PL209640B1 - Inhalator z odmierzaną dawką zawierający aerozolowy zawiesinowy preparat, sposób wytwarzania takiego preparatu i jego zastosowanie - Google Patents
Inhalator z odmierzaną dawką zawierający aerozolowy zawiesinowy preparat, sposób wytwarzania takiego preparatu i jego zastosowanieInfo
- Publication number
- PL209640B1 PL209640B1 PL368897A PL36889702A PL209640B1 PL 209640 B1 PL209640 B1 PL 209640B1 PL 368897 A PL368897 A PL 368897A PL 36889702 A PL36889702 A PL 36889702A PL 209640 B1 PL209640 B1 PL 209640B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- fumarate
- mometasone
- formoterol
- metered dose
- formoterol fumarate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedstawiony wynalazek dotyczy inhalatora z odmierzaną dawką zawierającego aerozolowy zawiesinowy preparat pozbawiony związków chlorofluorowęglowych (CFC). W szczególności, wynalazek obejmuje preparaty zasadniczo pozbawione CFC stosowane w ciśnieniowych inhalatorach z odmierzaną dawką (MDI).
Inhalatory z odmierzaną dawką okazały się skutecznymi układami do podawania doustnego i donosowego, szeroko stosowanymi do podawania ś rodków rozszerzających oskrzela i związków steroidowych astmatykom oraz do podawania innych związków, jak pentamidyna i przeciwzapalne leki nie rozszerzające oskrzeli. Szybki początek działania dozowanych w ten sposób substancji i brak istotnych działań ubocznych spowodowały, że ogromną liczbę związków przygotowuje się do podawania tą drogą. Zwykle lek podaje się pacjentowi w układzie propelenta, na ogół zawierającego jeden lub więcej, propelent o odpowiedniej prężności par, nadającego się do podawania doustnego lub donosowego. Korzystne układy propelentów zawierają propelent CFC 11, propelent CFC 12, propelent CFC 114 lub ich mieszaniny. Często prężność par układu propelentów dostosowuje się przez zmieszanie z mniej lotnym ciekłym dodatkiem.
Jednak propelenty CFC 11, CFC 12 i CFC 114 należą do klasy związków chlorofluorowęglowych, których stosowanie wiąże się z obniżaniem ilości ozonu w atmosferze. Przyjmuje się, że ozon blokuje szkodliwe promieniowanie UV, a więc obniżanie jego zawartości w atmosferze może powodować zwiększenie liczby przypadków nowotworów skóry. W latach 70-tych zostały podjęte kroki w celu zmniejszenia emisji CFC z aerozoli. Stosowano inne propelenty, jak węglowodory lub inne drogi podawania preparatów. W tamtym okresie jednak nie podjęto działań w celu ograniczenia stosowania propelentów CFC w inhalatorach z odmierzaną dawką, z powodu korzyści zdrowotnych związanych z ich używaniem i z powodu względnie niskiego, mniej niż 1% całkowitej emisji, stosowania związków CFC w zastosowaniach medycznych.
Jednak, bardziej dokładne sposoby pomiaru ozonu wykazały, że wcześniejsze ograniczenia stosowania CFC były niewystarczające i powinny być podjęte dodatkowe, istotne kroki dla drastycznego obniżenia emisji CFC. Według zaleceń, produkcja CFC została faktycznie zaprzestana, zatem dalsze ich stosowanie nie jest możliwe. Podjęto próby stosowania bezciśnieniowych inhalatorów o odmierzanej dawce, jednak wyniki były niepomyślne. Główne problemy były zwią zane z: dostarczaniem jednakowych dawek, komplikacjami mechanicznymi, dostarczaniem wymaganych dawek jednostkowych z pojemnika aerozolowego, zgodnością z surowymi przepisami, trudnościami spowodowanymi dużymi rozmiarami i/lub niewygodą użycia, szczególnie wtedy, gdy pacjent wymaga szybkiego podania leku.
Zatem, istnieje potrzeba opracowania pozbawionych CFC, ciśnieniowych preparatów aerozolowych, jak inhalatory z odmierzaną dawką, które są zasadniczo wolne od CFC. Układy propelentów nie zawierające CFC muszą spełniać kryteria wymagane dla ciśnieniowych inhalatorów z odmierzaną dawką. Muszą być nietoksyczne, trwałe, nie mogą reagować z lekami i innymi składnikami podczas uruchamiania zaworu. Odpowiednim propelentem jest CF3CHFAF3, znany również jako HFA 227, HFC 227 lub 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan. Ten propelent będzie dalej nazywany HFA 227. Jednak, pewne właściwości fizyczne HFA 227, jak polarność i rozpuszczalność, różnią się od zwykle używanych propelentów CFC. Zwykle stosowane środki powierzchniowo czynne mogą się nie rozpuszczać w HFA 227. Ponadto leki dostarczane w postaci roztworu mogą być trudno rozpuszczalne w tym propelencie. Różnice polarności pomiędzy HFA 227 a wcześniej stosowanymi propelentami CFC mogą pociągać za sobą różnice w dostarczaniu leku. Lek może gromadzić się, osadzać lub tworzyć aglomeraty, nawet wtedy, gdy to nie występowało w przypadku stosowania propelentów CFC. Innym propelentem nie chlorofluorowęglowym jest fluorowęglowodór 134a, znany również jako 1,1,1,2-tetrafluoroetan lub HFA 134a. Związek ten będzie dalej nazywany HFA 134a.
Ze stanu techniki wiadomo, że w preparatach podawanych w inhalatorach z odmierzaną dawką zawierających mometazon w kombinacji z HFA 227 stosowano etanol do tworzenia zawiesiny krystalicznego mometazonu w propelencie. Takie preparaty wykazywały większą trwałość.
Jednak takie kombinacje nie zapewniają żądanej rozpuszczalności, trwałości, niskiej toksyczności, ścisłego dozowania, prawidłowego rozmiaru cząstek (w przypadku zawiesin) i/lub kompatybilności z zaworami zwykle stosowanymi w inhalatorach z odmierzaną dawką. Zatem istnieje potrzeba opracowania preparatów do leczenia astmy nie zawierających CFC i sposobów ich wytwarzania, ale takich, które nie byłyby obciążone wymienionymi wyżej wadami.
PL 209 640 B1
Wynalazek przedstawia sposoby wytwarzania nietoksycznych, zasadniczo wolnych od związków CFC preparatów posiadających większą stabilność i kompatybilność z lekami, preparatów względnie łatwych do wytwarzania.
Przedmiotem wynalazku jest inhalator z odmierzaną dawką zawierający aerozolowy zawiesinowy preparat do inhalacji z inhalatora z odmierzaną dawką przy czym aerozolowy zawiesinowy preparat zawiera: skuteczną ilość furanianu mometazonu; skuteczną ilość fumaranu formoterolu i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan, przy czym stosunek furanianu mometazonu do fumaranu formoterolu wynosi od
400 μg furanianu mometazonu do 12 μg fumaranu formoterolu do 50 μg furanianu mometazonu do 6 μg fumaranu formoterolu, korzystnie stosunek wagowy furanianu mometazonu do fumaranu formoterolu w zawiesinowym preparacie wynosi od 1 do 1 do 50 do 1, przy czym fumaran formoterolu flokuje z furanianem mometazonu i preparat jest zasadniczo pozbawiony nośnika.
Korzystnie, w takim inhalatorze stosunek wagowy furanianu mometazonu do fumaranu formoterolu wynosi 10 do 1, także korzystnie wynosi 20 do 1, albo wynosi 50 do 1.
Korzystnie, taki preparat w inhalatorze z odmierzaną dawką ponadto zawiera środek powierzchniowo czynny.
Korzystnie, preparat w inhalatorze z odmierzaną dawką zawiera suchy sproszkowany środek powierzchniowo czynny i jest wolny od dodatkowych środków pomocniczych, przy czym po uruchomieniu inhalatora z odmierzaną dawką wydziela się dawka o stałej zawartości leku.
W innym wykonaniu, korzystnie preparat w inhalatorze z odmierzaną dawką zawiera mniej niż 0,1% epoksydowego produktu degradacji furanianu mometazonu.
Korzystnie, procent drobnych cząstek o wielkości mniejszej niż 4,7 μm dozowanych po uruchomieniu inhalatora z odmierzaną dawką wynosi 55% do 85%, zwłaszcza wynosi 65% do 80%.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania wyżej opisanego aerozolowego zawiesinowego preparatu do inhalacji, który obejmuje etapy:
a) mieszania mieszanki suchego proszku mikronizowanego furanianu mometazonu i fumaranu formoterolu i ewentualnie suchego proszku środka powierzchniowo czynnego z wytworzeniem jednolitej mieszaniny;
b) napełniania tą mieszaniną pojemnika inhalatora z odmierzaną dawką;
c) połączenia tego pojemnika z zaworem dozującym; i
d) napełnienia tego pojemnika nie chlorofluorowęglowym propelentem.
Korzystnie, w sposobie według wynalazku suchy proszek środka powierzchniowo czynnego wybiera się z grupy składającej się z lecytyny, kwasu stearynowego, kwasu palmitynowego, stearynianu magnezu, palmitynianu magnezu i laurynianu magnezu.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie wyżej opisanego aerozolowego zawiesinowego preparatu do wytwarzania leku do leczenia alergicznych i zapalnych reakcji w drogach oddechowych, obejmującego podawanie aerozolowego zawiesinowego preparatu przez inhalację.
Przedstawiony inhalator z odmierzaną dawką zawiera aerozolowy zawiesinowy preparat do inhalacji, który to preparat zawiera: skuteczną ilość furanianu mometazonu, skuteczną ilość fumaranu formoterolu, około 0,05% do 0,3% wagowych środka wypełniającego i 1,1,1,2-tetrafluoroetan, przy czym stosunek furanianu mometazonu do fumaranu formoterolu wynosi od 400 μg furanianu mometazonu do 12 μg fumaranu formoterolu do 50 μg furanianu mometazonu do 6 μg fumaranu formoterolu i fumaran formoterolu flokuje z furanianem mometazonu.
