ES2712988T3 - Métodos y sistemas para acondicionamiento de materiales cristalinos en partículas - Google Patents

Métodos y sistemas para acondicionamiento de materiales cristalinos en partículas Download PDF

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Abstract

Un método para acondicionar un material cristalino micronizado que comprende: aerolizar partículas cristalinas micronizadas dentro de un gas de suministro, en el que dichas partículas cristalinas micronizadas contienen uno o ambos de un material amorfo y un solvente residual; mezclar continuamente las partículas cristalinas micronizadas con un gas de acondicionamiento que comprenden un gas portador y un vapor de solvente en una cámara; mantener las partículas cristalinas micronizadas aerolizadas en contacto con el gas de acondicionamiento durante suficiente tiempo para resultar en el recocido de dichas partículas cristalinas micronizadas, en las que dicho recocido resulta en uno o ambos de la reducción de la presencia del material amorfo o la reducción en la cantidad de solvente residual; y separar las partículas cristalinas micronizadas del gas de acondicionamiento.

Description

DESCRIPCION
Metodos y sistemas para acondicionamiento de materiales cristalinos en particulas
Antecedentes
Campo tecnico
Esta divulgacion se refiere en general a sistemas y metodos para la preparacion y estabilizacion de materiales en particulas. Mas especificamente, esta divulgacion se refiere a sistemas y metodos para acondicionar materiales en particulas para mejorar la estabilidad fisicoquimica de los materiales, asi como a composiciones que incorporan dichas particulas.
Descripcion de la tecnica relacionada.
Los materiales cristalinos en particulas, que incluyen particulas cristalinas micronizadas, son utiles en una variedad de contextos. Por ejemplo, ciertos compuestos industrialmente utiles se almacenan convenientemente a granel como polvos en particulas secos. Adicionalmente, ciertos compuestos se pueden utilizar o incorporar mejor en productos comerciales cuando se proporcionan como particulas cristalinas micronizadas. Esto se puede ver con compuestos farmaceuticamente activos que exhiben atributos mejorados de formulacion, suministro o terapeuticos cuando se proporcionan en forma cristalina micronizada.
Sin embargo, los procesos utilizados para producir ciertos materiales cristalinos pueden resultar en caracteristicas del material que introducen un nivel no deseado de inestabilidad fisicoquimica. Las tecnicas para la micronizacion de material cristalino a menudo utilizan molienda, trituracion, corte o colisiones de particula a particula que consumen mucha energia para reducir el tamano de las particulas. Un ejemplo de una de dichas tecnicas es la molienda a chorro de aire, que utiliza aire o gas a alta velocidad para provocar colisiones particula a particula y generar material micronizado, que incluye particulas varian desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 30 pm de diametro. El esfuerzo de la energia termica o mecanica durante los procesos de micronizacion intensivos en energia puede provocar la formacion de material amorfo no cristalino que puede conducir a una inestabilidad fisicoquimica significativa de las particulas micronizadas resultantes. Dicho material amorfo puede estar presente en forma de regiones amorfas en particulas por lo demas cristalinas o como particulas sustancialmente amorfas.
La presencia de material amorfo dentro del material cristalino micronizado puede dar lugar a una propension a que las particulas se fusionen, se agreguen y/o se aglomeren. En ciertos casos, la inestabilidad aparece particularmente aguda cuando el material micronizado se expone, incluso durante periodos muy cortos de tiempo, a un entorno que incluye un solvente capaz de solubilizar o plastificar el material amorfo. En dichos casos, la exposicion del material micronizado a menudo conduce a la recristalizacion del material amorfo contenido en el mismo o a conversion de fase amorfa impulsada por vapor, adsorbida a fase cristalina, que puede ir acompanada de fusion y aglomeracion de las particulas micronizadas. La fusion, agregacion y/o aglomeracion de las particulas micronizadas puede provocar cambios significativos en el tamano de las particulas y en la distribucion del tamano total de particulas del material micronizado, lo cual es problematico para aplicaciones que requieren la estabilidad fisica a largo plazo del material micronizado.
Adicionalmente, los procesos utilizados en la fabricacion y purificacion de materiales cristalinos pueden dejar contaminantes no deseados. Por ejemplo, los solventes, que incluyen diversos solventes organicos, desempenan una funcion importante en la fabricacion de compuestos y excipientes farmaceuticamente activos utilizados en la produccion de productos de farmacos. Los solventes se utilizan a menudo durante la sintesis de compuestos farmaceuticamente activos y excipientes de productos de farmacos para aumentar los rendimientos o ayudar a la cristalizacion. En muchos procesos de fabricacion, la etapa de purificacion final implica la cristalizacion o recristalizacion del compuesto deseado, y el material cristalino formado en dichos procesos puede atrapar el solvente presente en la solucion de la que se cristaliza el material. Incluso despues de someter el material a una etapa de secado, tal como un proceso de secado por congelacion o secado a alta temperatura, el solvente atrapado en un material cristalino a menudo es dificil de eliminar completamente, y puede quedar algo de solvente residual. La presencia de solvente residual, incluso en pequena cantidad puede tener efectos indeseables. Los solventes organicos, en particular, pueden presentar riesgos para la salud y la seguridad y pueden influir en la eficacia, seguridad y estabilidad del producto.
En un primer aspecto, la invencion proporciona un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1. En un segundo aspecto, la invencion proporciona un sistema de acuerdo con la reivindicacion 13.
Breve descripcion de las diversas vistas de los dibujos.
La Figura 1 es un diagrama que muestra una realizacion de un sistema divulgado en este documento para acondicionamiento en proceso de material cristalino micronizado.
La Figura 2 es un diagrama que muestra una realizacion de un sistema divulgado en este documento para acondicionamiento en proceso de material cristalino micronizado.
La Figura 3A es un dibujo de una vista de una realizacion de un ensamble de cabezal de dispersion como se describe en la presente divulgacion.
La Figura 3B es un dibujo de otra vista de una realizacion de un ensamble de cabezal de dispersion como se describe en la presente divulgacion.
La Figura 3C es un dibujo de una vista en seccion transversal de una realizacion de un ensamble de cabezal de dispersion.
La Figura 4A es un dibujo en seccion transversal de una realizacion de un cabezal de mezcla como se describe en la presente divulgacion.
La Figura 4B es un dibujo en seccion transversal de otra realizacion de un cabezal de mezcla como se describe en la presente divulgacion.
La Figura 5 es una grafica que representa la distribucion de tamano de particula inestable de una muestra de glicopirrrolato micronizada estandar como se discute en el Ejemplo 1.
La Figura 6A es una micrografia electronica que muestra la morfologia amorfa de una muestra de glicopirrrolato micronizada estandar como se discute en el Ejemplo 1.
La Figura 6B es una micrografia electronica que muestra la fusion y aglomeracion de una muestra de glicopirrrolato micronizada estandar despues de exposicion como se discute en el Ejemplo 1.
La Figura 7 es una grafica que representa la distribucion de tamano de particula estable de una muestra de glicopirrolato micronizada acondicionada como se discute en el Ejemplo 1.
La Figura 8A es una micrografia electronica que muestra la morfologia cristalina de una muestra de glicopirrolato micronizada acondicionada como se discute en el Ejemplo 1.
La Figura 8B es una micrografia electronica que muestra la estabilidad incrementada de una muestra de glicopirrolato micronizada acondicionada despues de exposicion como se discute en el Ejemplo 1.
La Figura 9 proporciona la isoterma de sorcion de vapor de etanol a 25°C para materiales de budesonida micronizados preparados en el Ejemplo 2.
La Figura 10 incluye micrografias SEM de materiales de budesonida micronizados preparados en el Ejemplo 2. La Figura 11 proporciona la isoterma de sorcion de vapor de etanol a 25°C para materiales de propionato de fluticasona micronizados preparados en el Ejemplo 3.
La Figura 12 incluye micrografias SEM de materiales de fluticasona micronizados preparados en el Ejemplo 3. La Figura 13 proporciona la isoterma de sorcion de vapor de agua a 25°C para materiales de sacarosa micronizados preparados en el Ejemplo 4.
La Figura 14 incluye micrografias SEM de materiales de sacarosa micronizados preparados en el Ejemplo 4.
La Figura 15 proporciona una grafica que ilustra la distribucion de tamano de particula de material de sacarosa acondicionado, micronizado preparado en el Ejemplo 4.
La Figura 16 ilustra una curva de plastificacion de ejemplo, que muestra el Tg de un material amorfo dado como una funcion del contenido de solvente.
La Figura 17 ilustra una isoterma de sorcion de ejemplo, que representa la cantidad de solvente en un material amorfo como una funcion de la actividad del solvente a una temperatura dada.
La Figura 18 ilustra un diagrama de estabilidad de ejemplo para glicopirrolato.
La Figura 19 es un diagrama que muestra una realizacion de un sistema divulgado en este documento configurado para facilitar multiples etapas de acondicionamiento.
La Figura 20 es un diagrama que muestra otra realizacion de un sistema divulgado en este documento configurado para facilitar multiples etapas de acondicionamiento.
Descripcion detallada
Se describen en este documento sistemas y metodos para acondicionar el material cristalino en particulas. Acondicionar un material cristalino en particulas de acuerdo con la presente descripcion generalmente implica (i) proporcionar un material en particulas que se va a acondicionar, (ii) suministrar el material que se va a acondicionar a una zona de mezcla en la que se combina con un gas de acondicionamiento, (iii) mantener el material en contacto con el gas de acondicionamiento dentro de una zona de acondicionamiento durante un tiempo de residencia deseado, (iv) separar el material acondicionado del gas de acondicionamiento, y (v) recolectar el material acondicionado. En la realizacion de un proceso de acondicionamiento de acuerdo con la presente descripcion, el material que se va a acondicionar normalmente se atrapa o aeroliza dentro de un gas de suministro que se mezcla con el gas de acondicionamiento, y el material en particulas permanece atrapado, suspendido o aerosolizado en el gas de acondicionamiento a medida que viaja a traves de la zona de acondicionamiento. La naturaleza del gas de acondicionamiento y el tiempo de residencia del material en particulas dentro de la zona de acondicionamiento se controlan para lograr recocido o transformacion de fase del material.
En ciertas realizaciones, los sistemas y metodos descritos en este documento se pueden adaptar para acondicionar un unico material cristalino. En realizaciones alternativas, los sistemas y metodos descritos en este documento se pueden adaptar para acondicionar de forma simultanea dos o mas materiales cristalinos. Por ejemplo, cuando dos o mas materiales se van a acondicionar de forma simultanea, los materiales se pueden introducir en una zona de acondicionamiento como un material mezclado o como materiales individuales suministrados a traves de entradas de material independientes.
Adicionalmente, los sistemas y metodos descritos en este documento se pueden configurar y adaptar para proporcionar una o mas etapas de acondicionamiento. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, se pueden adaptar sistemas y metodos para proporcionar un gas de acondicionamiento y zona de acondicionamiento que somete el material en particulas a condiciones de recocido por lo cual el material amorfo se convierte en una estructura cristalina mas estable, y el contenido amorfo del material cristalino se reduce o elimina considerablemente. En otras realizaciones, los sistemas y metodos descritos en este documento se pueden adaptar para recocer el material cristalino en particulas al reducir la presencia de solvente residual(s). En dichas realizaciones, se pueden adaptar los sistemas y metodos para proporcionar un gas de acondicionamiento y zona de acondicionamiento que somete el material en particulas a condiciones de recocido por lo cual solvente residual dentro del material cristalino se reduce, elimina, o reemplaza mediante, por ejemplo, vaporizacion o mediante intercambio de solvente. En aun otras realizaciones, los metodos y sistemas descritos en este documento se pueden adaptar para tanto reducir como eliminar el contenido amorfo y reducir o eliminar la presencia de solvente residual(s). En dichas realizaciones, se pueden conducir los diferentes procesos de recocido de forma simultanea (por ejemplo, utilizando un gas de acondicionamiento y zona de acondicionamiento que sirve para reducir tanto el contenido amorfo como la presencia de uno o mas solventes dentro del material cristalino) o utilizar de forma secuencial entornos de acondicionamiento primarios y secundarios.
Cuando los sistemas y metodos descritos en el presente documento se adaptan para reducir el contenido amorfo, sin estar limitados por una teoria particular, en la actualidad se considera que el material amorfo presente en el material en particulas cristalino experimenta una transformacion de fase amorfa a cristalina precedida por la plastificacion o Disolucion localizada seguida por cristalizacion del material amorfo. El recocido de material en particulas, que incluye el material micronizado, como se describe en este documento, trabaja para reducir la cantidad de material amorfo y preservar la distribucion de tamano de particula deseada del material en particulas al inhibir la fusion, agregacion y/o aglomeracion de las particulas micronizadas como resultado de Plastificacion o disolucion localizada que puede ocurrir en materiales no recocidos. En realizaciones especificas, los metodos descritos en el presente documento proporcionan una reduccion en el contenido amorfo con respecto al material no acondicionado de por lo menos el 50%. Por ejemplo, en dichas realizaciones, los metodos descritos en el presente documento proporcionan una reduccion en el contenido amorfo en relacion con el material no acondicionado seleccionado de por lo menos el 75% y por lo menos el 90%.
Los sistemas y metodos descritos en este documento son adecuados para acondicionar una amplia variedad de materiales cristalinos en particulas que incluyen, por ejemplo, material amorfo (por ejemplo, particulas formadas de material amorfo o particulas cristalinas que incluyen una o mas regiones de material amorfo) y/o solvente residual. Por ejemplo, los sistemas y metodos descritos en este documento son adecuados para la aplicacion a materiales que exhiben diferentes caracteristicas fisicas y quimicas (por ejemplo, materiales solubles en agua y materiales solubles en solventes organicos), y los metodos y sistemas descritos en este documento son aplicables a materiales preparados para y utiles en un amplio rango de productos y procesos, que incluyen, por ejemplo, productos quimicos y procesos industriales, productos alimenticios y aditivos, productos cosmeticos, productos nutricionales y formulaciones, tales como productos de suplementos nutricionales, productos y formulaciones nutraceuticos, agentes farmaceuticamente activos y excipientes farmaceuticos. En el contexto de los aditivos alimentarios y productos nutricionales, por ejemplo, entre muchos otros, los sistemas y metodos descritos en el presente documento se pueden utilizar para mejorar la estabilidad fisicoquimica de uno o mas de los siguientes: aspartamo; ciclamato; sacarina; estevia; sucralosa; aminoacidos; vitaminas; minerales para suplementos nutricionales; creatina y acido ascorbico.
Aunque no se limita a dichas aplicaciones, por conveniencia de la descripcion y ejemplificacion, la divulgacion y los ejemplos experimentales proporcionados en este documento describen los sistemas y metodos presentes en el contexto de materiales cristalinos micronizados para uso en productos farmaceuticos. La micronizacion del agente activo cristalino y el material de excipiente farmaceutico se emplean a menudo y puede ser util en la formulacion de composiciones farmaceuticas por una variedad de razones. Por ejemplo, para un agente activo o excipiente dado, una morfologia cristalina es la morfologia mas estable fisica y quimicamente, pero a menudo es beneficioso reducir la distribucion del tamano de particula de los materiales cristalinos para facilitar el suministro (por ejemplo, la micronizacion para permitir el suministro de respiracion o pulmonar o para proporcionar caracteristicas mejoradas de formulacion, rendimiento de suministro, rendimiento de disolucion y/o biodisponibilidad). Sin embargo, cuando se utiliza material micronizado, preservar la estabilidad fisicoquimica de las particulas micronizadas tambien es generalmente importante para mantener la eficacia y la vida util de los productos farmaceuticos que incorporan dichos materiales. Aunque se describen en el contexto de materiales farmaceuticos micronizados, los sistemas y metodos de acuerdo con la presente descripcion se pueden utilizar para acondicionar una variedad de materiales cristalinos que exhiben cualquier distribucion de tamano de particula que permita que el material sea atrapado, suspendido o aerolizado dentro de un gas de acondicionamiento contenido dentro de una zona de acondicionamiento durante un tiempo de residencia suficiente para recocer el material seleccionado.
Los agentes activos que se pueden administrar o formular como un material cristalino se pueden procesar utilizando los sistemas y metodos descritos en el presente documento. Los sistemas y metodos de acuerdo con la presente descripcion son adaptables a agentes activos solubles en agua asi como a agentes activos solubles en solventes organicos. Ejemplos de agentes activos que se pueden procesar de acuerdo con los presentes metodos incluyen, pero no se limitan a, agonistas beta, antagonistas muscarinicos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, antiinfecciosos, diureticos, bloqueadores beta, estatinas, antiinflamatorios, que incluyen activos antiinflamatorios esteroides, analgesicos y agentes activos que exhiben una combinacion de uno o mas de los efectos farmacologicos anteriores (por ejemplo, moleculas bi o multifuncionales, tales como, por ejemplo, un antagonista muscarinico bifuncional y un agonista beta).
Ejemplos mas especificos de agentes activos adecuados para el procesamiento que utilizan los sistemas y metodos descritos en este documento incluyen esteroides, antagonistas muscarinicos, agonistas p y compuestos bifuncionales que exhiben, por ejemplo, actividad de antagonista muscarinico y agonistas p adecuados para el suministro de respiracion o pulmonar. Dichos activos incluyen, por ejemplo, agonistas beta de accion corta, por ejemplo, bitolterol, carbuterol, fenoterol, hexoprenalina, isoprenalina (isoproterenol), levosalbutamol, orciprenalina (metaproterenol), pirbuterol, procaterol, rimiterol, salbutamol (albuterol), terbutalina, tulobuterol, reproterol, ipratropio y epinefrina; agonista del receptor adrenergico p2 de accion prolongada, por ejemplo, bambuterol, clenbuterol, formoterol, y salmeterol; agonistas del receptor adrenergico p2 de accion ultraprolongada, por ejemplo, carmoterol, milveterol, indacaterol, y agonistas p2 derivados de adamantilo y que contienen saligenina o indol; corticosteroides, por ejemplo, beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona y trimacinolona; antiinflamatorios, por ejemplo, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, flunisolida, budesonida, tripedano, cortisona, prednisona, prednisilona, dexametasona, betametasona, o triamcinolona acetonida; antitusivos, por ejemplo, noscapina; broncodilatadores, por ejemplo, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, salbutamol, albuterol, salmeterol, terbutalina; y antagonistas muscarinicos, que incluyen antagonistas muscarinicos de accion prolongada, por ejemplo, glicopirronio, dexipirronio, escopolamina, tropicamida, pirenzepina, dimenhidrinato, tiotropio, darotropio, aclidinio, trospio, ipatropio, atropina, benzatropina, o oxitropio.
