BR112015022784B1 - Método de condicionamento de material cristalino micronizado e sistemas de condicionamento - Google Patents

Método de condicionamento de material cristalino micronizado e sistemas de condicionamento Download PDF

Info

Publication number
BR112015022784B1
BR112015022784B1 BR112015022784-8A BR112015022784A BR112015022784B1 BR 112015022784 B1 BR112015022784 B1 BR 112015022784B1 BR 112015022784 A BR112015022784 A BR 112015022784A BR 112015022784 B1 BR112015022784 B1 BR 112015022784B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
conditioning
gas
zone
micronized
conditioning gas
Prior art date
Application number
BR112015022784-8A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112015022784A2 (pt
Inventor
Ali Kazmi
David Lechuga
Herm Snyder
James Ivey
Reinhard Vehring
Jason H. Speck
Sarvajna Dwivedi
Original Assignee
Pearl Therapeutics, Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50487199&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BR112015022784(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pearl Therapeutics, Inc filed Critical Pearl Therapeutics, Inc
Publication of BR112015022784A2 publication Critical patent/BR112015022784A2/pt
Publication of BR112015022784B1 publication Critical patent/BR112015022784B1/pt

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7016—Disaccharides, e.g. lactose, lactulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
    • B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
    • B02C19/00—Other disintegrating devices or methods
    • B02C19/06—Jet mills

Abstract

MÉTODOS E SISTEMAS PARA CONDICIONAMENTO DE MATERIAIS CRISTALINO S PARTICULADOS Métodos e sistemas para a preparação de agentes ativos micronizados condicionados. Além disso, os métodos e sistemas para o condicionamento durante o processo de partículas de agente ativo micronizado e composições compreendendo materiais micronizados condicionados.

