DE60034045T2 - Mit Polypropylenfumarat-Diacrylat-Makromeren vernetzte biologisch abbaubare Polypropylenfumarat-Netzwerke - Google Patents

Mit Polypropylenfumarat-Diacrylat-Makromeren vernetzte biologisch abbaubare Polypropylenfumarat-Netzwerke Download PDF

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Description

  • In Verbindung stehende Fälle
  • Die vorliegende Patentschrift beansprucht die Priorität der US-Provisional-Anmeldungen mit der Seriennummer 60/129 577, eingereicht am 16.04.1999 mit dem Titel "Development of Biodegradable Bone Cement Based on Poly(Propylene Fumarate) and a Macromer," Seriennr. 60/146 991, eingereicht am 03.08.1999 mit dem Titel "Synthesis of Poly(Propylene Fumarate) by Acylation of Propylene Glycol in the Presence of a Proton Scavenger," Seriennr. 60/167 328, eingereicht am 24.11.1999 mit dem Titel "Preparation of an Injectable, in situ Polymerizable and Biodegradable Biomaterial Based On Poly(Propylene Fumarate) and Biodegradable Crosslinking Reagents," und der Seriennr. 60/167 388, eingereicht am 24.11.1999 mit dem Titel "Injectable Biodegradable Polymer Composites Based on Poly(Propylene Fumarate) Crosslinked with Poly(Ethylene Glycol)-Dimethacrylate and β-Tricalcium Phosphate," wobei alle diese Anmeldungen als Referenz dienen.
  • Angaben zu föderal unterstützter Forschung oder Entwicklung
  • Diese Arbeit wurde finanziell durch die National Institutes of Health R01-AR44381 und R01-DE13031 unterstützt.
  • Technisches Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung zum Ersetzen oder Rekonstruieren von steifem oder halbsteifem lebendem Gewebe. Genauer bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Verbindung, die biologisch abbaubare Polypropylenfumarat-Netzwerke aufweist, welche mit Diacrylat-Makromeren vernetzt werden können, sowie auf ein Verfahren zu deren Herstellung.
  • Hintergrund der Erfindung
  • In dem Technikgebiet von Geweben dienen abbaubare Biomaterialien üblicherweise als ein Gerüst, um eine mechanische Abstützung sowie eine Matrix für das Einwachsen von neuem Gewebe bereitzustellen. Wenn sich neues Gewebe auf dem Gerüst bildet, zersetzt sich das Biomaterial, bis es vollständig aufgelöst ist. Die Abbauprodukte werden durch die natürliche Stoffwechselbahn des Körpers z.B. durch Stoffwechselvorgänge abgeführt.
  • Ein Beispiel für die Verwendung derartiger Biomaterialien besteht in einem temporären Knochenersatz. Häufig ist es erwünscht, einen vollständigen lebenden Knochen oder Teile von ihm zu ersetzen oder neu aufzubauen, und beispielsweise dann, wenn ein Knochen gebrochen oder infolge eines Knochentumors reseziert wurde. In diesen Fällen kann der fehlende Knochen durch eine mechanische Vorrichtung wie z.B. einen Stift, eine Platte oder ähnliches ersetzt werden, oder er kann durch ein Implantat ersetzt werden, das dahingehend entworfen ist, eine größere Ähnlichkeit mit dem ursprünglichen Knochen selbst aufzuweisen. Häufig weisen diese Implantate biologisch abbaubare Polymerverbindungen oder Bauteile auf, die aus solchen Verbindungen hergestellt sind. Es ist beabsichtigt, dass das Knochengewebe zurück in die Poren des Implantats wächst und das gesamte Implantat graduell ersetzt, während Letzteres in der In-Vivo-Umgebung graduell abgebaut wird. Augenscheinlicher Gründe halber sollten derartige Implantate biokompatibel und nicht toxisch beschaffen sein.
  • Ähnlich dazu ist die Verwendung von biologisch abbaubaren Polymeren für temporäre chirurgische und pharmakologische Anwendungen wie z.B. die Medikamentenabgabe in jüngerer Zeit erforscht worden. Aliphatische Polyester und Anhydride sind diejenigen Polymerfamilien, die sich als am attraktivsten und viel versprechendsten erwiesen haben.
  • Polypropylenfumarat (PPF) ist ein derartiges Polymer. Polypropylenfumarat (das im folgenden als "PPF" bezeichnet wird) ist ein ungesättigtes lineares Polyester, der sich bei dem Vorhandensein von Wasser in Propylenglykol und Fumarsäure zersetzt, wobei diese Abbauprodukte auf einfache Weise von den menschlichen Körper durch normale Stoffwechselvorgänge abgeführt werden. Da die Fumarat-Doppelbindungen in dem PPF reaktiv sind und sich bei niedrigen Temperaturen vernetzen, verfügen sie über das Potenzial zu einem effektiven polymerisierbaren In-Situ-Biomaterial. Die Vernetzungsreaktion kann unter Verwendung eines Benzoylperoxidinitiators an einer Schadensstelle durchgeführt werden, was besonders für orthopädische Anwendungen interessant ist, bei denen unregelmäßig geformte Defekte durch einen minimalen chirurgischen Eingriff aufgefüllt werden können. Verschiedene Formulierungsverfahren auf der Basis von PPF sind durch das Variieren solcher Parameter wie z.B. das Molekulargewicht von PPF und die Auswahl von Vernetzungsreagenzien hin bewertet worden. Beispielsweise ist in dem US-Patent Nr. 5 733 951 ein Verbundgemisch offenbart, das P(PF), ein Vernetzungsmonomer (N-vinylpyrrolidon), ein Porogen (Natriumchlorid), und eine Feststoffphase (p-tricalciumphosphat) einschließt und die in Skelettdefekten mit einer unregelmäßigen Form oder Größe injiziert oder eingesetzt werden kann.