Cuando sea apropiado, los agentes activos acondicionados utilizando los sistemas y metodos descritos en el presente documento pueden proporcionarse como sales (por ejemplo, sales de metales alcalinos o aminas o como sales de adicion de acido), esteres, solvatos (hidratos), derivados o base libre. Adicionalmente, los agentes activos pueden estar en cualquier forma isomerica o mezcla de formas isomericas, por ejemplo, como enantiomeros puros, una mezcla de enantiomeros, como racematos o como mezclas de los mismos. A este respecto, la forma del agente activo se puede seleccionar para optimizar la actividad y/o la estabilidad.
Los sistemas y metodos descritos en el presente documento tambien son aplicables a excipientes, adyuvantes, portadores, etc., utilizados en formulaciones farmaceuticas. Dichos materiales se pueden procesar de acuerdo con los metodos descritos en el presente documento individualmente o en mezclas adecuadas para la formulacion. Aunque no se limita a estos ejemplos especificos, los sistemas y metodos descritos en el presente documento se pueden utilizar para mejorar la estabilidad fisicoquimica de la sacarosa, a-lactosa monohidrato, manitol, acido citrico, glucosa, maltosa, arabinosa, xilosa, ribosa, fructosa, manosa, galactosa, sorbosa, trehalosa, sorbitol, xilitiol, maltodextrina e isomaltol.
Cuando un material cristalino micronizado se acondiciona utilizando los metodos o sistemas descritos en el presente documento, el material se puede preparar para exhibir un amplio rango de distribuciones de tamano de particula deseadas utilizando cualquier tecnica de micronizacion adecuada. En el contexto de la presente descripcion, el termino "micronizado" se refiere a materiales que exhiben un tamano mediano tan grande como, por ejemplo, 500 micrones, y los procesos de "micronizacion" se refieren a cualquier proceso adecuado mediante el cual se produce un material cristalino micronizado. El tamano de particula deseado o la distribucion de tamano del material cristalino acondicionado de acuerdo con la presente descripcion dependeran, entre otros factores, de la naturaleza del material y su uso o aplicacion deseada. Las tecnicas adecuadas para preparar y proporcionar material cristalino micronizado incluyen, por ejemplo, procesos de molienda o trituracion, que incluyen procesos de molienda humeda y molienda a chorro de agua, precipitacion de solventes supercriticos o casi supercriticos, homogeneizacion a alta presion, secado por pulverizacion, secado por pulverizacion liofilizacion. Ejemplos de referencias de patentes que ensenan metodos adecuados para obtener particulas cristalinas micronizadas incluyen, por ejemplo, en la Patente Estadounidense No. 6,063,138, Patente Estadounidense No. 5,858,410, Patente Estadounidense No. 5,851,453, Patente Estadounidense No. 5,833,891, Patente Estadounidense No. 5,707,634, y Publicacion de Patente Internacional No. WO 2007/009164.
Aunque el tamano mediano de un material micronizado puede ser tan grande como 500 pm, a menudo cuando se necesita un material micronizado, la distribucion del tamano de particula del material sera significativamente menor. Por ejemplo, en muchos contextos que requieren material micronizado, el material exhibira un tamano de particula promedio de 100 pm o menos. En el contexto de agentes farmaceuticamente activos o materiales preparados para uso en formulaciones farmaceuticas, el tamano de particula medio del material micronizado puede estar por debajo de 50 pm o incluso 10 pm. Cuando el material micronizado acondicionado de acuerdo con los metodos descritos en este documento es un excipiente o agente activo que se va a utilizar en un producto farmaceutico para suministro pulmonar, el material micronizado se prepara para exhibir una distribucion de tamano de particula que facilita el suministro pulmonar. En dichas realizaciones, por ejemplo, el material micronizado puede exhibir una distribucion de tamano de particula en la que por lo menos 90% de las particulas de agente activo en volumen exhiben un diametro optico de aproximadamente 10 pm o menos. En otras dichas realizaciones, el material micronizado puede exhibir una distribucion de tamano de particula en la que por lo menos 90% de las particulas de agente activo en volumen exhiben un diametro optico seleccionado de un rango de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1 pm, aproximadamente 9 pm a aproximadamente 1 pm, aproximadamente 8 pm a aproximadamente 1 pm, aproximadamente 7 pm a aproximadamente 1 pm, aproximadamente 5 pm a aproximadamente 2 pm, y aproximadamente 3 pm a aproximadamente 2 pm. En todavia realizaciones adicionales en las que el material micronizado se prepara para uso en un producto farmaceutico para suministro pulmonar, el material micronizado puede exhibir una distribucion de tamano de particula en la que por lo menos 90% de las particulas de agente activo en volumen exhiben un diametro optico seleccionado de 10 pm o menos, 9 pm o menos, 8 pm o menos, 7 pm o menos, 6 pm o menos, 5 pm o menos, 4 pm o menos, 3 pm o menos, 2 pm o menos, o 1 pm o menos.
Se entendera facilmente que las realizaciones, como se describen en general en el presente documento, son de ejemplo. La descripcion mas detallada de los sistemas y metodos proporcionados en este documento no pretende limitar el alcance de la presente divulgacion, sino que es solo representativa de varias realizaciones.
I. Definiciones
A menos que se defina especificamente de otro modo, los terminos utilizados en este documento tienen su significado normal tal como se entiende en la tecnica. Los siguientes terminos se definen especificamente para mayor claridad.
El termino "agente activo", como se utiliza en el presente documento, incluye cualquier agente, farmaco, compuesto, composicion u otra sustancia que se pueda utilizar o administrar a un humano o animal para cualquier proposito, que incluye cualquier agente, farmaco, compuesto, composicion u otra sustancia que proporcione un efecto nutricional, terapeutico, farmaceutico, farmacologico, diagnostico, cosmetico, agentes profilacticos y/o efecto inmunomodulador. El termino "agente activo" se puede utilizar indistintamente con los terminos "farmaco", "farmaceutico", "medicamento", "sustancia de farmaco", "ingrediente farmaceutico activo", "agente farmaceuticamente activo" o "terapeutico". Como se utiliza en el presente documento, el "agente activo" tambien puede abarcar productos naturales u homeopaticos que generalmente no se consideran terapeuticos.
El termino "recocido" se refiere a un cambio fisicoquimico o transformacion de fase en un material que da como resultado una estabilidad fisicoquimica mejorada. En ciertas realizaciones, el termino "recocido" se refiere a un proceso por el cual el contenido amorfo dentro de un material en particulas cristalino se reduce o elimina. En otras realizaciones, el termino "recocido" se refiere a un proceso por el cual el solvente residual contenido dentro de un material en particulas cristalino se reduce o elimina, por ejemplo, mediante vaporizacion y/o intercambio de solvente. En aun realizaciones adicionales, los metodos y sistemas descritos en el presente documento pueden recocer un material en particulas cristalino tanto al reducir el contenido amorfo como al reducir la presencia de un solvente residual.
El termino "acondicionamiento", como se utiliza en el presente documento, generalmente se refiere a metodos y procesos que pueden utilizarse para mejorar la estabilidad fisicoquimica de un material cristalino en particulas. En realizaciones especificas, el termino "acondicionamiento" se refiere a metodos provocan causan un recocido controlado del material en particulas.
El termino "transformacion de fase" se refiere a un cambio en la mayor parte de los cristales presentes en un material cristalino en particulas. En realizaciones particulares, el recocido de un material utilizando los sistemas o metodos de acondicionamiento descritos en este documento da como resultado una transformacion de fase seleccionada de, por ejemplo, la eliminacion de un solvente de cristalizacion, reemplazo de un solvente de cristalizacion, un cambio de fase amorfo a cristalino, o un cambio en la estructura fisica mas alla de un cambio de fase amorfo a cristalino.
Como se utiliza en el presente documento, "fisioquimico" se refiere a una o ambas de la estabilidad fisica y quimica de un material.
Como se utiliza en el presente documento, el termino "inhibir" se refiere a una reduccion, prevencion o ralentizacion de cualquier proceso, evento o caracterfstica dados.
Cuando se utiliza para referirse al material en partfculas acondicionado descrito en el presente documento, los terminos "estabilidad ffsica" y "ffsicamente estable" se refieren a una composicion que es resistente a uno o mas de fusion, agregacion, aglomeracion de partfculas y cambios de tamano de partfcula. En ciertas realizaciones, la estabilidad ffsica se puede evaluar al exponer el material en partfculas a condiciones de degradacion acelerada, tales como el aumento de la temperatura y/o la humedad, como se describe en el presente documento.
Cuando se hace referencia en el presente documento, el termino "diametro optico" indica el tamano de una partfcula segun se mide utilizando un analizador de tamano de partfculas por difraccion laser equipado con un dispensador de polvo seco (por ejemplo, Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, Alemania).
II. Sistemas para acondicionar el material cristalino en partfculas
La Figura 1 proporciona una ilustracion esquematica de una realizacion de un sistema para acondicionar el material cristalino en partfculas de acuerdo con la presente descripcion. El sistema 100 incluye una zona 110 de suministro, en la que uno o mas materiales cristalinos (por ejemplo, uno o mas agentes farmaceuticamente activos o excipientes o adyuvantes farmaceuticamente aceptables) se pueden suministrar o preparar para mezclar con un gas de acondicionamiento. El sistema tambien incluye una zona 120 de suministro de gas de acondicionamiento. El gas de acondicionamiento se suministra desde la zona 120 de suministro de gas de acondicionamiento, y en ciertas realizaciones, el gas de acondicionamiento se genera dentro de la zona 120 de suministro de gas de acondicionamiento. El material en partfculas cristalino y el gas de acondicionamiento se pueden introducir en una zona 130 de mezcla, despues de lo cual entran en una zona 140 de acondicionamiento. La zona 140 de acondicionamiento incluye una atmosfera controlada contenida y mantenida dentro de una camara de acondicionamiento. La atmosfera controlada incluye el gas de acondicionamiento y cualquier gas de suministro utilizado para suministrar el material en partfculas cristalino, y el material en partfculas que se acondiciona permanece atrapado, suspendido, o aerolizado dentro de la atmosfera controlada dentro de la camara de acondicionamiento. El material cristalino experimenta un proceso de recocido dentro de la zona 140 de acondicionamiento ya que se mantiene dentro de la zona 140 de acondicionamiento durante un tiempo de residencia deseado. El material micronizado se puede separar del gas de acondicionamiento y recolectar desde la zona 140 de acondicionamiento en la zona 150 de separacion y recoleccion, que puede incluir cualquiera de una serie de componentes bien conocidos adecuados para la recoleccion de material micronizado.
La naturaleza de y el grado en el que el recocido del material en partfculas tiene lugar se puede controlar por el tiempo de residencia del material dentro de la zona de acondicionamiento y por las propiedades del gas de acondicionamiento, que incluye, por ejemplo la presencia y concentracion de uno o mas solventes, y la temperatura, velocidad de flujo, y direccion o turbulencia de flujo del gas de acondicionamiento. En algunas realizaciones de los sistemas divulgados en este documento, el tiempo de residencia de las partfculas de agente activo micronizadas en la zona 140 de acondicionamiento se puede controlar por la geometrfa de la zona 140 de acondicionamiento o por la velocidad de flujo del gas de acondicionamiento a traves de la zona 140 de acondicionamiento.
El material que se va a acondicionar se puede proporcionar a la zona 110 de suministro en una forma que sea apropiada para el material escogido y el proceso de acondicionamiento. Cuando se desea un material en partfculas que exhibe una distribucion de tamano de partfcula deseada, el material se puede preparar para exhibir la distribucion de tamano de partfcula objetivo antes de la introduccion en la zona 110 de suministro. En dicha realizacion, el material en partfcula se puede cargar desde la zona 110 de suministro en la zona 130 de mezcla utilizando cualquier dispositivo o sistema adecuado para la carga controlada de un material en polvo o en partfculas a una velocidad de carga deseada. La carga controlada del material en partfculas normalmente incluira atrapar el material en partfculas en un componente de dispersion, tal como, por ejemplo un gas de suministro adecuado para dispersion y suministro del material en partfculas en la zona 130 de mezcla y/o la zona 140 de acondicionamiento.
En ciertas realizaciones, el material en partfculas se puede someter a un proceso de micronizacion dentro de la zona 110 de suministro. En dichas realizaciones, la zona 110 de suministro puede incluir un dispositivo o sistema que procesa el material cristalino para proporcionar un material en partfculas micronizado que exhibe una distribucion de tamano de partfcula deseada. Cuando la zona 110 de suministro incluye un dispositivo o sistema adecuado para llevar a cabo la micronizacion del material cristalino seleccionado, la zona 110 de suministro puede incorporar cualquiera de una serie de dispositivos o sistemas conocidos para la micronizacion. Por ejemplo, el material cristalino se puede micronizar en la zona 110 de suministro utilizando procesos de molienda o trituracion conocidos, procesos de cristalizacion o recristalizacion conocidos, o procesos de micronizacion conocidos que utilizan precipitacion de solventes supercrfticos o casi supercrfticos, secado por pulverizacion, secado por congelacion por pulverizacion o liofilizacion.
En realizaciones en las que la zona 110 de suministro incluye un micronizador, la zona 130 de mezcla y/o la zona 140 de acondicionamiento pueden estar unidas operativamente al micronizador. En dichas realizaciones, el material cristalino puede procesarse para exhibir la distribucion del tamano de partfcula objetivo dentro de la zona 110 de suministro y, antes de la recoleccion, entregarse inmediatamente a la zona de mezcla 130 mientras las partfculas permanecen en el aire cuando salen del micronizador. Por lo tanto, los sistemas y metodos descritos en este documento permiten el acondicionamiento del material micronizado como una etapa secuencial pero integrada en un proceso de produccion y recoleccion de un material cristalino micronizado. Dicho acondicionamiento "en linea" o "en proceso" del material cristalino micronizado proporciona los beneficios asociados con el recocido logrado por el proceso de acondicionamiento, al tiempo que elimina la necesidad de llevar a cabo un primer proceso para producir material micronizado (o de tamano triturado) seguido Por un segundo proceso de acondicionamiento separado para recocer el material micronizado.
La zona 130 de mezcla ilustrada en la Figura 1 se muestra como separada de la zona 140 de acondicionamiento. En dicha realizacion, el material cristalino que se va a acondicionar (tal como, por ejemplo, material micronizado suspendido o atrapado dentro de un gas de suministro) y el gas de acondicionamiento se suministran a la zona 130 de mezcla antes de su entrada en la zona 140 de acondicionamiento. La zona 130 de mezcla se puede dimensionar y configurar segun se desee para alcanzar la mezcla deseada del material en particulas y gas de acondicionamiento. En ciertas realizaciones, la zona 130 de mezcla puede incluir un ensamble de cabezal de dispersion en el que tanto el material en particulas como el gas de acondicionamiento se cargan y dirigen en la zona 140 de acondicionamiento. Alternativamente, en otras realizaciones, la zona 130 de mezcla puede ser un area dentro de la zona 140 de acondicionamiento en la que el material en particulas y el gas de acondicionamiento se suministran en la zona de acondicionamiento de tal manera que alcanza la mezcla requerida para recocido del material en particulas dentro de la zona de acondicionamiento. En dichas realizaciones, el material micronizado se puede introducir en la zona de acondicionamiento como un material en particulas atrapado o aerolizado dentro de un gas de suministro, y el gas de acondicionamiento se pueden introducir en la camara de acondicionamiento de tal manera que el gas de acondicionamiento comienza a mezclarse con el gas de suministro y el material micronizado se desembolsa en el mismo al entrar en la zona 140 de acondicionamiento.
La zona 140 de acondicionamiento se puede formar dentro de una camara de acondicionamiento, que se puede proporcionar por cualquier estructura, tal como una columna, tanque, tubo, embudo, bobina, o similares, adecuados para mantener una atmosfera controlada y recibir el material en particulas y gas de acondicionamiento. Las caracteristicas de la atmosfera controlada dentro de la zona 140 de acondicionamiento se pueden ajustar para lograr un acondicionamiento deseado de uno o mas de los materiales en particulas seleccionados. En realizaciones particulares, el gas de acondicionamiento se suministra una velocidad especificada y se mezcla con el gas de suministro a una relacion seleccionada. Por ejemplo, el gas de acondicionamiento se puede suministrar a la zona 140 de acondicionamiento (por ejemplo, a traves de un ensamble de cabezal de dispersion) a una velocidad de flujo de gas objetivo. La velocidad de flujo de gas dependera, entre otros factores de, la cantidad de material micronizado que se procesa y el angulo en el que se introduce el gas en la zona 140 de acondicionamiento. En ciertas realizaciones, el gas de acondicionamiento se introduce en la zona 140 de acondicionamiento a una velocidad que varia desde aproximadamente 20 SCFM hasta aproximadamente 500 SCFM, y el gas de suministro que tiene el material en particulas que se va a acondicionar atrapado en el mismo se puede suministrar a una velocidad de flujo de gas que varia desde aproximadamente 20 SCFM hasta aproximadamente 75 SCFM. Sin embargo, dependiendo del angulo en el que los gases de acondicionamiento y suministro se introducen en la zona 140 de acondicionamiento y la naturaleza del material que se procesa, la velocidad de flujo de gas del gas de acondicionamiento y el gas de suministro se puede aumentar tan alto como 3.300 SCFM. En otras realizaciones, el gas de acondicionamiento se puede suministrar a una velocidad de flujo de 30 SCFM hasta aproximadamente 100 SCFM y el gas de suministro que contiene el material micronizado que se va a acondicionar se puede suministrar a una velocidad de flujo de gas que varia desde aproximadamente 30 SCFM hasta aproximadamente 60 SCFM. Ademas de, o como una alternativa a, controlar la velocidad en la cual el gas de acondicionamiento se introduce en la atmosfera controlada, la relacion del gas de acondicionamiento al gas de suministro se puede seleccionar para facilitar el acondicionamiento del material micronizado. En realizaciones particulares, el gas de acondicionamiento se mezcla con el gas de suministro a una relacion seleccionada desde 1:1, 1.2:1, 1.4:1, 1.6:1, 1.8:1, 2.0:1, 2.2:1, 2.4:1, 2.6:1,2.8:1,3:1,3.2:1,3.4:1,3.6:1,3.8:1, y 4:1.