Description

ANTECEDENTES Campo Técnico
[001] Esta divulgação refere-se em geral a sistemas e métodos para a preparação e estabilização de materiais particulados. Mais especificamente, a presente publicação refere-se a sistemas e métodos para condicionamento de materiais particulados para melhorar a estabilidade físico- química dos materiais, bem como composições que incorporam tais partículas.
Descrição da Técnica Relacionada
[002] Materiais cristalinos particulados, incluindo particulados cristalinos micronizados, são úteis em uma variedade de contextos. Por exemplo, certos compostos úteis industrialmente são convenientemente armazenados em grandes quantidades como pós particulados secos. Além disso, certos compostos podem ser melhor utilizados ou incorporados em produtos comerciais quando fornecidos como particulados cristalinos micronizados. Isto pode ser visto com compostos farmaceuticamente ativos que exibem uma melhor formulação, distribuição, ou atributos terapêuticos quando fornecidos na forma cristalina micronizada.
[003] No entanto, os processos utilizados para a produção de certos materiais cristalinos podem resultar em características de material que introduzem um nível indesejável de instabilidade físico-química. As técnicas para a micronização de material cristalino muitas vezes utilizam moagem, trituração, cisalhamento ou colisões partícula-a-partícula de consumo energético elevado para reduzir tamanho de partícula. Um exemplo de uma destas técnica é moagem por jato de ar, que utiliza ar ou gás em alta velocidade ocasionar as colisões partícula-partícula e para gerar material micronizado, incluindo partículas que vão desde cerca de 0,5 a cerca de 30 μm de diâmetro. O esforço de energia térmica ou mecânica durante os processos de micronização de consumo energético elevado pode causar a formação de material amorfo, não-cristalino que pode levar a instabilidade físico-química significativa das partículas micronizadas resultantes. O referido material amorfo pode estar presente sob a forma de regiões amorfas em partículas cristalinas ou como partículas substancialmente amorfas.
[004] A presença de material amorfo dentro do material cristalino micronizado pode resultar em uma propensão para que as partículas se fundam, agreguem-se e/ou aglomerem-se. Em certos casos, a instabilidade parece particularmente aguda quando o material micronizado é exposto, mesmo que por muito curtos períodos de tempo, a um ambiente que inclui um solvente capaz de solubilizar ou plastificar o material amorfo. Em tais casos, a exposição do material micronizado muitas vezes leva à recristalização do material amorfo nele contido ou conversão guiada por vapor ou sorvida de fase de amorfa para fase cristalina, que pode ser acompanhada por fusão e aglomeração das partículas micronizadas. A fusão, a agregação e/ou a aglomeração das partículas micronizadas podem causar mudanças significativas no tamanho das partículas e a distribuição total de tamanho de partícula do material micronizado, o que é problemático para aplicações que requerem a estabilidade física a longo prazo do material micronizado.
[005] Além disso, os processos utilizados para a fabricação e purificação de materiais cristalinos podem deixar contaminantes indesejados. Por exemplo, solventes, incluindo vários solventes orgânicos, desempenham um papel importante na fabricação de compostos farmaceuticamente ativos e excipientes usadosna produção de produtos de fármaco. Os solventes são muitas vezes usados durante a síntese de compostos farmaceuticamente ativos e excipientes de produtos de fármaco para aumentar os rendimentos ou auxiliar na cristalização. Em muitos processos de fabricação, a etapa final de purificação envolve a cristalização ou re-cristalização do composto desejado, e o material cristalino formado em tais processos pode reter solvente presente na solução a partir da qual o material é cristalizado. Mesmo depois de submeter o material a uma etapa de secagem, tal como secagem por congelamento ou um processo de secagem por alta temperatura, solvente aprisionado em um material cristalino é muitas vezes difícil de remover completamente, e uma certa quantidade de solvente residual pode permanecer. A presença de solvente residual, mesmo em pequena quantidade pode ter efeitos indesejáveis. Solventes orgânicos, em particular, podem apresentar riscos de saúde e de segurança e podem influenciar a eficácia, segurança e estabilidade do produto.
BREVE DESCRIÇÃO DAS DIVESRAS VISTAS DOS DESENHOS
[006] A Figura 1 é um diagrama que mostra uma modalidade de um sistema aqui divulgado para o condicionamento durante o processo de material cristalino micronizado.
[007] A Figura 2 é um diagrama que mostra uma modalidade de um sistema aqui divulgado para o condicionamento durante o processo de material cristalino micronizado.
[008] A Figura 3A é um desenho de uma vista de uma modalidade de um conjunto de cabeça de dispersão, como descrito na presente divulgação.
[009] A Figura 3B é um desenho de uma vista de uma modalidade de um conjunto de cabeça de dispersão, como descrito na presente divulgação.
[0010] A Figura 3C é um desenho de uma vista em corte transversal de uma modalidade de um conjunto de cabeça de dispersão.
[0011] A Figura 4A é um desenho de uma vista de uma modalidade de uma cabeça de mistura, como descrito na presente divulgação.
[0012] A Figura 4B é um desenho de uma vista de uma modalidade de uma cabeça de mistura, como descrito na presente divulgação.
[0013] A Figura 5 é um gráfico que descreve a distribuição de tamanho de partícula instável de uma amostra de glicopirrolato micronizado padrão como discutido no Exemplo 1.
[0014] A Figura 6A é uma micrografia eletrônica que mostra a morfologia amorfa de uma amostra de glicopirrolato micronizado padrão como discutido no Exemplo 1.
[0015] A Figura 6B é uma micrografia eletrônica que mostra a fusão e aglomeração de uma amostra de glicopirrolato micronizado padrão como discutido no Exemplo 1.
[0016] A Figura 7 é um gráfico que descreve a distribuição de tamanho de partícula estável de uma amostra de glicopirrolato micronizado condicionado como discutido no Exemplo 1.
[0017] A Figura 8A é uma micrografia eletrônica que mostra a morfologia amorfa de uma amostra de glicopirrolato micronizado condicionado como discutido no Exemplo 1.
[0018] A Figura 8B é uma micrografia eletrônica que mostra a estabilidade aumentada de uma amostra de glicopirrolato micronizado condicionado após exposição, como discutido no Exemplo 1.
[0019] A Figura 9 fornece a isotérmica de sorção de vapor de etanol a 25°C para os materiais de budesonida micronizada preparados no Exemplo 2.
[0020] A Figura 10 inclui micrografias de MEV de materiais de budesonida micronizada preparados no Exemplo 2.
[0021] A Figura 11 fornece a isoterma de sorção de vapor de etanol a 25°C para materiais de propionato de fluticasona micronizado preparados no Exemplo 3.
[0022] A Figura 12 inclui micrografias de MEV de materiais de fluticasona micronizada preparados no Exemplo 3.
[0023] A Figura 13 fornece a isotérmica de sorção de vapor de água a 25°C para materiais de sacarose micronizada preparados no Exemplo 4.
[0024] A Figura 14 inclui micrografias de MEV de materiais de sacarose micronizada preparados no Exemplo 4.
[0025] A Figura 15 proporciona um gráfico que ilustra a distribuição de tamanho de partícula de um material de sacarose condicionado, micronizado preparado no Exemplo 4.
[0026] A Figura 16 ilustra uma curva de plastificação exemplificativa, que mostra a Tg de um dado material amorfo como uma função do teor de solvente.
[0027] A Figura 17 ilustra uma isoterma de sorção exemplificativa, que representa a quantidade de solvente em um material amorfo como uma função da atividade de solvente a uma dada temperatura.
[0028] A Figura 18 ilustra um diagrama de estabilidade exemplificativo para glicopirrolato.
[0029] A Figura 19 é um diagrama que mostra uma modalidade de um sistema aqui divulgado configurado para facilitar múltiplos estágios de condicionamento.
[0030] A Figura 20 é um diagrama que mostra outra modalidade de um sistema aqui divulgado configurado para facilitar múltiplos estágios de condicionamento.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0031] Sistemas e métodos para condicionar material cristalino particulado são aqui descritos. O condicionamento de um material cristalino particulado de acordo com a presente descrição envolve geralmente (i) proporcionar um material particulado a ser condicionado, (ii) distribuir o material particulado a ser condicionado para uma zona de mistura onde é combinado com um gás de condicionamento, (iii) manter o material em contato com o gás de condicionamento dentro de uma zona de condicionamento para um tempo de residência desejado, (iv) separar o material condicionado do gás de condicionamento, e (v) recolher o material condicionado. Ao executar um processo de condicionamento de acordo com a presente descrição, o material a ser condicionado é tipicamente arrastado ou aerossolizado em um gás de distribuição que é misturado com o gás de condicionamento, e o material particulado continua arrastado, suspenso ou aerossolizado no gás de condicionamento, pois viaja através da zona de condicionamento. A natureza do gás de condicionamento e o tempo de residência do material particulado dentro da zona de condicionamento são controlados para conseguir recozimento ou transformação de fase do material.
[0032] Em certas modalidades, os sistemas e métodos aqui descritos podem ser adaptados para o condicionamento de um único material cristalino. Em certas modalidades, os sistemas e métodos aqui descritos podem ser adaptados para simultaneamente condicionar dois ou mais materiais cristalinos. Por exemplo, onde dois ou mais materiais devem ser condicionados simultaneamente, os materiais podem ser introduzidos em uma zona de condicionamento como um material misturado ou como materiais individualizados entregues através de entradas individuais de materiais.
[0033] Além disso, os sistemas e métodos aqui descritos podem ser configurados e adaptados para proporcionar uma ou mais etapas de condicionamento. Por exemplo, em certas modalidades, sistemas e métodos podem ser adaptados para proporcionar uma zona de condicionamento e gás de condicionamento que sujeitam o material particulado a condições de recozimento em que material amorfo é convertido em uma estrutura cristalina mais estável, e o conteúdo amorfo do material cristalino é mensuravelmente reduzido ou eliminado. Em outras modalidades, os sistemas e métodos aqui descritos podem ser adaptados para recozer o material cristalino particulado pela redução da presença de solvente(s) residual(is). Em tais modalidades, os sistemas e métodos podem ser adaptados para proporcionar uma zona de condicionamento e gás de condicionamento que sujeitam o material particulado a condições de recozimento através do qual o solvente residual no interior do material cristalino é reduzido, removido, ou substituído por, por exemplo, vaporização ou por troca de solvente. Em ainda outras modalidades, os métodos e sistemas aqui descritos podem ser adaptados tanto para reduzir quanto para eliminar o conteúdo amorfo e reduzir ou eliminar a presença de solvente(s) residual(is). Em tais modalidades, os diferentes processos de recozimento podem ser realizados simultaneamente (por exemplo, usando um gás de condicionamento e zona de condicionamento que serve para reduzir tanto o conteúdo amorfo quanto a presença de um ou mais solventes no interior do material cristalino) ou sequencialmente usando ambientes de condicionamento primários e secundários.
[0034] Sempre que os sistemas e métodos aqui descritos estão adaptados para reduzir o conteúdo amorfo, sem estar limitado a uma teoria particular, acredita-se presentemente que material amorfo presente no material particulado cristalino sofre uma transformação de fase de amorfo para cristalino precedida pela plastificação ou dissolução localizada seguida por cristalização do material amorfo. O recozimento do material particulado, incluindo o material micronizado, tal como aqui descrito funciona para reduzir a quantidade de material amorfo e preservar a distribuição de tamanho de partícula desejada do material particulado através da inibição de fusão, agregação e/ou aglomeração das partículas micronizadas, como resultado da plastificação ou dissolução localizada que pode ocorrer em materiais não recozidos. Em modalidades específicas, os métodos aqui descritos proporcionam uma redução no teor de material amorfo em relação ao material não condicionado de pelo menos 50%. Por exemplo, em tais modalidades específicas, os métodos aqui descritos proporcionam uma redução no teor de material amorfo em relação ao material não condicionado de pelo menos 75% a pelo menos 90%.
[0035] Os sistemas e métodos aqui descritos são adequados para condicionamento de uma grande variedade de materiais cristalinos particulados que incluem, por exemplo, material amorfo (por exemplo, partículas formadas de material amorfo ou partículas cristalinas que incluem uma ou mais regiões de material amorfo) e/ou solvente residual. Por exemplo, os sistemas e métodos aqui descritos são adequados para aplicação a materiais que exibem diferentes características físicas e químicas (por exemplo, materiais solúveis em água e materiais solúveis em solventes orgânicos), e os métodos e sistemas aqui descritos são aplicáveisa materiais preparados para e úteis em uma ampla gama de produtos e processos, incluindo, por exemplo, produtos químicos e processos industriais, produtos alimentares e aditivos, produtos cosméticos, produtos nutricionais e formulações, tais como produtos de suplemento nutricional, produtos e formulações nutracêuticas, agentes farmaceuticamente ativos, e excipientes farmacêuticos. No contexto de aditivos alimentares e produtos nutricionais, por exemplo, entre muitos outros, os sistemas e métodos aqui descritos podem ser utilizados para melhorar a estabilidade físico-química de um ou mais dos seguintes: aspartame; ciclamato; sacarina; estévia; sucralose; aminoácidos; vitaminas; minerais para suplementos nutricionais; creatina; e ácido ascórbico.
[0036] Embora não limitado a tais aplicações, por conveniência de descrição e exemplificação, a divulgação e exemplos experimentais aqui proporcionadas descrevem os presentes sistemas e métodos no contexto de materiais cristalinos micronizados para uso em produtos farmacêuticos. A micronização de agente ativo cristalino e material excipiente farmacêutico é muitas vezes utilizada e pode ser útil na formulação de composições farmacêuticas para uma variedade de razões. Por exemplo, para um dado agente ativo ou excipiente, uma morfologia cristalina é a morfologia fisica e quimicamente mais estável, contudo, é muitas vezes benéfico reduzir a distribuição de tamanho de partícula de materiais cristalinos para facilitar a distribuição (por exemplo, micronização para permitir distribuição respiratória ou pulmonar ou para fornecer melhores características de formulação, desempenho de distribuição, desempenho de dissolução e/ou biodisponibilidade). Sempre que o material micronizado é utilizado, no entanto, preservar a estabilidade físico- química dos particulados micronizados também é geralmente importante manter a eficácia e a vida útil de produtos farmacêuticos que incorporam os referidos materiais. Embora sejam descritas no contexto de materiais farmacêuticos micronizados, os sistemas e métodos de acordo com a presente descrição pode ser utilizado para condicionar uma variedade de materiais cristalinos que exibem uma distribuição de tamanho de partícula que permita que o material seja arrastado, em suspenso, aerossolizado em um gás de condicionamento contido em uma área de condicionamento durante um tempo de residência suficiente para recozer o material selecionado.
[0037] Agentes ativos que podem ser distribuídos ou formulados sob a forma de um material cristalino podem ser processados utilizando os sistemas e métodos aqui descritos. Sistemas e métodos de acordo com a presente descrição, são adaptáveis a agentes ativos solúveis em água, bem como a agentes ativos solúveis em solventes orgânicos. Exemplos de agentes ativos que podem ser transformados de acordo com os presentes métodos incluem, mas não estão limitados a, beta-agonistas, antagonistas muscarínicos, corticosteróides, inibidores de PDE4, anti- infecciosos, diuréticos, bloqueadores beta, estatinas, anti-inflamatórios, incluindo anti-inflamatórios não esteroidais ativos, analgésicos e agentes ativos que exibem uma combinação de um ou mais dos efeitos farmacológicos anteriores (por exemplo, moléculas bi ou multifuncionais, como, por exemplo, um antagonista muscarínico bi-funcional e beta-agonista).
[0038] Exemplos mais específicos de agentes ativos adequados para processamento utilizando os sistemas e métodos aqui descritos incluem esteróides, antagonistas muscarínicos, β-agonistas, e compostos bi-funcionais que exibem, por exemplo, antagonista muscarínico e atividade de beta-agonistas adequados para entrega respiratória ou pulmonar. Os referidos ativos incluem, por exemplo, beta- agonistas de ação curta, por exemplo, bitolterol, carbuterol, fenoterol, hexoprenalina, isoprenalina (isoproterenol), levosalbutamol, orciprenalina (metaproterenol), pirbuterol, procaterol, rimiterol, salbutamol (albuterol), terbutalina, tulobuterol, reproterol, ipratrópio e epinefrina; agonista receptor β2- adrenérgico de longa duração, por exemplo, bambuterol, clenbuterol, formoterol e salmeterol; agonista receptor β2- adrenérgico de ultra-longa duração, por exemplo, carmoterol, milveterol, indacaterol, e β2 agonistas derivados de adamantil e contendo indol ou álcool salicílico; corticosteróides, por exemplo, beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil- prednisolona,mometasona, prednisona e triamcinolona; anti- inflamatórios, por exemplo, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, flunisolida, budesonida, tripedano, cortisona, prednisona, prednisilona, dexametasona, betametasona, acetonido de triancinolona ou.; antitússicos, por exemplo, noscapina.; broncodilatadores, por exemplo, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, salbutamol, albuterol, salmeterol, terbutalina; e antagonistas muscarínicos, incluindo antagonistas muscarínicos de ação prolongada, por exemplo., glicopirrônio, dexipirronio, escopolamina, tropicamida, pirenzepino, dimenidrinato, tiotrópio, darotrópio, aclidinio, trópio, ipatrópio, atropina, benzatropina, ou oxitropio.
[0039] Quando apropriado, os agentes ativos condicionados utilizando os sistemas e métodos aqui descritos podem ser fornecidos na forma de sais (por ex., sais de metais alcalinos ou sais de aminas ou como sais de adição ácida), ésteres, solvatos (hidratos), derivados, ou de uma base livre. Além disso, os agentes ativos podem estar em qualquer forma isomérica ou mistura de formas isoméricas, por exemplo, como enantiômeros puros, uma mistura de enantiômeros, ou como racematos, ou como suas misturas. A este respeito, a forma do agente ativo pode ser selecionada para otimizar a atividade e/ou estabilidade.
[0040] Os sistemas e métodos aqui descritos também são aplicáveisaos excipientes, adjuvantes, transportadores, etc. utilizados em formulações farmacêuticas. Tais materiais podem ser processados de acordo com os métodos aqui descritos, quer individualmente ou em misturas adequadas para a formulação. Embora não limitado a estes exemplos específicos, os sistemas e métodos aqui descritos podem ser utilizados para melhorar a estabilidade físico- química da sacarose, a-lactose mono-hidratada, manitol, ácido cítrico, glucose, maltose, arabinose, xilose, ribose, frutose, manose, galactose, sorbose, a trealose, o sorbitol, xilitiol, maltodextrina, e isomaltol.
[0041] Sempre que um material cristalino micronizado é condicionado utilizando os métodos ou sistemas aqui descritos, o material pode ser preparado para apresentar uma ampla gama de distribuições de tamanho de partícula desejadas utilizando qualquer técnica de micronização adequada. No contexto da presente descrição, o termo "micronizado" refere-se a materiais que exibem um tamanho médio tão grande quanto, por exemplo, a 500 microns, e os processos de "micronização" referem-se a qualquer processo adequado, através do qual um material cristalino micronizado é produzido. O tamanho de partícula desejado ou distribuição de tamanho de material cristalino condicionado de acordo com a presente descrição dependerá, entre outros fatores, da natureza do material e a sua utilização pretendida ou aplicação do material. As técnicas adequadas para a preparação e fornecimento de material cristalino micronizado incluem, por exemplo, processos de moagem ou trituração, incluindo moagem úmida e processos de moagem por jato, precipitação a partir de solventes supercríticos ou quase supercríticos, homogeneização de alta pressão, secagem por pulverização, secagem por congelamento por pulverização ou liofilização. Exemplos de referências de patentes que ensinam métodos adequados para a obtenção de partículas cristalinas micronizadas incluem, por exemplo, a Pat. U.S. No. 6.063.138, Pat. US No. 5.858.410, Pat. US No. 5.851.453, Pat. US No. 5.833.891, Pat. US No. 5.707.634, e Publicação de Patente Internacional No. WO 2007/009164, o conteúdo de cada um dos quais são aqui incorporadas por referência.
[0042] Embora o tamanho médio de um material micronizado possa ser tão grande quanto 500 μm, frequentemente, sempre que é necessário um material micronizado, a distribuição de tamanho das partículas do material será significativamente menor. Por exemplo, em muitos contextos que exigem materiais micronizados, o material apresentará um tamanho médio de partícula de 100 μm ou menor. No contexto de agentes farmaceuticamente ativos ou materiais preparados para utilização em formulações farmacêuticas, o tamanho médio de partícula de material micronizado pode ser inferior a 50 μm ou mesmo 10 μm. Quando o material micronizado condicionado de acordo com os métodos aqui descritos é um excipiente ou agente ativo para ser utilizado em um produto farmacêutico para distribuição pulmonar, o material micronizado é preparado para apresentar uma distribuição de tamanho de partícula que facilite a distribuição pulmonar. Em tais modalidades, por exemplo, o material micronizado pode apresentar uma distribuição de tamanho de partículas em que pelo menos 90% das partículas de agente ativo, em volume, apresentam um diâmetro ótico de cerca de 10 μm ou menor. Em outras de tais modalidades, o material micronizado pode apresentar uma distribuição de tamanho de partícula em que pelo menos 90% das partículas de agente ativo, em volume, apresentam um diâmetro ótico selecionado de uma faixa de cerca de 10 μm a cerca de 1 μm, cerca de 9 μm a cerca de 1 μm, cerca de 8 μm e cerca de 1 μm, cerca de 7 μm a cerca de 1 μm, cerca de 5 μm a cerca de 2 μm, e cerca de 3 μm e cerca de 2 μm. Em ainda outras modalidades, onde o material micronizado é preparado para ser utilizado em um produto farmacêutico para distribuição pulmonar, o material micronizado pode apresentar uma distribuição de tamanho de partícula em que pelo menos 90% das partículas de agente ativo, em volume, apresentam um diâmetro ótico selecionados de 10 μm ou menor, 9 μm ou menor, 8 μm ou menor, 7 μm ou menor, de 6 μm ou menor, 5 μm ou menor, 4 μm ou menor, 3 μm ou menor, 2 μm ou menor, ou de 1 μm ou menor.
[0043] Será prontamente entendido que as modalidades, tal como aqui descrito genericamente, são exemplificativas. A descrição mais detalhada dos sistemas e métodos aqui proporcionados não se destina a limitar o escopo da presente invenção, mas é meramente representativa de várias modalidades.
I. Definições
[0044] A menos que especificamente definido de outra forma, os termos aqui utilizados têm o seu significado normal como entendido na técnica. Os termos seguintes são especificamente definidos por uma questão de clareza.
[0045] O termo "agente ativo", tal como aqui utilizado, inclui qualquer agente, fármaco, composto, composição ou outra substância que pode ser utilizada em, ou administrados a um ser humano ou animal para qualquer finalidade, incluindo qualquer agente, fármaco, composto, composição ou outra substância que fornece agentes nutricionais, terapêuticos, farmacêuticos, farmacológicos, de diagnóstico, cosméticos, agentes profiláticos e/ou de efeito imunomodulador. O termo "agente ativo" pode ser utilizado intermutavelmente com os termos, "fármaco", "farmacêutico", "medicamento", "substância de fármaco", "ingrediente farmacêutico ativo", "agente farmaceuticamente ativo" ou "terapêutico". Como aqui utilizado, o "agente ativo" também pode englobar produtos naturais ou homeopáticos, que não são geralmente consideradas terapêuticos.
[0046] O termo "recozimento" refere-se a uma mudança ou físico-química de transformação de fase em um material que resulta em melhor estabilidade físico-química. Em certas modalidades, o termo "recozimento" refere-se a um processo pelo qual o conteúdo amorfo dentro de um material particulado cristalino é reduzido ou eliminado. Em outras modalidades, o termo "recozimento" refere-se a um processo no qual o solvente residual contido dentro de um material particulado cristalino é reduzido ou eliminado por, por exemplo, a vaporização do solvente e/ou troca. Em ainda outras modalidades, os métodos e sistemas aqui descritos podem recozer um material particulado cristalino tanto pela redução do teor amorfo quanto pela redução da presença de um solvente residual.
[0047] O termo "condicionamento", tal como aqui utilizado, refere-se geralmente a métodos e processos que podem ser utilizados para melhorar a estabilidade físico- química de um material particulado cristalino. Em modalidades específicas, o termo "condicionamento" refere- se a métodos que causam um recozimento controlado do material particulado.
[0048] O termo "transformação de fase" refere-se a uma mudança na massa dos cristais presentes em um material particulado cristalino. Em modalidades particulares, o recozimento de um material utilizando os sistemas e métodos de condicionamento aqui descritos resulta em uma transformação de fase selecionada a partir de, por exemplo, a remoção de um solvente de cristalização, a substituição de um solvente de cristalização, um amorfo a mudança de fase cristalina, ou uma mudança na estrutura física além de apenas mudança de fase de amorfo para cristalino.
[0049] Tal como aqui utilizado, "físico-químico" refere- se a uma ou ambas dentre a estabilidade física e química de um material.
[0050] Tal como aqui utilizado, o termo "inibir" refere- se a uma redução, prevenção, retardamento ou de qualquer dado processo, evento, ou característica.
[0051] Quando usado para se referir ao material particulado condicionado aqui descrito, os termos "estabilidade física" e "fisicamente estável" referem-se a uma composição que é resistente a um ou mais dentre fusão de partículas, agregação, aglomeração e alterações de tamanho de partícula. Em certas modalidades, a estabilidade física pode ser avaliada através da exposição do material particulado a condições de degradação acelerada, tal como o aumento da temperatura e/ou umidade, tal como aqui descrito.
[0052] Quando aqui referido, o termo "diâmetro ótico" indica o tamanho de uma partícula tal como medido utilizando um analisador de tamanho de partícula por difração de laser equipado com um dispensador de pó seco (por exemplo, Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, Alemanha).
II. Sistemas para condicionamento de material cristalino particulado
