KR101976107B1 - 활성제의 호흡기 전달 - Google Patents

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애드리안 에드워드 스미스
비드야 비 조쉬
사르바나 쿠마르 드위베디
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Abstract

정량 흡인기를 통한 둘 이상의 활성제들의 폐 또는 비강 전달을 위한 조성물, 방법 및 시스템이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 조성물은, 현탁액 매질, 활성제 입자들 및 현탁 입자들을 포함하며, 상기 활성제 입자들 및 현탁 입자들이 현탁액 매질 내에서 공동-현탁액을 형성한다.

Description

활성제의 호흡기 전달 {RESPIRATORY DELIVERY OF ACTIVE AGENTS}
본 개시물은 일반적으로 둘 이상의 활성제의 호흡기 전달을 위한 조성물, 방법 및 시스템에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 개시물은 둘 이상의 활성제의 호흡기 전달을 위한 조성물, 방법 및 시스템에 관한 것으로서, 활성제들의 하나 이상은 장기간-작용성 무스카린 안타고니스트 ("LAMA"), 장기간-작용성 β2 아드레날린 아고니스트 ("LABA"), 및 코르티코스테로이드 활성제로부터 선택된다.
작용 부위에서 활성제를 전달하는 표적화된 약물 전달 방법이 종종 요망된다. 예를 들어, 활성제의 표적화된 전달은 바람직하지 않은 부작용을 감소시킬 수 있고, 투여 필요량을 저감시킬 수 있고, 치료 비용을 줄일 수 있다. 호흡기 전달의 맥락에서, 대상체의 기도에 대한 활성제의 투여를 위한 흡인기가 널리 공지되어 있으며, 몇가지 상이한 흡인기 시스템이 현재 시판되어 입수가능하다. 세가지 통상적 흡인기 시스템은 건조 분말 흡인기, 네뷸라이저 및 정량 흡인기 (MDI) 를 포함한다.
MDI 는 가용화된 형태 또는 현탁액으로서의 제약 전달에 이용될 수 있다. 통상적으로, MDI 는 MDI 가 작동되었을 때 활성제를 포함하는 에어로졸화된 액적을 기도로 분출하기 위해 비교적 높은 증기압 추진제를 이용한다. 건조 분말 흡인기는 일반적으로 환자의 호흡 노력에 의지하여 건조 분말 형태의 제약을 기도로 도입한다. 한편, 네뷸라이저 형태는 액체 용액 또는 현탁액에 에너지를 부여함으로써 흡인되는 제약 에어로졸을 형성한다.
MDI 는 추진제에 의해 생성되는 압력을 이용하는 능동적 전달 장치이다. 통상적으로, 클로로플루오로카본 (CFC) 이 그의 낮은 독성, 바람직한 증기압 및 안정한 현탁액 제형화에 대한 적합성을 이유로 MDI 시스템에서 추진제로 이용되어 왔다. 그러나, 전통적인 CFC 추진제는 부정적인 환경적 영향력을 가진 것으로 이해되어, 더욱 친환경적인 것으로 여겨지는 대안적인 추진제, 예컨대 퍼플루오로화 화합물 (PFC) 및 히드로플루오로알칸 (HFA) 의 개발을 유도하게 되었다.
현탁액 MDI 에 의해 전달되는 활성제는 통상적으로 추진제 또는 2 가지 이상의 추진제의 조합 (즉, 추진제 "시스템") 내에 분산되어 있는 미세 입자로 제공된다. 미세 입자 형성을 위해서는, 활성제는 통상적으로 미분화된다. 추진제 또는 추진제 시스템 내에 현탁되어 있는 활성제의 미세 입자들은 신속하게 응집하거나 또는 응괴하는 경향이 있다. 이는 특히 미분화된 형태로 존재하는 활성제에 대해 그러하다. 이어서, 상기 미세립의 응집 또는 응괴는 활성제의 전달을 복잡하게 만들 수 있다. 예를 들어, 응집 또는 응괴는 기계적인 장애, 예컨대 에어로졸 용기의 밸브 오리피스의 폐쇄로 야기될 수 장애를 유도할 수 있다. 약물 입자들의 원치않는 응집 또는 응괴는 또한 약물 입자들의 신속한 침전화 또는 크림형성을 유도할 수 있고, 그러한 거동은 부적합한 약물 전달을 결과로서 제공할 수 있으며, 이는 특히 매우 강력한, 낮은 투여량 제약의 경우 문제가 될 수 있다. 상기 현탁액 MDI 제형물과 연관된 또다른 문제점은 저장 동안 약물의 결정 성장에 관한 것으로, 이는 결과적으로 상기 MDI 의 에어로졸 특성 및 전달 투여량 균일성의 경시적인 감소를 제공하게 된다. 더욱 최근에는, 콜린 억제제 (anticholinergics) 를 포함하는 MDI 제형물에 대해 미국 특허 제 6,964,759 호에 개시된 바와 같은 용액 접근법이 제안된 바 있다.
건조 분말 흡인기에서 에어로졸 성능을 개선하기 위한 한가지 접근법은 락토오스와 같은 미세 입자 담체를 혼입하는 것이다. 그러한 미세 부형제의 이용은 MDI 에 대해서는 그리 큰 규모로 연구된 바 없다. 문헌 [Young et al., "The influence of micronized particulates on the aerosolization properties of pressurized metered dose inhalers"; Aerosol Science 40, pgs. 324-337 (2009)] 에 의한 최근 보고서는, MDI 에서의 그러한 미세 입자 담체의 이용이 에어로졸 성능에 있어서 감소를 초래한다는 것을 제안한다.
전통적인 CFC 시스템에서, MDI 제형물에 존재하는 활성제가 추진제 또는 추진제 시스템에 현탁되는 경우, 계면활성제는 종종 응집의 문제점을 최소화하거나 또는 방지하고, 실질적으로 균일한 분산을 유지하기 위해 활성제의 표면 코팅에 이용된다. 그러한 방식의 계면활성제의 이용은 때때로 현탁액의 "안정화" 로 지칭된다. 그러나, CFC 시스템에서 가용성이어서 유효한 수많은 계면활성제들이 HFA 및 PFC 추진제 시스템에서는 유효하지 않은데, 이는 상기 계면활성제가 비-CFC 추진제에서는 상이한 용해도 특징을 나타내기 때문이다.
도 1 은 본 명세서에 따라 제조된 글리코피롤레이트 및 포르모테롤 푸마레이트를 함유하는 공동-현탁액 제형물의 전달 투여량 균일성을 도시하는 그래프이다.
도 2 는 도 1 의 공동-현탁액 제형물의 전달 투여량 비를 도시하는 그래프이다.
도 3 은 본 명세서에 따라 제조된 제 2 공동-현탁액 제형물의 전달 투여량 균일성을 도시하는 그래프이다.
도 4 는 도 3 의 제 2 공동-현탁액 제형물의 전달 투여량 비를 도시하는 그래프이다.
도 5 는 지시되는 상이한 조건 하에 저장시 본 명세서에 따라 제조된 공동-현탁액 제형물 중의 글리코피롤레이트 및 포르모테롤 푸마레이트의 전달 투여량 균일성을 도시하는 그래프이다.
도 6 은 지시되는 상이한 조건 하에 저장시 본 명세서에 따라 제조된 예시 공동-현탁액 제형물의 입자 크기 분포를 도시하는 그래프이다.
도 7 은 지시되는 조건에서 저장 시, 글리코피롤레이트 및 포르모테롤 푸마레이트의 조합을 포함하는 예시 공동-현탁액에 의해 달성되는 입자 크기 분포를 설명하는 그래프를 제공한다.
도 8 은 글리코피롤레이트 또는 포르모테롤 푸마레이트를 단독으로 포함하는 제형물에 의해 달성되는 입자 크기 분포와 비교하여 글리코피롤레이트 및 포르모테롤 푸마레이트의 조합을 포함하는 예시 공동-현탁액에 의해 달성되는 입자 크기 분포를 설명하는 그래프를 제공한다.
도 9 는 본 명세서에 따라 제조된 글리코피롤레이트 및 포르모테롤 푸마레이트를 포함하는 예시 공동-현탁액의 전달 후 달성되는 경시적인 혈청 글리코피롤레이트 및 포르모테롤 농도 수준을 도시하는 그래프이다. 예시 조합 제형물로부터 전달되는 글리코피롤레이트 및 포르모테롤 푸마레이트의 혈청 농도 시간 프로파일은 글리코피롤레이트 또는 포르모테롤 푸마레이트를 단독으로 함유하고 전달하는 조성물에 의해 달성되는 바와 비교된다.
도 10 은 결정질 포르모테롤 푸마레이트만을 함유하는 공동-현탁액과 비교되는 미세결정질 포르모테롤 푸마레이트 및 글리코피롤레이트 활성제 입자를 포함하는, 본 명세서에 따라 제조된 이중 공동-현탁액에 의해 달성되는 포르모테롤 입자 크기 분포를 도시하는 그래프이다.
도 11 은 둘 상이한 입자 크기 분포 ("미세" 및 "조질" 을 나타냄) 를 갖는 미세결정질 글리코피롤레이트 활성제 입자 및 미세결정질 포르모테롤 푸마레이트 활성제 입자 또는 분무 건조된 포르모테롤 푸마레이트를 포함하는, 본 명세서에 따라 제조된 이중 공동-현탁액에 의해 달성되는 글리코피롤레이트 입자 크기 분포를 도시하는 그래프이다.
도 12 는 미세결정질 글리코피롤레이트 활성제 입자 및 분무 건조된 포르모테롤 푸마레이트 입자를 함유하는 것과 비교되는 미세결정질 포르모테롤 푸마레이트 및 미세결정질 글리코피롤레이트 활성제 입자를 포함하는 본 명세서에 따라 제조된 제 2 이중 공동-현탁액에 의해 달성되는 포르모테롤 푸마레이트 입자 크기 분포를 도시하는 그래프이다.
도 13 은 본 명세서에 따라 제조된 예시 이중 공동-현탁액 제형물에서 글리코피롤레이트 및 포르모테롤 푸마레이트의 전달 투여량 균일성을 도시하는 그래프이다.
도 14 는 미세결정질 글리코피롤레이트, 포르모테롤 푸마레이트 및 모메타손 푸로에이트 활성제 입자를 포함한 예시 삼중 공동-현탁액 조성물에 포함된 각 활성제의 전달 투여량 균일성을 도시한다.
도 15 는 미세결정질 글리코피롤레이트, 포르모테롤 푸마레이트 및 모메타손 푸로에이트 활성제 입자를 포함한 본 명세서에 따라 제조된 삼중 공동-현탁액에서 달성된 포르모테롤 푸마레이트 공기역학적 입자 크기 분포와, 글리코피롤레이트 및 포르모테롤 푸마레이트를 포함한 이중 공동-현탁액에서 달성된 바를 비교하여 도시한 그래프이다.
도 16 은 미세결정질 글리코피롤레이트, 포르모테롤 푸마레이트 및 모메타손 푸로에이트 활성제 입자를 포함하는 본 명세서에 따라 제조된 삼중 공동-현탁액에서 달성된 글리코피롤레이트 공기역학적 입자 크기 분포와, 글리코피롤레이트 및 포르모테롤 푸마레이트를 포함한 이중 공동-현탁액에서 달성된 바를 비교하여 도시하는 그래프이다.
도 17 은 글리코피롤레이트 또는 티오트로퓸 브로마이드 활성제 입자 이외에, 포르모테롤 푸마레이트 및 모메타손 푸로에이트 미세결정질 활성제 입자를 포함하는 본 명세서에 따라 제조된 삼중 공동-현탁액에 의해 달성된 글리코피롤레이트 및 티오트로퓸 브로마이드 공기역학적 입자 크기 분포를 도시하는 그래프이다.
도 18 은 본 명세서에 따라 제조된 2 개의 이중 및 하나의 단일 성분 공동-현탁액에 의해 달성되는 글리코피롤레이트 공기역학적 크기 분포를 도시하는 그래프이다. 2 개의 이중 공동-현탁액 간의 투여량 비례성 뿐만 아니라 이중 및 단일 성분 공동-현탁액 간의 등가성을 나타낸다.
도 19 는 본 명세서에 따라 제조된 2 개의 이중 및 2 개의 단일 성분 공동-현탁액에 의해 달성된 포르모테롤 푸마레이트 공기역학적 크기 분포를 도시하는 그래프이다. 2 개의 이중 및 2 개의 단일 성분 공동-현탁액 간의 투여량 비례성 뿐만 아니라 이중 및 단일 성분 공동-현탁액 간의 등가성을 나타낸다.
도 20 은 본 명세서에 따라 제조된 극저 포르모테롤 푸마레이트 단일 성분 공동-현탁액의 전달 투여량 균일성을 도시한 그래프이다.
상세한 설명
본 개시물은 둘 이상의 활성제의 호흡기 전달을 위한 조성물, 방법 및 시스템을 제공한다. 구체적으로, 특정 구현예에서, 본 개시물은 MDI 를 통한 둘 이상의 활성제의 호흡기 전달을 위한 약학적 조성물, 시스템 및 방법을 포함하고, 특정 구현예에서 활성제 중 하나 이상은 장기간-작용성 무스카린 안타고니스트 ("LAMA"), 장기간-작용성 β2 아드레날린 아고니스트 ("LABA"), 및 코르티코스테로이드 활성제로부터 선택된다. 본원에 기술되는 조성물은 MDI 를 통한 폐 또는 비강 전달을 위해 제형화될 수 있다. 본원에 기술된 방법은 호흡기 전달을 위한 둘 이상의 활성제를 포함하는 제형물의 안정화 방법 뿐만 아니라 MDI 통해 폐 질환 또는 장애를 치료하기 위한 둘 이상의 활성제의 폐 전달 방법을 포함한다. 또한 둘 이상의 활성제의 전달을 위한 MDI 시스템, 뿐만 아니라 상기 시스템을 제조 방법이 본원에 기술되어 있다.