Przedstawiony inhalator z odmierzaną dawką zawiera aerozolowy zawiesinowy preparat do inhalacji, który to preparat zawiera: skuteczną ilość furanianu mometazonu, skuteczną ilość fumaranu formoterolu, suchy proszek środka powierzchniowo czynnego i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan, przy czym stosunek furanianu mometazonu do fumaranu formoterolu wynosi od 400 μg furanianu mometazonu do 12 μg fumaranu formoterolu do 50 μg furanianu mometazonu do 6 μg fumaranu formoterolu i fumaran formoterolu flokuje z furanianem mometazonu, który nie zawiera dodatkowych substancji pomocniczych, a inhalator podczas wzbudzenia emituje dawkę o jednakowej zawartości leku.
Przedstawiony inhalator z odmierzaną dawką zawiera aerozolowy zawiesinowy preparat do inhalacji, który to preparat zawiera: skuteczną ilość furanianu mometazonu, skuteczną ilość fumaranu formoterolu i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan, przy czym stosunek furanianu mometazonu do fumaranu formoterolu wynosi od 400 μg furanianu mometazonu do 12 μg fumaranu formoterolu do 50 μg furanianu mometazonu do 6 μg fumaranu formoterolu i fumaran formoterolu flokuje z furanianem mometazonu, i preparat zawiera mniej niż 0,1% epoksydowego produktu rozkładu furanianu mometazonu.
PL 209 640 B1
Przedstawiony inhalator z odmierzaną dawką zawiera aerozolowy zawiesinowy preparat do inhalacji, który to preparat zawiera: skuteczną ilość furanianu mometazonu, skuteczną ilość fumaranu formoterolu i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan, przy czym stosunek furanianu mometazonu do fumaranu formoterolu wynosi od 400 μg furanianu mometazonu do 12 μg fumaranu formoterolu do 50 μg furanianu mometazonu do 6 μg fumaranu formoterolu i fumaran formoterolu flokuje z furanianem mometazonu, a drobne cząstki dozowane podczas wzbudzenia inhalatora z odmierzaną dawką stanowią od 55% do 85% i wielkość tych drobnych cząstek wynosi poniżej 4,7 μm.
Opis rysunków
Figura 1 przedstawia rozkład wielkości cząstek furanianu mometazonu jako średnią z trzech jednostkowych wzbudzeń inhalatora zawierającego kombinację fumaran formoterolu/furanian mometazonu, 6/50 μg/wzbudzenie, z HFA 227 i bez środka wypełniającego, uzyskany za pomocą impaktora kaskadowego Andersen.
Figura 2 przedstawia rozkład wielkości cząstek fumaranu formoterolu jako średnią z trzech jednostkowych wzbudzeń inhalatora zawierającego kombinację fumaran formoterolu/furanian mometazonu, 6/50 μg/wzbudzenie, z HFA 227 i bez środka wypełniającego, uzyskany za pomocą impaktora kaskadowego Andersen.
Figura 3 przedstawia rozkład wielkości cząstek fumaranu formoterolu jako średnią z trzech jednostkowych wzbudzeń inhalatora zawierającego kombinację fumaran formoterolu/furanian mometazonu, 6/50 μg/wzbudzenie, z HFA 134a i z niską zawartością środka wypełniającego, uzyskany za pomocą impaktora kaskadowego Andersen.
Figura 4 przedstawia rozkład wielkości cząstek furanianu mometazonu jako średnią z trzech jednostkowych wzbudzeń inhalatora zawierającego kombinację fumaran formoterolu/furanian mometazonu, 6/50 μg/wzbudzenie, z HFA 134a i z niską zawartością środka wypełniającego, uzyskany za pomocą impaktora kaskadowego Andersen.
Szczegółowy opis wynalazku ®
Furanian mometazonu, składnik aktywny preparatu ELOCON® w postaci płynu, kremu i maści, jest przeciwzapalnym kortykosteroidem o nazwie chemicznej 17-(2-furanian) 9,21-dichloro-11(beta),17-dihydroksy-16(alfa)-metylopregna-1,4-dieno-3,20-dionu. Praktycznie jest nierozpuszczalny w wodzie, słabo rozpuszczalny w metanolu, etanolu i izopropanolu, rozpuszczalny w acetonie i chloroformie, a dobrze rozpuszczalny w tetrahydrofuranie. Jego współczynnik podziału między oktanol i wodę wynosi powyżej 5000. Mometazon może występować w postaci różnych hydratów, form krystalicznych i enancjomerycznych, np. jako monohydrat. Na rynku dostępny jest produkt firmy ScheringPlough Corporation, Kenilworth, New Jersey.
Fumaran formoterolu jest selektywnym e2-adrenergicznym środkiem rozszerzającym oskrzela o nazwie chemicznej dihydrat fumaranu (±)-2-hydroksy-5-[(1RS)-1-hydroksy-2-[[(1RS)-2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]formanilidu. Fumaran formoterolu jest krystalicznym proszkiem o barwie białej do żółtawej, jest dobrze rozpuszczalny w lodowatym kwasie octowym, rozpuszczalny w metanolu, gorzej w etanolu i izopropanolu, słabo rozpuszczalny w wodzie i praktycznie nierozpuszczalny w acetonie, octanie etylowym i eterze dietylowym. Fumaran formoterolu może występować w postaci różnych hydratów, form krystalicznych i enancjomerycznych, np. jako monohydrat. Na rynku dostępny jest produkt firmy Novartis Corporation, East Hanover, New Jersey.
Wynalazek dotyczy rozwiązań, w których lekami są fumaran formoterolu i furanian mometazonu lub ich sole, enancjomery i klatraty.
Stosunek wagowy furanianu mometazonu do fumaranu formoterolu może wynosić około 1 do 1 lub około 50 do 1, lub około 20 do 1, lub około 12 do 1, lub około 16 do, lub około 10 do 1, lub około 8 do 1.
Stosunki te są w przybliżeniu równe ilości 6 μg fumaranu formoterolu do 50 μg furanianu mometazonu na dawkę lub około 6 μg do 100 μg fumaranu formoterolu do furanianu mometazonu na dawkę, lub około 8 μg do 100 μg fumaranu formoterolu do furanianu mometazonu na dawkę, lub około 6 μg do 200 μg fumaranu formoterolu do furanianu mometazonu na dawkę, lub około 8 μg do 200 μg fumaranu formoterolu do furanianu mometazonu na dawkę, lub około 12 μg do 200 μg fumaranu formoterolu do furanianu mometazonu na dawkę, lub około 12 μg do 400 μg fumaranu formoterolu do furanianu mometazonu na dawkę.
Według stanu techniki, w aerozolowych preparatach farmaceutycznych jako propelent zwykle stosuje się mieszaninę ciekłych związków chlorofluorowęglowych, chociaż w wielu stosuje się pojedynczy propelent. Ze stanu techniki wiadomo, że propelent służy jako nośnik dla składników aktywnych i substancji pomocniczych. W preparatach aerozolowych do podawania wziewnego, najczęściej
PL 209 640 B1 stosowanymi propelentami są fluorotrichlorometan, dichlorodifluorometan i dichlorotetrafluoroetan.
Jednak te związki powodują zniszczenie warstwy ozonowej stopniowo są wycofywane z produkcji.
HFA 134a i HFA 227 są mniej szkodliwe dla ozonu niż wiele chlorofluorowęglowych propelentów i zarówno pojedynczo, jak i w kombinacjach są brane pod uwagę jako odpowiednie do stosowania.
Jednak tradycyjne związki chlorofluorowęglowe lub ich mieszaniny również mogą być stosowane jako propelenty w takich preparatach.
Jak wiadomo specjalistom, nośnik i/lub środek wypełniający jest obojętną substancją, w której lub na której jest rozproszony składnik aktywny (składniki aktywne) i ewentualnie substancja pomocnicza (substancje pomocnicze). Nieoczekiwanie okazało się, że nośnik nie był konieczny, jeśli w inhalatorach według wynalazku stosowano HFA 227 jako propelent.
W sposobie wytwarzania preparatów wedł ug wynalazku korzystnie stosuje się HFA 227, HFA 134a lub ich mieszaninę w kombinacji z furanianem mometazonu i fumaranem formoterolu, ewentualnie z ciekłą substancją pomocniczą i środkiem powierzchniowo czynnym. Substancja pomocnicza poprawia kompatybilność leku z propelentem i obniża ciśnienie wylotowe do odpowiedniego poziomu, to znaczy około 2,76-5,52 x 105 N/m2 (40-80 psi), korzystnie 3,45-4,83 x 105 N/m2 (50-70 psi). Wybrana substancja pomocnicza nie może reagować z lekami, musi być względnie nietoksyczna i powinna posiadać prężność par poniżej 3,45 x 105 N/m2 (50 psi).
Używane poniżej określenie „kwasy tłuszczowe o średniej długości łańcucha odnosi się do łańcuchów grup alkilowych zakończonych grupą -COOH i zawierających 6-12 atomów węgla, korzystnie 8-10. Określenie „kwasy tłuszczowe o krótkim łańcuchu odnosi się do łańcuchów grup alkilowych zakończonych grupą -COOH i zawierających 4-8 atomów węgla. Określenie „alkohol obejmuje alkohole C1-C3, jak metanol, etanol i izopropanol.