  • Wie bei dem US-Patent Nr. 5 733 951 verwendete ein großer Anteil der Ansätze, die PPF einschlossen, N-vinylpyrrolidon (NVP) als ein Vernetzungsreagens. An seinen Enden ist das Vernetzungsmittel an getrennte, größere Propylenfumarat-Moleküle gebunden, die als ein Bindeglied bzw. eine Brücke zwischen ihm fungieren. Obgleich diese Verbindungen über viel versprechende Eigenschaften verfügen, wird davon ausgegangen, dass die Vermeidung eines Vorliegens von jeglichem nicht reagierten NVP nach der In-Situ-Polymerisation vorteilhaft ist. Weiterhin sind die Poly(vinylpyrrolidon)-(PVP)-Bindungen in den vernetzten PPF-Netzwerken nicht abbaubar.
  • Zur Ausbildung von PPF-Polymernetzwerken ist die Verwendung von poly(ethylenglycol)-dimethacrylat (PEG-DMA) als ein Vernetzungsreagens möglich. PPF/PEG-DMA-Verbundstoffe scheinen über ideale mechanische Ausgangseigenschaften zu verfügen. Diese erwünschten Eigenschaften nehmen jedoch aufgrund der Hydrophilie von PEG im nassen Zustand ab. Um somit die günstigen mechanischen Eigenschaften beizubehalten, ist es erwünscht, ein hohes Ausmaß an Wasserabsorption zu vermeiden.
  • Ein weiterer wichtiger Faktor für eine erfolgreiche Entwicklung von Biomaterialien besteht in der Natur der Abbauprodukte. Obgleich der Abbau von Polymerverbundstoffen auf PPF-Basis zur Einschätzung des Masseverlusts und der Veränderung der mechanischen Eigenschaften untersucht worden ist, sind die Abbauprodukte nicht bestimmt worden.
  • Somit ist die Bereitstellung von biologisch abbaubaren Polymernetzwerken auf PPF-Basis erwünscht, die keine Verwendung von NVP erfordern, die biologisch abbaubar sind, die erwünschten mechanischen Eigenschaften sowohl im trockenen wie im nassen Zustand beibehalten und die sich zu nicht toxischen Abbauprodukten zersetzen.
  • Ein Artikel von Domb A J et al mit dem Titel "Biodegradable bone cement compositions based on acrylate und epoxide terminted poly(propylene fumarate) oligomers und calcium salt compositions" (Biomaterials, Elsevier Science Publishers BV., Barking, GB, Vol. 17, Nr. 4, 1996, S. 411-417, XP004032780 ISSN: 0142-9612) offenbart einen biologisch abbaubaren Knochenzement auf der Basis eines mit Acrylat terminierten PPFs, das durch das Zur-Reaktion-Bringen eines PPFs mit Acryloylchlorid erhalten wird. Nachfolgend wird es mit Acrylmonomeren wie z.B. Methylmethacrylat und Vinyl-Pinylpyrrolidon vernetzt.
  • Die vorliegende Erfindung schließt die Verwendung von PPF-Diacrylat (PPF-DA) als ein Vernetzungsreagens bei der Polymerisation von PPF ein. Wie nachstehend erläutert wurden die Auswirkungen des Doppelbindungsverhältnisses von PPF/PPF-DA und des Molekulargewichts von PPF-DA auf die mechanischen Eigenschaften der vernetzten Polymernetzwerke sowie auf ihren Gleichgewichtwassergehalt hin bewertet. Es ist ermittelt worden, dass die Abbaureaktion der PPF/PPF-DA-Polymernetzwerke Abbauprodukte ergibt, die nicht toxisch sind und einfach durch Stoffwechselvorgänge abgeführt werden können.
  • Die vorliegende Erfindung schließt mit PPF-Diacrylat-Makromeren vernetzte Polypropylenfumarat-Netzwerke und vernetzbare Zusammensetzungen ein, die PPF-DA aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verfahren umfassen das Herstellen eines Polymernetzwerks durch das Ausbilden von Propylenfumarat (PF) durch die Reaktion von Fumarylchlorid mit Propylenglykol, das Umestern des PFs zur Herstellung von PPF, das Synthetisieren von PPF-DA durch das Zur-Reaktion-Bringen des PPFs mit einem Acrylationsreagenz; und das Vernetzen des PPFs sowie die Zwischenschritte dieses Verfahrens.
  • Wie hier verwendet bezieht sich der Begriff "Netzwerk" auf Polymermoleküle, die vernetzt worden sind, um auf effektive Weise ein kontinuierliches Molekül auszubilden. Der Begriff "Gel" wird mitunter verwendet, um den gleichen Typ von vernetzten Systemen zu bezeichnen.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Für ein einfacheres Verständnis der vorliegenden Erfindung erfolgen Bezüge auf die beiliegenden Zeichnungen, in welchen:
  • 1 ein schematisches chemisches Diagramm ist, das die Synthese von Polypropylenfumarat illustriert;
  • 2 ein 1H NMR-Spektrum für ein PPF ist;
  • 3 ein Auftrag von FTIR-Spektren für ein PPF-Oligomer und ein PPF-DA (m = 1) ist;
  • 4 ein schematisches chemisches Diagramm ist, das die Synthese von PPF-Diacrylat (m = 1, 3) illustriert;
  • 5 ein 1H NMR-Spektrum von PPF-DA (m = 1) ist;
  • 6 ein schematisches chemisches Diagramm ist, das die Synthese von PPF/PPF-DA-Polymernetzwerken illustriert;
  • 7 und 8 Aufträge sind, welche die gemessene Abhängigkeit der Druckfließgrenze bzw. des E-Modul-Drucks von vernetzten PPF/PPF-DA-Polymernetzwerken von sowohl dem Doppelbindungsverhältnis von PPF/PPF-DA wie von dem Molekulargewicht von PPF-DA (m = 1, weißer Balken; m = 3, schraffierter Balken) darstellen;
  • 9 ein Auftrag ist, der den Gleichgewichtwassergehalt von vernetzten PPF/PPF-DA-Polymernetzwerken (m = 1, weißer Balken, in = 3, schraffierter Balken) als eine Funktion des Doppelbindungsverhältnisses von PPF/PPF-DA illustriert;
  • 10 ein schematisches chemisches Diagramm ist, das die Abbaureaktion von PPF/PPF-DA-Polymernetzwerken illustriert;
  • 11A und 11B 1H NMR- bzw. 13C NMR-Spektren der Abbauprodukte sind, die in Aceton-d6 extrahiert werden; und
  • 12 MS/CI-Fragmentierungen von durch Aceton extrahierten Abbauprodukten zeigt.