둘 이상의 활성제를 포함하는 약학적 조성물의 제형화는 활성제들 간의 예측불가능하거나 예상 밖의 상호작용 또는 복합 활성제의 혼입으로부터 발생되는 제형물의 변화로 인해 흔히 도전적이다. 이러한 상호작용은 일반적으로 "조합 효과" 로서 공지되어 있고, MDI 로부터 전달되는 현탁액 제형물과 관련하여, 조합 효과는 단일 활성제를 포함하는 제형물 및 둘 이상의 활성제의 조합을 포함하는 제형물 간의 유사성으로부터의 이탈에 의해 하기 영역들 중 하나 이상에서 분명해질 수 있다: 제형물에 의해 제공된 에어로졸 및 입자 크기 분포 특징; 하나 이상의 활성제를 위한 전달 투여량 균일성; 하나 이상의 활성제의 전달성 또는 흡수성; 또는 하나 이상의 활성제에서 관찰되는 투여량 비례성.
특정 구현예에서, 본원에 기술되는 공동-현탁액 조성물은 조합 제형물과 관련된 조합 효과가 없다. 본 명세서의 목적을 위해서, 조성물은, 선별된 활성제에 있어서, 조합 제형물에 의해 달성되는 에어로졸 특성, 입자 크기 분포 특징, 및 전달 투여량 균일성이, 활성제만이 선별된 활성제인 비교가능한 제형물에 의해 달성되는 것으로부터 벗어나지 않은 경우 조합 영향이 없다. 일부 구현예에서, 조합 효과의 부족은, 조합 제형물로부터 전달되는 선택된 활성제의 표적 투여량에 대한 경시적 혈장 농도가, 선별된 활성제가 비교가능한 제형물 (활성제만이 선별된 활성제임) 의 동일한 투여량으로 전달되는 경우 달성되는 경시적 혈장 농도로부터 벗어나지 않은 경우 선별된 활성제에 대해 입증된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 구절 "벗어나지 않는다" 는 주어진 변수에 있어서, 조합 제형물에 의해 달성되는 성능이 조합 제형물에 포함된 활성제들 중 하나만을 포함하는 비교가능한 제형물에 의해 달성되는 것의 ± 20% 인 것을 의미한다. 특정 구현예에서, 조합 제형물에 의해 달성되는 성능은 상기 조합에 포함된 활성제들 중 하나만을 포함하는 비교가능한 제형물에 의해 달성되는 것과 다르지 않다. 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 둘 이상의 활성제를 포함하는 공동-현탁액은 소정의 투여량의 상기 각 활성제에 대해, 조합 공동-현탁액에 의해 달성되는 경시적 에어로졸 특성, 입자 크기 분포 특징, 전달 투여량 균일성, 및 혈장 농도 중 하나 이상이 단일 활성제만을 포함하는 비교가능한 제형물에 의해 달성되는 것의 ± 20% 이내에 있는 경우 조합 효과를 나타내지 않은 것으로 여겨진다. 일부 구현예에서, 소정의 투여량의 각 활성제에 있어서, 본원에 기술되는 조합 공동-현탁액 조성물에 의해 달성되는 경시적 에어로졸 특성, 입자 크기 분포 특징, 전달 투여량 균일성, 및 혈장 농도 중 하나 이상이 단일 활성제만을 포함하는 비교가능한 제형물에 의해 달성되는 것의 ± 15% 이내이다. 또 다른 구현예에서, 소정의 투여량의 각 활성제에 있어서, 본원에 기술되는 조합 공동-현탁액 조성물에 의해 달성되는 경시적 에어로졸 특성, 입자 크기 분포 특징, 전달 투여량 균일성, 및 혈장 농도 중 하나 이상이 단일 활성제만을 포함하는 비교가능한 제형물에 의해 달성되는 것의 ± 10% 이내이다. 특정 구현예에서, 소정의 투여량의 각 활성제에 관해서, 본원에 기술된 바와 같은 조합 공동-현탁액 조성물은 하기 영역들 중 하나 이상에서 상기 조합에 포함된 활성제들 중 하나만을 포함하는 비교가능한 제형물과의 차이를 나타내지 않는다: 시간에 따른 제형물의 에어로졸 특성; 입자 크기 분포 특징; 전달 투여량 균일성; 및 혈장 농도.
본원에 제공되는 조성물에 포함된 둘 이상의 활성제의 조합은 일부 구현예에서, 단일 활성제만을 포함하는 약학적 제형물에 관한 장점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 둘 이상의 활성제의 조합이 동시에 전달되는 경우, 활성제 둘 모두의 치료적으로 유효한 투여량은 임의의 조합된 활성제가 단독으로 전달되는 경우 보다 비교적 적을 수 있고, 이에 의해서 가능한 부작용을 막거나 감소시킨다. 또한, 둘 이상의 활성제의 조합은 조합된 활성제 중 하나를 단독으로 전달함으로써 달성될 수 있는 것보다 더욱 신속한 발현 또는 더 긴 치료 효과 기간을 달성할 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기술된 바와 같은 공동-현탁액 조성물의 호흡기 전달에 의해 치료되기 쉬운 폐 질환 또는 장애 치료 방법을 포함한다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물, 방법 및 시스템은 염증성 또는 폐색성 폐 질환 또는 병태 치료에 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 조성물, 방법 및 시스템은 천식, 만성 폐색성폐 질환 (COPD), 기타 약물 요법의 결과로 인한 기도 과민 반응성의 악화, 알러지성 비염, 부비강염, 폐 혈관수축, 염증, 알러지, 방해받는 호흡, 호흡곤란 증후군, 폐동맥 고혈압, 폐 혈관수축, 및 예를 들어, LAMA, LABA, 코르티코스테로이드, 또는 활성제 본원에 기술된 바와 같은 기타 활성제의 단독적 또는 기타 요법과의 병용 투여에 대해 응답할 수 있는 임의의 기타 호흡 질환, 병태, 형질, 유전자형 또는 표현형으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 겪고 있는 환자 치료에 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 조성물, 시스템 및 방법은 낭포성 섬유증과 연관된 폐염증 및 폐색 치료에 사용될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 용어 "COPD" 및 "만성 폐색성 폐 질환" 은 만성 폐색성 폐 질환 (COLD), 만성 폐색성 기도 질환 (COAD), 만성 기류 제한 (CAL) 및 만성 폐색성 호흡기 질환 (CORD) 을 포함하고, 만성 기관지염, 기관지확장 및 폐기종을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "천식" 은 내재성 (비-알러지성) 천식 및 외인성 (알러지성) 천식, 가벼운 천식, 보통의 천식, 심한 천식, 기관지염의 천식, 운동-유도성 천식, 직업성 천식 및 박테리아 감염 후 유발되는 천식을 포함한다. 천식은 또한 천명영아 증후군 (wheezy-infant syndrome) 을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 일반적으로 기재된 구현예가 예시라는 것은 쉽게 이해가 될 것이다. 하기의 다양한 구현예의 더욱 상세한 설명은 본 발명의 개시내용을 제한하려는 의도의 것이 아니고, 단지 다양한 구현예의 대표적인 것이다. 그 자체는, 본원에 인용된 세부사항은 독립적으로 특허를 받을 만한 주제를 포함할 수 있다. 더욱이, 본원에 개시된 구현예와 연관하여 기재된 방법의 단계 또는 작용은 본 개시내용의 범위를 벗어나지 않고 당업자에 의해 변경될 수 있다. 달리 말하면, 구현예의 적절한 조작에 특정 순서의 단계 또는 작용이 필수적인 것이 아니라면, 특정 단계 또는 작용의 이용 순서는 바뀔 수 있다.
I. 정의
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술 용어는 당업계에서 이해하고 있는 일반적인 의미를 갖는다. 하기의 용어는 명료함을 위해 구체적으로 정의된다.
용어 "활성제" 는 임의의 목적을 위해 인간 또는 동물에게 사용될 수 있거나 또는 투여될 수 있는 치료적, 약학적, 약물학적, 진단적, 미용적 및 예방적 작용제 및 면역조절제를 비롯한 임의의 작용제, 약물, 화합물, 조성물 또는 기타 물질을 포함하는 것으로 사용된다. 용어 "활성제" 는 용어 "약물", "약", "제약", "약물 물질" 또는 "치료제" 와 호환하여 사용될 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, "활성제" 는 또한 일반적으로 치료제로 여겨지지 않는 천연 또는 유사요법 생성물을 포함할 수 있다.
용어 "회합하다", "와 회합하다" 또는 "회합" 은 또다른 화학물 독립체, 조성물 또는 구조물의 표면과 같은 표면에 근접하는 상태에서의 화학물 독립체, 조성물 또는 구조물 사이의 상호작용 또는 관계성을 지칭한다. 회합은, 예를 들어 흡착, 부착, 공유 결합, 수소 결합, 이온 결합 및 정전기적 인력, 리프쉬츠-반 데르 발스 (Lifshitz-van der Waals) 상호작용 및 극성 상호작용을 포함한다. 용어 "부착하다" 또는 "부착" 은 회합의 한 형태이며, 입자 또는 덩어리가 표면에 이끌려가는 경향의 모든 힘에 대한 포괄적인 용어로 사용된다. "부착하다" 는 또한 입자들이 서로 접촉하여 가교하고 유지하여, 일반적인 조건 하에 추진제 내의 상이한 부력으로 인해 입자들 간에 육안으로 보이는 분리가 실질적으로 없음을 지칭한다. 한 구현예에서, 표면에 붙거나 또는 결합하는 입자들은 용어 "부착하다" 에 포함된다. 일반적인 조건은 실온 또는 중력 가속도 하의 저장을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 활성제 입자들은 현탁 입자들과 회합하여 공동-현탁액을 형성할 수 있으며, 이때 추진제 내 부력 차이로 인한 현탁 입자들과 활성제 입자들 사이의 육안으로 보이는 분리 또는 그의 응괴가 실질적으로 없다.
"현탁 입자들" 은 호흡기 전달에 허용되고, 활성 입자들에 대한 비히클로서 작용하는 물질 또는 물질들의 조합물을 지칭한다. 현탁 입자들은 활성제 입자들과 상호작용하여 전달의 표적 부위, 즉 기도에 대한 활성제의 반복가능한 투여, 전달 또는 수송을 촉진한다. 본원에 기재된 현탁 입자들은 추진제 또는 추진제 시스템을 포함하는 현탁액 매질 내에 분산되고, 원하는 현탁액 안정성 또는 활성제 전달 성능 달성에 적합한 임의의 형태, 크기 또는 표면 특징에 따라 구성될 수 있다. 예시 현탁 입자들에는, 활성제의 호흡기 전달을 촉진하는 입자 크기를 나타내고, 본원에 기재된 안정화된 현탁액의 제형화 및 전달에 적합한 물리적 배치를 갖는 입자들이 포함된다.
용어 "공동-현탁액" 은 현탁액 매질 내에 상이한 조성을 가진 2 종 이상의 입자들의 현탁액을 지칭하며, 여기서 1 종의 입자가 다른 입자 유형 중 하나 이상과 적어도 부분적으로 회합한다. 상기 회합은 현탁액 매질 내에 현탁되어 있는 개별 입자 유형들 중 적어도 하나의 하나 이상의 특징에 있어서 관찰가능한 변화를 유도한다. 회합에 의해 개질되는 특징들에는, 예를 들어 하나 이상의, 응집 또는 응괴의 속도, 분리, 즉 침강 또는 크림형성의 속도 및 속성, 크림 또는 침강층의 밀도, 용기 벽에 대한 부착, 밸브 구성품에 대한 부착 및 진탕시 분산의 속도 및 수준 중 하나 이상이 포함될 수 있다.
공동-현탁액이 존재하는지 여부를 평가하기 위한 예시 방법은 하기의 것을 포함할 수 있다: 한 입자 유형의 비중병을 이용해 측정한 밀도 (pycnometric density) 가 추진제보다 더 크고, 또다른 입자 유형의 비중병을 이용해 측정한 밀도는 추진제보다 더 작다면, 크림형성 또는 침강 거동의 육안 관찰이 공동-현탁액의 존재성 결정에 채용될 수 있다. 용어 "비중병을 이용해 측정한 밀도" 는 입자내 빈 공간을 배제한, 입자를 이루는 물질의 밀도를 지칭한다. 한 구현예에서, 물질들은 육안 관찰을 위해 투명 바이알, 일반적으로 유리 바이알 내에 제형화 또는 이동될 수 있다. 초기 진탕 후, 바이알은 침강 또는 크림층의 형성에 충분한 시간, 통상적으로 24 시간 동안 그대로 놔둔다. 침강 또는 크림층이 완전히 또는 거의 균일한 단일층으로 관찰되면, 공동-현탁액이 존재하는 것이다. 용어 "공동-현탁액" 은 부분적인 공동-현탁액을 포함하는데, 여기서 두가지 이상의 입자 유형 중 대다수가 서로 회합하나, 두가지 이상의 입자 유형의 일부 (즉, 대다수보다 더 적음) 의 분리가 관찰될 수 있다.
실온에서 추진제 밀도에 가까운 밀도를 가진 입자 유형의 침강 또는 크림형성 거동을 두드러지게 하기 위해, 상이한 추진제 온도에서 예시 공동-현탁액 테스트가 수행될 수 있다. 상이한 입자 유형이 동일한 분리 속성을 갖는다면, 즉 전부 침강하거나 또는 전부 크림형성한다면, 현탁액의 기타 특징, 예컨대 응집 또는 응괴 속도, 분리 속도, 크림 또는 침강층의 밀도, 용기 벽에 대한 부착, 밸브 구성품에 대한 부착, 및 진탕시 분산 속도 및 수준을 측정하고, 이것을 유사하게 현탁된 개별 입자 유형들의 각 특징과 비교하여 공동-현탁액의 존재성을 결정할 수 있다. 당업자에게 일반적으로 공지된 다양한 분석 방법이 상기 특징 측정에 채용될 수 있다.
호흡하기에 알맞은 응괴물, 입자, 액적 등을 포함하거나 또는 제공하는 조성물, 예컨대 본원에 기재된 조성물의 맥락에서, 용어 "미세 입자 투여량" 또는 "FPD" 는 호흡하기에 알맞은 범위 내에 있는, 명목 투여량 또는 계량 투여량의 전체 무리 (mass) 또는 분획에서의 투여량을 지칭한다. 호흡하기에 알맞은 범위 내에 있는 투여량은 시험관내에서 다단 충격기 (cascade impactor) 의 초입구 단 (throat stage) 에 침적된 투여량, 즉 30 ℓ/분의 유속으로 조작되는 차세대 충격기 (Next Generation Impactor) 에서 제 3 단에서 필터까지 전달되는 투여량의 합계로 측정된다.