La temperatura del gas de acondicionamiento tambien se puede controlar. El recocido del material en particulas puede ser afectado significativamente por la temperatura. En ciertas realizaciones, la temperatura del gas de acondicionamiento se selecciona de entre aproximadamente 10° C y 100° C. En ejemplos especificos de dichas realizaciones, la temperatura del gas de acondicionamiento se puede seleccionar de uno de los siguientes rangos, entre aproximadamente 10° C y 70° C, entre aproximadamente 20° C y 50° C, entre aproximadamente 10° C y 50° C, y entre aproximadamente 20° C y 30° C, dependiendo de la naturaleza del material en particulas que se procesa.
El gas de acondicionamiento tambien incluye uno o mas vapores de solvente. El gas de acondicionamiento incluye un gas portador que tiene uno o mas vapores de solvente dispersos en el mismo. La inclusion de un vapor de solvente dentro del gas de acondicionamiento puede ser particularmente util en procesos de acondicionamiento adaptados para reducir o eliminar el contenido amorfo y a procesos de acondicionamiento adaptados para reducir o eliminar la presencia de solvente residual(s) mediante intercambio de solvente.
El solvente normalmente se seleccionara de acuerdo con el material que se va a acondicionar. Por ejemplo, en realizaciones en las que el material que se va a acondicionar es soluble en agua, el gas de acondicionamiento puede incluir vapor de agua llevado dentro de un gas inerte. En ciertas realizaciones, el vapor de solvente puede ser una combinacion de agua y solventes organicos miscibles en agua (por ejemplo, alcoholes, cetonas, esteres, etc.) Alternativamente, en realizaciones en las que el material que se va a acondicionar no es soluble en agua, pero exhibe solubilidad en uno o mas solventes organicos, el vapor de solvente incluido en el gas de acondicionamiento simplemente puede incluir un vapor de solvente organico, tal como un vapor de alcohol (por ejemplo, etanol, metanol, alcohol isopropilico, etc.), cetona (por ejemplo, acetona, metil cetona, etil cetona, etc.), ester (por ejemplo, acetato de etilo, etc.), alcohol alifatico (por ejemplo, octanol, etc.), o vapor de alcano (por ejemplo, octano, nonano, etc.), llevado dentro de un gas inerte. Como se utiliza en este documento, "inerte" se refiere a un gas portador que no es reactivo con el material micronizado que se acondiciona y preferiblemente el vapor de solvente. Ejemplos de gases inertes incluyen, sin limitacion, aire seco comprimido, nitrogeno, gas inerte (por ejemplo, argon, helio, etc.), dioxido de carbono, y el gas portador incluido en el gas de acondicionamiento se puede seleccionar de acuerdo con el vapor de solvente o combinacion de vapores de solvente que se va a utilizar en el gas de acondicionamiento o zona de acondicionamiento. En realizaciones en las que el acondicionamiento del material en particulas incluye intercambio de solventes, los solventes incluidos en el gas de acondicionamiento se pueden seleccionar para proporcionar seguridad y/o estabilidad fisicoquimica mejorada del material en particulas.
El gas de acondicionamiento se puede preparar y mantener a una temperatura especifica o rango de temperatura con el fin de mantener el solvente como un vapor. Como ya se menciono, controlar la temperatura del gas de acondicionamiento tambien puede servir para facilitar el proceso de acondicionamiento, con la temperatura que se selecciona para facilitar un nivel deseado de recocido durante un tiempo de residencia seleccionado.
La concentracion relativa de vapor de solvente incluido en un gas de acondicionamiento tambien se puede ajustar para lograr un nivel deseado de acondicionamiento para diferentes caracteristicas del material. Por ejemplo, la concentracion del vapor de solvente dentro del gas de acondicionamiento se puede ajustar en funcion de las propiedades quimicas o fisicas del material cristalino que se va a procesar. En realizaciones especificas, la humedad relativa (HR) o la saturacion relativa (RS) y condiciones de temperatura del gas de acondicionamiento se seleccionan para proporcionar HR o RS y las condiciones de temperatura que exceden la temperatura de transicion vitrea (Tg) del contenido amorfo del material que se esta procesando. Por ejemplo, para cada uno de los solventes incluidos dentro del gas de acondicionamiento, la presion de vapor del solvente se puede mantener a una presion de vapor de aproximadamente 0.05 a 0.95 de la presion de vapor de saturacion para el solvente.
La cristalizacion de una fase amorfa normalmente ocurre rapidamente cuando el material amorfo esta expuesto a condiciones que exceden su temperatura de transicion vitrea, generalmente veinte grados Celsius por encima de la temperatura de transicion vitrea (Lechuga-Ballesteros, D.; Miller, D. P.; Zhang, J., Residual water in amorphous solids, measurement and effects on stability. In Progress in Amorphous Food and Pharmaceutical Systems, Levine, H., Ed. The Royal Society of Chemistry: London, 2002; pp 275-316). La exposicion del material amorfo a una temperatura superior a la transicion vitrea se puede lograr en ausencia de cualquier solvente, al exponer el material amorfo a una corriente de aire caliente por encima de su temperatura de transicion vitrea. Sin embargo, la temperatura de transicion vitrea tambien es una funcion de la fraccion de solvente presente en el material amorfo, un efecto conocido como plastificacion. La plastificacion suele representarse mediante una curva de plastificacion, tal como la que se muestra en la Figura 16, que muestra la Tg de un material amorfo dado en funcion del contenido de solvente (en este caso, agua).
Adicionalmente, el contenido de solvente conservado en un material amorfo es una funcion de la concentracion de vapor del solvente que rodea al solido amorfo. Esto se puede ilustrar con la isoterma de sorcion proporcionada en la Figura 17. La isoterma de sorcion de un material dado es una representacion de la cantidad de solvente en el material amorfo en funcion de la actividad del solvente (que es proporcional a la relacion de la presion de vapor de solvente con la presion de vapor de solvente de saturacion) a una temperatura dada.
La curva de plastificacion de transicion vitrea y la isoterma de sorcion se pueden combinar para construir un diagrama de estabilidad como el que se muestra en la Figura 18 para el material seleccionado. El diagrama de estabilidad que se muestra en la Figura 18 es uno creado para glicopirrolato. El diagrama de estabilidad se puede utilizar para elegir condiciones operativas para los sistemas y metodos descritos en este documento que promueven el recocido rapido del material cristalino seleccionado para el acondicionamiento. Por ejemplo, como se ilustra en la Figura 18, en el caso de la cristalizacion rapida con glicopirrolato de material amorfo se producira a una HR> 50% en el rango de 20-40°C, y a 60°C solo se requeriria una HR del 10% para promover el recocido.
La naturaleza y el grado de recocido que tiene lugar dentro de la zona de acondicionamiento tambien se pueden ajustar alterando el tiempo de residencia del material en particulas dentro de la zona 140 de acondicionamiento. El tiempo de residencia es el tiempo promedio que el material en particulas pasa dentro de la zona 140 de acondicionamiento El tiempo de residencia del material en particulas dentro de la zona 140 de acondicionamiento se puede ajustar mediante cambios en una o mas de una variedad de variables de proceso. Por ejemplo, el volumen y las dimensiones de la camara de acondicionamiento se pueden alterar, para proporcionar tiempos de residencia mas largos o mas cortos, con, por ejemplo, un volumen relativamente mayor o dimensiones fisicas mas grandes generalmente dando como resultado tiempos de residencia relativamente mas largos. Las velocidades de flujo y las temperaturas de uno o ambos del gas de acondicionamiento y el gas de suministro tambien se pueden ajustar para afectar el tiempo de residencia. Adicionalmente, la manera en que el gas de acondicionamiento o el gas de suministro se introducen en la camara de acondicionamiento puede afectar el tiempo de residencia de las particulas. Como ejemplo, la introduccion del gas de acondicionamiento y/o el gas de suministro de una manera que crea un flujo generalmente lineal a traves de la camara de acondicionamiento puede crear un tiempo de residencia relativamente mas corto en comparacion con la introduccion de los mismos gases de una manera que crea una recirculacion mas turbulenta de la dispersion de los gases.
En general, el tiempo de residencia del material en particulas dentro de la camara de acondicionamiento se puede seleccionar desde aproximadamente 0.5 segundos hasta varios minutos. En realizaciones particulares, el tiempo de residencia puede ser hasta aproximadamente 10 minutos o 600 segundos. En realizaciones particulares, el tiempo de residencia se puede seleccionar desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 segundos, 0.5 a aproximadamente 20 segundos, 0.5 a aproximadamente 30 segundos, 0.5 a aproximadamente 40 segundos, y 0.5 a aproximadamente 50 segundos. En ciertas dichas realizaciones, el material en particulas se puede acondicionar por el gas de acondicionamiento para un tiempo de residencia seleccionado de aproximadamente 0.5 segundos, 1 segundo, 1.5 segundos, 2 segundos, 2.5 segundos, 3 segundos, 3.5 segundos, 4 segundos, 5 segundos, 6 segundos, 7 segundos, 8 segundos, 9 segundos, y 10 segundos.
Despues de que se ha recocido el material en particulas en la zona 140 de acondicionamiento, el material acondicionado se separa del gas de acondicionamiento y se recolecta en la zona 150 de separacion y recoleccion. El material micronizado se puede separar y recolectar del gas de acondicionamiento utilizando tecnicas y equipos de recoleccion de particulas conocidos. En ciertas realizaciones de los sistemas divulgados en este documento, el material micronizado puede continuar el recocido muestras esta en la zona 150 de separacion y recoleccion. La zona 150 de recoleccion se puede formar por i al incluir un recolector de ciclones. Los recolectores de ciclones para recoleccion de materiales en particulas, que incluyen materiales micronizadores, y la separacion de dichos materiales a partir de un gas de acondicionamiento. Los recolectores de ciclones estan disponibles comercialmente y son adecuados para uso como la zona 150 de recoleccion de los sistemas descritos en este documento.
Ademas de un dispositivo de recoleccion, tal como un recolector de ciclones, la zona 150 de recoleccion se puede configurar para facilitar recoleccion directa del material procesado. Cuando una zona 150 de recoleccion se configura para permitir la recoleccion directa del material acondicionado, el recolector incluido en la zona de recoleccion simplemente puede suministrar el producto acondicionado a un recipiente desde el cual se puede recolectar o eliminar el material acondicionado. Dicho recipiente puede incluir una bolsa de recoleccion que se puede retirar del dispositivo de recoleccion, como se utiliza a menudo junto con un recolector de ciclones. La bolsa de recoleccion se puede sellar y formar utilizando un material que permita la recoleccion eficiente del material acondicionado, mientras que tambien es permeable a un gas utilizado en el sistema de recoleccion. En otra realizacion, el recolector incluido en la zona de recogida 150 se puede configurar como una camara de retencion. En dicha realizacion, el recolector, tal como un recolector de ciclones, se puede utilizar para separar el material acondicionado de un gas acondicionador y recoger el material acondicionado en una camara de retencion en la que el material acondicionado se puede mantener en un estado fluidizado durante un periodo deseado de tiempo. El recocido del material cristalino procesado de acuerdo con la presente descripcion no siempre es completo ya que el material sale de la zona 140 de acondicionamiento, y puede continuar mientras se recoge el material. Dependiendo del material que se este procesando y las condiciones de recocido, puede ser beneficioso mantener el material acondicionado en un estado fluidizado dentro de una camara de recoleccion durante un periodo de tiempo suficiente para permitir el progreso adicional del proceso de recocido.
En aun otras realizaciones, la zona 150 de recoleccion se puede configurar para permitir procesamiento adicional del material acondicionado. En dichas realizaciones, la zona 150 de recoleccion se puede unir operablemente a uno o mas sistemas adicionales, que incluyen un sistema de acondicionamiento adicional como se describe en este documento, para procesamiento adicional del material acondicionado. En dichas realizaciones, el recolector incluido en la zona 150 de recoleccion se puede configurar para suministrar el material acondicionado directamente para continuar el procesamiento o la zona 150 de recoleccion se puede configurar para incluir o estar en comunicacion operable con una camara de retencion como se describe e ilustra en este documento, tal como, por ejemplo, en asociacion con los sistemas ilustrados en la Figura 19 y la Figura 20.
En algunas realizaciones, los sistemas y metodos descritos en este documento se pueden utilizar para de forma simultanea procesar y acondicionar mas de un material en particulas. Por ejemplo, dos o mas materiales micronizadores se pueden introducir de forma simultanea en una zona de acondicionamiento. Los materiales se pueden combinar antes de la introduccion en la zona de acondicionamiento o se pueden introducir independientemente en la zona de acondicionamiento. En algunas realizaciones, los materiales se pueden combinar antes de la micronizacion e introducirse en la zona de acondicionamiento como un material en particulas que incluye una combinacion de dos o mas entidades quimicas. Aun mas, cuando se introducen dos o mas materiales en particulas diferentes en la zona de acondicionamiento (ya sea como una corriente de producto combinada o como dos o mas materiales introducidos independientemente), los materiales pueden exhibir caracteristicas de solubilidad similares (por ejemplo, cada uno de los diferentes materiales exhibe la solubilidad en agua o cada uno de los materiales exhibe solubilidad en un solvente organico dado). Sin embargo, los metodos descritos en este documento tambien son adecuados para acondicionar simultaneamente dos o mas materiales en la misma zona de acondicionamiento en la que por lo menos dos de los dos o mas materiales diferentes exhiben diferentes caracteristicas de solubilidad (por ejemplo, por lo menos uno es soluble en agua, mientras que otro es soluble solo en un solvente organico, o uno es soluble en un primer solvente organico, mientras que un segundo es soluble en un segundo solvente organico).
Ciertas realizaciones de un sistema para el acondicionamiento en proceso de un material micronizado de acuerdo con la presente descripcion se pueden representar por el sistema ilustrado en la Figura 2. Debido a que la zona de suministro del sistema ilustrada en la Figura 2 incluye un dispositivo configurado para la micronizacion del material que se va a acondicionar, la zona de suministro del sistema se mencionara como una zona 210 de micronizacion. Como se muestra en la Figura 2, la zona 210 de micronizacion se puede configurar para suministrar particulas micronizadas en aerosol directamente en una zona 230 de mezcla. En realizaciones especificas, la zona 210 de micronizacion incluye un molino 213 a chorro y el material 211 cristalino que se va a micronizar se suministra al molino 213 a chorro utilizando un alimentador 212 estandar. Despues de la micronizacion, el material 235 micronizado se puede suministrar a traves de una salida 214 como particulas aerosolizadas transportadas por un gas 216 de suministro y suministradas a la zona 230 de mezcla.
El material cristalino micronizado se suministra a la zona 230 de mezcla como un material micronizado con una distribucion de tamano de particula deseada. En ciertas realizaciones, por ejemplo, por lo menos 90% de las particulas micronizadas en volumen exhiben un diametro optico de aproximadamente 10 pm o menos. En otras realizaciones, por lo menos 90% de las particulas cristalinas micronizadas en volumen exhiben un diametro optico seleccionado de un rango de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1 pm, aproximadamente 9 pm a aproximadamente 1 pm, aproximadamente 8 pm a aproximadamente 1 pm, aproximadamente 7 pm a aproximadamente 1 pm, aproximadamente 5 pm a aproximadamente 2 pm, y aproximadamente 3 pm a aproximadamente 2 pm. En realizaciones adicionales, por lo menos 90% de las particulas cristalinas micronizadas en volumen exhiben un diametro optico seleccionado de 10 pm o menos, 9 pm o menos, 8 pm o menos, 7 pm o menos, 6 pm o menos, 5 pm o menos, 4 pm o menos, 3 pm o menos, 2 pm o menos, o 1 pm o menos.
La zona 210 de micronizacion se puede separar de un entorno externo o estar contenida dentro de una barrera o recinto de seguridad (no mostrado). Dicho diseno puede ser particularmente ventajoso cuando el material micronizado es un agente activo o, de lo contrario, es biologicamente activo. La barrera de seguridad se puede utilizar para evitar el contacto no deseado con cualquier material micronizado producido en la zona 210 de micronizacion. Cuando se incluye en los sistemas descritos en el presente documento, se puede construir una barrera de seguridad de cualquier material adecuado, como metal, vidrio, plastico, materiales compuestos, etc., que sean suficientes para contener particulas micronizadas.
Con referencia a la Figura 2, en realizaciones particulares, el gas 226 de acondicionamiento utilizado en un sistema de acondicionamiento en linea se puede preparar dentro de la zona 220 de suministro de gas de acondicionamiento. Por ejemplo, la zona 220 de suministro de gas de acondicionamiento puede incluir una camara 221 de calentamiento a la que se puede proporcionar un gas 222 portador para calentar a una temperatura deseada. En una dicha realizacion, la camara 221 de calentamiento comprende una fuente de calor, tal como un calentador u horno electrico, para calentar el gas 222 portador. El gas 222 portador proporcionado para uso en los sistemas divulgados en este documento puede comprender uno o mas gases adecuados para los metodos descritos en este documento para acondicionar un material cristalino micronizado dado. Por ejemplo, el gas 222 portador puede comprender uno o mas gases inertes o gases atmosfericos tales como aquellos descritos en este documento, que incluyen, por ejemplo, aire comprimido, nitrogeno, oxigeno, y helio.
La zona 220 de suministro de gas de acondicionamiento puede comprender adicionalmente una camara 225 de evaporacion de liquido. El solvente utilizado para producir el vapor de solvente distribuido dentro del gas 222 portador se puede generar dentro de o proporcionar desde la camara 225 de evaporacion, y la camara de evaporacion se puede configurar para proporcionar el gas 222 portador con una concentracion deseada de vapor de solvente dentro del gas 226 de acondicionamiento. Cuando el material cristalino micronizado es soluble en agua, el solvente puede ser un solvente acuoso, tal como agua purificada o destilada, y en dichas realizaciones, la camara 225 de evaporacion se configura para crear un gas 226 de acondicionamiento que tiene una humedad relativa deseada. En otras realizaciones, particularmente en el que el material cristalino micronizado que se va a acondicionar no es soluble en agua, el solvente para uso con los sistemas divulgados en este documento pueden ser un liquido no acuoso, tal como un solvente organico descrito en este documento.