  • Ausführliche Beschreibung einer bevorzugten Ausführungsform
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden neue biologisch abbaubare Polymernetzwerke auf der Basis von Polypropylenfumarat durch eine Radikalpolymerisation unter Verwendung von Polypropylenfumarat (PPF) und Polypropylenfumarat-Diacrylat (PPF-DA)-Makromeren hergestellt. Die resultierenden PPF-DAs weisen eine vernachlässigbaren Wassergehalt sowie eine gute Druckfließgrenze und einen guten E-Modul-Druck auf. Für die Registrierung und Bestätigung der Erfindung wurden zwei PPF-DAs synthetisiert, wobei eine (m = 1) bzw. drei (m = 3) Fumarateinheiten vorlagen, und sie wurden bei der Synthese der Polymernetzwerke verwendet. Es ist ermittelt worden, dass die vernetzten Polymere der vorliegenden Erfindung unter Verwendung einer neuen Technik mit zwei Schritten synthetisiert werden können. Im ersten Schritt wird di(2-Hydroxylpropyl)-fumarat durch die Reaktion von Fumarylchlorid mit Propylenglykol erhalten. Eine Umesterung von di(2-Hydroxylpropyl)-fumarat ohne jeden zusätzlichen Katalysator erzeugt PPF. Das Molekulargewicht des PPFs kann durch Variieren des Umesterungszeitraums gesteuert werden. Im zweiten Schritt wird PPF-DA durch die Reaktion von PPF mit Acryloylchlorid synthetisiert.
  • Synthese von PPF
  • PPF wird vorzugsweise durch das Verfahren hergestellt, das allgemein in der gleich laufenden Anmeldung mit der Seriennummer PCT/US99/07912, eingereicht am 09.04.1999 mit dem Titel "Synthesis of Poly(Proplyene Fumarate) by Acylation of Propylene Glycol in the Presence of a Proton Scavenger," beschrieben ist, wobei diese Schrift hier als Referenz dient. Es wird davon ausgegangen, dass die Reaktion gemäß dem in 1 gezeigten Mechanismus fortschreitet. In einer Ausführungsform wird Fumarylchlorid zu einer Lösung von Propylenglykol in Methylenchlorid bei 0°C unter Stickstoff und unter Vorhandensein von K2CO3 zugefügt. Nach der Hinzufügung des Fumarylchlorids wird das Reaktionsgemisch weitere 2 h lang bei 0°C verrührt, gefolgt von einer Hinzufügung von Wasser, um das anorganische Salz zu lösen. Die organische Lage wird getrennt und mit Na2SO4 getrocknet. Nach der Filtrierung und Verdampfung des Lösungsmittels wird das erzeugte di(2-Hydroxylpropyl)-fumarat einer Umesterungsreaktion unterzogen, um bei einer Temperatur von 160°C und einem Druck von 0,5 mm Hg PPF zu erzeugen. Das sich ergebende PPF kann durch Lösungausfällung in Chloroform und Petrolether gereinigt werden.
  • Die Struktur eines gemäß dieser Technik hergestellten PPFs wurde durch NMR und FTIR analysiert. NMR-Spektren wurden in CDCl3 an einem Broker AC-250-Spektrometer erstellt. FTIR-Spektren wurden an einem Nicolet 550-Spektrometer (Madison, WI) unter Verwendung von reinen Proben erhalten. 2 ist das 1H-NMR (250 MHz, CDCl3)-Spektrum für das gereinigte PPF, wobei sich Spitzen zeigen bei: 1,28 (m, 3H, CH3), 4,26 (m, 2H, CH,), 5,27 (m, 1H, CH), 6,84 (bs, 2H, -CH=CH-), und 3 stellt die FTIR-Spektren von (a) PPF-Oligomer und (b) PPF-DA (m = 1) dar (nachstehend erläutert).
  • Synthese von PPF-DA
  • 4 stellt einen angenommenen Mechanismus für die Synthesereaktionen von PPF-Diacrylat dar, wobei PPF als ein Startpunkt verwendet wird. Eine bevorzugte Prozedur für die Synthese von PPF-DA (m = 1) gemäß der vorliegenden Erfindung lautet wie folgt. Di(2-Hydroxylpropyl)-fumarat, das von der oben beschriebenen Reaktion von Fumarylchlorid mit Propylenglykol erhalten worden ist, wird in trockenem CH2Cl2 aufgelöst. Zu dieser Lösung wird bei 0°C Triethylamin zugefügt. Nach einem gründlichen Vermischen wird langsam Acryloylchlorid zugeführt, wodurch die Ausbildung einer weißen Ausfällung bewirkt wird. Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise über Nacht bei Raumtemperatur umgerührt. Die weiße Ausfällung wird ausgefiltert und das CH2Cl2-Lösungsmittel wird durch jede geeignete Technik wie z.B. eine Rotationsverdampfung abgeführt. Ethylacetat wird zu dem Rückstand hinzugefügt und die Ethylacetat-Lösung wird mit wässrigem NaOH (5%), Wasser und Lauge ausgewaschen. Nach einem Trocknen über Na2SO4 wird das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel wird verdampft, wodurch sich PPF-DA ergibt.
  • Alternativ dazu können geeignete Protonenradikalfänger wie z.B. Kaliumcarbonat dazu verwendet werden, das Triethylamin in diesem Syntheseverfahren zu ersetzen.
  • Wie mit dem PPF wurde die Struktur eines gemäß dieser Technik hergestellten PPF-DAs durch NMR und FTIR analysiert. 5 ist das 1H-NMR (250 MHz, CDCl3)-Spektrum für das PPF-DA und zeigt Spitzen bei 1,32 (m, 3H, CH3), 4,26 (m, 2H, CH,), 5,24 (m, 1H, CH), 5,85 (m, 1H, -CH=CH2), 6,05 (m, 1H, -CH=CH2), 6,37 (dd, 1H, -CH=CH2), und 6,84 (bs, -CH=CH-). 3 zeigt das FTIR-Spektrum für PPF-DA (m = 1). Für die Synthese von PPF-DA (m = 3) kann das von der Umesterungsreaktion erhaltene PPF (m = 3) anstelle von di-(2-hydroxylpropyl)-Fumarat verwendet werden. Ähnlich dazu wird für die Synthese von PPF-DA (m = x) PPF (m = x) als ein Startreaktionspartner benutzt.
