JP5170789B2

JP5170789B2 - 喘息治療用の製薬組成物

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Publication number: JP5170789B2
Application number: JP2010036706A
Authority: JP
Inventors: エー．セクエイラジョエル; エー．シャープステファン; エル．ハートジョン
Original assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
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Priority date: 2001-08-28
Filing date: 2010-02-22
Publication date: 2013-03-27
Anticipated expiration: 2022-08-27
Also published as: US20030114428A1; JP2010138184A; HUP0401514A2; EP2319494B1; PT1420759E; CN1649568B; DK2092935T3; HUP0401514A3; SI2092935T1; KR100970531B1; PL209640B1; EP1420759B1; US20100143269A1; CO5560551A2; AU2002313828B2; NO20041277L; WO2003020253A3; ES2325316T3; DK1420759T3; DE60232251D1

Description

本発明は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）を含まないエアロゾル懸濁液処方に関する。さらに特定すると、本発明は、ＣＦＣを実質的に含まない処方および医薬用途（特に、計量用量加圧吸入器（ＭＤＩ））で特に有用性がある処方に関する。

計量用量吸入器は、効果的な経口および経鼻送達システムであることが判明しており、これらは、喘息患者に気管支拡張化合物およびステロイド化合物を送達するだけでなく他の化合物（例えば、ペンタミジンおよび非気管支拡張抗炎症薬）を送達するために、広く使用されている。このようにして投与される化合物の活性が急速に始まり、また、著しい副作用がないために、この経路を経由して投与する多数の化合物が処方されている。典型的には、この薬剤は、噴霧剤システム（これは、一般に、適当な蒸気圧を有しかつ経口または経鼻投与に適当な１種またはそれ以上の噴霧剤を含有する）により、患者に送達される。さらに好ましい噴霧剤システムは、典型的には、ＣＦＣ噴霧剤１１、ＣＦＣ噴霧剤１２、ＣＦＣ噴霧剤１１４またはそれらの混合物を含有する。しばしば、これらの噴霧剤システムの蒸気圧は、その噴霧剤に揮発性が低い液体賦形剤を混合することにより、調節される。

しかしながら、噴霧剤であるＣＦＣ１１、ＣＦＣ１２およびＣＦＣ１１４は、クロロフルオロカーボンとして知られている種類の化合物に属し、これらは、大気中のオゾンの枯渇に関係している。オゾンは、ある種の有害な紫外線を遮断し、それにより、大気中のオゾン含量が減少すると、皮膚癌の発症率が高まると推論されている。１９７０年代には、エアロゾルからのＣＦＣの放出を減らす対策がとられた。他の噴霧剤（例えば、炭化水素）は、使用されていたが、その製品は、異なる様式で送達されていた。医薬用途でのＣＦＣの使用量が比較的に少ない（すなわち、全ＣＦＣ放出の１％未満）ので、また、計量用量吸入器に関しては、健康上の利点があるので、当時は、計量用量吸入器のＣＦＣ噴霧剤の使用を制限する対策はとられなかった。

しかしながら、継続したさらに高度なオゾンの測定がなされるにつれて、初期におけるＣＦＣ使用の規制が不十分であり、ＣＦＣの放出を大幅に減らすために、さらに大きな対策をとるべきであることが明らかとなった。ＣＦＣの製造を事実上中止することが推奨されている。結果として、中長期的には、ＣＦＣ噴霧剤を使用し続けることは不可能であり得る。非加圧計量用量吸入器を使用する試みがなされているものの、これらの装置の多くは、十分に成功しているとは言えない。これらの関連した性能の問題点のいくつかには、以下がある：均一用量の送達、機械的な複雑性、エアロゾル容器１ユニットあたりに必要な用量の提供、厳しい規制基準の遵守、および個人が使用するのが困難であること（なぜならば、患者が急に投薬する必要があるとき、患者の使用には、大きすぎるかおよび／または扱いにくいからである）。

結果として、ＣＦＣを含まない加圧エアロゾル処方（例えば、実質的にＣＦＣを含まない計量用量吸入器）が必要とされている。非ＣＦＣ噴霧剤システムは、加圧計量用量吸入器のいくつかの基準を満たさなければならない。それらは、非毒性で、安定であり、そして医薬および弁／アクチュエータ中の他の主要部品に非反応性でなければならない。適当であることが分かった１つの噴霧剤には、ＣＦ_３ＣＨＦＡＦ_３があり、これはまた、ＨＦＡ２２７、ＨＦＣ２２７または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンとして知られている。以下、この噴霧剤は、ＨＦＡ２２７と呼ぶ。しかしながら、ＨＦＡ２２７の一部の特定の物理的特性（例えば、極性および溶解性）は、通例使用されるＣＦＣ噴霧剤のものとは異なる。通例使用される界面活性剤は、ＨＦＡ２２７に不溶であり得る。さらに、溶液として医薬を送達する場合、その医薬は、この噴霧剤に難溶性であり得る。ＨＦＡ２２７と以前に使用されていたＣＦＣ噴霧剤との間の極性の差により、ＣＦＣ噴霧剤をＨＦＡ２２７で置き換えたとき、医薬の送達が異なり得る。医薬は、非ＣＦＣ噴霧剤では、クリーム状になったり、沈降または集塊し得る（これは、ＣＦＣ噴霧剤では起こらなかった）。他のこのような非クロロフルオロカーボン噴霧剤には、ヒドロフルオロカーボン１３４ａ（これはまた、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたはＨＦＡ１３４ａとして、知られている）がある。以下、この噴霧剤は、ＨＦＡ１３４ａと呼ぶ。

計量用量吸入器においてＨＦＡ２２７と併用してモメタゾンを含有する従来の処方物は、この噴霧剤と組み合わせた結晶状態でモメタゾンを懸濁するために、メタノールを使用する。これらの処方は、長時間にわたって、改善された安定性を有する。

上記の特定の組み合わせでは、望ましい溶解性、安定性、低い毒性、正確な投薬量、正しい粒径（もし懸濁液であるなら）および／または計量用量吸入器の通例使用される弁アセンブリとの適合性を提供し得ない。従って、上記弱点がない喘息治療用のＣＦＣを含まない処方物、およびそれらを製造する方法が必要とされている。

（発明の要旨）
従って、本発明は、ＣＦＣを実質的に含まない非毒性処方物であって、改善された安定性および医薬との適合性を有しかつ比較的に簡単に製造される処方物を製造するためのプロセスに関する。

本発明はまた、吸入用エアロゾル懸濁液処方を含む計量用量吸入器に関し、該吸入用エアロゾル懸濁液処方物は、以下を含有する：有効量のフロン酸モメタゾン；有効量のフマル酸フォルモテロール；および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン；ここで、フロン酸モメタゾン：フマル酸フォルモテロールの比率は、約４００μｇのフロン酸モメタゾン：約１２μｇのフマル酸フォルモテロールから約５０μｇのフロン酸モメタゾン：約６μｇのフマル酸フォルモテロールまでであり、ここで、該フマル酸フォルモテロールは、該フロン酸モメタゾンと共に凝結し、ここで、該処方は、実質的に担体を含まない。

本発明はまた、吸入用エアロゾル懸濁液処方物を含む計量用量吸入器に関し、該吸入用エアロゾル懸濁液処方物は、以下を含有する：有効量のフロン酸モメタゾン；有効量のフマル酸フォルモテロール；約０．０５重量％〜約０．３重量％の量で存在する、バルキング剤；および１，１，１，２−テトラフルオロエタン；ここで、フロン酸モメタゾン：フマル酸フォルモテロールの比率は、約４００μｇのフロン酸モメタゾン：約１２μｇのフマル酸フォルモテロールから約５０μｇのフロン酸モメタゾン：約６μｇのフマル酸フォルモテロールまでであり、ここで、該フマル酸フォルモテロールは、該フロン酸モメタゾンと共に凝集する。