호흡하기에 알맞은 응괴, 입자, 액적 등을 포함하거나 또는 제공하는 조성물, 예컨대 본원에 기재된 조성물의 맥락에서, 용어 "미세 입자 분획" 또는 "FPF" 는 호흡하기에 알맞은 범위 내에 있는 전달되는 투여량 (즉, MDI 와 같은 전달 장치의 작동기에 존재하는 양) 대비 전달되는 물질의 비율을 지칭한다. 호흡하기에 알맞은 범위 내에 있는 전달되는 물질의 양은 시험관 내에서 다단 충격기의 초입구 단에 침적된 물질의 양, 즉 30 ℓ/분의 유속으로 조작되는 차세대 충격기에서 제 3 단에서 필터까지 전달되는 물질의 합계로 측정된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "억제하다" 는 현상, 병후 또는 병태가 발생하는 정도 또는 현상, 병후 또는 병태가 발생하는 경향성의 측정가능한 경감을 지칭한다. 용어 "억제하다" 또는 그의 임의의 형태는 그의 광범위한 의미로 사용되며, 최소화, 방지, 감소, 진압, 억제, 제한, 제약, 한정, 서행 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "질량 중앙 공기역학적 직경 (Mass median aerodynamic diameter)" 또는 "MMAD" 은 에어로졸 질량의 50% 가 MMAD 보다 더 작은 공기역학적 지름을 가진 입자들로 이루어진 에어로졸의 공기역학적 직경을 지칭하고, 상기 MMAD 는 United States Pharmacopeia ("USP") 의 모노그래프 601 에 따라 계산된다.
본원에서 언급시, 용어 "광학 직경" 은 건조 분말 분배기가 장착된 레이저 회절 입도 분석기 (예를 들어, Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, 독일) 를 이용해 Fraunhofer 회절 모드에 의해 측정되는 입자의 크기를 지칭한다.
용어 용액 매개성 전이 (solution mediated transformation) 는 고체 물질의 더욱 가용성인 형태 (즉, 짧은 반경의 곡률 (오스왈드 라이프닝 (Ostwald ripening) 을 위한 구동력) 을 가진 입자, 또는 무정형 물질) 가 용해하고, 그의 포화 추진제 용액과 평형으로 공존할 수 있는 더욱 안정한 결정 형태로 재결정화하는 현상을 지칭한다.
"환자" 는 본원에 기술된 바와 같은 활성제의 조합이 치료 효과를 나타내는 동물을 지칭한다. 한 구현예에서, 환자는 인간이다.
"천공된 미세구조물" 은 주변 현탁액 매질이 미세구조물에 침투, 충전 또는 스며드는 빈 공간, 공극, 흠집, 중공, 공간, 틈새 공간, 구멍, 천공 또는 홀을 나타내거나, 윤곽짓거나 또는 포함하는 구조적 매트릭스를 포함하는 현탁 입자들, 예컨대 Weers 등에게 허여된 미국 특허 제 6,309,623 호에 기재된 물질 및 제제를 지칭한다. 천공된 미세구조물의 1 차적인 형태가 일반적으로 반드시 필요한 것은 아니며, 원하는 제형물 특징을 제공하는 임의의 전반적인 구성이 그 안에서 구현된다. 따라서, 한 구현예에서, 천공된 미세구조물은 대략적인 구체 형상, 예컨대 중공형의, 현탁되어 있는, 분무-건조 미소구체를 포함할 수 있다. 그러나, 임의의 1 차적인 형태 또는 애스팩트 비 (aspect ratio) 가 붕괴되거나, 골지거나, 변형되거나 또는 균열된 미세 입자들도 또한 상용될 수 있다.
본원에 기재된 현탁 입자들에 있어서 사실상, 천공된 미세구조물은 선택된 현탁액 매질에서 실질적으로 분해 또는 용해하지 않는 임의의 생체적합성 물질로 형성될 수 있다. 매우 다양한 물질들이 입자 형성에 이용될 수 있는 반면, 일부의 경우, 구조적 매트릭스는 계면활성제, 예컨대 인지질 또는 플루오르화 계면활성제와 회합하거나 또는 그것을 포함한다. 필수적인 것이 아니긴 하지만, 천공된 미세구조물 또는, 더욱 일반적으로 현탁 입자들 중의 상용성 계면활성제의 혼입은 호흡기 분산액의 안정성을 개선할 수 있고, 폐 침착을 증가시킬 수 있고, 현탁액의 제조를 촉진할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "현탁액 매질" 은 공동-현탁액 제형물 제공을 위해 활성제 입자들 및 현탁 입자들이 분산될 수 있는 연속적인 상을 제공하는 물질을 지칭한다. 본원에 기재된 공동-현탁액 제형물에 사용되는 현탁액 매질은 추진제를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "추진제" 는 MDI 의 계량 밸브의 작동시 MDI 의 캐니스터로부터 환자에게 제약을 추진시키기 위해 일반적인 실온에서 충분히 높은 증기압을 발휘하는 하나 이상의 약리학적으로 불활성인 물질을 지칭한다. 따라서, 용어 "추진제" 는 "추진제 시스템" 을 형성하는 단일한 추진제 및 두가지 이상의 상이한 추진제의 조합물 모두를 지칭한다.
용어 "호흡하기에 알맞은" 은 일반적으로 폐의 기도에 흡입 및 도달할 수 있도록 크기조정된 입자, 응괴, 액적 등을 지칭한다.
본원에 기재된 공동-현탁액 조성물 언급에 사용될 시에, 용어 "물리적 안정성" 및 "물리적으로 안정한" 은 용액 매개성 전이로 인한 응괴, 응집 및 입자 크기 변화 중 하나 이상에 대한 내성이고, 현탁 입자들의 MMAD 및 미세 입자 투여량을 실질적으로 유지할 수 있는 조성물을 지칭한다. 한 구현예에서, 물리적 안정성은 가속화된 분해 조건, 예컨대 본원에 기재된 온도 순환에 조성물을 적용시키는 것을 통해 평가될 수 있다.
활성제 언급시, 용어 "강력한" 은 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 범위의 투여량 이하에서 치료적으로 유효한 활성제를 가리킨다. 매우 강력한 활성제의 전형적인 투여량은 일반적으로 약 100 ㎍ 내지 약 100 mg 의 범위이다.
활성제 언급시, 용어 "매우 강력한" 은 약 10 ㎍/kg 의 투여량 이하에서 치료적으로 유효한 활성제를 가리킨다. 매우 강력한 활성제의 전형적인 투여량은 일반적으로 약 100 ㎍ 이하의 범위이다.
용어 "현탁액 안정성" 및 "안정한 현탁액" 은 일정 기간에 걸쳐 활성제 입자들 및 현탁 입자들의 공동-현탁액의 특성을 유지할 수 있는 현탁액 제형물을 지칭한다. 한 구현예에서, 현탁액 안정성은 본원에 기재된 공동-현탁액 조성물에 의해 달성되는, 전달 투여량 균일성을 통해 측정될 수 있다.
용어 "실질적으로 불용성" 은 조성물이 특정한 용매에서 완전히 불용성이거나 또는 특정한 용매에서 열악하게 가용성임을 의미한다. 용어 "실질적으로 불용성" 은 특정한 용질이 용매 100 부 당 1 부 미만의 용해도를 가짐을 의미한다. 용어 "실질적으로 불용성" 은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed. Lippincott, Williams & Wilkins, 2006, p. 212] 의 표 16-1 에 제시된 "약하게 가용성" (용질 1 부당 용매 100 내지 1000 부), "매우 약하게 가용성" (용질 1 부당 용매 1000 내지 10,000 부) 및 "사실상 불용성" (용질 1 부당 10,000 부 초과의 용매) 의 정의를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "계면활성제" 는 2 개의 비혼화성 상 사이의 접면, 예컨대 물과 유기 중합체 용액 사이의 접면, 물/공기 접면 또는 유기 용매/공기 접면에 선호하여 흡착하는 임의의 제제를 지칭한다. 계면활성제는 일반적으로 미세 입자에 흡착시 유사하게 코팅된 입자를 끌어들이지 않는 연속적인 상에 대한 일부분 (moiety) 을 제시하는 경향이 있는, 친수성 일부분 및 친유성 일부분을 보유하여 입자 집결 (agglomeration) 을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 또한 약물의 흡착을 촉진하고 약물의 생물학적이용능을 증가시킬 수 있다.
"치료 유효량" 은 환자에서의 질환 또는 장애를 억제함으로써 또는 질환 또는 장애의 발증을 예방적으로 억제 또는 방지함으로써 치료 유효성을 달성하는 화합물의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 환자에서 질환 또는 장애의 하나 이상의 병후를 어느 정도 경감시키고/거나; 질환 또는 장애와 연관이 있거나 또는 그것을 유발하는 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 파라미터를 부분적으로 또는 완전히 정상으로 돌려놓고/거나; 질환 또는 장애의 발증 가능성을 감소시키는 양일 수 있다.
용어 "화학적으로 안정한" 및 "화학적 안정성" 은 활성제의 개별 분해 생성물이 인간 용도의 생성물의 저장 수명 동안 규제 사항에 의해 특정되는 한계 (예를 들어, ICH guidance Q3B(R2) 에 따른, 전체 크로마토그래피 피크 면적의 1%) 미만으로 유지되고, 활성제 검정 및 총 분해 생성물 사이에 허용가능한 질량 균형 (예를 들어, ICH guidance Q1E 에서 정의됨) 이 있는 공동-현탁액 제형물을 지칭한다.
II . 조성물
본원에 기술되는 조성물은 둘 이상의 활성제를 포함하는 공동-현탁액이고, 현탁액 매질, 1 종 이상의 활성제 입자, 및 1 종 이상의 현탁 입자를 포함한다. 물론, 원하면 본원에 기술되는 조성물은 하나 이상의 추가 성분을 포함할 수 있다. 또한, 본원에 기술되는 조성물의 구성성분의 변종 및 조합이 사용될 수 있다.
본 명세서에 따른 공동-현탁액 조성물은 여러 상이한 제형물에 의해 구현될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기술되는 조성물은 제 2 활성제를 포함하는 2 종 이상의 현탁 입자들과 공동-현탁되는 활성제 입자들에 제공되는 제 1 활성제를 포함한다. 다른 구현예에서, 본원에 기술되는 조성물은 임의의 활성제 입자들에 함유된 것과 상이한 활성제를 포함하는 1 종 이상의 현탁 입자와 공동-현탁된 상이한 2 종 이상의 활성제 입자들에 제공되는 둘 이상의 활성제를 포함한다. 또 추가의 구현예에서, 본원에 기술되는 조성물은 임의의 활성제 입자들에 함유된 것과 동일하거나 상이할 수 있는 활성제를 포함하는 현탁 입자들의 1 종 이상과 공동-현탁되는 상이한 2 종 이상의 활성제 입자들에 제공되는 2 종 이상의 활성제를 포함한다 다른 추가 구현예에서, 본원에 기술되는 조성물은 활성제가 없는 1 종 이상의 현탁 입자들과 공동-현탁된 상이한 2 종 이상의 활성제 입자들에 제공된 둘 이상의 활성제를 포함한다. 본원에 기술되는 조성물이 2 종 이상의 활성제 입자들을 포함하는 경우, 상기 조성물은 "복합" 공동-현탁액으로 지칭될 수 있다. 예를 들어, 1 종 이상의 현탁 입자들과 공동-현탁된 2 종의 활성제 입자들을 포함하는 조성물은 이중 공동-현탁액으로 지칭될 수 있고, 1 종 이상의 현탁 입자들과 공동-현탁된 3 종의 활성제 입자들을 포함하는 조성물은 삼중 공동-현탁액 등으로 지칭될 수 있다.
본 명세서에 따른 조성물에서, 상이한 다수 종의 활성제 입자들이 상기 조성물에 존재하는 경우에도, 활성제 입자들은 활성제 입자들 및 현탁 입자들이 현탁액 매질 내에 공존하는 정도로 현탁 입자들과의 회합을 나타낸다. 일반적으로, 입자 및 입자가 현탁되어 있는 매질 (예를 들어, 추진제 또는 추진제 시스템) 의 구별되는 종들 사이의 밀도 차이로 인해, 부력은 추진제보다 더 낮은 밀도를 가진 입자들의 크림형성 및 추진제보다 더 높은 밀도를 가진 입자들의 침강을 야기한다. 따라서, 상이한 밀도 또는 응집 경향을 갖는 다양한 종의 입자들의 혼합물로 이루어진 현탁액에서, 침강 또는 크림형성의 거동은 상이한 입자 유형 각각에 특이적인 것으로 예상되고, 현탁액 매질 내의 상이한 입자 유형의 분리를 유도하도록 예상된다.
그러나, 본원에 기재된 추진제, 활성제 입자들 및 현탁 입자들의 조합은, 활성제 입자들 및 현탁 입자들이 추진제 내에 공존하는 둘 이상의 활성제의 조합을 포함하는 공동-현탁액을 제공한다 (즉, 현탁 입자들 및 활성제 입자들이, 예컨대 차별적인 침강 또는 크림형성에 의해, 심지어 크림 또는 침강층의 형성에 충분한 시간 후에도, 서로에 대한 실질적인 분리를 나타내지 않도록 활성제 입자들이 현탁 입자들과 회합함). 특정 구현예에서, 예를 들어, 본원에 기재된 조성물은, 온도 변동 및/또는 과속, 예를 들어 1 g, 10 g, 35 g, 50 g 및 100 g 까지의 가속에서의 원심분리에 의해 증폭되는 부력에 적용되는 경우, 현탁 입자들이 활성제 입자들과 회합되어 남아 있는 공동-현탁액을 형성한다. 그러나, 본원에 기재된 공동-현탁액은 특정 한계 회합력으로 규정되거나 또는 한정될 필요가 없다. 예를 들어, 본원에서 고려하는 공동-현탁액은, 통상적 환자 사용 조건 하에 현탁액 매질에 의해 형성되는 연속상 내에서 활성제 입자들 및 현탁 입자들의 실질적인 분리가 없도록, 활성제 입자들과 현탁 입자들이 회합하는 경우 성공적으로 달성될 수 있다.