Wśród korzystnych substancji pomocniczych znajdują się: diestry glikolu propylenowego i kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha, dostępne jako produkt Miglyol 840 (firmy Huls America, Inc. Piscataway, N. J.), estry triglicerydu i kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha dostępne jako produkt Miglyol 812 (firmy Huls), perfluorodimetylocyklobutan dostępny jako Vertrel 245 (firmy E. I. Dupont de Nemours and Co. Inc. Wilmington, Del.), perfluorocyklobutan dostępny jako oktafluorocyklobutan (firmy PCR Gainsville, Fla.), glikol polietylenowy dostępny jako EG 400 (firmy BASF Parsippany, N. J.), mentol (firmy Pluess-Stauffer International Stanford, Conn.); monolaurynian glikolu propylenowego dostępny jako Lauroglycol (firmy Gattefosse Elmsford, N. Y.), monoetyloeter glikolu dietylenowego dostępny jako Transcutol (firmy Gattefosse), poliglikolizowany gliceryd kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha dostępny jako Labrafac Hydro WL 1219 (firmy Gattefosse), alkohole, jak etanol, metanol i izopropanol, olej eukaliptusowy (firmy Pluses-Stauffer International) oraz ich mieszaniny.
Środek powierzchniowo czynny często stosuje się w preparatach aerozolowych dla zapewnienia trwałości zawiesiny leku i dla smarowania zaworu dozującego. Preparat otrzymany sposobem według wynalazku nie wymaga stosowania środka powierzchniowo czynnego do zapewnienia łatwego rozproszenia (jak przez umiarkowane wstrząśnięcie bezpośrednio przed użyciem), ponieważ leki tworzą luźne kłaczki w propelencie i nie wykazują tendencji do gromadzenia się lub zbijania. W przypadku HFA 227 przy prawidłowym przechowywaniu, cząstki leku pozostają zawieszone w stanie skłaczkowanym. Tak więc, środek powierzchniowo czynny może być ewentualnie dodany w celu zmniejszenia powierzchni i napięcia międzyfazowego między lekami a propelentem. Gdy leki, propelent i substancja pomocnicza tworzą zawiesinę, to środek powierzchniowo czynny może być lub może nie być wymagany. Kiedy lek, propelent i substancja pomocnicza tworzą roztwór, to środek powierzchniowo czynny może być lub może nie być konieczny, w zależności od rozpuszczalności leków i substancji pomocniczych. Środkiem powierzchniowo czynnym może być każdy odpowiedni, nietoksyczny związek, nie reagujący z lekiem, który zasadniczo obniża napięcie powierzchniowe między lekiem, substancją pomocniczą i propelentem, i/lub działa jako smar dla zaworu.
Wśród korzystnych środków powierzchniowo czynnych znajdują się: kwas oleinowy dostępny jako kwas oleinowy NF6321 (firmy Henkel Corp. Emery Group, Cincinnati, Ohio), chlorek cetylopirydyniowy (firmy Arrow Chemical, Inc. Westwood, N. J.), lecytyna sojowa dostępna jako Epikuron 200 (firmy Lucas Meyer Decatur, III), monolaurynian polioksyetyleno (20) sorbitanu dostępny jako Tween 20 (firmy ICI Specialty Chemicals, Wilmington, Del.), monostearynian polioksyetyleno (20) sorbitanu dostępny jako Tween 60 (firmy ICI), monooleinian polioksyetyleno (20) sorbitanu dostępny jako Tween 80 (firmy IGI), eter polioksyetyleno (10) stearylowy dostępny jako Brij 76 (firmy ICI), eter polioksyetyleno (2) oleilowy dostępny jako Brij 92 (firmy IGI), kopolimery blokowe polioksyetylen-polioksypropylen6
PL 209 640 B1 etylenodiamina dostępne jako Tetronic 150 Rl (firmy BASF), kopolimer blokowy polioksypropylenpolioksyetylen dostępny jako Pluronic L-92, Pluronic L-121 i Pluronic F 68 (firmy BASF), oksyetylenowany olej rycynowy dostępny jako Alkasurf CO-40 (firmy Rhone-Poulenc Mississauga Ontario, Canada) oraz ich mieszaniny.
Tak jak inne leki słabo rozpuszczalne w etanolu, furanian memetazonu wykazuje skłonność do wzrostu kryształów w preparatach zawierających etanol. Znane są warunki, w jakich wielkość cząstek leku nie zwiększa się. Pozwalają one na korzystne zminimalizowanie wymaganego stężenia etanolu, co powoduje obniżenie nieprzyjemnych doznań smakowych i sprawia, że kompozycje są bardziej odpowiednie dla dzieci i osób z niską tolerancją alkoholu.
Korzystny jest pewien minimalny poziom etanolu, przy którym podawanie leku z dozownika o odmierzanej dawce jest stałe i przewidywalne. Wynosi on około 1% wagowego w stosunku do całego preparatu i zapewnia minimalne akceptowane dostarczanie leku. Zazwyczaj, zwiększenie ilości etanolu poprawia dostarczanie leku. Jednak, aby zapobiec wzrastaniu kryształów leku w preparacie, korzystne jest ograniczenie stężenia etanolu. Dane doświadczalne wskazują, że dla zapobiegania zwiększania wielkości cząstek ważny jest stosunek wagowy furanianu mometazonu do etanolu.
Składniki aktywne można wprowadzać do pojemników inhalatorów w następujący sposób: pojemnik można napełnić lekiem, etanolem i środkiem powierzchniowo czynnym w jednym lub w wielu etapach, korzystnie w jednym etapie. Podobnie, propelent lub mieszanina propelentów można dodawać do pojemnika w tym samym, lub kolejnym etapie.
Zawiesinowe preparaty otrzymane według wynalazku zawierają kłaczki składników. Kłaczek stanowi agregat cząstek, które tworzą strukturę typu sieci nie ulegającą osadzaniu. Luźna struktura sieci umożliwia łatwe rozproszenie i dostarczanie agregatów przy słabym wstrząśnięciu. Bardziej szczegółowo, kiedy mometazon jest zawieszony w propelencie, przez cały czas jego cząstki będą wykazywały skłonność do flokulowania w środku zawiesiny. Cząstki łatwo rozpraszają się po wzburzeniu lub wstrząśnięciu pojemnika inhalatora z odmierzaną dawką.
Nieoczekiwanie, dodanie formoterolu do zawiesiny nie zmieniło tego zjawiska. Kiedy propelentem jest HFA 227, fumaran formoterolu i furanian mometazonu tworzą kłaczki w zawiesinie tak, że mometazon i formoterol tworzą wspólne agregaty. Kiedy propelentem jest HFA 134a, obecność środka wypełniającego lub nośnika, takiego jak laktoza, w ilości około 0,05% do około 0,3% wagowych korzystnie poprawia dostarczanie leku po wzbudzeniu inhalatora.
W takich preparatach, formoterol, mometazon i laktoza wykazują tendencję do osadzania się na dnie pojemnika, ponieważ HFA 134a posiada mniejszą gęstość niż HFA 227. Zatem, potrząsanie pojemnikiem przed wzbudzeniem zaworu powoduje ponowne utworzenie zawiesiny, co wpływa korzystnie na równomierne dostarczanie leku. W zawiesinach z HFA 134a mogą być stosowane inne środki wypełniające, np. mannitol, glukoza, sacharoza i trehaloza.
Preparaty otrzymane sposobem według wynalazku wytwarza się zgodnie ze stosowanymi dla innych kompozycji aerozolowych sposobami znanymi ze stanu techniki. Zwykle wszystkie składniki, z wyjątkiem propelenta, miesza się i wprowadza do pojemników aerozolowych. Pojemniki moż na następnie oziębiać do temperatury niższej niż temperatura wrzenia propelenta i wymaganą ilość oziębionego propelenta dodaje się przed zamocowaniem zaworu dozującego w pojemniku. Alternatywnie, zawory dozujące można montować w pojemnikach przed ich napełnieniem propelentem, a wymaganą ilość propelenta wprowadza się przez zawór.
Pojemniki aerozolowe można napełniać preparatami stosując konwencjonalne urządzenia. Ponieważ HFA 227 i HFA 134a nie są kompatybilne ze wszystkimi elastomerami używanymi w obecnie montowanych zaworach aerozolowych, to może być konieczne zastąpienie ich innymi materiałami, takimi jak biały kauczuk syntetyczny albo stosowanie substancji pomocniczych i ewentualnie środków powierzchniowo czynnych, zmniejszających niekorzystny wpływ HFA 227 lub HFA 134a, na części zaworu. Zawiesiny korzystnie można wytwarzać zarówno metodą ciśnieniową jak i metodą schładzania, obie znane ze stanu techniki.
W zależ noś ci od danych zastosowań , pojemnik moż e być napeł niany okreś loną z góry iloś cią preparatu do pojedynczego lub wielokrotnego, dawkowania. Zwykle pojemnik służy do wielokrotnego dawkowania i dlatego jest bardzo ważne, aby dostarczanie preparatu było jednakowe dla każdej dawki. Na przykład, gdy preparat służy do rozszerzania oskrzeli to pojemnik zwykle napełnia się lekiem w ilości wystarczającej na 200 dawkowań.
Odpowiednie zawiesiny można częściowo badać poprzez obserwowanie kilku właściwości fizycznych preparatu, tj. stopnia aglomeracji cząstek, rozmiaru aglomeratów i stosunku zbierania
PL 209 640 B1 się/osadzania cząstek, i porównywanie ich z dopuszczalnymi standardami. Podobnie odpowiednie roztwory mogą być badane/oceniane przez mierzenie rozpuszczalności leku w pełnym zakresie temperatur zalecanych przy przechowywaniu.
Dla inhalatorów z odmierzaną dawką, szczególnie korzystne pod względem skuteczności i trwałości mogą być zawiesiny. Specjaliści mogą wybrać, w zależności od właściwości preparatu, dodatek jednego, lub więcej, środka konserwującego, bufora, przeciwutleniacza, środka słodzącego i/lub smakowego, lub innego środka maskującego smak.