本発明はまた、吸入用エアロゾル懸濁液処方物を製造する方法に関し、該吸入用エアロゾル懸濁液処方物は、以下を含有する：有効量のフロン酸モメタゾン；有効量のフマル酸フォルモテロール；および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン；ここで、フロン酸モメタゾン：フマル酸フォルモテロールの比率は、約４００μｇのフロン酸モメタゾン：約１２μｇのフマル酸フォルモテロールから約５０μｇのフロン酸モメタゾン：約６μｇのフマル酸フォルモテロールまでであり、ここで、該フマル酸フォルモテロールは、該エアロゾル懸濁液処方物中のフロン酸モメタゾンと共に凝集し、ここで、該処方物は、バルキング剤を含まず、該方法は、以下の工程を包含する：微粉化したフロン酸モメタゾンおよびフマル酸フォルモテロールの乾燥粉末ブレンドと乾燥粉末界面活性剤とを混合して、均一混合物を形成する工程；該混合物を計量用量吸入器キャニスターに充填する工程；該キャニスターを絞り弁でクリンプする工程；および該キャニスターに非クロロフルオロカーボン噴霧剤を充填する工程。本発明はまた、前述の方法で製造した製品に関する。

本発明はまた、吸入用エアロゾル懸濁液処方を含む計量用量吸入器に関し、該吸入用エアロゾル懸濁液処方は、以下を含有する：有効量のフロン酸モメタゾン；有効量のフマル酸フォルモテロール；乾燥粉末界面活性剤；および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン；ここで、フロン酸モメタゾン：フマル酸フォルモテロールの比率は、約４００μｇのフロン酸モメタゾン：約１２μｇのフマル酸フォルモテロールから約５０μｇのフロン酸モメタゾン：約６μｇのフマル酸フォルモテロールまでであり、ここで、該フマル酸フォルモテロールは、該フロン酸モメタゾンと共に凝集し、ここで、該処方は、追加賦形剤を含まず、ここで、該計量用量吸入器は、該計量用量吸入器を作動すると、均一薬剤含量を有する用量を発する。

本発明はまた、吸入用エアロゾル懸濁液処方を含む計量用量吸入器に関し、該吸入用エアロゾル懸濁液処方は、以下を含有する：有効量のフロン酸モメタゾン；有効量のフマル酸フォルモテロール；および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン；ここで、フロン酸モメタゾン：フマル酸フォルモテロールの比率は、約４００μｇのフロン酸モメタゾン：約１２μｇのフマル酸フォルモテロールから約５０μｇのフロン酸モメタゾン：約６μｇのフマル酸フォルモテロールまでであり、ここで、該フマル酸フォルモテロールは、該フロン酸モメタゾンと共に凝集し、ここで、該処方は、０．１％未満のフロン酸モメタゾンのエポキシド崩壊生成物を含有する。

