DE19614421C2 - Verfahren zur Herstellung eines biodegradierbaren Knochenersatz- und Implantatwerkstoffes und biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines biodegradierbaren Knochenersatz- und Implantatwerkstoffes, bestehend aus einem Komposit auf der Basis eines biodegradierbaren organischen und eines biodegradierbaren anorganischen Bestandteiles und einen biodegradierbaren Knochenersatz- und Implantatwerkstoff.

Zur Heilung von Knochendefekten und zur Fixierung von Knochenfrakturen haben sich zahlreiche unterschiedliche Behandlungsverfahren bewährt. In den zurückliegenden 10 bis 15 Jahren kann man jedoch sowohl für die Defektauffüllung als auch für die Osteo­ synthese beobachten, daß für bestimmte Indikationsbereiche zunehmend synthetische biodegradierbare Materialien zum Einsatz kommen. Mit Anwendung dieser Materialien schließt man das Verbleiben von Fremdkörpern im Organismus von vornherein aus bzw. erspart dem Patienten die Belastungen einer Zweitoperation.

Speziell für die Behandlung von wenig oder nicht belasteten Knochenfrakturen nach dem Osteosyntheseverfahren werden immer häufiger Nägel, Platten und Schrauben aus biodegradierbaren Polymeren verwendet. Verschiedene Polymergruppen wurden bereits für diese Anwendung vorgeschlagen. Aufgrund der relativen Unbedenklichkeit ihrer Abbauprodukte haben für diesen Bereich die Polylactide, Polyglycolide und deren Copolymere eine besondere Bedeutung gewonnen. Ihre Zusammensetzung und Herstellung wird u. a. in EP 0 401 844 beschrieben.

Biomechanisch erbringen diese Polymerimplantate Vorteile dadurch, daß sie anfangs die tragenden Funktion der Knochenfragmente voll übernehmen, diese aber im Verlaufe des Heilungsprozesses schrittweise im Zusammenhang mit ihrer Biodegradation an den Knochen übergeben. Dadurch wird die Gefahr von Inaktivitätsatrophien des Knochens gemindert.

Als Nachteil der Anwendung dieser Materialien verbleibt jedoch, daß sie keinerlei Bioaktivität aufweisen und eher das Wachstum von Bindegewebe als das von Kno­ chengewebe begünstigen. Außerdem werden im Implantatlager während der Degra­ dationsphase vor allem bei massiveren Teilen und Materialien mit kurzer Degradations­ zeit hohe Konzentrationen an sauren Abbauprodukten abgegeben, die zu Gewe­ bereaktionen und/oder Osteolyseerscheinungen in der Umgebung des Implantatlagers führen können.

Zur Verbesserung der Bioaktivität, des Verwachsens des Implantats mit dem Knochen­ gewebe bzw. zur Förderung des Einwachsens von Knochengewebe in poröse Implantatformkörper wurden bereits verschiedene Mischungen von biodegradierbaren Polymeren und Biokeramiken vorgeschlagen.

So werden beispielsweise biodegradierbare und teilweise biodegradierbare Komposite in der DE 41 20 325 beschrieben. Die Materialien weisen eine offenporige Struktur auf und sind durch Anteile an Calciumphosphat-Keramik über 50 Masse-% charakterisiert. Die Keramikpartikel sind zu maximal 50% ihrer Oberfläche mit einem Biopolymer über­ zogen, um ein gutes Einwachsen des Knochens zu ermöglichen. Gleichzeitig bildet das Biopolymer die Kittsubstanz für die Calciumphosphat-Keramik. Als anorganische Kom­ positbestandteile werden bevorzugt verschiedene Knochenkeramiken und als Biopoly­ mere u. a. Polylactide und Polyglycolide vorgeschlagen. Die Kompositbestandteile werden mittels Mikrowellenstrahlung erhitzt und versintert oder nach Erweichung durch mechanischen Druck verformt.

Ein weiteres biodegradierbares Kompositmaterial wird in der DE 27 42 128 zum Schutz beansprucht. Das Material besteht aus synthetischem, biologisch verträglichem und biodegradierbarem Polymer mit einem E-Modul ähnlich dem des Knochens und einem anorganischen Füllstoff, der in der Lage ist, die Resorption des Polymers zugunsten neuzubildenden Knochengewebes zu stimulieren. Der anorganische Füllstoff besteht aus Calciumphosphat, speziell TCP, und ist in einer Menge von 0,5 bis 30 Masse-% enthalten.

Die DE 26 20 891 beschreibt Komposite auf der Basis biodegradierbarer Calcium­ phosphate und biodegradierbarer Polymere. Als Calciumphosphat wird vorzugsweise Tricalciumphosphat verwendet, als Polymere Polylactide und Polyglycolide vorge­ schlagen. Die Herstellung der Komposite erfolgt durch Mischen der zerkleinerten Einzelkomponenten und Heißpressen.