Pojemności dostępnych zaworów dozujących wynoszą od około 25 do około 100 μΐ na wzbudzenie, natomiast ilość leku wymagana na dawkę do leczenia danych stanów chorobowych wynosi zazwyczaj od około 10 do około 500 μg na wzbudzenie zaworu.
Połączenie tych dwóch czynników stwarza ograniczenia określające zawartość etanolu dla danego preparatu w granicach omówionych powyżej. Oznaczanie takich ilości mieści się w zakresie umiejętności specjalistów.
W preparatach otrzymanych sposobem według wynalazku, odpowiednich do leczenia schorzeń dolnego układu oddechowego, jak astma, przynajmniej zasadnicza część leku występuje w postaci zawieszonych cząstek o wielkościach odpowiednich do wdychania, np. od około 0,5 do największego rozmiaru około 10 μm. W preparatach odpowiednich do leczenia schorzeń górnego układu oddechowego, jak nieżyt nosa, można stosować nieco większe cząstki leku, ale powyższy zakres pozostaje korzystny.
Kiedy związek aktywny tworzy zawiesinę, to wielkość cząstek powinna być względnie jednolita, w korzystnym zakresie zasadniczo wszystkich cząstek około 0,1-25 μm, korzystnie 0,5-10 μ^ι, bardziej korzystnie 1-5 μm. Cząstki większe niż 25 μ^ι mogą zatrzymywać się w części ustnej gardła, a przy stosowaniu cząstek mniejszych niż 0,5 μm prawdopodobne jest ich wydychanie, a więc nie osiągną płuc pacjenta.
Sposoby leczenia chorób dróg oddechowych skutecznymi ilościami furanianu mometazonu i fumaranu formoterolu przedstawiono poniżej w przykładach 3, 4 i 5. Leki można podawać raz lub dwa razy dziennie, zgodnie z dawkowaniem przedstawionym w przykładach 3, 4 i 5.
Opisane nowe preparaty zawiera układ dyspersji dobrze wymieszanych trzech składników - dwóch leków w postaci proszku - furanianu mometazonu i fumaranu formoterolu oraz proszkowego środka powierzchniowo czynnego, jak np. lecytyna, kwas stearynowy, kwas palmitynowy, stearynian magnezu, palmitynian magnezu, laurynian magnezu i inne odpowiednie suche proszki środków powierzchniowo czynnych znane specjalistom.
Suche proszki można zmieszać, np. w mieszalniku Turbula Mixer T2C przez około 5 minut lub znanym specjalistom czasie potrzebnym do uzyskania jednolitej mieszanki proszków. Taki układ dyspersji odmierza się do aluminiowych pojemników inhalatora o pojemności 15 ml, pokrytych teflonem (FPT - fluorowany kopolimer etylenowy) lub innym polimerem, za pomocą urządzenia do napełniania proszkami, jak na przykład Autodose Powdernium - One Too Many System. Pojemniki można następnie zamykać zaworami o pojemności 63 μΐ lub podobnymi i napełniać propelentem HFA 227 lub HFA 134a, za pomocą aparatury do napełniania, jak np. Pamasol Model P2008/012. Napełnione zawiesiną pojemniki następnie poddaje się działaniu ultradźwięków, np. w urządzeniu Branson 5210 przez około 5 minut, co jest znane specjalistom.
Takie szczególne preparaty pozwalają na wytworzenie inhalatora MDI z kombinacją dwóch leków, wykazujące stałą jednolitość zawartości leku (Drug Content Uniformity, DCU) bez stosowania dodatkowych substancji pomocniczych i/lub dodatków.
Zastosowanie procedury 2-etapowego suchego napełniania zapobiega możliwości wzrostu kryształów składników aktywnych podczas procesu napełniania i zapewnia stałą wielkość cząstek produktu na początku, w czasie i na końcu tego procesu.
Taki preparat i sposób napełniania zapewniają odpowiednie rozproszenie cząstek w środku HFA 227 tworzącym zawiesinę, brak wzrostu kryształów, brak zlepiania się i odpowiednią jednakową zawartość leku w czasie dawkowania.
Pewne aspekty wynalazku są dalej opisane w przykładach. W przykładach, określenie „procent oznacza procent wagowy chyba, że kontekst wyraźnie wskazuje inaczej. Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
Przygotowano poniższe próbki mieszanek suchych proszków.
PL 209 640 B1
T a b e l a 1
Mieszanki suchych proszków furanianu mometazonu (91%), fumaranu formoterolu (9%) i lecytyny (0,1%, 0,01% i 0,02%)*
| Furanian mometazonu (mg) | Fumaran formoterolu (mg) | Lecytyna (mg) | Całkowita masa mieszaniny (mg) | Masa na pojemnik (mg) |
| 616,0 | 61,70 | 0,686 | 678,4 | 13,57 |
| 621,0 | 62,00 | 0,070 | 683,1 | 13,66 |
| 621,0 | 61,80 | 0,144 | 682,0 | 13,66 |
* Wszystkie masy podane w procentach wagowych w przeliczeniu na mieszankę trójskładnikową
Jak widać, stosunek wagowy furanianu mometazonu do fumaranu formoterolu wynosi w przybliżeniu około 10 do 1. W celu przygotowania mieszanki, bezpośrednio zmieszano suche proszki furanianu mometazonu, fumaranu formoterolu i lecytyny w podanych wyżej ilościach, w mieszalniku Turbula Mixer przez 5 minut. Następnie, odmierzano mieszaninę do 15 ml pojemników za pomocą urządzenia do napełniania proszkami Autodose Powdernium lub podobnego. Później mocowano zawór o pojemności 63 μ|, dodawano propelent do około 10 g/pojemnik i poddawano działaniu ultradźwięków przez 5 minut.
P r z y k ł a d 2
T a b e l a 2
Mieszanki furanianu mometazonu, fumaranu formoterolu, lecytyny i HFA 227 w preparacie MDI*
| Uranian mometazonu (%) | Fumaran formoterolu (%) | Lecytyna (%) | HFA 227 (%) |
| 0,1 | 0,01 | 0,010 | 99,88 |
| 0,1 | 0,01 | 0,001 | 99,89 |
| 0,1 | 0,01 | 0,002 | 99,89 |
* Wszystkie masy podane w procentach wagowych w przeliczeniu na końcowy produkt
W tabeli 2 przedstawiono różne ilości składników aktywnych i środków powierzchniowo czynnych w połączeniu z HFA 227 w pojemniku inhalatora z odmierzaną dawką.
Inne aspekty wynalazku zostały dalej opisane. Ponownie, „procent oznacza procent wagowy chyba, że kontekst wyraźnie wskazuje inaczej.
Przykłady 3, 4 i 5 dostarczają przykładów różnych ilości różnych składników preparatów według wynalazku.
P r z y k ł a d 3
| Prototyp preparatu stosunek (lek : lek) | Furanian mometazonu (%) | Fumaran formoterolu (%) | Kwas oleinowy (%) | Etanol (%) | HFA 227 (%) |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| A (100 μg : 8 μg) | 0,112 | 0,009 | 0,001 | 2,378 | 97,5 |
| B (50 μg : 6 μg) | 0,056 | 0,007 | 0 | 2,437 | 97,5 |
| C (100 μg : 8 μg) | 0,112 | 0,009 | 0,011 | 2,368 | 97,5 |
| D (200 μg : 12 μg) | 0,224 | 0,014 | 0,011 | 2,251 | 97,5 |
| E (100 μg : 8 μg) | 0,112 | 0,009 | 0 | 2,379 | 97,5 |
| F (50 μg : 6 μg) | 0,056 | 0,007 | 0,001 | 2,436 | 97,5 |
| G (50 μg : 6 μg) | 0,056 | 0,007 | 0,011 | 2,426 | 97,5 |
| H (50 μg : 6 μg) | 0,056 | 0,007 | 0,011 | 1,5 | 98,426 |
PL 209 640 B1 cd tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| I (50 μg : 6 pg) | 0,056 | 0,007 | 0,011 | 1,75 | 98,176 |
| J (50 μg : 6 pg) | 0,056 | 0,007 | 0,0 | 1,5 | 98,437 |
| K (50 μg : 6 pg) | 0,056 | 0,007 | 0.0 | 1,75 | 98,187 |
| L (200 μg : 12 pg) | 0,224 | 0,014 | 0,011 | 1,5 | 98,251 |
| M (200 μg : 12 pg) | 0,224 | 0,014 | 0,011 | 1,75 | 98,001 |
| N (200 μg : 12 pg) | 0,224 | 0.014 | 0,0 | 1,5 | 98,262 |
| O (200 μg : 12 pg) | 0,224 | 0,014 | 0,0 | 1,75 | 98,012 |
P r z y k ł a d 4
| Prototyp preparatu stosunek (lek : lek) | Furanian mometazonu (%) | Fumaran formoterolu (%) | Kwas oleinowy (%) | Etanol (%) | HFA 134a (%) |
| A (100 μg : 8 pg) | 0,112 | 0,009 | 0,001 | 2,378 | 97,5 |
| B (50 μg : 6 pg) | 0,056 | 0,007 | 0 | 2,437 | 97,5 |
| C (100 μg : 8 pg) | 0,112 | 0,009 | 0,011 | 2,368 | 97,5 |
| D (200 μg : 12 pg) | 0,224 | 0,014 | 0,011 | 2,251 | 97,5 |
| E (100 μg : 8 pg) | 0,112 | 0,009 | 0 | 2,379 | 97,5 |
| F (50 μg : 6 pg) | 0,056 | 0,007 | 0,001 | 2,436 | 97,5 |
| G (50 μg : 6 pg) | 0,056 | 0,007 | 0,011 | 2,426 | 97,5 |
| H (50 μg : 6 pg) | 0,056 | 0,007 | 0,011 | 1,5 | 98,426 |
| I (50 μg : 6 pg) | 0,056 | 0,007 | 0,011 | 1,75 | 98,176 |