[0053] A Figura 1 fornece uma ilustração esquemática de uma modalidade de um sistema para condicionar material particulado cristalino de acordo com a presente descrição. O sistema 100 inclui uma zona 110 de distribuição, em que um ou mais materiais cristalinos (por exemplo, um ou mais agentes farmaceuticamente ativos ou excipientes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis) podem ser distribuídos e preparados para mistura com um gás de condicionamento. O sistema também inclui uma zona de fornecimento de gás de condicionamento 120. O gás de condicionamento é fornecido a partir da zona de fornecimento de gás de condicionamento 120, e em certas modalidades, o gás de condicionamento é gerado dentro da zona de fornecimento de gás de condicionamento 120. O material particulado cristalino e o gás de condicionamento podem ser introduzidos em uma zona de mistura 130, após a qual entra em uma zona de condicionamento 140. A zona de condicionamento 140 inclui uma atmosfera controlada contida e mantida dentro de uma câmara de condicionamento. A atmosfera controlada inclui o gás de condicionamento e qualquer gás de distribuição utilizado para distribuir o material particulado cristalino, e o material particulado sendo condicionado permanece arrastado, suspenso, ou aerossolizado dentro da atmosfera controlada dentro da câmara de condicionamento. O material cristalino é submetido a um processo de recozimento dentro da zona de condicionamento 140, uma vez que é mantido dentro da zona de condicionamento 140 para um tempo de residência desejado. O material micronizado pode ser separado do gás de condicionamento e coletado a partir da zona de condicionamento 140 na zona de separação e de recolhimento 150, que pode incluir qualquer número de componentes bem conhecidos adequados para o recolhimento de material micronizado.
[0054] A natureza e extensão nas quais o recozimento do material paticulado tem lugar pode ser controlada pelo tempo de residência do material no interior da zona de condicionamento e pelas propriedades do gás de condicionamento, incluindo, por exemplo, presença e concentração de um ou mais solventes, e a temperatura, taxa de fluxo, e direção ou turbulência do fluxo do gás de condicionamento. Em algumas modalidades dos sistemas aqui descritos, o tempo de residência das partículas de agente ativo micronizadas na zona de condicionamento 140 pode ser controlado pela geometria da zona de condicionamento 140 ou pela taxa de fluxo do gás de condicionamento através da zona de condicionamento 140.
[0055] O material a ser condicionado pode ser fornecido à zona de distribuição 110 de uma forma que é apropriada para o material escolhido e o processo de condicionamento. Sempre que seja desejado um material particulado que exibe uma distribuição de tamanho de partícula desejado, o material pode ser preparado para apresentar a distribuição de tamanho de partícula alvo antes da introdução na zona de distribuição 110. Em tal modalidade, o material particulado pode ser alimentado a partir da zona de distribuição 110 para a zona de mistura 130 utilizando qualquer dispositivo adequado ou sistema para a alimentação controlada de um pó ou material particulado a uma velocidade de alimentação desejada. Alimentação controlada do material particulado tipicamente incluirá o arraste do material particulado em um componente de dispersão, tal como, por exemplo, um gás de distribuição adequado para dispersão e distribuição de material particulado na zona de mistura 130 e/ou zona de condicionamento 140.
[0056] Em certas modalidades, o material particulado pode ser submetido a um processo de micronização dentro da zona de distribuição 110. Em tais modalidades, a zona de distribuição 110 pode incluir um dispositivo ou sistema que processa o material cristalino para fornecer um material particulado micronizado que apresenta uma distribuição de tamanho de partícula desejado. Sempre que a zona de distribuição 110 inclui um dispositivo ou sistema adequado para a realização de micronização do material cristalino selecionado, a zona de distribuição 110 pode incorporar qualquer um de um número de dispositivos ou sistemas conhecidos para a micronização. Por exemplo, o material cristalino pode ser micronizado na zona de distribuição 110 utilizando processos conhecidos de moagem ou trituração, processos conhecidos de cristalização ou de recristalização, ou processos conhecidos de micronização utilizando precipitação de solvente supercritico ou próximo de supercritico, secagem por pulverização, secagem por congelamento por pulverização ou liofilização.
[0057] Em modalidades em que a zona de distribuição 110 inclui um micronizador, a zona de mistura 130 e/ou a zona de condicionamento 140 podem ser operacionalmente ligadas ao micronizador. Em tais modalidades, o material cristalino pode ser processado para expor a distribuição de tamanho de partículas dentro da zona de distribuição 110 e, antes do recolhimento, imediatamente entregue à zona de mistura 130 enquanto que as partículas de permanecem no ar à medida que saem do micronizador. Portanto, os sistemas e modos aqui descritos permitem o condicionamento de material micronizado como uma etapa sequencial, mas integrado a um processo de produção e recolhimento de um material cristalino micronizado. Tal condicionamento "em linha" ou "em processo" de material cristalino micronizado proporciona os benefícios associados com o tratamento térmico obtido pelo processo de condicionamento, ao mesmo tempo eliminando a necessidade de realizar um primeiro processo para a produção de material micronizado (ou de tamanho cominuído) seguido por um segundo processo de condicionamento separado, para recozimento de material micronizado.
[0058] A zona de mistura 130 ilustrado na Figura 1 é mostrada como separada da zona de condicionamento 140. Em tal modalidade, o material cristalino a ser condicionado (como, por exemplo, material micronizado suspenso ou arrastado no interior de um gás de distribuição) e o gás de condicionamento são fornecidos a zona de mistura 130, antes da sua entrada na zona de condicionamento 140. A zona de mistura 130 pode ser dimensionada e configurada como desejado para conseguir a mistura desejada de material particulado e o gás de condicionamento. Em certas modalidades, a zona de mistura 130 pode incluir um conjunto de cabeça de dispersão no qual tanto o material particulado e o gás de condicionamento é alimentado e dirigido para a zona de condicionamento 140. Alternativamente, em outras modalidades, a zona de mistura 130 pode ser uma área dentro da zona de condicionamento 140 em que o material particulado e o gás de condicionamento são entregues na zona de condicionamento de uma maneira que alcança a mistura necessária para o recozimento do material particulado no interior da zona de condicionamento. Em tais modalidades, o material micronizado pode ser introduzido na zona de condicionamento como um material particulado arrastado ou aerossolizado dentro de um gás de distribuição, e o gás de condicionamento pode ser introduzido na câmara de condicionamento de tal forma que o gás de condicionamento começa a misturar-se com o gás de distribuição e o material micronizado desembocado nela quando da entrada na zona de condicionamento 140.
[0059] A zona de condicionamento 140 pode ser formada dentro de uma câmara de condicionamento, que pode ser fornecida por qualquer estrutura, tal como uma coluna, tanque, tubo, funil, bobina, ou outros semelhantes, adequados para a manutenção de uma atmosfera controlada e receber o material particulado e gás de condicionamento. As características da atmosfera controlada dentro da zona de condicionamento 140 pode ser ajustada para atingir um condicionamento desejado de um ou mais materiais particulados selecionados. Em modalidades particulares, o gás de condicionamento é provido a uma velocidade especificada e se mistura com o gás de distribuição a uma razão selecionada. Por exemplo, o gás de condicionamento pode ser fornecido à zona de condicionamento 140 (por exemplo, através de um conjunto de cabeça de dispersão), a uma taxa de fluxo de gás alvo. A taxa de fluxo do gás dependerá, entre outros fatores, da quantidade de material micronizado a ser processado e do ângulo em que o gás é introduzido na zona de condicionamento 140. Em certas modalidades, o gás de condicionamento é introduzido na zona de condicionamento 140, a uma taxa que varia entre cerca de 20 SCFM até cerca de 500 SCFM, e o gás de distribuição tendo o material particulado a ser condicionado arrastado nele pode ser fornecido a uma taxa de fluxo de gás que varia desde cerca de 20 SCFM até cerca de 75 SCFM. No entanto, dependendo do ângulo em que os gases de condicionamento e de distribuição são introduzidos na zona de condicionamento 140 e a natureza do material a ser processado, a taxa de fluxo de gás de ambos os gases de condicionamento e de distribuição pode ser aumentada a um valor tão alto quanto 3.300 SCFM. Em outras modalidades, o gás de condicionamento pode ser introduzido na zona de condicionamento 140, a uma taxa que varia entre cerca de 30 SCFM até cerca de 100 SCFM, e o gás de distribuição contendo o material particulado a ser condicionado arrastado nele pode ser fornecido a uma taxa de fluxo de gás que varia desde cerca de 30 SCFM até cerca de 60 SCFM. Em adição a, ou como uma alternativa para, o controle da taxa a que o gás de condicionamento é introduzido na atmosfera controlada, a razão entre o gás de condicionamento e o gás de distribuição pode ser selecionada para facilitar o condicionamento do material micronizado. Em modalidades particulares, o gás de condicionamento é misturado com o gás de distribuição em uma proporção selecionada a partir de 1:1, 1,2:1, 1,4:1, 1,6:1, 1,8:1, 2,0:, 2,2:1, 2,4:1, 2,6:1, 2,8:1, 3:1, 3,2:1, 3,4:1, 3,6:1, 3,8:1, e 4:1.
[0060] A temperatura do gás de condicionamento pode também ser controlada. O recozimento de material particulado pode ser significativamente afetado pela temperatura. Em certas modalidades, a temperatura do gás de condicionamento é selecionada a partir de entre cerca de 10°C e 100°C. Em exemplos específicos de tais modalidades, a temperatura do gás de condicionamento pode ser selecionada a partir de um dos seguintes intervalos, entre cerca de 10°C e 70°C, entre cerca de 20°C e 50°C, entre cerca de 10°C e 50°C, e entre cerca de 20°C e 30°C, dependendo da natureza do material particulado a ser processado.
[0061] O gás de condicionamento pode também incluir um ou mais vapores solventes. Em tais modalidades, o gás de condicionamento inclui um gás de veículo que possui um ou mais vapores solventes nele dispersos. A inclusão de um vapor de solvente dentro do gás de condicionamento pode ser particularmente útil em processos de condicionamento adaptados para reduzir ou eliminar o teor de material amorfo e para processo de condicionamento adaptado para reduzir ou eliminar a presença de solvente(s) residual(is) por troca de solvente.
[0062] Quando um solvente é incluído no gás de condicionamento, o solvente irá tipicamente ser selecionado de acordo com o material a ser condicionado. Por exemplo, em modalidades em que o material a ser condicionado é solúvel em água, o gás de condicionamento pode incluir de vapor d'água carreado em um gás inerte. Em certas modalidades, o vapor de solvente pode ser uma combinação de água e solventes orgânicos miscíveis em água (por exemplo, álcoois, cetonas, ésteres, etc.) Em alternativa, em modalidades em que o material a ser condicionado não é solúvel em água, mas exibe solubilidade em um ou mais solventes orgânicos, o vapor de solvente incluído no gás de condicionamento pode incluir simplesmente um vapor do solvente orgânico, tal como um álcool (por exemplo, etanol, metanol, álcool isopropílico, etc), uma cetona (por exemplo, acetona, metiletilcetona, etil cetona, etc), éster (por exemplo, acetato de etila, etc), álcoois (por ex., octanol, etc), ou alcano (por exemplo, octano, nonano, etc vapor), realizado em um gás inerte. Tal como aqui utilizado, "inerte" refere-se a um gás carreador que não é reativo com o material micronizado sendo condicionado e preferencialmente o vapor de solvente. Exemplos de gases inertes incluem, sem limitação, ar seco comprimido, nitrogênio, gás inerte (por exemplo, argônio, hélio, etc), dióxido de carbono, e o gás de transporte incluído no gás de condicionamento pode ser selecionado de acordo com o vapor de solvente ou combinação de vapores de solvente a serem utilizados na zona de gás de condicionamento ou gás de condicionamento. Em modalidades em que o condicionamento do material particulado inclui troca de solvente, o(s) solvente(s) incluído(s) no gás de condicionamento podem ser selecionados para proporcionar melhora da segurança e/ou estabilidade físico-química do material particulado.
[0063] Quando um solvente é incluído no gás de condicionamento, o gás de condicionamento pode ser preparado e mantido a uma temperatura ou faixa de temperatura especificada a fim de manter o solvente na forma de vapor. Como já foi mencionado, o controle da temperatura do gás de condicionamento pode também servir para facilitar o processo de condicionamento, com a temperatura a ser selecionada para facilitar um nível desejado de recozimento ao longo de um tempo de residência selecionado.
[0064] A concentração relativa de vapor de solvente incluído em um gás de condicionamento pode também ser ajustada para alcançar um nível desejado de características de condicionamento para materiais diferentes. Por exemplo, a concentração do vapor do solvente no gás de condicionamento pode ser ajustada com base nas propriedades físicas ou químicas do material cristalino a ser processado. Em modalidades específicas, a umidade relativa (UR) ou a saturação relativa (SR) e condições de temperatura do gás de condicionamento são selecionadas para proporcionar UR ou SR e as condições de temperatura que excedem a temperatura de transição vítrea (Tg) do conteúdo amorfo do material sendo processado. Por exemplo, para cada um dos solventes incluídas dentro do gás de condicionamento, a pressão de vapor do solvente pode ser mantida a uma pressão de vapor de cerca de 0,05 a 0,95 da pressão de vapor de saturação para o solvente.
[0065] A cristalização de uma fase amorfa tipicamente ocorre rapidamente quando o material amorfo é exposto a condições que excedem a sua temperatura de transição vítrea, geralmente vinte graus Celsius acima da temperatura de transição vítrea (Lechuga-Ballesteros, D.; Miller, D. P.; Zhang, J., Residual water in amorphous solids, measurement and effects on stability. In Progress in Amorphous Food and Pharmaceutical Systems, Levine, H., Ed. The Royal Society of Chemistry: London, 2002; pp 275-316). A exposição de material amorfo a temperaturas maiories que a de transição vítrea pode ser conseguido na ausência de qualquer solvente, pela exposição do material amorfo a uma corrente de ar quente acima da sua temperatura de transição vítrea. No entanto, a temperatura de transição vítrea é também uma função da fração de solvente presente no material amorfo, um efeito conhecido como plastificação. Plastificação é tipicamente representada por uma curva de plastificação, tal como o mostrado na Figura 16, que mostra a Tg de um dado material amorfo como uma função do teor de solvente (neste caso, água).
[0066] Além disso, o teor de solvente em um material amorfo é uma função da concentração do vapor do solvente em torno do sólido amorfo. Isto pode ser ilustrado pela isoterma de absorção fornecida na Figura 17. A isoterma de sorção de um dado material é uma representação da quantidade de solvente, na forma de material amorfo, como uma função da atividade de solvente (que é proporcional à razão de pressão de vapor de solvente em relação a pressão de vapor de solvente saturado) a uma dada temperatura.
[0067] A curva de plastificação de transição vítrea e a isoterma de sorção podem ser combinadas para construção de um diagrama de estabilidade como a mostrada na Figura 18 para o material escolhido. O diagrama de estabilidade mostrado na Figura 18 é criado para glicopirrolato. O diagrama de estabilidade pode ser utilizado para escolher as condições operacionais para os sistemas e métodos aqui descritos que promovem o recozimento rápido do material cristalino selecionado para condicionamento. Por exemplo, como é ilustrado na Figura 18, em caso de cristalização rápida de glicopirrolato de material amorfo ocorrerá em UR> 50% na faixa de 20 a 40°C, e a 60°C, só seria necessário 10% de HR para promover recozimento.
[0068] A natureza e a extensão de recozimento que ocorre dentro da zona de condicionamento pode também ser ajustada através da alteração do tempo de residência do material particulado dentro da zona de condicionamento 140. O tempo de residência é o tempo médio que o material particulado passa dentro da zona de condicionamento 140. O tempo de residência do material particulado dentro da zona de condicionamento 140 pode ser ajustado pela mudança de uma ou mais de uma variedade de variáveis de processo. Por exemplo, o volume e as dimensões da câmara de condicionamento podem ser alteradas, para proporcionar tempos de residência mais ou menos longos, com, por exemplo, dimensões físicas grandes ou relativamente maior volume geralmente resultando em tempos de residência relativamente longos. As taxas de fluxo e temperaturas de um ou ambos gás de condicionamento e o gás de ditribuição também podem ser ajustadas para afetar o tempo de residência. Além disso, o modo pelo qual o gás de condicionamento ou gás de distribuição é introduzido na câmara de condicionamento pode afetar o tempo de residência das partículas. Como um exemplo, a introdução do gás de condicionamento e/ou gás de distribuição de uma maneira que cria um fluxo geralmente linear através da câmara de condicionamento pode criar um tempo de residência relativamente curto em comparação com a introdução do mesmo gás(es) de uma maneira que cria uma dispersão de recirculação mais turbulenta do gás(es).
[0069] Em geral, o tempo de residência do material particulado no interior da câmara de condicionamento pode ser selecionado a partir de cerca de 0,5 segundo a vários minutos. Em modalidades particulares, o tempo de residência pode ser de até cerca de 10 minutos ou 600 segundos. Em modalidades particulares, o tempo de residência pode ser selecionado a partir de cerca de 0,5 a cerca de 10 segundos, de 0,5 a cerca de 20 segundos, de 0,5 a cerca de 30 segundos, de 0,5 a cerca de 40 segundos, e de 0,5 a cerca de 50 segundos. Em algumas dessas modalidades, o material particulado pode ser condicionado pelo gás de condicionamento por um tempo de residência selecionado a partir de cerca de 0,5 segundo, 1 segundo e 1,5 segundos, 2 segundos, 2,5 segundos, 3 segundos, 3,5 segundos, 4 segundos, 5 segundos, 6 segundos, 7 segundos, 8 segundos, 9 segundos e 10 segundos.
[0070] Depois de o material particulado ser recozido na zona de condicionamento 140, o material condicionado é separado do gás de condicionamento e coletado na zona de separação e de coleta 150. O material micronizado pode ser separado e coletado a partir do gás de condicionamento usando técnicas de coleta de partículas e equipamentos conhecidos. Em certas modalidades dos sistemas aqui descritos, o material micronizado pode continuar a recozer enquanto estiver na zona de separação e de coleta 150. A zona de coleta 150 pode ser formada por ou incluir um coletor ciclone. Coletores ciclones para coleta de materiais particulados, incluindo materiais micronizados, e separação de tais materiais de um gás de condicionamento. Coletores ciclones estão comercialmente disponíveis e adequados para utilização como a zona de coleta 150 dos sistemas aqui descritos.
[0071] Além de um dispositivo de coleta, tal como um coletor ciclone, a zona de coleta 150 pode ser configurada para facilitar a coleta direta do material processado. Sempre que uma zona de coleta 150 é configurada para permitir a coleta direta do material condicionado, o coletor incluído na zona de coleta pode simplesmente entregar o produto condicionado em um recipiente a partir do qual o material condicionado pode ser coletado ou removido. Um tal recipiente pode incluir um saco de coleta que pode ser removido do dispositivo de coleta, tal como é muitas vezes usado em conjugação com um coletor ciclone. O saco de coleta pode ser selado e formado usando um material que permite a coleta eficiente do material condicionado, ao mesmo tempo, sendo permeável ao gás usado em um sistema de coleta. Em outra modalidade, o coletor incluído na zona de coleta 150 pode ser configurado como uma câmara de retenção. Em tal modalidade, o coletor, tal como um coletor ciclone, pode ser utilizado para separar o material condicionado a partir de um gás de condicionamento e recolher o material condicionado para uma câmara de retenção, em que o material condicionado pode ser mantido em um estado fluidificado durante um período desejado de tempo. O recozimento do material cristalino processado de acordo com a presente descrição nem sempre é completo quando o material sai da zona de condicionamento 140, e pode continuar quando o material é coletado. Dependendo do material a ser processado e das condições de recozimento, poderá ser benéfico manter o material condicionado em um estado fluidizado dentro de uma câmara de coleta durante um período de tempo suficiente para permitir que o progresso adicional do processo de recozimento.
[0072] Em ainda outras modalidades, a zona de coleta 150 pode ser configurada para permitir o processamento adicional do material condicionado. Em tais modalidades, a zona de coleta 150 pode ser operacionalmente ligada a um ou mais sistemas, incluindo um sistema de condicionamento adicional como aqui descrito, para processamento adicional do material condicionado. Em tais modalidades, o coletor incluído na zona de coleta 150 pode ser configurado para fornecer o material condicionado diretamente para o processamento contínuo ou a zona de coleta 150 pode ser configurada para incluir ou estar em comunicação operável com uma câmara de retenção, tal como descrito e ilustrado aqui, tais como, por exemplo, em associação com os sistemas ilustrados na Figura 19 e Figura 20.
[0073] Em certas modalidades, os sistemas e métodos aqui descritos podem ser utilizados para processar e condicionar simultaneamente mais de um material particulado. Por exemplo, dois ou mais materiais micronizados podem ser introduzidos simultaneamente em uma zona de condicionamento. Os materiais podem ser combinados antes da introdução na zona de condicionamento ou eles podem ser introduzidos de forma independente na zona de condicionamento. Em algumas modalidades, os materiais podem ser combinados antes da micronização e introduzidos na zona de condicionamento como um material particulado, incluindo uma combinação de duas ou mais entidades químicas. Ainda mais, sempre que dois ou mais materiais em partículas diferentes são introduzidos na zona de condicionamento (quer como uma corrente de produto combinada ou em dois ou mais materiais independentemente introduzidos), os materiais podem exibir características de solubilidade semelhantes (por ex., cada um dos diferentes materiais apresenta solubilidade em água ou cada um dos materiais apresenta solubilidade em um determinado solvente orgânico). No entanto, os métodos aqui descritos também são adequados para simultaneamente condicionar dois ou mais materiais na mesma zona de condicionamento onde pelo menos dois dos dois ou mais materiais diferentes apresentam diferentes características de solubilidade (por ex., pelo menos um é solúvel em água, enquanto o outro é solúvel apenas em um solvente orgânico, ou um é solúvel em um primeiro solvente orgânico, enquanto que um segundo é solúvel em um segundo solvente orgânico).
[0074] Certas modalidades de um sistema para o condicionamento durante o processo de um material micronizado de acordo com a presente descrição pode ser representado pelo sistema ilustrado na Figura 2. Uma vez que a zona de distribuição do sistema ilustrado na Figura 2 inclui um dispositivo configurado para a micronização do material a ser condicionado, a zona de distribuição do sistema será referida como uma zona de micronização 210. Como mostrado na Figura 2, a zona de micronização 210 pode ser configurada para proporcionar partículas micronizadas em aerossol diretamente para uma zona de mistura 230. Em modalidades específicas, a zona de micronização 210 inclui um moinho de jato 213 e o material cristalino de 211 a ser micronizado é entregue ao moinho de jato 213 usando um alimentador padrão 212. Após micronização, o material micronizado 235 pode ser transmitido através de uma saída 214 como partículas de aerossol transportadas por um gás de distribuição 216 e fornecido à zona de mistura 230.
[0075] O material cristalino micronizado é fornecido à zona de mistura 230 como um material micronizado com uma distribuição de tamanho de partícula desejada. Em certas modalidades, por exemplo, pelo menos 90% das partículas micronizadas, por volume, apresentam um diâmetro ótico de cerca de 10 μm ou menor. Em outras modalidades, pelo menos 90% das partículas cristalinas micronizadas, por volume, apresentam um diâmetro ótico selecionado da faixa de cerca de 10 μm a cerca de 1 μm, cerca de 9 μm a cerca de 1 μm, cerca de 8 μm a cerca de 1 μm, cerca de 7 μm a cerca de 1 μm, cerca de 5 μm a cerca de 2 μm, e cerca de 3 μm e cerca de 2 μm. Em ainda outras modalidades, onde pelo menos 90% das partículas micronizadas, por volume, apresentam um diâmetro ótico de cerca de 10 μm ou menor, 9 μm ou menor, 8 μm ou menor, 7 μm ou menor, de 6 μm ou menor, 5 μm ou menor, 4 μm ou menor, 3 μm ou menor, 2 μm ou menor, ou de 1 μm ou menor.
[0076] A zona de micronização 210 pode ser separados a partir de um ambiente externo, ou contida dentro de uma barreira de segurança ou em um recinto fechado (não mostrado). Um tal desenho pode ser particularmente vantajoso quando o material micronizado é um agente ativo ou é de outra forma biologicamente ativo. A barreira de segurança pode ser utilizada a fim de impedir o contato indesejado com qualquer material micronizado produzido na zona de micronização 210. Quando incluídos nos sistemas aqui descritos, uma barreira de segurança pode ser construída de qualquer material adequado tal como metal, vidro, plástico, compósitos, etc, que são suficientes para conter as partículas micronizadas.
[0077] Com referência à Figura 2, em modalidades particulares, o gás de condicionamento 226 utilizada um sistema de condicionamento em linha pode ser preparado dentro da zona de fornecimento de gás de condicionamento 220. Por exemplo, a zona de fornecimento de gás de condicionamento 220 pode incluir uma câmara de aquecimento 221 para que um gás de transporte 222 pode ser fornecido para aquecer a uma temperatura desejada. Em uma tal modalidade, a câmara de aquecimento 221 compreende uma fonte de calor, tal como um aquecedor elétrico ou um forno, para o aquecimento do gás de transporte 222. O gás de transporte 222 fornecido para uso nos sistemas aqui descritos podem compreender um ou mais gases adequados para os métodos aqui descritos para o condicionamento de um determinado material cristalino micronizado. Por exemplo, o gás de transporte 222 pode compreender um ou mais gases inertes ou gases atmosféricos, tais como os aqui descritos, incluindo, por exemplo, ar comprimido, nitrogênio, oxigênio, e hélio.
[0078] A zona de fornecimento de gás de condicionamento 220 pode ainda compreender uma câmara de evaporação de líquido 225. O solvente utilizado para produzir o vapor de solvente pagos dentro do gás de transporte 222 pode ser gerado dentro ou fornecido a partir da câmara de evaporação 225, e a câmara de evaporação pode ser configurada para fornecer o gás de transporte 222 com uma concentração desejada do vapor do solvente no interior do gás de condicionamento 226. Quando o material cristalino micronizado é solúvel em água, o solvente pode ser um solvente aquoso, tal como água purificada ou destilada, e em tais modalidades, a câmara de evaporação 225 é configurada para criar um gás de condicionamento 226, com uma umidade relativa desejada. Em outras modalidades, particularmente onde o material cristalino micronizado a ser condicionado não é solúvel em água, o solvente para uso com os sistemas descritos neste documento podem ser um líquido não-aquoso, tal como um solvente orgânico aqui descrito.