  • Das Integrationsverhältnis der Vinylprotonen zu den Methylprotonen beträgt 2/3,6, ein Wert, der nahe an 2/3,4 liegt, dem Wert, der auf der Basis des zahlengemittelten Molekulargewichts von PPF berechnet wurde. Diese Übereinstimmung zeigte keinen Verlust einer Polymerungesättigtheit während der zweistufigen Synthese.
  • Herstellung von PPF/PPF-DA-Netzwerken
  • 6 stellt einen angenommenen Mechanismus für die Synthese von PPF/PPF-DA-Polymernetzwerken dar, wobei PPF-DA, das wie oben beschrieben hergestellt wurde, als ein Ausgangspunkt verwendet wird. Eine bevorzugte Prozedur für ihre Herstellung lautet wie folgt. PPF wird mit PPF-DA bei Raumtemperatur vermischt, so dass das Doppelbindungsverhältnis von PPF/PPF-DA 1 beträgt. Benzoylperoxid (BP) wird in CH2Cl2 gelöst und die Lösung wird zu dem PPF/PPF-DA-Gemisch hinzugefügt. Nach einem gründlichen Vermischen wird N,N-dimethyl-p-toluidin (DMT) unter raschem Verrühren hinzugefügt, und anschließend kann das Gemisch als ein Zylinder, Film oder in einer anderen Formen gegossen werden. Der Vernetzungsschritt und ebenfalls die vorhergehenden Schritte können auf Wunsch unter Vorhandensein eines Katalysators wie z.B. K2CO3 durchgeführt werden. Wenn ein Katalysator verwendet wird, kann dieser von dem abschließenden Produkt einfach durch Auswaschen entfernt werden.
  • Die sich ergebenden Polymernetzwerke sind relativ hoch wasserabweisend, wodurch es ermöglicht wird, dass sie ihre mechanischen Eigenschaften in einer feuchten Umgebung wie z.B. in einer In-Vivo-Umgebung beibehalten können. Weiterhin sind sie osteokonduktiv, wodurch sie auf besonders geeignete Weise als Knochenersatz-Verbindungen verwendet werden können. Es hat sich gezeigt, dass im Unterschied zu zuvor bekannten Systemen die Länge der Ketten der vorliegenden Verbindungen gesteuert werden können.
  • Beispiel
  • PPF/PPF-DA-Netzwerke aufweisende Proben wurden gemäß der oben beschriebenen Technik hergestellt. Um die gegenseitige Abhängigkeit von unterschiedlichen Merkmalen zu bestimmen, waren Variationen dieser Technik erforderlich.
  • Materialien
  • Propylenglykol, Fumarylchlorid, Benzoylperoxid (BP), N,N-dimethyl-p-toluidin (DMT), und Acryloylchlorid wurden von kommerziellen Quellen erstanden. Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid, Ethylacetat und Petroleumether wurden ebenfalls von kommerziellen Quellen gekauft und wie gekauft verwendet. Fumarylchlorid wurde durch eine Destillation bei 1 atm unter Stickstoff gereinigt.
  • PPF wurde durch das bevorzugte Reaktionsverfahren mit zwei Schritten synthetisiert, das weiter oben beschrieben ist. Im Einzelnen wurde Fumarylchlorid tröpfchenweise zu einer Lösung aus Propylenglykol in Methylenchlorid bei 0°C unter Stickstoff bei dem Vorhandensein von K2CO3 hinzugefügt. Nach der Hinzufügung von Fumarylchlorid wurde das Reaktionsgemisch weitere 2 h lang bei 0°C umgerührt und anschließend wurde Wasser hinzugefügt, um das anorganische Salz zu lösen. Die organische Lage wurde getrennt und mit Na2SO4 getrocknet. Nach der Filtrierung und Verdampfung des Lösungsmittels wurde das ausgebildete di(2-Hydroxylpropyl)-Fumarat einer Umesterungsreaktion ausgesetzt, um PPF bei einer Temperatur von 160°C und einem Druck von 0,5 mm Hg zu erzeugen. Das PPF wurde durch die Ausfällung einer Lösung in Chloroform und Petroleumether gereinigt. 1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ 1,28 (m, 3H, CH3), 4,26 (m, 2H, CH,), 5,27 (m, 1H, CH), 6,84 (bs, 2H, -CH=CH-). PPF mit einem zahlengemittelten Molekulargewicht von 1700 Da (n = 11) und einem Polydispersitätsindex von 1,98 wurde nach einer Umesterung von 15 h erhalten.
  • Di-(2-hydroxylpropyl)-fumarat wurde aus der Reaktion von Fumarylchlorid mit Propylenglykol wie oben beschrieben erhalten. Zu einer Lösung von di-(2-hydroxylpropyl)-fumarat (23,2 g, 0,1 mol) in trockenem CH2Cl2 (200 ml) wurde bei 0°C Triethylamin (30,3 g, 0,3 mol) hinzugefügt. Nach einem 10 min langen Umrühren wurde Acryloylchlorid (26 g, 0,3 mol) während ungefähr 2 h lang tröpfchenweise hinzugefügt, wodurch die Ausbildung einer weißen Ausfällung bewirkt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Die weiße Ausfällung wurde ausgefiltert und das CH2Cl2-Lösungsmittel wurde rotationsverdampft. Ethylacetat (250 ml) wurde zu dem Rückstand hinzugefügt und die Ethylacetatlösung wurde mit wässrigem NaOH (5%), Wasser und Lauge ausgewaschen. Nach einem Trocknen über Na2SO4, einer Filtrierung des Gemischs und einer Verdampfung des Lösungsmittels wurde PPF-DA erhalten (28,5 g, 83%). Für die Synthese von PPF-DA (m = 3) wurde durch die Umesterungsreaktion erhaltenes PPF (m = 3) anstelle von di(2-Hydroxylpropyl)-fumarat verwendet.