本発明はまた、吸入用エアロゾル懸濁液処方を含む計量用量吸入器に関し、該吸入用エアロゾル懸濁液処方は、以下を含有する：有効量のフロン酸モメタゾン；有効量のフマル酸フォルモテロール；および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン；ここで、フロン酸モメタゾン：フマル酸フォルモテロールの比率は、約４００μｇのフロン酸モメタゾン：約１２μｇのフマル酸フォルモテロールから約５０μｇのフロン酸モメタゾン：約６μｇのフマル酸フォルモテロールまでであり、ここで、該フマル酸フォルモテロールは、該フロン酸モメタゾンと共に凝集し、ここで、該計量用量吸入器を作動すると分配される微粒子の割合は、約５５％〜約８５％であり、ここで、該微粒子は、約４．７μｍ未満の粒径を有する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
吸入用エアロゾル懸濁液処方物を含む計量用量吸入器であって、該吸入用エアロゾル懸濁液処方物は、以下を含有する：有効量のフロ酸モメタゾン；有効量のフマル酸フォルモテロール；および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン；ここで、フロ酸モメタゾン：フマル酸フォルモテロールの比率は、約４００μｇのフロ酸モメタゾン：約１２μｇのフマル酸フォルモテロールから約５０μｇのフロ酸モメタゾン：約６μｇのフマル酸フォルモテロールまでであり、ここで、該フマル酸フォルモテロールは、該フロ酸モメタゾンと共に凝結し、ここで、該処方物は、実質的に担体を含まない、
吸入用エアロゾル懸濁液処方物を含む計量用量吸入器。
（項目２）
さらに、界面活性剤を含有する、項目１に記載の吸入用エアロゾル懸濁液処方物を含む計量用量吸入器。
（項目３）
前記フロ酸モメタゾンが、約５０μｇの量で存在しており、そして前記フマル酸フォルモテロールが、約６μｇの量で存在している、項目１に記載の吸入用エアロゾル懸濁液処方物を含む計量用量吸入器。
（項目４）
前記フロ酸モメタゾンが、約１００μｇの量で存在しており、そして前記フマル酸フォルモテロールが、約６μｇの量で存在している、項目１に記載の吸入用エアロゾル懸濁液処方物を含む計量用量吸入器。
（項目５）
前記フロ酸モメタゾンが、約５０μｇの量で存在しており、そして前記フマル酸フォルモテロールが、約８μｇの量で存在している、項目１に記載の吸入用エアロゾル懸濁液処方物を含む計量用量吸入器。
（項目６）
前記フロ酸モメタゾンが、約１００μｇの量で存在しており、そして前記フマル酸フォルモテロールが、約８μｇの量で存在している、項目１に記載の吸入用エアロゾル懸濁液処方物を含む計量用量吸入器。
（項目７）
前記フロ酸モメタゾンが、約２００μｇの量で存在しており、そして前記フマル酸フォルモテロールが、約１２μｇの量で存在している、項目１に記載の吸入用エアロゾル懸濁液処方物を含む計量用量吸入器。
（項目８）
前記フロ酸モメタゾンが、約４００μｇの量で存在しており、そして前記フマル酸フォルモテロールが、約１２μｇの量で存在している、項目１に記載の吸入用エアロゾル懸濁液処方物を含む計量用量吸入器。
（項目９）
気道におけるアレルギー反応および炎症反応を治療する方法であって、吸入により、項目１に記載のエアロゾル懸濁液処方物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１０）
吸入用エアロゾル懸濁液処方物を含む計量用量吸入器であって、該吸入用エアロゾル懸濁液処方物は、以下を含有する：有効量のフロ酸モメタゾン；有効量のフマル酸フォルモテロール；バルキング剤であって、該バルキング剤は、該処方物の約０．０５重量％〜約０．３重量％の量で存在している；および１，１，１，２−テトラフルオロエタン；ここで、フロ酸モメタゾン：フマル酸フォルモテロールの比率は、約４００μｇのフロ酸モメタゾン：約１２μｇのフマル酸フォルモテロールから約５０μｇのフロ酸モメタゾン：約６μｇのフマル酸フォルモテロールまでであり、ここで、該フマル酸フォルモテロールは、該フロ酸モメタゾンと共に凝結する、
吸入用エアロゾル懸濁液処方物を含む計量用量吸入器。
（項目１１）
さらに、界面活性剤を含有する、項目１０に記載の吸入用エアロゾル懸濁液処方物を含む計量用量吸入器。
（項目１２）
前記フロ酸モメタゾンが、約５０μｇの量で存在しており、そして前記フマル酸フォルモテロールが、約６μｇの量で存在している、項目１０に記載の吸入処方用エアロゾル懸濁液処方物を含む計量用量吸入器。
（項目１３）
前記フロ酸モメタゾンが、約１００μｇの量で存在しており、そして前記フマル酸フォルモテロールが、約６μｇの量で存在している、項目１０に記載の吸入処方用エアロゾル懸濁液処方物を含む計量用量吸入器。
（項目１４）
前記フロ酸モメタゾンが、約５０μｇの量で存在しており、そして前記フマル酸フォルモテロールが、約８μｇの量で存在している、項目１０に記載の吸入処方用エアロゾル懸濁液処方物を含む計量用量吸入器。
（項目１５）
前記フロ酸モメタゾンが、約１００μｇの量で存在しており、そして前記フマル酸フォルモテロールが、約８μｇの量で存在している、項目１０に記載の吸入処方用エアロゾル懸濁液処方物を含む計量用量吸入器。
（項目１６）
前記フロ酸モメタゾンが、約２００μｇの量で存在しており、そして前記フマル酸フォルモテロールが、約１２μｇの量で存在している、項目１０に記載の吸入処方用エアロゾル懸濁液処方物を含む計量用量吸入器。
（項目１７）
前記フロ酸モメタゾンが、約４００μｇの量で存在しており、そして前記フマル酸フォルモテロールが、約１２μｇの量で存在している、項目１０に記載の吸入処方用エアロゾル懸濁液処方物を含む計量用量吸入器。
（項目１８）
前記バルキング剤が、ラクトース、グルコース、トレハロース、スクロースおよびマンニトールからなる群から選択される、項目１０に記載の吸入処方用エアロゾル懸濁液処方物を含む計量用量吸入器。
（項目１９）
気道におけるアレルギー反応および炎症反応を治療する方法であって、吸入により、項目１０に記載のエアロゾル懸濁液処方物を吸入によって投与する工程を包含する、方法。
（項目２０）
吸入用エアロゾル懸濁液処方物を製造する方法であって、該吸入用エアロゾル懸濁液処方物は、以下を含有する：有効量のフロ酸モメタゾン；有効量のフマル酸フォルモテロール；および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン；ここで、フロ酸モメタゾン：フマル酸フォルモテロールの比率は、約４００μｇのフロ酸モメタゾン：約１２μｇのフマル酸フォルモテロールから約５０μｇのフロ酸モメタゾン：約６μｇのフマル酸フォルモテロールまでであり、ここで、該フマル酸フォルモテロールは、該エアロゾル懸濁処方物において該フロ酸モメタゾンと共に凝結し、ここで、該処方物は、バルキング剤を含まず、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）微粉化したフロ酸モメタゾンおよびフマル酸フォルモテロールの乾燥粉末ブレンドと乾燥粉末界面活性剤とを混合して、均一混合物を形成する工程；
ｂ）該混合物を計量用量吸入器キャニスターに充填する工程；
ｃ）該キャニスターを絞り弁でクリンプする工程；および
ｄ）該キャニスターに非クロロフルオロカーボン噴霧剤を充填する工程。
（項目２１）
項目２０に記載の方法により製造された、製品。
（項目２２）
前記乾燥粉末界面活性剤が、レシチン、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸マグネシウム、パルミチン酸マグネシウムおよびラウリン酸マグネシウムからなる群から選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
吸入用エアロゾル懸濁液処方物を含む計量用量吸入器であって、該吸入用エアロゾル懸濁液処方物は、以下を含有する：有効量のフロ酸モメタゾン；有効量のフマル酸フォルモテロール；乾燥粉末界面活性剤；および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン；ここで、フロ酸モメタゾン：フマル酸フォルモテロールの比率は、約４００μｇのフロ酸モメタゾン：約１２μｇのフマル酸フォルモテロールから約５０μｇのフロ酸モメタゾン：約６μｇのフマル酸フォルモテロールまでであり、ここで、該フマル酸フォルモテロールは、該フロ酸モメタゾンと共に凝結し、ここで、該処方物は、追加賦形剤を含まず、ここで、該計量用量吸入器は、該計量用量吸入器を作動すると、均一薬剤含量を有する用量を発する、
吸入用エアロゾル懸濁液処方物を含む計量用量吸入器。
（項目２４）
吸入用エアロゾル懸濁液処方物を含む計量用量吸入器であって、該吸入用エアロゾル懸濁液処方物は、以下を含有する：有効量のフロ酸モメタゾン；有効量のフマル酸フォルモテロール；および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン；ここで、フロ酸モメタゾン：フマル酸フォルモテロールの比率は、約４００μｇのフロ酸モメタゾン：約１２μｇのフマル酸フォルモテロールから約５０μｇのフロ酸モメタゾン：約６μｇのフマル酸フォルモテロールまでであり、ここで、該フマル酸フォルモテロールは、該フロ酸モメタゾンと共に凝結し、ここで、該処方物は、０．１％未満のフロ酸モメタゾンのエポキシド崩壊生成物を含有する、
吸入用エアロゾル懸濁液処方物を含む計量用量吸入器。
（項目２５）
吸入用エアロゾル懸濁液処方物を含む計量用量吸入器であって、該吸入用エアロゾル懸濁液処方物は、以下を含有する：有効量のフロ酸モメタゾン；有効量のフマル酸フォルモテロール；および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン；ここで、フロ酸モメタゾン：フマル酸フォルモテロールの比率は、約４００μｇのフロ酸モメタゾン：約１２μｇのフマル酸フォルモテロールから約５０μｇのフロ酸モメタゾン：約６μｇのフマル酸フォルモテロールまでであり、ここで、該フマル酸フォルモテロールは、該フロ酸モメタゾンと共に凝結し、ここで、該計量用量吸入器を作動すると分配される微粒子の割合は、約５５％〜約８５％であり、ここで、該微粒子は、約４．７μｍ未満の粒径を有する、
吸入用エアロゾル懸濁液処方物を含む計量用量吸入器。
（項目２６）
前記計量用量吸入器を作動すると分配される微粒子の割合が、約６５％〜約８０％であり、ここで、該微粒子が、約４．７μｍ未満の粒径を有する、項目２５に記載の吸入用エアロゾル懸濁液処方物を含む計量用量吸入器。

図１は、バルキング剤なしでＨＦＡ２２７を使うフマル酸フォルモテロール／フロ酸モメタゾンの６／５０μｇ作動の組合せ吸入器の３ユニットの平均のフロ酸モメタゾンＡｎｄｅｒｓｅｎＣａｓｃａｄｅＩｍｐａｃｔｏｒプロフィールである。図２は、バルキング剤なしでＨＦＡ２２７を使うフマル酸フォルモテロール／フロ酸モメタゾンの６／５０μｇ作動の組合せ吸入器の３ユニットの平均のフマル酸フォルモテロールＡｎｄｅｒｓｅｎＣａｓｃａｄｅＩｍｐａｃｔｏｒプロフィールである。図３は、低バルキング剤を使うフマル酸フォルモテロール／フロ酸モメタゾンの６／５０μｇ作動の組合せ吸入器とＨＦＡ１３４ａとの３ユニットの平均のフマル酸フォルモテロールＡｎｄｅｒｓｅｎＣａｓｃａｄｅＩｍｐａｃｔｏｒプロフィールである。図４は、低バルキング剤を使うフマル酸フォルモテロール／フロ酸モメタゾンの６／５０μｇ作動の組合せ吸入器とＨＦＡ１３４ａとの３ユニットの平均のフロ酸モメタゾンＡｎｄｅｒｓｅｎＣａｓｃａｄｅＩｍｐａｃｔｏｒプロフィールである。