Un atomizador 223 liquido se puede utilizar para suministrar solvente liquido al gas 222 portador en la forma de gotas 224 liquidas atomizadas suspendidas dentro del gas 222 portador. La atomizacion del solvente liquido facilita la conversion del solvente liquido en un vapor de solvente dentro de la camara 225 de evaporacion. En mas realizaciones especificas, un atomizador liquido utilizado en los sistemas descritos en este documento proporciona control sobre el tamano de las gotas atomizadas suministradas al gas 222 portador asi como tambien la velocidad y volumen del solvente liquido atomizado. Cuando se utiliza, un atomizador 223 liquido se puede seleccionar desde, por ejemplo, boquillas de presion, atomizadores neumaticos, atomizadores a chorro de impacto. En una dicha realizacion, el gas 222 portador se calienta en la camara 221 de calentamiento, un atomizador 223 liquido suministra solvente liquido al gas portador dentro de la zona 220 de suministro de gas de acondicionamiento, y el gas 222 portador y solvente 224 liquido atomizado se suministran a la camara 225 de evaporacion de liquido. Cuando el gas 222 portador y el solvente 224 liquido atomizado pasan a traves de la camara de evaporacion de liquido, el solvente liquido se vaporiza y el gas portador se vuelve un gas 226 de acondicionamiento que tiene una concentracion deseada de vapor de solvente.
En ciertas realizaciones, en las que se forma el vapor de solvente desde un solvente acuoso, el gas 226 de acondicionamiento se puede suministrar a una temperatura que varfa desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 100°C, y con una humedad relativa que varfa desde aproximadamente 0.05% a aproximadamente 75%. En mas realizaciones especfficas en las que el solvente utilizado para formar el vapor de solvente es un solvente acuoso, se puede suministrar el gas 226 de acondicionamiento que tiene una temperatura seleccionada de por lo menos aproximadamente 20°C, 21°C, 22°C, 23°C, 24°C, 25°C, 26°C, 27°C, 28°C, 29°C, y 30°C y que tiene una humedad relativa seleccionada de por lo menos aproximadamente 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74% y 75%. En realizaciones particulares, sin embargo, la temperatura puede ser tan alta como 22°C y la humedad relativa tan baja como 0.05%.
Con referencia continua a la Figura 2, la zona 230 de mezcla se configura para mezclar el material 235 cristalino micronizado entrante con el gas 226 de acondicionamiento. En realizaciones particulares, la zona 230 de mezcla se configura para mezclar un flujo 216 de gas de suministro con un gas 226 de acondicionamiento. En algunas realizaciones de los sistemas divulgados en este documento para acondicionamiento en proceso de agentes activos micronizados, la zona 230 de mezcla puede comprender un ensamble de cabezal de dispersion configurado para mezclar el gas 216 de suministro con el gas 226 de acondicionamiento. Con referencia a las Figuras 3A, 3B, y 3C, un ensamble 330 de cabezal de dispersion adecuado para uso en los sistemas descritos en este documento puede incluir una carcasa 335 y un cabezal 340 de mezcla, en el que se puede mezclar un gas 326 de acondicionamiento y un gas 316 de suministro. La carcasa 335 comprende una entrada 324 de gas de acondicionamiento y una salida 325 de gas, en la que el gas 326 de acondicionamiento se puede suministrar al ensamble 330 de cabezal de dispersion a traves de la entrada 324 de gas de acondicionamiento. Como se muestra en la Figura 3C, el gas 326 de acondicionamiento se puede suministrar al cabezal 340 de mezcla en el que puede entrar una boquilla 345 de inyeccion a traves de una entrada 342 de inyeccion. El cabezal 340 de mezcla tambien puede comprender una entrada 350 de gas de suministro a traves de la cual el gas 316 de suministro, que tiene el material micronizado atrapado en el mismo, puede entrar en la boquilla 345 de inyeccion. Cuando el gas 316 de suministro y el gas 326 de acondicionamiento ingresan en la boquilla 345 de inyeccion se mezclan juntos exponiendo de esta manera el material cristalino micronizado al gas 326 de acondicionamiento.
Cuando se incluye un cabezal de mezcla en un sistema de acuerdo con la presente descripcion, como se muestra en la Figura 3, el cabezal de mezcla se puede modificar e intercambiar de tal manera que el cabezal 340 de mezcla se puede retirar del ensamble 330 de cabezal de dispersion y modificar o intercambiar para un cabezal de mezcla diferente. El diseno del cabezal 340 de mezcla, tal como el tamano, forma, numero y ubicacion de una o mas entradas 342 de boquilla de inyeccion, se puede modificar y ajustar para controlar la dinamica, volumen y/o velocidad de mezcla en la que el gas de suministro y gas de acondicionamiento sale del cabezal 340 de mezcla y se suministran a la zona 240 de acondicionamiento. En realizaciones especfficas, el diseno del cabezal 340 de mezcla, que incluye el tamano, forma, y ubicacion de la entrada 350 de gas de suministro, se puede modificar y ajustar para controlar la dinamica y el volumen y/o velocidad de mezclado de los gases mezclados que salen del cabezal 340 de mezcla.
En ciertas realizaciones, el ensamble de cabezal de dispersion y/o cabezal de mezcla se puede configurar para mezclar el gas de acondicionamiento y el material cristalino micronizado luego de entrada en la zona 240 de acondicionamiento. Alternativamente, el ensamble de cabezal de dispersion y/o cabezal de mezcla se puede configurar para mezclar el gas de acondicionamiento y material cristalino micronizado antes de que la mezcla alcance la zona 230 de mezcla y se suministra a la zona 240 de acondicionamiento. Por ejemplo, las Figuras 4A y 4B proporcionan realizaciones adicionales de diferentes cabezales de mezcla que se pueden utilizar en los sistemas descritos en este documento. La Figura 4A muestra el cabezal 420 de mezcla que comprende la entrada 450 de gas de suministro y la entrada 425 de boquilla de inyeccion ubicada cerca de la base de la boquilla 445 de inyeccion. La Figura 4B muestra un cabezal 430 de mezcla que comprende una entrada 450 de gas de suministro y entrada 435 de boquilla de inyeccion ubicada cerca del borde de la boquilla 445 de inyeccion. En realizaciones adicionales, los cabezales de mezcla divulgados en este documento pueden incluir una o mas entradas de boquilla de inyeccion ubicadas en las posiciones deseadas dentro de o alrededor de la boquilla 445 de inyeccion. En otras realizaciones, el gas de acondicionamiento y el material cristalino micronizado se pueden mezclar en la boquilla 445 de inyeccion antes de que la mezcla alcance la zona 230 de mezcla y se suministra a la zona 240 de acondicionamiento.
Los sistemas divulgados en este documento pueden incluir una zona 230 de mezcla configurada para mezclar el gas 226 de acondicionamiento con el gas 216 de suministro en una relacion deseada, tal como una relacion de volumenes de gas (volumen/volumen) o una relacion de velocidad de flujo de masa (SCFM/SCFM). Por ejemplo, en realizaciones particulares, la zona de mezcla, que incluye, por ejemplo, un ensamble de cabezal de dispersion, se puede configurar para mezclar el gas 226 de acondicionamiento y gas 216 de suministro en una relacion de aproximadamente 1 a 4 partes del gas 226 de acondicionamiento con aproximadamente 1 parte del gas 216 de suministro. En ciertas dichas realizaciones, el gas 226 de acondicionamiento se puede mezclar con el gas 216 de suministro en una relacion seleccionada de cualquiera de aproximadamente 1:1, 1.2:1, 1.4:1, 1.6:1, 1.8:1, 2.0:1, 2.2:1,2.4:1,2.6:1,2.8:1,3:1,3.2:1,3.4:1,3.6:1,3.8:1, y 4:1.
Con referencia continua a la Figura 2, la zona 240 de acondicionamiento (tambien mencionada en este documento como una "camara de acondicionamiento") incluida en los sistemas descritos en este documento se configura para contener y mantener una atmosfera controlada adaptada para el acondicionamiento de un material micronizado deseado y para recibir el gas 216 de suministro y gas 226 de acondicionamiento de la zona 230 de mezcla. Como se senalo anteriormente, en algunas realizaciones, la camara 240 de acondicionamiento y zona 230 de mezcla se pueden proporcionar como subsistemas separados colocados en comunicacion fluida entre si. Alternativamente, la zona 230 de mezcla y camara 240 de acondicionamiento se pueden integrar de tal manera que no se requieren dos diferentes subsistemas. Cuando, se proporcionan como subsistemas separados, la zona 230 de mezcla y camara 240 de acondicionamiento se configuran de tal manera que el gas 216 de suministro y el gas 226 de acondicionamiento mezclados se suministran en la camara 240 de acondicionamiento desde la zona 230 de mezcla.
En ciertas realizaciones, despues de que el gas 226 de acondicionamiento y el gas 216 de suministro, que comprenden particulas de agente activo micronizadas, se mezclan juntos en la zona 230 de mezcla, las particulas 235 micronizadas entran la camara 240 de acondicionamiento junto con el gas 226 de acondicionamiento. Aunque en la camara 240 de acondicionamiento, las particulas 235 micronizadas se exponen durante un periodo de tiempo deseado al gas 226 de acondicionamiento, y durante su tiempo de residencia dentro de la camara 240 de acondicionamiento, se recose el material amorfo incluido en las particulas 235 micronizadas. El tiempo de residencia de las particulas 235 micronizadas en la camara 240 de acondicionamiento se puede controlar por uno o mas de los siguientes: la dimension y geometria de la camara 240 de acondicionamiento; la velocidad en la cual la mezcla del gas 226 de acondicionamiento y el gas 216 de suministro se suministran en la camara 240 de acondicionamiento; el patron de flujo de la mezcla del gas 226 de acondicionamiento y el gas 216 de suministro dentro de la camara 240 de acondicionamiento; la cantidad de material micronizado llevado por la mezcla de gas 216 de suministro y gas 226 de acondicionamiento; y el sistema utilizado para recoleccion del material micronizado acondicionado. En realizaciones particulares, el tiempo de residencia de las particulas 235 de agente activo micronizadas dentro de la camara 240 de acondicionamiento puede ser durante de un periodo de tiempo que varia desde aproximadamente 0.5 a 10 segundos. En ciertas dichas realizaciones, el tiempo de residencia of las particulas 235 micronizadas dentro de la camara 240 de acondicionamiento se puede seleccionar de uno de los tiempos de residencia detallados en este documento.
Una camara 240 de acondicionamiento adecuada para uso en los sistemas descritos se puede configurar como por ejemplo, un tanque, una columna, un embudo, un tubo u otros dispositivos o estructuras apropiadas. En realizaciones adicionales, la camara 240 de acondicionamiento puede incluir ademas calentadores, entradas, salidas y otros medios y dispositivos para controlar las condiciones y el flujo de gas dentro de la camara 240 de acondicionamiento. La geometria de la camara 240 de acondicionamiento se puede modificar al ajustar, por ejemplo, la longitud, anchura, altura, volumen y forma de la camara 240 de acondicionamiento.
Las particulas 246 de agente activo micronizadas acondicionadas se separan del gas 226 de acondicionamiento en una zona 250 de separacion. La zona 250 de separacion puede comprender elementos o dispositivos disenados para separar las particulas 246 de agente activo micronizadas acondicionadas del gas 216 portador y el gas 226 de acondicionamiento, tal como, por ejemplo, un separador ciclonico, un recolector de bolsas u otro equipo de separacion, tal como conocen aquellos expertos en la tecnica. En realizaciones particulares, la zona 250 de separacion puede comprender una salida 255 de escape por lo cual, por ejemplo, el gas de escape y otros materiales pueden salir de la zona 250 de separacion. Aunque el material micronizado habra sido acondicionado dentro de la zona 240 de acondicionamiento, en ciertas realizaciones, el proceso de recocido no termina inmediatamente despues de la recoleccion del material micronizado desde la zona 240 de acondicionamiento. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, aunque la atmosfera controlada de la zona 240 de acondicionamiento inicia o incluso completa sustancialmente el proceso de recocido, el recocido de material amorfo continua cuando el material micronizado sale de la zona 240 de acondicionamiento y se separa y se recolecta. Ademas de un sistema o dispositivo para separar el material micronizado acondicionado de los gases de suministro y acondicionamiento, la zona 250 de separacion puede incluir adicionalmente uno o mas filtros y recolectores. Los filtros se pueden colocar, por ejemplo, en la salida 255 de escape para capturar o evitar el escape no deseado de finos. Adicionalmente, se incluye un recolector 260 dentro de la zona 250 de separacion para facilitar la captura y contencion del material acondicionado. Una vez recolectado, el material cristalino acondicionado se puede almacenar o procesar, segun se desee.
Aunque la Figura 1 y la Figura 2 ilustran sistemas de acondicionamiento que tienen una unica zona de acondicionamiento, los sistemas de acuerdo con la presente descripcion tambien pueden incluir multiples zonas de acondicionamiento. En dichas realizaciones, las diferentes zonas de acondicionamiento pueden exponer el material en particulas cristalino a diferentes condiciones de recocido. Por lo tanto dichos sistemas, se pueden configurar para proporcionar multiples etapas de acondicionamiento en proceso. La Figura 19 y la Figura 20 proporcionan ilustraciones esquematicas de dos realizaciones para acondicionar sistemas que proporcionan dos zonas de acondicionamiento, facilitando de esta manera multiples etapas de recocido dentro de un unico sistema.
Como se muestra en la Figura 19, un sistema 600 de acondicionamiento como se describe en este documento puede incluir una zona 610 de suministro, una zona 620 de suministro de gas de acondicionamiento, una zona 630 de mezcla, una zona 640 de acondicionamiento, y una zona 650 de recoleccion, como se describe en este documento. Adicionalmente, el sistema puede incluir una camara 660 de retencion de producto que se separa de la zona 650 de recoleccion mediante, por ejemplo, una valvula 670 de corte. En dicha realizacion, el sistema de acondicionamiento se puede configurar como se describe en relacion a los sistemas ilustrados en la Figura 1 y la Figura 2, y el sistema se puede adaptar para recocer un amplio rango de materiales utilizando cualesquier condiciones de proceso adecuadas descritas en este documento. Como producto acondicionado. Se recolecta en la zona 650 de recoleccion, la valvula 670 de corte permanece abierta y el producto acondicionado se suministra a la camara 660 de retencion de producto. La camara 660 de retencion de producto se puede configurar para mantener el producto de acondicionamiento en un estado continuamente fluidizado. La valvula 670 de corte puede ser cualquier mecanismo de valvula adecuado para uso en este contexto, que se puede cambiar entre los estados abierto y cerrado, y cuando esta cerrada proporciona una barrera fisica capaz de separar el material acondicionado de la zona 650 de recoleccion. En ciertas realizaciones, la valvula 670 de corte sella la camara 660 de retencion de producto de la zona 650 de recoleccion de tal manera que, una vez cerrada, el producto acondicionado no regresara a la zona 650 de recoleccion y los gases de proceso (por ejemplo, gas de suministro o gas de acondicionamiento) no pasan entre la zona 650 de recoleccion y la camara 660 de retencion de producto.
Una vez suministrado a la camara 660 de retencion de producto, el producto acondicionado se puede mantener en un estado fluidizado y se cierra la valvula 670 de corte. En ese punto, el sistema se puede volver a equilibrar para suministrar un gas de acondicionamiento secundario. En dicha realizacion, los componentes en direccion ascendente del sistema 600 de acondicionamiento (por ejemplo, la zona 610 de suministro, zona 620 de suministro de gas de acondicionamiento, zona 630 de mezcla, zona 640 de acondicionamiento, y zona 650 de recoleccion) se pueden purgar del gas de acondicionamiento primario utilizado para acondicionar el material presente en la camara 660 de retencion de producto, y se puede suministrar un gas de acondicionamiento secundario a partir de y/o generar en la zona 620 de suministro de gas. Una vez el sistema se vuelve a equilibrar con el gas de acondicionamiento secundario, la valvula 670 de corte se puede abrir para exponer el producto acondicionado contenido dentro de la camara 660 de retencion de producto al gas de acondicionamiento secundario. El producto se puede mantener en un estado fluidizado continuamente dentro de la camara 660 de retencion de producto cuando esta expuesto al gas de acondicionamiento secundario durante un periodo de tiempo suficiente para lograr un recocido secundario. La naturaleza y contenido del gas de acondicionamiento secundario, que incluye la presencia y concentracion de uno o mas solventes, y la temperatura, velocidad de flujo, y direccion o turbulencia de flujo del gas de acondicionamiento secundario se puede ajustar para lograr un recocido secundario deseado durante un amplio rango de materiales seleccionados utilizando las condiciones de proceso descritas en este documento. Al ajustar las caracteristicas del gas de acondicionamiento secundario y el tiempo de residencia del material en particulas dentro de la camara 660 de retencion de producto, el sistema ilustrado en la Figura 19 se puede utilizar para proporcionar multiples etapas de acondicionamiento utilizando un unico sistema.
El tiempo de residencia del producto acondicionado dentro de la camara 660 de retencion se pueden ajustar facilmente con base en el material en si mismo, los gases de acondicionamiento, y la naturaleza o grado de recocido deseado. Por ejemplo, como es el caso de las particulas acondicionadas dentro de una zona de acondicionamiento, el tiempo de residencia de un producto acondicionado dentro de una camara 660 de retencion puede ser un asunto de segundos o minutos. Por ejemplo el tiempo de residencia del material acondicionado dentro de la camara 660 de retencion se puede seleccionar de aquellos tiempos de residencia detallados adelante en relacion a la zona de acondicionamiento. Sin embargo, el producto acondicionado tambien se puede mantener dentro de la camara 660 de retencion indefinidamente. En ciertas realizaciones, el producto acondicionado se mantiene dentro de una camara 660 de retencion durante un tiempo seleccionado de hasta 5 minutos, hasta 10 minutos, hasta 30 minutos, hasta 1 hora, hasta 1.5 horas, hasta 2 horas, hasta 5 horas, hasta 10 horas, hasta 12 horas, hasta 18 horas, y hasta 24 horas. Dicha flexibilidad permite que el producto acondicionado sea expuesto a un gas de acondicionamiento secundario para cualquier cantidad de tiempo necesaria para lograr acondicionamiento secundario. Un tiempo de residencia relativamente mas largo proporciona exposicion a un gas de acondicionamiento secundario durante un largo periodo de tiempo y puede ser particularmente util para un proceso de acondicionamiento secundario que requiere mas tiempo del que se podria lograr en la practica dentro de una zona de acondicionamiento del sistema dado.