Das EP 0 192 068 stellt Komposite aus 25 bis 75 Masse-% ungesinterter Calcium­ phosphat-Keramik, vorzugsweise Hydroxylapatit, Tricalciumphosphat, Calciumpyro­ phosphat und 25 bis 75 Masse% biodegradierbarem Polymer unter Schutz. Als Polymerkomponenten kommen u. a. Polyester der Milch- und Glycolsäure zum Einsatz. Als weitere Zusätze können bis zu 30 Masse% wasserlösliche, porenbildende Materialien enthalten sein. Die Kompositbestandteile werden gemischt und anschließend polymerisiert.

Komposite aus biodegradierbaren oder nicht biodegradierbaren Calcium­ phosphat-Keramiken, vorzugsweise Tricalciumphosphat oder Hydroxylapatit und Polymeren der Milch- und Glycolsäure werden in der WO 90/01342 beschrieben. Die Polymerkomponente enthält molekulargewichtsregelnde Coreaktanten, um Molmassen im Bereich von 200 bis 10000 g/Mol einzustellen. Dadurch sind die Komposite bei Körpertemperatur knetbar bis fest. Der Keramikanteil liegt im Bereich von 20 bis 65 Masse% als Granulat und/oder Pulver.

Die in der WO 88/06873 beschriebenen Komposite enthalten als Polymerkomponenten Polyester der Fumarsäure und eines Polyhydroxyalkohols. Als Calciumphosphat-Keramiken werden Tricalciumphosphat oder Hydroxylapatit vorgeschlagen. Neben der Calciumphosphat-Keramik enthalten die Komposite weitere biodegradierbare Calciumsalze, wie Calciumsulfat, Calciumcarbonat und Calciumsulfat-Halbhydrat.

Alle beschriebenen Kompositmaterialien sind für die Anwendung in der Medizintechnik als Implantat- und/oder Knochenersatzmaterialien oder zur Verankerung orthopädischer Implantate im Knochengewebe vorgesehen. Zur Herstellung der Werkstoffe sind unter­ schiedliche Verfahren beschrieben, denen allen gemeinsam ist, daß sie die Kompositbe­ standteile keinen hohen thermischen Belastungen unterwerfen. Typisch ist ebenfalls, daß das Spektrum der verwendeten Calciumphosphat-Keramiken auf die bekannten Calci­ um-Orthophosphate und Hydroxylapatit begrenzt ist. Die Resorptionsgeschwindigkeit der anorganischen Bestandteile wird dadurch auf einen engen Bereich eingegrenzt, bzw. wird die anorganische Komponente gar nicht resorbiert und verbleibt als Fremdkörper im Organismus. Ebenso sind Verfahren hoher Formgebungsgenauigkeit zur Herstellung von Implantaten, wie Spritzgießen, für die im Stand der Technik beschriebenen Materia­ lien nicht vorgesehen, so daß ein Defizit hinsichtlich form- und maßgenauer Kom­ positimplantate abgeleitet werden muß.

Ein generelles Problem bei der Herstellung von biodegradierbaren Kompositen unter Einsatz von Calciumorthophosphaten und davon abgeleiteten Biomaterialien besteht darin, daß diese bei Anwesenheit von Wasser bzw. Feuchtigkeit einer mehr oder weniger starken Hydrolyse unterliegen. Im Ergebnis dieser Hydrolysereaktion wirken diese Biomaterialien wie starke Basen. Ihre Verwendung als Kompositbestandteil wird durch dieses Verhalten vor allem im Zusammenspiel mit chemisch empfindlichen Biopolymeren eingeschränkt. In bestimmten Kombinationen kann es sogar zu erhebli­ cher chemischer Unverträglichkeit der Kompositbestandteile kommen, die eine Herstellung und Verarbeitung des gewünschten Komposites durch thermische Misch- und Formgebungsverfahren unmöglich machen.

Speziell die Herstellung von maß- und formgerechten Formkörpern mittels thermischer Verfahren, z. B. Spritzguß oder Heißpressen unter Verwendung thermisch empfindlicher Polymere, wie Polyester der Milch- und Glycolsäure und deren Copolymere, kann dadurch regelrecht verhindert werden. Für Calciumphosphat-Keramiken mit erhöhter Resorptionsgeschwindigkeit, wie sie z. B. in der WO 91/07357 beschrieben sind, findet man aufgrund der besonders starken basischen Reaktion einen so schnellen Abbau der Polymerketten, daß Komposite mittels thermischer Verfahren über die Schmelze des Polymers nicht hergestellt werden können.

In WO 90/01342 sind Werkstoffe für den Knochenersatz angegeben, die wenigstens teilweise resorbierbar sind und die als wesentliche Komponenten körperverträgliche Keramikwerkstoffe in Abmischung mit körperresorbierbaren Oligomeren und/oder Polymeren niederer Hydroxycarbonsäuren enthalten.