  • Für die Synthese von PPF/PPF-DA-Polymernetzwerken wurde 1 g PPF mit 1,13 g PPF-DA (das Doppelbindungsverhältnis von PPF/PPF-DA beträgt 1) bei Raumtemperatur vermischt. 6,5 mg BP wurden in 0,1 ml von CH2Cl2 gelöst und die Lösung wurde zu dem PPF/PPF-DA-Gemisch hinzugefügt. Nach einem gründlichen Vermischen auf einem Verwirbler wurden 4 μl DMT unter schnellem Verrühren hinzugefügt und anschließend wurde das Gemisch als ein Zylinder oder ein Film formgegossen. Für die mechanische Überprüfung wurde das Gemisch in zylindrische Fläschchen mit einem Durchmesser von 6 mm in einem Wasserbad mit einer Temperatur von 37°C eingetaucht. Nach 2 h wurden die Zylinder von den Fläschchen entfernt und unter Verwendung einer Diamantsäge in 12 mm lange Segmente geschnitten. Für die Zersetzungsüberprüfungen wurden PPF/PPF-DA-Netzwerkfilme durch eine Polymerisation des PPF/PPF-DA-Gemischs in einer Teflonform mit einer Tiefe von 1 mm erhalten.
  • Mechanische Überprüfung
  • Die mechanischen Eigenschaften der PPF/PPF-DA-Netzwerke unter Kompression wurden gemäß bekannten Verfahren bestimmt. Im Einzelnen wurden 10 Formulierungen entworfen, um die Auswirkungen des Molekulargewichts von PPF-DA und des Doppelbindungsverhältnisses von PPF/PPF-DA auf die Druckfließgrenze und den E-Modul-Druck abzuschätzen. Überprüfungen auf Druckfestigkeit und E-Modul wurde an einem "858 Material Testing System", einer mechanischen Testmaschine (MTS System Corp., Eden Prairie, MN) entsprechend den Richtlinien in ASTM F451-95 durchgeführt. Zylindrische Proben mit einer Höhe von 12 mm und einen Durchmesser von 6 mm wurden mit einer Kreuzkopfgeschwindigkeit von 1 mm/min bis zum Bruch komprimiert, wobei währenddessen die Kurve von Spannung zu Dehnung aufgezeichnet wurde. Der E-Modul-Druck wurde als die Neigung des anfänglichen linearen Bereichs der Spannungs-Dehnungskurve berechnet. Die Druckfließgrenze wurde definiert, indem eine Linie parallel zu der den Modul definierenden Neigung gezogen wurde und bei einer Dehnung von 1,0% begonnen wurde. Der Schnittpunkt dieser Linie mit der Spannungs-Dehnungskurve wurde als die Druckfließgrenze aufgezeichnet. Die unterschiedlichen Formulierungen und ihre Testergebnisse sind in Tabelle 1 angeführt. Tabelle 1: Formulierung von 10 PPF/PPF-DA (m = 1, 3)-Netzwerken. BP und DMT betrugen 0,3 Gew.% bzw. 0,15 Gew.% für sämtliche Formulierungen auf der Basis der gesamten Menge von PPF und PPF-DA.
    Figure 00080001
  • Das PPF/PPF-DA-Doppelbindungsverhältnis und das Molekulargewicht von PPF-DA wurden variiert, um ihre Auswirkungen auf die mechanischen Eigenschaften der resultierenden Polymernetzwerke sowie auf ihren Gleichgewichtswassergehalt einzuschätzen. Die Druckfließgrenze von PPF/PPF-DA-(m = 1)-Polymernetzwerken erhöhte sich von 11,7 ± 1,1 auf 91,0 ± 10,2 MPa, wenn das Doppelbindungsverhältnis von PPF/PPF-DA (m = 1) von 4 auf 0,5 verringert wurde. Ebenfalls wurde eine Erhöhung des E-Modul-Drucks von 66,4 ± 9,4 auf 568,2 ± 82,1 MPa für den gleichen Bereich des Doppelbindungsverhältnisses von PPF/PPF-DA beobachtet. Eine Steigerung des Molekulargewichts von PPF-DA (m = 3) bewirkte, dass sowohl die Druckfließgrenze wie der Modul der entsprechenden Polymernetzwerke auf die Bereiche von 7,5 ± 2,5 bis 45,5 ± 7,5 MPa bzw. 42,9 ± 14,6 bis 314,1 ± 72,3 MPa abnahm, während sich beide Werte erhöhten, wenn das PPF/PPF-DA (m = 3)-Doppelbindungsverhältnis verringert wurde.
  • 7 und 8 sind Aufträge und stellen die gemessene Abhängigkeit der Druckfließgrenze bzw. des E-Modul-Drucks von vernetzten PPF/PPF-DA-Polymernetzwerken von sowohl dem Doppelbindungsverhältnis von PPF/PPF-DA wie von dem Molekulargewicht von PPF-DA dar (m = 1, weißer Balken; m = 3, schraffierter Balken).
  • Wassergehalt
  • Der Gleichgewichtswassergehalt der vorliegenden PPF/PPF-DA-Polymernetzwerke wurde durch gravimetrische Messungen bestimmt, indem zylindrische Proben mit einem Durchmesser von 6 mm und einer Höhe von 12 mm verwendet wurden, die wie im Abschnitt "mechanische Überprüfung" erläutert hergestellt wurden. Die PPF/PPF-DA-Proben wurden mit Methylenchlorid gewaschen, einen Tag lang an der Luft getrocknet und für 6 h vakuumgetrocknet. Das Gewicht der getrockneten Proben wurde dann als W1 aufgezeichnet. Danach wurden die Proben in phosphatgepufferter Saline (PBS, pH-Wert 7,4) bei Raumtemperatur untergetaucht. Das Gewicht der Proben wurde periodisch überwacht und aufgezeichnet, als diese nach ungefähr 24 h einen Gleichgewichtswert W2 erreichten. Der Gleichgewichtwassergehalt wurde als [(W2- W1)/W2] × 100 berechnet.
  • Die Experimente für die Messung des Gleichgewichtwassergehalts wurden dreimal wiederholt, während die Experimente zur mechanischen Überprüfung fünfmal wiederholt wurden. Die Einzelfaktor-Varianzanalyse (ANOVA) wurde zur Einschätzung der statistischen Signifikanz der Ergebnisse benutzt. Scheffe's Verfahren wurde für Mehrfachvergleichstests bei einem Signifikanzniveau von 95% (p < 0,05) verwendet. 9 ist ein Auftrag, der den Gleichgewichtswassergehalt von vernetzten PPF/PPF-DA-Polymernetzwerken (m = 1, weißer Balken; m = 3, schraffierter Balken) als eine Funktion des Doppelbindungsverhältnisses von PPF/PPF-DA darstellt. Die Fehlerstriche stehen für die Mittelwerte ± die Standardabweichung.