La Figura 20 ilustra un sistema 700 de acondicionamiento que incluye dos subsistemas de acondicionamiento, un sistema 701 de acondicionamiento primario y un sistema 801 de acondicionamiento secundario. El sistema 701 de acondicionamiento primario, incluye una zona 710 de suministro, una zona 720 de suministro de gas de acondicionamiento primaria, una zona 730 de mezcla primaria, una zona 740 de acondicionamiento primaria, y una zona 750 de recoleccion primaria. El sistema 701 de acondicionamiento primario y el sistema 801 de acondicionamiento secundario se pueden separar, por ejemplo, mediante una camara 760 de retencion primaria y una o mas valvulas 770 de corte (solo se muestra una unica valvula de corte). La camara 760 de retencion primaria se puede configurar para mantener el producto acondicionado recibido desde el sistema 701 de acondicionamiento primario en un estado fluidizado continuamente, y la valvula 770 de corte puede ser cualquier mecanismo de valvula adecuado para utilizar en este contexto, que se puede cambiar entre estados abiertos y cerrados, y cuando se cierra proporciona una barrera fisica capaz de aislar los sistemas 701,801 de acondicionamiento primario y secundario. En ciertas realizaciones, la valvula 770 de corte sella la camara 760 de retencion primaria desde el sistema 801 de acondicionamiento secundario de tal manera que, cuando se cierra, el producto recolectado del sistema 701 de acondicionamiento primario no pasara en el sistema 801 de acondicionamiento secundario, el material transferido al sistema 801 de acondicionamiento secundario no regresara al sistema 701 de acondicionamiento primario, y los gases de proceso (por ejemplo, gas de suministro o gas de acondicionamiento) no pasaran entre los sistemas 701, 801 de acondicionamiento primario y secundario. En algunas realizaciones, una segunda valvula de corte (no mostrado) se puede posicionar entre la camara 760 de retencion primaria y la zona 750 de recoleccion primaria. Dicha configuracion puede ser particularmente ventajosa en la que la comunicacion de los gases de procesos entre los sistemas 701,801 de acondicionamiento primario y secundario se deben minimizar.
Como se muestra en la Figura 20, el sistema 801 de acondicionamiento secundario puede incluir una zona 820 de suministro de gas de acondicionamiento secundaria, una zona 830 de mezcla secundaria, una zona 840 de acondicionamiento secundaria, y una zona 850 de recoleccion secundaria. En la realizacion ilustrada en la Figura 20, los sistemas 701, 801 de acondicionamiento primario y secundario se puede configurar como se describe en relacion a los sistemas ilustrados en la Figura 1 y la Figura 2, y los sistemas se pueden adaptar para acondicionar un amplio rango de materiales utilizando cualesquier condiciones de proceso descritas anteriormente.
Cuando el material se procesa en el sistema 701 de acondicionamiento primario tiene lugar un recocido del material primario y el material recocido primario se recolecta en la zona 750 de recoleccion primaria y se suministra a la camara 760 de retencion primaria. Mientras que el producto se procesa en el sistema 701 de acondicionamiento primario y se recolecta en la camara 760 de retencion primaria, la valvula 770 de corte permanecera normalmente cerrada. Una vez se completa el primer proceso de acondicionamiento y el material recocido primario se recolecta en la camara 760 de retencion primaria, la valvula 770 de corte se puede abrir y el material recocido primario suministrado en la zona 830 de mezcla secundaria. El material recocido primario se puede dispersar dentro de un gas de suministro como se suministra a o dentro de la zona 830 de mezcla secundaria. El gas de suministro puede ser cualquier gas de suministro adecuado como se describe en este documento, y al dispersar el producto recocido primario en un gas de suministro, el producto recocido primario se suspende o arrastra dentro del gas de suministro. Un gas de acondicionamiento secundario se suministra y/o se genera dentro de la zona 820 de suministro de gas de acondicionamiento secundaria, y el gas de acondicionamiento secundario se mezcla con el producto recocido primario (y cualquier gas de suministro utilizado para dispersar el producto recocido primario) en la zona 830 de mezcla secundaria.
El producto recocido primario permanece atrapado, suspendido o aerosolizado en el gas de acondicionamiento secundario dentro de la zona 840 de acondicionamiento secundaria. El producto recocido primario se mantiene dentro de la zona 840 de acondicionamiento secundaria durante un periodo de tiempo suficiente para lograr un recocido secundario. Como ocurre con el gas de acondicionamiento utilizado en cada realizacion de los sistemas descritos en este documento, la naturaleza y contenido del gas de acondicionamiento secundario, que incluye la presencia y concentracion de uno o mas solventes, y la temperatura, velocidad de flujo, y direccion o turbulencia de flujo del gas de acondicionamiento secundario se puede ajustar para lograr un recocido secundario deseado para un amplio rango de materiales seleccionados utilizando las condiciones de proceso descritas anteriormente. Al ajustar las caracteristicas del gas de acondicionamiento secundario y el tiempo de residencia del material en particulas dentro de la zona 840 de acondicionamiento secundaria, el sistema ilustrado en la Figura 20 se puede utilizar para proporcionar multiples etapas de acondicionamiento utilizando un unico sistema.
Aunque se describe en relacion con las realizaciones ilustradas en las figuras proporcionadas en el presente documento, los sistemas de acondicionamiento de acuerdo con la presente descripcion no se limitan a las realizaciones ilustradas especificas. Los sistemas para el acondicionamiento de materiales en particulas cristalinos descritos en este documento son escalables y adaptables para areas de diversos tamanos. En realizaciones particulares, los sistemas divulgados en el presente documento se pueden ampliar o reducir con respecto a, por ejemplo, velocidades de flujo de gas, masa de agente activo, salida de material, tiempo de residencia de particulas deseado, etc., de acuerdo con la velocidad de salida deseada y el espacio disponible y equipamiento. En ciertas realizaciones, los sistemas divulgados en el presente documento se pueden ensamblar como una unidad modular e incorporar o constituir en procesos y sistemas establecidos para la fabricacion de material en particulas acondicionado, y son bien adecuados para la produccion eficiente de particulas micronizadas acondicionadas. Por ejemplo, los sistemas que se divulgan en este documento se pueden incorporar en procesos comerciales de molienda y micronizacion o incorporar en un sistema de secado por pulverizacion. En realizaciones adicionales, los sistemas descritos en el presente documento se pueden operar como parte de un proceso por tandas en el que uno o mas materiales micronizados se acondicionan y luego se recogen en tandas separadas. En realizaciones alternativas, los sistemas descritos en el presente documento se pueden operar como parte de un proceso de carga continua en el que uno o mas materiales micronizados se suministran continuamente al sistema y se acondicionan y recolectan continuamente.
III. Metodos para acondicionar el material cristalino en particulas
Tambien se proporcionan en este documento metodos para acondicionar el material cristalino en particulas. Se pueden llevar a cabo metodos de acuerdo con la presente descripcion utilizando los sistemas de acondicionamiento proporcionados en este documento. En general, los metodos descritos en este documento incluyen: (1) generar y/o proporcionar un material en particulas cristalino; (2) introducir el material en particulas en una atmosfera en la que se mezcla con un gas de acondicionamiento; (3) mantener el material en particulas en contacto con el gas de acondicionamiento durante un tiempo de residencia deseado; y (4) recolectar el material acondicionado en particulas. En realizaciones especificas, el material en particulas es un material cristalino micronizado. Ejemplos de materiales que se pueden acondicionar utilizando los metodos descritos en este documento incluyen aquellos materiales ya descritos. En realizaciones particulares de los metodos de acuerdo con la presente descripcion, el material que se va a acondicionar normalmente se atrapa o aeroliza dentro de un gas de suministro que se mezcla con el gas de acondicionamiento, y el material en partfculas permanece atrapado, suspendido o aerolizado en el gas de acondicionamiento a medida que viaja a traves de la zona de acondicionamiento. La naturaleza del gas de acondicionamiento y el tiempo de residencia del material en partfculas dentro de la zona de acondicionamiento se controlan para lograr recocido del material.
En realizaciones especfficas, los metodos incluyen un proceso continuo para micronizar, acondicionar, y recolectar un material cristalino. En dichas realizaciones, generar el material cristalino incluye someter el material a un proceso de micronizacion y el acondicionamiento del material micronizado se puede conducir en lfnea con recoleccion de partfculas. Cuando, los metodos descritos en este documento proporcionan acondicionamiento en proceso o en lfnea del material micronizado (o, mas generalmente, cualquier tamano de material triturado), el material en partfculas se puede mezclar con un gas de acondicionamiento y retener dentro de una zona de acondicionamiento para recocer las partfculas antes de la recoleccion de partfculas.
En otras realizaciones, los metodos de acuerdo con la presente descripcion incluyen etapas de acondicionamiento primaria y secundaria. En dichas realizaciones, el material en partfculas cristalino se puede introducir en (por ejemplo, atrapar, suspender o aerolizar dentro de) un primer gas de acondicionamiento para llevar a cabo un recocido primario y posteriormente introducir en (por ejemplo, por ejemplo, atrapar, suspender o aerolizar dentro de) un segundo gas de acondicionamiento para llevar a cabo un recocido secundario. Alternativamente, para ciertos materiales, se puede seleccionar un gas de acondicionamiento que proporciona sustancialmente recocido primario y secundario simultaneo del material en partfculas. Por ejemplo, en los metodos en los que el recocido primario y secundario se llevan a cabo utilizando un unico gas de acondicionamiento, el gas de acondicionamiento puede recocer el material en partfculas a traves de la reduccion de contenido amorfo y la eliminacion de un solvente residual no deseado mediante vaporizacion o reemplazo de solvente.
Los metodos proporcionados se pueden adaptar a materiales especfficos para ser procesados. Por ejemplo, el glicopirronio es un agente activo que se puede acondicionar utilizando los sistemas y metodos descritos en este documento. La micronizacion de glicopirronio cristalino puede conducir a un material micronizado que incluye un contenido amorfo significativo, y en realizaciones particulares, los presentes metodos se pueden adaptar para reducir o eliminar material amorfo de partfculas de glicopirronio cristalino. El glicopirronio acondicionado de acuerdo con la presente descripcion puede estar en cualquier forma cristalina, forma isomerica o mezcla de formas isomericas. A este respecto, la forma de glicopirronio se puede seleccionar para optimizar la actividad y/o la estabilidad de glicopirronio. Cuando sea apropiado, el glicopirronio se puede proporcionar como una sal (por ejemplo, sales de metales alcalinos o aminas, o como sales de adicion de acidos), esteres o solvatos (hidratos). Los contraiones adecuados incluyen, por ejemplo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, fosfato, formato, acetato, trifluoroacetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartrato, malato, maleato, succinato, benzoato, pclorobenzoato, acetato de difenilo o acetato de trifenilo, o-hidroxibenzoato, p-hidroxibenzoato, 1-hidroxinaftaleno-2-carboxilato, 3-hidroxinaftaleno-2-carboxilato, metanosulfonato y bencenosulfonato. En realizaciones particulares de los metodos descritos en el presente documento, se utiliza la sal de bromuro de glicopirronio, a saber, (3-[(ciclopentilhidroxifenilacetil)oxi]-1, 1 -dimetil-, bromuro). La sal de bromuro de glicopirronio se conoce comunmente como glicopirrolato. El glicopirrolato esta disponible comercialmente y se puede preparar de acuerdo con los procedimientos establecidos en la Patente Estadounidense No. 2,956,062 cuyos contenidos se incorporan en este documento como referencia.
Cuando el glicopirronio cristalino, tal como glicopirrolato cristalino, es el material procesado por los metodos descritos en este documento, el material de glicopirronio se puede micronizar para exhibir caracterfsticas de tamano de partfcula como se describe en este documento, tal como, por ejemplo, una distribucion de tamano de partfcula adecuada para suministro pulmonar. Mas aun, el glicopirronio micronizado se puede preparar y proporcionar utilizando cualquier tecnica de micronizacion adecuada y suministrar en la camara de acondicionamiento a traves de un gas de suministro adecuado para la tecnica de micronizacion seleccionada. En una dicha realizacion, el glicopirronio se microniza a traves de un molino a chorro y el gas de suministro puede ser el flujo de gas tfpico que sale del molino a chorro, que podrfa incluir partfculas micronizadas, aerolizadas de glicopirronio.
En realizaciones especfficas, la sal de bromuro de glicopirronio (glicopirrolato) se puede procesar de acuerdo con los presentes metodos. Cuando el glicopirrolato es el material que se va a acondicionar, un gas de acondicionamiento se puede mezclar con un gas de suministro (por ejemplo, un flujo de gas del molino a chorro) en una relacion de aproximadamente 1 a 4 partes de flujo de gas de acondicionamiento con aproximadamente 1 parte del gas de suministro. En ciertas dichas realizaciones, el flujo de gas de acondicionamiento se puede mezclar con el flujo de gas del molino a chorro en una relacion seleccionada de aproximadamente 1:1, 1.2:1, 1.4:1, 1.6:1, 1.8:1,2.0:1,2.2:1, 2.4:1, 2.6:1, 2.8:1, 3:1, 3.2:1, 3.4:1, 3.6:1, 3.8:1, y 4:1. En realizaciones especfficas, el gas de acondicionamiento se puede suministrar a una velocidad de flujo de gas que varfa desde aproximadamente 150 SCFM hasta aproximadamente 500 SCFM, y el gas de suministro se puede suministrar a una velocidad de flujo de gas que varfa desde aproximadamente 20 SCFM hasta aproximadamente 75 SCFM. Sin embargo, en algunas realizaciones, dependiendo de las condiciones deseadas para la zona de acondicionamiento y la naturaleza del material que se procesa, la velocidad de flujo de gas de tanto el gas de acondicionamiento como el gas de suministro se puede aumentar tan alto como 3.300 SCFM.
Al acondicionar el glicopirrolato, el gas de acondicionamiento se puede suministrar a una temperatura que varia desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 30°C e incluye vapor de agua como un solvente. En realizaciones particulares de metodos para acondicionar glicopirrolato, la temperatura del gas de acondicionamiento se puede seleccionar desde por lo menos 20°C, 21°C, 22°C, 23°C, 24°C, 25°C, 26°C, 27°C, 28°C, 29°C, y 30°C. Mas aun, cuando se incluyen en el gas de acondicionamiento para recocido glicopirrolato de acuerdo con los metodos descritos en este documento, vapor de agua se puede proporcionar a una concentracion que resulta en una humedad relativa que varia desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 80%. En realizaciones particulares de los metodos para acondicionar glicopirrolato, el gas de acondicionamiento se puede suministrar a una temperatura descrita en este documento con una humedad relativa seleccionada desde por lo menos aproximadamente 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74% y 75%. A las temperaturas y humedad relativa descritas en este documento, el tiempo de residencia del material de glicopirrolato micronizado dentro de la camara de acondicionamiento puede ser desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 10 segundos. En ciertas dichas realizaciones, el material de glicopirrolato micronizado esta presente dentro de la camara de acondicionamiento durante un tiempo de residencia seleccionado de aproximadamente 0.5 segundos, aproximadamente 1 segundo, aproximadamente 1.5 segundos, aproximadamente 2 segundos, aproximadamente 2.5 segundos, aproximadamente 3 segundos, aproximadamente 3.5 segundos, aproximadamente 4 segundos, aproximadamente 5 segundos, aproximadamente 6 segundos, aproximadamente 7 segundos, aproximadamente 8 segundos, aproximadamente 9 segundos, y aproximadamente 10 segundos. Sin embargo, el tiempo de residencia se puede ajustar segun sea necesario para lograr la reduccion deseada del contenido amorfo.
En otras realizaciones, se pueden adaptar los metodos proporcionados para el recocido de materiales solubles en solventes organicos. Por ejemplo, los metodos descritos en este documento se pueden adaptar al acondicionamiento de agentes activos corticosteroides solubles en solventes organicos. En ciertas dichas realizaciones, los metodos descritos en este documento se pueden adaptar para el acondicionamiento de un corticosteroide seleccionado de fluticasona y budesonida. La fluticasona, sales farmaceuticamente aceptables de fluticasona, tales como propionato de fluticasona, y la preparacion de dichos materiales se conocen y describen, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nos. 4,335,121,4,187,301, y Publicacion de Patente de Estados Unidos No. US2008/125407. La budesonida tambien se conoce y describe bien, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos No. 3,929,768.
La micronizacion de corticosteroides cristalinos, tales como budesonida y fluticasona, puede conducir a un material micronizado que incluye un contenido amorfo significativo, y en realizaciones particulares, los presentes metodos se pueden adaptar para reducir o eliminar material amorfo del material corticosteroide cristalino en particulas. Un corticosteroide acondicionado de acuerdo con la presente descripcion puede estar en cualquier forma cristalina, forma isomerica o mezcla de formas isomericas. A este respecto, la forma del corticosteroide se puede seleccionar para optimizar la actividad y/o la estabilidad del corticosteroide. Cuando sea apropiado, el corticosteroide se puede proporcionar como una sal (por ejemplo, sales de metales alcalinos o aminas, o como sales de adicion de acidos), esteres o solvatos (hidratos).
Cuando un material corticosteroide cristalino, tal como fluticasona o budesonida cristalina, es el material procesado por los metodos descritos en este documento, el material corticosteroide se puede micronizar para exhibir caracteristicas de tamano de particula como se describe en este documento, tal como una distribucion de tamano de particula adecuado para suministro pulmonar. Mas aun, el corticosteroide micronizado se puede preparar y proporcionar utilizando cualquier tecnica de micronizacion adecuada y suministrar en la camara de acondicionamiento a traves de un gas de suministro adecuado para la tecnica de micronizacion escogida. En una dicha realizacion, el corticosteroide seleccionado se microniza a traves de un molino a chorro y el gas de suministro puede ser un flujo de gas tipico que sale del molino a chorro, que podria incluir particulas micronizadas, aerolizadas del corticosteroide.