Beschrieben ist hier eine speziell zusammengesetzte Harzkomponente des bioresorbierbaren organischen Kompositbestandteils, deren freie Carboxylgruppen optional in Alkali- und/oder Erdalkalisalzgruppen umgewandelt werden können, wobei die verwendeten anorganischen Kompositbestandteile die üblichen gesinterten oder ungesinterten Calciumphosphatkeramiken sind.

Ferner ist nach EP 0 564 369 ein Komposit aus bioresorbierbaren Polymer und Calciumcarbonat-Granulat bekannt.

Mit den im Stand der Technik beschriebenen Lösungen ist es nicht möglich, bioresorbierbare Komposite in einem breiten Zusammensetzungsbereich der synthetischen anorganischen Komponenten herstellen zu können und die chemische Unverträglichkeit zwischen diesen und den für Zersetzungsreaktionen empfindlichen bioresorbierbaren Polymeren auf ein verträgliches Mindestmaß zu reduzieren.

Gelingt die Herstellung von Kompositformkörpern mittels Spritzgießen, so stellt man häufig fest, daß die mechanischen Eigenschaften der Proben beschränkt sind und bei unverstärkten Kompositen nicht die Festigkeitswerte des reinen Polymers erreicht werden. Man kann annehmen, daß dieser Nachteil auf einen bereits beginnenden Abbau der Polymerketten und eine nicht ausreichende Grenzflächenfestigkeit zwischen an­ organischer und organischer Komponente zurückzuführen ist. Als eine Ursache für unzureichende Grenzflächenfestigkeit kommt u. a. partieller Polymerabbau bevorzugt an der Grenzfläche Keramikkorn/Polymermatrix in Betracht, der zur Bildung von Schwachstellen führt und somit die mechanischen Eigenschaften der Komposite reduziert.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das Zusammensetzungsfeld für biodegra­ dierbare Knochenersatz- und Implantatwerkstoffe und die Möglichkeiten zur Her­ stellung von Formkörpern mittels thermischer Formgebungsverfahren zu erweitern sowie die mechanischen Festigkeiten biodegradierbarer Knochenersatz- und Im­ plantatwerkstoffe zu verbessern.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe mit den kennzeichnenden Merkmalen der Patentansprüche 1 und 9 gelöst.

Vorteilhafte Ausgestaltungen sind in den Unteransprüchen angegeben.

Der biodegradierbare Knochenersatz- und Implantatwerkstoff besteht aus einem Kom­ posit auf der Basis eines biodegradierbaren organischen Polymers und eines biode­ gradierbaren anorganischen Bestandteils. Der biodegradierbare organische Bestandteil ist ein Vertreter der in vivo abbaubaren Polymere, während der biodegradierbare anorganische Bestandteil aus Partikeln eines wenig bis schwer löslichen, synthetischen, stöchiometrisch und/oder nichtstöchiometrisch zusammengesetzten, amorphen, amorph-kristallinen und/oder kristallinen Alkali-Erdalkali- und/oder Erdalkali-Salzgemi­ sches einer oder mehrerer mehrbasiger anorganischer Säuren besteht. Die Partikel des Salzgemisches weisen mindestens in einer Oberflächenschicht eine solche chemische Zusammensetzung auf, daß ihre bei Körpertemperatur frisch gesättigte wäßrige Lösung einen pH-Wert im Bereich des physiologischen Wertes aufweist.

Das biodegradierbare organische Polymer ist dabei vorzugsweise ein Polyester aus der Gruppe der Polyglycolide, Polylactide bzw. deren Copolymere. Bevorzugt besteht das biodegradierbare organische Polymer aus Poly(L-lactid), Poly(D-lactid), Poly(D,L-lactid), Poly(glycolid) oder davon abgeleiteten Copolymerisaten, wobei der Comonomeranteil bis zu 50 Masse-% beträgt.

Als Comonomere in Form copolymerisierbarer cyclischer Ester kommen neben den verschiedenen Laetid-Formen auch Glycolid, Dioxanon, Trimethylencarbonat oder ein Lacton der β-Hydroxybuttersäure und/oder β-Hydroxyvaleriansäure in Frage. Zur Gewährleistung einer hinreichenden mechanischen Festigkeit für tragende Anwen­ dungen weist das biodegradierbare organische Polymer im gefertigten und sterilisierten Kompositformkörper mindestens eine Molmasse von 100 000 g/Mol auf. Weiterhin ist eine spezielle Form des biodegradierbaren organischen Polymers als Polymerblend ausgeführt und stellt eine Mischung sich mechanisch verstärkender, verschieden hochmolekularer Polymere dar.

Je nach Mengenanteil des biodegradierbaren organischen Bestandteils und Kom­ positherstellungsverfahren fungiert dieser als Matrix des Komposites oder verkittet die Partikel des biodegradierbaren anorganischen Bestandteils. Für eine hinreichende mechanische Festigkeit des biodegradierbaren Knochenersatz- und Implantatmaterials ist anzustreben, daß die Partikel des anorganischen Bestandteils möglichst vollständig vom organischen Bestandteil umschlossen sind und eine hohe Grenzflächenfestigkeit erreicht wird.