| J (50 μg : 6 pg) | 0,056 | 0,007 | 0,0 | 1,5 | 98,437 |
| K (50 μg : 6 pg) | 0,056 | 0,007 | 0.0 | 1,75 | 98,187 |
| L (200 μg : 12 pg) | 0,224 | 0,014 | 0,011 | 1,5 | 98,251 |
| M (200 μg : 12 pg) | 0,224 | 0,014 | 0,011 | 1,75 | 98,001 |
| N (200 μg : 12 pg) | 0,224 | 0.014 | 0,0 | 1,5 | 98,262 |
| O (200 μg : 12 pg) | 0,224 | 0,014 | 0,0 | 1,75 | 98,012 |
P r z y k ł a d 5
| Prototyp preparatu stosunek (lek : lek) | Furanian mometazonu (%) | Fumaran formoterolu (%) | Kwas oleinowy (%) | Etanol (%) | HFA 227/ /HFA 134a (50:50) (%) |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| A (100 μg : 8 pg) | 0,112 | 0,009 | 0,001 | 2,378 | 97,5 |
| B (50 μg : 6 pg) | 0,056 | 0,007 | 0 | 2,437 | 97,5 |
| C (100 μg : 8 pg) | 0,112 | 0,009 | 0,011 | 2,368 | 97,5 |
| D (200 μg : 12 pg) | 0,224 | 0,014 | 0,011 | 2,251 | 97,5 |
| E (100 μg : 8 pg) | 0,112 | 0,009 | 0 | 2,379 | 97,5 |
| F (50 μg : 6 pg) | 0,056 | 0,007 | 0,001 | 2,436 | 97,5 |
| G (50 μg : 6 pg) | 0,056 | 0,007 | 0,011 | 2,426 | 97,5 |
PL 209 640 B1 cd tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| H (50 μ9 : 6 pg) | 0,056 | 0,007 | 0,011 | 1,5 | 98,426 |
| I (50 μg : 6 pg) | 0,056 | 0,007 | 0,011 | 1,75 | 98,176 |
| J (50 μg : 6 pg) | 0,056 | 0,007 | 0,0 | 1,5 | 98,437 |
| K (50 μg : 6 pg) | 0,056 | 0,007 | 0,0 | 1,75 | 98,187 |
| L (200 μg : 12 pg) | 0,224 | 0,014 | 0,011 | 1,5 | 98,251 |
| M (200 μg : 12 pg) | 0,224 | 0,014 | 0,011 | 1,75 | 98,001 |
| N (200 μg : 12 pg) | 0,224 | 0,014 | 0,0 | 1,5 | 98,262 |
| O (200 μg : 12 pg) | 0,224 | 0,014 | 0,0 | 1,75 | 98,012 |
Następnie, preparaty analizowano za pomocą impaktora kaskadowego Andersen (Andersen Cascade Impactor), co opisano w przykładach 6 i 7. Impaktor kaskadowy jest powszechnie stosowany do mierzenia rozkładu wielkości cząstek znajdujących się w powietrzu, szczególnie w farmaceutycznych aerozolach. Ośmiostopniowy impaktor rozdziela próbkę na dziewięć frakcji o różnych wielkościach (dodatkowy filtr na końcu podziału). Na wykresach fig. 1-4, odpowiada to wielkości cząstek poniżej 10 μm dla frakcji 0, do 0,65-0,43 μm dla frakcji 8, z końcową frakcją odpowiadającą filtrowi dla cząstek mniejszych niż 0,43 μm. Na rysunkach, pomiar wielkości cząstek w „gardle odnosi się do otworu wlotowego impaktora. Frakcja drobnych cząstek jest zdefiniowana jako zawartość procentowa cząstek o wielkości poniżej 4,7 μm. Dawka drobnych cząstek jest definiowana jako ilość cząstek o wielkości poniżej 4,7 μm, w μg na dawkę przy każdym wzbudzeniu zaworu. Wielkość μg/wzbudzenie jest całkowitą ilością leku, który opuszcza inhalator z odmierzaną dawką podczas wzbudzenia. Oznaczanie rozkładu wielkości cząstek emitowanej dawki preparatu jest znane specjalistom.
P r z y k ł a d 6
Wyniki analizy dla inhalatora zawierającego kombinację formoterol/mometazon 6/50 μg/wzbudzenie i HFA 227, bez środka wypełniającego, z użyciem impaktora kaskadowego Andersen.
| Furanian mometazonu | ||||||
| Początkowe | 1 miesiąc | 3 miesiąc | 4 miesiąc | |||
| - | 4C/40C | 40C/75% | 4C/40C | 25C/60% | 40C/75% | |
| Frakcja drobnych cząstek % | 36,5 | 16,4 | 25,3 | 9,8 | 30,4 | 18,6 |
| Dawka drobnych cząstek ^g/wzbudzenie) | 19,7 | 9,2 | 13,9 | 5,3 | 16,1 | 10,4 |
| MMAD (pm) | 3,7 | 5,0 | 4,1 | 6,3 | 4,2 | 4,6 |
| ^g/wzbudzenie (dawka odmierzana) | 62,9 | 62,6 | 62,4 | 60,5 | 61,5 | 63,3 |
| Furanian fomoterolu | ||||||
| Początkowe | 1 miesiąc | 3 miesiąc | 4 miesiąc | |||
| - | 4C/40C | 40C/75% | 4C/40C | 25C/60% | 40C/75% | |
| Frakcja drobnych cząstek % | 46,3 | 39,0 | 41,1 | 35,2 | 47,3 | 40,1 |
| Dawka drobnych cząstek ^g/wzbudzenie) | 2,6 | 2,2 | 2,4 | 1,9 | 2,6 | 2,2 |
| MMAD (pm) | 3,2 | 3,3 | 3,2 | 3,3 | 3,2 | 3,4 |
| ^g/wzbudzenie (dawka odmierzana) | 6,6 | 6,3 | 6,6 | 6,3 | 6,5 | 6,5 |
PL 209 640 B1
Preparat zawierający 6 μg fumaranu formoterolu, 50 μg furanianu mometazonu i HFA 227, bez środka wypełniającego lub nośnika, badano za pomocą impaktora kaskadowego Andersen dla oznaczenia ilości składników aktywnych leków i wielkości cząstek składników aktywnych opuszczających inhalator w czasie. Jak można zauważyć, dawka drobnych cząstek mometazonu i formoterolu w przedstawionym czasie i cyklu temperatur mieściła się w dopuszczalnym zakresie (19,7 do 10,4 dla mometazonu i 2,6 do 2,2 dla formoterolu po 4 miesiącach). Dla obu związków odmierzana dawka w czasie również mieściła się w dopuszczalnym zakresie (62,9 do 63,3 dla mometazonu i 6,6 do 6,5 dla formoterolu po 4 miesiącach). Wyniki odpowiadają rozkładom wielkości cząstek dla mometazonu i formoterolu przedstawionym dalej odpowiednio na fig. 1 i 2. Wyniki wskazują na poprawne i akceptowalne dostarczanie leku dla obu substancji aktywnych.
Zmniejszenie frakcji drobnych cząstek furanianu mometazonu o blisko połowę zostało przypisane gruboziarnistości użytego furanianu mometazonu. Istnieje szereg współzależności między jakością produktu o obniżonym zakresie wielkości leku tworzącego zawiesinę w produkcie. Ustalono, że lek o wysokiej zawartości dużych kryształów, większych niż 5 do 10 μm tworzy produkt o aerodynamicznym rozkładzie wielkości cząstek poza zakresem typowego skutecznego leku miejscowego do podawania do płuc. Produkt zawierający lek o niskiej jakości wykazuje również niedopuszczalny wzrost cząstek w czasie i temperaturze.
Stosowanie cząstek furanianu mometazonu o mniejszych rozmiarach zwiększa frakcję drobnych cząstek preparatu uwalniających się podczas uruchomienia inhalatora z odmierzaną dawką. Wprawdzie zmiana wielkości drobnych cząstek po dwóch tygodniach w cyklu temperatur -10°C i 40°C dla mometazonu użytego w powyższym przykładzie wynosiła około 50%, to jednak podobny MDI zawierający sam furanian mometazonu, ale o drobniejszych cząstkach, wykazywał w tych samych warunkach tylko około 15% lub niższe zmiany wielkości drobnych cząstek. Powoduje to zwiększenie frakcji drobnych cząstek mometazonu i poprawę jego dostarczania.
Tak stwierdzono, że kiedy używa się leku o drobniejszych rozmiarach cząstek, to zawieszone cząstki wytwarzanego produktu nie wykazują wzrostu w czasie i temperaturze.
Aerodynamiczny rozkład wielkości cząstek pozostaje w zakresie typowego skutecznego leku do miejscowego podawania do płuc, np. zawierającego więcej niż 50% cząstek o wielkości mniejszej niż 4,7 μm. Również nie wykazuje on istotnego wzrostu cząstek w czasie i temperaturze.
W przypadku doustnych MDI zawierających furanian mometazonu, przykład akceptowalnego rozkładu wielkości cząstek produktu dla ilości 100 μg/wzbudzenie, określonego za pomocą impaktora kaskadowego Andersen z wlotem o pojemności 1 l, został przedstawiony poniżej. Pomiary oparto na dwóch wzbudzeniach inhalatora z odmierzaną dawką.
| Frakcja Andersen Cascade Impactor | Ilość cząstek osadzonych na membranie |
| Grupa 1 - wlot + frakcja 0 | 8-22 μ3 |
| Grupa 2 - frakcja 1 + frakcja 2 | 12-21 μ9 |
| Grupa 3 - frakcja 3 + frakcja 4 | 122 -140 μ9 |
| Grupa 4 - frakcja 5 - filtr | 22-41 μ9 |
Zawartość procentowa drobnych cząstek w grupie 1 mieści się w zakresie od około 4,9% do około 9,8%. Zawartość procentowa drobnych cząstek w grupie 2 mieści się w zakresie od około 7,3% do około 9,4%. Zawartość procentowa drobnych cząstek w zakresie frakcja 3 - filtr (grupy 3 i 4), gdzie cząstki mają rozmiar mniejszy niż około 4,7 m, powinna korzystnie wynosić od około 55% do około 85%, korzystnie 65% do 80%, lub około 80%, lub około 85% i około 81% do około 89%, na podstawie danych zamieszczonych w powyższej tabeli. Zawartość procentowa drobnych cząstek w grupie 4 mieści się w zakresie od około 13,4% do około 18,3%.