[0079] Um atomizador de líquido 223 pode ser usado para fornecer solvente líquido para o gás de transporte 222, sob a forma de gotículas líquidas atomizadas 224 suspensas dentro do gás de transporte 222. A atomização do solvente líquido facilita a conversão do solvente líquido em um vapor de solvente no interior da câmara de evaporação 225. Em modalidades mais específicas, um atomizador de líquido utilizado nos sistemas descritos no presente documento fornece controle sobre o tamanho das gotículas atomizadas entregues ao gás de transporte 222, bem como a velocidade e o volume do solvente líquido atomizado. Quando usado, um atomizador de líquido 223 pode ser selecionado a partir de, por exemplo, bicos de pressão, atomizadores pneumáticos, atomizadores de jato de colidência. Em uma tal modalidade, o gás de transporte 222 é aquecido na câmara de aquecimento 221, um atomizador de líquido 223 proporciona solvente líquido para o gás de transporte dentro da zona de fornecimento de gás de condicionamento 220, e o gás de transporte 222 e solvente do líquido atomizado 224 são fornecidos à câmara de evaporação de líquido 225. À medida que o gás de transporte 222 e solvente líquido atomizado 224 passa através da câmara de evaporação de líquido, o solvente líquido vaporiza e o gás de transporte torna-se um gás de condicionamento 226 possuindo uma concentração de vapor de solvente desejada.
[0080] Em certas modalidades, em que o vapor de solvente é formado a partir de um solvente aquoso, o gás de condicionamento 226 pode ser fornecido a uma temperatura que varia desde cerca de 20°C até cerca de 100°C, e com uma umidade relativa variando entre cerca de 0,05% a cerca de 75 %. Em modalidades mais específicas, onde o solvente utilizado para formar o vapor de solvente é um solvente aquoso, o gás de condicionamento 226 pode ser fornecido com uma temperatura selecionada a partir de, pelo menos, cerca de 20°C, 21°C, 22°C, 23°C, 24°C, 25°C, 29°C, e 30°C e com uma umidade relativa selecionada a partir de, pelo menos, cerca de 50%, 51%, 52%, 53%, 54 %, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74% e 75%. Em modalidades particulares, contudo, a temperatura pode ser tão elevada quanto 22°C e a umidade relativa tão baixa quanto 0,05%.
[0081] Com referência continuada à Figura 2, a zona de mistura 230 é configurada para misturar material cristalino micronizado de entrada 235 com o gás de condicionamento 226. Em modalidades particulares, a zona de mistura 230 é configurada para misturar um fluxo de gás de distribuição 216 com um gás de condicionamento 226. Em algumas modalidades dos sistemas aqui descritos para o condicionamento durante o processo de agentes ativos micronizados, a zona de mistura 230 pode compreender um conjunto de cabeça de dispersão configurado para misturar o gás de distribuição 216 com o gás de condicionamento 226. Com referência às Figuras 3A, 3B, e 3C, um conjunto de cabeça de dispersão 330 adequado para uso nos sistemas aqui descritos pode incluir um invólucro 335 e uma cabeça de mistura 340, em que um gás de condicionamento 326 e um gás de distribuição 316 podem ser misturados. O invólucro 335 compreende uma entrada de gás de condicionamento 324 e uma saída de gás 325, em que o gás de condicionamento 326 pode ser fornecido para o conjunto de cabeça de dispersão 330 através da entrada de gás 324. Como mostrado na Figura 3C, o gás de condicionamento 326 pode ser entregue à cabeça misturadora 340 onde se pode inserir um bico de injeção 345 por meio de uma entrada de injeção 342. A cabeça de mistura 340 pode também compreender uma entrada de gás de distribuição 350 por meio do qual o gás de distribuição 316, tendo o material micronizado nele arrastado, pode entrar no bico de injeção 345. À medida que o gás de distribuição 316 e o gás de condicionamento 326 entra no bico de injeção 345 eles são misturados, expondo assim o material cristalino micronizado para o gás de condicionamento 326.
[0082] Quando uma cabeça de mistura está incluída em um sistema de acordo com a presente descrição, como mostrado na Figura 3, a cabeça de mistura pode ser modificável e permutávelde modo que a cabeça de mistura 340 pode ser removida do conjunto de cabeça de dispersão 330 e modificada ou trocada por outra cabeça de mistura diferente. O desenho da cabeça de mistura 340, tal como tamanho, forma, número, e localização de uma ou mais entradas de bicos de injeção 342, podem ser modificados e ajustados para controlar a dinâmica de mistura, volume, e/ou taxa que o gás de distribuição e de condicionamento saem da cabeça de mistura 340 e são entregues à zona de condicionamento 240. Em modalidades específicas, o desenho da cabeça de mistura 340, incluindo o tamanho, forma, e localização da entrada de gás de distribuição 350, podem ser modificados e ajustados para controlar a dinâmica de mistura e o volume e/ou taxa de gases misturados que saem da cabeça de mistura 340.
[0083] Em certas modalidades, o conjunto da cabeça de dispersão e/ou a cabeça de mistura pode ser configurada para misturar o gás de condicionamento e o material cristalino micronizado após a entrada na zona de condicionamento 240. Em alternativa, o conjunto da cabeça de dispersão e/ou a cabeça de mistura pode ser configurada para misturar o gás de condicionamento e material cristalino micronizado antes de a mistura deixar a zona de mistura 230 e ser fornecida à zona de condicionamento 240. Por exemplo, Figuras 4A e 4B fornecem outras modalidades de diferentes cabeças de mistura que podem ser utilizadas nos sistemas aqui descritos. A Figura 4A mostra a cabeça de mistura 420 compreendendo entrada de gás de distribuição 450 e entrada de bico de injeção 425 localizadas perto da base do bico de injeção 445. A Figura 4B mostra a cabeça de mistura 430 compreendendo entrada de gás de distribuição 450 e entrada de bico de injeção 435 localizadas perto da borda do bico de injeção 445. Em outras modalidades, as cabeças de mistura aqui divulgadas podem incluir um ou mais entradas de bico de injeção localizadas nas posições desejadas dentro ou em torno do bico de injeção 445. Em outras modalidades, o gás de condicionamento e o material cristalino micronizado podem ser misturados no bico de injeção 445 antes de a mistura deixar a zona de mistura 230 e ser fornecida à zona de condicionamento 240.
[0084] Os sistemas aqui descritos podem incluir uma zona de mistura 230 configurada para misturar o gás de condicionamento 226 com o gás de distribuição 216 em uma proporção desejada, tal como uma razão de volumes de gás (volume/volume), ou uma razão de taxa de fluxo de massa (SCFM/SCFM). Por exemplo, em modalidades particular, a zona de mistura, incluindo, por exemplo, um conjunto de cabeça de dispersão, pode ser configurado para misturar o gás de condicionamento 226 e ogás de distribuição 216 em uma razão de cerca de 1 para 4 partes de gás de condicionamento 226 com cerca de 1 parte do gás de distribuição 216. Em certas modalidades particulares, o gás de condicionamento é misturado com o gás de distribuição em uma proporção selecionada a partir de 1:1, 1,2:1, 1,4:1, 1,6:1, 1,8:1, 2,0:1, 2,2:1, 2,4:1, 2,6:1, 2,8:1, 3:1, 3,2:1, 3,4:1, 3,6:1, 3,8:1, e 4:1.
[0085] Com referência continuada à Figura 2, a zona de condicionamento 240 (também aqui referida como uma "câmara de condicionamento") incluída nos sistemas aqui descritos está configurada para conter e manter uma atmosfera controlada adaptada para o condicionamento de um material micronizado desejado e para receber o gás de distribuição 216 e gás de condicionamento 226 da zona de mistura 230. Como notado acima, em algumas modalidades, a câmara de condicionamento 240 e de mistura 230 podem ser proporcionadas como subsistemas separados colocados em comunicação fluida umas com as outras. Alternativamente, a câmara de mistura 230 e câmara de condicionamento 240 podem ser integradas de tal forma que os dois subsistemas diferentes não sejam necessários. Quando, dado que sejam subsistemas independentes, a câmara de mistura 230 e zona de condicionamento 240 estão configuradas de tal modo que o gás de distribuição misturado 216 e gás de condicionamento 226 são distribuídos para a zona de condicionamento 240 a partir da zona de mistura 230.
[0086] Em certas modalidades, após o gás de condicionamento 226 e o gás de distribuição 216, que compreende partículas de agente ativo micronizadas, são misturados entre si na zona de mistura 230, as partículas micronizadas 235 entram na câmara de condicionamento 240, juntamente com o gás de condicionamento 226. Enquanto na câmara de condicionamento 240, as partículas micronizadas 235 são expostas durante um período de tempo desejado para o gás de condicionamento 226, e durante o seu tempo de residência dentro da câmara de condicionamento 240, o material amorfo incluído nas partículas micronizadas 235 sofre recozimento. O tempo de residência das partículas micronizadas 235 na câmara de condicionamento 240 pode ser controlado por um ou mais dos seguintes procedimentos: dimensão e geometria da câmara de condicionamento 240; taxa a que a mistura do gás de condicionamento 226 e o gás de distribuição 216 são distribuídos para a câmara de condicionamento 240; o padrão de fluxo da mistura do gás de condicionamento 226 e o gás de distribuição 216 dentro da câmara de condicionamento 240; a quantidade de material micronizado carreado pela mistura de gás de condicionamento 226 e o gás de distribuição 216; e o sistema utilizado para a coleta do material micronizado condicionado. Em modalidades particulares, o tempo de residência das partíulas de agente ativo micronizado 235 no interior da câmara de condicionamento 240 pode ser por um período de tempo que varia desde cerca de 0,5 a 10 segundos. Em algumas dessas modalidades, o tempo de residência de partículas micronizadas 235 no interior da câmara de condicionamento 240 pode ser selecionado a partir de um dos tempos de residência aqui detalhados.
[0087] Uma câmara de condicionamento 240 adequada para uso nos sistemas descritos pode ser configurada como, por exemplo, um tanque, uma coluna, um funil, um tubo, ou outros dispositivos ou estruturas adequadas. Em outras modalidades, a câmara de condicionamento 240 pode ainda incluir aquecedores, entradas, saídas e outros meios e dispositivos para controlar o fluxo de gás e as condições no interior da câmara de condicionamento 240. A geometria da câmara de condicionamento 240 pode ser modificada, ajustando, por exemplo, comprimento, largura, altura, volume, e a forma da câmara de condicionamento 240.
[0088] Partículas de agente ativo micronizado condicionado 246 são separadas do gás de condicionamento 226 em uma zona de separação 250. A zona de separação 250 pode compreender elementos ou dispositivos concebidos para separar partículas de agente ativo micronizado condicionado 246 do gás de transporte 216 e gás de condicionamento 226, tal como, por exemplo, um separador ciclone, coletor de saco ou outro equipamento de separação, como é conhecido pelos técnicos no assunto. Em modalidades particulares, a zona de separação 250 pode compreender uma saída de escape 255, pelo qual, por exemplo, o gás de escape e outros materiais podem sair da zona de separação 250. Embora o material micronizado terá sido condicionado dentro da zona de condicionamento 240, em certas modalidades, o processo de recozimento não termina imediatamente após a coleta do material micronizado da zona de condicionamento 240. Por exemplo, em certas modalidades, embora a atmosfera controlada da zona de condicionamento 240 inicia ou mesmo substancialmente completa o processo de recozimento, recozimento do material amorfo continua como o material micronizado sai da zona de condicionamento 240 e é separado e coletado. Além de um sistema ou dispositivo para separar o material micronizado condicionado a partir dos gases de distribuição e de condicionamento, a zona de separação 250 pode incluir ainda um ou mais filtros e coletores. Os filtros podem ser colocados, por exemplo, na saída de escape 255 para capturar ou impedir a fuga indesejada de finos. Adicionalmente, um coletor 260 está incluído dentro da zona de separação 250 para facilitar a captura e retenção do material condicionado. Uma vez coletado, o material cristalino condicionado pode ser armazenado ou adicionalmente processado, como desejado.
[0089] Embora a Figura 1 e a Figura 2 ilustrem sistemas de condicionamento que tem uma única zona de condicionamento, os sistemas de acordo com a presente descrição podem também incluir várias zonas de condicionamento. Em tais modalidades, as diferentes zonas de condicionamento podem expor o material particulado cristalino a diferentes condições de recozimento. Tais sistemas, por conseguinte, podem ser configurados para fornecer múltiplas fases de condicionamento em linha de processo. Figura 19 e Figura 20 fornecem ilustrações esquemáticas de duas modalidades de sistemas de condicionamento que proporcionam duas zonas de condicionamento, facilitando assim múltiplas fases de recozimento dentro de um único sistema.
[0090] Como mostrado na Figura 19, um sistema de condicionamento 600, tal como aqui descrito pode incluir uma zona de distribuição 610, uma zona de fornecimento de gás de condicionamento 620, uma zona de mistura 630, uma zona de condicionamento 640, e uma zona de coleta 650, tal como aqui descrito. Além disso, o sistema pode incluir uma câmara de retenção de produto 660 que está separada da zona de coleta 650 por, por exemplo, uma válvula de corte 670. Em tal modalidade, o sistema de condicionamento pode ser configurado como descrito em relação aos sistemas ilustrados na Figura 1 e Figura 2, e o sistema pode ser adaptado para o recozimento de uma vasta gama de materiais, utilizando quaisquer condições apropriadas para o processo aqui descritos. Enquanto o produto condicionado é coletado na zona de coleta 650, a válvula de corte 670 permanece aberta e produto condicionado é entregue à câmara de retenção de produto 660. A câmara de retenção de produto 660 pode ser configurada para manter o produto condicionado em um estado fluidizado continuamente. A válvula de corte 670 pode ser qualquer mecanismo de válvula adequado para uso neste contexto, que pode ser submetido a ciclos entre os estados aberto e fechado, e quando fechada proporciona uma barreira física capaz de separar o material condicionado da zona de coleta 650. Em certas modalidades, a válvula de corte 670 veda a câmara de retenção de produto 660 a partir da zona de coleta 650 de modo que, uma vez fechado, o produto condicionado não regride para a zona de coleta 650 e processa os gases (por exemplo, gás de distribuição ou o gás de condicionamento) não passam entre a zona de coleta 650 e a câmara de retenção de produto 660.
[0091] Uma vez entregue à câmara de retenção de produto 660, o produto condicionado pode ser mantido em um estado fluidizado e a válvula de corte 670 fechada. Nesse ponto, o sistema pode re-equilibrar para fornecer um gás de condicionamento secundário. Em tal modalidade, os componentes a montante do sistema de condicionamento 600 (por exemplo, a zona de distribuição 610, a zona de fornecimento de gás de condicionamento 620, a zona de mistura 630, zona de condicionamento 640, e zona de coleta 650) podem ser removidas do gás de condicionamento primário utilizada para condicionar o material presente na câmara de retenção de produto 660, e um gás de condicionamento secundário pode ser fornecido a partir de e/ou gerado na zona de fornecimento de gás 620. Uma vez que o sistema é re-equilibrado com o gás de condicionamento secundário, a válvula de corte 670 pode ser aberta para expor o produto condicionado no interior da câmara de retenção de produto 660 ao gás de condicionamento secundário. O produto pode ser mantido em um estado fluidizado continuamente dentro da câmara de retenção de produto 660 tal como é exposto ao gás de condicionamento secundário por um período de tempo suficiente para realizar um recozimento secundário. A natureza e o conteúdo do gás de condicionamento secundário, incluindo a presença e concentração de um ou mais solventes, e a temperatura, taxa de fluxo, e a direcão ou turbulência do fluxo do gás de condicionamento secundário pode ser ajustada para realizar um recozimento secundário desejado para uma vasta gama de materiais selecionados usando condições de processo aqui descritos. Ao ajustar as características do gás de condicionamento secundário e o tempo de residência do material particulado no interior da câmara de retenção do produto 660, o sistema ilustrado na Figura 19 pode ser utilizado para proporcionar várias fases de condicionamento, utilizando um único sistema.
[0092] O tempo de residência do produto condicionado no interior da câmara de retenção 660 pode ser facilmente ajustado com base no material em si, o(s) gás(es) de condicionamento, e a natureza ou a extensão do recozimento desejado. Por exemplo, como é o caso de partículas condicionadas dentro de uma zona de condicionamento, o tempo de residência de um produto condicionado dentro de uma câmara de retenção 660 pode ser uma questão de segundos ou minutos. Por exemplo, o tempo de residência do material condicionado no interior da câmara de retenção 660 pode ser selecionado de entre aqueles tempos de residência detalhados acima em relação à zona de condicionamento. No entanto, o produto condicionado pode também ser mantido no interior da câmara de retenção 660 indefinidamente. Em certas modalidades, o produto condicionado é mantida dentro de uma câmara de retenção 660 por um tempo selecionado de até 5 minutos, até 10 minutos, até 30 minutos, até 1 hora, até 1,5 horas, até 2 horas, até 5 horas, até 10 horas, até 12 horas, até 18 horas, e até 24 horas. Tal flexibilidade permite que o produto condicionado seja exposto a um gás de condicionamento secundário para qualquer quantidade de tempo necessário para alcançar condicionamento secundário. Um tempo de residência relativamente longo proporciona exposição a um gás de condicionamento secundário durante um longo período de tempo e pode ser particularmente útil para um processo de condicionamento secundário que requer mais tempo do que pode ser praticamente alcançado dentro de uma determinada zona de condicionamento do sistema.
[0093] A Figura 20 ilustra um sistema de condicionamento 700 que inclui dois subsistemas de condicionamento, sistemas de condicionamento primário 701 e sistemas de condicionamento secundário 801. O sistema de condicionamento primário 701 inclui uma zona de distribuição 710, uma zona de fornecimento de gás de condicionamento primária 720, uma zona de mistura primária 730, uma zona de condicionamento primário 740, e uma zona de coleta primária 750. O sistema de condicionamento primário 701 e o sistema de condicionamento secundário 801 podem ser separados por, por exemplo, uma câmara de retenção principal 760 e uma ou mais válvula de corte 770 (apenas uma única válvula de corte é mostrada). A câmara de retenção primária 760 pode ser configurada para manter produto condicionado recebido do sistema de condicionamento primário 701 em um estado continuamente fluidizado, e a válvula de corte 770 pode ser qualquer mecanismo de válvula adequado para uso neste contexto, que pode ser submetido a ciclos entre estados aberto e fechado, e quando fechado proporciona uma barreira física capaz de isolar os sistemas de condicionamento primário e secundário 701, 801. Em certas modalidades, a válvula de corte 770 veda a câmara de retenção primária 760 do sistema de condicionamento secundário 801 de tal modo que, quando fechada, o produto coletado do sistema de condicionamento primário 701 não passa para o sistema de condicionamento secundário 801, material transferido para o sistema de condicionamento secundário 801 não vai retornar para o sistema de condicionamento primário 701 e gases de processo (por ex., gás de distribuição ou de condicionamento) não passam entre os sistemas de condicionamento primário e secundário 701, 801. Em algumas modalidades, uma segunda válvula de corte (não mostrada) pode ser posicionada entre a câmara de retenção primária 760 e a zona de coleta primária 750. Uma tal configuração pode ser particularmente vantajosa quando a comunicação de gases de processo entre os sistemas de condicionamento primário e secundário 701, 801 deve ser minimizada.
[0094] Como mostrado na Figura 20, o sistema de condicionamento primário 801 pode incluir uma zona de fornecimento de gás de condicionamento secundário 820, uma zona de mistura secundária 830, uma zona de condicionamento secundário 840, e uma zona de coleta secundária 850. Em tal modalidade ilustrada na Figura 20, o sistema de condicionamento secundário 701, 801 pode ser configurado como descrito em relação aos sistemas ilustrados na Figura 1 e Figura 2, e o sistema pode ser adaptado para o recozimento de uma vasta gama de materiais, utilizando quaisquer condições apropriadas para o processo aqui descrito.
[0095] Como o material é processado no sistema de condicionamento primário 701 um recozimento primário do material realiza-se e o material recozido primário é coletado na zona de coleta primária 750 e distribuído à câmara de retenção primária 760. Enquanto o produto é processado no sistema de condicionamento primário 701 e coletado na câmara de retenção primária 760, a válvula de corte 770 irá normalmente permanecer fechada. Uma vez que o primeiro processo de condicionamento é completado e o material recozido primário é coletado na câmara de retenção primária 760, a válvula de corte 770 pode ser aberta e o material recozido primário fornecido para a zona de mistura secundária 830. O material primário recozido pode ser disperso dentro de um gás de distribuição, uma vez que é entregue na ou dentro da zona de mistura secundária 830. O gás de distribuição pode ser qualquer gás de distribuição adequado, tal como aqui descrito, e por dispersão do produto recozido primário em um gás de distribuição, o produto recozido primário é suspenso ou arrastado no gás de distribuição. Um gás de condicionamento secundário é entregue e/ou gerado dentro de uma zona de fornecimento de gás de condicionamento secundário 820, e o gás de condicionamento secundário é misturado com o produto recozido primário (e qualquer gás de distribuição utilizado para dispersar o produto recozido primário) na zona de mistura secundária 830.
[0096] O produto recozido primário permanece arrastado, suspenso ou aerossolizado no gás de condicionamento secundário dentro da zona de condicionamento secundário 840. O produto primário recozido é mantido dentro da zona de condicionamento secundário 840 por um período de tempo suficiente para realizar um recozimento secundário. Como é verdadeiro para o gás de condicionamento utilizado em cada modalidade dos sistemas aqui descritos, a natureza e o conteúdo do gás de condicionamento secundário, incluindo a presença e concentração de um ou mais solventes, e a temperatura, taxa de fluxo, e a direção ou turbulência do fluxo do gás de condicionamento secundário pode ser ajustada para realizar um recozimento secundário desejado para uma vasta gama de materiais selecionados usando condições de processo aqui descritos. Ao ajustar as características do gás de condicionamento secundário e o tempo de residência do material particulado no interior da zona de condicionamento secundária 840, o sistema ilustrado na Figura 20 pode ser utilizado para proporcionar várias fases de condicionamento, utilizando um único sistema.
[0097] Embora descrito em relação a modalidades ilustradas nas figuras aqui proporcionados, sistemas de condicionamento de acordo com a presente descrição não se limitam às modalidades específicas, ilustradas. Os sistemas para condicionamento de materiais particulados cristalinos condicionados aqui descritos são escalonáveis e adaptáveis para áreas de vários tamanhos. Em modalidades particulares, os sistemas aqui descritos podem ser incrementados em escala reduzida ou no que diz respeito, por exemplo, às taxas de fluxo de gás, massa de agente ativo, saída de material, tempo de residência de partícula desejado, etc., de acordo com a taxa de saída desejada e espaço e equipamentos disponíveis. Em certas modalidades, os sistemas aqui descritos podem ser montados como uma unidade modular e incorporados ou integrados em processos e sistemas estabelecidos para a fabricação de material particulado condicionado, e são bem adequados para a produção eficiente de particulados micronizados condicionados. Por exemplo, os sistemas como divulgados aqui podem ser incorporados nos processos de moagem e micronização comerciais ou incorporados em um sistema de secagem por pulverização. Em modalidades adicionais, os sistemas aqui descritos podem ser operados como parte de um processo em batelada, onde um ou mais materiais micronizados são condicionados e, em seguida, coletados em bateladas separadas. Em modalidades alternativass, os sistemas aqui descritos podem ser operados como parte de um processo contínuo, onde um ou mais materiais micronizados são continuamente distribuídos ao sistema e continuamente condicionados e coletados. III. Métodos para condicionamento de material cristalino particulado
[0098] Métodos para condicionamento de material cristalino particulado são também descritos aqui. Métodos de acordo com a presente descrição podem ser realizados utilizando os sistemas de condicionamento aqui proporcionados. Em geral, os métodos aqui descritos incluem: (1) geração e/ou fornecimento de um material particulado cristalino; (2) introdução do material particulado em uma atmosfera onde ele é misturado com um gás de condicionamento; (3) manutenção do material particulado em contato com o gás de condicionamento durante um tempo de residência desejado; e (4) coleta do material particulado condicionado. Em modalidades específicas, o material particulado é um material cristalino micronizado. Exemplos de materiais que podem ser condicionados utilizando os métodos aqui descritos incluem os materiais anteriormente descritos. Em modalidades particulares de métodos de acordo com a presente descrição, o material a ser condicionado é tipicamente arrastado ou aerossolizado em um gás de distribuição que é misturado com o gás de condicionamento, e o material particulado continua arrastado, suspenso ou aerossolizado no gás de condicionamento enquanto viaja através da zona de condicionamento. A natureza do gás de condicionamento e o tempo de residência do material particulado dentro da zona de condicionamento são controlados para conseguir recozimento do material.
[0099] Em modalidades específicas, os métodos incluem um processo contínuo para micronização, condicionamento, e coleta de um material cristalino. Em tais modalidades, a geração do material cristalino inclui sujeitar o material a um processo de micronização e condicionamento do material micronizado pode ser realizado em linha com a coleta de partículas. Onde, os métodos aqui descritos proporcionam condicionamento de material micronizado em linha ou no processo (ou, mais geralmente, qualquer tamanho de material cominuído), o material particulado pode ser misturado com um gás de condicionamento e retido dentro de uma zona de condicionamento para recozer o particulado antes da coleta de partículas.
[00100] Em outras modalidades, os métodos de acordo com a presente descrição incluem fases primária e secundária de condicionamento. Em tais modalidades, o material particulado cristalino pode ser introduzido em (por exemplo, arrastado, suspenso, ou aerossolizado dentro de) um primeiro gás de condicionamento para realizar um recozimento primário e subsequentemente introduzido em (por exemplo, arrastado, suspenso, ou aerossolizado dentro de) um segundo gás de condicionamento para realizar um recozimento secundário. Alternativamente, para certos materiais, um gás de condicionamento pode ser selecionado para fornecer recozimento primário e secundário substancialmente simultâneo do material particulado. Por exemplo, em métodos em que recozimento primário e secundário são realizados usando um único gás de condicionamento, o gás de condicionamento podem recozer o material particulado tanto através da redução de teor de material amorfo quanto da remoção de solvente residual indesejado por vaporização ou substituição do solvente.
