | b~ | co b- | o cd | ca oo | ||
r— | cd co | in b-' | fy. b-' | r\ b^ | to b-' | CD b·. | X b- | co b-‘ | b-_ b- | co cd | co b^ | |||
ca > ‘CC CL o o xť CL Q cn | CN | cn b- | V rC v· | CO bJ τ— | cd cd T* | O rC MP» | vb-’ X” | co b** T“ | T“ b-~ | CO b. | Í0 cd | cn co v· | ||
- | ® b- v~ | in o CN | CD cd V— | o od T~ | O b* r* | CM nT *T“ | b T- | CM b-* | co co' | o cd | o cd' v | |||
a> u. O N > | CD O •CD > <n CO o c k_ o X | - | CM | oo | Ό | 10 | co | b- | CO | CD | o Τ' |
- 14CZ 298489 B6
Tabulka 10 - pokračování
Stanovení léčiva (pg/mg) .................................... .. .................... | ro > •ro Ό ·«» cn Zl o o 0. Q 03 | 04 | 3.9 | 4.2 | 3.9 | cn C*í | 0,2 | xr | ||
05 CO | 05 σί | 04_ Y* | xr Xt | 4,0 | CO o” | cq b-‘ | ||||
co .X > <0 s cn ZL o o 04 CL o ffi | CN | 05 b-~ | o b-' | b~ b-’ | o cd | cn b-* | < d | ca uí | ||
T“ | CD b-* | co I**·* | b-’ | aq b*T | OĎ b* | 04 o' | bCN | |||
m > •co s O) □L | CN | 18,1 | 17,5 | b* | 19,1 | íD nT r· | co cd | <n | ||
BDP 400 | - | V“ r-* CN | 17.3 | 19.4 | 18,0 | 17,9 | xt x~ | CD b-~ | ||
Vzorek | cv T~ | cn V“ | xř | ID «r* | Dolní část válce | Střední hodnota | Q <a | 2 > o |
- 15CZ 298489 B6
Tabulka 11
bez vibrace | 0,103 | 0,150 | Ν' o r~ o | 0,101 | 0,110 | cn o o | 0,109 | 0,102 | I 0,1003 | I 0,109 I | 0,105 | 0,107 |
CD | CO | tn | co | o | xr | © | CM | © | xr | |||
CM | b- | b- | cn | co | 00 | 00 | b-- | CO | ro | 00 | co | |
O | O | o | o | o | o | T“ | © | O | o | o | o | |
o | o | o | O | o | o | O | O | O | © | o | o | |
CN | © | CO | b* | O“ | QO | O* | CM | © | xr | © | o | |
CO | o | 09 | o | cn | cn | o | O | © | o | © | o | |
T“ | o | T— | o | o | o | © | X— | o | γ— | |||
o | o | o | o | o | o | © | o | O | o | © | o | |
Φ o | ||||||||||||
in | V- | in | 00 | in | ro | b- | T— | CN | V“ | © | ro | |
5 | CM | CM | CM | ▼· | cn | o | O | o | © | o | © | © |
r·* | Ί— | T“ | T“ | T” | CM | t—· | T“ | T | T~ | o | o | |
N | o | O | o | o | o | o | o | o | © | © | o | o' |
O X3 | ||||||||||||
CM | co | co | © | o | <o | © | xr | b- | *0· | co | ||
CM | cn | cn | cn | cn | CO | o | © | 09 | © | © | © | © |
o | o | o | © | O | *r“ | o | O | © | O | © | o | |
o | O | o | o | O | o | © | o | © | o' | o | o | |
ID | co | o | m | co | b- | © | •M· | ▼— | CO | |||
o | O | o | © | T— | o | © | o | © | © | co | ||
*r~ | v* | v~ | V* | V“ | γ— | v- | O | o | o | |||
o | o | o | o | o | O | o | o | © | o | o | ©' | |
0) Q | ||||||||||||
CO L. | v- | co | K | σ> | o | Π» | o | ro | to | b- | © | © |