（発明の詳細な説明）
フロ酸モメタゾンは、ＥＬＯＣＯＮ（登録商標）ローション、クリームおよび軟膏の活性成分であるが、９，２１−ジクロロ−１１（ベータ），１７−ジヒドロキシ−１６（アルファ）−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１７−（２−フロエート）の化学名を有する抗炎症コルチコステロイドである。それは、事実上、水に不溶であり、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールに僅かに溶解性であり、アセトンおよびクロロホルムに溶解性であり、そしてテトラヒドロフランに十分に溶解する。オクタノールと水の間のその分配係数は、５０００より高い。モメタゾンは、種々の水和形状、結晶形状および鏡像異性体形状（例えば、一水和物）で存在できる。この製品は、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ）から入手できる。

フマル酸フォルモテロールは、選択的ベータ_２−アドレナリン作動性気管拡張薬である。その化学名は、（±）−２−ヒドロキシ−５−［（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１ＲＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］−アミノ］エチル］ホルマニリドフマレート二水和物である。フマル酸フォルモテロールは、白色から黄色がかった結晶性粉末であり、これは、氷酢酸に十分に溶解性であり、メタノールに溶解性であり、エタノールおよびイソプロパノールに難溶性であり、水に僅かに溶解性であり、アセトン、酢酸エチルおよびジエチルエーテルに事実上不溶性であることが報告されている。フマル酸フォルモテロールは、種々の水和形状、結晶形状および鏡像異性体形状（例えば、一水和物）で存在できる。この製品は、ＮｏｖａｒｔｉｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＥａｓｔＨａｎｏｖｅｒ，ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ）から市販されている。

本発明は、医薬がフマル酸フォルモテロールおよびフロ酸モメタゾンまたはその最終塩、鏡像異性体および包接化合物である場合に、特に有用である。
このフロ酸モメタゾンおよびフマル酸フォルモテロールは、約１：１のフロ酸モメタゾン：フマル酸フォルモテロール、または約５０：１のフロ酸モメタゾン：フマル酸フォルモテロール、または約２０：１のフロ酸モメタゾン：フマル酸フォルモテロール、または約１２：１のフロ酸モメタゾン：フマル酸フォルモテロール、または約１６：１のフロ酸モメタゾン：フマル酸フォルモテロール、または約１０：１のフロ酸モメタゾン：フマル酸フォルモテロール、または約８：１のフロ酸モメタゾン：フマル酸フォルモテロールの重量比であり得る。

これらの比率は、大体、１用量あたり、６μｇのフマル酸フォルモテロール：５０μｇのフロ酸モメタゾン、または１用量あたり、約６μｇ：１００μｇのフマル酸フォルモテロール：フロ酸モメタゾン、または１用量あたり、約８μｇ：１００μｇのフマル酸フォルモテロール：フロ酸モメタゾン、または１用量あたり、約６μｇ：２００μｇのフマル酸フォルモテロール：フロ酸モメタゾン、または１用量あたり、約８μｇ：２００μｇのフマル酸フォルモテロール：フロ酸モメタゾン、または１用量あたり、約１２μｇ：２００μｇのフマル酸フォルモテロール：フロ酸モメタゾン、または１用量あたり、約１２μｇ：４００μｇのフマル酸フォルモテロール：フロ酸モメタゾンに等しい。

噴霧剤ベースの製薬エアロゾル処方物は、当該技術分野において、典型的には、その噴霧剤として、液状クロロフルオロカーボンの混合物を使用するが、他の多くは、単一の噴霧剤を使用する。当該技術分野で公知であるように、この噴霧剤は、活性成分および賦形剤の両方のビヒクルとして働く。フルオロトリクロロメタン、ジクロロジフルオロメタンおよびジクロロテトラフルオロエタンは、吸入による投与用のエアロゾル処方物において、最も一般的に使用されている噴霧剤である。このようなクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ’ｓ）は、しかしながら、オゾン層の破壊に関与しており、それらの生産は、段階的に中止されつつある。ＨＦＡ１３４ａおよびＨＦＡ２２７は、多くのクロロフルオロカーボン噴霧剤よりもオゾンに対して害が少ないと言われており、両方とは、個別に、または組合せて、いずれかで、本発明の範囲内で使用されると考えられる。しかしながら、通常のクロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物もまた、本発明の処方物用の噴霧剤として使用され得る。

当業者に知られているように、担体／バルキング剤とは、活性薬剤成分および賦形剤（もし存在するなら）がその中または上で分散されている不活性物質である。本発明の処方物が噴霧剤としてＨＦＡ２２７を使用するとき、驚くべきことに、担体は必要ではないことが分かった。従って、吸入用エアロゾル懸濁液処方物を含む計量用吸入器が開示されており、該吸入用エアロゾル懸濁液処方物は、以下を含有する：有効量のフロ酸モメタゾン；有効量のフマル酸フォルモテロール；および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン；ここで、フロ酸モメタゾン：フマル酸フォルモテロールの比率は、約４００μｇのフロ酸モメタゾン：約１２μｇのフマル酸フォルモテロールから約５０μｇのフロ酸モメタゾン：約６μｇのフマル酸フォルモテロールまでであり、ここで、該フマル酸フォルモテロールは、該フロ酸モメタゾンと共に凝結し、ここで、該処方物は、実質的に担体を含まない。

本発明の処方物を製造する方法は、好ましくは、フロ酸モメタゾンおよびフマル酸フォルモテロール、必要に応じて、液状賦形剤および必要に応じて、界面活性剤と併用して、ＨＦＡ２２７またはＨＦＡ１３４ａまたはそれらの組合せを使用する。この賦形剤は、医薬と噴霧剤との相溶性を促進し、また、適当な範囲（すなわち、約２．７６〜５．５２×１０^５ニュートン／平方メーター絶対（４０〜８０ｐｓｉ）、好ましくは、約３．４５〜４．８３×１０^５ニュートン／平方メーター絶対（５０〜７０ｐｓｉ））まで排出圧力を低下させる。選択する賦形剤は、医薬に非反応性であって比較的に非毒性でなければならず、約３．４５×１０^５ニュートン／平方メーター絶対（５０ｐｓｉ）の蒸気圧を有するべきである。

以下で使用する「中鎖脂肪酸」との用語は、６個〜１２個の炭素原子、好ましくは、８個〜１０個の炭素原子を有する−ＣＯＯＨ基で終わっているアルキル基の鎖を意味する。「短鎖脂肪酸」との用語は、４個〜８個の炭素原子を有する−ＣＯＯＨ基で終わっているアルキル基の鎖を意味する。「アルコール」との用語は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコール（例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール）を含む。