본 명세서에 따른 활성제 입자들 및 현탁 입자들의 공동-현탁액은 바람직한 화학물질 안정성, 현탁액 안정성 및 활성제 전달 특징을 제공한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, MDI 캐니스터 내에 존재하는 경우, 본원에 기재된 공동-현탁액은 하기 중 하나 이상을 억제할 수 있다: 활성제 물질의 응집; 활성제 입자들 및 현탁 입자들의 차별적인 침강 또는 크림형성; 활성제 물질의 용액 매개성 전이; 활성제 물질 또는 계면활성제를 포함하는, 제형물의 성분의 화학적 분해; 및 용기 폐쇄 시스템, 특히 계량 밸브 구성품의 표면에 대한 활성제의 소실. 공동-현탁액 제형물로서 에어로졸 성능을 달성하고 지키기 위한 품질 작업은 바람직한 미세 입자 분획, 미세 입자 투여량 및 전달 투여량 균일성 특징이 달성되고, 공동-현탁액 제형물 함유된 MDI 캐니스터의 배출 (emptying) 내내 실질적으로 유지되도록 MDI 로부터 전달된다. 추가적으로, 본 명세서에 따른 공동-현탁액은 활성제가 충분히 상이한 투여량으로 전달되는 경우에도, 예를 들어, 공용매, 반용매, 용매화제 또는 보조제의 첨가에 의한 개질이 필요없는 비교적 단순한 HFA 현탁액 매질을 이용하면서 둘 이상의 활성제의 일정한 투여 특징을 제공하는 물리적 및 화학적으로 안정한 제형물을 제공할 수 있다. 또한, 본원에 기술된 바와 같이 제조된 조성물은, MDI 로부터 전달되는 경우, 복합 활성제를 포함하는 제형물로 흔히 경험되는 약학적 효과를 제거하거나 실질적으로 없다. 예를 들어, 본원에 설명된 구체적 구현예에 의해 설명되는 바와 같이, 본원에 기재된 조합 제형물은 별도로 제형화되고 전달되는 경우 동일한 활성제의 전달 특징과 비교가능한 상기 제형물에 함유된 각각의 활성제의 전달 특징을 제공한다.
본 명세서에 따른 공동-현탁액의 제공은 또한 원하는 활성제의 제형화, 전달 및 투여를 단순화할 수 있다. 특정한 이론에 구애됨이 없이, 활성제 입자들 및 현탁 입자들의 공동-현탁액을 달성함으로 인해, 그러한 분산액 내에 포함되는 활성제의 전달, 물리적 안정성 및 투여는 현탁 입자들의 크기, 조성, 형상 및 상대적인 양의 제어를 통해 실질적으로 제어될 수 있고, 활성제 입자들의 크기 및 형상에 덜 좌우되는 것으로 여겨진다. 게다가, 특정 구현예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 반용매, 용매화제, 공용매, 또는 보조제가 실질적으로 없는 비-CFC 추진제 또는 추진제 시스템으로 제형화될 수 있다.
본 기술에 따라 제형화되는 공동-현탁액 조성물은 이에 포함된 활성제의 물리적 및 화학적 분해를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 본원에 기술되는 조성물은 조성물에 포함된 활성제의 화학적 분해, 응집, 응괴 및 용액 매개성 전이 중 하나 이상을 나타낼 수 있다. 본원에 기술되는 공동-현탁액 조성물에 의해 제공되는 화학물질 및 현탁액 안정성은 전달되는 활성제들 중 하나 이상이 매우 강력할 수 있고, 각각의 활성제들의 전달 투여량이 상당히 다를 경우에도, 복합 활성제의 MDI 캐니스터의 배출 내내 바람직한 전달 투여량 균일성 ("DDU") 을 달성하는 방식으로 조성물이 분산되게 한다.
둘 이상의 활성제를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 공동-현탁액 조성물은 이에 포함된 각각의 활성제에 대해 ± 30% 이상의 DDU 를 달성할 수 있다. 하나의 구현예에서, 본원에 기술되는 조성물은 이에 포함된 각각의 활성제에 대해 ± 25% 이상의 DDU 를 달성한다. 다른 구현예에서, 본원에 기술되는 조성물은 이에 포함된 각각의 활성제에 대해 ± 20% 이상의 DDU 를 달성한다. 게다가, 본 명세서에 따른 공동-현탁액 조성물은 가속된 분해 조건이 적용된 후에도 MDI 캐니스터의 배출 내내 FPF 및 FPD 성능을 실질적으로 유지하는데 기여한다. 예를 들어, 본 명세서에 따른 조성물은 가속된 분해 조건이 적용된 후에도 원래 FPF 또는 FPD 성능의 80%, 90%, 95% 이상 만큼 많이 유지한다.
본원에 기술되는 공동-현탁액 조성물은 비-CFC 추진제를 사용하여 제형화되 동안 상기 성능을 달성하는 추가적 이점을 제공한다. 특정 구현예에서, 본원에 기술되는 조성물은, 하나 이상의 비-CFC 추진제만을 포함하는 현탁액 매질을 사용하고, 예를 들어, 하나 이상의 공용매, 반용매, 용매화제, 보조제 또는 물질을 개질하는 기타 추진제의 첨가에 의해 비-CFC 추진제의 특징을 개질시킬 필요없이 제형화되는 동안, 표적의 DDU, FPF 또는 FPD 중 하나 이상을 달성한다.
(i) 현탁액 매질
본원에 기재된 조성물에 포함되는 현탁액 매질은 하나 이상의 추진제를 포함한다. 일반적으로, 현탁액 매질로서 사용하기 위한 적합한 추진제는 실온에서 압력 하에 액화될 수 있고, 흡입 또는 국소 적용시 안전하고 독성학적으로 무해한 추진제 기체들이다. 추가적으로, 선별된 추진제는 현탁 입자들 또는 활성제 입자들과 비교적 비반응성인 것이 바람직하다. 예시 상용성 추진제에는 히드로플루오로알칸 (HFA), 퍼플루오르화 화합물 (PFC), 및 클로로플루오로카본 (CFC) 이 포함된다.
본원에 개시된 공동-현탁액의 현탁액 매질을 형성하기 위해 사용될 수 있는 추진제의 구체적인 예시에는, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (CF3CH2F) (HFA-134a), 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 (CF3CHFCF3) (HFA-227), 퍼플루오로에탄, 모노클로로-플루오로메탄, 1,1-디플루오로에탄 및 이들의 조합이 포함된다. 더욱이, 적합한 추진제는 예를 들어 하기의 것을 포함한다: 단쇄 탄화수소; C1 -4 수소-포함 클로로플루오로카본, 예컨대 CH2ClF, CCl2FCHClF, CF3CHClF, CHF2CClF2, CHClFCHF2, CF3CH2Cl, 및 CClF2CH3; C1 -4 수소-포함 플루오로카본 (예를 들어, HFA), 예컨대 CHF2CHF2, CF3CH2F, CHF2CH3, 및 CF3CHFCF3; 및 퍼플루오로카본, 예컨대 CF3CF3 및 CF3CF2CF3 .
현탁액 매질로 사용될 수 있는 특정 플루오로카본, 또는 플루오르화 화합물 클래스에는, 비제한적으로, 플루오로헵탄, 플루오로시클로헵탄, 플루오로메틸시클로헵탄, 플루오로헥산, 플루오로시클로헥산, 플루오로펜탄, 플루오로시클로펜탄, 플루오로메틸시클로펜탄, 플루오로디메틸시클로펜탄, 플루오로메틸시클로부탄, 플루오로디메틸시클로부탄, 플루오로트리메틸시클로부탄, 플루오로부탄, 플루오로시클로부탄, 플루오로프로판, 플루오로에테르, 플루오로폴리에테르 및 플루오로트리에틸아민이 포함된다. 상기 화합물들은 단독으로 또는 더욱 휘발성인 추진제와 조합하여 사용될 수 있다.
상기 언급한 플루오로카본 및 히드로플루오로알칸에 추가하여, 다양한 예시 클로로플루오로카본 및 치환된 플루오르화 화합물이 또한 현탁액 매질로서 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 있을 수 있는 수반되는 환경적 영향을 고려하여 FC-11 (CCl3F), FC-11 B1 (CBrCl2F), FC-11B2 (CBr2ClF), FC12B2 (CF2Br2), FC21 (CHCl2F), FC21B1 (CHBrClF), FC-21B2 (CHBr2F), FC-31B1 (CH2BrF), FC113A (CCl3CF3), FC-122 (CClF2CHCl2), FC-123 (CF3CHCl2), FC-132 (CHClFCHClF), FC-133 (CHClFCHF2), FC-141 (CH2ClCHClF), FC-141B (CCl2FCH3), FC-142 (CHF2CH2Cl), FC-151 (CH2FCH2Cl), FC-152 (CH2FCH2F), FC-1112 (CClF=CClF), FC-1121 (CHCl=CFCl) 및 FC-1131 (CHCl=CHF) 이 사용될 수 있다. 마찬가지로, 각각의 상기 화합물들은 단독으로 사용되거나 또는 기타 화합물 (즉, 덜 휘발성인 플루오로카본) 과 병용되어 본원에 개시된 안정화된 현탁액을 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, 현탁액 매질은 단일한 추진제로 형성될 수 있다. 다른 구현예에서, 추진제의 조합물이 사용되어 현탁액 매질을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 비교적 휘발성인 화합물이 더 낮은 증기압 구성성분과 혼합되어, 분산된 활성제의 안정성을 개선하거나 또는 생물학적이용능을 증강시키도록 선택된 특정 물리적 특징을 가진 현탁액 매질을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 더 낮은 증기압 화합물은 약 25℃ 를 초과하는 비점을 가진 플루오르화 화합물 (예를 들어, 플루오로카본) 을 포함할 것이다. 일부 구현예에서, 현탁액 매질에 사용하기 위한 더 낮은 증기압의 플루오르화 화합물은 퍼플루오로옥틸브로마이드 C8F17Br (PFOB 또는 퍼플루브론 (perflubron)), 디클로로플루오로옥탄 C8F16Cl2, 퍼플루오로옥틸에탄 C8F17C2H5 (PFOE), 퍼플루오로데실브로마이드 C10F21Br (PFDB) 또는 퍼플루오로부틸에탄 C4F9C2H5 을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 이러한 더 낮은 증기압 화합물은 비교적 낮은 수준으로 존재한다. 상기 화합물들은 현탁액 매질에 직접 첨가되거나 또는 현탁 입자들과 회합될 수 있다.
본원에 기재된 조성물에 포함되는 현탁액 매질은, 예를 들어 반용매, 용매화제, 공용매 또는 보조제를 포함하는 추가적인 물질이 실질적으로 없는 추진제 또는 추진제 시스템으로 형성될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 현탁액 매질은 추가적인 물질이 실질적으로 없는 비-CFC 추진제 또는 추진제 시스템, 예컨대 HFA 추진제 또는 추진제 시스템으로 형성될 수 있다. 상기 구현예는 공동-현탁액 조성물에 포함된 활성제의 호흡기 전달에 적합한 약학적 조성물의 제형화 및 제조를 단순화한다.
그러나, 다른 구현예에서, 추진제의 선택, 현탁 입자들의 특성 또는 전달되는 활성제의 속성에 따라서, 사용되는 현탁액 매질이 추진제 또는 추진제 시스템에 추가하여 물질을 포함할 수 있다. 상기 추가적인 물질은 예를 들어, 제형물의 증기압 또는 현탁 입자들의 안정성 또는 용해성을 조정하기 위해, 예를 들어 적당한 반용매, 용매화제, 공용매 또는 보조제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 프로판, 에탄올, 이소프로필 알콜, 부탄, 이소부탄, 펜탄, 이소펜탄 또는 디알킬 에테르, 예컨대 디메틸 에테르가 현탁액 매질 중의 추진제에 혼입될 수 있다. 유사하게, 현탁액 매질은 휘발성 플루오로카본을 함유할 수 있다. 다른 구현예에서, 폴리비닐피롤리돈 ("PVP") 또는 폴리에틸렌 글리콜 ("PEG") 중 하나 또는 이들 두가지 모두가 현탁액 매질에 첨가될 수 있다. PVP 또는 PEG 의 현탁액 매질에 대한 첨가는 하나 이상의 원하는 기능적 특징을 달성할 수 있고, 한 예에서 PVP 또는 PEG 는 결정 성장 억제제로서 현탁액 매질에 첨가될 수 있다. 일반적으로, 휘발성 공용매 또는 보조제가 사용되는 경우, 상기 보조제 또는 공용매는 공지된 탄화수소 또는 플루오로카본 물질로부터 선택될 수 있고, 현탁액 매질의 약 1% w/w 까지 차지할 수 있다. 예를 들어, 공용매 또는 보조제가 현탁액 매질에 혼입되어 있는 경우, 공용매 또는 보조제는 약 0.01%, 0.1%, 또는 0.5%w/w 미만의 현탁액 매질을 함유할 수 있다. PVP 또는 PEG 가 현탁액 매질에 포함된 경우, 상기 내용물들은 약 1%w/w 까지 포함될 수 있거나, 또는 이들은 약 0.01%, 0.1%, 또는 0.5% w/w 미만의 현탁액 매질을 포함할 수 있다.
( ii ) 활성제 입자들
본원에 기재된 공동-현탁액에 포함되는 활성제 입자들은 현탁액 매질 내에 분산 및 현탁될 수 있는 물질로 형성되며, 공동-현탁액으로부터 호흡하기에 알맞은 입자들의 전달을 촉진하도록 크기조정된다. 따라서, 한 구현예에서, 활성제 입자들은 90 체적% 이상의 활성제 입자들이 약 7 ㎛ 이하의 광학 직경을 나타내는 미분화된 물질로 제공된다. 다른 구현예에서, 활성제 입자들은 90 체적% 이상의 활성제 입자들이 약 7 ㎛ 내지 약 1 ㎛, 약 5 ㎛ 내지 약 2 ㎛, 및 약 3 ㎛ 내지 약 2 ㎛ 범위로부터 선택되는 광학 직경을 나타내는 미분화된 물질로서 제공된다. 추가 구현예에서, 활성제 입자들은 90 체적% 이상의 활성제 입자들이 6 ㎛ 이하, 5 ㎛ 이하, 4 ㎛ 이하 또는 3 ㎛ 이하로부터 선택되는 광학 직경을 나타내는 미분화된 물질로서 제공된다. 또다른 구현예에서, 활성제 입자들은 50 체적% 이상의 활성제 입자 물질이 약 4 ㎛ 이하의 광학 직경을 나타내는 미분화된 물질로서 제공된다. 추가 구현예에서, 활성제 입자들은 50 체적% 이상의 활성제 입자들이 약 3 ㎛ 이하, 약 2 ㎛ 이하, 약 1.5 ㎛ 이하, 약 1 ㎛ 이하 범위에서 선택되는 광학 직경을 나타내는 미분화된 물질로서 제공된다. 기타 구현예에서, 활성제 입자들은 50 체적% 이상의 활성제 입자들이 약 4 ㎛ 내지 약 1 ㎛, 약 3 ㎛ 내지 약 1 ㎛, 약 2 ㎛ 내지 약 1 ㎛, 약 1.3 ㎛, 및 약 1.9 ㎛ 의 범위에서 선택되는 광학 직경을 나타내는 미분화된 물질로서 제공된다.