Der biodegradierbare anorganische Bestandteil des Komposites besteht aus Partikeln eines Alkali-Erdalkali- und/oder Erdalkali-Salzgemisches der Orthophosphorsäure, Schwefelsäure, Kieselsäure und/oder Kohlensäure. Als Alkalioxide sind vorzugsweise Na₂O und/oder K₂O und als Erdalkalioxide bevorzugt CaO und/oder MgO enthalten. Die Partikel dieses Salzgemisches weisen in ihrer bei einer Körpertemperatur von 37°C frisch gesättigten wäßrigen Lösung einen pH-Wert im Bereich zwischen 6,5 bis 8,5 auf, bevorzugt ist jedoch ein Bereich von 7,4 ± 0,5. Dieser Wert verändert sich in einer Zeitspanne von 30 Minuten nach der ersten Messung unmittelbar nach der Herstellung der gesättigten Lösung um nicht mehr als ± 0,2.

Die Partikel des biodegradierbaren anorganischen Bestandteils bestehen aus einem ungesinterten Fällungsprodukt, aus einem Sinter- und/oder einem Schmelzprodukt. Ihre Größe variiert mit der angestrebten Zielstellung im Bereich von 1 bis 500 nm. Der biodegradierbare Knochenersatz- und Implantatwerkstoff enthält den biodegradierbaren organischen Bestandteil in einer Menge von 5 bis 99 Masse-% und den biodegradierbaren anorganischen Bestandteil in einer Menge von 1 bis 95 Masse-%.

Eine besondere Bedeutung bei der Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe kommt der gezielten Einstellung der Basizität des biodegradierbaren anorganischen Bestandteils zu. Neben den günstigen physiologischen Auswirkungen auf das Zellwachstum hat die gezielte Einstellung des pH-Wertes im physiologischen Bereich vor allen Dingen vorteilhafte verfahrenstechnische Auswirkungen. Ein biodegradierbarer anorganischer Kompositbestandteil, der beim Aufschlämmen in Wasser einen pH-Wert um 7,4 erzeu­ gt, führt überraschenderweise zu einem wesentlich geringeren Abbau der Polymerkomponente während einer thermischen Formgebung, als dies z. B. bei Zusatz stark basischer Alkali-Erdalkali- und/oder Erdalkaliphosphate der Fall ist. Mit einem derartig "neutralen" biodegradierbaren anorganischen Kompositbestandteil reduzieren sich die Abbaugeschwindigkeiten im Bereich der Arbeitstemperaturen thermischer Formgebungsverfahren so weit, daß sich die Herstellbarkeit von Formkörpern aus den erfindungsgemäßen Knochenersatz- und Implantatwerkstoffen mittels z. B. Spritzguß deutlich verbessert, z. T. sogar die Herstellung erst ermöglicht wird.

Für die Herstellung des biodegradierbaren anorganischen Bestandteils kommen die bekannten Verfahren der Säure-Basen-Reaktionen zur Salzbildung zur Anwendung. Dabei berechnet man die Mengenverhältnisse der Komponenten so, daß z. B. beim Fällen aus wäßriger Lösung oder beim Sintern geeigneter Verbindungen bzw. bei deren Schmelze das als Reaktionsprodukt gebildete Salzgemisch einen neutralen Charakter aufweist und der pH-Wert seiner frisch gesättigten wäßrigen Lösung o. g. Kriterien entspricht.

Erfindungsgemäße biodegradierbare anorganische Bestandteile, die über Hochtempera­ turreaktionen hergestellt werden, bezeichnet man in der Regel als Keramiken, Gläser oder Glaskeramiken. Ihr Herstellungsverfahren, das auf Festkörperdiffusion oder Einschmelzreaktionen beruht, kann man jedoch auch als Säure-Base-Reaktion oder Sal­ zumsetzung betrachten. Die resultierenden Reaktionsprodukte sind deshalb als wenig oder schwer lösliche Salze bzw. Salzgemische zu klassifizieren, deren chemische Zu­ sammensetzung nicht den stöchiometrischen Gesetzen definierter chemischer Verbindungen entsprechen muß. Solche Materialien werden u. a. in der WO 91/07357 beschrieben.

Sind die basischen und sauren Bestandteile des biodegradierbaren anorganischen Bestandteils im gewünschten Verhältnis, reagiert das Salzgemisch "neutral" und weist in seiner frisch gesättigten wäßrigen Lösung einen pH-Wert im Bereich des physiologi­ schen Wertes auf Überwiegen z. B. die basischen Anteile, so besitzt die frisch gesättigte wäßrige Lösung pH-Werte, die im stark alkalischen Bereich liegen. Dabei sind pH-Werte bis 11 durchaus möglich.