En realizaciones especificas, el corticosteroide que se va a procesar de acuerdo con los presentes metodos se selecciona de propionato de fluticasona y budesonida. En dichas realizaciones, un gas de acondicionamiento se puede mezclar con un gas de suministro (por ejemplo, un flujo de gas del molino a chorro) en una relacion de aproximadamente 1 a 4 partes de flujo de gas de acondicionamiento con aproximadamente 1 parte del gas de suministro. En ciertas dichas realizaciones, el flujo de gas de acondicionamiento se puede mezclar con el flujo de gas del molino a chorro en una relacion seleccionada de aproximadamente 1:1, 1.2:1, 1.4:1, 1.6:1, 1.8:1,2.0:1,2.2:1, 2.4:1, 2.6:1, 2.8:1, 3:1, 3.2:1, 3.4:1, 3.6:1, 3.8:1, y 4:1. En realizaciones especificas, el gas de acondicionamiento se puede suministrar a una velocidad de flujo de gas que varia desde aproximadamente 150 SCFM hasta aproximadamente 500 SCFM y el gas de suministro se puede suministrar a una velocidad de flujo de gas que varia desde aproximadamente 20 SCFM hasta aproximadamente 75 SCFM. Sin embargo, en algunas realizaciones, dependiendo de las condiciones deseadas para la zona de acondicionamiento y la naturaleza del material que se procesa, la velocidad de flujo de gas de tanto el gas de acondicionamiento como el gas de suministro se puede aumentar tan alto como 3.300 SCFM.
Al acondicionar un corticosteroide que exhibe solubilidad en un solvente organico, tal como propionato de fluticasona o budesonida, el gas de acondicionamiento se puede suministrar a una temperatura que varia desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 30°C y incluyen un vapor de solvente organico como un solvente.
En realizaciones particulares de los metodos para acondicionar un corticosteroide, que incluye un corticosteroide seleccionado de propionato de fluticasona y budesonida, la temperatura del gas de acondicionamiento se puede seleccionar de por lo menos 20°C, 21 °C, 22°C, 23°C, 24°C, 25°C, 26°C, 27°C, 28°C, 29°C, y 30°C.
Mas aun, cuando se incluye en el gas de acondicionamiento, el vapor de solvente organico se puede proporcionar dentro del gas de acondicionamiento para proporcionar una saturacion relativa del solvente en la zona de acondicionamiento que varia desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 95%. Los solventes organicos adecuados incluyen un alcohol (por ejemplo, etanol, metanol, alcohol isopropilico, etc.), cetona (por ejemplo, acetona, metil cetona, etil cetona, etc.), ester (por ejemplo, acetato de etilo, etc.), alcohol alifatico (por ejemplo, octanol, etc.), o alcano (por ejemplo, octano, nonano, etc.). En realizaciones especificas para el acondicionamiento de materiales corticosteroides, que incluyen corticosteroides seleccionados de propionato de fluticasona y budesonida, el vapor de solvente organico se puede proporcionar dentro del gas de acondicionamiento para proporcionar una saturacion relativa del solvente en la zona de acondicionamiento que varia desde aproximadamente 50% a aproximadamente 80%. Por ejemplo, en realizaciones de los metodos para acondicionar materiales corticosteroides, que incluyen corticosteroides seleccionados de propionato de fluticasona y budesonida, el gas de acondicionamiento se puede suministrar a una temperatura descrita en este documento con una saturacion de solvente relativa seleccionada de por lo menos aproximadamente 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74% y 75%. A las temperaturas y saturacion de solvente relativa descrita en este documento, el tiempo de residencia del material corticosteroide micronizado dentro de la camara de acondicionamiento puede ser desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 10 segundos. En ciertas dichas realizaciones, el material corticosteroide micronizado esta presente dentro de la camara de acondicionamiento para un tiempo de residencia seleccionado de aproximadamente 0.5 segundos, aproximadamente 1 segundo, aproximadamente 1.5 segundos, aproximadamente 2 segundos, aproximadamente 2.5 segundos, aproximadamente 3 segundos, aproximadamente 3.5 segundos, aproximadamente 4 segundos, aproximadamente 5 segundos, aproximadamente 6 segundos, aproximadamente 7 segundos, aproximadamente 8 segundos, aproximadamente 9 segundos, y aproximadamente 10 segundos. Sin embargo, el tiempo de residencia se puede ajustar segun sea necesario para lograr el condicionamiento deseado. Como se evidencia adicionalmente por los ejemplos experimentales que siguen, los metodos de acuerdo con la presente descripcion se pueden adaptar para llevar a cabo el acondicionamiento de materiales variables que exhiben propiedades fisicas y quimicas divergentes.
IV. Realizaciones de ejemplo
En realizaciones especificas, metodos para acondicionar un material cristalino en particulas (por ejemplo, material cristalino micronizado) de acuerdo con la presente descripcion incluyen: proporcionar particulas cristalinas micronizadas aerolizadas, en las que dichas particulas cristalinas micronizadas contienen uno o ambos de un material amorfo y un solvente residual; mezclar continuamente las particulas cristalinas micronizadas con un gas de acondicionamiento que comprenden un gas portador y un vapor de acondicionamiento en una camara conectada directamente a la salida de un aparato micronizacion; mantener las particulas cristalinas micronizadas en contacto con el gas de acondicionamiento durante suficiente tiempo para resultar en el recocido de dichas particulas cristalinas micronizadas, en las que dicho recocido resulta en una transformacion de fase; y separar las particulas cristalinas micronizadas del gas de acondicionamiento. Como se detalla en el presente documento, tal transformacion de fase se refiere a un cambio en la mayor parte de los cristales presentes en un material cristalino en particulas. En dichas realizaciones, la transformacion de fase se puede seleccionar de la eliminacion de un solvente de cristalizacion, el reemplazo de un solvente de cristalizacion, un cambio de fase amorfo a cristalino, o un cambio en la estructura fisica mas alla de un cambio de fase amorfo a cristalino.
El material (por ejemplo, material cristalino micronizado) procesado de acuerdo con cualquier metodo descrito en este documento se puede mezclar con el gas de acondicionamiento durante entre aproximadamente 0.1 a 600 segundos antes de que el material cristalino micronizado salga de la zona de acondicionamiento.
El material (por ejemplo, material cristalino micronizado) procesado de acuerdo con cualquier metodo descrito aqui se puede mezclar con el gas de acondicionamiento durante entre aproximadamente 2 a 6 segundos antes del material sales de la zona de acondicionamiento.
El material (por ejemplo, material cristalino micronizado) procesado de acuerdo con cualquier metodo descrito aqui se puede mezclar con el gas de acondicionamiento durante aproximadamente 3 segundos antes de que el material cristalino micronizado salga de la zona de acondicionamiento.
El material (por ejemplo, material cristalino micronizado) procesado de acuerdo con metodos descritos en este documento pueden ser soluble en agua. Cuando el material que se va a procesar de acuerdo con un metodo descrito aqui es soluble en agua, el gas de acondicionamiento puede incluir un vapor de solvente que es un vapor de solvente acuoso, y el gas de acondicionamiento se puede proporcionar a una temperatura que varia desde aproximadamente 20°C hasta 100°C y a una humedad relativa que varia desde aproximadamente 0.05% a 95%.
El material (por ejemplo, material cristalino micronizado) procesado de acuerdo con los metodos descritos en este documento pueden no ser solubles en agua (por ejemplo, solubles en uno o mas solventes organicos). Cuando el material que se va a procesar de acuerdo con un metodo descrito aqui no es soluble en agua el gas de acondicionamiento puede incluir un vapor de solvente que es un vapor de solvente organico, y el gas de acondicionamiento se puede proporcionar a una temperatura que varia desde aproximadamente 20°C hasta 100°C y a una presion de vapor de un solvente no acuoso en el rango de aproximadamente 0.05% a 95%.
El material (por ejemplo, material cristalino micronizado) procesado de acuerdo con metodos descritos en este documento pueden ser una mezcla de materiales solubles en agua y no solubles en agua. En dichos casos, el gas de acondicionamiento puede incluir un vapor de solvente que incluye un vapor de solvente acuoso y un vapor de solvente organico, y el gas de acondicionamiento se puede suministrar a una temperatura que varia desde aproximadamente l0°C hasta 100°C y a una humedad relativa del solvente acuoso en el rango de aproximadamente 0.05% a 95% y una presion de vapor del solvente no acuoso en el rango de aproximadamente 0.05% a 95%.
En cualquiera de los metodos descritos en este documento, el material (por ejemplo, material cristalino micronizado) que se va a procesar se puede atrapar, suspender o aerolizar dentro de un gas de suministro antes de mezclar con un gas de acondicionamiento. En dichas realizaciones, el material se puede producir utilizando un molino a chorro y aerosolizar en el flujo de gas del molino a chorro.
En cualquiera de las realizaciones de los metodos y sistemas descritos en este documento, el gas de acondicionamiento se puede mezclar con el material en particulas (por ejemplo, un material cristalino micronizado aerolizado) en una relacion de aproximadamente 1 a 10 partes del gas de acondicionamiento con aproximadamente 1 parte del material cristalino micronizado aerolizado. En dichas realizaciones, el material cristalino micronizado aerolizado se puede atrapar, suspender o aerolizar dentro de un gas de suministro.
En cualquiera de las realizaciones de los sistemas y metodos descritos en este documento, el gas de acondicionamiento se puede suministrar a una velocidad de flujo que varia desde aproximadamente 25 pies cubicos estandar por minuto (SCFM) hasta aproximadamente 300 SCFM mientras que se mezcla con el material cristalino en particulas.
En cualquiera de las realizaciones de los sistemas y metodos descritos en este documento, el material en particulas (por ejemplo, material cristalino micronizado) se puede atrapar, suspender o aerolizar dentro de un gas de suministro y el material en particulas aerolizado suministrado a una velocidad de flujo que varia desde aproximadamente 25 pies cubicos estandar por minuto (SCFM) hasta aproximadamente 200 SCFM mientras que se mezcla con un gas de acondicionamiento.
En cualquiera de las realizaciones de los sistemas y metodos descritos en este documento, el gas de acondicionamiento puede comprender gas de nitrogeno.
En cualquiera de las realizaciones de los sistemas y metodos descritos en este documento, el material en particulas (por ejemplo, material cristalino micronizado) se puede mezclar con el gas de acondicionamiento en una camara cerrada.
En cualquiera de las realizaciones de los sistemas y metodos descritos en este documento, el material en particulas (por ejemplo, material cristalino micronizado) se puede ser uno de glicopirronio, que incluye glicopirrolato, dexipirronio, escopolamina, tropicamida, pirenzepina, dimenhidrinato, tiotropio, darotropio, aclidinio, umeclidinio, trospio, ipatropio, atropina, benzatropina, oxitropio, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, salbutamol, albuterol, salmeterol, terbutalina, fluticasona, que incluye propionato de fluticasona, budesonida, mometasona, ciclesonida, y el Compuesto A.
En realizaciones especificas, los sistemas para acondicionar un material cristalino en particulas (por ejemplo, material cristalino micronizado) de acuerdo con la presente descripcion incluyen: una zona de suministro para suministrar el material en particulas; una zona de mezcla en comunicacion fluida con las zona de suministro, en la que el material cristalino en particulas se suministra desde la zona de micronizacion a la zona de mezcla y en la que se mezcla con un gas de acondicionamiento; una zona de suministro de gas de acondicionamiento en comunicacion fluida con la zona de mezcla, la zona de suministro de gas de acondicionamiento que proporciona el gas de acondicionamiento a una temperatura deseada y concentracion de vapor de solvente a la zona de mezcla que se va a mezclar con el material cristalino en particulas; una zona de acondicionamiento en comunicacion fluida con la zona de mezcla, en la que la mezcla del material cristalino en particulas y el gas de acondicionamiento se suministra y permanece en la zona de acondicionamiento durante un tiempo de residencia deseado; y una zona de separacion y recoleccion, en la que el material acondicionado cristalino en particulas se separa del gas de acondicionamiento y el material acondicionado se recolecta. En ciertas dichas realizaciones, la zona de suministro puede ser una zona de micronizacion que comprende un dispositivo para micronizar el material cristalino en particulas.
En realizaciones particulares, los sistemas descritos en este documento se configuran para procesar un material cristalino en particulas (por ejemplo, material cristalino micronizado) que es soluble en agua y la zona de suministro de gas de acondicionamiento se configura para proporcionar un gas de acondicionamiento que incluye un vapor de agua a una temperatura que varia desde aproximadamente 20°C hasta 100°C y a una humedad que varia desde aproximadamente 0.05% a 90% humedad relativa.
En realizaciones particulares, los sistemas descritos en este documento se configuran para procesar un material cristalino en particulas (por ejemplo, material cristalino micronizado) que no es soluble en agua y la zona de suministro de gas de acondicionamiento se configura para proporcionar un gas de acondicionamiento que incluye un vapor no acuoso (por ejemplo un solvente organico como se describe en este documento) a una temperatura que varia desde aproximadamente 20°C hasta 100°C y a una presion de vapor de un solvente no acuoso en el rango de aproximadamente 0.05% a 90%.
En realizaciones particulares, los sistemas descritos en este documento se configuran para procesar un material cristalino en particulas (por ejemplo, material cristalino micronizado) que es una mezcla de materiales solubles en agua y no solubles en agua, y la zona de suministro de gas de acondicionamiento se configura para proporcionar el gas de acondicionamiento a una temperatura que varia desde aproximadamente 20°C hasta 30°C y a una humedad relativa de 50 a 75% y presion de vapor de un solvente no acuoso en el rango de aproximadamente 50% a 75%. En cualquiera de las realizaciones descritas en este documento, el sistema para acondicionar el material en particulas puede incluir una zona de suministro de gas de acondicionamiento configurada para proporcionar un gas de acondicionamiento a una temperatura de aproximadamente 25°C y con una humedad de aproximadamente 65% humedad relativa
En cualquiera de las realizaciones descritas en este documento, el sistema para acondicionar el material en particulas puede incluir una zona de acondicionamiento configurada para mantener la mezcla del material en particulas (por ejemplo, material cristalino micronizado) y el gas de acondicionamiento dentro de la zona de acondicionamiento durante un tiempo de residencia de entre aproximadamente 0.5 a 60 segundos. Por ejemplo, los sistemas para acondicionar el material en particulas descrito en este documento pueden incluir una zona de acondicionamiento configurada para mantener una mezcla del material cristalino en particulas y el gas de acondicionamiento dentro de la zona de acondicionamiento durante un tiempo de residencia de entre aproximadamente 1 a aproximadamente 10 segundos. En incluso realizaciones mas especificas, los sistemas para acondicionar el material en particulas descrito en este documento pueden incluir una zona de acondicionamiento configurada para mantener una mezcla del material cristalino en particulas y el gas de acondicionamiento dentro de la zona de acondicionamiento para un tiempo de residencia de aproximadamente 3 segundos.
En cualquiera de las realizaciones descritas en este documento que incluye una zona de suministro que comprende un dispositivo para micronizar el material cristalino en particulas (es decir, una zona de micronizacion), el dispositivo para micronizar el material cristalino en particulas puede ser un molino a chorro o cualquier otro sistema o dispositivo adecuado como se describe en este documento.
En cualquiera de las realizaciones descritas en este documento, los sistemas para acondicionar un material en particulas se puede configurar para acondicionar un material seleccionado de un material cristalino en particulas (por ejemplo, material cristalino micronizado) seleccionado de por lo menos uno de glicopirronio, que incluye glicopirrolato, dexipirronio, escopolamina, tropicamida, pirenzepina, dimenhidrinato, tiotropio, darotropio, aclidinio, umeclidinio, trospio, ipatropio, atropina, benzatropin, oxitropio, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, salbutamol, albuterol, salmeterol, terbutalina, fluticasona, que incluye propionato de fluticasona, budesonida, mometasona, ciclesonida, y el Compuesto A.
En realizaciones particulares de los sistemas descritos en este documento, los sistemas se pueden configurar para acondicionar un material glicopirrolato en particulas utilizando cualquiera de las condiciones de proceso detalladas en este documento. En ciertas dichas realizaciones, los sistemas descritos en este documento se pueden configurar para micronizar un material de glicopirrolato cristalino. En dichas realizaciones, los sistemas pueden incluir una zona de micronizacion con un molino a chorro para micronizar glicopirrolato. En ciertas dichas realizaciones, el gas del molino a chorro puede ser un gas de suministro y se mezcla con un gas de acondicionamiento dentro de la zona de mezcla una relacion desde aproximadamente 1 hasta 4 partes del gas de acondicionamiento mezclado con aproximadamente 1 parte del gas del molino a chorro.
En cualquiera de las realizaciones descritas en este documento, los sistemas para acondicionar un material cristalino en particulas (por ejemplo, material cristalino micronizado) pueden incluir una zona de suministro de gas de acondicionamiento configurada para proporcionar el gas de acondicionamiento a la zona de mezcla a una velocidad de flujo que varia desde aproximadamente 150 pies cubicos estandar por minuto (SCFM) hasta aproximadamente 300 SCFM.
En cualquiera de las realizaciones descritas en este documento, los sistemas para acondicionar un material cristalino en particulas (por ejemplo, material cristalino micronizado) se pueden configurar para atrapar, suspender, o aerolizar el material en particulas dentro de un gas de suministro antes de que el material se introduzca a una zona de mezcla o se mezcle con un gas de acondicionamiento. En cualquiera de las realizaciones descritas en este documento, los sistemas para acondicionar un material cristalino en particulas (por ejemplo, material cristalino micronizado) se pueden configurar para suministrar el material en particulas en un gas de suministro a una velocidad de flujo que varia desde aproximadamente 35 pies cubicos estandar por minuto (SCFM) hasta aproximadamente 200 SCFM. En cualquiera de las realizaciones descritas en este documento, los sistemas para acondicionar un material cristalino en particulas (por ejemplo, material cristalino micronizado) se pueden configurar para incluir una zona de mezcla que comprende un ensamble de cabezal de dispersion en el que se mezclan el gas de acondicionamiento y el material cristalino micronizado. En dichas realizaciones, el ensamble de cabezal de dispersion puede incluir un cabezal de mezcla configurado para controlar la mezcla del gas de acondicionamiento y el material cristalino en particulas. Cuando un sistema como se describe en este documento incluye un cabezal de mezcla, el cabezal de mezcla se puede configurar para incluir una entrada de boquilla de inyeccion configurada para suministrar el gas de acondicionamiento a una boquilla de inyeccion y una entrada de gas de suministro configurada para suministrar el material cristalino micronizado a la boquilla de inyeccion.
En cualquiera de las realizaciones descritas en este documento, los sistemas para acondicionar un material cristalino en particulas (por ejemplo, material cristalino micronizado) la zona de recoleccion puede incluir un recolector de ciclones.