활성제 입자들은 전적으로 활성제로 형성될 수 있거나, 하나 이상의 부형제 또는 보조제와 조합된 하나 이상의 활성제를 포함하여 제형화될 수 있다. 특정 구현예에서, 활성제 입자로 존재하는 활성제는 전적으로 또는 실질적으로 결정질일 수 있고, 즉 외측면 평면의 넓은 범위에 걸쳐 활성제 분자들의 대다수가 규칙적으로 반복되는 패턴으로 정렬되어 있다. 다른 구현예에서, 활성제 입자들은 결정 및 무정형 상태의 두가지 모두로 존재할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 활성제 입자들은 실질적으로 무정형 상태로 존재하는 활성제를 포함할 수 있고, 즉 활성제 분자는 자연에서 전반적으로 비결정성이고, 넓은 범위에 걸쳐 유지되는 규칙적으로 반복되는 배열을 갖지 않는다. 다른 추가의 구현예에서, 둘 이상의 활성제가 활성제 입자들로서 존재하는 경우, 상기 모든 활성제는 결정질 또는 실질적인 결정질 형태로 존재할 수 있다. 둘 이상의 활성제가 존재하는 대안적인 구현예에서, 하나 이상의 상기 활성제는 결정질 또는 실질적 결정질 형태로 존재할 수 있고, 하나 이상의 다른 활성제는 무정형 상태로 존재할 수 있다.
본원에 기재된 활성제 입자들이 하나 이상의 부형제 또는 보조제와 조합하여 둘 이상의 활성제를 포함하는 경우, 부형제 및 보조제는 사용되는 활성제의 화학적 및 물리적 특성에 기초하여 선택될 수 있다. 게다가, 활성 입자들의 제형화에 적합한 부형제에는 현탁 입자들과 관련해 본원에 기재된 것이 포함된다. 특정 구현예에서, 예를 들어, 활성제 입자들은 예를 들어, 현탁 입자들과 관련하여 기재된 바와 같은, 지질, 인지질, 탄수화물, 아미노산, 유기염, 펩티드, 단백질, 알디톨, 합성 또는 천연 중합체, 또는 계면활성제 물질 중 하나 이상을 이용해 제형화될 수 있다.
다른 구현예에서, 예를 들어, 활성제는 지질, 인지질, 탄수화물, 아미노산, 금속염, 유기염, 펩티드, 단백질, 알디톨, 합성 또는 천연 중합체, 또는 계면활성제 물질 중 하나 이상의 용액에 첨가될 수 있고, 현탁 입자를 형성하는 물질에 활성제를 함유하는 현탁 입자로 분무 건조될 수 있다.
있는 그대로 또는 본원에 기재되는 활성제 입자들 또는 현탁 입자들에 포함하여 사용하기 위한 미분화된 활성제 물질을 달성하기 위해서 임의의 적합한 방법이 채용될 수 있다. 상기 방법은 비제한적으로, 밀링 또는 분쇄 방법에 의한 미분화, 결정화 또는 재결정화 방법 및 초임계 또는 근-초임계 용매로부터의 석출을 이용하는 방법, 분무 건조, 분무 냉동 건조 또는 동결건조를 포함한다. 미분화된 활성제 입자들을 수득하기 위한 적합한 방법을 교시하는 특허 참고문헌은 예를 들어, 미국 특허 번호 6,063,138, 미국 특허 번호 5,858,410, 미국 특허 번호 5,851,453, 미국 특허 번호 5,833,891, 미국 특허 번호 5,707,634, 및 국제 특허 공개 번호 WO 2007/009164 를 포함한다. 활성제 입자들이 하나 이상의 부형제 또는 보조제를 이용해 제형화된 활성제 물질을 포함하는 경우, 미분화된 활성제 입자들은 하나 이상의 사전 공정을 이용하여 형성될 수 있고, 그러한 공정은 원하는 크기 분포 및 입자 구성을 가진 활성제 입자를 수득하기 위해 이용될 수 있다.
활성제 입자들은 현탁액 매질 내의 임의의 적합한 농도로 제공될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 활성제 입자들은 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 20 ㎎/㎖ 의 농도로 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, 활성제 입자들은 약 0.05 ㎎/㎖ 내지 약 20 ㎎/㎖, 약 0.05 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖, 및 약 0.05 ㎎/㎖ 내지 약 5 ㎎/㎖ 로부터 선택된 농도로 존재할 수 있다.
본원에 기재된 공동-현탁액 조성물 내에 다양한 치료 및 예방제가 혼입될 수 있다. 예시적 활성제로는 에어로졸화된 약제의 형태로 투여될 수 있는 것을 포함하며, 본원에 기재된 조성물에 사용하기 적합한 활성제는 선택된 현탁액 매질 내에 분산될 수 있고 (예컨대, 공동-현탁액 제형물을 실질적으로 유지하는 현탁액 매질 중에 실질적으로 불용성이거나 용해성을 나타내고), 현탁 입자들과 공동-현탁액을 형성할 수 있고, 생리학적 유효량으로 호흡하기에 알맞은 흡수가 이루어지는 형태로 존재하거나 또는 그렇게 제형화될 수 있는 것을 포함한다. 본원에 기재된 활성제 입자들을 형성하는데 이용될 수 있는 활성제는 다양한 생물학적 활성을 가질 수 있다.
본 명세서에 따른 조성물에 포함될 수 있는 특정 활성제의 예는 예를 들어 단기간-작용성 베타 아고니스트, 예컨대 비톨테롤, 카르부테롤, 페노테롤, 헥소프레날린, 이소프레날린 (이소프로테레놀), 레보살부타몰, 오르시프레날린 (메타프로테레놀), 피르부테롤, 프로카테롤, 리미테롤, 살부타몰 (알부테롤), 테르부탈린, 툴로부테롤, 레프로테롤, 이프라트로퓸 및 에피네프린; 장기간-작용성 β2 아드레날린성 수용체 아고니스트 ("LABA"), 예컨대 뱀부테롤, 클렌부테롤, 포르모테롤, 및 살메테롤; 초장기-작용성 β2 아드레날린성 수용체 아고니스트, 예컨대 카르모테롤, 밀베테롤, 인다카테롤 및 살리제닌- 또는 인돌-함유 및 아다만틸-유도성 β2 아고니스트; 코르티코스테로이드, 예컨대 베클로메타손, 부데소니드, 시클레소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 메틸-프레드니솔론, 모메타손, 프레드니손 및 트리암시놀론; 항염증제, 예컨대 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 플루니솔리드, 부데소니드, 트리페단, 코르티손, 프레드니손, 프레드니실론, 덱사메타손, 베타메타손, 또는 트리암시놀론 아세토니드; 진해제, 예컨대 노스카핀; 기관지확장제, 예컨대 에페드린, 아드레날린, 페노테롤, 포르모테롤, 이소프레날린, 메타프로테레놀, 살부타몰, 알부테롤, 살메테롤, 테르부탈린; 및 장기간-작용성 무스카린 안타고니스트 ("LAMA") 를 비롯한 무스카린 안타고니스트, 예컨대 글리코피롤레이트, 덱시필로늄, 스코폴아민, 트로피카미드, 피렌제핀, 디멘히드리네이트, 티오트로퓸, 다로트로퓸, 아클리디늄, 트로스퓸, 이파트로퓸, 아트로핀, 벤자트로핀, 또는 옥시트로퓸일 수 있다.
적절한 경우, 조성물에 제공되는 활성제는 염 (예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민 염 또는 산 부가 염으로서) 형태로 또는 에스테르 또는 용매화물 (수화물), 유도체 또는 유리 염기로서 사용될 수 있지만, 본원에 구체적으로 기재된 것에 한정되지 않는다. 추가적으로, 활성제는 임의의 결정질 형태 또는 이성질체 형태 또는 이성질체 형태들의 혼합물, 예를 들어 순수 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체 또는 그의 혼합물일 수 있다. 이와 관련하여, 활성제의 형태는 활성제의 활성 및/또는 안정성을 최적화하고/하거나 현탁액 매질 내 활성제의 용해성을 최소화하도록 선택될 수 있다.
본원에 개시된 조성물은 매우 낮은 투여량의 활성제의 재현가능한 전달을 가능케 하기 때문에, 특정 구현예에서, 본원에 기재된 조성물에 포함되는 활성제는 하나 이상의 강력한 또는 매우 강력한 활성제로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 투여량 당 약 100 ㎍ 내지 약 100 mg, 약 100 ㎍ 내지 약 10 mg, 및 약 100 ㎍ 내지 1 mg 으로부터 선택되는 투여량으로 전달되는 강력한 활성제를 하나 이상 포함할 수 있다. 기타 구현예에서, 본원에 기재되는 조성물은 투여량 당 약 80 ㎍ 이하, 약 40 ㎍ 이하, 약 20 ㎍ 이하, 약 10 ㎍ 이하, 또는 약 10 ㎍ 내지 100 ㎍ 으로부터 선택되는 투여량으로 전달되는 강력한 또는 매우 강력한 활성제를 둘 이상의 조합으로 포함할 수 있다. 추가적으로, 특정 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 투여량 당 약 0.1 내지 약 2 ㎍, 약 0.1 내지 약 1 ㎍, 및 약 0.1 내지 약 0.5 ㎍ 으로부터 선택되는 투여량으로 전달되는 매우 강력한 활성제를 둘 이상의 조합으로 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기술되는 조성물은 LABA 활성제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 조성물은 LAMA 활성제 또는 코르티코스테로이드 활성제와 조합하여 LABA 활성제를 포함한다. 다른 구현예에서, 조성물은 LABA 활성제 및 코르티코스테로이드와 조합하여 LAMA 활성제를 포함한다. 상기 구현예에서, LABA 활성제는 예를 들어, 뱀부테롤, 클렌부테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 카르모테롤, 밀베테롤, 인다카테롤 및 살리제닌- 또는 인돌- 포함 및 아다만틸-유도성 β2 아고니스트, 및 이들의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물로부터 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 활성제는 포르모테롤 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물로부터 선택된다.
포르모테롤은 염증성 또는 폐색성 폐 질환 및 장애, 예를 들어 본원에 기재된 것을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 포르모테롤의 화학명은 (±)-2-히드록시-5-[(1RS)-1-히드록시-2-[[(1RS)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-아미노]에틸]포름아닐리드이고, 통상적으로 라세미 푸마레이트 디히드레이트 염으로서 약학적 조성물에 사용된다. 적당한 경우, 포르모테롤은 염 (예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민 염 또는 산 부가 염) 또는 에스테르 또는 용매화물 (수화물) 의 형태로 사용될 수 있다. 추가적으로, 포르모테롤은 임의의 결정질 형태 또는 이성질체 형태 또는 이성질체 형태들의 혼합물, 예를 들어 순 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체 또는 그의 혼합물일 수 있다. 이러한 맥락에서, 포르모테롤의 형태는 포르모테롤의 활성 및/또는 안정성을 최적화하고/하거나 현탁액 매질 내 포르모테롤의 용해도를 최소화하도록 선택될 수 있다. 포르모테롤의 약학적으로 허용되는 염에는, 예를 들어 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산의 염, 및 유기산, 예컨대 푸마르산, 말레산, 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 아스코르브산, 숙신산, 글루타르산, 글루콘산, 트리카르브알릴산 (tricarballylic), 올레산, 벤조산, p-메톡시벤조산, 살리실산, o- 및 p-히드록시벤조산, p-클로로벤조산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 3-히드록시-2-나프탈렌 카르복실산의 염이 포함된다. 포르모테롤의 수화물은 예를 들어 미국 특허 제 3,994,974 호 및 미국 특허 제 5,684,199 호에 기재되어 있다. 특정 결정성 형태가 예를 들어 WO 95/05805 에 기재되어 있고, 포르모테롤의 특정 이성질체가 미국 특허 제 6,040,344 호에 기재되어 있다.
특정 구현예에서, 포르모테롤 입자 형성에 이용되는 포르모테롤 물질은 포르모테롤 푸마레이트이고, 한가지 상기 구현예에서 포르모테롤 푸마레이트는 디히드레이트 형태로 존재한다. 본원에 기재되는 조성물이 포르모테롤을 포함하는 경우, 특정 구현예에서, 본원에 기재되는 조성물은 MDI 의 작동 당 약 0.5 ㎍ 내지 약 30 ㎍, 0.5 ㎍ 내지 약 1 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 2 ㎍ 내지 5 ㎍, 약 2 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 5 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 및 3 ㎍ 내지 약 30 ㎍ 로부터 선택되는 전달 투여량을 달성하는 농도로 포르모테롤을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 본원에 기재되는 조성물은 MDI 의 작동 당 약 30 ㎍ 이하, 약 10 ㎍ 이하, 약 5 ㎍ 이하, 약 2.5 ㎍ 이하, 약 2 ㎍ 이하 또는 약 1.5 ㎍ 이하로부터 선택되는 전달 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 포르모테롤을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 전달 투여량 달성을 위해 본원에 기재된 조성물이 포르모테롤을 활성제로서 포함하는 경우, 특정 구현예에서, 조성물 내에 포함되는 포르모테롤의 양은 예를 들어 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 1 ㎎/㎖, 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 0.5 ㎎/㎖, 및 약 0.03 ㎎/㎖ 내지 약 0.4 ㎎/㎖ 로부터 선택될 수 있다.
본원에 기재된 약학적 공동-현탁액 조성물이 LABA 활성제를 포함하는 경우, 특정 구현예에서, 활성제는 살메테롤 및 그의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화제로부터 선택될 수 있다. 살메테롤은 염증성 또는 폐색성 폐 질환 및 장애, 예를 들어 본원에 기재된 것을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 살메테롤이 LABA 활성제로서 포함되는 경우, 일부 상기 구현예에서, 조성물은 또한 LAMA 또는 코르티코스테로이드 활성제를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 조성물은 LAMA 활성제 및 코르티코스테로이드와 조합하여 살메테롤을 포함한다. 살메테롤, 살메테롤의 약학적으로 허용되는 염, 및 그의 제조 방법은 예를 들어 미국 특허 제 4,992,474 호, 미국 특허 제 5,126,375 호, 및 미국 특허 제 5,225,445 호에 기재되어 있다.