好ましい賦形剤には、以下がある：（ＨｕｌｓＡｍｅｒｉｃａ．Ｉｎｃ．Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ．Ｎ．Ｊ．から）Ｍｉｇｌｙｏｌ８４０の商品名で入手できる中鎖脂肪酸のプロピレングリコールジエステル；（Ｈｕｌｓから）Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２の商品名で入手できる中鎖脂肪酸のトリグリセリドエステル；（Ｅ．Ｉ．ＤｕＰｏｎｔｄｅＮｅｍｏｕｒｓａｎｄＣｏ．Ｉｎｃ．Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ．Ｄｅｌ．から）Ｖｅｒｔｒｅｌ２４５の商品名で入手できるパーフルオロジメチルシクロブタン；（ＰＣＲＧａｉｎｓｖｉｌｌｅ．Ｆｌａ．から）オクタフルオロシクロブタンの商品名で入手できるパーフルオロシクロブタン；（ＢＡＳＦＰａｒｓｉｐｐａｎｙ．Ｎ．Ｊ．から）ＥＧ４００の商品名で入手できるポリエチレングリコール；（Ｐｌｕｅｓｓ−Ｓｔａｕｆｆｅｒ
ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｔａｎｆｏｒｄ．Ｃｏｎｎ．製の）メタノール；（ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅＥｌｍｓｆｏｒｄ．Ｎ．Ｙ．から）ラウログリコールの商品名で入手できるプロピレングリコールモノラウレート；（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから）Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌの商品名で入手できるジエチレングリコールモノエチルエーテル；（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから）ＬａｂｒａｆａｃＨｙｄｒｏＷＬ１２１９の商品名で入手できる中鎖脂肪酸のポリグリコール化グリセリド；アルコール（例えば、エタノール、メタノールおよびイソプロパノール）；（Ｐｌｕｓｅｓ-ＳｔａｕｆｆｅｒＩｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌから）入手できるユーカリ油；およびそれらの混合物。

界面活性剤は、しばしば、薬剤の安定な懸濁液を維持しかつ絞り弁を潤滑するのを助けるといったような目的で、エアロゾル処方物に含有される。本発明の処方物は、その薬剤形状が噴霧剤中で緩く凝結して沈降または緻密化する傾向を示さないので、（例えば、使用直前の穏やかなかき混ぜによる）素早い分散性を維持するための界面活性剤を必要としない。ＨＦＡ２２７の場合、静置すると、薬剤粒子は、その凝結状態で懸濁したままになる。それゆえ、界面活性剤は、必要に応じて、その表面張力および医薬と噴霧剤との間の界面張力を低くするために加えられ得る。この医薬、噴霧剤および賦形剤が懸濁液を形成する場合、界面活性剤は、必要である場合もない場合もある。この医薬、噴霧剤および賦形剤が溶液を形成する場合、界面活性剤は、一部には、特定の医薬および賦形剤の溶解度に依存して、必要である場合もない場合もある。この界面活性剤は、医薬と非反応性で、医薬、賦形剤および噴霧剤の間の表面張力を低下させるか、および／または弁の潤滑剤として作用する任意の適当な非毒性化合物であり得る。好ましい界面活性剤には、以下がある：（ＨｅｎｋｅｌＣｏｒｐ．ＥｍｅｒｙＧｒｏｕｐ，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，Ｏｈｉｏから）オレイン酸ＮＦ６３２１の商品名で入手できるオレイン酸；（ＡｒｒｏｗＣｈｅｍｉｃａｌ，Ｉｎｃ．Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，Ｎ．Ｊ．製の）セチルピリジニウムクロライド；（ＬｕｃａｓＭｅｙｅｒＤｅｃａｔｕｒ，ＩＩＩ．から）Ｅｐｉｋｕｒｏｎ２００の商品名で入手できる大豆レシチン；（ＩＣＩＳｐｅｃｉａｌｔｙＣｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌ．から）Ｔｗｅｅｎ２０の商品名で入手できるポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；（ＩＣＩから）Ｔｗｅｅｎ６０の商品名で入手できるポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；（ＩＣＩから）Ｔｗｅｅｎ８０の商品名で入手できるポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；（ＩＣＩから）Ｂｒｉｊ７６の商品名で入手できるポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル；（ＩＣＩから）Ｂｒｉｊ９２の商品名で入手できるポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル；（ＢＡＳＦから）Ｔｅｔｒｏｎｉｃ１５０Ｒ１の商品名で入手できるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エチレンジアミンブロック共重合体；（ＢＡＳＦから）ＰｌｕｒｏｎｉｃＬ−９２，ＰｌｕｒｏｎｉｃＬ−１２１およびＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８の商品名で入手できるポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロック共重合体；（Ｒｈｏｎｅ−ＰｏｕｌｅｎｃＭｉｓｓｉｓｓａｕｇａＯｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａから）ＡｌｋａｓｕｒｆＣＯ−４０の商品名で入手できるヒマシ油エトキシレート；およびそれらの混合物。

エタノールに僅かに溶解性の他の薬剤と同様に、フロ酸モメタゾンは、エタノール含有処方物において、結晶成長を示す傾向がある。薬剤粒径の成長を促進しない処方パラメータは、公知である。これらのパラメータにより、必要なエタノール濃度を最小にして、不快な味覚が生じる可能性を減らし、また、その組成物を子供やアルコール許容度が低い人が使用するのに適当にするという利点が得られる。

計量用量調合器から薬剤を一貫して提供し、予測可能に送達するために、一定の最低レベルのエタノールが好ましい。この最低レベルは、全処方物の約１重量％であり、これにより、わずかに許容できる薬剤送達が得られる。エタノールの量を多くすると、一般に、薬剤送達特性が向上する。しかしながら、この処方物内での薬剤結晶の成長を防止するために、エタノールの濃度を制限することが好ましい。実験データによれば、粒径の成長を防止する際には、エタノールの重量に対するフロ酸モメタゾンの重量の比率が重要であることが明らかである。

これらの活性成分は、以下のようにして、この処方物を収容する容器に入れられ得る：医薬を収容する容器は、１段階または多段階（好ましくは、１段階）で、薬剤、エタノールおよび界面活性剤で満たすことができる。同様に、同じ段階または多段階で、この容器には、この噴霧剤または噴霧剤混合物が加えられ得る。本発明の処方物の懸濁液は、成分の綿状沈殿物を含有する。綿状沈殿物とは、完全な沈降に抵抗する格子型構造を形成する粒子の凝集体である。その格子の緩い構造により、その凝集体は、少しかき混ぜると、簡単に崩壊して、容易に分散することが可能である。さらに具体的には、モメタゾンが噴霧剤に懸濁されると、時間の経過と共に、モメタゾンの粒子は、その懸濁液の中心で綿状沈殿する傾向にある。これらの粒子は、計量用量吸入器キャニスターをかき混ぜるか振盪すると、容易に分散する。驚くべきことに、この懸濁液にフォルモテロールを加えても、この現象は変わらなかった。この噴霧剤がＨＦＡ２２７であるとき、フマル酸フォルモテロールおよびフロ酸モメタゾンは、そのモメタゾンおよびフォルモテロールが互いに凝集するように、懸濁液中にて、凝結体を形成する。この噴霧剤がＨＦＡ１３４ａであるとき、その吸入器を起動した際の薬剤送達を高めるために、約０．０５重量％〜約０．３重量％の量で、バルキング剤またはキャリア（例えば、ラクトース）が存在していることが好ましい。１３４ａベースの処方物を使うと、ＨＦＡ１３４ａがＨＦＡ２２７よりも低密度であるので、このフォルモテロール、モメタゾンおよびラクトースがキャニスターの底部に沈降する傾向がある；それゆえ、均一な薬剤送達を得るために、そのメーターの起動前に、この懸濁液を再編するべくキャニスターを振盪することが好ましい。ＨＦＡ１３４ａ懸濁液で使用され得る他のバルキング剤には、例えば、マンニトール、グルコース、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。

本発明の処方物は、他のエアロゾル組成物について当該技術分野で通例の手順に従って、製造される。典型的には、この噴霧剤以外の全ての成分は、混合され、そしてエアロゾル容器に導入される。これらの容器は、次いで、その噴霧剤の沸点より低い温度まで冷却され得、その絞り弁が容器にクリンプされる前に、必要量の冷却した噴霧剤が加えられる。あるいは、これらの容器には、噴霧剤で満たす前に、絞り弁を取り付けることができ、この弁を通って、必要量の噴霧剤が導入される。