  • Abbaureaktion von PPF/PPF-DA-Netzwerken
  • Da davon ausgegangen wird, dass die gemäß der vorliegenden Erfindung ausgebildeten Biomaterialien in einer In-Vivo-Umgebung abgebaut werden, wurden ebenfalls Proben von PPF/PPF-DA-Netzwerken, die wie oben beschrieben ausgebildet wurden, den Abbauprozessen und einer Analyse der sich ergebenden Produkte unterzogen. Spezifisch wurden für die Zersetzungsuntersuchungen PPF/PPF-DA-Netzwerkfilme durch eine Polymerisation des PPF/PPF-DA-Gemischs in einer Teflonform mit einer Tiefe von 1 mm erhalten.
  • Eine beschleunigte Abbaureaktion von PPF/PPF-DA-Netzwerken wurde unter stark alkalischen Bedingungen gemäß einem Mechanismus durchgeführt, der z.B. in 10 dargestellt ist und bei dem davon ausgegangen wird, dass er der Mechanismus für den biologischen Abbau der vorliegenden Verbindungen ist. 1,7 g an PPF/PPF-DA-Netzwerken wurden in eine 100 ml 1M-NaOH-Lösung verbracht, und das Reaktionsgemisch wurde bei 70-80°C unter einer Stickstoffatmosphäre verrührt, bis die Polymernetzwerke vollständig gelöst waren (in ungefähr vier Tagen). Der pH-Wert der Lösung wurde auf 1 eingestellt, indem 5% wässriges HCl zugefügt wurde. Die Säurelösung wurde rotationsverdampft, um einen schlammigen Rückstand zu ergeben. Für NMR-Untersuchungen wurde der Rückstand mit Aceton-d6 (10 ml) 20 nun lang bei Raumtemperatur extrahiert. Für GC und GC/MS wurde Aceton zur Extraktion der Abbauprodukte benutzt. Der ungelöste Rückstand wurde mit Aceton gewaschen und vakuumgetrocknet. Zu dem leicht orangefarbenen Feststoff wurde frisch hergestelltes Diazomethan in Ether bei Raumtemperatur so lange zugegeben, bis die gelbe Farbe von Diazomethan dauerhaft war, was den Abschluss der Reaktion anzeigte. Wie erwartet wurde eine Gasentwicklung (N2) während dieser Reaktion beobachtet. Der Ether wurde rotationsverdampft und das Produkt wurde für eine GPC-Messung in CHCl3 extrahiert.
  • Die Molekulargewichte von PPF und des Abbaucopolymers wurden relativ zu den Polystyren-Standards in Chloroform durch Gelpermeationschromatographie mit einem konventionellen Differentialrefraktometerdetektor bestimmt. Eine Styragel-HR2-Säule (300 × 7,8 mm, 5 nm, Mischbett, Waters, Milford, MA) und eine Phenogelschutzsäule (50 × 7,8 mm, 5 nm, Mischbett, Phenomenex) wurden mit einer Chloroformausstoßrate von 1 ml/min verwendet.
  • Für die GC-Analyse der Abbauprodukte wurde Aceton als Lösungsmittel zum Extrahieren der Monomerprodukte verwendet, da die möglichen Abbauprodukte, namentlich Fumarsäure und Propylenglykol, eine relativ hohe Löslichkeit in Aceton aufweisen, während Poly(Acrylsäure-Co-Fumarsäure) kaum darin löslich ist. Die analytische Gaschromatographie (GC) wurde an einem HP 5890A-Instrument durchgeführt, das mit einer ATI 701-Kapillarsäule (0,25 mm × 30 m) und FID-Detektoren ausgerüstet war. Die Bedingungen für die analytische GC lauteten: 80°C für einen Zeitraum von 5 min, Anstieg mit 10°C/min auf 250°C, Halten für einen Zeitraum von 10 min. GC/MS-Spektren wurden an einer Finnigan-MAT 95-Vorrichtung erhalten, die mit einer DB-5-Kapillarsäule (0,25 mm × 30 m) ausgerüstet war. Sowohl das Singulettsignal bei 2,09 in (a) wie die Multiplette bei 31,75 ppm in (b) gehören zu Aceton-d6. Es wurden zwei Produkte mit Retentionszeiten von 4,7 und 15,7 min ermittelt. Auf der Basis von GC/MS wiesen beide Spitzen das gleiche Molekulargewicht von 116 und die Hauptfragmente bei m/e = 59 bzw. 99 auf. Eine Analyse des MS-Musters (12) legte nahe, dass die beiden Produkte Fumarsäure und Propylenglykolacetonid waren.
  • Eine Unterstützung für diese strukturellen Zuordnungen ergab sich aus der NMR-Analyse der in deuteriertem Aceton extrahierten Abbauprodukte. Wie zuvor wurden NMR- und FTIR-Spektren für das Produkt erhalten und beide Spektren sind in 11 dargestellt. In dem 1H NMR-Spektrum wurden vier Signale bei 6,66, 3,82, 3,43 und 1,08 ppm festgestellt. Die große Singulettspitze bei 6,66 ppm könnte zu den beiden Vinylprotonen der Fumarsäure gehören, während die anderen drei Spitzen von dem Propylenglykolacetonid-d6 stammen. Das 13C-Spektrum bestätigte diese Zuordnungen weiter. Es wurde festgestellt, dass die Carbonylgruppe bei 167,6 ppm lag, während die chemisch äquivalenten Vinylkohlenstoffe bei 134,7 ppm lagen. Der Methylkohlenstoff in Propylenglykolacetonid wurde der Spitze bei 19,0 ppm zugeordnet, während die anderen beiden Kohlenstoffe bei den Spitzen bei 67,5 und 68,9 ppm liegen sollten.