살메테롤이 LABA 활성제로서 포함되는 경우, 특정 구현예에서, 본원에 기재되는 조성물은 살메테롤을 MDI 의 작동 당 약 2 ㎍ 내지 약 120 ㎍, 약 4 ㎍ 내지 약 40 ㎍, 약 8 ㎍ 내지 20 ㎍, 약 8 ㎍ 내지 약 40 ㎍, 약 20 ㎍ 내지 약 40 ㎍, 및 12 ㎍ 내지 약 120 ㎍ 로부터 선택되는 전달 투여량을 달성하는 농도로 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 본원에 기재되는 조성물은 살메테롤을 MDI 의 작동 당 약 120 ㎍ 이하, 약 40 ㎍ 이하, 약 20 ㎍ 이하, 약 10 ㎍ 이하, 약 8 ㎍ 이하, 또는 약 6 ㎍ 이하로부터 선택되는 전달 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 포함할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 표적화된 전달 투여량을 달성하기 위해, 본원에 기재된 조성물이 살메테롤을 활성제로서 포함하는 경우, 특정 구현예에서, 조성물 내에 포함되는 살메테롤의 양은 예를 들어 약 0.04 ㎎/㎖ 내지 약 4 ㎎/㎖, 약 0.04 ㎎/㎖ 내지 약 2.0 ㎎/㎖, 및 약 0.12 ㎎/㎖ 내지 0.8 ㎎/㎖ 로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재되는 조성물은 MDI 의 작동 당 약 4 ㎍ 내지 약 120 ㎍, 약 20 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 및 약 40 ㎍ 내지 약 120 ㎍ 로부터 선택되는 표적 전달 투여량을 제공하기에 충분한 살메테롤을 포함할 수 있다. 또다른 구현예에서, 본원에 기재되는 조성물은 살메테롤을 MDI 의 작동 당 약 100 ㎍ 이하, 약 40 ㎍ 이하, 또는 약 15 ㎍ 이하로부터 선택되는 표적화된 전달 투여량 제공에 충분한 살메테롤을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기술되는 조성물은 장기간-작용성 무스카린 안타고니스트 (LAMA) 활성제를 포함한다. 본원에 기술되는 조성물에 사용될 수 있는 LAMA 활성제의 예는 글리코피롤레이트, 덱시피로늄, 티오트로퓸, 트로스퓸, 아클리디늄 및 다로트로퓸, 및 이들의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술되는 조성물은 LABA 활성제 또는 코르티코스테로이드와 조합하여 LAMA 활성제를 포함한다. 다른 구현예에서, 본원에 기술되는 조성물은 LABA 및 코르티코스테로이드 활성제 모두와 조합하여 LAMA 활성제를 포함한다. 조성물이 LAMA 활성제를 포함하는 경우, 특정 구현예에서, 글리코피롤레이트 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물이 선택될 수 있다.
글리코피롤레이트는 염증성 또는 폐색성 폐 질환 및 장애, 예컨대 본원에 기재된 것들을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 콜린 억제제로서, 글리코피롤레이트는 점막 분비 증가를 특징으로 하는 폐 질환 및 장애의 치료요법에 이용하기에 유리한 항분비 효과를 제공한다. 글리코피롤레이트는 4 차 암모늄 염이다. 적합하다면, 글리코피롤레이트는 염 (예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민 염, 또는 산 부가염), 또는 에스테르, 또는 용매화물 (수화물) 또는 선별된 이성질체의 형태로 사용될 수 있다. 추가적으로, 글리코피롤레이트는 임의의 결정질 형태 또는 이성질체 형태 또는 이성질체 형태들의 혼합물, 예를 들어 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체 또는 그의 혼합물일 수 있다. 그러한 맥락에서, 글리코피롤레이트의 형태는 글리코피롤레이트의 활성 및/또는 안정성을 최적화하고/하거나 현탁액 매질 내 글리코피롤레이트의 용해도를 최소화하도록 선택될 수 있다. 적합한 카운터 이온은, 예를 들어 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 포스페이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 벤조에이트, p-클로로벤조에이트, 디페닐-아세테이트 또는 트리페닐아세테이트, o-히드록시벤조에이트, p-히드록시벤조에이트, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 메탄술포네이트 및 벤젠술포네이트를 포함하는 약학적으로 허용되는 카운터 이온이다. 본원에 기재되는 조성물의 특정 구현예에서, 글리코피롤레이트의 브로마이드 염, 즉 3-[(시클로펜틸-히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸피롤리디늄 브로마이드가 사용되고, 이는 미국 특허 제 2,956,062 호에 제시된 과정에 따라 제조될 수 있다.
본원에 기재되는 조성물이 글리코피롤레이트를 포함하는 경우, 특정 구현예에서, 조성물은 MDI 의 작동 당 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 15 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 15 ㎍ 내지 약 80 ㎍, 및 약 10 ㎍ 내지 약 80 ㎍ 으로부터 선택되는 전달 투여량을 제공하기에 충분한 글리코피롤레이트를 포함할 수 있다. 다른 그러한 구현예에서, 제형물은 MDI 의 작동 당 약 100 ㎍ 이하, 약 80 ㎍ 이하, 약 40 ㎍ 이하, 약 20 ㎍ 이하, 또는 약 10 ㎍ 이하로부터 선택되는 전달 투여량을 제공하기에 충분한 글리코피롤레이트를 포함한다. 또다른 구현예에서, 제형물은 MDI 의 작동 당 약 9 ㎍, 18 ㎍, 36 ㎍ 및 72 ㎍ 으로부터 선택되는 전달 투여량을 제공하기에 충분한 글리코피롤레이트를 포함한다. 본원에 기재된 것과 같은 전달 투여량을 달성하기 위해서는, 본원에 기재된 조성물이 글리코피롤레이트를 활성제로서 포함하는 경우, 특정 구현예에서, 조성물 내에 포함되는 글리코피롤레이트의 양은 예를 들어, 약 0.04 ㎎/㎖ 내지 약 2.25 ㎎/㎖ 로부터 선택될 수 있다.
다른 구현예에서, 티오트로퓸 및 그의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물이 본원에 기재된 바와 같은 조성물 내 포함을 위한 LAMA 활성제로서 선택될 수 있다. 티오트로퓸은 폐 염증 또는 폐색과 연관된 질환 또는 장애, 예컨대 본원에 기재된 것의 치료에 사용하기에 적합한 공지된 장기간-작용성 콜린 억제제이다. 티오트로퓸 및 티오트로퓸의 결정 및 약학적으로 허용되는 염 형태는 예를 들어 미국 특허 제 5,610,163 호, 미국 특허 제 RE39820 호, 미국 특허 제 6,777,423 호, 및 미국 특허 제 6,908,928 호에 기재되어 있다. 본원에 기재되는 조성물이 티오트로퓸을 포함하는 경우, 특정 구현예에서, 조성물은 MDI 의 작동 당 약 2.5 ㎍ 내지 약 25 ㎍, 약 4 ㎍ 내지 약 25 ㎍, 약 2.5 ㎍ 내지 약 20 ㎍, 및 약 10 ㎍ 내지 약 20 ㎍ 으로부터 선택되는 전달 투여량을 제공하기에 충분한 티오트로퓸을 포함할 수 있다. 다른 그러한 구현예에서, 제형물은 MDI 의 작동 당 약 25 ㎍ 이하, 약 20 ㎍ 이하, 약 10 ㎍ 이하, 약 5 ㎍ 이하 또는 약 2.5 ㎍ 로부터 선택되는 전달 투여량을 제공하기에 충분한 티오트로퓸을 포함한다. 또다른 구현예에서, 제형물은 MDI 의 작동 당 약 3 ㎍, 6 ㎍, 9 ㎍, 및 18 ㎍ 으로부터 선택되는 전달 투여량을 제공하기에 충분한 티오트로퓸을 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 전달 투여량을 달성하기 위해서는, 본원에 기재된 조성물이 티오트로퓸을 활성제로서 포함하는 경우, 특정 구현예에서, 조성물에 포함되는 티오트로퓸의 양은 예를 들어 약 0.01 ㎎/㎖ 내지 약 0.5 ㎎/㎖ 로부터 선택될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본원에 기술되는 조성물은 코르티코스테로이드를 포함한다. 상기 활성제는 예를 들어, 베클로메타손, 부데소니드, 시클레소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 메틸-프레드니솔론, 모메타손, 프레드니손 및 트리암시놀론, 및 이들의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 LAMA 또는 LABA 활성제와 조합하여 코르티코스테로이드 활성제를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 조성물은 LAMA 및 LABA 활성제와 조합하여 코르티코스테로이드 활성제를 포함한다. 상기 조성물이 코르티코스테로이드 활성제를 포함하는 경우, 특정 구현예에서, 모메타손이 선택될 수 있다.
모메타손, 모메타손의 약학적으로 허용되는 염, 예컨대 모메타손 푸로에이트, 및 이러한 물질의 제조는 공지되어 있으며, 예를 들어 미국 특허 번호 제 4,472,393 호, 미국 특허 번호 제 5,886,200 호, 및 미국 특허 번호 제 6,177,560 호에 기재되어 있다. 모메타손은 폐 염증 또는 폐색과 연관된 질병 또는 장애, 예컨대 본원에 기재되어 있는 것의 치료에 사용하기에 적합하다 (예컨대, 미국 특허 번호 제 5,889,015 호, 미국 특허 번호 제 6,057,307 호, 미국 특허 번호 제 6,057,581 호, 미국 특허 번호 제 6,677,322 호, 미국 특허 번호 제 6,677,323 호 및 미국 특허 번호 제 6,365,581 호 참조).
본원에 기재된 조성물이 모메타손을 포함하는 경우, 특정 구현예에서, 상기조성물을 MDI 의 작동 당 약 20 ㎍ 내지 약 400 ㎍, 약 20 ㎍ 내지 약 200 ㎍, 약 50 ㎍ 내지 약 200 ㎍, 약 100 ㎍ 내지 약 200 ㎍, 약 20 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 50 ㎍ 내지 약 100 ㎍ 으로부터 선택되는 표적 전달 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 모메타손 그리고 그의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함한다. 또다른 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 MDI 의 작동 당 약 400 ㎍ 이하, 약 200 ㎍ 이하, 또는 약 100 ㎍ 이하로부터 선택되는 표적화된 전달 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 모메타손 그리고 그의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 플루티카손 및 부데노시드로부터 선택되는 코르티코스테로이드를 포함한다. 플루티카손 및 부데노시드 모두는 폐 염증 또는 폐색과 연관된 병태, 예컨대 본원에 기재되어 있는 것의 치료에 사용하기에 적합하다. 플루티카손, 플루티카손의 약학적으로 허용되는 염, 예컨대 플루티카손 프로피오네이트, 및 이러한 물질의 제조는 공지되어 있으며, 예를 들어 미국 특허 번호 제 4,335,121 호, 미국 특허 번호 제 4,187,301 호, 및 미국 특허 공개 번호 US2008125407 호에 기재되어 있다. 부데노시드도 또한 익히 공지되어 있으며, 예를 들어 미국 특허 번호 제 3,929,768 호에 기재되어 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 MDI 의 작동 당 약 20 ㎍ 내지 약 200 ㎍, 약 50 ㎍ 내지 약 175 ㎍, 및 약 80 ㎍ 내지 약 160 ㎍ 으로부터 선택되는 표적 전달 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 플루티카손 그리고 그의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 기타 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 MDI 의 작동 당 약 175 ㎍ 이하, 약 160 ㎍ 이하, 약 100 ㎍ 이하, 또는 약 80 ㎍ 이하로부터 선택되는 표적화된 전달 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 플루티카손 그리고 그의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 MDI 의 작동 당 약 30 ㎍ 내지 약 240 ㎍, 약 30 ㎍ 내지 약 120 ㎍, 및 약 30 ㎍ 내지 약 50 ㎍ 으로부터 선택되는 표적 전달 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 부데소니드 그리고 그의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 또다른 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 MDI 의 작동 당 약 240 ㎍ 이하, 약 120 ㎍ 이하, 또는 약 50 ㎍ 이하로부터 선택되는 표적화된 전달 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 부데소니드 그리고 그의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함할 수 있다.
각 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 조성물은 둘 이상의 활성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 단일 종의 현탁 입자들과 공동-현탁될 수 있는 2 종 이상의 활성제 입자들의 조합을 포함한다. 대안적으로, 조성물은 상이한 2 종 이상의 현탁 입자들과 공동-현탁된 2 종 이상의 활성제 입자들을 포함할 수 있다. 또 다른 대안으로서, 본원에 기술된 바와 같은 조성물은 단일 종의 현탁 입자들과 현탁된 단일 종의 활성제 입자들을 포함할 수 있고, 상기 단일 종의 활성제 입자들은 하나 이상의 활성제를 포함하고, 단일 종의 현탁 입자들은 하나 이상의 활성제를 포함한다. 또한, 본원에 기술된 바와 같은 조성물은 단일 종의 활성제 입자에 조합된 둘 이상의 활성제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성제 입자들이 활성제 물질 이외에 하나 이상의 부형제 또는 보조제를 사용하여 제형화되는 경우, 상기 활성제 입자들은 둘 이상의 상이한 활성제를 포함하는 개별적 입자들을 포함할 수 있다.
( iii ) 현탁 입자들
본원에 기술된 공동-현탁액 조성물에 포함되는 현탁 입자들은 상기 조성물에 포함된 활성제의 안정화 및 전달이 용이하도록 작용한다. 현탁 입자들의 여러 형태가 사용될 수 있지만, 현탁 입자들은 전형적으로 흡입용으로 허용가능하고 선별되는 추진제에 실질적으로 불용성인 약리학적 불활성 물질로부터 형성된다. 일반적으로, 현탁 입자들 대부분의 크기는 호흡하기에 알맞은 범위 내에 포함된다. 따라서, 특정 구현예에서, 현탁 입자들의 MMAD 는 약 10 ㎛ 를 초과하지 않으나 약 500 nm 보다 작지 않다. 대안적인 구현예에서, 현탁 입자들의 MMAD 는 약 5 ㎛ 와 약 750 nm 사이이다. 또 다른 구현예에서, 현탁 입자들의 MMAD 는 약 1 ㎛ 내지 약 3 ㎛ 이다. MDI 로부터의 비강 전달을 위한 구현예에서 사용되는 경우, 현탁 입자들의 MMAD 는 10 ㎛ 내지 50 ㎛ 이다.