JO | o | o | o | o | T- | O | T- | O | o | O | o | © |
> | T“· | 1“ | N— | T* | T“ | T“ | T“ | γ-» | Y~ | Y— | ||
N | o | o | o | © | o | o | o | o | o | © | © | © |
be | ||||||||||||
CM | cn | cn | co | OD | CO | cn | M- | o | o | N- | ||
CN | CM | CM | CN | V* | CM | O | <— | o | © | v | CM | v~ |
V“ | xr- | r- | T““ | V“ | V“ | V“ | V“ | Y~ | V“ | *T“ | ||
o | o | o | O | o | o | © | o | o | o | O | o | |
m | <£> | xt | co | co | T* | co | co | tT | <x> | |||
V“ | T“ | γ. | V“ | <— | © | v- | v- | o | T* | V | ||
x— | v·* | v· | v* | V* | Υ» | T“· | Y— | |||||
o | o | o | o | o | o | © | o | © | o | o | o |
-16CZ 298489 B6
Tabulka 11 - pokračování
- 17CZ 298489 B6
Příklad 9
Dodávání jemných částic stearanu hořečnatého
Byla připravena šarže prášku BDP 400 pg/nástřik, mícháním léčiva a nosiče (laktóza/stearan hořečnatý 99,75/0,25 % hmotnostních) za podmínek uvedených v příkladu 1. Zařízení byla naplněna směsí a na přístroji TSI bylo zjišťováno dodávání jemných částic stearanu hořečnatého. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 12.
Tabulka 12
Hmotnost nástřiku (mg) | Celkový stearan hořečnatý (%) | Celkový stearan hořečnatý (P8) | Stearan hořečnatý ve stupni 2 (PS) | |
Střední hodnota | 26,4 | 0,259 | 68 | 19 |
S.D | 0,31 | 0,017 | 4,18 | 2,39 |
CV% | 1,18 | 6,52 | 6,13 | 12,5 |
Jestliže uvažujeme nízkou koncentraci stearanu hořečnatého ve formulaci a množství nalezené ve stupni 2 TSI, tedy vdechnutelné množství bude velmi nízké.
Na studiích toxicity u psů bylo ukázáno, že toto množství je bezpečné.
Pro vyhodnocení toxicity stearanu hořečnatého u lidí byly navíc prováděny pokusy s akutní a dlouhodobou tolerancí.
Do randomizované kontrolní zkřížené studie v provedení dvakrát na slepo bylo zahrnuto 18 zdravých dobrovolníků, kteří dostali jednu dávku obsahující 25,72 mg laktózy a 0,065 mg stearanu hořečnatého inhalátorem Pulvinal(R). Ukázalo se, že zavedení 0,25% stearanu hořečnatého v práškové farmaceutické formulaci je bezpečné.
V dlouhodobé randomizované studii s kontrolami a paralelními stanoveními byla porovnávána bezpečnost stearanu hořečnatého jako nosiče s bezpečností laktózy. 28 pacientů se mírným astmatem bylo léčeno 3 měsíce 40 pg BDP dvakrát denně, dodávaných buď zařízením Pulvinal(R) a s obsahem 0,065 mg stearanu hořečnatého na dávku, nebo jiným komerčně dostupným DPI a s obsahem 25,536 mg laktózy na dávku. Bronchiální biopsie a bronchoalveolámí výplachy na začátku a na konci pokusu neprokázaly hromadění hořčíku v bronchiálních nebo alveolámích buňkách, ani u skupiny Pulvinal(R), ani u kontrolní skupiny.