[00101] Os métodos proporcionados podem ser adaptados a materiais específicos a serem processados. Por exemplo, glicopirrônio é um agente ativo que pode ser condicionado utilizando os sistemas e métodos aqui descritos. A micronização de glicopirrônio cristalino pode conduzir a um material micronizado que inclui o conteúdo amorfo significativo, e em modalidades particulares, os presentes métodos podem ser adaptados para reduzir ou eliminar material amorfo a partir de partículas cristalinas de glicopirrônio. Glicopirrônio condicionado de acordo com a presente descrição pode ser em qualquer forma cristalina, forma isomérica ou mistura de formas isoméricas. A este respeito, a forma do glicopirrônio pode ser selecionada para otimizar a atividade e/ou estabilidade de glicopirrônio. Sempre que apropriado, glicopirrônio pode ser provido como um sal (por exemplo, sais de metais alcalinos ou de aminas, ou como sais de adição de ácidos), ésteres ou solvatos (hidratos). Contra-íons adequados incluem, por exemplo, fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato, fosfato, formato, acetato, trifluoroacetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartarato, malato, maleato, succinato, benzoato, p- clorobenzoato, difenil-etila ou trifenilacetato, o- hidroxibenzoato, p-hidroxibenzoato de metila, 1- hidroxinaftaleno-2-carboxilato, 3-hidroxinaftaleno-2- carboxilato de metila, metanossulfonato e benzenossulfonato. Em modalidades particulares dos métodos aqui descritos, o sal de brometo de glicopirrônio é utilizado, ou seja, (3-[(ciclopentil-hidroxifenil- acetil)oxi]-1,1-dimetil-pirrolidíno-brometo). O sal de brometo de glicopirrônio é comumente referido como glicopirrolato. Glicopirrolato está disponível comercialmente e pode ser preparado de acordo com os procedimentos estabelecidos na Pat. U.S. No. 2.956.062, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência.
[00102] Quando glicopirrônio cristalino, tal como o glicopirrolato cristalino, é o material processado pelos métodos aqui descritos, o material de glicopirrônio pode ser micronizado para apresentar características de tamanho de partícula, tal como aqui descrito, tal como, por exemplo, uma distribuição de tamanho de partícula apropriada para administração pulmonar. Além disso, o glicopirrônio micronizado pode ser preparado e fornecido utilizando qualquer técnica de micronização adequada e distribuído para dentro da câmara de condicionamento através de um gás de distribuição adequado para a técnica de micronização escolhida. Em uma tal modalidade, o glicopirrônio é micronizado através de um moinho de jato e o gás de distribuição pode ser fluxo de gás típico que sai do moinho de jato, que inclui partículas micronizadas de glicopirrônio aerossolizadas.
[00103] Em modalidades específicas, o sal de brometo de glicopirrônio (glicopirrolato) pode ser processadode acordo com os presentes métodos. Quando o glicopirrolato é o material a ser condicionado, um gás de condicionamento pode ser misturado com um gás de distribuição (por exemplo., um fluxo de gás de moinho de jato) em uma razão de cerca de 1 a 4 partes de fluxo de gás de condicionamento com cerca de 1 parte do gás de distribuição. Em certas modalidades particulares, o fluxo de gás de condicionamento é misturado com o fluxo de gás de moinho de jato em uma razão selecionada a partir de 1:1, 1,2:1, 1,4:1, 1,6:1, 1,8:1, 2,0:1, 2,2:1, 2,4:1, 2,6:1, 2,8:1, 3:1, 3,2:1, 3,4:1, 3,6:1, 3,8:1, e 4:1. Em modalidades específicas, o gás de condicionamento pode ser introduzido na zona de condicionamento 140, a uma taxa que varia entre cerca de 150 SCFM até cerca de 500 SCFM, e o gás de distribuição contendo o material particulado a ser condicionado arrastado nele pode ser fornecido a uma taxa de fluxo de gás que varia desde cerca de 20 SCFM até cerca de 75 SCFM. No entanto, em algumas modalidades, dependendo das condições desejadas para a zona de condicionamento e da natureza do material a ser processado, a taxa de fluxo de gás de ambos os gases de condicionamento e de distribuição pode ser aumentada a um valor tão alto quanto 3.300 SCFM.
[00104] Quando condicionando glicopirrolato, o gás de condicionamento pode ser distribuído a uma temperatura variando entre cerca de 20°C até cerca de 30°C e inclui o vapor de água como um solvente. Em modalidades particulares de métodos para o condicionamento de glicopirrolato, a temperatura do gás de condicionamento pode ser selecionada a partir de pelo menos 20°C, 21°C, 22°C, 23°C, 24°C, 25°C, 26°C, 27°C, 28°C, 29°C, e 30°C. Além disso, quando incluído no gás de condicionamento para o recozimento de glicopirrolato de acordo com os métodos aqui descritos, o vapor de água pode ser fornecido a uma concentração que resulta em uma umidade relativa que varia desde cerca de 50% a cerca de 80%. Em modalidades particulares de métodos para o condicionamento de glicopirrolato, o gás de condicionamento pode ser fornecido a uma temperatura aqui descrita com uma umidade relativa selecionada a partir de, pelo menos, cerca de 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74% e 75%. A temperaturas e umidades relativas aqui descritas, o tempo de residência do material de glicopirrolato micronizado dentro da câmara de condicionamento pode ser de cerca de 0,5 a cerca de 10 segundos. Em algumas dessas modalidades, o material de glicopirrolato micronizado pode ser condicionado pelo gás de condicionamento por um tempo de residência selecionado a partir de cerca de 0,5 segundo, 1 segundo e 1,5 segundos, 2 segundos, 2,5 segundos, 3 segundos, 3,5 segundos, 4 segundos, 5 segundos, 6 segundos, 7 segundos, 8 segundos, 9 segundos e 10 segundos. No entanto, o tempo de residência pode ser ajustado conforme necessário para conseguir a redução desejada do teor de material amorfo.
[00105] Em outras modalidades, as composições proporcionadas podem ser adaptadas para o recozimento de materiais solúveis em solventes orgânicos. Por exemplo, os métodos aqui descritos podem ser adaptados para o condicionamento de agentes ativos de corticosteróides solúveis em solventes orgânicos. Em certas modalidades, os métodos aqui descritos podem ser adaptados para o condicionamento de um corticosteróide selecionado de entre budesonida e fluticasona. Fluticasona, sais farmaceuticamente aceitáveis de fluticasona, tais como propionato de fluticasona, e a preparação de tais materiais são conhecidos e descritos, por exemplo, nas Patentes US Nos. 4.335.121, 4.187.301, e No. de publicação de Patente US US2008/125407, cujos conteúdos são aqui incorporadas por referência. Budesonida também é bem conhecida e descrita, por exemplo, na Patente US No. 3.929.768, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência.
[00106] A micronização de corticosteróides cristalinos, tais como budesonida e fluticasona, pode conduzir a um material micronizado que inclui conteúdo amorfo significativo, e em modalidades particulares, os presentes métodos podem ser adaptados para reduzir ou eliminar material amorfo a partir de material de corticosteróides cristalinos particulados. Um corticosteróide condicionado de acordo com a presente descrição pode ser em qualquer forma cristalina, forma isomérica ou mistura de formas isoméricas. A este respeito, a forma do corticosteróide pode ser selecionada para otimizar a atividade e/ou estabilidade de corticosteróide. Sempre que apropriado, corticosteróide pode ser provido como um sal (por exemplo, sais de metais alcalinos ou de aminas, ou como sais de adição de ácidos), ésteres ou solvatos (hidratos).
[00107] Quando matyerial de corticosteróide cristalino, tal como budesonida e fluticasona, é o material processado pelos métodos aqui descritos, o material de corticosteróide pode ser micronizado para apresentar características de tamanho de partícula, tal como aqui descrito, tal como, por exemplo, uma distribuição de tamanho de partícula apropriada para administração pulmonar. Além disso, o corticosteróide micronizado pode ser preparado e fornecido utilizando qualquer técnica de micronização adequada e distribuído para dentro da câmara de condicionamento através de um gás de distribuição adequado para a técnica de micronização escolhida. Em uma tal modalidade, o corticosteróide selecionado é micronizado através de um moinho de jato e o gás de distribuição pode ser fluxo de gás típico que sai do moinho de jato, que inclui partículas micronizadas de corticosteróide aerossolizadas.
[00108] Em modalidades específicas, o corticosteróide para ser processado de acordo com os presentes métodos são selecionados a partir de propionato de fluticasona e budesonida. Em tais modalidades, um gás de condicionamento pode ser misturado com um gás de distribuição (por exemplo, um fluxo de gás de moinho de jato) em uma razão de cerca de 1 a 4 partes de fluxo de gás de condicionamento com cerca de 1 parte do gás de distribuição. Em certas modalidades particulares, o fluxo de gás de condicionamento é misturado com o fluxo de gás de moinho de jato em uma razão selecionada a partir de 1:1, 1,2:1, 1,4:1, 1,6:1, 1,8:1, 2,0:1, 2,2:1, 2,4:1, 2,6:1, 2,8:1, 3:1, 3,2:1, 3,4:1, 3,6:1, 3,8:1, e 4:1. Em modalidades específicas, o gás de condicionamento pode ser introduzido na zona de condicionamento 140, a uma taxa que varia entre cerca de 150 SCFM até cerca de 500 SCFM, e o gás de distribuição pode ser fornecido a uma taxa de fluxo de gás que varia desde cerca de 20 SCFM até cerca de 75 SCFM. No entanto, em algumas modalidades, dependendo das condições desejadas para a zona de condicionamento e da natureza do material a ser processado, a taxa de fluxo de gás de ambos os gases de condicionamento e de distribuição pode ser aumentada a um valor tão alto quanto 3.300 SCFM.
[00109] Quando condicionado um corticosteróide que exibe solubilidade em um solvente orgânico, tal como propionato de fluticasona ou budesonida, o gás de condicionamento pode ser distribuído a uma temperatura variando entre cerca de 20°C até cerca de 30°C e incluem um vapor de solvente orgânico como um solvente. Em modalidades particulares de métodos para o condicionamento de um corticosteróide, incluindo um corticosteróide selecionado de entre propionato de fluticasona e budesonida, a temperatura do gás de condicionamento pode ser selecionada a partir de pelo menos 20°C, 21°C, 22°C, 23°C, 24°C, 25°C, 26°C, 27°C, 28°C, 29°C, e 30°C.
[00110] Além disso, quando incluído no gás de condicionamento, o vapor de solvente orgânico pode ser fornecido dentro do gás de condicionamento para proporcionar uma saturação relativa de solvente na zona de condicionamento que vai desde cerca de 10% a cerca de 95%. Os solventes orgânicos adequados incluem um álcool (por exemplo, etanol, metanol, álcool isopropílico, etc), uma cetona (por exemplo, acetona, metiletilcetona, metil etil cetona, etc), éster (por exemplo, acetato de etila, etc), álcoois (ex., octanol, etc), ou alcano (por exemplo, octano, nonano, etc). Em modalidades específicas para o condicionamento de materiais de corticosteróide, incluindo corticosteróides selecionados dentre propionato de fluticasona e budesonida, o vapor de solvente orgânico pode ser fornecido dentro do gás de condicionamento para proporcionar uma saturação relativa de solvente na zona de condicionamento que vai desde cerca de 50% a cerca de 80%. Por exemplo, em modalidades particulares de métodos para o condicionamento de materiais de corticosteróide, incluindo corticosteróides selecionados dentre propionato de fluticasona e budesonida, o gás de condicionamento pode ser fornecido a uma temperatura aqui descrita com uma umidade relativa selecionada a partir de, pelo menos, cerca de 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74% e 75%. A temperaturas e umidades relativas aqui descritas, o tempo de residência do material de corticosteróide micronizado dentro da câmara de condicionamento pode ser de cerca de 0,5 a cerca de 10 segundos. Em algumas dessas modalidades, o material de corticosteróide micronizado está presente dentro da câmara de condicionamento por um tempo de residência selecionado a partir de cerca de 0,5 segundo, 1 segundo e 1,5 segundos, 2 segundos, 2,5 segundos, 3 segundos, 3,5 segundos, 4 segundos, 5 segundos, 6 segundos, 7 segundos, 8 segundos, 9 segundos e 10 segundos. No entanto, o tempo de residência pode ser ajustado conforme necessário para conseguir o condicionamento desejado.
[00111] Como é ainda evidenciado pelos exemplos experimentais que se seguem, os métodos de acordo com a presente descrição podem ser adaptados para realizar condicionamento de materiais vários que apresentam propriedades físicas e químicas diferentes.
IV. Modalidades exemplificativas
[00112] Em modalidades específicas, os métodos para o condicionamento de um material particulado cristalino (por exemplo, material cristalino micronizado) de acordo com a presente descrição incluem: o fornecimento de partículas cristalinas micronizadas em aerossol, em que as referidas partículas cristalinas micronizadas contem um ou ambos de um material amorfo e um solvente residual; misturando continuamente as partículas cristalinas micronizadas com um gás de condicionamento que compreende um gás transportador e vapor de condicionamento em uma câmara de ligada diretamente à saída de um aparelho de micronização; a manutenção das partículas cristalinas micronizadas em contato com o gás de condicionamento durante um tempo suficiente para resultar em recozimento das referidas partículas cristalinas micronizadas, em que o referido recozimento resulte em uma transformação de fase; e separando as partículas cristalinas micronizadas do gás de condicionamento. Como aqui detalhado, tal transformação de fase refere-se a uma mudança na maior parte dos cristais presentes em um material cristalino particulado. Em tais modalidades, a transformação de fase pode ser selecionada dentre remoção de um solvente de cristalização, a substituição de um solvente de cristalização, uma mudança de fase de amorfa para cristalina, ou uma mudança na estrutura física além de apenas uma mudança de fase de amorfa para cristalina.
[00113] O material (por exemplo, material cristalino micronizado) processadode acordo com qualquer método aqui descrito pode ser misturado com o gás de condicionamento por entre cerca de 0,1 a 600 segundos antes de o material cristalino micronizado sair da zona de condicionamento.
[00114] O material (por exemplo, material cristalino micronizado) processadode acordo com qualquer método aqui descrito pode ser misturado com o gás de condicionamento por entre cerca de 2 a 6 segundos antes de o material cristalino micronizado sair da zona de condicionamento.
[00115] O material (por exemplo, material cristalino micronizado) processadode acordo com qualquer método aqui descrito pode ser misturado com o gás de condicionamento por entre cerca de 3 segundos antes de o material cristalino micronizado sair da zona de condicionamento.
[00116] O material (por exemplo, material cristalino micronizado) processadode acordo com os métodos aqui descritos podem ser solúveis em água. Quando o material a ser processado de acordo com um processo aqui descrito é solúvel em água, o gás de condicionamento pode incluir um vapor de solvente que é um vapor de um solvente aquoso, e o gás de condicionamento pode ser fornecido a uma temperatura variando entre cerca de 20°C a 100°C e a uma umidade relativa variando entre cerca de 0,05% a 95%.
[00117] O material (por exemplo, material cristalino micronizado) processadode acordo com os métodos aqui descritos podem não ser solúveis em água (por exemplo, solúveis em um ou mais solventes orgânicos). Quando o material a ser processado de acordo com um processo aqui descrito não é solúvel em água, o gás de condicionamento pode incluir um vapor de solvente que é um vapor de um solvente orgânico, e o gás de condicionamento pode ser fornecido a uma temperatura variando entre cerca de 20°C a 100°C e a pressão de vapor de um solvente não aquoso variando entre cerca de 0,05% a 95%.
[00118] O material (por exemplo, material cristalino micronizado) processadode acordo com os métodos aqui descritos podem ser uma mistura de materiais solúveis e não solúveis em água. Em tais casos, o gás de condicionamento pode incluir um vapor de solvente que inclui um vapor de um solvente aquoso e um vapor do solvente orgânico, e o gás de condicionamento pode ser fornecido a uma temperatura que varia entre cerca de 10°C a 100°C e a uma umidade relativa do solvente aquoso na faixa de cerca de 0,05% a 95% e uma pressão de vapor do solvente não aquoso na faixa de cerca de 0,05% a 95%.
[00119] Em qualquer um dos métodos aqui descritos, o material (por exemplo, material cristalino micronizado) a ser processado pode ser arrastado, suspenso, ou aerossolizado dentro de um gás de distribuição, antes da mistura com um gás de condicionamento. Em tais modalidades, o material pode ser produzido utilizando um moinho de jato e aerossolizado no fluxo de gás de moinho de jato.
[00120] Em qualquer uma das modalidades dos métodos e sistemas aqui descritos, o gás de condicionamento pode ser misturado com o material particulado (por exemplo, um material cristalino micronizado aerossolizado) em uma proporção de cerca de 1 a 10 partes de gás de condicionamento com cerca de 1 parte do material cristalino micronizado aerossolizado. Em tais modalidades, o material cristalino micronizado aerossolizado pode ser arrastado, suspenso ou aerossolizado dentro de um gás de distribuição.
[00121] Em qualquer uma das modalidades dos sistemas e métodos aqui descritos, o gás de condicionamento pode ser fornecido a uma taxa de fluxo que varia de cerca de 25 pés cúbicos padrão por minuto (SCFM) até cerca de 300 SCFM enquanto se mistura com o material particulado cristalino.
[00122] Em qualquer uma das modalidades dos sistemas e métodos aqui descritos, o material particulado (por exemplo, material cristalino micronizado) pode ser arrastado, suspenso ou aerossolizado dentro de um gás de distribuição e o material particulado aerossolizado fornecido a uma taxa de fluxo que varia de cerca de 25 pés cúbicos padrão por minuto (SCFM) até cerca de 200 SCFM enquanto se mistura com o material particulado cristalino
[00123] Em qualquer uma das modalidades dos sistemas e métodos aqui descritos, o gás de condicionamento pode compreender nitrogênio gasoso.
[00124] Em qualquer uma das modalidades dos sistemas e métodos aqui descritos, o material particulado (por exemplo, material cristalino micronizado) pode ser misturado com o gás de condicionamento em uma câmara fechada.
[00125] Em qualquer uma das modalidades dos sistemas e métodos aqui descritos, o material particulado (por exemplo, material cristalino micronizado) pode ser um dentre glicopirrônio, incluindo glicopirrolato, dexipirrônio, escopolamina, tropicamida, pirenzepina, dimenidrinato, tiotrópio, darotropio, aclidinio, umeclidinio, tróspio, ipatrópio, atropina, benzatropina, oxitrópio, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, salbutamol, albuterol, salmeterol, terbutalina, fluticasona, incluindo o propionato de fluticasona, budesonida, mometasona, ciclesonida, e Composto A.
[00126] Em modalidades específicas, os sistemas para condicionamento de um material cristalino em partículas (por exemplo, material cristalino micronizado) de acordo com a presente descrição incluem: uma zona de distribuição para distribuir o material particulado; uma zona de mistura em comunicação fluida com a zona de distribuição, em que o material particulado cristalino é distribuído da zona de micronização para a zona de mistura e misturado com um gás de condicionamento; uma zona de fornecimento de gás de condicionamento em comunicação fluida com a zona de mistura, a zona de fornecimento de gás de condicionamento fornecendo o gás de condicionamento a uma temperatura desejada e a concentração de vapor de solvente da zona de mistura para ser misturado com o material particulado cristalino; uma zona de condicionamento em comunicação fluida com a zona de mistura, em que a mistura do material particulado cristalino e o gás de condicionamento é distribuída e mantém-se na zona de condicionamento durante um tempo de residência desejado; e uma zona de separação e de coleta, em que o material particulado cristalino condicionado é separado do gás de condicionamento e o material condicionado é coletado. Em certas modalidades, a zona de distribuição pode ser uma zona que compreende um dispositivo de micronização para a micronização do material particulado cristalino.
[00127] Em modalidades particulares, os sistemas aqui descritos são configurados para processar um material cristalino em partículas (por exemplo, material cristalino micronizado) que é solúvel em água e a zona de fornecimento de gás de condicionamento é configurada para fornecer um gás de condicionamento que inclui vapor de água a uma temperatura variando entre cerca de 20°C a 100°C e a uma umidade variando entre cerca de 0,05% a 90% de umidade relativa.
[00128] Em modalidades particulares, os sistemas aqui descritos são configurados para processar um material cristalino em partículas (por exemplo, material cristalino micronizado) que não é solúvel em água e a zona de fornecimento de gás de condicionamento é configurada para fornecer um gás de condicionamento que inclui um vapor não aquoso (por exemplo, um solvente orgânico como aqui descrito) a uma temperatura variando entre cerca de 20°C a 100°C e a uma pressão de vapor de um solvente não aquoso na faixa de cerca de 0,05% a 90%.
[00129] Em modalidades particulares, os sistemas aqui descritos são configurados para processar um material cristalino em partículas (por exemplo, material cristalino micronizado) que é mistura de materiais solúveis e não solúveis em água, e a zona de fornecimento de gás de condicionamento é configurada para fornecer um gás de condicionamento a uma temperatura variando entre cerca de 20°C a 30°C e a uma umidade relativa de 50 a 75% e pressão de vapor de um solvente não aquoso na faixa de cerca de 50% a 75%.
[00130] Em qualquer uma das modalidades aqui descritas, o sistema de condicionamento do material particulado pode incluir uma zona de fornecimento de gás de condicionamento configurada para fornecer um gás de condicionamento a uma temperatura de cerca de 25°C e com uma umidade de cerca de 65% de umidade relativa
[00131] Em qualquer uma das modalidades aqui descritas, o sistema de condicionamento de material particulado pode incluir uma zona de condicionamento configurada para manter a mistura do material particulado (por exemplo, material cristalino micronizado) e o gás de condicionamento dentro da zona de condicionamento por um tempo de residência de entre cerca de 0,5 a 60 segundos. Por exemplo, o sistema de condicionamento de material particulado aqui descrito pode incluir uma zona de condicionamento configurada para manter a mistura do material particulado e o gás de condicionamento dentro da zona de condicionamento por um tempo de residência de entre cerca de 1 a 10 segundos. Em modalidades ainda mais específicas, o sistema de condicionamento de material particulado aqui descrito pode incluir uma zona de condicionamento configurada para manter a mistura do material particulado cristalino e o gás de condicionamento dentro da zona de condicionamento por um tempo de residência de cerca de 3 segundos.
[00132] Em qualquer uma das modalidades aqui descritas, incluindo uma zona de distribuição que compreende um dispositivo para micronizar o material particulado cristalino (isto é, uma zona de micronização), o dispositivo para micronizar o material particulado cristalino pode ser um moinho de jato ou qualquer outro sistema ou dispositivo adequado tal como aqui descrito.
[00133] Em qualquer uma das modalidades aqui descritos, os sistemas para condicionamento de um material particulado pode ser configurado para condicionar um material selecionado dentre um material cristalino particulado (por exemplo, material cristalino micronizado) selecionado de um glicopirrônio, incluindo glicopirrolato, dexipirrônio, escopolamina, tropicamida, pirenzepina, dimenidrinato, tiotrópio, darotropio, aclidinio, umeclidinio, tróspio, ipatrópio, atropina, benzatropina, oxitrópio, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, salbutamol, albuterol, salmeterol, terbutalina, fluticasona, incluindo o propionato de fluticasona, budesonida, mometasona, ciclesonida, e Composto A.
[00134] Em modalidades particulares dos sistemas descritos no presente documento, os sistemas podem ser configurados para o condicionamento de um material particulado de glicopirrolato utilizando qualquer das condições de processo aqui detalhadas. Em certas modalidades, os sistemas descritos no presente documento podem ser configurados para micronizar um material cristalino de glicopirrolato. Em tais modalidades, os sistemas podem incluir uma zona de micronização com um moinho de jato para micronizar glicopirrolato. Em algumas dessas modalidades, o gás de moinho de jato pode ser um gás de distribuição e misturado com um gás de condicionamento dentro da zona de mistura a uma razão de gás de cerca de 1 para 4 partes de gás de condicionamento misturado com cerca de 1 parte do gás de moinho de jato.
[00135] Em qualquer uma das modalidades aqui descritas, os sistemas para condicionamento de um material cristalino em partículas (por exemplo, material cristalino micronizado) pode incluir uma zona de fornecimento de gás de condicionamento configurada para fornecer o gás de condicionamento para a zona de mistura a uma taxa de fluxo variando entre cerca de 150 pés cúbicos padrão por minuto (SCFM) até cerca de 300 SCFM.
[00136] Em qualquer uma das modalidades aqui descritas, os sistemas para condicionamento de um material cristalino em partículas (por exemplo, material cristalino micronizado) pode ser configurado para arrastar, suspender, ou aerossolizar o material particulado dentro de um gás de distribuição antes de o material ser introduzido em uma zona de mistura ou misturado com um gás de condicionamento. Em qualquer uma das modalidades aqui descritas, os sistemas para condicionamento de um material cristalino em partículas (por exemplo, material cristalino micronizado) podem configurados para distribuir material particulado em um gás de distribuição a uma taxa de fluxo variando entre cerca de 35 pés cúbicos padrão por minuto (SCFM) até cerca de 200 SCFM.
[00137] Em qualquer das modalidades aqui descritas, os sistemas para o condicionamento de um material particulado cristalino (por exemplo, material cristalino micronizado) podem ser configurados para incluir uma zona de mistura que compreende um conjunto de cabeça de dispersão, em que o gás de condicionamento e o material cristalino micronizado são misturados. Em tais modalidades, o conjunto da cabeça de dispersão pode incluir uma cabeça de mistura configurada para controlar a mistura do gás de condicionamento e o material particulado cristalino. No caso de um sistema tal como aqui descrito incluir uma cabeça de mistura, a cabeça de mistura pode ser configurada para incluir uma entrada do bico de injeção configurado para distribuir o gás de condicionamento a um bico de injeção e uma entrada de gás de distribuição configurada para distribuir o material cristalino micronizado para o bico de injeção.
[00138] Em qualquer uma das modalidades aqui descritas, os sistemas para o condicionamento de um material particulado cristalino (por exemplo, material cristalino micronizado) da zona de coleta pode incluir um coletor ciclone.
[00139] Em qualquer uma das modalidades aqui descritas, os sistemas para o condicionamento de um material particulado cristalino (por exemplo, material cristalino micronizado), o sistema pode ser configurado para processar material cristalino micronizado tendo um tamanho de partícula variando entre cerca de 0,1 μm a cerca de 10 μm.