Wielkość zawieszonych cząstek furanianu mometazonu w produkcie leczniczym można kontrolować na wiele sposobów. Substancja leku może być bardziej skutecznie rozdrobniona przed wytworzeniem partii produktu.
Można to osiągnąć poprzez zmniejszenie szybkości zasilania podczas mikronizowania substancji, zastosowanie wirowania do usunięcia większych cząstek i zwiększenie liczby cykli ładowania materiału do rozdrabniacza, np. podwójne mikronizowanie.
PL 209 640 B1
Alternatywnie, substancję leku można suszyć rozpyłowo przed wytworzeniem partii produktu, np. z zastosowaniem płynu nadkrytycznego, dla utworzenia jednolitych małych cząstek.
Można zmodyfikować sposób wytwarzania, np. przez obniżenie temperatury partii produktu, obniżenie zawartości alkoholu używanego do wytwarzania koncentratu leku lub obniżenie czasu homogenizacji.
Można również zastosować znane ze stanu techniki inne sposoby kontrolowania wielkości cząstek substancji leku, np. stosowanie środków powierzchniowo czynnych, lub innych sposobów hamowania wzrostu wielkości cząstek.
P r z y k ł a d 7
Wyniki analizy dla inhalatora zawierającego kombinację formoterol/mometazon, 6/50 μg/wzbudzenie - HFA 134a, z niską zawartością środka wypełniającego, uzyskane za pomocą impaktora kaskadowego Andersen.
| Furanian mometazonu | ||||||
| Początkowe | 1 miesiąc | 3 miesiące | 4 miesiące | |||
| - | 4C/40C | 40C/75% | 4C/40C | 25C/60% | 40C/75% | |
| Frakcja drobnych cząstek % | 25,7 | 20,1 | 20,1 | 20,0 | 22,6 | 17,7 |
| Dawka drobnych cząstek ^g/wzbudzenie) | 13,6 | 10,6 | 10,1 | 10,0 | 11,4 | 8,8 |
| MMAD (pm) | 3,9 | 4,3 | 4,3 | 4,6 | 4,3 | 4,5 |
| ^g/wzbudzenie (dawka odmierzana) | 64,1 | 65,0 | 62,2 | 62,6 | 62,1 | 63,7 |
| Furanian fomoterolu | ||||||
| Początkowe | 1 miesiąc | 3 miesiące | 4 miesiące | |||
| - | 4C/40C | 40C/75% | 4C/40C | 25C/60% | 40C/75% | |
| Frakcja drobnych cząstek % | 42,5 | 38,0 | 41,3 | 40,2 | 43,6 | 40,3 |
| Dawka drobnych cząstek ^g/wzbudzenie) | 2,4 | 2,0 | 2,1 | 2,2 | 2,3 | 2,1 |
| MMAD (pm) | 2,9 | 3,1 | 2,9 | 3,2 | 3,0 | 3,1 |
| ^g/wzbudzenie (dawka odmierzana) | 6,9 | 6,5 | 6,3 | 6,8 | 6,7 | 6,6 |
Preparat zawierający 6 μg fumaranu formoterolu, 50 μg furanianu mometazonu, HFA 227 i laktozę jako środek wypełniający w inhalatorze z odmierzaną dawką badano za pomocą impaktora kaskadowego Andersen dla oznaczenia ilości składników aktywnych leków i wielkości cząstek składników aktywnych opuszczających inhalator w czasie.
Jak można zauważyć dawka drobnych cząstek mometazonu i formoterolu w przedstawionym czasie i cyklu temperatur mieściła się w dopuszczalnym zakresie (13,6 do 8,8 dla mometazonu i 2,4 do 2,1 dla formoterolu).
Dodatkowo, faktycznie odmierzana dawka w czasie dla obu związków również mieściła się w dopuszczalnym zakresie (64,1 do 63,7 dla mometazonu i 6,9 do 6,6 dla formoterolu).
Takie wyniki odpowiadają rozkładom wielkości cząstek dla mometazonu i formoterolu przedstawionym dalej odpowiednio na fig. 3 i 4.
Frakcja drobnych cząstek dla obu związków mieściła się w dopuszczalnych zakresach. Wyniki wskazują również na poprawne dostarczanie leku za pomocą inhalatora o odmierzanej dawce dla obu substancji aktywnych.
Dodatkowo, jak przedstawiono w przykładzie 6, podobny inhalator MDI zawierający sam furanian mometazonu, ale o drobniejszych cząstkach wykazywał tylko około 15% lub mniejsze zmiany wielkości drobnych cząstek, w tych samych warunkach.
Powodowało to zwiększenie frakcji drobnych cząstek w odniesieniu do mometazonu, poprawiając jego dostarczanie.
PL 209 640 B1
P r z y k ł a d 8
Produkty rozkładu preparatów otrzymanych sposobem według wynalazku analizowano po miesiącach przechowywania w temperaturze 40°C i przy wilgotności względnej wynoszącej 75%.
| ZANIECZYSZCZENIE | HFA 227 bez wypełniacza | HFA 134a niska zawartość wypełniacza |
| Produkt degradacji formoterolu 2566 | 0,10 | 0,21 |
| Znany produkt rozkładu formoterolu SCH-2566 (suma) | 0,10 | 0,09 |
| Nieznany produkt rozkładu formoterolu (suma) | 0,13 | 0,38 |
| Produkt rozkładu formoterolu SCH-2566 (suma) | 0,23 | 0,47 |
| Związek E | 0,06 | 0,23 |
| Znany produkt rozkładu mometazonu związek E (suma) | 0 | 0 |
| Nieznany produkt rozkładu mometazonu (suma) | 0,13 | 0,13 |
| Produkty rozkładu mometazonu (suma) | 0,19 | 0,35 |
| Substancje pokrewne (suma) | 0,51 | 1,03 |
Jak widać, preparaty z HFA 227, bez wypełniacza, zawierają w odniesieniu do całości zasadniczo mniej produktów rozkładu w porównaniu z preparatami z HFA 134a i wypełniaczem. Szczególnie preparaty z HFA 227 zawierają mniej niż 0,1% epoksydowego produktu rozkładu związanego z furanianem mometazonu pod nazwą związek E. Preparaty furanianu mometazonu zawierające poniżej 0,1% związku E są zgodne ze specyfikacjami FDA dotyczącymi obecności określonych związków w preparatach wziewnych zawierających furanian mometazonu.
P r z y k ł a d 9
Jednolitość zawartości leku dla inhalatora zawierającego kombinację formoterol/mometazon, 6/50 μg/wzbudzenie i HFA 227, bez środka wypełniającego.
| Furanian mometazonu | |||
| Początkowe | 1 miesiąc | ||
| - | 4C/40C | 40C/75% | |
| Średnia całkowita μg/wzbudzenie | 54,7 | 55,6 | 54,9 |
| Względne odchylenie standardowe | 11,5 | 9,6 | 6,1 |
| Fumaran formoterolu | |||
| Początkowe | 1 miesiąc | ||
| - | 4C/40C | 40C/75% | |
| Średnia całkowita μg/wzbudzenie | 5,7 | 5,5 | 5,7 |
| Względne odchylenie standardowe | 11,6 | 10,4 | 6,6 |
P r z y k ł a d 10
Jednolitość zawartości leku dla inhalatora zawierającego kombinację formoterol/mometazon, 6/50 μg/wzbudzenie i HFA 134a, z niską zawartością środka wypełniającego.
| Furanian mometazonu | |||
| Początkowe | 1 miesiąc | ||
| - | 4C/40C | 40C/75% | |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Średnia całkowita μg/wzbudzenie | 59,1 | 55,7 | 57,0 |
| Względne odchylenie standardowe | 17,9 | 10,9 | 19,6 |
PL 209 640 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Fumaran formoterolu | |||
| Początkowe | 1 miesiąc | ||
| - | 4C/40C | 40C/75% | |
| Średnia całkowita μg/wzbudzenie | 6,2 | 5,6 | 6,0 |
| Względne odchylenie standardowe | 17,3 | 11,2 | 26,1 |
Jednolitość zawartości leku (Drug Content Uniformity - DCU) dla inhalatora mierzono podczas emitowania 120 dawek MDI w celu ustalenia stałości dawki składników aktywnych w czasie użytkowania produktu. Poddano analizie 5 pojemników każdego preparatu (HFA 227 lub HFA 134a) wzbudzając każdy 120 razy, a ilość składników aktywnych opuszczających inhalator w czasie jednego wzbudzenia mierzono w różnych fazach używania inhalatora, np. dawka 11, 12, 13, 14 (faza początkowa), 59, 60, 61, 62 (faza środkowa) i 117, 118, 119 i 120 (faza końcowa). Średnie pomiarów były oznaczane dla początkowej, środkowej i końcowej fazy, a średnia całkowita została przedstawiona powyżej w przykładach 9 i 10. Oba preparaty uzyskały akceptowalne wyniki jednolitości zawartości leku w czasie, chociaż preparat zawierający HFA 227 osiągnął niższe względne odchylenie standardowe ilości leku emitowanego w czasie użytkowania MDI.