-18CZ 298489 B6
PATENTOVÉ NÁROKY
1. Prášek pro použití v inhalátoru suchého prášku, vyznačující se tím, že prášek obsahuje účinnou složku a částice nosiče složené z jednoho nebo více krystalických cukrů, přičemž částice nosiče jsou ve směsi s 0,1 až 0,5 % hmotnostního stearanu hořečnatého, vztaženo na hmotnost směsi, a rozsah povlaku částic nosiče stearanem hořečnatým je takový, že potažené částice mají kontaktní úhel s vodou více než 36°, což odpovídá více než 15% molekulárnímu povrchovému povlaku.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Prášek pro použití v inhalátoru suchého prášku, vyznačující se tím, že prášek obsahuje účinnou složku a částice nosiče složené z jednoho nebo více krystalických cukrů, přičemž částice nosiče jsou ve směsi s 0,1 až 0,5 % hmotnostního stearanu hořečnatého, vztaženo na hmotnost směsi, a rozsah povlaku částic nosiče stearanem hořečnatým je takový, že potažené částice mají kontaktní úhel s vodou více než 36°, což odpovídá více než 15% molekulárnímu povrchovému povlaku.
- 2. Prášek podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozsah povlaku částic nosiče stearanem hořečnatým je takový, že potažené částice mají kontaktní úhel s vodou více než 50°, což odpovídá více než 35% molekulárnímu povrchovému povlaku.
- 3. Prášek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že stearan hořečnatý je přítomný v množství v rozmezí 0,10 až 0,25 % hmotnostního.
- 4. Prášek podle nároku 3, vy z n a č uj í c í se t í m , že krystalický cukr je monohy drát alaktózy.
- 5. Prášek podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že částice nosiče mají velikost v rozmezí 20 až 1000 pm.
- 6. Prášek podle nároku 5, vyznačující se tím, že částice nosiče mají velikost v rozmezí 90 až 150 pm.
- 7. Prášek podle některého z předcházejících nároků, vy z n a č uj í c í se tím, že účinná složka má velikost částic menší než 10 pm.
- 8. Prášek podle nároku 7, vyznačující se tím, že účinná složka zahrnuje steroid.
- 9. Prášek podle nároku 8, vyznačující se tím, že steroid je zvolený ze skupiny zahrnující beklomethasondipropionát, budesonid a flunisolid.
- 10. Prášek podle nároku 7, vyznačující se tím, že účinná složka zahrnuje p2-agonistu.
- 11. Prášek podle nároku 10, vyznačující se tím, že p2-agonista je zvolený ze skupiny zahrnující salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalin a jejich soli.
- 12. Prášek podle nároku 7, vyznačující se tím, že účinná složka zahrnuje ipratropiumbromid.
- 13. Částice nosiče obsahující jeden nebo více krystalických cukrů pro použití v prášku podle některého z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že částice nosiče jsou ve směsi s 0,1 až 0,5 % hmotnostního stearanu hořečnatého, vztaženo na hmotnost směsi, a rozsah povlaku částic nosiče stearanem hořečnatým je takový, že potažené částice mají kontaktní úhel s vodou více než 36°, což odpovídá více než 15% molekulárnímu povrchovému povlaku.
- 14. Způsob výroby nosiče pro práškové farmaceutické prostředky pro inhalaci, vyznačující se tí m, že zahrnuje následující kroky: částice nosiče podle nároku 13 se mísí vmísiči-19CZ 298489 B6 alespoň 30 minut se stearanem hořečnatým pro dosažení potažení povrchu částic nosiče stearanem hořečnatým v takové míře, že potažené částice mají kontaktní úhel s vodou více než 36°.
- 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že částice nosiče a kluzná látka se 5 mísí po dobu alespoň 60 minut.