En cualquiera de las realizaciones descritas en este documento, los sistemas para acondicionar un material cristalino en particulas (por ejemplo, material cristalino micronizado), el sistema se puede configurar para procesar material cristalino micronizado que tiene un tamano de particula que varia desde aproximadamente 0.1 pm a aproximadamente 10 pm.
En cualquiera de las realizaciones descritas en este documento, los sistemas para acondicionar un material cristalino en particulas (por ejemplo, material cristalino micronizado), el sistema puede incluir una camara de retencion para recolectar las particulas acondicionadas. En ciertas dichas realizaciones, el sistema se puede configurar para preparar y/o suministrar un gas de acondicionamiento secundario a la camara de retencion y mezclar el gas de acondicionamiento secundario con las particulas cristalinas acondicionadas dentro de la camara de retencion durante un periodo de tiempo suficiente para proporcionar un acondicionamiento secundario de las particulas cristalinas. Alternativamente, en las realizaciones de un sistema para acondicionar un material cristalino en particulas que incluye una camara de retencion, la camara de retencion se puede configurar simplemente para recibir el material acondicionado o para facilitar la transicion del material acondicionado desde un sistema de acondicionamiento primario hasta un sistema de acondicionamiento secundario. En cualquiera de las realizaciones de los sistemas descritos en este documento que incluyen una camara de retencion, la camara de retencion se puede configurar para mantener el material acondicionado en un estado continuamente fluidizado.
Ejemplos experimentales
Ejemplo 1
Se recibio glicopirrolato (3-[(ciclopentilhidroxofenilacetil)oxi]-1, 1 -dimetil-, bromuro) como agente activo cristalino grueso del fabricante (Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc., Petersburg, VA 23805). El glicopirrolato (GP) se micronizo luego por molienda a chorro para lograr una reduccion en la distribucion de tamano de particula.
Una porcion del GP micronizado tambien se acondiciono utilizando un sistema de acondicionamiento en proceso en el que se suministro gas de acondicionamiento de nitrogeno al sistema de acondicionamiento en proceso y se controlo el indice de flujo, la temperatura y la humedad. El gas de acondicionamiento se humidifico a traves de una camara de evaporacion de gotitas, despues de lo cual se dirigio a una zona de mezcla. En la zona de mezcla, el gas de acondicionamiento se mezclo con el aerosol molido a chorro que comprendia el GP micronizado. El aerosol luego entro en una zona de acondicionamiento donde ocurrio el recocido del GP micronizado. El tiempo de residencia de las particulas a traves de la zona de acondicionamiento se ajusto por medio de la geometria de la camara de la zona de acondicionamiento y/o el indice de flujo de gas a traves de la camara de la zona de acondicionamiento. Despues de pasar a traves de la zona de acondicionamiento, las particulas de GP micronizadas alcanzaron la zona de recoleccion del ciclon en la que las particulas solidas se separaron de la fase gaseosa y se transportaron a un recipiente de recoleccion. Luego de finalizacion del procesamiento por tandas, el recolector se desconecto y se transfirio a una caja de guantes para el muestreo. El muestreo se produjo en un ambiente de humedad relativa <5%. Las muestras se analizaron para determinar la distribucion de tamano de particula y el contenido amorfo.
La distribucion de tamano de particula de las particulas de GP micronizadas molidas a chorro estandar y las particulas de GP micronizadas despues del acondicionamiento en proceso se muestrearon y se muestran en la Tabla 1. Las distribuciones de tamano de particulas en la Tabla 1 reflejan los tamanos de particulas de GP muestreados inmediatamente despues del procesamiento. Como se muestra en la Tabla 1, el acondicionamiento en proceso no afecta la distribucion de tamano de particula de las particulas de GP micronizadas.
Tabla 1: Comparacion de las distribuciones de tamano de particula GP micronizadas
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Las tandas experimentales de particulas de GP micronizadas se prepararon de acuerdo con el sistema de acondicionamiento en proceso como se describe en el presente documento. Los parametros de molienda a chorro y los parametros de acondicionamiento utilizados para el acondicionamiento en proceso para cada una de las tandas experimentales se muestran en la Tabla 2. La tanda 1A fue una tanda de control de GP micronizado estandar y no se acondiciono, pero se proceso utilizando gas nitrogeno seco a temperatura ambiente. La velocidad de carga del polvo para todas las tandas se establecio nominalmente en 66 g/h.
Tabla 2: Parametros de acondicionamiento en proceso GP micronizados
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La Tabla 3 enumera la distribucion de tamano de particula para las tandas experimentales segun se determino por difraccion laser inmediatamente despues del procesamiento y nuevamente despues de 1 dia de exposicion a 25°C y 60% de humedad relativa.
Tabla 3: Distribucion de tamano de particula inicial y posterior a la exposicion
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Como se muestra en la Figura 5, el analisis de la distribucion de tamano de particula de la tanda de control 1A confirma la inestabilidad del GP micronizado estandar, como lo demuestra el aumento significativo en la distribucion de tamano de particula de las particulas de GP micronizadas despues de 1 dia de exposicion.
La figura 6A es una micrografia electronica de la muestra de control 1A antes de la exposicion que muestra una morfologia amorfa con superficies y bordes rugosos y una mayor variabilidad de la forma. La Figura 6B es una micrografia electronica de la muestra de control 1A despues de la exposicion que muestra que el material de GP amorfo micronizado inestable conduce a la fusion y aglomeracion de las particulas de GP micronizadas.
En contraste, el analisis de la tanda 2D que se acondiciono de acuerdo con los parametros de acondicionamiento en el proceso que se enumeran en la Tabla 2, mostro una estabilidad del tamano de particula. Como se muestra en la Figura 7, la distribucion de tamano de particula fue esencialmente identica para el muestreo inicial y despues de la exposicion de 1 dia a 25°C y 60% de humedad relativa. Se observaron resultados similares para la estabilidad de la distribucion de tamano de particula para las muestras 2C, 2E, 2F y 2G (no mostradas).
Las micrografias electronicas de la muestra acondicionada en proceso 2E muestran una estabilidad mejorada de las particulas de GP micronizadas acondicionadas. Como se muestra en la Figura 8A, las particulas de GP micronizadas acondicionadas muestran una morfologia cristalina con superficies lisas y bordes definidos. Como se ve en la Figura 8B, las particulas de GP micronizadas acondicionadas muestran una estabilidad mejorada son fusion no aglomeracion incluso despues de la exposicion al calor y la humedad. De acuerdo con lo anterior, el sistema de acondicionamiento en proceso descrito en este documento mejora la estabilidad de las particulas de GP micronizadas y evita la fusion y aglomeracion de las particulas.
Ejemplos 2 y 3
Los ejemplos 2 y 3 proporcionan ejemplos de acondicionamiento en proceso de moleculas insolubles en agua utilizando un gas de acondicionamiento que contiene un solvente organico vaporizado (etanol) para promover el recocido. La budesonida y propionato de fluticasona se seleccionaron como compuestos representativos. Las condiciones de recocido se determinaron al seleccionar condiciones que promoverian la cristalizacion de la fraccion amorfa bajo una atmosfera de etanol determinando las correspondientes isotermas de sorcion de etanol.
Ejemplo 2
Se micronizo budesonida (16,17-(butilidenobis(oxi))-11,21 -dihidroxo-, (11-p,16-a)-pregna-1,4-dieno-3,20-diona16,17-(butilidenobis(oxi))-11,21-dihidroxo-, (11-p,16-a)-pregna-1,4-dieno-3,20-diona) utilizando un molino a chorro a escala de laboratorio ajustado a 75 psig de presion y presion de inyeccion de 80 psig. La budesonida cristalina se introdujo en el molino a chorro a una velocidad de carga de polvo de aproximadamente 25 ± 10% g/h. Se produjeron dos tandas de budesonida micronizada. Una no se sometio a un procesamiento adicional, mientras que la segunda se acondiciono para eliminar el contenido amorfo de acuerdo con la presente descripcion.
La tanda 1 (no recocida/no acondicionada) no se sometio a ningun acondicionamiento termico o de vapor. El gas nitrogeno se suministro seco al sistema (es decir, no se utilizaron solventes organicos) y el material micronizado se recolecto a temperatura ambiente. La tanda 1 se recolecto y se transfirio a un aislador purgado para el muestreo. La tanda 2 (recocida/acondicionada) se acondiciono de acuerdo con la presente descripcion utilizando un gas de acondicionamiento que incluia un vapor de etanol, con un objetivo de saturacion relativa del 75% en la zona de acondicionamiento. Para formar el gas de acondicionamiento, se atomizo etanol (95% p/p) en gas nitrogeno utilizando una boquilla atomizadora de 0.21” con un indice de flujo de gas de atomizador estandar de 30 L/min (SLPM) y un indice de flujo de liquido de 32 g/min. El indice de flujo del gas de acondicionamiento se ajusto a 205 SLPM con una temperatura de entrada del humidificador de 185°C y una salida de la zona de acondicionamiento de 30°C. La presion de molienda del molino a chorro se suministro a 75 psig con una presion de inyeccion de 80 psig, resultando en un flujo de gas nominal del micronizador de 122 SLPM, junto con un flujo de gas de acondicionamiento total (incluido el flujo de gas del atomizador) de 235 SLPM. La relacion del gas de acondicionamiento con el gas de micronizacion (tambien denominado gas de suministro) (CMR) para esta configuracion del proceso fue de 1.9:1, con un indice de flujo nominal total de gas del sistema de 357 SLPM. La tanda 2 se recolecto en un recolector de acero inoxidable de 0.5 L, se transfirio a un aislador purgado (<5% de HR) y se tomo una muestra para su analisis.
Ambas tandas de budesonida micronizada se analizaron para determinar la distribucion de tamano de particula mediante la difraccion con laser de Sympatec, con los resultados proporcionados en la Tabla 4. Como se puede ver en la Tabla 4, la tanda 2 (recocida) demostro una buena estabilidad fisica despues de la micronizacion, mientras que la tanda 1 (no recocida) demostro una aglomeracion potencial marcada por un cambio significativo en la distribucion del tamano.
Tabla 4: Distribucion de tamano de particula de la budesonida micronizada.
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Tambien se evaluo el contenido amorfo por sorcion de vapor y morfologia de particulas para ambas tandas. La Figura 9 proporciona la isoterma de sorcion de vapor de etanol a 25°C para ambas tandas de budesonida micronizada. Como se puede ver en la Figura 9, la tanda 1 (no recocida, parte superior) permanecio sustancialmente amorfa (perdida de peso al 60% p/po), mientras que la tanda 2 (recocida, parte inferior) fue estable y no mostro ningun evento de cristalizacion. La Figura 10 proporciona imagenes SEM del material de la tanda 1 y de la tanda 2, y como se puede ver con referencia a la Figura 10, el material recocido de la tanda 2 (derecha) presento superficies mas suaves y bordes mas redondeados que el material no recocido de la tanda 1 (izquierda).
Ejemplo 3
Se micronizo el propionato de fluticasona (S-(fluorometil)-6a,9-difluoro-11 p, 17-dihidroxo-16a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17p-carbotioato, 17-propanoato) utilizando un molino a chorro a escala de laboratorio establecido a 65 psig de presion de trituracion y 74 psig de presion de inyeccion. La fluticasona cristalina se cargo en el molino a chorro a una velocidad de carga de polvo de aproximadamente 25 ± 10% g/h. Se produjeron dos tandas de fluticasona micronizada. Una no se sometio a un procesamiento adicional, mientras que la segunda se acondiciono para eliminar el contenido amorfo de acuerdo con la presente descripcion.
La tanda 1 (no recocida/no acondicionada) no se sometio a ningun acondicionamiento termico o de vapor. El gas nitrogeno se suministro seco al sistema (es decir, no se utilizaron solventes organicos) y el material micronizado se recolecto a temperatura ambiente. La tanda 1 se recolecto y se transfirio a un aislador purgado para el muestreo. La tanda 2 (recocida/acondicionada) se acondiciono de acuerdo con la presente descripcion utilizando un gas de acondicionamiento que incluia un vapor de etanol, con un objetivo de saturacion relativa del 75% en la zona de acondicionamiento. Para formar el gas de acondicionamiento, se atomizo etanol (95% p/p) en gas nitrogeno utilizando una boquilla atomizadora de 0.21” con un indice de flujo de gas de atomizador estandar de 30 L/min (SLPM) y un indice de flujo de liquido de 32 g/min. El indice de flujo del gas de acondicionamiento se ajusto a 205 SLPM con una temperatura de entrada del humidificador de 185°C y una salida de la zona de acondicionamiento de 30°C. A las presiones de molienda e inyeccion dadas al sistema, el flujo de gas del micronizador resultante fue nominalmente 108 SLPM, junto con un indice de flujo de gas de acondicionamiento total (que incluye el flujo de gas del atomizador) de 235 SLPM. La relacion entre el gas de acondicionamiento y el gas de micronizacion (tambien denominado gas de suministro) (CMR) para este proceso fue de 2.2:1, con un flujo de gas total de 343 SLPM. La tanda 2 se recolecto en un recolector de acero inoxidable de 0.5 L, se transfirio a un aislador purgado (<5% de HR) y se tomo una muestra para su analisis.
Ambas tandas de fluticasona micronizada se analizaron para determinar la distribucion de tamano de particula mediante difraccion laser de Sympatec, con los resultados proporcionados en la Tabla 5. Como se puede ver en la Tabla 5, la tanda 2 (recocida) demostro una buena estabilidad fisica despues de la micronizacion, mientras que la tanda 1 (no recocida) demostro una aglomeracion marcada por un cambio en la distribucion del tamano.
Tabla 5: Distribucion de tamano de particula del propionato de fluticasona micronizado.
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Tambien se evaluo el contenido amorfo por sorcion de vapor y morfologia de particulas para ambas tandas. La Figura 11 proporciona la isoterma de sorcion de vapor de etanol a 25°C para ambas tandas de fluticasona micronizada. Como se puede ver en la Figura 11, la tanda 1 (no recocida, parte superior) permanecio sustancialmente amorfo (perdida de peso al 60% p/po), mientras que la tanda 2 (recocida, parte inferior) fue estable y no mostro ningun evento de cristalizacion. La Figura 12 proporciona imagenes SEM del material de la tanda 1 y de la tanda 2, y como se puede ver por referencia a la Figura 10, el material recocido de la tanda 2 (derecha) presento superficies mas suaves y bordes mas redondeados que el material no recocido de la tanda 1 (izquierda).
Ejemplo 4
Se produjeron tres tandas a escala ascendente de glicopirrolato micronizado (GP) a traves de un sistema de micronizacion y acondicionamiento en proceso a gran escala de acuerdo con la presente descripcion que utilizo un proceso de dos recolectores a aproximadamente 1 kg por lote. Los primeros dos tandas se fabricaron utilizando un solo lote de API cristalina sin procesar, mientras que el tercero uso una tanda diferente del mismo proveedor. Todas las tandas se produjeron en fechas diferentes utilizando la misma configuracion de proceso que utilizo el mismo molino a chorro de 4” y el mismo entorno de acondicionamiento (es decir, un objetivo del 55% de HR a una temperatura de salida de la zona de acondicionamiento de 40°C).
El sistema se llevo al equilibrio en estado estable, con el molino a chorro operando a una presion de inyeccion de 68 psig y una presion de trituracion de 48 psig para un flujo de gas micronizador de aproximadamente 36 SCFM. Nuevamente, el gas micronizador tambien sirvio como gas de suministro para el material micronizado. El indice de flujo de gas de acondicionamiento se suministro a aproximadamente 78 SCFM con una temperatura de salida del humidificador de 57°C. El agua se suministro a la boquilla atomizadora de 0.21” a una velocidad de flujo de liquido de 75.1 ml/min. La relacion de gas de acondicionamiento a gas de micronizacion (CMR) se establecio a 2.2:1. El producto se recolecto en recolectores de acero inoxidable de 8 L, que se calentaron utilizando chaqueta termica para evitar que el ambiente del recolector caiga por debajo de la temperatura del punto de rocio.
Una vez que el sistema alcanzo el estado estable, se cargo polvo en el molino a chorro a una velocidad nominal de 1 kg/h. Se realizo un cambio de recolector a la mitad de cada serie con una etapa de purga del recolector antes de cada cambio para evitar el riesgo de cualquier efecto posterior al proceso debido al vapor residual. Los recolectores se transfirieron a un aislador purgado (<5% de HR) para el muestreo y el empaque para evitar cualquier efecto posterior al proceso debido a la humedad ambiental.
Todas las tandas se analizaron para determinar la distribucion de tamano de particula mediante difraccion laser de Sympatec, con los resultados proporcionados en la Tabla 6. Se evaluaron n = 3 replicas por recolector (se muestran los valores medios). Como se puede ver en la Tabla 6, la distribucion de tamano de particula lograda en cada tanda mostro una buena reproducibilidad de tanda a tanda.
Tabla 6: Distribucion de tamano de particula de GP micronizado/recocido
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Todas las tandas tambien se analizaron para determinar el contenido amorfo por sorcion dinamica de vapor utilizando n = 2 replicas por recolector. Los resultados se proporcionan en la Tabla 7, que refleja que el contenido amorfo alcanzado en cada tanda tambien mostro una buena reproducibilidad de tanda a tanda.
Tabla 7: Contenido amorfo de GP acondicionado
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Ejemplo 5
Se micronizo sacarosa (sacarosa; a-D-glucopiranosil- (1 ^ 2) -p-D-fructofuranosido) y se acondiciono utilizando el sistema de micronizacion/recocido a gran escala utilizado en el Ejemplo 4. Se suministro sacarosa en partfculas al molino a chorro de 4” a una velocidad nominal de carga de polvo de 0.5 kg/h. Se produjeron dos tandas de sacarosa micronizada. Para la primera, el molino a chorro de 4” se ajusto a una presion de inyeccion de 80 psig y una presion de trituracion de 70 psig. Para el segundo, el molino a chorro de 4” se ajusto a una presion de inyeccion de 80 psig y una presion de trituracion de 76 psig. Se utilizaron lotes identicos del material de entrada bruto para dispensar ambas tandas. Las condiciones del proceso para cada tanda se proporcionan en la Tabla 8.