  • Propylenglykolacetonid stammte von der Reaktion von Propylenglykol und Aceton unter der Säurekatalyse. Während der Verarbeitung der Abbaureaktion wurde eine starke Säure, HCl, zur Umwandlung der abgebauten Natriumsalze in die entsprechenden Säuren verwendet, um sie in organischen Lösungsmitteln löslich werden zu lassen. Wenn Aceton als das extrahierende Lösungsmittel verwendet wurde, wurde das Propylenglykol unter den säurehaltigen Bedingungen vollständig zu seinem Acetonid umgewandelt.
  • Fumarsäure stammte von der unvernetzten Fumarateinheit in sowohl PPF wie PPF-DA. Dieses Ergebnis zeigt an, dass nur ein Teil der Fumarat-Doppelbindungen in PPF bei der Vernetzungsreaktion beteiligt war, um PPF-Polymernetzwerke auszubilden. Die Abwesenheit von Acrylsäure in dem Abbauproduktegemisch zeigte an, dass sämtliche Acrylatgruppen in PPF-DA in der Vernetzungsreaktion verbraucht wurden, und zwar obwohl das Doppelbindungsverhältnis von PPF/PPF-DA den Wert von 1 überschritt. Dieses Ergebnis impliziert, dass ebenfalls eine Selbstpolymerisation von PPF-DA bei der Vernetzungsreaktion beteiligt war.
  • Das acetonunlösliche Abbauprodukt, Poly(Acrylsäure-Co-Fumarsäure), löste sich in anderen organischen Lösungsmitteln einschließlich CHCl3 nicht. Zur Bestimmung des Molekulargewichts dieses Copolymers wurde es in den entsprechenden Methylester umgewandelt. Nach einer Behandlung mit Diazomethan war das veresterte Copolymer für eine GPC-Messung in CHCl3 löslich. Das GPC-Ergebnis zeigte, dass dieses Material ein zahlengemitteltes Molekulargewicht von 2.340 und ein gewichtsgemitteltes Molekular gewicht von 5.080 aufwies. Diese Molekulargewichte liegen ausreichend unterhalb des Schwellwerts von 70.000 für hydrophile Polymere, die von den Nieren passiv ausgeschieden werden.
  • Ergebnisse und Diskussion Synthese von PPF und PPF-DA
  • Wie oben erläutert ist es bekannt, dass das Molekulargewicht von PPF durch ein Variieren der Umesterungszeit gesteuert werden kann. Das 1H NMR-Spektrum von PPF (2) zeigt vier Multiplette. Das Signal bei 6,84 ppm wird den Olefinprotonen zugeordnet, während die Spitze bei 1,27 ppm den Methylprotonen zugeordnet wird. Die anderen beiden Signale bei 5,28 und 4,28 ppm gehören jeweils zu den Methin- und Methylenprotonen des Propyldiols. Das Integrationsverhältnis der Vinylprotonen zu den Methylprotonen beträgt 2/3,6, was nahe bei dem Wert von 2/3,4 liegt, der auf der Basis des zahlengemittelten Molekulargewichts von PPF berechnet wurde. Diese Übereinstimmung gab keinen Verlust an Polymerungesättigtheit während der zweistufigen Synthese an.
  • PPF-DAs mit m = 1 und in = 3 wurden durch die Reaktion des geeigneten PPFs mit Acryloylchlorid synthetisiert. Aus dem 1H NMR-Spektrum (5) von PPF-DA (m = 1) ergab sich, dass das Integrationsverhältnis der Acrylprotonen zu den Fumaratprotonen 3 zu 1 betrug. Dieses Verhältnis liegt nahe, dass beide Endhydroxylgruppen in di(2-Hydroxylpropyl)-fumarat mit einer Acrylatgruppe derivatisiert wurden. Eine zusätzliche Evidenz für eine Reaktion an beiden Enden stammte von dem FTIR-Spektrum von PPF-DA (3), das kein OH-Dehnband in dem Bereich von 3500-3100 cm-1 zeigte.
  • Das PPF mit m = 3 wurde auf die gleiche Weise erzeugt, indem PPF mit m = 3 nach einer 4-ständigen Umesterung erhalten wurde. Das Integrationsverhältnis von Acrylat- zu Fumarat-Vinylprotonen erlaubt die Bestimmung des Molekulargewichts von PPF-DA. Das 1H NMR-Spektrum ergibt das Verhältnis von 1:1, was das Vorliegen von drei Fumarateinheiten in diesem PPF-DA impliziert.
  • Mechanische Eigenschaften
  • Wie in den 8 und 9 gezeigt reichte die Druckfestigkeit von PPF/PPF-DA (m = 1) von 11,7 ± 1,1 bis 91,0 ± 10,2 MPa, und der Modul lag in dem Bereich von 66,4 ± 9,4 bis 568,2 ± 82,1 MPa. In den 8 und 9 stehen die Fehlerstriche für die Mittelwerte ± die Standardabweichung für n = 5. Ein Symbol "+" repräsentiert die statistisch signifikante Differenz des paarweisen Vergleichs für vernetzte PPF/PPF-DA-Netzwerke mit einem unterschiedlichen Molekulargewicht von PPF-DA. Jeder Wert nahm zu, wenn das Doppelbindungsverhältnis von PPF/PPF-DA verringert wurde (p < 0,05). Die Abnahme des PPF/PPF-DA-Doppelbindungsverhältnisses erhöhte den Anteil der reaktiveren Acrylatgruppe, was die Effizienz der Vernetzung verbesserte und ein dichter vernetztes Polymernetzwerk erzeugte. Betrug das Doppelbindungsverhältnis von PPF/PPF-DA Null (Abwesenheit von PPF), fielen die Druckfestigkeit bzw. der Modul auf 15,6 ± 6,5 MPa bzw. 85,9 ± 42,3 MPa ab. Es kann die Selbstpolymerisation von PPF-DA anstatt einer Vernetzung von PPF vorherrschen und lange Querverbindungen erzeugen, wodurch sich die mechanischen Eigenschaften verschlechtern können, wenn das PPF/PPF-DA-Doppelbindungsverhältnis zu niedrig ausfällt.