- 16. Způsob podle některého z nároků 14a 15, vyznačující se tím, že částice nosiče a kluzná látka se mísí při rychlosti otáčení 16ot/min a míšení se provádí po dobu alespoň 120 minut.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/EP1999/001449 WO2000053157A1 (en) | 1999-03-05 | 1999-03-05 | Improved powdery pharmaceutical compositions for inhalation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20013185A3 CZ20013185A3 (cs) | 2002-01-16 |
CZ298489B6 true CZ298489B6 (cs) | 2007-10-17 |
Family
ID=8167234
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20013185A CZ298489B6 (cs) | 1999-03-05 | 1999-03-05 | Prášek pro použití v inhalátoru |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6528096B1 (cs) |
EP (1) | EP1158958B1 (cs) |
AT (1) | ATE363892T1 (cs) |
AU (1) | AU3409399A (cs) |
BR (1) | BR9917246A (cs) |
CY (1) | CY1106817T1 (cs) |
CZ (1) | CZ298489B6 (cs) |
DE (1) | DE69936268T2 (cs) |
DK (1) | DK1158958T3 (cs) |
ES (1) | ES2286881T3 (cs) |
HU (1) | HUP0200185A3 (cs) |
PL (1) | PL196951B1 (cs) |
PT (1) | PT1158958E (cs) |
SI (1) | SI1158958T1 (cs) |
SK (1) | SK286981B6 (cs) |
TR (1) | TR200102567T2 (cs) |
WO (1) | WO2000053157A1 (cs) |
Families Citing this family (81)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9501841D0 (en) * | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
ATE382386T1 (de) | 1998-11-13 | 2008-01-15 | Jagotec Ag | Multidosis-trockenpulverinhalator mit pulverreservoir |
US20070212422A1 (en) * | 1999-11-10 | 2007-09-13 | Manfred Keller | Dry powder for inhalation |
DZ2947A1 (fr) | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
IT1309592B1 (it) * | 1999-03-05 | 2002-01-24 | Chiesi Farma Spa | Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e |
US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
ITMI991582A1 (it) | 1999-07-16 | 2001-01-16 | Chiesi Farma Spa | Polveri costituite da particelle aventi la superficie perfettamente levigata da utilizzare come veicoli per la preparazione di miscele inala |
IT1313553B1 (it) | 1999-07-23 | 2002-09-09 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione. |
IT1317846B1 (it) | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
GB0009468D0 (en) * | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices |
PE20011227A1 (es) | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
GB0009469D0 (en) | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices |
IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
AU5070100A (en) | 2000-05-22 | 2001-12-03 | Chiesi Farma Spa | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
AU2002222115B2 (en) † | 2000-11-30 | 2006-09-28 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
EP2298279B1 (en) | 2000-11-30 | 2018-11-14 | Vectura Limited | Pharmaceutical compositions for inhalation |
WO2002043700A2 (en) | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Vectura Limited | Particles for use in a pharmaceutical composition |
US8337816B2 (en) | 2001-09-17 | 2012-12-25 | Glaxo Group Limited | Dry powder medicament formulations |
SI1494732T1 (sl) | 2002-03-20 | 2008-08-31 | Mannking Corp | Inhalacijski aparat |
WO2003086358A1 (en) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Campina Nederland Holding B.V. | Excipient for use in dry powder inhalation preparations |
US20050158248A1 (en) * | 2002-08-21 | 2005-07-21 | Xian-Ming Zeng | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
JP2006516531A (ja) * | 2002-08-21 | 2006-07-06 | ノートン ヘルスケアー リミテッド | 吸入組成物 |
GB0219511D0 (en) * | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
US8273331B2 (en) | 2002-08-21 | 2012-09-25 | Norton Healthcare Ltd. | Inhalation compositions |