[00140] Em qualquer uma das modalidades aqui descritas, os sistemas para o condicionamento de um material particulado cristalino (por exemplo, material cristalino micronizado), o sistema pode incluir uma câmara de retenção para coletar as partículas condicionadas. Em certas modalidades, o sistema pode ser configurado para preparar e/ou fornecer um gás de condicionamento secundário para a câmara de retenção e misturar o gás de condicionamento secundário com as partículas cristalinas condicionadas dentro da câmara de retenção, por um período de tempo suficiente para proporcionar um condicionamento secundário das partículas cristalinas. Em alternativa, em modalidades de um sistema para o condicionamento de um material cristalino em partículas que incluem uma câmara de retenção, a câmara de retenção pode ser configurada simplesmente para receber o material condicionado ou para facilitar a passagem do material condicionado de um sistema primário de condicionamento para um sistema secundário de condicionamento. Em qualquer uma das modalidades dos sistemas descritos no presente documento, que incluem uma câmara de retenção, a câmara de retenção pode ser configurada para manter o material condicionado em um estado continuamente fluidizado.
[00141] Exemplos Experimentais
EXEMPLO 1
[00142] O glicopirrolato (3-[(ciclopentilhidroxifenil- acetil)oxi]-1,1-dimetil- pirrolidíno-brometo) foi recebido como agente ativo cristalino grosseiro do fabricante (Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc., Petersburg, VA 23805). O glicopirrolato (GP) foi então micronizado por moagem a jato para obter uma redução da distribuição de tamanho de partícula.
[00143] Uma porção do GP micronizado foi também condicionado usando um sistema de condicionamento em linha em que nitrogênio gasoso foi fornecido para o sistema de condicionamento em linha e foi controlado para taxa de fluxo, temperatura e umidade. O gás de condicionamento foi umidificado por meio de uma câmara de gota após a qual foi dirigido para uma zona de mistura. Na zona de mistura, o gás de condicionamento foi misturado com o aerossol de moinho de jato compreendendo o GP micronizado. O aerossol, em seguida, entrou em uma zona em que recozimento do Go micronizado ocorreu. O tempo de residência através da zona de condicionamento foi ajustado por meio da geometria da câmara da zona de condicionamento e/ou a taxa de fluxo de gás através da câmara da zona de condicionamento. Depois de passar através da zona de condicionamento, as partículas micronizadas de GP atingiram a zona de coleta por ciclone, onde as partículas sólidas foram separadas da fase de gás e transportadas para um recipiente de coleta. Após a conclusão do processamento em batelada, o colecor foi desengatado e transferido para uma coifa fechada para amostragem. A coleta de amostras ocorreu em um ambiente de umidade relativa <5%. As amostras foram então analisadas para a distribuição do tamanho de partícula e conteúdo amorfo.
[00144] A distribuição do tamanho de partícula das partículas de GP micronizado moído por jato padrão e as partículas de GP micronizadas após condicionamento em linha foram amostrados e são mostrados na Tabela 1. As distribuições de tamanho de partículas na Tabela 1 refletem a amostragem de dimensões das partículas de GP imediatamente após o processamento. Como é mostrado na Tabela 1, o condicionamento em linha não afeta a distribuição de tamanho de partícula das partículas de GP micronizadas. Tabela 1: Comparação das distribuições de tamanho de partícula de GP micronizado
Figure img0001
[00145] Bateladas experimentais de partículas de GP micronizadas foram preparadas de acordo com o sistema de condicionamento no processo tal como aqui descrito. Os parâmetros de moagem a jato e os parâmetros utilizados para o condicionamento durante o processo de condicionamento para cada uma das bateladas experimentais são mostrados na Tabela 2. Batelada 1A foi uma batelada de controle de GP micronizado padrão e não foi condicionado, mas foi processado utilizando nitrogênio gasoso seco à temperatura ambiente. A taxa de alimentação de pó para todas as bateladas foi definida nominalmente a 66 g/h. Tabela 2: Parâmetros de Condicionamento de GP micronizado em processo
Figure img0002
Figure img0003
[00146] A Tabela 3 lista a distribuição de tamanho de partícula para os lotes experimentais como foi determinado por difração de laser imediatamente após processamento e novamente após 1 dia de exposição a 25°C e 60% de umidade relativa. Tabela 3: Distribuições de tamanho de partícula inicial e pós-exposição
Figure img0004
Figure img0005
[00147] Como mostrado na Figura 5, a análise da distribuição do tamanho de partícula da batelada de controle 1A confirma a instabilidade do GP micronizado padrão tal como evidenciado pelo aumento significativo na distribuição de tamanho de partícula das partículas de GP micronizadas após exposição de 1 dia.
[00148] Figura 6A é uma micrografia eletrônica da amostra de controle 1A antes da exposição mostrando uma morfologia amorfa com superfícies e arestas grosseiras e maior variabilidade forma. A Figura 6B é uma micrografia eletrônica da amostra de controle 1A após exposição, que mostra que o material de GP micronizado amorfo instável leva à fusão e aglomeração das partículas de GP micronizadas.
[00149] Em contraste, a análise da batelada 2D que foi condicionado de acordo com os parâmetros de condicionamento em linha, como listados na Tabela 2, mostrou a estabilidade do tamanho de partícula. Como mostrado na Figura 7, a distribuição do tamanho de partícula foi essencialmente idêntico para a amostragem inicial e após a exposição de 1 dia a 25°C e 60% de umidade relativa. Resultados semelhantes foram observados para a estabilidade da distribuição de tamanho de partícula para as amostras 2C, 2E, 2F e 2G (não mostrado).
[00150] Micrografias eletrônicas da amostra condicionada em processo 2E mostra melhoria na estabilidade de partículas de GP micronizadas condicionadas. Como mostrado na Figura 8A, as partículas de GP micronizadas condicionadas mostram uma morfologia cristalina com superfícies lisas e com arestas distintas. Como se pode ver na Figura 8B, partículas de GP micronizadas condicionadas mostram uma estabilidade melhorada sem fusão e aglomeração, mesmo após exposição ao calor e à umidade. Por conseguinte, o sistema de condicionamento no processo aqui descrito melhora a estabilidade das partículas de GP micronizadas e impede fusão das partículas e aglomeração.
EXEMPLOS 2 E 3
[00151] Exemplos 2 e 3 fornecem exemplos de condicionamento em processo de moléculas insolúveis em água, utilizando um gás de condicionamento contendo um solvente orgânico vaporizado (etanol) para promover o recozimento. Budesonida e propionato de fluticasona foram selecionados como compostos representativos. As condições de condicionamento foram determinadas por seleção das condições que promovam a cristalização da fração amorfa sob uma atmosfera de etanol através da determinação das isotermas de sorção de etanol correspondente.
EXEMPLO 2
[00152] A budesonida (16,17-(butilidenebis(oxi))-11,21- dihidroxi-, (11-β,16-α)-pregna-1,4-dieno-3,20-diona16,17- (butilidenebis(oxi))-11,21-dihidroxi-, (11-β,16-α)-pregna- 1,4-dieno-3,20-diona) foi micronizada utilizando um moinho de jato em escala laboratorial de moagem de jato a 75 psig de pressão de trituração e 80 psig de pressão de injeção. A budesonida cristalina foi alimentada no moinho de jato a uma taxa de alimentação de pó de cerca de 25 ± 10% g/h. Duas bateladass de budesonida micronizada foram produzidas. Uma não foi sujeitada a processamento subsequente, enquanto que a segunda foi condicionada para remover o conteúdo amorfo de acordo com a presente descrição.
[00153] Batelada 1 (não recozido/não condicionado) não foi submetido a qualquer condicionamento térmico ou vapor. O nitrogênio gasoso foi fornecido seco para o sistema (isto é, não foi utilizado nenhum solvente orgânico), e o material micronizado foi coletado sob a temperatura ambiente. Batelada 1 foi recolhida e transferida para um isolador de purga para a amostragem.
[00154] Batelada 2 (recozido/condicionado) foi condicionado de acordo com a presente descrição usando um gás de condicionamento que incluía um vapor de etanol, com um alvo de 75% de saturação relativa na zona de condicionamento. Para formar o gás de condicionamento, etanol (95% p/p) foi atomizado em gás de nitrogênio utilizando um bico de atomizador de 0,21" com uma taxa de fluxo de gás de atomizador setada em 30 std. L/min (SLPM) e uma taxa de fluxo de líquido de 32 g/min. A taxa de fluxo de gás de condicionamento foi definida como 205 SLPM com uma temperatura de entrada de umidificador de 185°C e a saída da zona de condicionamento de 30°C. A pressão de trituração de moinho de jato foi entregue a 75 psig com uma pressão de injeção de 80 psig, o que resulta em uma taxa de fluxo nominal de gás micronizador de 122 SLPM, juntamente com uma taxa de fluxo de gás de condicionamento total (incluindo o fluxo de gás do atomizador) de 235 SLPM. A razão (CMR) de gás de condicionamento ao gás de micronização (também referido como um gás de distribuição) para esta configuração de processo foi de 1,9:1, com uma taxa de fluxo nominal de gás total do sistema de 357 SLPM. Batelada 2 foi recolhida em um coletor de aço inoxidável de 0,5 L, transferida para um isolador de purga (<5% de HR) e amostrada para análise.
[00155] Ambas as bateladas de budesonida micronizada foram analisadaspara distribuição de tamanho de partícula por difração a laser Sympatec, com os resultados apresentados na Tabela 4. Como pode ser visto na Tabela 4, batelada 2 (recozido) demonstrou boa estabilidade física após micronização, enquanto batelada 1 (não recozido) demonstrou a aglomeração potencial marcada por uma mudança significativa na distribuição de tamanho. Tabela 4: Distribuição de Tamanho de Partícula de Budenosida Micronizada
Figure img0006
[00156] O teor de material amorfo por sorção de vapor e a morfologia das partículas de ambas as bateladas foram também avaliados. A Figura 9 fornece a isoterma de sorção de vapor de etanol a 25°C para ambas as bateladas de budesonida micronizada. Como pode ser visto na Figura 9, Batelada 1 (não recozido, topo) permaneceu substancialmente amorfo (perda de peso a 60% p/po), enquanto batelada 2 (recozido, inferior) era estável e não mostrou nenhum evento de cristalização. A Figura 10 proporciona imagens de MEV do material da Batelada 1 e Batelada 2, e como pode ser visto por referência à Figura 10, o material recozido da batelada 2 (direita) apresenta superfícies mais lisas e bordas mais arredondadas do que o material não recozido da batelada 1 (esquerda).
EXEMPLO 3
[00157] O propionato de fluticasona (S-(fluorometil)- 6α,9-difluoro-11β, 17-dihidroxi-16α-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dieno-17β-carbotioato, 17-propanoato) foi micronizado utilizando um moinho de jato em escala laboratorial de moagem de jato a 65 psig de pressão de trituração e 74 psig de pressão de injeção. O propionato de fluticasona cristalino foi alimentado no moinho de jato a uma taxa de alimentação de pó de cerca de 25 ± 10% g/h. Duas bateladas de propionato de fluticasona cristalino foram produzidas. Uma não foi sujeitada a processamento subsequente, enquanto que a segunda foi condicionada para remover o conteúdo amorfo de acordo com a presente descrição.
[00158] Batelada 1 (não recozido/não condicionado) não foi submetido a qualquer condicionamento térmico ou de vapor. O nitrogênio gasoso foi fornecido seco para o sistema (isto é, não foi utilizado nenhum solvente orgânico), e o material micronizado foi coletado sob a temperatura ambiente. Batelada 1 foi recolhida e transferida para um isolador de purga para a amostragem.
[00159] Batelada 2 (recozido/condicionado) foi condicionado de acordo com a presente descrição usando um gás de condicionamento que incluía um vapor de etanol, com um alvo de 75% de saturação relativa na zona de condicionamento. Para formar o gás de condicionamento, etanol (95% p/p) foi atomizado em gás de nitrogênio utilizando um bico de atomizador de 0,21" com uma taxa de fluxo de gás de atomizador setada em 30 std. L/min (SLPM) e uma taxa de fluxo de líquido de 32 g/min. A taxa de fluxo de gás de condicionamento foi definida como 205 SLPM com uma temperatura de entrada de umidificador de 185°C e a saída da zona de condicionamento de 30°C. Às dadas pressões de trituração e injeção entregues ao sistema, o fluxo de gás micronizador resultante foi nominalmente de de 108 SLPM, juntamente com uma taxa de fluxo de gás de condicionamento total (incluindo o fluxo de gás do atomizador) de 235 SLPM. A razão (CMR) de gás de condicionamento ao gás de micronização (também referido como um gás de distribuição) para este processo foi de 2,2:1, com uma taxa de fluxo nominal de gás total do sistema de 343 SLPM. Batelada 2 foi recolhida em um coletor de aço inoxidável de 0,5 L, transferida para um isolador de purga (<5% de HR) e amostrada para análise.
[00160] Ambas as bateladas de fluticasona micronizada foram analisadaspara distribuição de tamanho de partícula por difração a laser Sympatec, com os resultados apresentados na Tabela 5. Como pode ser visto na Tabela 5, batelada 2 (recozido) demonstrou boa estabilidade física após micronização, enquanto batelada 1 (não recozido) demonstrou a aglomeração potencial marcada por uma mudança significativa na distribuição de tamanho. Tabela 5: Distribuição de Tamanho de Partícula de
Figure img0007
[00161] O teor de material amorfo por sorção de vapor e a morfologia das partículas de ambas as bateladas foram também avaliados. A Figura 11 fornece a isoterma de sorção de vapor de etanol a 25°C para ambas as bateladas de fluticasona micronizada. Como pode ser visto na Figura 11, Batelada 1 (não recozido, topo) permaneceu substancialmente amorfo (perda de peso a 60% p/po), enquanto batelada 2 (recozido, inferior) era estável e não mostrou nenhum evento de cristalização. A Figura 12 proporciona imagens de MEV do material da Batelada 1 e Batelada 2, e como pode ser visto por referência à Figura 12, o material recozido da batelada 2 (direita) apresenta superfícies mais lisas e bordas mais arredondadas do que o material não recozido da batelada 1 (esquerda).
EXEMPLO 4
[00162] Três bateladas de aumento de escala de glicopirrolato micronizado (GP) foram produzidos por meio de um sistema de micronização e condicionamento em processo em grande escala de acordo com a presente descrição, que utilizou um processo de dois coletores de aproximadamente 1 kg por batelada. As duas primeiras bateladas foram fabricadas usando um único lote de API cristalino bruto, enquanto o terceiro usou um lote diferente do mesmo fornecedor. Todas as bateladas foram produzidas em datas diferentes com a mesma configuração do processo que utilizou o mesmo moinho de jato de 4", e o mesmo ambiente de condicionamento (ou seja, um alvo de 55% de HR a 40°C de temperatura de saída da zona de condicionamento).
[00163] O sistema foi levado a um equilíbrio de estado estacionário, com o moinho de jato operando a pressão de injeção 68 psig e 48 psig de pressão moagem para um fluxo de gás micronizador de aproximadamente 36 SCFM. Mais uma vez, o gás micronizador também serviu como o gás de distribuição para o material micronizado. A taxa de fluxo de gás de condicionamento foi fornecida a aproximadamente 78 SCFM com uma temperatura de saída do umidificador de 57°C. A água foi fornecida ao bico de atomizador de 0,21" a uma taxa de fluxo de líquido de 75,1 ml/min. A razão (CMR) de condicionamento em relação ao gás de micronização foi fixada em 2,2:1. O produto foi coletado em coletores de aço inoxidável de 8L, os quais foram aquecidos usando um revestimento térmico para evitar que o ambiente coletor caísse abaixo da temperatura de ponto de orvalho.
[00164] Uma vez que o sistema alcançou o estado estacionário, o pó foi alimentado ao moinho de jato a uma velocidade nominal de 1 kg/h. Uma mudança de coletor foi realizada no meio de cada corrida com uma fase de de purga por coletor antes de cada mudança para prevenir o risco de qualquer afetação pós-processo devido a vapor residual. Os coletores foram transferidos para um isolador de purga (<5% de HR) para a amostragem e embalagem para evitar qualquer afetação pós-processo devido à umidade ambiente.
[00165] Todas as bateladas foram analisadas para distribuição de tamanho de partícula por difração a laser Sympatec, com os resultados apresentados na Tabela 6. n = 3 repetições por coletor foram avaliadas (valores médios são mostrados). Como pode ser visto na Tabela 6, a distribuição de tamanho de partícula obtida em cada batelada exibiu boa reprodutibilidade de batelada para batelada. Tabela 6: Distribuição de Tamanho de Partícula de GP Micronizado/Recozido
Figure img0008
[00166] Todas as bateladas ao teor amorfo por absorção replicatas por coletor. Os Tabela 7, o que reflete que foram também analisadas quanto de vapor dinâmico usando n = 2 resultados são fornecidos na o conteúdo amorfo alcançado em cada batelada também exibiu boa reprodutibilidade de batelada para batelada. Tabela 7: Conteúdo amorfo de GP Condicionado
Figure img0009
EXEMPLO 5
[00167] A sacarose (sacarose; α-D-glucopiranosil- (1^2)- β-D-frutofuranosida) foi micronizada e condicionada utilizando o sistema de micronização/recozimento em grande escala utilizada no Exemplo 4. Partículas de sacarose foram fornecidas ao moinho de jato de 4" a uma taxa de alimentação nominal de pó de 0,5 kg/h. Duas bateladas de sacarose micronizada foram produzidas. Para a primeira, o moinho de jato de 4" foi setado em uma pressão de injeção de 80 psig e a uma pressão de moagem de 70 psi. Para a segunda, o moinho de jato de 4" foi setado em uma pressão de injeção de 80 psig e a uma pressão de moagem de 76 psi. Lotess idênticos do material de alimentação bruto foram utilizados para a distribuição de ambas as bateladas. As condições do processo para cada lote são fornecidas na Tabela 8.
[00168] Sacarose A (não recozido/não condicionado) não foi submetida a qualquer condicionamento térmico ou de vapor. O nitrogênio gasoso foi fornecido seco para o sistema, e o sistema foi executado à temperatura ambiente. O moinho de jato foi operando a pressão de injeção 80 psig e 70 psig de pressão moagem para um fluxo nominal de gás micronizador de aproximadamente 45,0 SCFM. A taxa de fluxo do gás de condicionamento (temperatura ambiente, 0% de HR) foi fornecida a aproximadamente 61,0 SCFM. A razão (CMR) de condicionamento em relação ao gás de micronização foi fixada em 1,4:1. O produto foi coletado em coletores de aço inoxidável de 8L, sem o uso de um revestimento térmico.
[00169] Pó foi fornecido ao moinho de jato a uma taxa de alimentação nominal de 0,5 kg/h. Uma mudança de coletor foi realizada no meio de cada corrida. Os coletores foram transferidos para um isolador de purga (<5% de HR) para a amostragem e embalagem para evitar qualquer afetação pós- processo devido à umidade ambiente.
[00170] Sacarose B (recozido/condicionado) foi condicionada para um alvo de 55% de umidade relativa a 40°C temperatura de saída da zona de condicionamento. O sistema foi levado a um equilíbrio em estado estacionário, com o moinho de jato operando a pressão de injeção de 80 psig e 76 psig de pressão moagem para um fluxo de gás micronizador de aproximadamente 49,4 SCFM. A taxa de fluxo de gás de condicionamento foi fornecida a aproximadamente 61,8 SCFM com uma temperatura de saída do umidificador de 157,2°C. A água foi fornecida ao bico de atomizador de 0,21" a uma taxa de fluxo de líquido de 76,2 ml/min. A razão (CMR) de condicionamento em relação ao gás de micronização foi fixada em 1,4:1. O produto foi coletado em coletores de aço inoxidável de 8L, os quais foram aquecidos usando um revestimento térmico para evitar que o ambiente coletor caísse abaixo da temperatura de ponto de orvalho.
[00171] Uma vez que o sistema alcançou o estado estacionário, o pó foi alimentado ao moinho de jato a uma taxa de 0,5 kg/h. Uma mudança de coletor foi realizada no meio de cada corrida com uma fase de purga por coletor antes de cada mudança para prevenir o risco de qualquer afetação pós-processo devido a vapor residual. Os coletores foram transferidos para um isolador de purga (<5% de HR) para a amostragem e embalagem para evitar qualquer afetação pós-processo devido à umidade ambiente. Tabela 8: Condições de Processo para produção de bateladas de sacarose micronizada.
Figure img0010
Figure img0011
[00172] Ambas as bateladas de sacarose micronizadas foram analisadas para distribuição de tamanho de partícula por difração a laser Sympatec. Os resultados da análise são apresentados na Tabela 9 e na Figura 15. Sacarose A não foi testada após a exposição, no entanto, a fusão do material em estabilidade foi confirmada por observação visual, o que demonstra um pó instável. Sacarose B foi exposta a um ambiente de 25°C/60% UR e mostrou boa estabilidade, mesmo pós-exposição. A Figura 15 mostra a distribuição de tamanho de partículas observada em Sacarose B depois de acabar de ter sido feita, em seguida, depois de exposta a um ambiente de 25°C/60% UR. Tabela 9: Distribuição de Tamanho de Partícula de Sacarose Micronizada
Figure img0012
[00173] O teor de material amorfo por sorção de vapor e a morfologia das partículas de ambas as bateladas de sacarose micronizada foram também avaliados. A Figura 13 fornece a isoterma de sorção de vapor de água a 25°C para ambas as bateladas de sacarose micronizada. Como pode ser visto na Figura 13, Sacarose A (não recozido, topo) permaneceu substancialmente amorfo (perda de peso a 30% p/po), enquanto Sacarose B (recozido, inferior) era estável e não mostrou nenhum evento de cristalização. A Figura 14 proporciona imagens de MEV do material da Sacarose A e Sacarose B, e como pode ser visto por referência à Figura 14, o material recozido da Sacarose B (direita) apresenta superfícies mais lisas e bordas mais arredondadas do que o material não recozido da Sacarose A (esquerda).
EXEMPLO 6
[00174] Composto A, um novo antagonista muscarínico bi- funcional e beta2 agonista (IUPAC: Sal 7-[(1R)-2-[2-[2- fluoro-5-[[4-(2-isopropiltiazola-4-carbonil)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-il]metil]phenil]etilamina]-1- hidroxi-etil]-4-hidroxi-3H-1,3-benzotiazol-2-ona; di[[(1S,4R)-7,7-dimetil-2-oxo-norbornan-1-il] ácido metanosulfônico], foi selecionado para a micronização e a remoção do solvente subsequente utilizando fases primária e secundária de condicionamento. Composto A manteve ~ 5% de solvente residual de álcool isopropílico após a fabricação. O Composto A foi micronizado e condicionado utilizando um sistema de condicionamento no processo de acordo com a presente descrição, que incluiu um moinho de jato de 1". As condições de processo foram selecionadas para promover a troca de solvente para reduzir ou remover o álcool isopropílico residual e substituir o álcool isopropílico, quer diretamente com água ou com etanol e secundariamente com água. Três bateladass de Composto A micronizado foram produzidas tal como descrito na Tabela 10 abaixo. Lotes idênticos do material de alimentação bruto foram utilizados para a distribuição das três bateladas.
Figure img0013
[00175] Batelada 1 (não recozido) não foi submetido a qualquer condicionamento térmico ou de vapor. O nitrogênio gasoso foi fornecido seco para o sistema e correu à temperatura ambiente (isto é, não foi utilizado nenhum calor ou vapor de solvente). A taxa total de fluxo de gás de condicionamento foi de 255 SLPM. A taxa de fluxo de gas de micronização foi de cerca de 110 SLPM nas pressões de moagem dadas, dando uma razão (CMR) de gás de condicionamento de 2,3:1 e fluxo de gás total de 365 SLPM. Batelada 1 foi recolhida e transferida para um isolador de purga para a amostragem.
[00176] Batelada 2 (ar com vapor de água a 29°C/69% HR) foi condicionada utilizando um gás de condicionamento que forneceu vapor de água a 69% de umidade relativa (HR) na zona de condicionamento. O gás de condicionamento foi formado pela atomização de água em gás nitrogênio utilizando um bico de atomizador de 0,21" com uma taxa de fluxo de gás de atomizador setada em 35 std. L/min (SLPM) e uma taxa de fluxo de líquido de 7 g/min. A taxa de fluxo do gás de condicionamento foi definida como 220 SLPM com uma temperatura de entrada de umidificador de 100°C e saída de zona de condicionamento a 29°C. A taxa de fluxo de gás de condicionamento total, incluindo o atomizador foi de 255 SLPM. A taxa de fluxo de gas de micronização foi de cerca de 110 SLPM nas pressões de moagem dadas, dando uma razão (CMR) de gás de condicionamento de 2,3:1 e fluxo de gás total de 365 SLPM. Batelada 2 foi recolhida em um coletor de aço inoxidável de 0,5 L, transferida para um isolador de purga (<5% de HR) e amostrada para análise.
[00177] Batelada 3 (condicionamento primário com etanol a 30°C/53% de SR; condicionamento secundário com água a 30°C/67% HR) foi condicionada utilizando um gás de condicionamento, incluindo vapor de etanol, com um alvo de 75% de saturação relativa na zona de condicionamento. O gás de condicionamento foi formado pela atomização de etanol em gás nitrogênio utilizando um bico de atomizador de 0,21" com uma taxa de fluxo de gás de atomizador setada em 35 std. L/min (SLPM) e uma taxa de fluxo de líquido de 28 g/min. A taxa de fluxo do gás de condicionamento foi definido como 220 SLPM com uma temperatura de entrada de umidificador de 150°C e a saída da zona de condicionamento a 30°C. A taxa de fluxo de gás de micronização foi de cerca de 110 SLPM nas pressões de moagem dadas, dando uma razão (CMR) de gás de condicionamento de 2,3:1 e fluxo de gás total de 365 SLPM. Após a conclusão de condicionamento com etanol, o fluxo de líquido de etanol foi parado, e o processo foi ajustado para fornecer um gás de condicionamento contendo vapor de água. A temperatura de entrada de umidificador de 100°C foi definida e, em seguida, a água foi introduzida no sistema a uma taxa de fluxo de 7 g/min a uma temperatura de saída CZ e temperatura de coletor de 30°C. O material foi secundariamente condicionado no coletor com um gás de condicionamento contendo vapor de água a 67% UR. Batelada 3 foi recolhida em um coletor de aço inoxidável de 0,5 L, transferida para um isolador de purga (<5% de HR) e amostrada para análise.
[00178] Todas as três bateladas foram analisadas para distribuição de tamanho de partícula por difração a laser Sympatec, com os resultados apresentados na Tabela 11. Distribuição de Tamanho de Partículas do Composto A condicionado demonstra uma boa reprodutibilidade, e a distribuição de tamanho de partícula do composto A condicionado é consistente com o material micronizado não recozido.
Figure img0014
[00179] Teor de solvente residual do material a partir de diferentes bateladas foi também analisado. A Tabela 12 mostra o teor de solvente residual a partir de materiais de cada batelada como avaliado por análise de GC. O solvente residual é parcialmente removido usando condicionamento primário (etanol) e secundário (água). Material que foi tratado através de um processo secundário condicionado apresentaram maior substituição do IPA.
Figure img0015
Figure img0016
EXEMPLO 7
[00180] Composto A (IUPAC: Sal 7-[(1R)-2-[2-[2-fluoro-5- [[4-(2-isopropiltiazola-4-carbonil)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-il]metil]phenil]etilamina]-1- hidroxi-etil]-4-hidroxi-3H-1,3-benzotiazol-2-ona; di[[(1S,4R)-7,7-dimetil-2-oxo-norbornan-1-il] ácido metanosulfônico] , foi recebido com um teor residual de etanol de 3,8% . Este material tinha sido previamente micronizado e condicionado de acordo com a presente descrição para reduzir a presença de isopropil (IPA) e etanol (EtOH) por troca/remoção do solvente. O material foi exposto a outro gás de condicionamento que inclui vapor de água, e foi misturado com o gás de condicionamento em uma zona de condicionamento durante cerca de 1,5 horas. Como mostrado na Tabela 13, IPA e EtOH residual foi quase completamente removidos e o conteúdo de água do material aumentou.
Figure img0017