  • Wenn die Propylenfumaratkette„ die zwei Acrylatgruppen in PPF-DA verbindet, verlängert wurde, erweiterten sich auch die Querverbindungen der PPF/PPF-DA-Polymernetzwerke, was zu einer Verschlechterung der mechanischen Eigenschaften führte. Die Druckfließgrenze und der Modul von PPF/PPF-DA (m = 3) verringerte sich auf die Werte von 7,5 ± 2,5 bis 45,5 ± 7,5 MPa bzw. 42,9 ± 14,6 bis 314,1 ± 72,3 MPa in dem gleichen Bereich des PPF/PPF-DA-(m = 3)-Doppelbindungsverhältnisses, obgleich beide Werte immer noch erhöht waren, wenn das PPF/PPF-DA-Doppelbindungsverhältnis verringert wurde (p < 0,05).
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass die mechanischen Eigenschaften von PPF/PPF-DA-Polymernetzwerken abgestimmt werden können, indem nicht nur das PPF/PPF-DA-Doppelbindungsverhältnis, sondern auch die Länge des PPF-DA variiert wird. Die Ausbildung von Polymernetzwerken aus PPF-DA alleine zeigte an, dass die Fumaratgruppen in PPF-DA auch in der Vernetzungsreaktion beteiligt sein könnten. Ebenfalls ergab sich, dass sich die mechanischen Eigenschaften der von PPF-DA alleine erzeugten Polymernetzwerke nicht signifikant verbesserten, wenn das Molekulargewicht von PPF-DA von 340 auf 650 erhöht wurde. Im Vergleich mit anderen vernetzten PPF-Verbundstoffen ergaben die in dieser Studie überprüften PPF/PPF-DA-Polymernetzwerke einen großen Bereich an Druckfließgrenze und E-Modul-Druck, wenn das Doppelbindungsverhältnis von PPF/PPF-DA oder die Länge von PPF-DA variiert wurde. Dies legt es nahe, dass es möglich ist, biologisch abbaubare Zusammensetzungen auf PPF-Basis mit einem breiteren Bereich von mechanischen Eigenschaften zu formulieren, als dies zuvor möglich war.
  • Ähnlich dazu ergaben die Daten der Wasserabsorption viel versprechende Ergebnisse. Im Unterschied zu PPF/PEG-DMA-Netzwerken wiesen PPF/PPF-DA-Netzwerke eine sehr geringe Wasserabsorption auf, was vermutlich aufgrund den hydrophoben Eigenschaften von sowohl PPF wie von PPF-DA zustande kommt. Die niedrige Wasserabsorptionskapazität kann die Netzwerke gegen eine Verschlechterung ihrer mechanischen Eigenschaften im nassen Zustand schützen.
  • Schlussfolgerungen
  • Neue biologisch abbaubare Polymernetzwerke auf der Basis von Polypropylenfumarat können durch eine Radikalreaktion von PPF und neu synthetisiertem PPF-DA synthetisiert werden. Diese Netzwerke können alternativ auch als "Gele" bezeichnet werden. Die vorliegenden PPF/PPF-DA-Polymernetzwerke verfügen über gute mechanische Eigenschaften. Die Druckfestigkeit und der Modul der überprüften PPF/PPF-DA-Polymernetzwerke deckten einen weiten Bereich ab und wurden hauptsächlich durch das PPF/PPF-DA-Doppelbindungsverhältnis und das Molekulargewicht von PPF-DA beeinflusst. Sämtliche vernetzten Netzwerke zeigten eine sehr geringe Wasserabsorption. Diese Polymernetzwerke zersetzen sich mittels Hydrolyse der Esterbindung zu biokompatiblen wasserlöslichen Produkten einschließlich Propylenglykol, Fumarsäure, und Poly(Acrylsäure-Co-Fumarsäure). Die guten mechanischen und Abbaueigenschaften zu biokompatiblen Produkten lassen diese neuen PPF/PPF-DA-Polymernetzwerke besonders geeignet für eine Verwendung als Biomaterialgerüste in orthopädischen Gewebeanwendungen ausfallen.

Claims (14)

  1. Polypropylenfumarat, das mit Polypropylenfumarat-Diacrylat vernetzt ist.
  2. Werkstoffgemäß Anspruch 1 mit einer Druckfließgrenze von mindestens 11,7 MPa.
  3. Werkstoff gemäß Anspruch 1, mit einem E-Modul-Druck von mindestens 66,4 MPa.
  4. Werkstoff gemäß Anspruch 1, bei welchem die Zusammensetzung derart ist, dass sie sich im menschlichen Körper in ein hydrophiles Polymer zersetzt, welches in der Lage ist, passiv durch die menschlichen Nieren ausgeschieden zu werden.
  5. Werkstoff gemäß Anspruch 1, bei welchem das vernetzte Polypropylenfumarat-Diacrylat einen Gleichgewichts-Wassergehalt von weniger als 1,5 Gew.% hat.
  6. Werkstoff gemäß Anspruch 1, mit der Formel:
    Figure 00130001
  7. Zusammensetzung zur Herstellung eines biokompatiblen Implantats, die einen Werkstoff gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche aufweist.
  8. Biokompatibles Implantat mit einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 7.
  9. Verfahren zum Herstellen eines Polypropylenfumarat-Netzwerks, bei welchem ein Polypropylenfumarat durch Reaktion mit einem Polypropylenfumarat-Diacrylat vernetzt wird.
  10. Verfahren gemäß Anspruch 9, bei welchem das Polypropylenfumarat-Diacrylat durch Reaktion von Polypropylenfumarat mit Acryloylchlorid gebildet wird.
  11. Verfahren gemäß Anspruch 9, bei welchem das Polypropylenfumarat durch Umestern von Propylenfumarat gebildet wird.
  12. Verfahren gemäß Anspruch 10, bei welchem di(2-Hydroxylpropyl)-fumarat durch die Reaktion von Fumarylchlorid mit Propylenglykol gebildet wird.
  13. Verwendung von Polypropylenfumarat-Diacrylat als ein Vernetzungsmittel bei der Polymerisation von Polypropylenfumarat.
  14. Verwendung von Polypropylenfumarat-Diacrylat und Polypropylenfumarat bei der Herstellung einer Zusammensetzung für eine therapeutische Anwendung zur Bildung eines Polypropylenfumarat-Netzwerks, welches mit Polypropylenfumarat-Diacrylat vernetzt ist.
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