本発明の処方物は、通常の充填設備を使用して、これらのエアロゾル容器に充填され得る。ＨＦＡ２２７およびＨＦＡ１３４ａが、本発明のエアロゾル弁アセンブリで現在利用できる全てのエラストマー化合物とは適合性ではないので、他の材料（例えば、白ブナゴム）で代用するか、賦形剤および必要に応じて界面活性剤（これらは、その弁部品に対するＨＦＡ２２７または１３４ａの悪影響を軽減する）を使用する必要があり得る。本発明の懸濁液は、好ましくは、当該技術分野で公知の加圧充填方法または冷充填方法のいずれかにより、調製され得る。

特定の用途に依存して、この容器は、１回または複数回の投薬用の所定量の処方物で充填され得る。典型的には、この容器は、複数回の投薬用の大きさにされ、従って、送達される処方物は、各投薬について、実質的に均一であることが非常に重要である。例えば、この処方物が気管支拡張用である場合、その容器は、典型的には、２００回の起動に十分な量の処方物で充填される。

適当な懸濁液は、一部には、その処方物のいくつかの物理的特性（すなわち、粒子凝集速度、凝集体の大きさおよび微粒子クリーム化／沈降速度）を観察することにより、そして、それらを受容可能な標準と比較することにより、ふるい分けされ得る。このような適当な懸濁液は、推奨される保存温度範囲全体にわたって医薬の溶解度を測定することにより、ふるい分け／評価され得る。

計量用量吸入器には、効能および安定性を考慮して、懸濁液が特に好まれ得る。当業者は、その処方物の特性に依存して、１種またはそれ以上の防腐剤、緩衝液、酸化防止剤、甘味料および／または香料または他の味覚マスキング剤を加えるように選択され得る。

利用できる絞り弁送達容量は、１回の起動あたり、約２５〜約１００マイクロリットルの範囲であるのに対して、特定の状態を治療するために１用量内に必要な薬剤物質の量は、一般に、弁の１回の起動あたり約１０〜約５００マイクログラムである。これらの２つの要素を合わせて、一定処方物に対する前述のエタノールパラメータ内での点を決定する限度が得られる。このような量の決定は、当業者の範囲内である。

下部呼吸器系障害（例えば、喘息）を治療するのに適当な本発明の処方物では、少なくとも、その薬剤の相当部分は、呼吸できる大きさ（例えば、最大寸法が約０．５〜約１０マイクロメーター）の懸濁した粒子として、存在している。上部呼吸器系障害（例えば、鼻炎）を治療するのに適当な処方物では、それよりある程度大きい薬剤粒子が許容できるが、前述の大きさの範囲が好ましい。この活性化合物が懸濁液を形成する場合、その粒径は、比較的に均一であるべきであり、実質的に全ての粒子は、好ましくは、約０．１〜２５ミクロン、好ましくは、０．５〜１０ミクロン、さらに好ましくは、１〜５ミクロンの間の範囲である。２５ミクロンよりも大きい粒子は、口腔咽頭空洞にとどまり得るのに対して、約０．５ミクロンより小さい粒子は、好ましくは、吐き出され易く、従って、患者の肺に達しないので、使用されない。

以下の実施例３、４および５で示すように、有効量のフロ酸モメタゾンおよびフマル酸フォルモテロールでの治療にかけられる気道の疾患を治療する方法もまた、本発明の範囲内である。それらの医薬は、実施例３、４および５で示すように、その用量に従って、１日１回または２回、投与され得る。

本発明の他の局面は、新規処方物を包含し、この処方物は、２種の薬剤物質粉末（フロ酸モメタゾンおよびフマル酸フォルモテロール）を第三粉末界面活性剤（例えば、レシチン、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸マグネシウム、パルミチン酸マグネシウム、ラウリン酸マグネシウムおよび当業者に公知の他の適当な乾燥粉末ブレンド界面活性剤）を用いて分散し、よく混合した三元ブレンドの分散系を含有する。

この乾燥ブレンドは、例えば、ＴｕｒｂｕｌａＭｉｘｅｒＴ２Ｃ中にて、約５分間、または均一な粉末ブレンドを得るために当業者に公知の時間にわたって、混合され得る。この分散系は、粉末充填器具を使って、各吸入器の缶に（例えば、ＡｕｔｏｄｏｓｅＰｏｗｄｅｒｎｉｕｍ−ＯｎｅＴｏｏＭａｎｙＳｙｓｔｅｍにより、１５ｍＬのアルミニウムテフロン（登録商標）被覆した（ＦＰＴ−フッ化エチレン共重合体）缶または他の高分子被覆した缶に）個々に計量供給される。これらの缶は、次いで、６３マイクロリットルの弁などでクリンプされ得、そして噴霧剤充填設備（例えば、ＰａｍａｓｏｌＭｏｄｅｌＰ２００８／０１２）を使用して、ＨＦＡ２２７またはＨＦＡ１３４ａ噴霧剤で充填され得る。その懸濁液生成物で充填された缶は、その後、当業者に公知であるように、約５分間にわたって、超音波処理器（例えば、Ｂｒａｎｓｏｎ５２１０超音波処理器）で超音波処理される。

これらの特定の処方物により、２種の薬剤物質の配合ＭＤＩを製造することが可能となり、これは、賦形剤および／または添加剤を追加することなしで、一貫したＤｒｕｇＣｏｎｔｅｎｔＵｎｉｆｏｒｍｉｔｙ（ＤＣＵ）を示す。この種の乾燥２段階充填手順を使用すると、その充填プロセス中の活性成分の結晶成長の可能性がなくなり、この充填プロセスの初期、中期および末期で充填される生成物の一貫した粒径分布が保証される。この処方物および充填プロセスにより、結晶成長なしで、ケーキングなしで、懸濁媒体ＨＦＡ−２２７中での粒子の十分な分散が保証され、また、その用量の送達時での十分な薬剤含量均一性が保証される。

本発明の特定の局面は、さらに、以下の実施例で説明される。これらの実施例では、「パーセント」とは、特に明記しない限り、重量パーセントを示す。以下の実施例は、本発明をさらに説明する。

以下の乾燥粉末ブレンド試料を調製した。

（実施例１）

明らかなように、フロ酸モメタゾン：フマル酸フォルモテロールの重量比は、大体、約１０：１である。調製には、Ｔｕｒｂｕｌａ混合機にて、約５分間にわたって、上記量で、フロ酸モメタゾン、フマル酸フォルモテロールおよびレシチンの乾燥粉末ブレンドを直接混合する。その後、その混合物を、ＡｕｔｏｄｏｓｅＰｏｗｄｅｒｎｉｕｍ粉末充填器具などを使用して、１５ｍＬキャニスターに計量供給する。その後、６３マイクロリットルの弁でクリンプし、そして約１０ｇ／缶まで、その噴霧剤を加える。次いで、５分間超音波処理する。

（実施例２）

表２は、仕上げ計量用量吸入器キャニスターにてＨＦＡ−２２７と配合したときの種々の量の活性成分および界面活性剤を記述している。

本発明の他の特定の局面は、さらに、以下の実施例で記述される。再度、これらの実施例では、「パーセント」とは、特に明記しない限り、重量パーセントを示す。以下の実施例は、本発明をさらに説明する。