Claims (12)
1. Inhalator z odmierzaną dawką zawierający aerozolowy zawiesinowy preparat do inhalacji z inhalatora z odmierzaną dawką, znamienny tym, że aerozolowy zawiesinowy preparat zawiera: skuteczną ilość furanianu mometazonu; skuteczną ilość fumaranu formoterolu i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan, przy czym stosunek furanianu mometazonu do fumaranu formoterolu wynosi od 400 μg furanianu mometazonu do 12 μg fumaranu formoterolu do 50 μg furanianu mometazonu do 6 μg fumaranu formoterolu, korzystnie stosunek wagowy furanianu mometazonu do fumaranu formoterolu w zawiesinowym preparacie wynosi od 1 do 1 do 50 do 1, przy czym fumaran formoterolu flokuje z furanianem mometazonu i preparat jest zasadniczo pozbawiony nośnika.
2. Inhalator z odmierzaną dawką według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek wagowy furanianu mometazonu do fumaranu formoterolu wynosi 10 do 1.
3. Inhalator z odmierzaną dawką według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek wagowy furanianu mometazonu do fumaranu formoterolu wynosi 20 do 1.
4. Inhalator z odmierzaną dawką według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek wagowy furanianu mometazonu do fumaranu formoterolu wynosi 50 do 1.
5. Inhalator z odmierzaną dawką według dowolnego z zastrz. 1-4, znamienny tym, że ponadto zawiera środek powierzchniowo czynny.
6. Inhalator z odmierzaną dawką według dowolnego z zastrz. 1-5, znamienny tym, że preparat zawiera suchy sproszkowany środek powierzchniowo czynny i jest wolny od dodatkowych środków pomocniczych, przy czym po uruchomieniu inhalatora z odmierzaną dawką wydziela się dawka o stałej zawartości leku.
7. Inhalator z odmierzaną dawką według dowolnego z zastrz. 1-5, znamienny tym, że preparat zawiera mniej niż 0,1% epoksydowego produktu degradacji furanianu mometazonu.
8. Inhalator z odmierzaną dawką według dowolnego z zastrz. 1-5, znamienny tym, że procent drobnych cząstek o wielkości mniejszej niż 4,7 μm dozowanych po uruchomieniu inhalatora z odmierzaną dawką wynosi 55% do 85%.
9. Inhalator z odmierzaną dawką według zastrz. 8, znamienny tym, że procent drobnych cząstek o wielkości mniejszej niż 4,7 μm dozowanych po uruchomieniu inhalatora z odmierzaną dawką wynosi 65% do 80%.
10. Sposób wytwarzania aerozolowego zawiesinowego preparatu do inhalacji zawierającego skuteczną ilość furanianu mometazonu; skuteczną ilość fumaranu formoterolu i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan, przy czym stosunek furanianu mometazonu do fumaranu formoterolu wynosi od 400 μg furanianu mometazonu do 12 μg fumaranu formoterolu do 50 μg furanianu mometazonu do 6 μg fuPL 209 640 B1 maranu formoterolu, korzystnie stosunek wagowy furanianu mometazonu do fumaranu formoterolu w zawiesinowym preparacie wynosi od 1 do 1 do 50 do 1, przy czym fumaran formoterolu flokuje z furanianem mometazonu i preparat jest zasadniczo pozbawiony nośnika w inhalatorze z odmierzaną dawką, znamienny tym, że obejmuje etapy:
a) mieszania mieszanki suchego proszku mikronizowanego furanianu mometazonu i fumaranu formoterolu, i ewentualnie suchego proszku środka powierzchniowo czynnego z wytworzeniem jednolitej mieszaniny;
b) napełniania tą mieszaniną pojemnika inhalatora z odmierzaną dawką;
c) połączenia tego pojemnika z zaworem dozującym; i
d) napełnienia tego pojemnika nie chlorofluorowęglowym propelentem.
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że suchy proszek środka powierzchniowo czynnego wybiera się z grupy składającej się z lecytyny, kwasu stearynowego, kwasu palmitynowego, stearynianu magnezu, palmitynianu magnezu i laurynianu magnezu.
12. Zastosowanie aerozolowego zawiesinowego preparatu zawierającego skuteczną ilość furanianu mometazonu; skuteczną ilość fumaranu formoterolu i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan, przy czym stosunek furanianu mometazonu do fumaranu formoterolu wynosi od 400 μg furanianu mometazonu do 12 μg fumaranu formoterolu do 50 μg furanianu mometazonu do 6 μg fumaranu formoterolu, korzystnie stosunek wagowy furanianu mometazonu do fumaranu formoterolu w zawiesinowym preparacie wynosi od 1 do 1 do 50 do 1, przy czym fumaran formoterolu flokuje z furanianem mometazonu i preparat jest zasadniczo pozbawiony nośnika do wytwarzania leku do leczenia alergicznych i zapalnych reakcji w drogach oddechowych, obejmującego podawanie aerozolowego zawiesinowego preparatu przez inhalację.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31538601P | 2001-08-28 | 2001-08-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL368897A1 PL368897A1 (pl) | 2005-04-04 |
| PL209640B1 true PL209640B1 (pl) | 2011-09-30 |
Family
ID=23224164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL368897A PL209640B1 (pl) | 2001-08-28 | 2002-08-27 | Inhalator z odmierzaną dawką zawierający aerozolowy zawiesinowy preparat, sposób wytwarzania takiego preparatu i jego zastosowanie |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20030114428A1 (pl) |
| EP (3) | EP2092935B1 (pl) |
| JP (3) | JP2005502675A (pl) |
| KR (1) | KR100970531B1 (pl) |
| CN (2) | CN1649568B (pl) |
| AR (1) | AR036358A1 (pl) |
| AT (2) | ATE503461T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002313828B2 (pl) |
| BR (1) | BR0212089A (pl) |
| CA (1) | CA2457926A1 (pl) |
| CO (1) | CO5560551A2 (pl) |
| CY (2) | CY1109212T1 (pl) |
| DE (2) | DE60232251D1 (pl) |
| DK (2) | DK1420759T3 (pl) |
| ES (3) | ES2325316T3 (pl) |
| HK (3) | HK1060972A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0401514A3 (pl) |
| MX (1) | MXPA04001875A (pl) |
| NO (1) | NO20041277L (pl) |
| NZ (1) | NZ530987A (pl) |
| PE (1) | PE20030390A1 (pl) |
| PL (1) | PL209640B1 (pl) |
| PT (2) | PT1420759E (pl) |
| SI (2) | SI2092935T1 (pl) |
| TW (1) | TWI324934B (pl) |
| WO (1) | WO2003020253A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200401419B (pl) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9904919D0 (en) * | 1999-03-03 | 1999-04-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE50211045D1 (de) * | 2001-03-30 | 2007-11-22 | Jagotec Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
| GB0207906D0 (en) | 2002-04-05 | 2002-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Formoterol and mometasone aerosol formulations |
| ES2281691T3 (es) * | 2002-08-23 | 2007-10-01 | Schering Corporation | Composiciones farmaceuticas. |
| EP1785156B1 (en) * | 2002-08-23 | 2012-06-27 | Schering Corporation | Metered dose inhaler containing an aerosol suspension formulation |
| AU2003265639A1 (en) * | 2002-08-27 | 2004-03-19 | Schering Corporation | Process for producing metered dose inhaler formulations |
| GB0323684D0 (en) | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB0323685D0 (en) * | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| WO2005041931A2 (en) * | 2003-10-20 | 2005-05-12 | Schering Corporation | Pharmaceutical aerosol compositions |
| EP1925293A3 (en) * | 2003-10-20 | 2010-01-13 | Schering Corporation | Pharmaceutical aerosol compositions |
| ES2340777T3 (es) * | 2004-01-21 | 2010-06-09 | Schering Corporation | Metodo de tratamiento de la rinosinusitis aguda. |
| US20110053999A1 (en) * | 2004-03-03 | 2011-03-03 | Daley Thomas E | 4-methylpyrazole formulations for inhibiting ethanol intolerance |
| ES2317306T3 (es) * | 2004-10-12 | 2009-04-16 | Generics (Uk) Limited | Procedimiento para la preparacion de formulaciones en aerosol en suspension, en el que las particulas se forman por precipitacion dentro de un frasco de aerosol. |
| EP2484382A1 (en) | 2005-03-30 | 2012-08-08 | Schering Corporation | Medicament comprising a phosphodiesterase IV inhibitor in an inhalable form |
| WO2007095039A2 (en) * | 2006-02-09 | 2007-08-23 | Schering Corporation | Pharmaceutical formulations |
| WO2008097233A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-14 | Schering Corporation | Stable pharmaceutical drug aerosols |
| US20080253970A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-10-16 | Schering Corporation | Stable Pharmaceutical Drug Products |
| GB0714239D0 (en) * | 2007-07-20 | 2007-08-29 | Glaxo Group Ltd | Method |
| EP2077132A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation |
| EP2244692A2 (en) * | 2008-01-10 | 2010-11-03 | Schering Corporation | Inhalation drug products, systems and uses |
| GB0801876D0 (en) | 2008-02-01 | 2008-03-12 | Vectura Group Plc | Suspension formulations |
| US10011906B2 (en) | 2009-03-31 | 2018-07-03 | Beohringer Ingelheim International Gmbh | Method for coating a surface of a component |
| EP3508239B1 (de) | 2009-05-18 | 2020-12-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber |
| US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
| US9463161B2 (en) * | 2009-05-29 | 2016-10-11 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions for pulmonary delivery of long-acting muscarinic antagonists and associated methods and systems |
| WO2011027247A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Sulur Subramaniam Vanangamudi | An antifungal cream comprising terbinafine hydrochloride |
| GB0918149D0 (en) | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved medicinal aerosol formulation |
| JP5715640B2 (ja) | 2009-11-25 | 2015-05-13 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ネブライザ |
| EP2504051B1 (en) | 2009-11-25 | 2019-09-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
| US10016568B2 (en) | 2009-11-25 | 2018-07-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| AU2010328375B2 (en) | 2009-12-07 | 2015-08-27 | Raptor Therapeutics Inc. | 4-methylpyrazole formulations |