CN102688224A (zh) * | 2003-04-14 | 2012-09-26 | 维克特拉有限公司 | 用于提高剂量效率的药物组合物和装置 |
US20050042179A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhalative powder formulations containing the CGRP-antagonist 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine |
GB0326632D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Jagotec Ag | Dry powder formulations |
ATE486064T1 (de) | 2004-08-20 | 2010-11-15 | Mannkind Corp | Katalyse der diketopiperazinsynthese |
US7820676B2 (en) | 2004-08-23 | 2010-10-26 | Mannkind Corporation | Diketopiperazine salts for drug delivery and related methods |
GB0425758D0 (en) | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Vectura Ltd | Preparation of pharmaceutical compositions |
WO2007001094A1 (ja) * | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Sannamu Lee | 人工肺サーファクタント組成物 |
EP1910394A4 (en) * | 2005-07-29 | 2010-10-27 | Rhode Island Education | MODIFIED OLIGONUCLEOTIDES CONTAINING DIPHOSPHODIESTER INTERNUCOIDIC LINKS |
CA2621806C (en) | 2005-09-14 | 2016-08-02 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents |
GB0525254D0 (en) | 2005-12-12 | 2006-01-18 | Jagotec Ag | Powder compositions for inhalation |
RU2403059C2 (ru) | 2006-02-22 | 2010-11-10 | Маннкайнд Корпорейшн | Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент |
PL2046787T3 (pl) | 2006-08-01 | 2011-10-31 | Glaxo Group Ltd | Związki pirazolo[3,4-b]pirydynowe i ich zastosowanie jako inhibitory PDE4 |
GB0712316D0 (en) * | 2007-06-26 | 2007-08-01 | Entripneur Ltd | A novel powder and its method of manufacture |
EP2080508A1 (en) | 2008-01-15 | 2009-07-22 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug |
DE102008014237A1 (de) * | 2008-03-14 | 2009-09-17 | J. Rettenmaier & Söhne Gmbh + Co. Kg | Direktverpressbares Tablettierhilfsmittel |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
CA3086027C (en) | 2008-06-13 | 2022-05-17 | Mannkind Corporation | A dry powder inhaler and system for drug delivery |
RU2470681C2 (ru) | 2008-06-20 | 2012-12-27 | Маннкайнд Корпорейшн | Интерактивное устройство и способ профилирования усилий при ингаляции в реальном масштабе времени |
TWI532497B (zh) | 2008-08-11 | 2016-05-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
SI2400950T1 (sl) | 2009-02-26 | 2019-09-30 | Glaxo Group Limited | Farmacevtske forlmulacije, ki obsegajo 4-((1 R)-2-((6-(2-((2,6- diklorobenzil)oksi)etoksi)heksil)amino)-1-hidroksietil)-2- (hidroksimetil)fenol |
EP2676695A3 (en) | 2009-03-11 | 2017-03-01 | MannKind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
BRPI1011229B8 (pt) | 2009-05-29 | 2021-05-25 | Pearl Therapeutics Inc | co-suspensão dispensável a partir de um inalador de dose medida compreendendo propelente, partículas de agente ativo e partículas em suspensão |
US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
KR20210027546A (ko) | 2009-06-12 | 2021-03-10 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
GB0918249D0 (en) | 2009-10-19 | 2009-12-02 | Respivert Ltd | Compounds |
GB0918450D0 (en) | 2009-10-21 | 2009-12-09 | Innovata Ltd | Composition |
WO2011056889A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
CA2794941C (en) * | 2010-04-01 | 2018-05-15 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Process for preparing carrier particles for dry powders for inhalation |
RU2531455C2 (ru) | 2010-06-21 | 2014-10-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
AU2011269238A1 (en) | 2010-06-22 | 2013-01-10 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Dry powder formulation comprising an antimuscarinic drug |
MY179703A (en) | 2010-08-03 | 2020-11-11 | Chiesi Farm Spa | Dry powder formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor |
CN103298470B (zh) | 2010-09-30 | 2015-06-17 | 奇斯药制品公司 | 硬脂酸镁在吸入用干粉制剂中的用途 |
UY33337A (es) | 2010-10-18 | 2011-10-31 | Respivert Ltd | DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS |
EP2694402B1 (en) | 2011-04-01 | 2017-03-22 | MannKind Corporation | Blister package for pharmaceutical cartridges |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
CN103945859A (zh) | 2011-10-24 | 2014-07-23 | 曼金德公司 | 用于治疗疼痛的方法和组合物 |
US9603907B2 (en) | 2012-02-01 | 2017-03-28 | Protalix Ltd. | Dry powder formulations of dNase I |
HUE029420T2 (en) | 2012-03-13 | 2017-02-28 | Respivert Ltd | Crystalline PI3 kinase inhibitors |
ES2814336T3 (es) | 2012-04-13 | 2021-03-26 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Partículas de agregado |
CN104619369B (zh) | 2012-07-12 | 2018-01-30 | 曼金德公司 | 干粉药物输送系统和方法 |
US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
US11052202B2 (en) * | 2012-11-07 | 2021-07-06 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Drug delivery device for the treatment of patients with respiratory diseases |
BR112015022784B1 (pt) | 2013-03-15 | 2023-02-14 | Pearl Therapeutics, Inc | Método de condicionamento de material cristalino micronizado e sistemas de condicionamento |
JP6523247B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-05-29 | マンカインド コーポレイション | 微結晶性ジケトピペラジン粒子の製造方法および乾燥粉末組成物の製造方法 |
KR102321339B1 (ko) | 2013-07-18 | 2021-11-02 | 맨카인드 코포레이션 | 열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법 |
WO2015021064A1 (en) | 2013-08-05 | 2015-02-12 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
TR201407010A2 (tr) | 2014-06-16 | 2015-12-21 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Vilanterol formülasyonları. |
CN105412049B (zh) * | 2014-09-16 | 2020-01-07 | 四川海思科制药有限公司 | 一种干粉吸入剂用药物组合物及其制备方法 |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
US20170304459A1 (en) | 2014-10-10 | 2017-10-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for inhalation delivery of conjugated oligonucleotide |
US10583085B2 (en) * | 2017-05-17 | 2020-03-10 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Carrier particles for dry powder formulations for inhalation |
PL3947384T3 (pl) | 2019-04-04 | 2024-03-25 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pochodne izochromenu jako inhibitory kinaz 3-fosfoinozytydów |
EP3962472A4 (en) | 2019-04-29 | 2023-01-25 | Insmed Incorporated | DRY POWDER COMPOSITIONS OF TREPROSTINIL PRODRUGS AND METHODS OF USE THEREOF |
WO2023150747A1 (en) | 2022-02-07 | 2023-08-10 | Insmed Incorporated | Dry powder compositions of bedaquiline and salts and methods of use thereof |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996023485A1 (en) * | 1995-01-31 | 1996-08-08 | Co-Ordinated Drug Development Limited | Carrier particles for use in dry powder inhalers |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3145146A (en) * | 1961-10-31 | 1964-08-18 | Warner Lambert Pharmaceutical | Modified mannitol for pharmaceutical tablets |
US5260306A (en) * | 1981-07-24 | 1993-11-09 | Fisons Plc | Inhalation pharmaceuticals |
IT1204826B (it) * | 1986-03-04 | 1989-03-10 | Chiesi Farma Spa | Composizioni farmaceutiche per inalazione |
US5376386A (en) * | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
SA95160463B1 (ar) * | 1994-12-22 | 2005-10-04 | استرا أكتيبولاج | مساحيق للاستنشاق |
GB9606188D0 (en) * | 1996-03-23 | 1996-05-29 | Danbiosyst Uk | Pollysaccharide microspheres for the pulmonary delivery of drugs |
US5874064A (en) * | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
ATE382386T1 (de) * | 1998-11-13 | 2008-01-15 | Jagotec Ag | Multidosis-trockenpulverinhalator mit pulverreservoir |
IT1309592B1 (it) * | 1999-03-05 | 2002-01-24 | Chiesi Farma Spa | Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e |
PE20011227A1 (es) * | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
GB0009469D0 (en) * | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices |
US20040202516A1 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-14 | Lanser Jerry L. | Attitude independent portable press for hand held tool and method |
-
1999
- 1999-03-05 EP EP99915547A patent/EP1158958B1/en not_active Revoked
- 1999-03-05 AT AT99915547T patent/ATE363892T1/de active
- 1999-03-05 DE DE69936268T patent/DE69936268T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-05 TR TR2001/02567T patent/TR200102567T2/xx unknown
- 1999-03-05 CZ CZ20013185A patent/CZ298489B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-05 DK DK99915547T patent/DK1158958T3/da active
- 1999-03-05 PL PL354841A patent/PL196951B1/pl unknown
- 1999-03-05 WO PCT/EP1999/001449 patent/WO2000053157A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-05 ES ES99915547T patent/ES2286881T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-05 SI SI9930970T patent/SI1158958T1/sl unknown
- 1999-03-05 PT PT99915547T patent/PT1158958E/pt unknown
- 1999-03-05 BR BR9917246-1A patent/BR9917246A/pt active Search and Examination
- 1999-03-05 AU AU34093/99A patent/AU3409399A/en not_active Abandoned
- 1999-03-05 HU HU0200185A patent/HUP0200185A3/hu unknown
- 1999-03-05 SK SK1248-2001A patent/SK286981B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-26 US US09/603,620 patent/US6528096B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-05 US US10/358,174 patent/US20030133880A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-07-25 US US11/492,105 patent/US20060257330A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-08-13 CY CY20071101082T patent/CY1106817T1/el unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996023485A1 (en) * | 1995-01-31 | 1996-08-08 | Co-Ordinated Drug Development Limited | Carrier particles for use in dry powder inhalers |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT1158958E (pt) | 2007-08-13 |
EP1158958B1 (en) | 2007-06-06 |
SK286981B6 (sk) | 2009-08-06 |
US20060257330A1 (en) | 2006-11-16 |
ES2286881T3 (es) | 2007-12-01 |
CZ20013185A3 (cs) | 2002-01-16 |
HUP0200185A3 (en) | 2006-07-28 |
PL196951B1 (pl) | 2008-02-29 |
EP1158958A1 (en) | 2001-12-05 |
DE69936268T2 (de) | 2008-02-14 |
TR200102567T2 (tr) | 2002-01-21 |
AU3409399A (en) | 2000-09-28 |
HUP0200185A2 (en) | 2002-06-29 |
DE69936268D1 (de) | 2007-07-19 |
DK1158958T3 (da) | 2007-10-08 |
SI1158958T1 (sl) | 2007-10-31 |
WO2000053157A1 (en) | 2000-09-14 |
SK12482001A3 (sk) | 2002-01-07 |
PL354841A1 (en) | 2004-02-23 |
US20030133880A1 (en) | 2003-07-17 |
CY1106817T1 (el) | 2012-05-23 |
US6528096B1 (en) | 2003-03-04 |
ATE363892T1 (de) | 2007-06-15 |
BR9917246A (pt) | 2002-03-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ298489B6 (cs) | Prášek pro použití v inhalátoru | |
JP5170789B2 (ja) | 喘息治療用の製薬組成物 | |
KR101052693B1 (ko) | 건조 분말 흡입용 조성물의 제조방법 | |
CZ20023437A3 (cs) | Práškový farmaceutický prostředek pro inhalátory a způsob jeho výroby | |
AU2008325290B2 (en) | Dry powder formulations comprising ascorbic acid derivates | |
CN1162157C (zh) | 无氯氟烃的糠酸莫米他松气溶胶制剂 | |
JP2008019279A (ja) | 医薬製剤の製造方法 | |
EP1599209A2 (en) | Inhalation composition | |
WO2004017914A2 (en) | Inhalation composition | |
JP2006517178A (ja) | 高い薬剤比率を有する吸入組成物 | |
JP5345605B2 (ja) | 乾燥粉末吸入組成物の製造方法 | |
RU2634258C1 (ru) | Наполнитель для капсульного ингалятора | |
EP1480651B1 (en) | Aerosol formulations containing esters of 3,17-dihydroxy oestratriene derivatives for pulmonary delivery | |
JP2006516531A (ja) | 吸入組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20170305 |