La sacarosa A (no recocida/no acondicionada) no se sometio a ningun acondicionamiento termico o de vapor. El gas nitrogeno se suministro seco al sistema y el sistema se ejecuto a temperatura ambiente. El molino a chorro funciono a una presion de inyeccion de 80 psig y una presion de trituracion de 70 psig para un flujo nominal de gas del micronizador de aproximadamente 45.0 SCFM. El fndice de flujo de gas de acondicionamiento (temperatura ambiente, 0% de HR) se suministro a aproximadamente 61.0 SCFM. La relacion de gas de acondicionamiento a gas micronizado (CMR) se establecio en 1.4:1. El producto se recolecto en recolectores de acero inoxidable 8 L, sin el uso de una chaqueta termica.
El polvo se cargo en el molino a chorro a una velocidad de carga nominal de 0.5 kg/h. Se realizo un cambio de recolector a la mitad de cada serie. Los recolectores se transfirieron a un aislador purgado (<5% de HR) para el muestreo y el empaque para evitar cualquier efecto posterior al proceso debido a la humedad ambiental.
La sacarosa B (recocida/acondicionada) se acondiciono a una humedad relativa objetivo del 55% a una temperatura de salida de la zona de acondicionamiento de 40°C. El sistema se llevo al equilibrio en estado estable, con el molino a chorro operando a una presion de inyeccion de 80 psig y una presion de trituracion de 76 psig para un flujo nominal de gas del micronizador de aproximadamente 49.4 SCFM. El fndice de flujo de gas de acondicionamiento se suministro a aproximadamente 61.8 SCFM con una temperatura de salida del humidificador de 157.2°C. El agua se envio a una boquilla atomizadora de 0.21” a una velocidad de flujo de lfquido de 76.2 ml/min. La relacion de gas de acondicionamiento a gas micronizado (CMR) se establecio en 1.4:1. El producto se recolecto en recolectores de acero inoxidable de 8 L, que se calentaron utilizando chaqueta termica para evitar que el ambiente del recolector caiga por debajo de la temperatura del punto de rocfo.
Una vez que el sistema alcanzo el estado estable, se cargo el polvo en el molino a chorro a una velocidad de 0.5 kg/h. Se realizo un cambio de recolector a la mitad de cada serie, incluida una etapa de purga del sistema antes de cada cambio para evitar el riesgo de cualquier efecto posterior al proceso debido al vapor residual. Los recolectores se transfirieron a un aislador purgado (<5% de HR) para el muestreo y el empaque para evitar cualquier efecto posterior al proceso debido a la humedad ambiental.
Tabla 8: Condiciones de proceso para la produccion de tandas de sacarosa micronizadas
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Ambas tandas de sacarosa micronizadas se analizaron para determinar la distribucion de tamano de particula mediante difraccion con laser Sympatec. Los resultados del analisis se proporcionan en la Tabla 9 y la Figura 15. La sacarosa A no se probo despues de la exposicion, sin embargo, la fusion del material en la estabilidad se confirmo mediante observacion visual, lo que demuestra un polvo inestable. La sacarosa B se expuso a un ambiente de 25°C/60% de HR y mostro una buena estabilidad incluso despues de la exposicion. La Figura 15 muestra la distribucion de tamano de particula observada en la sacarosa B despues de que se hizo recientemente y luego se expuso a un ambiente de 25°C/60% de HR.
Tabla 9: Distribucion de tamano de particula de la sacarosa micronizada
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Tambien se evaluo el contenido amorfo por sorcion de vapor y morfologia de particulas para ambas tandas de sacarosa micronizada. La Figura 13 proporciona la isoterma de sorcion de vapor de agua a 25°C para ambas tandas de sacarosa micronizada. Como se puede ver en la Figura 13, la sacarosa A (no recocida, parte superior) se mantuvo sustancialmente amorfa (perdida de peso a 30% p/po), mientras que la sacarosa B (recocida, parte inferior) era estable y no mostro ningun evento de cristalizacion. La figura 14 proporciona formacion de imagenes SEM del material de la sacarosa A y la sacarosa B, y como se puede ver en referencia a la figura 14, el material recocido de la sacarosa B (derecha) presento superficies mas suaves y bordes mas redondeados que el material no recocido de la sacarosa A (izquierda).
Ejemplo 6
El compuesto A, un nuevo antagonista muscarinico bifuncional y agonista beta2 (IUPAC: sal de 7-[(1R)-2-[2-[2-fluoro-5-[[4-(2-isopropiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il]metil]fenil]etilamino]-1-hidroxo-etil]-4-hidroxo-3H-1,3-benzotiazol-2-ona; di[acido [(1 S,4R)-7,7-dimetil-2-oxo-norbornan-1 -il]metanosulfonico]), se selecciono para micronizacion y posterior eliminacion del solvente utilizando etapas de acondicionamiento primaria y secundaria. El compuesto A retuvo ~5% de solvente residual de alcohol isopropilico despues de la fabricacion. El compuesto A se micronizo y acondiciono utilizando un sistema de acondicionamiento en proceso de acuerdo con la presente descripcion que incluia un molino a chorro de 1". Las condiciones del proceso se seleccionaron para promover el intercambio de solvente para reducir o eliminar el alcohol isopropilico residual y reemplazar el alcohol isopropilico directamente por agua o con etanol y luego con agua. Se produjeron tres tandas del Compuesto A micronizado como se describe en la Tabla 10. A continuacion, se utilizaron lotes identicos del material de entrada bruto para dispensar las tres tandas.
Tabla 10
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La tanda 1 (no recocida) no sufrio ningun acondicionamiento termico o de vapor. El gas nitrogeno se suministro seco al sistema y funciono a temperatura ambiente (es decir, no se utilizo calor ni vapor de solvente). El indice de flujo de gas de acondicionamiento total fue de 255 SLPM. El indice de flujo de gas de micronizacion fue de aproximadamente 110 SLPM a las presiones de molienda dadas, lo que dio una relacion de gas de acondicionamiento a gas de micronizacion (CMR) de 2.3:1 y un flujo de gas total de 365 SLPM. La tanda 1 se recolecto y se transfirio a un aislador purgado para el muestreo.
La tanda 2 (acondicionada con vapor de agua a 29°C/69% de HR) se acondiciono utilizando un gas de acondicionamiento que proporcionaba vapor de agua a 69% de humedad relativa (HR) en la zona de acondicionamiento. El gas de acondicionamiento se formo al atomizar agua en gas de nitrogeno utilizando una boquilla atomizadora de 0.21”, con un indice de flujo de gas de atomizador fijo de 35 L/min estandar (SLPM) y un indice de flujo de liquido de 7 g/min. La velocidad de flujo de gas de acondicionamiento se ajusto a 220 SLPM con una temperatura de entrada del humidificador de 100°C y una salida de la zona de acondicionamiento de 29°C. El indice de flujo de gas de acondicionamiento total, que incluye el atomizador, fue de 255 SLPM. El indice de flujo de gas de micronizacion fue de aproximadamente 110 SLPM en las presiones de molienda dadas, dando una relacion de gas de acondicionamiento a gas de micronizacion (CMR) de 2.3:1 y un flujo de gas total de 365 SLPM. La tanda 2 se recolecto en un recolector de acero inoxidable de 0.5 L, se transfirio a un aislador purgado (<5% de HR) y se tomo una muestra para analisis.
La tanda 3 (acondicionamiento primario con etanol a 30°C/53% de RS; acondicionamiento secundario con agua a 30°C/67% de HR) se acondiciono utilizando un gas de acondicionamiento que incluye vapor de etanol, con un objetivo de 75% de saturacion relativa En la zona de acondicionamiento. El gas de acondicionamiento se formo al atomizar etanol (95% p/p) en gas nitrogeno utilizando una boquilla atomizadora de 0.21”, con un indice de flujo de gas de atomizador fijo de 35 L/min estandar (SLPM) y un indice de flujo de liquido de 28 g/min. El indice de flujo del gas de acondicionamiento se ajusto a 220 SLPM con una temperatura de entrada del humidificador de 150°C y una salida de la zona de acondicionamiento de 30°C. El indice de flujo del gas de micronizacion fue de aproximadamente 110 SLPM a las presiones de molienda dadas, dando una relacion de gas de acondicionamiento a gas de micronizacion (CMR) de 2.3:1 y un flujo de gas total de 365 SLPM. Luego de finalizacion del acondicionamiento con etanol, se detuvo el flujo de liquido de etanol y el proceso se ajusto para proporcionar un gas de acondicionamiento que contenia vapor de agua. Se ajusto la temperatura de entrada del humidificador de a 100°C y luego se cargo agua en el sistema a una velocidad de flujo de 7 g/min a una temperatura de salida CZ y una temperatura del recolector de 30°C. El material se acondiciono de forma secundaria en el recolector con un gas de acondicionamiento que contenia vapor de agua 67% de HR. La tanda 3 se recolecto en un recolector de acero inoxidable de 0.5 L, transferido a un aislador purgado (<5% de HR) y muestreado para analisis.
Todas las tres tandas se analizaron para determinar la distribucion de tamano de particula mediante difraccion laser de Sympatec, con los resultados mostrados en la Tabla 11. La distribucion de tamano de particula del Compuesto A acondicionado demuestra una buena reproducibilidad, y la distribucion de tamano de particula del Compuesto A acondicionado es consistente con el material micronizado no recocido.
Tabla 11
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Tambien se analizo el contenido de solvente residual del material de diferentes tandas. La Tabla 12 muestra el contenido de solvente residual de los materiales de cada tanda segun lo evaluado por analisis de GC. El solvente residual se elimina parcialmente utilizando acondicionamiento primario (etanol) y secundario (agua). El material que se trato mediante un proceso de acondicionamiento secundario mostro un reemplazo mayor de la API.
Tabla 12
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Ejemplo 7
Se recibio el compuesto A (IUPAC: sal de 7-[(1R)-2-[2-[2-fluoro-5-[[4-(2-isopropiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il]metil]fenil]etilamino]-1-hidroxo-etil]-4-hidroxo-3H-1,3-benzotiazol-2-ona; di[acido [(1S,4R)-7,7-dimetil-2-oxo-norbornan-1-il]metanosulfonico]) con un contenido residual de etanol de 3.8%. Este material se habia micronizado y acondicionado previamente de acuerdo con la presente descripcion para reducir la presencia de isopropilo (IPA) y etanol (EtOH) por intercambio/eliminacion de solvente. El material se expuso a otro gas de acondicionamiento que incluia vapor de agua y se mezclo con el gas de acondicionamiento en una zona de acondicionamiento durante aproximadamente 1.5 horas. Como se muestra en la Tabla 13, el IPA y EtOH residual se eliminaron casi por completo y aumento el contenido de agua del material.
Tabla 13
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Claims (25)

REIVINDICACIONES
1. Un metodo para acondicionar un material cristalino micronizado que comprende:
aerolizar partfculas cristalinas micronizadas dentro de un gas de suministro, en el que dichas partfculas cristalinas micronizadas contienen uno o ambos de un material amorfo y un solvente residual;
mezclar continuamente las partfculas cristalinas micronizadas con un gas de acondicionamiento que comprenden un gas portador y un vapor de solvente en una camara;
mantener las partfculas cristalinas micronizadas aerolizadas en contacto con el gas de acondicionamiento durante suficiente tiempo para resultar en el recocido de dichas partfculas cristalinas micronizadas, en las que dicho recocido resulta en uno o ambos de la reduccion de la presencia del material amorfo o la reduccion en la cantidad de solvente residual; y separar las partfculas cristalinas micronizadas del gas de acondicionamiento.
2. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el material cristalino micronizado se mezcla con el gas de acondicionamiento durante entre 0.1 a 600 segundos antes de que el material cristalino micronizado salga de la zona de acondicionamiento.
3. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el material cristalino micronizado es soluble en agua, el vapor de solvente incluido en el gas de acondicionamiento es un vapor de solvente acuoso, y el gas de acondicionamiento se proporciona a una temperatura que varfa desde 20°C hasta 100°C y a una humedad relativa que varfa desde 0.05% hasta 95%.
4. El metodo de la reivindicacion 1, en el que material cristalino micronizado no es soluble en agua, el vapor de solvente incluido en el gas de acondicionamiento es un vapor de solvente organico, y el gas de acondicionamiento se proporciona a una temperatura que varfa desde 20°C hasta 100°C y a una saturacion relativa de un solvente no acuoso en el rango de 0.05% a 95%.
5. El metodo de la reivindicacion 1, en el que material cristalino micronizado es una mezcla de materiales solubles en agua y no solubles en agua, el vapor de solvente incluido en el gas de acondicionamiento comprende un vapor de solvente acuoso y un vapor de solvente organico, y el gas de acondicionamiento se suministra a una temperatura que varfa desde 10°C hasta 100°C y a una humedad relativa del solvente acuoso en el rango de 0.05% a 95% y saturacion relativa del solvente no acuoso en el rango de 0.05% a 95%.
6. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el material cristalino micronizado se produce utilizando un molino a chorro y se aeroliza en el flujo de gas del molino a chorro.
7. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el gas de acondicionamiento se mezcla con el material cristalino micronizado aerolizado en una relacion de 1 a 10 partes del gas de acondicionamiento con 1 parte del material cristalino micronizado aerolizado.
8. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el gas de acondicionamiento se suministra a una velocidad de flujo que varfa desde aproximadamente 25 pies cubicos estandar por minuto (SCFM) hasta 300 SCFM o 200 SCFM mientras que se mezcla con el material cristalino micronizado.
9. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el gas de acondicionamiento comprende gas de nitrogeno.
10. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el material cristalino micronizado se mezcla con el gas de acondicionamiento en una camara cerrada.
11. El metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que las partfculas cristalinas micronizadas comprenden glicopirrolato.
12. El metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que las partfculas cristalinas micronizadas comprenden budesonida.
13. Un sistema para acondicionamiento en proceso de un material cristalino micronizado que comprende:
una zona de micronizacion que comprende un dispositivo para micronizar por lo menos un material cristalino; una zona de mezcla en comunicacion fluida con la zona de micronizacion, en la que por lo menos un material cristalino micronizado se suministra desde la zona de micronizacion hasta la zona de mezcla y allf se mezcla con un gas de acondicionamiento;
una zona de suministro de gas de acondicionamiento en comunicacion fluida con la zona de mezcla, la zona de suministro de gas de acondicionamiento que proporciona el gas de acondicionamiento a una temperatura deseada y concentracion de vapor de solvente a la zona de mezcla que se va a mezclar con por lo menos un material cristalino micronizado;
una zona de acondicionamiento en comunicacion fluida con la zona de mezcla, en la que la mezcla de por lo menos un material cristalino micronizado y el gas de acondicionamiento se suministra y permanece en la zona de acondicionamiento durante un tiempo de residencia deseado;
una zona de separacion y recoleccion, en la que el material cristalino micronizado acondicionado se separa del gas de acondicionamiento y se recolecta el agente activo condicionado.
14. El sistema de la reivindicacion 13, en el que el material cristalino micronizado es soluble en agua y la zona de suministro de gas de acondicionamiento se configura para proporcionar el gas de acondicionamiento a una temperatura que varia desde 20°C hasta 100°C y a una humedad que varia desde 0.05% hasta 90% humedad relativa.
15. El sistema de la reivindicacion 13, en el que el material cristalino micronizado no es soluble en agua y la zona de suministro de gas de acondicionamiento se configura para proporcionar el gas de acondicionamiento a una temperatura que varia desde 20°C hasta 100°C y a una saturacion relativa de un solvente no acuoso en el rango de 0.05% a 90% en la corriente de gas de acondicionamiento que fluye.
16. El sistema de la reivindicacion 13, en el que el material cristalino micronizado es una mezcla de materiales solubles en agua y no solubles en agua, y la zona de suministro de gas de acondicionamiento se configura para proporcionar el gas de acondicionamiento a una temperatura que varia desde 20°C hasta 30°C y a una humedad relativa de 50 a 75% y una saturacion relativa de un solvente no acuoso en el rango de 50% a 75% en la corriente de gas de acondicionamiento que fluye.
17. El sistema de la reivindicacion 13, en el que la zona de suministro de gas de acondicionamiento se configura para proporcionar el gas de acondicionamiento a una temperatura de aproximadamente 25°C y con una humedad de aproximadamente 65% humedad relativa.
18. El sistema de la reivindicacion 13, en el que la zona de acondicionamiento se configura para mantener la mezcla de por lo menos un material cristalino micronizado y el gas de acondicionamiento dentro de la zona de acondicionamiento durante un tiempo de residencia de entre 0.5 a 60 segundos, preferiblemente entre 1 y 10 segundos y preferiblemente 3 segundos.
19. El sistema de la reivindicacion 13, en el que la zona de micronizacion comprende un molino a chorro configurado para micronizar por lo menos un material cristalino.
20. El sistema de la reivindicacion 16, en el que la zona de suministro de gas de acondicionamiento se configura para proporcionar el gas de acondicionamiento a la zona de mezcla a una velocidad de flujo que varia desde 150 pies cubicos estandar por minuto (SCFM) hasta 300 SCFM y preferiblemente desde 35 SFCM hasta 200 SCFM.
21. El sistema de la reivindicacion 13, en el que la zona de mezcla comprende un ensamble de cabezal de dispersion, y en el que el gas de acondicionamiento y el material cristalino micronizado se mezclan en el ensamble de cabezal de dispersion.
22. El sistema de la reivindicacion 21, en el que el ensamble de cabezal de dispersion comprende un cabezal de mezcla configurado para controlar la mezcla del gas de acondicionamiento y por lo menos un material cristalino micronizado, y el cabezal de mezcla comprende una entrada de boquilla de inyeccion configurada para suministrar el gas de acondicionamiento a una boquilla de inyeccion, y en el que el cabezal de mezcla comprende una entrada de gas de suministro configurada para suministrar el material cristalino micronizado a la boquilla de inyeccion, y en el que la boquilla de inyeccion se configura para mezclar el gas de acondicionamiento con por lo menos un material cristalino micronizado.
23. El sistema de la reivindicacion 13, en el que el tiempo de residencia en la zona de acondicionamiento de la mezcla del material cristalino micronizado y el gas de acondicionamiento se puede modificar al ajustar la geometria de la zona de acondicionamiento.
24. El sistema de la reivindicacion 13, en el que el tiempo de residencia en la zona de acondicionamiento de la mezcla del material cristalino micronizado y el gas de acondicionamiento se puede modificar al ajustar la velocidad en la cual la mezcla del material cristalino micronizado y el gas de acondicionamiento se suministra desde la zona de mezcla hasta la zona de acondicionamiento.
25. El sistema de la reivindicacion 13, en el que la zona de separacion y recoleccion comprende un recolector de ciclones.
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