| WO2011101830A1 (en) | 2010-02-22 | 2011-08-25 | Sulur Subramaniam Vanangamudi | A medicinal fusidic acid cream made using sodium fusidate and incorporating a biopolymer and clobetasone, and a process to make it |
| WO2011101828A1 (en) | 2010-02-22 | 2011-08-25 | Sulur Subramaniam Vanangamudi | A medicinal fusidic acid cream made using sidium fusidate and incorporating a biopolymer and betamethasone, and a process to make it |
| EP2585151B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-04-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
| WO2012017368A1 (en) | 2010-08-02 | 2012-02-09 | Sulur Subramaniam Vanangamudi | A medicinal fusidic acid cream made using sodium fusidate and incorporating a biopolymer, beclomethasone dipropionate and a process to make it |
| WO2012049543A1 (en) | 2010-10-15 | 2012-04-19 | Sulur Subramaniam Vanangamudi | A medicinal fusidic acid cream made using sodium fusidate and incorporating a biopolymer and a corticosteroid, and a process to make it |
| EP2694220B1 (de) | 2011-04-01 | 2020-05-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medizinisches gerät mit behälter |
| US9827384B2 (en) | 2011-05-23 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| SI2765994T1 (sl) * | 2011-10-11 | 2019-02-28 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Kristalni mikrodelci beta-agonista, obloženi z maščobno kislino |
| WO2013152894A1 (de) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Zerstäuber mit kodiermitteln |
| JP6454323B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-01-16 | パール セラピューティクス，インコーポレイテッド | 粒子状結晶性材料のコンディショニングのための方法及びシステム |
| EP2835146B1 (en) | 2013-08-09 | 2020-09-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
| WO2015018904A1 (en) | 2013-08-09 | 2015-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| HUE055604T2 (hu) | 2014-05-07 | 2021-12-28 | Boehringer Ingelheim Int | Porlasztó |
| JP6580070B2 (ja) | 2014-05-07 | 2019-09-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 容器、ネブライザ、及び使用 |
| BR112016023932B1 (pt) | 2014-05-07 | 2022-11-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizador |
| AU2015284195B2 (en) | 2014-06-30 | 2019-01-24 | Proveris Scientific Corporation | Sampling apparatus for determining the amount and uniformity of a delivered dose of drug related methods |
| GB2545025A (en) * | 2015-12-04 | 2017-06-07 | Mexichem Fluor Sa De Cv | Pharmaceutical composition |
| EP3383366B1 (en) | 2015-12-04 | 2020-03-25 | Mexichem Fluor S.A. de C.V. | Pharmaceutical composition |
| CA3016890A1 (en) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Proveris Scientific Corporation | Methods for measuring dose content uniformity performance of inhaler and nasal devices |
| CN106619658B (zh) * | 2016-12-28 | 2022-02-08 | 四川普锐特药业有限公司 | 一种医用气溶胶制剂及定量吸入气雾剂 |
| US20210338626A1 (en) | 2020-04-28 | 2021-11-04 | Dalcor Pharma Uk Ltd., Leatherhead, Zug Branch | Methods for treating or preventing a viral infection or inhibiting viral replication |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5874063A (en) * | 1991-04-11 | 1999-02-23 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical formulation |
| ATE134509T1 (de) * | 1991-06-10 | 1996-03-15 | Schering Corp | Fluorchlorkohlenwasserstoffreie aerosolformulierungen |
| US6250300B1 (en) * | 1992-12-11 | 2001-06-26 | Ab Astra | System for dispensing pharmaceutically active compounds |
| NZ298169A (en) * | 1994-12-22 | 1999-09-29 | Astra Ab | Aerosol drug formulation; comprises hydrofluoroalkane propellant, medicament for inhalation and a surfactant |
| GB9612297D0 (en) * | 1996-06-11 | 1996-08-14 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
| CA2263905C (en) * | 1996-08-29 | 2002-05-14 | Schering Corporation | Chlorofluorocarbon-free mometasone furoate aerosol formulations |
| SE9700135D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| US6503537B2 (en) * | 1997-03-20 | 2003-01-07 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
| US6495167B2 (en) * | 1997-03-20 | 2002-12-17 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
| TW533865U (en) * | 1997-06-10 | 2003-05-21 | Glaxo Group Ltd | Dispenser for dispensing medicament and actuation indicating device |
| JP3840515B2 (ja) * | 1998-11-26 | 2006-11-01 | ブリタニア・ファーマスーティカルズ・リミテッド | 界面活性リン脂質を含む抗喘息の組合せ |
| AR022695A1 (es) * | 1999-01-28 | 2002-09-04 | Schering Corp | PORTADOR SoLIDO PARTICULADO Y MÉTODO PARA PROVEER CONTROL DE LA PARTICULADA PARA LA DISTRIBUCIoN DE TAMANO DE PARTíCULAS Y DE CONTENIDO AMORFO CONVERTIBLE DURANTE SU PREPARACION |
| GB9904919D0 (en) * | 1999-03-03 | 1999-04-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| SE9900833D0 (sv) * | 1999-03-09 | 1999-03-09 | Astra Ab | Novel combination |
| US6156294A (en) * | 1999-11-28 | 2000-12-05 | Scientific Development And Research, Inc. | Composition and method for treatment of otitis media |
| JP2003535042A (ja) * | 2000-01-20 | 2003-11-25 | バジリア ファルマスーチカ アーゲー | 鼻腔に投与可能な環式ペプチド組成物 |
| GB0009612D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic formulations |
| CA2417973A1 (en) * | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Longwood Pharmaceutical Research, Inc. | Formulations of mometasone and a bronchodilator for pulmonary administration |
| TW200301698A (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-16 | Bristol Myers Squibb Co | Acridone inhibitors of IMPDH enzyme |
-
2002
- 2002-08-26 AR ARP020103194A patent/AR036358A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-08-26 TW TW091119250A patent/TWI324934B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-08-27 CA CA002457926A patent/CA2457926A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-27 ES ES02753549T patent/ES2325316T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-27 BR BR0212089-5A patent/BR0212089A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-08-27 MX MXPA04001875A patent/MXPA04001875A/es active IP Right Grant
- 2002-08-27 SI SI200230943T patent/SI2092935T1/sl unknown
- 2002-08-27 DK DK02753549T patent/DK1420759T3/da active
- 2002-08-27 PT PT02753549T patent/PT1420759E/pt unknown
- 2002-08-27 PT PT09006110T patent/PT2092935E/pt unknown
- 2002-08-27 AT AT09006110T patent/ATE503461T1/de active
- 2002-08-27 ES ES10012751T patent/ES2389480T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-27 PE PE2002000820A patent/PE20030390A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-08-27 CN CN02816685XA patent/CN1649568B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-27 AT AT02753549T patent/ATE430555T1/de active
- 2002-08-27 HU HU0401514A patent/HUP0401514A3/hu unknown
- 2002-08-27 NZ NZ530987A patent/NZ530987A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-27 EP EP09006110A patent/EP2092935B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-27 WO PCT/US2002/027336 patent/WO2003020253A2/en active IP Right Grant
- 2002-08-27 KR KR1020047002778A patent/KR100970531B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-08-27 SI SI200230839T patent/SI1420759T1/sl unknown
- 2002-08-27 CN CN201010156400A patent/CN101856362A/zh active Pending
- 2002-08-27 EP EP10012751A patent/EP2319494B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-27 JP JP2003524562A patent/JP2005502675A/ja active Pending
- 2002-08-27 ES ES09006110T patent/ES2361805T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-27 DE DE60232251T patent/DE60232251D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-27 DK DK09006110.2T patent/DK2092935T3/da active
- 2002-08-27 AU AU2002313828A patent/AU2002313828B2/en not_active Ceased
- 2002-08-27 PL PL368897A patent/PL209640B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-08-27 EP EP02753549A patent/EP1420759B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-27 DE DE60239648T patent/DE60239648D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-28 US US10/229,855 patent/US20030114428A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-02-16 CO CO04012909A patent/CO5560551A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-02-20 ZA ZA2004/01419A patent/ZA200401419B/en unknown
- 2004-03-26 NO NO20041277A patent/NO20041277L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-06-02 HK HK04103936.7A patent/HK1060972A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-03 US US11/071,078 patent/US20050147565A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-05-26 JP JP2009126933A patent/JP2009185075A/ja active Pending
- 2009-07-08 CY CY20091100723T patent/CY1109212T1/el unknown
- 2009-09-09 HK HK09108255.4A patent/HK1128428A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-12-08 US US12/633,510 patent/US20100143269A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-02-22 JP JP2010036706A patent/JP5170789B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-06-15 HK HK11106191.1A patent/HK1151987A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2011-06-28 CY CY20111100617T patent/CY1111726T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL209640B1 (pl) | Inhalator z odmierzaną dawką zawierający aerozolowy zawiesinowy preparat, sposób wytwarzania takiego preparatu i jego zastosowanie | |
| AU2002313828A1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of asthma | |
| US20080066744A1 (en) | Process for producing metered dose inhaler formulations | |
| US20100095963A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| SK13342003A3 (sk) | Lekárske aerosólové prípravky | |
| EP0927037B1 (en) | Chlorofluorocarbon-free mometasone furoate aerosol formulations | |
| EP2444080A2 (en) | Stable Pharmaceutical Drug Aerosols | |
| US20110182830A1 (en) | Inhalation drug products, systems and uses | |
| EP1785156B1 (en) | Metered dose inhaler containing an aerosol suspension formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140827 |