Claims (25)

1. Método de condicionamento de material cristalino micronizado caracterizado pelo fato de compreender: aerossolizar partículas cristalinas micronizadas em um gás de distribuição, em que as referidas partículas cristalinas micronizadas contenham um ou ambos de um material amorfo e um solvente residual; misturar continuamente as partículas cristalinas micronizadas com um gás de condicionamento que compreende um gás de carreamento e um vapor de solvente em uma câmara; manter as partículas cristalinas micronizadas aerossolizadas em contato com o gás de condicionamento por tempo suficiente para resultar em recozimento das referidas partículas cristalinas micronizadas, em que os referidos resultados de recozimento em um ou ambos de reduzir a presença de material amorfo ou reduzir na quantidade de solvente residual; e separar as partículas cristalinas micronizadas do gás de condicionamento.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o material cristalino micronizado é misturado com o gás de condicionamento por entre 0,1 a 600 segundos antes que o material cristalino micronizado saia da zona de condicionamento.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o material cristalino micronizado é solúvel em água, o vapor de solvente incluído no gás de condicionamento é um vapor de solvente aquoso, e o gás de condicionamento é fornecido a uma temperatura que varia entre cerca de 20°C a 100°C e a uma umidade relativa variando entre cerca de 0,05% a 95%.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o material cristalino micronizado não é solúvel em água, o vapor de solvente incluído no gás de condicionamento é um vapor de solvente orgânico, e o gás de condicionamento é fornecido a uma temperatura que varia entre 20°C a 100°C e a uma saturação relativa de um solvente não aquoso na faixa de 0,05% a 95%.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o material cristalino micronizado é uma mistura de materiais solúveis e não solúveis em água, o vapor solvente incluso no gás de condicionamento compreende um vapor de solvente aquoso e um vapor de solvente orgânico, e o gás de condicionamento é fornecido a uma temperatura que varia entre 10°C a 100°C e a uma umidade relativa do solvente aquoso na faixa de 0,05% a 95% e uma saturação relativa do solvente não aquoso na faixa de 0,05% a 95%.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o material cristalino micronizado é produzido utilizando um moinho de jato e aerossolizado no fluxo de gás do moinho de jato.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o gás de condicionamento é misturado com o material cristalino micronizado aerossolizado em uma razão de 1 para 10 partes de gás de condicionamento com 1 parte de material cristalino micronizado aerossolizado.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o gás de condicionamento é fornecido a uma taxa de fluxo variando de 25 pés cúbicos padrão por minuto (SCFM) até 300 SCFM ou 200 SCFM, enquanto se mistura com o material cristalino micronizado.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o gás de condicionamento compreende gás nitrogênio.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o material cristalino micronizado é misturado com o gás de condicionamento em uma câmara fechada.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que as partículas cristalinas micronizadas compreendem glicopirrolato.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que as partículas cristalinas micronizadas compreendem budesonida.
13. Sistema de condicionamento em linha de processo de material cristalino micronizado caracterizado pelo fato de compreender: uma zona de micronização que compreende um dispositivo para micronização de pelo menos um material cristalino; uma zona de mistura em comunicação fluida com a zona de micronização, em que o pelo menos um material cristalino micronizado é entregue a partir da zona de micronização para a zona de mistura e ali misturados com um gás de condicionamento; uma zona de fornecimento de gás de condicionamento em comunicação fluida com a zona de mistura, a zona de fornecimento de gás de condicionamento fornecendo o gás de condicionamento a uma temperatura desejada e a concentração de vapor de solvente para a zona de mistura a ser misturado com o pelo menos um material cristalino micronizado; uma zona de condicionamento em comunicação fluida com a zona de mistura, em que a mistura do pelo menos um material cristalino micronizado e o gás de condicionamento é distribuído e permanece na zona de condicionamento durante um tempo de residência desejado; uma zona de separação e de coleta, em que o material cristalino micronizado condicionado é separado do gás de condicionamento e o agente ativo condicionado é coletado.
14.Sistema, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o material cristalino micronizado é solúvel em água e a zona de fornecimento de gás de condicionamento é configurada para prover um gás de condicionamento a uma temperatura que varia de 20°C a 100°C e a uma umidade variando de 0,05% a 90% de umidade relativa.
15.Sistema, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o material cristalino micronizado não é solúvel em água e a zona de fornecimento de gás de condicionamento é configurada para prover um gás de condicionamento a uma temperatura que varia de 20°C a 100°C e a uma saturação relativa de um solvente não aquoso na faixa de 0,05% a 90% na corrente de gás de condicionamento que flui.
16.Sistema, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o material cristalino micronizado é uma mistura de materiais solúvel e não solúvel em água, e a zona de fornecimento de gás de condicionamento é configurada para prover o gás de condicionamento a uma temperatura que varia de 20°C a 30 °C e a uma umidade relativa de 50 a 75% e uma saturação relativa de um solvente não aquoso na faixa de 50% a 75% na corrente de gás de condicionamento que flui.
17.Sistema, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a zona de fornecimento de gás de condicionamento é configurada para prover um gás de condicionamento a uma temperatura de 25°C e com uma umidade de 65% de umidade relativa.
18.Sistema, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a zona de condicionamento é configurada para manter a mistura de o pelo menos um material cristalino micronizado e o gás de condicionamento dentro da zona de condicionamento por um tempo de residência selecionado de entre 0,5 e 60 segundos, preferencialmente entre 1 e cerca de 10 segundos, e preferencialmente 3 segundos.
19.Sistema, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a zona de micronização compreende um moinho de jato configurado para micronizar o pelo menos um material cristalino.
20.Sistema, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a zona de alimentação de gás de condicionamento é configurada para prover o gás de condicionamento para a zona de mistura a uma taxa de fluxo variando de 150 pés cúbicos padrão por minuto (SCFM) até 300 SCFM e preferencialmente de 35 SCFM até 200 SCFM .
21.Sistema, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a zona de mistura compreende um conjunto de cabeça de dispersão, e em que o gás de condicionamento e o material cristalino micronizado são misturados no conjunto de cabeça de dispersão.
22.Sistema, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o conjunto da cabeça de dispersão compreende uma cabeça de mistura configurada para controlar a mistura do gás de condicionamento e o pelo menos um material cristalino micronizado, e a cabeça de mistura compreende uma entrada de bico de injeção configurado para distribuir o gás de condicionamento a um bico de injeção, e em que a cabeça de mistura compreende uma entrada de gás de distribuição configurada para distribuir o material cristalino micronizado para o bico de injeção, e em que o bico de injeção é configurado para misturar o gás de condicionamento com o pelo menos um material cristalino micronizado.
23.Sistema, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o tempo de residência na zona de condicionamento da mistura do material cristalino micronizado e o gás de condicionamento pode ser modificado pelo ajuste da geometria da zona de condicionamento.
24.Sistema, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o tempo de residência na zona de condicionamento da mistura de material cristalino micronizado e o gás de condicionamento pode ser modificado pelo ajuste da taxa na qual a mistura do material cristalino micronizado e o gás de condicionamento é entregue a partir da zona de mistura para a zona de condicionamento.
25.Sistema, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que as zonas de separação e de coleta compreendem um coletor ciclone.
BR112015022784-8A 2013-03-15 2014-03-14 Método de condicionamento de material cristalino micronizado e sistemas de condicionamento BR112015022784B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361799956P 2013-03-15 2013-03-15
US61/799,956 2013-03-15
PCT/US2014/029489 WO2014144894A1 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112015022784A2 BR112015022784A2 (pt) 2017-07-18
BR112015022784B1 true BR112015022784B1 (pt) 2023-02-14