Salze oder Salzgemische mit derartig hohen pH-Werten sind erfindungsgemäß als biodegradierbarer anorganischer Bestandteil ungeeignet. Ihre Anwendung wird dadurch möglich, daß man die Partikel des biodegradierbaren anorganischen Bestandteils vor der Vereinigung mit dem biodegradierbaren organischen Bestandteil einer wenigstens oberflächlichen Auslaugung oder Säureumsetzung unterwirft. Bei dieser Reaktion werden die basischen Bestandteile des Materials neutralisiert und zum Teil ausgelaugt. Die Oberflächenreaktionsschicht dient gleichzeitig als Diffusionsbarriere und verhindert den weiteren Durchtritt der basischen Komponenten aus dem Partikelkern. Die Dicke der Reaktionsschicht wird mindestens so gewählt, daß sich der im Bereich des physiologischen pH-Wertes liegende pH einer frisch gesättigten wäßrigen Lösung in­ nerhalb von 30 Minuten nicht mehr als ±0,2 verändert. Dies reicht im allgemeinen aus, um eine Verarbeitbarkeit mit der Polymerkomponente zu sichern.

Gleichzeitig wurde überraschend gefunden, daß eine derart behandelte Partikelober­ fläche mit einer neutralen Reaktionsschicht, die einen pH im physiologischen Bereich sichert, im Vergleich zu unbehandelten biodegradierbaren anorganischen Bestandteilen signifikant höhere mechanische Festigkeiten im Komposit sichert.

Formkörper des biodegradierbaren Knochenersatz- und Implantatwerkstoffes weisen je nach Herstellungsverfahren eine offenporige Struktur auf oder sind frei von offener und/oder geschlossener Porosität. Zur Erzielung einer offenporigen Struktur enthält die Mischung der Kompositbestandteile bis zu 60% porenbildende Mittel. Durch diesen Zusatz und die gewählten Sinterbedingungen ist eine offene Porosität im Bereich von 10 bis 50% einstellbar. Formkörper, die nach dem Heißpreßverfahren oder der Spritzgußtechnologie gefertigt werden, sind dagegen frei von jeglicher Art von Porosität, vorausgesetzt, man arbeitet mit vakuumgetrockneten Ausgangsstoffen.

Formkörper des biodegradierbaren Knochenersatz- und Implantatwerkstoffes werden nach dem trockenen Mischen der fein zerkleinerten, vakuumgetrockneten organischen und anorganischen Kompositbestandteile nach einem der thermischen Verfahren Sintern, Heißpressen, Extrudieren oder Spritzgießen gefertigt. Das Herstellungsver­ fahren kann auch aus Kombinationen dieser Verfahren bestehen. Zum Beispiel ist es auch möglich, die Extrusion der Kompositbestandteile zu deren innigen Mischen zu nutzen. Günstige Kornfraktionen der Kompositbestandteile für den Mischvorgang liegen < 500 nm, vorteilhafterweise < 200 nm.

Überwiegen in der Mischung der Kompositbestandteile der biodegradierbare anorgani­ sche Bestandteil, wird das Gemisch bevorzugt aus Lösungen und/oder Suspensionen durch Eindampfen des Lösungsmittels und/oder durch Ausfällung der gelösten Anteile hergestellt. Dazu löst man den Polymeranteil in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Aceton oder Chloroform auf, suspendiert den keramischen Anteil homogen und fällt das Polymer durch Zugabe einer geeigneten Flüssigkeit, wie Alkohol oder Wasser aus. Während der Fällung umschließt das Polymer die suspendierte Komponente, und es kommt zu einer gemeinsamen Fällung der Kompositbestandteile.

Eine vollständige Umhüllung des gesamten Keramikkornes durch das Polymer erhält man beim Verdampfen des Lösungsmittels einer Suspension des biodegradierbaren anorganischen Bestandteils in einer Lösung des biodegradierbaren organischen Bestandteils. Diese vollständige Umhüllung hat für die Kompositbildung Vorteile hinsichtlich der Grenzflächenfestigkeit zwischen biodegradierbaren anorganischen und organischen Bestandteil, und verbessert die mechanischen Eigenschaften des Kom­ posites. Sie gestattet gleichzeitig niedrigere Arbeitstemperaturen bei der thermischen Formgebung, was wiederum den Polymerabbau reduziert. Ein solcher polymerumhüllter biodegradierbarer anorganischer Bestandteil kann auch nach dem Verfahren des trocke­ nen Mischens der Kompositbetandteile weiterverarbeitet werden. Selbstverständlich ist es auch möglich, diese Umhüllung der Partikel des biodegradierbaren anorganischen Bestandteils durch den biodegradierbaren organischen Bestandteil durch Zusammenführen der Komponenten in einer Wirbelschicht vorzunehmen.

Schließlich werden poröse Formkörper des erfindungsgemäßen biodegradierbaren an­ organischen Bestandteils erhalten, indem man offenporige Formkörper des biodegra­ dierbaren anorganischen Bestandteils mit Lösungen des biodegradierbaren organischen Bestandteils tränkt und das Lösungsmittel verdampft. Diese Vorgehensweise führt bei hohen keramischen Anteilen zu einer strukturellen Verfestigung der Formkörper des biodegradierbaren Knochenersatz- und Implantatwerkstofes.

Die Formkörper des biodegradierbaren Knochenersatz- und Implantatwerkstofes erhalten bei Einsatz des biodegradierbaren anorganischen Bestandteils in Partikelform ihre Endform unmittelbar durch das thermische Formgebungsverfahren, oder ihre Endform wird aus einer Preform durch thermisches Umformen hergestellt. Setzt man den biodegradierbaren anorganischen Bestandteil als offenporigen Sinterformkörper ein, ist die Pre- oder Endform durch diesen vorgegeben. In allen Fällen ist der Formkörper aus dem erfindungsgemäßen biodegradierbaren Knochenersatz- und Implantatwerkstoff durch spanende Formänderung in seiner geometrischen Gestalt und den Endmaßen noch bearbeitbar.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Ausführungsbeispielen erläutert.

Ausführungsbeispiel 1:

Calciumcarbonat in wäßriger Suspension und Orthophosphorsäure werden im molaren Mengenverhältnis von 3 : 2 umgesetzt. Als Reaktionsprodukt entsteht ein Salzgemisch aus Calciumhydrogenphosphat und Calciumcarbonat. Die frisch gesättigte wäßrige Aufschlämmung zeigt einen pH-Wert von 7,2. Dieser Wert verändert sich über einen Zeitraum von 30 Minuten nicht. Das Fällungsprodukt wird vakuumgetrocknet und in einer Kornfraktion < 100 nm als biodegradierbarer anorganischer Bestandteil (baB) baB1 für weitere Untersuchungen bereitgestellt.

BaB1 wird mit einem zerkleinerten und vakuumgetrockneten Poly(L-Lactid-co-D,L-Lactid) 70 : 30 in einer Partikelgröße < 250 nm als biodegradierbarer organischer Bestandteil (boB) intensiv vermischt. Die Mengenanteile des baB1 betragen 5, 10, 20 und 30 Masse-%. Die Mischungen werden mittels Spritz­ guß zu Probestäben der Abmessung (40 × 5 × 2) mm³ verspritzt und hinsichtlich ihrer Biegefestigkeit untersucht. Die Formkörper sind gut ausgeformt, von homogener Struktur, dicht und frei von Porosität. Die Biegefestigkeitswerte sind in nachfolgender Tabelle zusammengestellt.

Ausführungsbeispiel 2:

BaB1, wie in Beispiel 1 vorbereitet, wird mit einem zerkleinerten und vakuumgetrock­ neten Poly(D,L-Lactid-co-Glycolid) 85 : 15 als boB innig vermischt. Die Partikelgröße des boB liegt bei < 500 nm. Der Mengenanteil an baB1 beträgt 20 Masse-%.

Die trockene Mischung wird als Strang extrudiert, < 1 mm zerkleinert und in beheizten Formen zu Zylindern und Folien verpreßt. Die Formkörper weisen eine homogene Verteilung der Komponenten im Komposit auf, sind dicht und porenfrei ausgeformt.

Ausführungsbeispiel 3:

Phasenreines gesintertes a-Tricalciumphosphat (TCP) wird mit verdünnter Orthophosphorsäure, die auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt ist, in wäßriger Suspen­ sion eine Stunde umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird gewaschen, vakuumgetrocknet und in einer Partikelgröße < 100 nm für weitere Untersuchungen als baB2 bereitge­ stellt. Eine frisch gesättigte wäßrige Lösung von baB2 weist einen pH-Wert von 7,4 auf. Dieser Wert ändert sich innerhalb einer Stunde praktisch nicht.

45 Masse-% von baB2 werden mit 55 Masse-% vakuumgetrockneten Po­ ly(D,L-Lactid-co-Glycolid) in einer Partikelgröße von 250 bis 500 nm als boB trocken innig vermischt und kalt zu zylindrischen Preßlingen verpreßt. Die Preßlinge werden bei 160°C eine Stunde gesintert. Die Komposit-Sinterkörper besitzen eine offene Porosität von 30%. Ihre Druckfestigkeit liegt bei 14 N/mm². Ein Teil der Komposit-Sinterkörper wird als Preform durch Heißpressen in dichte, weitgehend porenfreie Formkörper überführt und ein anderer Teil durch Drehen, Bohren und Fräsen in ihrer geometrischen Gestalt verändert.

Ausführungsbeispiel 4:

50 Masse-% einer Mischung wie in Beispiel 3 beschrieben, werden mit 50 Masse-% Ammoniumcarbonat als porenbildendes Mittel in einer Partikelgröße von 250 bis 500 nm trocken homogen vermischt, ohne dabei die Partikel des Ammoniumcarbonates zu zerkleinern. Das Gemisch wird kalt verpreßt und der Preßling bei 160°C eine Stunde gesintert. Der Sinterformkörper weist eine offene Porosität von 55% auf und kann sehr gut spanend bearbeitet werden.

Ausführungsbeispiel 5:

Zur Herstellung verschiedener weiterer baB über den Schmelzzustand werden drei Glaskeramiken GK3, GK4 und GK5 (s. Tabelle) erschmolzen und der erkaltete Schmelzfluß < 200 nm zerkleinert.

Die zerkleinerten Materialien werden in einer auf pH = 2,0 verdünnten Orthophosphor­ säure 1 Stunde suspendiert, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und vakuumgetrocknet. Sie werden als baB3, baB4 und baB5 (s. Tabelle) für weitere Untersuchungen bereitge­ stellt.

Ausführungsbeispiel 6:

45 Masse-% baB4 werden mit 55 Masse-% Poly(L-Lactid-co-D,L-Lactid) 70 : 30 als boB innig vermischt, zu zylindrischen Preslingen geformt, die bei 150°C 1,5 Stunden gesintert werden. Die zylindrischen Formkörper weisen eine offene Porosität von 40% auf und sind sehr gut spanend bearbeitbar. Ihre Druckfestigkeit beträgt 12,6 N/mm².

Ausführungsbeispiel 7:

45 Masse-% baB5 und 55 Masse-% zerkleinertes und vakuumgetrocknetes Poly(D,L-Lactid-co-Glycolid) 50 : 50 werden innig vermischt, kalt zu zylindrischen Preßlingen geformt und bei 150°C 1,5 Stunden gesintert. Die Komposit-Sinterkörper weisen eine offene Porosität von 40% auf. Ihre Druckfestigkeit liegt bei 16,9 N/mm².

Ausführungsbeispiel 8:

Eine Mischung wie im Beispiel 7 zusammengesetzt, die Partikel von baB5 werden jedoch vor dem Mischen mit einer Polymerschicht umhüllt. Dazu werden diese mit einer Lösung des boB in Chloroform getränkt und getrocknet. Die Komposit-Sinterkörper, wie nach Beispiel 7 gefertigt, weisen eine offene Porosität von 40% auf. Ihre Druckfe­ stigkeit ist deutlich erhöht und liegt bei 18,0 N/mm².

Ausführungsbeispiel 9:

Zur Untersuchung des Einflusses der Oberflächenneutralisation auf die mechanischen Eigenschaften der Komposite werden zylindrische Komposit-Sinterkörper mit baB3 bis baB5 mit Komposit-Sinterkörpern unter Einsatz der unbehandelten Glaskeramiken GK3 bis GK5 nach WO 91/07357 verglichen. Die Herstellung der Komposit-Sinterkörper entspricht den Beispielen 6 und 7. In der Tabelle sind die Ergebnisse zusammengestellt.

Es wird eine signifikante Erhöhung der Druckfestigkeit um den Faktor 2 bis 3 bei den "neutralisierten" Glaskeramiken beobachtet.

Ausführungsbeispiel 10:

Aus phasenreinem a-TCP wird ein poröser Sinterformkörper hergestellt. Dieser weist eine offene Porosität von 50% auf. Der Sinterformkörper wird mit verdünnter Or­ thophosphorsäure, auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt, 1 Stunde behandelt, gewaschen und vakuumgetrocknet. Der so behandelte Sinterformkörper weist in seiner frisch gesättigten wäßrigen Lösung einen pH-Wert von 7,2 auf. Dieser Wert ändert sich innerhalb einer Stunde nicht. Der Sinterformkörper steht in dieser Form als baB6 für die Kompositbildung zur Verfügung.

Der Sinterformkörper baB6 wird mit einer Lösung von Poly(L-Lactid-co-D,L-Lactid) 70 : 30 in Chloroform getränkt, das Lösungsmittel verdampft, das Tränken wiederholt, das Lösungsmittel erneut verdampft und anschließend der Körper vakuumgetrocknet. Der Kompositkörper weist gegenüber dem unbehandelten keramischen Sinterform­ körper (5,5 N/mm²) eine Druckfestigkeit von 8,5 N/mm² auf. Er hat 6,0 Masse-% des boB in sich aufgenommen.

Ausführungsbeispiel 11:

In Calciumcarbonat ist eine äquimolare Menge von 20% durch Magnesiumcarbonat ersetzt. Dieses Gemisch wird im Molverhältnis 3 : 2 mit Orthophosphorsäure umgesetzt, in der äquimolar 10% durch Schwefelsäure ersetzt sind. Das entstandene Salzgemisch wird gewaschen, vakuumgetrocknet und auf eine Korngröße < 100 nm zerkleinert. Es steht in dieser Form als baB6 für weitere Untersuchungen zur Verfügung.

60 Masse-% baB6 werden in einer Lösung von 40 Masse-% Poly(D,L-Lac­ tid-co-Glycolid) 50 : 50 als boB in Aceton homogen suspendiert und in der Schwebe gehalten. BaB6 und der boB werden gemeinsam durch Eindüsen eines Wasser-Alkohol- Gemisches aus dieser Suspension ausgefällt und vakuumgetrocknet. Das trockene Gemisch wird in einer beheizten Form zu dichten Formkörpern verpreßt. Diese sind spanend gut bearbeitbar.

Claims (18)

1. Verfahren zur Herstellung eines biodegradierbaren Knochenersatz- und Implantatwerkstoffes, bestehend aus einem Komposit auf Basis eines biodegradierbaren organischen und eines biodegradierbaren anorganischen Bestandteiles, dadurch gekennzeichnet, daß man die Partikel des biodegradierbaren anorganischen Bestandteiles vor der Vereinigung mit dem biodegradierbaren organischen Bestandteil mindestens in einer Schicht ihrer Oberfläche auf einen pH-Wert im Bereich von 6,5-8,5 einstellt, anschließend mit dem biodegradierbaren organischen Bestandteil mischt und danach in das Komposit überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Einstellung des pH-Wertes durch eine Säurebehandlung in wässriger Suspension erfolgt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Säurebehandlung mit Orthophosphorsäure oder mit einer Mischung aus Orthophosphorsäure und Schwefelsäure durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Mengenverhältnisse der Stoffe des biodegradierbaren anorganischen Bestandteile so eingestellt werden, daß das als Reaktionsprodukt gebildete Salzgemisch einen neutralen Charakter aufweist.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Mischung des biodegradierbaren anorganischen und organischen Bestandteils zusätzlich ein porenbildendes Mittel bis zu 60 Masse-% zugefügt wird.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Überführung in das Komposit nach einem der thermischen Verfahren Sintern, Heißpressen, Extrudieren oder Spitzgießen und/oder entsprechenden Kombinationen dieser Verfahren durchgeführt wird.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Überführung in das Komposit aus Lösungen und/oder Suspensionen der Kompositbestandteile durch Eindampfen des Lösungsmittels und/oder durch Ausfällung hergestellt ist.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Überführung in das Komposit dadurch erfolgt, daß die Partikel des biodegradierbaren anorganischen Bestandteils mit dem biodegradierbaren organischen Bestandteil umhüllt und anschließend gesintert werden.

9. Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff, bestehend aus einem Komposit auf Basis eines biodegradierbaren organischen und eines biodegradierbaren anorganischen Bestandteiles, dadurch gekennzeichnet, daß der biodegradierbare organische Bestandteil aus einem Vertreter der in vivo abbaubaren Biopolymere, der biodegradierbare anorganische Bestandteil aus Partikeln eines synthetischen, stöchiometrisch und/oder nichtstöchiometrisch zusammengesetzten amorphen, amorph-kristallinen und/oder kristallinen Alkali-Erdalkali- und/oder Erdalkali-Salzgemisches einer oder mehrerer mehrbasiger anorganischer Säuren besteht und die Partikel des biodegradierbaren anorganischen Bestandteiles an ihrer Oberfläche eine neutrale Reaktionsschicht aufweisen, die durch Säurebehandlung des biodegradierbaren anorganischen Bestandteiles erzeugt wird.

10. Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der biodegradierbare organische Bestandteil aus Poly (L-lactid), Poly (D-lactid) oder davon abgeleiteten Copolymeren mit Comonomeren in Form copolymerisierbarer cyclischer Ester besteht.

11. Biodegradierbares Knochenersatz- und Implantatwerkstoff nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Comonomeren aus D, L-Lactid, meso-Lactid, Glycolid, Dioxanon, Trimethylencarbonat oder einem Lacton der β-Hydroxybuttersäure und/oder β-Hydroxyvaleriansäure bestehen und der Comonomeranteil bis zu 50 Masse-% beträgt.

12. Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der biodegradierbare organische Bestandteil ein Polymerblend verschieden hochmolekularer, sich mechanisch verstärkender, biodegradierbarer Polymere darstellt.

13. Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff nach einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der biodegradierbare anorganische Bestandteil aus Partikeln eines Fällungsproduktes, eines ungesinterten, gesinterten und/oder Schmelzproduktes besteht und eine mittlere Korngröße im Bereich von 1 bis 500 µm aufweist.

14. Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff nach einem der Ansprüche 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung der Kompositbestandteile 5 bis 99 Masse-% des biodegradierbaren organischen Polymers und 1 bis 95 Masse-% des biodegradierbaren anorganischen Bestandteils enthält.

15. Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff nach einem der Ansprüche 9 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung der Kompositbestandteile bis zu 60 Masse-% porenbildende Mittel enthält.

16. Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff nach einem der Ansprüche 9 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß er eine offene Porosität von 10 bis 50% aufweist.

17. Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff nach einem der Ansprüche 9 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß er frei von offener Porosität ist.

18. Biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß er nach einem der thermischen Verfahren Sintern, Heißpressen, Extrudieren oder Spritzgießen und/oder entsprechenden Kombinationen dieser Verfahren gefertigt ist.