実施例３、４および５は、本発明の処方物の種々の量の種々の成分の例を提供する。

（実施例３）

（実施例４）

（実施例５）

本発明の処方物を、実施例６および７で記述しているように、ＡｎｄｅｒｓｅｎＣａｓｃａｄｅＩｍｐａｃｔｏｒを使用して、さらに分析した。このＡｎｄｅｒｓｅｎＣａｓｃａｄｅＩｍｐａｃｔｏｒは、風媒粒子（さらに特定すると、医薬エアロゾル）の粒径分布を測定するのに広く使用されている。８段階ＡｎｄｅｒｓｅｎＩｍｐａｃｔｏｒは、最後の押し込み段階後、バックアップフィルターと併用するとき、９つのサイズ間隔に試料を分離する。図１〜４では、これは、１０μｍ未満の粒径を有する粒子の段階０から、段階８の０．６５〜０．４３μｍの粒径までに対応しており、最終段階は、０．４３μｍ未満の粒子用のフィルターに対応している。図面にある「喉部」での粒径の測定は、このＩｍｐａｃｔｏｒの入口ポートに対応している。微粒子画分は、４．７μｍ未満の粒径を有する粒子の割合として、規定される。微粒子用量は、各作動における大きさが４．７μｍ未満の量（μｇ／用量）として、規定される。μｇ／ショットは、作動時に計量用量吸入器を出る、放出された薬剤生成物の全量である。ＡｎｄｅｒｓｅｎＣａｓｃａｄｅＩｍｐａｃｔｏｒを使用する処方物の放出用量の粒径分布の測定は、当業者に公知である。

（実施例６）
（バルキング剤システムなしでのフォルモテロール／モメタゾンの６／５０μｇ作動の組合せ吸入器−ＨＦＡ２２７に関するＡｎｄｅｒｓｅｎＣａｓｃａｄｅＩｍｐａｃｔｏｒのデータ）

計量用量吸入器中で、バルキング剤または担体なしで、ＨＦＡ２２７を使用して、６μｇのフマル酸フォルモテロールおよび５０μｇのフロ酸モメタゾンを含有する処方物を、ＡｎｄｅｒｓｅｎＣａｓｃａｄｅＩｍｐａｃｔｏｒで分析して、時間の経過に伴う活性薬剤成分の量および吸入器を出ていく活性剤の粒径を分析した。分かるように、規定の条件下にて、温度サイクルを通じて、長時間にわたって、このモメタゾンおよびフォルモテロールの微粒子用量は、許容限界内で維持された（４ヶ月の時点で、モメタゾンについて、１９．７〜１０．４、およびフォルモテロールについて、２．６〜２．２）。長時間にわたって両方の活性剤について計量した用量もまた、許容限界内であった（４ヶ月の時点で、モメタゾンについて、６２．９〜６３．３、およびフォルモテロールについて、６．６〜６．５）。このデータは、それぞれ、図１および２で示したモメタゾンおよびフォルモテロールについての粒径分布に対応している。このデータは、２種の活性剤の改良された許容できる薬剤送達を示している。

フロ酸モメタゾンの微粒子画分は、ほぼ半分だけ減少するように見えたが、これは、使用したフロ酸モメタゾンの等級の粗さに起因していた。製品の品質と、その製品に懸濁された対応する薬剤物質のサイズ範囲の減少には、序列相関性がある。５〜１０ミクロンより大きい大結晶を高い割合で含有する薬剤物質からは、典型的な有効局所肺医薬の範囲外の空気力学的粒径分布を有する製品が得られることが判明した。粗い薬剤生成物を含有する製品もまた、時間および温度と共に、許容できない粒子成長を示す。

フロ酸モメタゾンの粒径分布が細かいと、計量用量吸入器の作動時に吸入器を出ていく処方物の微粒子画分が改善される。実際、上記実施例で使用した等級のモメタゾンは、−１０℃および４０℃の２週間温度サイクル後、細かい粒径の変化割合が約５０％であった。しかしながら、フロ酸モメタゾンだけを使用した類似のｍｄｉでは同様であるが、さらに細かい等級のフロ酸モメタゾンの場合は、同じサイクル条件下にて、細かい粒径等級の変化割合は、約１５％以下であることが示された。これにより、このモメタゾンに関する微粒子画分が増加し、それにより、そのモメタゾンの薬剤送達が改善される。それゆえ、細かい粒径の薬剤物質を使用するとき、時間および温度と共に粒子成長を示さない薬剤粒子を懸濁した生成物が生じる。その空気力学的粒径分布は、十分に、典型的な有効局所肺医薬の範囲内である（例えば、これらの粒子の５０％より多くは、４．７ミクロン未満である）。これはまた、時間および温度に伴う有意な粒子成長を示さない。

フロ酸モメタゾンを含有する経口ＭＤＩの場合、ＡｎｄｅｒｓｅｎＣａｓｃａｄｅＩｍｐａｃｔｏｒおよび１リットル入口ポートを使用して、１００μｇ／作動強度に対する許容できる製品プロフィールの一例を以下に示す。このデータは、この計量用量吸入器の２回の作動に基づいていることに注目すべきである。

第１群における微粒子の割合は、約４．９％〜約９．８％の範囲である。第２群における微粒子の割合は、約７．３％〜約９．４％の範囲である。フィルターへの段階３における微粒子の割合（第３群および第４群）は、好ましくは、その微粒子が約４．７μｍ未満の粒径を有する場合、上記表のデータに基づいて、約５５％〜約８５％、好ましくは、６５％〜約８０％、または約８０％、または約８５％、および約８１％〜約８９％の範囲である。最後に、第４群における微粒子の割合は、約１３．４％〜約１８．３％の範囲である。

この薬剤生成物に含有される懸濁されたフロ酸モメタゾンの大きさは、種々の様式で、制御され得る。その薬剤物質は、製品バッチ製造前に、さらに効率的に粉砕され得る。これには、微粉化給送速度を低下させること、遠心分級を使用して大きい粒子を除去すること、およびその物質が微粉化装置に給送されるサイクル数を多くすること（例えば、二重微粉化）を挙げることができる。あるいは、この薬剤物質は、例えば、超臨界流体技術により、製品バッチ製造前に、噴霧乾燥して、均一な薬剤物質小粒子を作成し得る。さらに、その製造方法は、例えば、バッチ製造温度を低くすることにより、その薬剤濃縮物を調製するのに使用されるアルコールのレベルを低くすることにより、またはその均質化時間を短くすることにより、改良できる。最後に、薬剤物質の粒径を制御する当該技術分野で公知の他の方法（例えば、界面活性剤の使用または他の粒径成長遅延アプローチ）もまた、使用され得る。

（実施例７）
（フォルモテロール／モメタゾンの６／５０μｇ／作動の組合せ吸入器−ＨＦＡ１３４ａに関するＡｎｄｅｒｓｅｎＣａｓｃａｄｅＩｍｐａｃｔｏｒのデータ−低バルキング剤システム）

計量用量吸入器中で、バルキング剤としてラクトースを使って、ＨＦＡ１３４ａを使用して、６μｇのフマル酸フォルモテロールおよび５０μｇのフロ酸モメタゾンを含有する処方物を、ＡｎｄｅｒｓｅｎＣａｓｃａｄｅＩｍｐａｃｔｏｒで分析して、時間の経過に伴う活性薬剤成分の量および吸入器を出ていく活性剤の粒径を分析した。分かるように、温度サイクルを通じて、長時間にわたって、このモメタゾンおよびフォルモテロールの微粒子用量は、許容限界内で維持された（モメタゾンについて、１３．６〜８．８、およびフォルモテロールについて、２．４〜２．１）。さらに、実際に送達された計量用量もまた、長時間にわたって、許容限界内に維持された（モメタゾンについて、６４．１〜６３．７、およびフォルモテロールについて、６．９〜６．６）。これらのデータは、図３および４で示したフォルモテロールおよびモメタゾンについての粒径分布にそれぞれ対応している。モメタゾンおよびフォルモテロールの両方に対する微粒子画分は、許容限界内で維持された。これらのデータはまた、計量用量吸入器を経由した２種の活性剤の改良された薬剤送達を示している。さらに、実施例６で述べたように、フロ酸モメタゾンだけを使用した類似のｍｄｉでは同様であるが、さらに細かい等級のフロ酸モメタゾンの場合は、同じサイクル条件下にて、細かい粒径の変化割合は、約１５％以下だけあることが示された。これにより、このモメタゾンに関する微粒子画分が増加し、それにより、そのモメタゾンの薬剤送達が改善される。

（実施例８）
本発明の処方物の分解生成物を、４０℃および７５％相対湿度で、４ヶ月で、分析した。

分かるように、ＨＦＡ２２７を含有する非バルク化処方物は、全体として、ＨＦＡ１３４ａを含有するバルク化処方物よりも、分解生成物が著しく少なかった。具体的には、これらのＨＦＡ２２７処方物は、化合物Ｅ（これは、フロ酸モメタゾンと会合したエポキシ型分解物である）と呼ばれる分解生成物を０．１％未満で含有していた。０．１％未満の化合物Ｅを含むフロ酸モメタゾンを含有する処方物は、フロ酸モメタゾンを含有する吸入可能処方におけるこの特定化合物の存在についてのＦＤＡ仕様を満たす。

（実施例９）
（フォルモテロール／モメタゾンの６／５０μｇ作動の組合せ吸入器−ＨＦＡ２２７の薬剤含量均一性、バルキング剤システムなし）

（実施例１０）
（フォルモテロール／モメタゾンの６／５０μｇ作動の組合せ吸入器−ＨＦＡ１３４ａの薬剤含量均一性、低バルキング剤システム）

この吸入器の薬剤含量均一性（ＤＣＵ）を、その製品の寿命全体にわたって活性成分の用量の一貫性があるかどうかを確認するために、１２０用量ＭＤＩの寿命全体にわたって、測定した。各処方（ＨＦＡ２２７またはＨＦＡ１３４ａ）の５個のキャニスターを分析し、各キャニスターは、１２０回の医薬作動を送達し、１回の作動あたりの吸入器から出ていく活性剤の量は、作動を変えて（例えば、１１、１２、１３、１４、（初期）、５９、６０、６１、６２（中期）および１１７、１１８、１１９および１２０（終期））、測定した。この初期、中期および終期の作動に対して、平均を決定し、全体的な平均を決定して、上記実施例９および１０で示した。このＨＦＡ２２７処方は、ＭＤＩの寿命全体にわたって放出された薬剤の量について、相対標準偏差が低かったのに対して、両方の処方は、長時間にわたる薬剤含量均一性について、許容できる結果が得られた。

本発明の種々の実施態様の前述の記述は、本発明の種々の局面を代表するものであり、全てを網羅するとは解釈されず、あるいは、開示した正確な形態に本発明を限定するとは解釈されない。多くの改良および変更は、確かに、当業者に想起される。本発明の範囲は、添付の請求の範囲によってのみ完全に規定されると解釈される。

Claims

吸入用エアロゾル懸濁物処方物を含む計量用量吸入器であって、該吸入用エアロゾル懸濁物処方物は、以下を含有する：有効量のフロ酸モメタゾン；有効量のフマル酸フォルモテロール；界面活性剤および唯一の噴霧剤としての１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン；ここで、フロ酸モメタゾン：フマル酸フォルモテロールの比率は、５０μｇのフロ酸モメタゾン：６μｇのフマル酸フォルモテロールであり、ここで、該フマル酸フォルモテロールは、該フロ酸モメタゾンと共に凝集し、ここで、該処方物は、担体もバルキング剤も含まない、
吸入用エアロゾル懸濁物処方物を含む計量用量吸入器。
気道におけるアレルギー反応および炎症反応を治療する組成物であって、請求項１に記載のエアロゾル懸濁物処方物を含有する、組成物。
吸入用エアロゾル懸濁物処方物を製造する方法であって、該吸入用エアロゾル懸濁物処方物は、以下を含有する：有効量のフロ酸モメタゾン；有効量のフマル酸フォルモテロール；および唯一の噴霧剤としての１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン；ここで、フロ酸モメタゾン：フマル酸フォルモテロールの比率は、５０μｇのフロ酸モメタゾン：６μｇのフマル酸フォルモテロールであり、ここで、該フマル酸フォルモテロールは、該エアロゾル懸濁処方物において該フロ酸モメタゾンと共に凝集し、ここで、該処方物は、担体もバルキング剤を含まず、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）微粉化したフロ酸モメタゾンおよびフマル酸フォルモテロールの乾燥粉末ブレンドと界面活性剤とを混合して、均一混合物を形成する工程；
ｂ）該混合物を計量用量吸入器キャニスターに充填する工程；
ｃ）該キャニスターを絞り弁でクリンプする工程；および
ｄ）該キャニスターに非クロロフルオロカーボン噴霧剤を充填する工程。
請求項３に記載の方法により製造された、製品。
前記界面活性剤が、レシチン、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸マグネシウム、パルミチン酸マグネシウムおよびラウリン酸マグネシウムからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
吸入用エアロゾル懸濁物処方物を含む計量用量吸入器であって、該吸入用エアロゾル懸濁物処方物は、以下を含有する：有効量のフロ酸モメタゾン；有効量のフマル酸フォルモテロール；界面活性剤；および唯一の噴霧剤としての１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン；ここで、フロ酸モメタゾン：フマル酸フォルモテロールの比率は、５０μｇのフロ酸モメタゾン：６μｇのフマル酸フォルモテロールであり、ここで、該フマル酸フォルモテロールは、該フロ酸モメタゾンと共に凝集し、ここで、該処方物は、担体もバルキング剤も含まず、ここで、該計量用量吸入器は、該計量用量吸入器を作動すると、均一薬剤含量を有する用量を発する、
吸入用エアロゾル懸濁物処方物を含む計量用量吸入器。
請求項１に記載の吸入用エアロゾル懸濁物処方物を含む計量用量吸入器であって、該処方物は、０．１％未満のフロ酸モメタゾンのエポキシド崩壊生成物を含有する、
吸入用エアロゾル懸濁物処方物を含む計量用量吸入器。
請求項１に記載の吸入用エアロゾル懸濁物処方物を含む計量用量吸入器であって、ここで、該計量用量吸入器を作動すると分配される微粒子の割合は、５５％〜８５％であり、ここで、該微粒子は、４．７μｍ未満の粒径を有する、
吸入用エアロゾル懸濁物処方物を含む計量用量吸入器。
前記計量用量吸入器を作動すると分配される微粒子の割合が、６５％〜８０％であり、ここで、該微粒子が、４．７μｍ未満の粒径を有する、請求項８に記載の吸入用エアロゾル懸濁物処方物を含む計量用量吸入器。
吸入用エアロゾル懸濁物処方物を含む計量用量吸入器であって、該吸入用エアロゾル懸濁物処方物は、有効量のフロ酸モメタゾン；有効量のフマル酸フォルモテロール、界面活性剤および唯一の噴霧剤としての１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンを含み、ここで、フロ酸モメタゾン：フマル酸フォルモテロールの重量比は、１０：１であって、該フマル酸フォルモテロールは、該フロ酸モメタゾンと共に凝集し、該処方物は、担体もバルキング剤も含まないものである、計量用量吸入器。