Family

ID=50487199

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112015022784-8A BR112015022784B1 (pt) 2013-03-15 2014-03-14 Método de condicionamento de material cristalino micronizado e sistemas de condicionamento

Country Status (18)

Country Link
US (3) US20140275517A1 (pt)
EP (1) EP2968152B2 (pt)
JP (1) JP6454323B2 (pt)
KR (2) KR102275109B1 (pt)
CN (1) CN105188679B (pt)
AU (1) AU2014228414B2 (pt)
BR (1) BR112015022784B1 (pt)
CA (1) CA2905542C (pt)
ES (1) ES2712988T5 (pt)
HK (2) HK1219059A1 (pt)
IL (1) IL240759B (pt)
MX (1) MX361286B (pt)
MY (1) MY178819A (pt)
RU (1) RU2696582C2 (pt)
SG (1) SG11201507286QA (pt)
TR (1) TR201902687T4 (pt)
WO (1) WO2014144894A1 (pt)
ZA (1) ZA201506176B (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR201902687T4 (tr) 2013-03-15 2019-03-21 Pearl Therapeutics Inc İri parçacıklı kristal malzemelerin koşullandırılması için yöntemler ve sistemler.
WO2017042341A1 (en) * 2015-09-09 2017-03-16 Vectura Limited Jet milling method
EP3490533B1 (en) 2016-07-29 2020-05-27 Inke, S.A. Particle size stabilization process
IT201600098452A1 (it) 2016-09-30 2018-03-30 Micro Macinazione Sa Apparecchiatura per la micronizzazione di materiale polveroso con capacita’ di prevenire incrostazioni

Family Cites Families (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2956062A (en) 1959-02-26 1960-10-11 Robins Co Inc A H Esters of amino alcohols
US3175299A (en) * 1961-08-02 1965-03-30 American Sugar Method of drying sugar crystals with acoustic energy and a gas
US3994974A (en) 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
SE378109B (pt) 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
US4187301A (en) 1978-04-05 1980-02-05 Syntex (U.S.A.) Inc. 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 6 alpha, 6 beta-difluoro-3-oxoandrost-4-enes
CA1201114A (en) 1980-02-15 1986-02-25 Gordon H. Phillipps Androstane carbothioates
DE3260474D1 (en) 1981-02-02 1984-09-06 Schering Corp Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3268533D1 (en) * 1981-07-24 1986-02-27 Fisons Plc Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them
ZW6584A1 (en) 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
GB8432063D0 (en) 1984-12-19 1985-01-30 Riker Laboratories Inc Physically modified steroids
US5707634A (en) 1988-10-05 1998-01-13 Pharmacia & Upjohn Company Finely divided solid crystalline powders via precipitation into an anti-solvent
GB8903593D0 (en) 1989-02-16 1989-04-05 Pafra Ltd Storage of materials
DK0416950T3 (da) 1989-09-08 1993-10-11 Glaxo Group Ltd Medikamenter
IL95590A (en) 1989-09-08 1996-06-18 Glaxo Group Ltd Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5610163A (en) 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
ATE113604T1 (de) 1990-09-10 1994-11-15 Schering Corp Mometason-furoate-monohydrat, verfahren zu seiner herstellung und das enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
DE4108393A1 (de) 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
SE9101090D0 (sv) * 1991-04-11 1991-04-11 Astra Ab Process for conditioning of water-soluble substances
US5874063A (en) 1991-04-11 1999-02-23 Astra Aktiebolag Pharmaceutical formulation
SE9302777D0 (sv) 1993-08-27 1993-08-27 Astra Ab Process for conditioning substances
AU659645B2 (en) 1991-06-26 1995-05-25 Inhale Therapeutic Systems Storage of materials
SG48301A1 (en) 1991-12-18 1998-04-17 Astra Ab New combination
US6582728B1 (en) 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
US5849263A (en) 1993-03-30 1998-12-15 Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority Pharmaceutical compositions containing alkylaryl polyether alcohol polymer
GB9313642D0 (en) 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Method and apparatus for the formation of particles
ES2193186T3 (es) 1993-12-02 2003-11-01 Abbott Lab Composiciones medicamentosas en aerosol para la utilizacion con gases propulsores sin cfc.
SE9404080L (sv) 1993-12-28 1995-06-29 Ciba Geigy Ag Förfarande för framställning av en optiskt ren enantiomer av formoterol
US5837699A (en) 1994-01-27 1998-11-17 Schering Corporation Use of mometasone furoate for treating upper airway passage diseases
DE69502179D1 (de) 1994-02-09 1998-05-28 Kinerton Ltd Verfahren zur trocknung eines materials aus einer lösung
GB9413202D0 (en) 1994-06-30 1994-08-24 Univ Bradford Method and apparatus for the formation of particles
DE4440337A1 (de) 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
CZ288146B6 (en) 1994-12-22 2001-05-16 Astra Ab Pharmaceutical aerosol preparation, process of its preparation and use
US5612053A (en) 1995-04-07 1997-03-18 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release insufflation carrier for medicaments
GB9507768D0 (en) 1995-04-13 1995-05-31 Glaxo Group Ltd Method of apparatus
US6258341B1 (en) 1995-04-14 2001-07-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stable glassy state powder formulations
EP0820277B1 (en) 1995-04-14 2005-01-26 Nektar Therapeutics Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility
US6309671B1 (en) 1995-04-14 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems Stable glassy state powder formulations
US5833891A (en) 1996-10-09 1998-11-10 The University Of Kansas Methods for a particle precipitation and coating using near-critical and supercritical antisolvents
DE19614421C2 (de) 1996-04-12 1999-12-16 Biovision Gmbh Verfahren zur Herstellung eines biodegradierbaren Knochenersatz- und Implantatwerkstoffes und biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff
GB9610821D0 (en) 1996-05-23 1996-07-31 Glaxo Wellcome Inc Metering apparatus
US6054488A (en) 1996-06-11 2000-04-25 3M Innovative Properties Company Medicinal aerosol formulations of formoterol
GB9612297D0 (en) 1996-06-11 1996-08-14 Minnesota Mining & Mfg Medicinal aerosol formulations
US5886200A (en) 1996-07-01 1999-03-23 Schering Corporation Process for the preparation of 17-esters of 9 α, 21-dihalo-pregnane-11 β, 17 α-diol-20-ones
US6068832A (en) 1996-08-29 2000-05-30 Schering Corporation Chlorofluorocarbon-free mometasone furoate aerosol formulations
US6040344A (en) 1996-11-11 2000-03-21 Sepracor Inc. Formoterol process
SE9700135D0 (sv) 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
HU226671B1 (en) 1997-03-20 2009-06-29 Schering Corp Preparation of powder agglomerates
US6129905A (en) 1997-04-21 2000-10-10 Aeropharm Technology, Inc. Aerosol formulations containing a sugar as a dispersant
US6010935A (en) 1997-08-21 2000-01-04 Micron Technology, Inc. Self aligned contacts
SE9703407D0 (sv) 1997-09-19 1997-09-19 Astra Ab New use
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US6946117B1 (en) 1997-09-29 2005-09-20 Nektar Therapeutics Stabilized preparations for use in nebulizers
US6309623B1 (en) 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
ATE238035T1 (de) 1997-09-29 2003-05-15 Inhale Therapeutic Syst Perforierte mikropartikel und deren verwendung
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6433040B1 (en) 1997-09-29 2002-08-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized bioactive preparations and methods of use
GB9808470D0 (en) 1998-04-22 1998-06-17 Smithkline Beecham Plc Novel process and apparatus
US6260549B1 (en) 1998-06-18 2001-07-17 Clavius Devices, Inc. Breath-activated metered-dose inhaler
US6451285B2 (en) 1998-06-19 2002-09-17 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant
DK1102579T3 (da) 1998-08-04 2003-07-14 Jago Res Ag Medicinske aerosolformuleringer
AU756852B2 (en) 1998-11-13 2003-01-23 Jagotec Ag Dry powder for inhalation
GB9912639D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Britannia Pharmaceuticals Ltd Improvements in and relating to treatment of respiratory conditions
GB9826284D0 (en) 1998-12-01 1999-01-20 Rhone Poulence Rorer Limited Process
JP2002532520A (ja) 1998-12-22 2002-10-02 ザ・ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル 気道病治療および気道用薬剤送達のための化合物および方法
GB9902689D0 (en) 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
GB9903759D0 (en) 1999-02-18 1999-04-14 Novartis Ag Organic compounds
GB9904919D0 (en) 1999-03-03 1999-04-28 Novartis Ag Organic compounds
BR9917246A (pt) 1999-03-05 2002-03-26 Chiesi Farma Spa Composições farmacêuticas avançadas em pó para inalação
SE9900833D0 (sv) 1999-03-09 1999-03-09 Astra Ab Novel combination
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
ES2193069T3 (es) 1999-04-14 2003-11-01 Glaxo Group Ltd Formulacion farmaceutica en aerosol.
US20100197719A1 (en) 1999-05-12 2010-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
US6255320B1 (en) * 1999-06-01 2001-07-03 Pfizer Inc. Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions
AU5105100A (en) * 1999-06-03 2000-12-28 Eisai Co. Ltd. Crystals of carbapenem derivatives and pharmaceutical preparations for injection
TW453876B (en) 1999-06-30 2001-09-11 Inhale Therapeutic Syst Spray drying process control of drying kinetics
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
PT102343B (pt) 1999-08-02 2003-11-28 Hovione Farmaciencia Sa Processo para a preparacao de furoato mometasona
US6586008B1 (en) 1999-08-25 2003-07-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying
WO2001032144A1 (en) 1999-10-29 2001-05-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dry powder compositions having improved dispersivity
US6596261B1 (en) 2000-01-25 2003-07-22 Aeropharm Technology Incorporated Method of administering a medicinal aerosol formulation
IT1317846B1 (it) 2000-02-22 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva.
GB0008660D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Arakis Ltd The treatment of respiratory diseases
TWI290473B (en) 2000-05-10 2007-12-01 Alliance Pharma Phospholipid-based powders for drug delivery
US20060257324A1 (en) 2000-05-22 2006-11-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
US20040081627A1 (en) 2000-10-09 2004-04-29 Jinks Phillip A Medicinal aerosol formulations
US6908928B2 (en) 2000-10-12 2005-06-21 Bi Pharma Kg. Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
EP2283818B1 (en) 2000-11-30 2017-08-02 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
GB0030074D0 (en) * 2000-12-08 2001-01-24 Univ London Pharmacy Particulate inhalation carrier
US20020141946A1 (en) 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
ITMI20010428A1 (it) 2001-03-02 2002-09-02 Chemo Breath S A Composizioni ad uso inalatorio a base di formoterolo
IL157580A0 (en) 2001-03-20 2004-03-28 Glaxo Group Ltd Inhalation drug combination
ATE375142T1 (de) 2001-03-30 2007-10-15 Jagotec Ag Medizinische aerosolformulierungen
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US6848197B2 (en) 2001-04-18 2005-02-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Control of process humidity to produce large, porous particles
DE10120484A1 (de) * 2001-04-25 2002-10-31 Degussa Verfahren und Vorrichtung zur thermischen Behandlung von pulverförmigen Stoffen
US20030018019A1 (en) 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
TWI324934B (en) 2001-08-28 2010-05-21 Schering Corp Pharmaceutical compositions for the treatment of asthma
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
AU2003230611A1 (en) 2002-03-07 2003-09-22 Avalon Pharmaceuticals Cancer-linked gene as target for chemotherapy
DE10214264A1 (de) 2002-03-28 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma HFA-Suspensionsformulierungen eines Anhydrats
GB0207906D0 (en) 2002-04-05 2002-05-15 3M Innovative Properties Co Formoterol and mometasone aerosol formulations
DE10216429A1 (de) 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittel enthaltend Steroide und ein neues Anticholinergikum
EP1511500A4 (en) 2002-06-12 2009-04-29 Epigenesis Pharmaceuticals Llc COMBINATION OF ANTI-MUSCARINIC AGENTS AND NONGLUCOCORTICOID STEROIDS
DE10237739A1 (de) 2002-08-17 2004-02-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Inhalative Arzneimittel enthaltend ein neues Anticholinergikum in Kombination mit Corticosteroiden und Betamimetika
US7244742B2 (en) 2002-08-17 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic
JP4074622B2 (ja) 2002-10-15 2008-04-09 クライオバック・インコーポレイテツド 脱酸素剤を賦活化し、保存し、かつ配送するための方法、および保存された脱酸素剤
US20040121003A1 (en) * 2002-12-19 2004-06-24 Acusphere, Inc. Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles
DE10323966A1 (de) 2003-05-27 2004-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
EP1635786A2 (en) 2003-05-28 2006-03-22 Nektar Therapeutics Spray drying of an alcoholic aqueous solution for the manufacture of a water-insoluble active agent microparticle with a partial or complete amino acid and/or phospholipid coat
CA2529007C (en) 2003-06-16 2012-03-27 Altana Pharma Ag Composition comprising a pulmonary surfactant and a pde5 inhibitor for the treatment of lung diseases
SE527190C2 (sv) 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser av en beta2-agonist, ett antikolinergiskt medel och ett antiinflammatorisk steroid
DE602004019096D1 (de) 2003-07-28 2009-03-05 Boehringer Ingelheim Pharma Medikamente zur inhalation mit betamimetika und einem anticholinergikum
KR20060052911A (ko) 2003-07-29 2006-05-19 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 베타흥분제와 항콜린제를 포함하는 흡입용 의약품
EP1651236A1 (en) 2003-07-29 2006-05-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of an anticholinergic and a steroid and its use to treat respiratory disorders by inhalation
ATE526967T1 (de) 2003-07-31 2011-10-15 Boehringer Ingelheim Int Medikamente für inhalationen enthaltend ein anticholinergikum und ein betamimetikum
US9308199B2 (en) 2004-04-29 2016-04-12 Honeywell International Inc. Medicament formulations
SE0303270L (sv) 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Metod för administration av tiotropium
CN100569235C (zh) 2004-02-06 2009-12-16 Meda制药有限及两合公司 用于哮喘和copd长期治疗的抗胆碱能药和糖皮质激素的组合
EP1718336B1 (en) 2004-02-06 2008-06-25 MEDA Pharma GmbH & Co. KG Novel combination of anticholinergic and beta mimetics for the treatment of respiratory diseases
WO2005077339A1 (en) 2004-02-10 2005-08-25 E.I. Dupont De Nemours And Company Process for preparing stable sol of pharmaceutical ingredients and hydrofluorocarbon comprising milling the said sol, then transfert it into a canister
GB0409703D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-02 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
US20060078506A1 (en) * 2004-05-20 2006-04-13 Ralph Niven Methods, systems and devices for noninvasive pulmonary delivery
DK1765288T3 (da) 2004-06-18 2013-02-11 Novartis Ag Tobramycinpræparater til behandling af endobronchiale infektioner
GB0426301D0 (en) 2004-11-30 2004-12-29 Vectura Ltd Pharmaceutical formulations
US7915303B2 (en) 2005-03-24 2011-03-29 Sosei R&D Ltd. Glycopyrronium salts and their therapeutic use
MX2007012084A (es) 2005-03-30 2007-11-21 Schering Corp Medicamentos y metodos que combinan un anticolinergico, un corticosteroide y un agonista beta de accion prolongada.
JP2008538758A (ja) 2005-04-23 2008-11-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬に加えてベータ受容体刺激薬及びステロイドを含有する吸入用の医薬組成物
GB0523653D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
WO2006128847A2 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicament containing a betamimetic in conjunction with an anticholinergic and a pde iv inhibitor
AU2006272438B2 (en) 2005-07-15 2011-08-04 Map Pharmaceuticals, Inc. Method of particle formation
CN100560598C (zh) 2005-07-26 2009-11-18 上海奥锐特国际贸易有限公司 氟替卡松丙酸酯的合成方法
GB0523656D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0523655D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0523654D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
CA2632780C (en) 2005-12-21 2013-11-12 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of r,r-glycopyrrolate, rolipram, and budesonide for the treatment of inflammatory diseases
US8263645B2 (en) 2006-02-03 2012-09-11 Pari Pharma Gmbh Disodium cromoglycate compositions and methods for administering same
EP1981475A2 (en) 2006-02-09 2008-10-22 Schering Corporation Pharmaceutical formulations
WO2007134964A1 (en) 2006-05-24 2007-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
GB0613161D0 (en) 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
GB0614621D0 (en) 2006-07-24 2006-08-30 3M Innovative Properties Co Metered dose dispensers
EP1894568A1 (en) 2006-08-31 2008-03-05 Novartis AG Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases
PE20081788A1 (es) 2007-02-19 2008-12-18 Cipla Ltd Combinaciones farmaceuticas
EP2036572A1 (en) 2007-09-04 2009-03-18 Novo Nordisk A/S Process for drying a protein, a protein particle and a pharmaceutical composition comprising the protein particle
GB0801876D0 (en) 2008-02-01 2008-03-12 Vectura Group Plc Suspension formulations
FR2940162B1 (fr) 2008-12-22 2011-02-25 Boehm & Cie Ets Outil de frappe multi-usages a mecanisme absorbant l'energie transmise au moyen de prehension
WO2010097188A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Inhalation particles comprising a salt of carmoterol and a corticosteroid
TWI792140B (zh) 2009-05-29 2023-02-11 美商沛爾醫療股份有限公司 用於經由呼吸道遞送二或更多種活性藥劑的組成物、方法與系統
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
JP2014504260A (ja) * 2010-10-15 2014-02-20 グラクソ グループ リミテッド 集合ナノ粒子状薬物製剤、その製造及び使用
RU2013142268A (ru) 2011-02-17 2015-03-27 Сипла Лимитед Фармацевтическая композиция
JO3510B1 (ar) * 2011-03-04 2020-07-05 Heptares Therapeutics Ltd استخدام جلايكوبيرولات لعلاج عدم انتظام دقات القلب
RU2013155903A (ru) 2011-05-17 2015-06-27 Перл Терапьютикс, Инк. Композиции, способы и устройства для респираторной доставки двух или более активных средств
US20120325942A1 (en) 2011-06-27 2012-12-27 General Electric Company Jet milling of boron powder using inert gases to meet purity requirements
TR201902687T4 (tr) 2013-03-15 2019-03-21 Pearl Therapeutics Inc İri parçacıklı kristal malzemelerin koşullandırılması için yöntemler ve sistemler.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2905542C (en) 2022-05-03
AU2014228414A1 (en) 2015-09-10
JP2016515931A (ja) 2016-06-02
RU2015144286A (ru) 2017-04-24
TR201902687T4 (tr) 2019-03-21
WO2014144894A1 (en) 2014-09-18
CA2905542A1 (en) 2014-09-18
MX361286B (es) 2018-12-03
JP6454323B2 (ja) 2019-01-16
KR20160005685A (ko) 2016-01-15
CN105188679B (zh) 2018-10-16
US20180344747A1 (en) 2018-12-06
AU2014228414B2 (en) 2018-09-13
HK1219223A1 (zh) 2017-03-31
RU2696582C2 (ru) 2019-08-05
KR20210032555A (ko) 2021-03-24
EP2968152B1 (en) 2018-11-28
US11471468B2 (en) 2022-10-18
IL240759B (en) 2019-11-28
CN105188679A (zh) 2015-12-23
KR102391332B1 (ko) 2022-04-26
EP2968152B2 (en) 2022-06-22
IL240759A0 (en) 2015-10-29
US20200368251A1 (en) 2020-11-26
ZA201506176B (en) 2019-04-24
SG11201507286QA (en) 2015-10-29
HK1219059A1 (zh) 2017-03-24
BR112015022784A2 (pt) 2017-07-18
US20140275517A1 (en) 2014-09-18
MY178819A (en) 2020-10-20
NZ711200A (en) 2020-09-25
KR102275109B1 (ko) 2021-07-07
EP2968152A1 (en) 2016-01-20
MX2015013217A (es) 2015-12-11
ES2712988T5 (es) 2022-10-21
RU2015144286A3 (pt) 2018-03-23
ES2712988T3 (es) 2019-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11471468B2 (en) Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
Rehman et al. Optimisation of powders for pulmonary delivery using supercritical fluid technology
US20040028619A1 (en) Ihnalation particles incorporating a combination of two or more active ingredients
HRP20050546A2 (en) Preparation of sterile aqueous suspensions comprising micronised crystalline active ingredients for inhalation
EP3689339B1 (en) Jet milling method
WO2002028378A1 (en) Combination particles for the treatment of asthma
ES2251418T5 (es) Partículas de inhalación: método de preparación
ES2634255T3 (es) Acetónido de triamcinolona cristalino producido por un proceso de molienda
BR112017003888B1 (pt) Método de fabricação de uma formulação de pó seco
NZ711200B2 (en) Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
Pietiläinen Spray drying particles from ethanol-water mixtures intended for inhalation
Mueannoom Engineering excipient-free particles for inhalation
ES2831019T3 (es) Un procedimiento para el procesamiento de partículas de ingredientes farmacéuticos activos
Tong Comparative studies on the physical and surface properties of salmeterol xinafoate prepared by spray drying and supercritical fluid processing

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 14/03/2014, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS