DE69916839T2

DE69916839T2 - Mischung von bioresorbierbaren polymeren enthaltend ein pga-haltiges blockcopolymer und ein zweites makrophasengetrenntes polymer

Info

Publication number: DE69916839T2
Application number: DE69916839T
Authority: DE
Inventors: W. Malcolm BROWN
Original assignee: Smith and Nephew PLC
Current assignee: Smith and Nephew PLC
Priority date: 1998-07-07
Filing date: 1999-07-05
Publication date: 2005-04-14
Anticipated expiration: 2019-07-06
Also published as: EP1094850B1; GB9814609D0; CA2335637A1; AU740835B2; US6583232B1; JP2002519154A; AU4636299A; EP1094850A1; ATE265239T1; WO2000001426A1; DE69916839D1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf bioresorbierbare Polymerzusammensetzungen zur Verwendung beim Herstellen von medizinischen Vorrichtungen, Verfahren zum Fertigen dieser Zusammensetzungen, medizinische Vorrichtungen, die aus diesen Zusammensetzungen gefertigt sind, und Verfahren zur Behandlung menschlicher oder tierischer Körper, die solche Vorrichtungen einbeziehen.
Es besteht ein Bedarf an chirurgischen Reparaturvorrichtungen wie etwa Nähten, Knochenplatten, Interferenzschrauben, Gewebeverschlüssen, Klammern und anderen Fixiervorrichtungen für Gewebe und Frakturen, die bioresorbierbar sind. Die Bezeichnung eines Materials als „bioresorbierbar" bedeutet hier, dass es aufgrund chemischer/biologischer Vorgänge des Körpers über eine endliche Zeitspanne zerfällt. Vorzugsweise erfolgt eine vollständige Resorption innerhalb von circa 5 Jahren, noch besser innerhalb von circa 3 Jahren. Dieser Zerfall erfolgt mit einer Geschwindigkeit, die es ermöglicht, dass die Reparaturvorrichtung eine ausreichende Integrität wahrt, während das Weichgewebe oder der Knochen verheilt: Chirurgische Reparaturvorrichtungen, die aus Materialien gebildet sind, die zu schnell resorbiert werden, können versagen, wenn ihnen Press-, Zug- oder Flexionsbelastungen auferlegt werden, bevor das Gewebe oder der Knochen vollkommen verheilt ist. Die Vorteile der Verwendung bioresorbierbarer Materialien gegenüber nicht bioresorbierbaren Materialien, z. B. Metallen, liegen darin, dass sie Gewebereparatur fördern und kein weiterer operativer Eingriff nötig ist, um sie zu entfernen. Zusätzlich gibt es das Thema Stress-Shielding: Solche Gewebe wie Knochen neigen dazu, in Bereichen, in denen eine Prävalenz hoher Beanspruchung herrscht, gut zu wachsen. Wenn die Beanspruchung vermindert oder entfernt wird, weil beispielsweise ein Implantat die ganze Belastung trägt, kann das Gewebe dann dazu neigen, sich um dieses herum zurückzuziehen, was langfristig gesehen zu einer Lockerung führt. Implantierte bioresorbierbare Materialien neigen nicht dazu, negative Effekte aufgrund des Stress-Shieldings zu verursachen.
Es ist bekannt, gewisse bioresorbierbare Polymermaterialien wie Polyglycolsäure (PGS) und Polymilchsäure (PLA) zum Herstellen chirurgischer Vorrichtungen zu verwenden. Diese haben jedoch den Nachteil, brüchig zu sein.
Zusätzlich ist es bekannt, Blends dieser Materialien und anderer, z. B. Polycaprolacton (PCL), Polytrimethylencarbonat (PTMC) und Polydioxanon (PDS), zu bilden, um die erwünschten physikalischen Attribute wie Schmelzpunkt und mechanische Eigenschaften zu erzielen. Es kann sich jedoch als schwierig erweisen, die erwünschte Bioresorptionsgeschwindigkeit solcher Materialien in vivo zu erzielen.
Es wird auch auf US 5 475 063 verwiesen, das einen Blend eines bioresorbierbaren statistischen Copolymers und eines anderen bioresorbierbaren Polymers lehrt. Dies ist nicht nur das erklärte Ziel dieses Dokuments, sondern in allen Beispielen erfolgt die Herstellung des Copolymers über die nicht sequenzielle Hinzufügung der Komponenten, d. h. es ergibt sich ein statistisches Polymer.
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, Polymere mit wünschenswerten mechanischen Eigenschaften und Resorptionseigenschaften bereitzustellen, insbesondere für medizinische Anwendungen.
Die Erfindung ist wie in den Ansprüchen beansprucht.
Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung wird eine bioresorbierbare Polymerzusammensetzung vorgestellt, die einen Blend beinhaltet, der ein erstes bioresorbierbares Polymer und ein zweites bioresorbierbares Polymer beinhaltet, wobei das erste bioresorbierbare Polymer ein Blockcopolymer ist.
Polymerblends werden üblicherweise als entweder mischbar oder nicht mischbar klassifiziert. Viele Kombinationen von Polymeren bilden nicht mischbare Blends, was durch ein feines Gleichgewicht von Entropie- und Enthalpiekräften der gemischten Polymere bestimmt wird. Die Kompatibilität zweier Polymere in einer mobilen Phase hängt vor allem von den Kräften ab, die zwischen den verschiedenen Gruppen in den Ketten desselben Materials sowie zwischen den Gruppen in den Ketten der zwei unterschiedlichen Materialien wirken. Bei unpolaren oder schwach polaren Polymeren sind die wirkenden physikalischen Kräfte hauptsächlich Dispersionskräfte. Wenn daher zwei unpolare Polymere in einem mobilen isotropen flüssigen Zustand in einem Blend zusammen vermischt werden, erfolgt üblicherweise eine Phasentrennung in eine disperse und eine zusammenhängende Phase. Diese Phasentrennung wird hier als „Makrophasentrennung" bezeichnet.
Das physikalische Verhalten von Blockcopolymeren ist mit der Morphologie im Festzustand verwandt. Blockcopolymere zeigen mitunter eine Phasentrennung, die typischerweise eine zusammenhängende Phase entstehen lässt, welche aus einer Blockart in einer zusammenhängenden Matrix, die aus einer zweiten Blockart besteht, besteht. In vielen Anwendungen besteht die disperse Phase aus harten Domänen, die kristallin, glasartig oder amorph sind, wobei die Matrix weich und gummiartig ist. Diese Phasentrennung wird hier als „Mikrophasentrennung" bezeichnet. Für weitere Details hinsichtlich Phasentrennung in Blockcopolymeren sei auf D. C. Allport und W. H. Janes, „Block Copolymers", Applied Science Publishers Ltd., London, 1973 verwiesen.
In einem Blend eines Blockcopolymers und eines anderen Polymers ist es möglich, eine Mikrophasentrennung innerhalb des Blockcopolymers selbst und eine Makrophasentrennung zwischen dem Copolymer und dem anderen Polymer zu haben. Bezug hierin auf mikrophasengetrennte Copolymere deutet an, dass die Dimensionen der Domänen im Größenbereich von höchstens 500 nm liegen. Bezug hierin auf Makrophasentrennung deutet an, dass die Domänengrößen (d. h. die Domänen der dispersen und zusammenhängenden Phase) in dem Größenbereich von mindestens 1 Mikrometer liegen, es sei denn, ein Verträglichkeitsvermittler wurde hinzugefügt, in welchem Fall die Dimensionen der Domänen, Domänengrößen, größer als 500 nm sind.
Ein Blend dieser Art ergibt eine große Anzahl von Variablen, die geändert werden können, um das genau Zuschneiden der Bioresorptionsgeschwindigkeit und erwünschter mechanischer Eigenschaften auf erwünschte Niveaus zu ermöglichen: Es können nicht nur das zweite bioresorbierbare Polymer und die mindestens zwei Blockarten des ersten bioresorbierbaren Polymers variiert werden, sondern jedes der Polymere kann die disperse oder die zusammenhängende Phase bilden, wodurch noch mehr Freiraum für eine Variation der Eigenschaften des Materials geboten wird.
Wie angeführt, kann das erste bioresorbierbare Polymer die disperse Phase oder die zusammenhängende Phase bilden. Vorzugsweise bildet das erste bioresorbierbare Polymer die disperse Phase und das zweite bioresorbierbare Polymer bildet die zusammenhängende Phase.
Es gibt auch im ersten bioresorbierbaren Polymer eine Mikrophasentrennung. Dies gewährt die Möglichkeit, einen Block des Copolymers auszuwählen, der relativ schnell resorbiert wird, wodurch Porosität erzeugt und das Einwachsen von Gewebe ermöglicht wird. Es gewährt außerdem die Möglichkeit, einen weiteren Block des Copolymers zu haben, der die Blendeigenschaften modifiziert (d. h. ihn zäh macht).
Das zweite bioresorbierbare Polymer und jede der Blockarten des ersten bioresorbierbaren Polymers weisen unterschiedliche Resorptionsgeschwindigkeiten auf. Dies ermöglicht das Erzeugen von Porosität durch Resorption in gewissen Teilen des Blends, aber gleichzeitig das Wahren der strukturellen Integrität, während dies erfolgt.
Am besten wird mindestens eine der Blockarten des ersten bioresorbierbaren Polymers ausgewählt, um eine höhere Resorptionsgeschwindigkeit aufzuweisen als sowohl die andere(n) Blockart(en) des ersten bioresorbierbaren Polymers als auch diejenige(n) des zweiten bioresorbierbaren Polymers.
Das erste resorbierbare Polymer ist ein Copolymer, zum Beispiel ein Diblock- (d. h. AB), ein Triblock- (d. h. ABA) oder ein Multiblock- (z. B. ABC oder segmentiertes) Blockcopolymer.
Die bioresorbierenden Wiederholungseinheiten des ersten bioresorbierbaren Polymers können aus gesättigten oder ungesättigten Estern, einschließlich Orthoestern, Carbonaten, Anhydriden, Amiden, Ethern oder Sacchariden ausgewählt werden.
Vorteilhafterweise sind die Wiederholungseinheiten des ersten bioresorbierbaren Polymers von zyklischen Monomeren, die eine Ringöffnung gefolgt von einer Polymerisation durchlaufen können, abgeleitet. Bevorzugte zyklische Monomere sind zyklische Ester und Carbonate wie Lactid (LA), Glycolid (GA), Caprolacton (CL), p-Dioxanon (p-DS) und Trimethylencarbonat (TMC). Die Ringöffnungsreaktion weist den Vorteil auf, dass sie Polymere mit höherer relativer Molekülmasse produzieren kann, die möglicherweise überlegene mechanische Eigenschaften und Abbaueigenschaften aufweisen. Zusätzlich weisen Polyester und Polycarbonate den Vorteil auf, dass sie in vivo abgebaut werden, wobei sie ungiftige Nebenprodukte wie Kohlendioxid und Wasser produzieren.
Die Blockcopolymere beinhalten GA und vorzugsweise TMC. Am besten ist das Blockcopolymer PGS-PTMC-PGS, das hier ebenfalls als Polyglyconat B und in einer Form als MAXON B^TM bezeichnet wird. Die PGS-Blöcke werden in vivo relativ schnell abgebaut, wobei sie Porosität ergeben und das Einwachsen von Gewebe ermöglichen, während die PTMC-Blöcke eine Gummiverzähung bereitstellen, die dazu beiträgt, die strukturelle Integrität des gemischten Materials zu wahren.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung weist eine der Blockarten des ersten biologisch abbaubaren Polymers eine Glasumwandlungstemperatur T_g oberhalb der Umgebungstemperatur (circa 25°C) auf, und eines weist eine Glasumwandlungstemperatur T_g unterhalb der Umgebungstemperatur auf. Vorzugsweise beinhaltet das Blockcopolymer einen Mittelblock aus im Wesentlichen Gummi mit einer T_g unterhalb der Umgebungstemperatur und semikristalline Endblöcke mit einer T_g oberhalb der Umgebungstemperatur.
Das erste biologisch abbaubare Polymer kann ein lineares oder nicht lineares Blockcopolymer sein oder lineare und nicht lineare Teile beinhalten. Wenn es nicht linear ist, kann es als Stern-, Kamm-, Pfropf-, Bürsten-, hyperverzweigtes oder „haariges" Blockcopolymer oder als Mischungen davon gebildet sein.
Das Gewicht der mittleren relativen Molekülmasse (M_W) des ersten biologisch abbaubaren Polymers der vorliegenden Erfindung kann in dem Bereich von 30 000 bis 3 000 000 liegen. Vorzugsweise liegt es im Bereich von 50 000 bis 1 000 000.
Vorteilhafterweise weist das erste biologisch abbaubare Polymer der vorliegenden Erfindung eine inhärente Viskosität zwischen 0,5 und 4,0 dL/g auf.
Das zweite biologisch abbaubare Polymer der vorliegenden Erfindung kann ein Homopolymer, ein Blockcopolymer oder ein statistisches Copolymer sein. Es kann linear oder nicht linear, z. B. ein verzweigtes, Stern-, Bürsten-, Kamm-, Pfropf-, hyperverzweigtes oder „haariges" Polymer oder Mischungen davon sein.
Vorzugsweise ist das zweite biologisch abbaubare Polymer ein resorbierbarer aliphatischer Polyester oder ein resorbierbares aliphatisches Polycarbonat. Wiederum weisen diese Materialien den Vorteil auf, dass die Zersetzungsprodukte ungiftig sind. Besser noch beinhaltet es Wiederholungseinheiten, die eines oder mehrere der folgenden Monomere enthalten: GA, p-DS, LA, TMC und CL. Wiederum polymerisieren diese zyklischen Monomere durch Ringöffnung, wobei sie Polymere mit hoher relativer Molekülmasse mit überlegenen mechanischen Eigenschaften und Abbaueigenschaften ergeben. Zusätzlich kann das zweite Polymer Hydroxybutyrat-Monomere (HB-Monomere) beinhalten.
Vorteilhafterweise wird das zweite biologisch abbaubare Polymer mit einer niedrigeren Geschwindigkeit als das erste biologisch abbaubare Polymer biologisch abgebaut, d. h. das zweite Polymer ist widerstandsfähiger gegenüber einem hydrolytischen Abbau und behält seine Festigkeit länger als das erste biologisch abbaubare Polymer. Die Wahl des zweiten biologisch abbaubaren Polymers kann daher empirisch bestimmt werden, nachdem das ersten Polymer gewählt worden ist.
Ein besonders bevorzugtes zweites biologisch abbaubares Polymer ist PLA.
Ein bei weitem bevorzugter Blend gemäß der vorliegenden Erfindung ist PGS-PTMC-PGS mit PLA.
Das zweite biologisch abbaubare Polymer kann 1 bis 99 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung des endgültigen Produktes ausmachen. Vorzugsweise macht es 20% bis 90%, oder noch besser 40 bis circa 90 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung des endgültigen Produktes aus.
Die bioresorbierbare Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann wahlweise einen Verträglichkeitsvermittler beinhalten, d. h. eine Komponente, die an der Kontaktstelle zwischen der zusammenhängenden und der dispersen Phase der Makrophase effektiv ist, um die Domänengrößen der dispersen Phase zu vermindern. Vorteilhafterweise ist der Verträglichkeitsvermittler ein Polymer, vorzugsweise ein AB-Blockcopolymer. Bevorzugte Polymere beinhalten Wiederholungseinheiten, die mindestens eines der folgenden Monomere enthalten: GA, DS, LA, TMC, CL. Es wird besonders bevorzugt, dass der Verträglichkeitsvermittler mindestens eine Wiederholungseinheit, die in dem ersten Polymer vorliegt, und mindestens eine Wiederholungseinheit, die in dem zweiten Polymer vorliegt, beinhaltet.
Vorteilhafterweise beinhaltet der Verträglichkeitsvermittler 1 bis circa 10 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung, vorzugsweise weniger als 5 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung. Es wird außerdem bevorzugt, dass der Verträglichkeitsvermittler ein Gewicht der mittleren relativen Molekülmasse (M_W) aufweist, das geringer ist als das von sowohl dem ersten als auch dem zweiten Polymer einzeln genommen. Dies erleichtert ein besseres Vermitteln des Verträglichkeitsvermittlers zwischen der dispersen und der zusammenhängenden Phase. Unter Berücksichtigung dessen weist der Verträglichkeitsvermittler vorzugsweise eine geringere M_W als 100 000, noch besser geringer als 50 000 auf.
Der Blend der vorliegenden Erfindung kann ferner einen anorganischen Füllstoff wie etwa auf Kalzium basierende Salze beinhalten, um die Osteokonduktivität des endgültigen Produktes zu verbessern. Geeignete, auf Kalzium basierende Salze umfassen Kalziumcarbonat in verschiedenen Formen, besonders Aragonit, Kalziumphosphat, Kalziumsulfat, Hydroxyapatit, BIOGLASS^TM und das Material 45S5^TM, das von MO-SCI Corp produziert wird. Der Füllstoff der vorliegenden Erfindung kann in Form von Partikeln vorliegen. Vorzugsweise beträgt die mittlere Partikelgröße weniger als 1 mm, noch besser weniger als 200 Mikrometer. Der Blend der vorliegenden Erfindung kann zwischen circa 10 und 60 Vol.-% Füllstoff beinhalten.
Ein zweiter Aspekt der Erfindung bezieht sich auf medizinische Vorrichtungen wie Nähte, chirurgische Verschlüsse, Klemmen, Nähte, Klammern, Platten, Schrauben, z. B. Interferenzschrauben, Stäbe, Nadeln und Bänder, die die oben definierten Blends beinhalten.
Ein dritter Aspekt der Erfindung stellt eine chirurgische Prozedur zur Verfügung, die den Schritt des Einsetzens einer medizinischen Vorrichtung, wie oben definiert, in einen Gewebedefekt in einem menschlichen oder tierischen Körper beinhaltet.
Ein vierter Aspekt der Erfindung bezieht sich auf Herstellungsverfahren der oben definierten Blends.
Gemäß einem ersten Verfahren werden das erste und zweite Polymer erhitzt, um eine erste und zweite Polymerschmelze zu bilden, dann werden die Schmelzen gemischt. Wahlweise kann der Blend extrudiert werden, beispielsweise durch eine konische Düse. Das resultierende gemischte Werkstück kann einem oder mehreren Schritten von Granulierung, Trocknen und Spritzgießen unterzogen werden, um ein endgültiges Produkt zu bilden.
Gemäß einem zweiten Verfahren wird ein Lösungsmittel ausgewählt, in dem sowohl das erste als auch das zweite Polymer löslich sind. Das zweite Polymer wird zu dem Lösungsmittel hinzugefügt und aufgerührt, bis es gelöst ist, zu welchem Zeitpunkt das erste Polymer, das Blockcopolymer, zur Lösung hinzugefügt und einem Aufrühren unterzogen wird. Geeigneterweise wird das Aufrühren bis zu eine Stunde lang durchgeführt, vorzugsweise ungefähr 30 Minuten. Das Lösungsmittel wird dann verdampft. Vorzugsweise wird dies in schrittweisen Stufen durchgeführt, die entweder natürliche Verdampfung oder einen Verdampfer, vorzugsweise einen Rotorverdampfer, oder beides einbeziehen. Zuletzt wird der Blend in einen Vakuum-Trockenschrank platziert und erhitzt, um das restliche Lösungsmittel zu entfernen. Angemessene Bedingungen hierfür sind eine Temperatur von 80°C für circa 2 Stunden.
Es wird wie folgt Bezug auf die Figuren genommen, die verschiedene Aspekte der Erfindung darstellen:
1 stellt die Ergebnisse aus Tabelle 1, unten, in grafischer Form dar.
2 stellt die Ergebnisse des Beispiels 2, unten, in grafischer Form dar.
3 stellt die Ergebnisse aus Tabelle 3, unten, in grafischer Form dar.
4 ist eine ×1500-TEM-Fotografie der Oberfläche einer Dehnbruchoberfläche einer Probe von Polyglyconat B nach einem 10-wöchigen Abbau, wie in dem Abbauprotokoll aus Beispiel 4 unten beschrieben.
5 ist eine ×1500-TEM-Fotografie der Oberfläche einer Dehnbruchoberfläche einer Probe von p-PLA nach einem 10-wöchigen Abbau, wie in dem Abbauprotokoll aus Beispiel 4 unten beschrieben.
6 ist eine ×1500-TEM-Fotografie der Oberfläche einer Dehnbruchoberfläche einer Probe von einem Polyglyconat B/p-PLA-Blend im Verhältnis 40 : 60 nach einem 10-wöchigen Abbau, wie in dem Abbauprotokoll aus Beispiel 4 unten beschrieben.
7 ist eine ×8000-REM-Abbildung eines PLA/Polyglyconat B (MAXON B^TM)-Blends, der 20 Gew.-% PLA und 80 Gew.-% Polyglyconat B beinhaltet.
Es wird Bezug auf die folgenden Beispiele genommen, die verschiedene Aspekte der Erfindung darstellen. Es sei betont, dass die Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt ist.
Beispiel 1
Herstellungsprotokoll
Das Kompoundieren wurde in einem PRISM TSE-16-TC-Zwillingssatz-Extruder, ausgestattet mit einer Schraube von 16 mm Durchmesser, die ein Längenverhältnis von 25 : 1 L/D aufwies, mit einer Zylindertemperatur von 220°C und einer Düsentemperatur von 210°C durchgeführt. Das Beschickungsmaterial wurde unter Verwendung diskreter mechanischer Beschickungsvorrichtungen zugeführt und wurde bei einer Schneckendrehzahl von 225 U/min vermischt. Das Extrudat wurde durch Kettenbänder entfernt und unter Verwendung eines Prismamikrogranulators granuliert. Der resultierende Polymerblend wurde getrocknet und spritzgegossen, um eine geeignete Prüfstange zu ergeben.
Beispiel 1(a)
Ein Blend aus PLA (65 Gew.-% des Gesamtblends) und MAXON B^TM, d. h. PGS-PTMC-PGS, (35 Gew.-% des Gesamtblends) wurde gemäß dem obigen Herstellungsprotokoll gefertigt.
Beispiel 1(b)
Ein Blend aus PLA (35%) und PGS-PTMC-PGS (65%) wurde gemäß dem obigen Herstellungsprotokoll gefertigt.
Beispiel 1(c)
Ein Blend aus PLA (80%) und PGS-PTMC-PGS (20%) wurde gemäß dem obigen Herstellungsprotokoll gefertigt.
Kontrollproben von PGS-PTMC-PGS (100%) und PLA (100%) wurden ebenfalls produziert.
Beispiel 1(d)
Blends aus PLA/MAXON B^TM wurden gemäß dem obigen Herstellungsprotokoll gefertigt, wobei jeder Blend einen Anteil Verträglichkeitsvermittler (PLA-co-TMC) oder (PLA-co-PGS) beinhaltete, wie in Tabelle 2 unten genau dargestellt.
Abbauprotokoll
Der Abbau der Proben aus Beispielen 1(a)–(d) und der Kontrollen wurde gemessen, um die Fähigkeit jeder Probe, ihre Festigkeit über eine Zeitspanne zu wahren, zu analysieren. Die Messung erfolgte gemäß den folgenden Abbauprotokollen: Der Abbau der Proben zu den Zeitpunkten 0, 2 und 4 Wochen nach der Herstellung wurde festgestellt. Der Abbau wurde wie folgt durchgeführt: Die Proben wurden in einen Behälter mit einer Phosphatpufferlösung (PBS, 100 ml) platziert und in einem aufrührenden Inkubator bei 37°C aufbewahrt. Zur betreffenden Zeit wurden die Proben aus der PBS entfernt, getrocknet und gemäß dem unten beschriebenen Prüfprotokoll auf ihre Höchstbeanspruchung geprüft.
Mechanisches Prüfprotokoll
Sechs spritzgegossene Proben aus jedem der Beispiele 1(a) bis (d) wurden in einer Zwick 1435-Zugprüfmaschine mit einer 5 kN Kraftmessdose und einer Prüfgeschwindigkeit von 50 mm/min bei Raumtemperatur und unter Verwendung eines optischen Dehnungsmessers zum Messen der Verschiebung geprüft. Die Probe wurde in Keilprobenhalter platziert und auf Höchstbeanspruchung geprüft.
Ergebnisse
Die Ergebnisse für die Beispiele 1(a) bis (c) und die Kontrollen sind in Tabelle 1 dargelegt und in 1 wiedergegeben. Die Ergebnisse für Beispiel 1(d) sind in Tabelle 2 dargelegt.
Tabelle 1: Untersuchung zum Abbau von PLA/Maxon B-Blends zu den Zeitpunkten 0, 2 und 4 Wochen in PBS-Lösung
Tabelle 2: Untersuchung zum Abbau von PLA/Maxon B/Verträglichkeitsvermittler-Blends zu den Zeitpunkten 0, 2 und 4 Wochen in PBS-Lösung
Beispiel 2
Herstellungsprotokoll – wie für Beispiel 1.
Beispiel 2(a)
Ein Blend aus PLA/MAXON B^TM [80 Gew.-% : 20 Gew.-%] wurde gemäß dem obigen Herstellungsprotokoll gefertigt.
Beispiel 2(b)
Ein Blend aus PLA/MAXON B^TM [65 Gew.-% : 35 Gew.-%] wurde gemäß dem obigen Herstellungsprotokoll gefertigt.
Abbauprotokoll
Der Abbau der Proben aus Beispielen 2(a) und 2(b) wurde gemessen, um die Fähigkeit jeder Probe, ihre Festigkeit über eine Zeitspanne zu wahren, zu analysieren. Die Messung erfolgte gemäß den folgenden Abbauprotokollen: Der Abbau der Proben zu den Zeitpunkten 0, 2, 4, 8, 12 und 24 Wochen nach der Herstellung wurde festgestellt. Der Abbau wurde wie folgt durchgeführt: Die Proben wurden in einen Behälter mit einer Phosphatpufferlösung (PBS, 100 ml) platziert und in einem aufrührenden Inkubator bei 37°C gehalten. Zur betreffenden Zeit wurden die Proben aus der PBS entfernt, getrocknet und gemäß dem unten beschriebenen Prüfprotokoll auf ihre Höchstbeanspruchung geprüft.
Mechanisches Prüfprotokoll – wie für Beispiel 1
Ergebnisse
Zur Erleichterung der Darlegung wurden die Ergebnisse aus den Beispielen 2(a) und 2(b), sowie den Kontrollen, nur in der Form eines Graphen wiedergegeben – siehe 2.
Beispiel 3
Herstellungsprotokoll
Das Kompoundieren wurde in einem PRISM TSE-16-TC-Zwillingssatz-Extruder, ausgestattet mit einer Schraube von 16 mm Durchmesser, die ein Längenverhältnis von 25 : 1 L/D aufwies, durchgeführt. Die Temperatur des Einfülltrichters und die Temperatur der Zonen betrug 215°C und die Düsentemperatur betrug 210°C. Der Druck in der Düse betrug 30–40 Bar. Das Beschickungsmaterial wurde unter Verwendung diskreter mechanischer Beschickungsvorrichtungen zugeführt und wurde bei einer Schneckendrehzahl von 225 U/min vermischt. Das Extrudat wurde durch Kettenbänder entfernt und unter Verwendung eines Prismamikrogranulators granuliert. Der resultierende Polymerblend wurde getrocknet und spritzgegossen, um eine geeignete Prüfstange zu ergeben.
Beispiel 3(a)
Ein Blend aus Polycaprolacton/MAXON B^TM [65% : 35%] wurde gemäß dem obigen Herstellungsprotokoll gefertigt.
Beispiel 3(b)
Ein Blend aus PLA und P(ga/la-tmc-ga/la) (65% : 35%) wurde gemäß dem obigen Herstellungsprotokoll gefertigt.
Kontrollproben von Polycaprolacton (100%) und p-PLA (100%) wurden ebenfalls produziert.
Abbauprotokoll
Der Abbau der Proben aus Beispielen 3(a), 3(b) und der Kontrollen wurde gemessen, um die Fähigkeit der Probe, ihre Festigkeit über eine Zeitspanne zu wahren, zu analysieren. Die Messung erfolgte gemäß dem folgenden Abbauprotokoll: Der Abbau der Proben zu den Zeitpunkten 0, 4 Wochen und 7 Wochen nach der Herstellung wurde wie folgt durchgeführt. Die Proben wurden in einen Behälter mit einer Phosphatpufferlösung (PBS, 100 ml) platziert und in einem aufrührenden Inkubator bei 37°C gehalten. Zur betreffenden Zeit wurden die Proben aus der PBS entfernt, getrocknet und gemäß dem unten beschriebenen Prüfprotokoll auf ihre Höchstbeanspruchung geprüft.
Mechanisches Prüfprotokoll
Vier bis sechs spritzgegossene Proben aus jedem der Beispiele 1 bis 4 wurden in einer Zwick 1435-Zugprüfmaschine mit einer 5 kN Kraftmessdose und einer Prüfgeschwindigkeit von 50 mm/min bei Raumtemperatur und unter Verwendung eines optischen Dehnungsmessers zum Messen der Verschiebung geprüft. Die Probe wurde in Keilprobenhalter platziert und auf Höchstbeanspruchung geprüft.
Ergebnisse
Die Ergebnisse aus den Beispielen 3(a) und 3(b), sowie den Kontrollen, sind in Tabelle 3 dargelegt und in 3 wiedergegeben.
Tabelle 3: Untersuchung zum Abbau von PCL/Maxon B- und PLA/P(GA/LA-TMC-GA/LA)-Blends zu den Zeitpunkten 0, 2 und 7 Wochen in PBS-Lösung
Beispiel 4
Herstellungsprotokoll
Proben von (a) Polyglyconat B (d. h. PGS-PTMC-PGS), (b) p-PLA und (c) einem Polyglyconat B/p-PLA-Blend im Massenverhältnis 40 : 60 wurden gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Protokoll produziert.
Abbauprotokoll
Die obigen Materialien wurden für 10 Wochen einem Abbau bei pH 7 und 37°C, gefolgt von einem weiteren Abbau für 4 Wochen bei pH 3 und 50°C, unterzogen.
Ergebnisse
Eine vorläufige Transmissionselektronenmikroskopie-Analyse (TEM- Analyse) wurde an den Proben (a), (b) und (c) von Dehnbrüchen der abgebauten Blends durchgeführt. Mit Bezug auf 4–6 wurde herausgefunden, dass PLA (siehe 4) und Polyglyconat B (siehe 5) noch immer aus einer einzelnen Phase zusammengesetzt waren, während der Blend eine Honigwabenstruktur entwickelt hatte (siehe 6).
Aus den Werten für die Höchstbeanspruchung, die in Verbindung mit den einzelnen zweiten Polymeren, PLA und PCL – siehe 1 und 3 – erhalten wurden, ist ersichtlich, dass die Bioresorption, gemessen als Höchstbeanspruchung, langsam erfolgt. 1 stellt auch dar, dass besonders PLA für sich allein eine hohe Höchstbeanspruchung aufweist, so dass es die in gewissen Implantaten benötigte große Festigkeit bereitstellen kann. Polycaprolacton weist eine geringere Festigkeit auf, was aufzeigt, dass es möglich ist, solche Eigenschaften auf die gegenwärtigen Erfordernisse zuzuschneiden.
Beim Betrachten der Blends ist auffällig, dass die Bioresorptionsgeschwindigkeit des zweiten Polymers signikant modifiert werden kann, indem das erste Polymer, das Blockcopolymer, hinzugefügt wird. Mit Bezug auf 1 ist ersichtlich, dass die Abbaugeschwindigkeit erhöht werden kann, indem der Anteil von MAXON B^TM in dem Blend erhöht wird. Mit Bezug auf 3 ist ersichtlich, dass derselbe Effekt auch erzielt werden kann, indem MAXON B^TM zu Polycaprolacton hinzugefügt wird. Beim Vergleich der Ergebnisse für Polycaprolacton/MAXON B^TM (65 : 35) mit denen für PLA/MAXON B^TM (65 : 35) ist zu sehen, dass eine niedrigere anfängliche Festigkeit für Polycaprolacton/MAXON B^TM (65 : 35) durch eine höhere Resorptionsgeschwindigkeit ausgeglichen wird, wodurch wiederum gezeigt wird, dass es möglich ist, Materialien auf das Erzielen eines Gleichgewichts zwischen Festigkeit und Bioresorption zuzuschneiden.
Dieselbe Art von Effekten, wie beim Hinzufügen von MAXON B^TM zu dem zweiten Polymer erzielt wird, wird auch erzielt, indem andere Blockcopolymere zugemischt werden, wie in 3 zu sehen ist.
Mit Bezug auf Tabelle 2 und beim Vergleich der ersten zwei Materialien mit den Ergebnissen von Tabelle 1 in Bezug auf PLA/MAXON B^TM (35 : 65) gibt es Anzeichen einer geringfügig schnelleren Abbaugeschwindigkeit, obwohl dieser besondere Vergleich nicht sehr beweiskräftig ist. Tatsächlich haben anderen Ergebnisse angezeigt, dass die Verwendung des Verträglichkeitsvermittlers die Abbaugeschwindigkeit des Blends erhöhen kann. Ohne an irgendeine Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass dies eine Folge der erhöhten Kontaktfläche der Oberflächen zwischen der dispersen und der zusammenhängenden Phase (in der makrophasengetrennten Dispersion) aufgrund der kleineren Domänengrößen der dispersen Phase ist, die sich aus der Verwendung des Verträglichkeitsvermittlers ergeben.
Mit Bezug auf 2 wird der langfristige Abbau des Blends dargestellt. Der abgeflachte Bereich leitet sich von der Tatsache ab, dass das MAXON^TM zu diesem Zeitpunkt zum größten Teil abgebaut ist und eine poröse Honigwabe aus PLA zurücklässt, die ihrerseits über die kommenden Wochen und Monate langsam abgebaut wird.
Diese Honigwabenstruktur ist in 6 dargestellt. Die Porosität des Blends ist eine Folge der höheren Abbaugeschwindigkeit der PGS-Blöcke in dem Polyglyconat B. Es wurde herausgefunden, dass die Porengröße von dem Mischungsverhältnis abhängt. Für einen Polyglyconat B/PLA-Blend im Verhältnis 40 : 60 wurden Poren im Größenbereich von 5–10 Mikrometer erzeugt.
Obwohl PLA für sich allein eine relativ langsame Geschwindigkeit hydrolytischen Abbaus aufweist, wie in 1, 3 und 4 dargestellt, findet sich, dass dieses Material aufgrund der vergrößerten Fläche der Oberfläche für den Abbau, der sich aus der nach dem Abbau des Copolymers verbleibenden Honigwabenstruktur (6) ergibt, schneller abgebaut wird, wenn es mit einem Copolymer gemäß der Erfindung gemischt ist, d. h. unter Umständen wie denen, die in 1 und 2 dargestellt sind.
Zuletzt wird Bezug auf 7 genommen. Diese REM-Abbildung stellt Inseln der dispersen Phase (1), in diesem Fall PLA, in einer zusammenhängenden Phase aus Polyglyconat B (d. h. PGS-PTMC-PGS oder MAXON B^TM) dar. Es ist deutlich zu sehen, dass die zusammenhängende Phase in Wirklichkeit keine einzelne Phase, sondern aufgrund der Mikrophasentrennung ebenfalls eine Disperson ist. In diesem Fall sind die hellen Flächen aus semikristallinem PGS (2) mit den dunklen Flächen des gummiartigen PTMC (3) durchsetzt. Obwohl Blends, wie in dieser Figur dargestellt, in den Bereich der Erfindung fallen, sind die bevorzugten Blends gemäß der vorliegenden Anwendung diejenigen, bei denen das Blockcopolymer die disperse Phase bildet.

Claims

Eine bioresorbierbare Polymerzusammensetzung, die einen Blend beinhaltet, der ein erstes bioresorbierbares Polymer und ein zweites bioresorbierbares Polymer beinhaltet, wobei das erste bioresorbierbare Polymer ein Blockcopolymer ist, wobei die Copolymerblöcke Polyglycolinsäure beinhalten und wobei das zweite bioresorbierbare Polymer und jede der Blockarten des ersten bioresorbierbaren Polymers alle unterschiedliche Resorptionsgeschwindigkeiten aufweisen, und dadurch gekennzeichnet, dass Mikrophasentrennung innerhalb des ersten bioresorbierbaren Polymers und Makrophasentrennung zwischen dem ersten und zweiten bioresorbierbaren Polymer auftritt.
Bioresorbierbare Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Blöcke des ersten bioresorbierbaren Polymers gesättigte oder ungesättigte Ester, Orthoester, Carbonate, Anhydride, Ether, Amide oder Saccharide sind.
Bioresorbierbare Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Blöcke des ersten bioresorbierbaren Polymers Polyester oder Polycarbonate sind.
Bioresorbierbare Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Blöcke des ersten bioresorbierbaren Polymers von zyklischen Monomeren abgeleitet sind, die aus der Gruppe, die Glycolid, Dioxanon, Lactid, Trimethylencarbonat und Caprolacton beinhaltet, ausgewählt sind.
Bioresorbierbare Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Copolymerblöcke Polytrimethylencarbonat beinhalten.
Bioresorbierbare Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das erste bioresorbierbare Polymer PGS-PTMC-PGS ist.
Bioresorbierbare Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das zweite bioresorbierbare Polymer ein Homopolymer, ein Blockcopolymer oder ein statistisches Copolymer beinhaltet.
Bioresorbierbare Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das zweite bioresorbierbare Polymer einen bioresorbierbaren aliphatischen Polyester oder ein bioresorbierbares aliphatisches Polycarbonat beinhaltet.
Bioresorbierbare Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das zweite bioresorbierbare Polymer von zyklischen Monomeren abgeleitet ist, die aus der Gruppe, die Glycolid, Dioxanon, Lactid, Trimethylencarbonat und Caprolacton beinhaltet, ausgewählt sind.
Bioresorbierbare Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das zweite bioresorbierbare Polymer Polymilchsäure ist.
Bioresorbierbare Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das erste bioresorbierbare Polymer die disperse Phase bildet und das zweite bioresorbierbare Polymer die zusammenhängende Phase bildet.
Bioresorbierbare Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei eine der Blockarten des ersten bioresorbierbaren Polymers ausgewählt ist, um eine höhere Resorptionsgeschwindigkeit aufzuweisen als sowohl die andere(n) Blockarten) des ersten bioresorbierbaren Polymers als auch diejenige(n) des zweiten bioresorbierbaren Polymers.
Eine medizinische Vorrichtung, die eine bioresorbierbare Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1–12 beinhaltet.
Ein Verfahren zum Herstellen der Ansprüchen 1–11 gemäßen bioresorbierbaren Zusammensetzung, das die Schritte des Erhitzens des ersten und zweiten Polymers zum Bilden von einer ersten und zweiten Polymerschmelze und des Mischens der Schmelzen beinhaltet.