호흡하기에 알맞은 현탁 입자들을 기술된 MMAD 범위에 포함시키기 위해서, 현탁 입자들은 전형적으로 약 0.2 ㎛ 내지 약 50 ㎛ 의 부피 중앙 광학 직경을 나타낸다. 하나의 구현예에서, 현탁 입자들은 약 25 ㎛ 이하의 부피 중앙 광학 직경을 나타낸다. 다른 구현예에서, 현탁 입자들은 약 0.5 ㎛ 내지 약 15 ㎛, 약 1.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 및 약 2 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 로부터 선택되는 부피 중앙 광학 직경을 나타낸다.
본 명세서에 따른 조성물에 포함되는 현탁 입자들의 농도는 예를 들어, 사용되는 활성제 입자들 및 현탁액 매질의 양에 따라 조정될 수 있다. 하나의 구현예에서, 현탁 입자들은 현탁액 매질에 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 15 ㎎/㎖, 약 3 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖, 5 ㎎/㎖ 내지 약 8 ㎎/㎖, 및 약 6 ㎎/㎖ 로부터 선택되는 농도로 포함된다. 다른 구현예에서, 현탁 입자들은 약 30 ㎎/㎖ 이하의 농도로 현탁액 매질에 포함된다. 또 다른 구현예에서, 현탁 입자들은 현탁액 매질에 약 25 ㎎/㎖ 이하의 농도로 포함된다.
활성제 입자들에 대한 현탁 입자들의 상대량은 본원에 고려되는 바와 같은 공동-현탁액을 달성하기 위해 선택된다. 공동-현탁액 조성물은 질량으로 측정되는 현탁 입자들의 양이 활성제 입자들의 양을 초과하는 경우 달성될 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비가 약 3:1 내지 약 15:1, 또는 대안적으로 약 2:1 내지 8:1 일 수 있다. 대안적으로, 현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 사용되는 현탁 입자들 및 활성제 입자들의 특성에 따라 약 1 초과, 예컨대 약 1.5 이하, 약 5 이하, 약 10 이하, 약 15 이하, 약 17 이하, 약 20 이하, 약 30 이하, 약 40 이하, 약 50 이하, 약 60 이하, 약 75 이하, 약 100 이하, 약 150 이하, 및 약 200 이하일 수 있다. 추가 구현예에서, 현탁 입자들의 전체 질량 대 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 10 내지 약 200, 약 60 내지 약 200, 약 15 내지 약 60, 약 15 내지 약 170, 약 15 내지 약 60, 약 16, 약 60, 약 170 으로부터 선택될 수 있다.
다른 구현예에서, 질량으로 측정되는 현탁 입자들의 양은 활성제 입자들의 양 보다 적다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 현탁 입자들의 질량은 활성제 입자들의 전체 질량의 20% 만큼으로 적을 수 있다. 그러나, 일부 구현예에서, 현탁 입자들의 전체 질량은 또한 활성제 입자들의 전체 질량과 거의 비슷하거나 동일할 수 있다.
본원에 기술되는 조성물에 사용하는데 적합한 현탁 입자들은 흡입 전달에 적합하고 현탁액 매질에 실질적으로 분해 또는 용해되지 않는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 물질 또는 부형제로부터 형성될 수 있다. 하나의 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 천공된 미세구조물은 현탁 입자들로서 사용될 수 있다. 본원에 기술된 현탁 입자들의 제형물에 사용될 수 있는 예시 부형제는 비제한적으로 (a) 탄수화물, 예를 들어, 단당류, 예컨대 프룩토오스, 갈락토오스, 글루코오스, D-만노오스, 소르보오스 등; 이당류, 예컨대 수크로오스, 락토오스, 트레할로오스, 셀로비오스 등; 사이클로덱스트린, 예컨대 2-히드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및 다당류, 예컨대 라피노오스, 말토덱스트린, 덱스트란, 전분, 키틴, 키토산, 이눌린 등; (b) 아미노산, 예컨대 알라닌, 글리신, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 시스테인, 라이신, 류신, 이소류신, 발린 등; (c) 유기 산 및 염기로부터 제조된 금속 및 유기 염, 예컨대 시트르산 나트륨, 아스코르브산 나트륨, 글루콘산 마그네슘, 글루콘산 나트륨, 트로메타민 히드로클로라이드 등; (d) 펩티드 및 단백질, 예컨대 아스파탐, 트리류신, 인간 혈청 알부민, 콜라겐, 젤라틴 등; (e) 알디톨, 예컨대 만니톨, 자일리톨 등; (f) 합성 또는 천연 중합체 또는 이들의 조합, 예컨대 폴리락티드, 폴리락티드-글리코시드, 사이클로덱스트린, 폴리아크릴레이트, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리무수물, 폴리락탐, 폴리비닐 피롤리돈, 히알루론산, 폴리에틸렌 글리콜; 및 (g) 플루오르화 및 비플루오르화 화합물을 포함하는 계면활성제, 예컨대 포화 및 불포화 지질, 비이온성 세제, 비이온성 블록 공중합체, 이온성 계면활성제 및 이들의 조합을 포함한다. 특정 구현예에서, 현탁 입자들은 예를 들어, 미국 특허 번호 7,442,388 에 기술된 바와 같이 칼슘염, 예컨대 염화칼슘을 포함할 수 있다.
추가적으로, 본원에 기술된 조성물에 사용하는데 적합한 현탁 입자들을 제조하는데 천연 또는 합성 공급원으로부터의 인지질이 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 선별된 인지질은 약 40℃ 초과에서 겔에서 액정으로의 상 전이를 나타낼 것이다. 예시 인지질은 비교적 장쇄 (즉, C16-C22) 포화 지질이고, 포화 인지질, 예컨대 16 C 또는 18 C 의 아실 사슬 길이를 갖는 포화 포스파티딜콜린 (팔미토일 및 스테아로일) 을 포함할 수 있다. 예시 인지질은 포스포글리세리드, 예컨대 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테로일포스파티딜콜린, 디아라키도일포스파티딜콜린, 디베헤노일포스파티딜콜린, 디포스파티딜 글리세롤, 단쇄 포스파티딜콜린, 장쇄 포화 포스파티딜에탄올아민, 장쇄 포화 포스파티딜세린, 장쇄 포화 포스파티딜글리세롤, 및 장쇄 포화 포스파티딜이노시톨을 포함한다. 추가 부형제는 국제 특허 공개 번호 WO 96/32149 및 미국 특허 번호 6,358,530, 6,372,258 및 6,518,239 에 개시되어 있다.
특정 구현예에서, 현탁 입자들은 본원에 기술된 바와 같이 하나 이상의 지질, 인지질 또는 당류를 사용하여 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 현탁 입자들은 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 하나 이상의 계면활성제로부터 형성되거나 상기 계면활성제를 포함하는 현탁 입자들의 사용은 선별된 활성제의 흡수를 촉진하여, 생물학적이용능을 증가시킬 수 있다. 본원에 기술되는 현탁 입자들, 예를 들어, 하나 이상의 지질을 사용하여 형성된 현탁 입자들은, 원하는 표면 주름 (조도) 을 나타내도록 형성될 수 있고, 추가로 입자-입자 상호작용에 이용가능한 표면적을 감소시킴으로써 에어로졸화를 향상시키고 입자간 상호작용을 감소시킬 수 있다. 추가 구현예에서, 적합한 경우, 폐에서 자연 발생하는 지질이 현탁 입자들을 형성하는데 사용될 수 있고, 그러한 현탁 입자들은 옵소닌작용을 감소시키기 (그리고 나서 폐포대식세포에 의해 식세포작용을 감소시킴) 위한 잠재력을 가지므로, 폐에서 장기-생존하는 통제된 방출 입자를 제공한다.
다른 양상에서, 본원에 기술되는 조성물에 이용되는 현탁 입자들은 국제 특허 공개 번호 WO 2005/000267 에 개시된 바와 유사한 선별된 활성제의 저장 안정성을 증가시키기 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 하나의 구현예에서, 현탁 입자들은 55℃ 이상, 75℃ 이상, 또는 100℃ 이상의 Tg 를 갖는 약학적으로 허용되는 유리 안정화 부형제를 포함할 수 있다. 본원에 기술되는 조성물에 사용하는데 적합한 유리 안정화 부형제는 비제한적으로, 트리류신, 시트르산 나트륨, 인산나트륨, 아스코르브산, 이눌린, 사이클로덱스트린, 폴리비닐 피롤리돈, 만니톨, 수크로오스, 트레할로오스, 락토오스, 및 프롤린 중 하나 이상을 포함한다. 추가의 유리-형성 부형제의 예는 미국 특허 번호 RE 37,872, 5,928,469, 6,258,341, 및 6,309,671 에 개시되어 있다.
현탁 입자들은 바람직한 안정성 및 활성제 전달 특징을 제공하도록 원하는대로 설계되고, 크기가 매겨지고 형상화 될 수 있다. 하나의 예시 구현예에서, 현탁 입자들은 본원에 기술된 바와 같은 천공된 미세구조물을 포함한다. 천공된 미세구조물이 본원에 기술되는 조성물에서 현탁 입자들로서 사용되는 경우, 상기 미세구조물은 본원에 기술되는 바와 같은 하나 이상의 부형제를 사용하여 형성될 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 천공된 미세구조물은 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 지질, 인지질, 비이온성 세제, 비이온성 블록 공중합체, 이온성 계면활성제, 생체적합 플루오르화 계면활성제 및 이의 조합, 특히 폐 사용에 승인된 것들. 천공된 미세구조물의 제조에 사용될 수 있는 특정 계면활성제는 폴록사머 188, 폴록사머 407 및 폴록사머 338 을 포함한다. 다른 특정 계면활성제는 올레산 또는 이의 알칼리 염을 포함한다. 하나의 구현예에서, 천공된 미세구조물은 약 10%w/w 초과의 계면활성제를 포함한다.
일부 구현예에서, 현탁 입자들은 장쇄 포화 인지질과 같은 계면활성제를 사용하여 유화될 수 있는 플루오로카본 오일 (예, 퍼플루오로옥틸 브로마이드, 퍼플루오로데칼린) 을 사용하여 수중유 에멀전을 형성함으로써 제조될 수 있다. 생성된 수중 퍼플루오로카본 에멀전은 고압 균질기를 사용하여 가공되어 오일 액적 크기를 감소시킬 수 있다. 천공된 미세구조물의 매트릭스 내에 활성제를 포함하는 것이 바람직한 경우, 퍼플루오로카본 에멀전은 임의로 활성제 용액과 함께 분무건조기로 공급될 수 있다. 잘 알려진 바와 같이, 분무건조는 액체 공급물이 건조 입자 형태로 전환시키는 단일 단계 공정이다. 분무건조는 흡입을 포함하는 여러 투여 경로에 대한 분말 약학 물질을 제공하기 위해 사용되어 왔다. 분무건조기의 작동 조건 (예컨대 입구 및 출구 온도, 공급 속도, 미립화 압력, 건조 공기의 흐름 속도 및 노즐 구성) 은 생성된 건조 미세구조물의 수율을 생성하는 원하는 입자 크기를 제조하도록 조절될 수 있다. 예시적인 천공된 미세구조물의 제조 방법은 Weers 등에 허여된 미국 특허 번호 6,309,623 에 개시되어 있다.
본원에 기술된 바와 같은 천공된 미세구조물은 또한 동결건조 및 후속적인 밀링 또는 미분화를 통해 형성될 수 있다. 동결건조는 동결된 조성물로부터 물이 승화되는 동결-건조 공정이다. 이러한 공정은 온도 상승 없이 건조시킨다. 다른 추가 구현예에서, 현탁 입자들은 미국 특허 5,727,333 에 개시된 바와 같이, 분무 동결 건조 공정을 사용하여 제조될 수 있다.
또한, 본원에 기술된 바와 같은 현탁 입자들은 벌크화제, 예컨대 중합체 입자들을 포함할 수 있다. 중합에 의한 중합체는 생체적합성 및/또는 생분해성 중합체, 공중합체 또는 배합물로부터 형성될 수 있다. 하나의 구현예에서, 공기역학적으로 가벼운 입자들을 형성할 수 있는 중합체, 예컨대 관능화된 폴리에스테르 그래프트 공중합체 및 생분해성 폴리무수물이 사용될 수 있다. 예를 들어, 폴리(히드록시산) 을 포함하는 폴리에스테르 기재 벌크 침식 중합체가 사용될 수 있다. 폴리글리콜산 (PGA), 폴리악트산 (PLA) 또는 이들의 공중합체가 현탁 입자들을 형성하는데 사용될 수 있다. 폴리에스테르는 하전 또는 관능성 기, 예컨대 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 현탁 입자들은 계면활성제, 예컨대 DPPC 를 포함하는 폴리(D,L-락트산) 및/또는 폴리(D,L-락트-코-글리콜산) (PLGA) 으로부터 형성될 수 있다.
현탁 입자들에 사용하기 위한 기타 잠재적 후보 중합체는 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 폴리알킬렌, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리비닐 화합물, 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에테르, 및 폴리비닐 에스테르, 아크릴산 및 메타크릴산의 중합체, 셀룰로오스 및 기타 다당류, 및 펩티드 또는 단백질, 또는 이들의 공중합체 또는 배합물을 포함할 수 있다. 중합체는 상이한 통제된 약물 전달 적용을 위해 생체내 적절한 안정성 및 분해 속도를 갖도록 선택 또는 개질될 수 있다.
본원에 기술되는 조성물은 2 종 이상의 현탁 입자들을 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에 따른 조성물은 현탁 입자들에 혼입되는 하나 이상의 활성제를 포함하는 현탁 입자들을 포함할 수 있다. 활성제가 현탁 입자들에 혼입되는 경우, 현탁 입자들은 호흡하기에 알맞은 크기가 될 것이고, 예를 들어, 본원에 기술된 방법 및 물질을 사용하여 제형화 및 제조될 수 있다.
본 교시에 따라 제형화되는 조성물은 이에 포함된 활성제의 분해를 억제할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 본원에 기술되는 조성물은 조성물에 포함되는 활성제 물질의 응집, 응괴 및 용액 매개성 전이 중 하나 이상을 억제한다. 본원에 기술되는 약학적 조성물은 둘 이상의 활성제의 조합, 심지어 강력한 및 매우 강력한 활성제를 포함하는 조합에 포함되는 각 활성제의 바람직한 전달 투여량 균일성 ("DDU") 을 달성하는 방식으로 MDI 를 통한 호흡기 전달에 적합하다. 본원에 포함된 실시예에 상세하게 설명된 바와 같이, 둘 이상의 활성제의 매우 낮은 투여량을 전달하는 경우에도, 본원에 기술되는 조성물은 MDI 캐니스터의 배출 내내 각 활성제에 대해 ± 30% 이상의 DDU 를 달성할 수 있다. 하나의 구현예에서, 본원에 기술되는 조성물은 MDI 캐니스터의 배출 내내 각 활성제에 대해 ± 25% 이상의 DDU 를 달성한다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기술되는 조성물은 MDI 캐니스터의 배출 내내 각 활성제에 대해 ± 20% 이상의 활성제에 대한 DDU 를 달성한다.
본원에 기술되는 약학적 조성물은 MDI 캐니스터의 배출 내내, 심지어 가속화된 분해 조건에 적용된 후에도 FPF 및 FPD 성능을 실질적으로 보호하는데 기여한다. 예를 들어, 본 명세서에 따른 조성물은 MDI 캐니스터의 배출 내내, 심지어 가속화된 분해 조건에 적용된 후에도 원래 FPF 및 FPD 성능의 80%, 90%, 95% 이상 만큼을 유지시킨다. 본원에 기술되는 조성물은 비-CFC 추진제를 사용하여 제형화되면서 상기 성능을 달성하고, 복합 활성제를 포함하는 조성물을 사용하여 종종 경험하는 약학적 효과를 제거하거나 실질적으로 없는 추가 이점을 제공한다. 특정 구현예에서, 본원에 기술되는 조성물은 하나 이상의 비-CFC 추진제만을 포함하는 현탁액 매질을 사용하고, 예컨대, 예를 들어 하나 이상의 공용매, 반용매, 용매화제, 보조제 또는 물질을 개질하는 기타 추진제를 첨가함으로써 비-CFC 추진제의 특징을 개질시킬 필요없이 제형화되면서, 표적화된 DDU, FPF 및 FPD 성능 중 원하는 하나 또는 모두를 달성한다.
하나의 구현예에서, 본 명세서에 따른 정량 흡인기로부터 전달가능한 공동-현탁액 조성물은 하기를 포함한다: 약학적으로 허용되는 HFA 추진제를 포함하는 현탁액 매질; 정량 흡인기의 작동 당 약 15 ㎍ 내지 약 80 ㎍ 의 글리코피롤레이트의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 글리코피롤레이트 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 제 1 종의 활성제 입자; 정량 흡인기의 작동 당 약 2 ㎍ 내지 약 10 ㎍ 의 포르모테롤의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 포르모테롤 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 제 2 종의 활성제 입자; 및 약 1.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 의 부피 중앙 광학 직경을 나타내는 천공된 미세구조물을 포함하는 호흡하기에 알맞은 복수의 현탁 입자들, 상기 제 1 및 제 2 종의 활성제 입자들이 복수의 현탁 입자들과 회합하여 공동-현탁액을 형성한다. 이러한 하나의 구현예에서, 현탁 입자들의 전체 질량 대 제 1 및 제 2 종의 활성제 입자들 전체 질량의 비는 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 따른 정량 흡인기로부터 전달가능한 공동-현탁액 조성물은 하기를 포함한다: 약학적으로 허용되는 HFA 추진제를 포함하는 현탁액 매질; 정량 흡인기의 작동 당 약 5 ㎍ 내지 약 20 ㎍ 의 티오트로퓸의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 티오트로퓸 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 제 1 종의 활성제 입자; 정량 흡인기의 작동 당 약 2 ㎍ 내지 약 10 ㎍ 의 포르모테롤의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 포르모테롤 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 제 2 종의 활성제 입자들; 및 약 1.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 의 부피 중앙 광학 직경을 나타내는 천공된 미세구조물을 포함하는 호흡하기에 알맞은 복수의 현탁 입자들, 상기 제 1 및 제 2 종의 활성제 입자들이 복수의 현탁 입자들과 회합하여 공동-현탁액을 형성함. 이러한 하나의 구현예에서, 현탁 입자들의 전체 질량 대 제 1 및 제 2 종의 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 따른 정량 흡인기로부터 전달가능한 공동-현탁액 조성물은 하기를 포함한다: 약학적으로 허용되는 HFA 추진제를 포함하는 현탁액 매질; 정량 흡인기의 작동 당 약 15 ㎍ 내지 약 80 ㎍ 의 글리코피롤레이트의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 글리코피롤레이트 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 복수의 활성제 입자들; 및 포르모테롤 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 호흡하기에 알맞은 복수의 현탁 입자들, 상기 복수의 현탁 입자들은 약 1.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 의 부피 중앙 광학 직경을 나타내고, 정량 흡인기의 작동 당 약 2 ㎍ 내지 약 10 ㎍ 의 포르모테롤의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁액 매질에 포함되고, 복수의 활성제 입자들과 회합하여 공동-현탁액을 형성함. 이러한 하나의 구현예에서, 현탁 입자들의 전체 질량 대 제 1 및 제 2 종의 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 따른 정량 흡인기로부터 전달가능한 공동-현탁액 조성물은 하기를 포함한다: 약학적으로 허용되는 HFA 추진제를 포함하는 현탁액 매질; 정량 흡인기의 작동 당 약 5 ㎍ 내지 약 20 ㎍ 의 티오트로퓸의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 티오트로퓸 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 복수의 활성제 입자들; 및 포르모테롤 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 호흡하기에 알맞은 복수의 현탁 입자들, 상기 복수의 현탁 입자들은 약 1.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 의 부피 중앙 광학 직경을 나타내고, 정량 흡인기의 작동 당 약 2 ㎍ 내지 약 10 ㎍ 의 포르모테롤의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁액 매질에 포함되고, 복수의 활성제 입자들과 회합하여 공동-현탁액을 형성함. 이러한 하나의 구현예에서, 현탁 입자들의 전체 질량 대 제 1 및 제 2 종의 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 따른 정량 흡인기로부터 전달가능한 공동-현탁액 조성물은 하기를 포함한다: 약학적으로 허용되는 HFA 추진제를 포함하는 현탁액 매질; 정량 흡인기의 작동 당 약 15 ㎍ 내지 약 80 ㎍ 의 글리코피롤레이트의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 글리코피롤레이트 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 제 1 종의 활성제 입자; 정량 흡인기의 작동 당 약 2 ㎍ 내지 약 10 ㎍ 의 포르모테롤의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 포르모테롤 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 제 2 종의 활성제 입자; 베클로메타손, 부데소니드, 시클레소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 메틸-프레드니솔론, 모메타손, 프레드니손 및 트리암시놀론 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물로부터 선택되는 코르티코스테로이드를 포함하는 제 3 종의 활성제 입자; 및 약 1.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 의 부피 중앙 광학 직경을 나타내는 천공된 미세구조물을 포함하는 호흡하기에 알맞은 복수의 현탁 입자들, 상기 제 1, 제 2 및 제 3 종의 활성제 입자들이 복수의 현탁 입자들과 회합하여 공동-현탁액을 형성함. 이러한 하나의 구현예에서, 제 1, 제 2 및 제 3 종의 활성제 입자들의 90 체적% 이상은 7 ㎛ 미만의 광학 직경을 나타내고, 현탁 입자들의 전체 질량 대 제 1, 제 2 및 제 3 종의 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 따른 정량 흡인기로부터 전달가능한 공동-현탁액 조성물은 하기를 포함한다: 약학적으로 허용되는 HFA 추진제를 포함하는 현탁액 매질; 정량 흡인기의 작동 당 약 15 ㎍ 내지 약 80 ㎍ 의 글리코피롤레이트의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 글리코피롤레이트 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 제 1 종의 활성제 입자; 정량 흡인기의 작동 당 약 2 ㎍ 내지 약 10 ㎍ 의 포르모테롤의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탄액 매질에 현탁된 포르모테롤 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 제 2 종의 활성제 입자; 정량 흡인기의 작동 당 약 30 ㎍ 내지 약 50 ㎍ 의 부데소니드의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 부데소니드 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 제 3 종의 활성제 입자; 및 약 1.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 의 부피 중앙 광학 직경을 나타내는 천공된 미세구조물을 포함하는 호흡하기에 알맞은 복수의 현탁 입자들, 상기 제 1, 제 2 및 제 3 종의 활성제 입자들이 복수의 현탁 입자들과 회합하여 공동-현탁액을 형성함. 이러한 하나의 구현예에서, 제 1, 제 2 및 제 3 종의 활성제 입자들의 90 체적% 이상은 7 ㎛ 미만의 광학 직경을 나타내고, 현탁 입자들의 전체 질량 대 제 1, 제 2 및 제 3 종의 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 따른 정량 흡인기로부터 전달가능한 공동-현탁액 조성물은 하기를 포함한다: 약학적으로 허용되는 HFA 추진제를 포함하는 현탁액 매질; 정량 흡인기의 작동 당 약 5 ㎍ 내지 약 20 ㎍ 의 티오트로퓸의 전달 투여량을 제공하는 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 티오트로퓸 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 제 1 종의 활성제 입자; 정량 흡인기의 작동 당 약 2 ㎍ 내지 약 10 ㎍ 의 포르모테롤의 전달 투여량을 제공하는 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 포르모테롤 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 제 2 종의 활성제 입자; 정량 흡인기의 작동 당 약 30 ㎍ 내지 약 50 ㎍ 의 부데소니드의 전달 투여량을 제공하는 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 부데소니드 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 제 3 종의 활성제 입자들; 및 약 1.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 의 부피 중앙 광학 직경을 나타내는 천공된 미세구조물을 포함하는 호흡하기에 알맞은 복수의 현탁 입자들, 상기 제 1, 제 2 및 제 3 종의 활성제 입자들이 복수의 현탁 입자들과 회합하여 공동-현탁액을 형성함. 이러한 하나의 구현예에서, 제 1, 제 2 및 제 3 종의 활성제 입자들의 90 체적% 이상은 7 ㎛ 미만의 광학 직경을 나타내고, 현탁 입자들의 전체 질량 대 제 1, 제 2 및 제 3 종의 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 따른 정량 흡인기로부터 전달가능한 공동-현탁액 조성물은 하기를 포함한다: 약학적으로 허용되는 HFA 추진제를 포함하는 현탁액 매질; 정량 흡인기의 작동 당 약 15 ㎍ 내지 약 80 ㎍ 의 글리코피롤레이트의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 글리코피롤레이트 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 제 1 종의 활성제 입자; 정량 흡인기의 작동 당 약 2 ㎍ 내지 약 10 ㎍ 의 포르모테롤의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 포르모테롤 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 제 2 종의 활성제 입자; 정량 흡인기의 작동 당 약 20 ㎍ 내지 약 100 ㎍ 의 모메타손의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 모메타손 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 제 3 종의 활성제 입자들; 및 약 1.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 의 부피 중앙 광학 직경을 나타내는 천공된 미세구조물을 포함하는 호흡하기에 알맞은 복수의 현탁 입자들, 상기 제 1, 제 2 및 제 3 종의 활성제 입자들이 복수의 현탁 입자들과 회합하여 공동-현탁액을 형성함. 이러한 하나의 구현예에서, 제 1, 제 2 및 제 3 종의 활성제 입자들의 90 체적% 이상은 7 ㎛ 미만의 광학 직경을 나타내고, 현탁 입자들의 전체 질량 대 제 1, 제 2 및 제 3 종의 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 따른 정량 흡인기로부터 전달가능한 공동-현탁액 조성물은 하기를 포함한다: 약학적으로 허용되는 HFA 추진제를 포함하는 현탁액 매질; 정량 흡인기의 작동 당 약 5 ㎍ 내지 약 20 ㎍ 의 티오트로퓸의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 티오트로퓸 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 제 1 종의 활성제 입자; 정량 흡인기의 작동 당 약 2 ㎍ 내지 약 10 ㎍ 의 포르모테롤의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 포르모테롤 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 제 2 종의 활성제 입자; 정량 흡인기의 작동 당 약 20 ㎍ 내지 약 100 ㎍ 의 모메타손의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 모메타손 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 제 3 종의 활성제 입자; 및 약 1.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 의 부피 중앙 광학 직경을 나타내는 천공된 미세구조물을 포함하는 호흡하기에 알맞은 복수의 현탁 입자들, 상기 제 1, 제 2 및 제 3 종의 활성제 입자들이 복수의 현탁 입자들과 회합하여 공동-현탁액을 형성함. 이러한 하나의 구현예에서, 제 1, 제 2 및 제 3 종의 활성제 입자들의 90 체적% 이상은 7 ㎛ 미만의 광학 직경을 나타내고, 현탁 입자들의 전체 질량 대 제 1, 제 2 및 제 3 종의 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 따른 정량 흡인기로부터 전달가능한 공동-현탁액 조성물은 하기를 포함한다: 약학적으로 허용되는 HFA 추진제를 포함하는 현탁액 매질; 정량 흡인기의 작동 당 약 15 ㎍ 내지 약 80 ㎍ 의 글리코피롤레이트의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 글리코피롤레이트 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 제 1 종의 활성제 입자; 정량 흡인기의 작동 당 약 2 ㎍ 내지 약 10 ㎍ 의 포르모테롤의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 포르모테롤 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 제 2 종의 활성제 입자; 및 베클로메타손, 부데소니드, 시클레소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 메틸-프레드니솔론, 모메타손, 프레드니손 및 트리암시놀론 및 이들의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물로부터 선택되는 코르티코스테로이드를 포함하는 천공된 미세구조물을 포함하는 호흡하기에 알맞은 복수의 현탁 입자들, 상기 현탁 입자들은 약 1.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 의 부피 중앙 광학 직경을 나타내고 제 1 및 제 2 종의 활성제 입자들과 회합하여 공동-현탁액을 형성함. 이러한 하나의 구현예에서, 제 1 및 제 2 종의 활성제 입자들의 90 체적% 이상은 7 ㎛ 미만의 광학 직경을 나타내고, 현탁 입자들의 전체 질량 대 제 1 및 제 2 종의 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 따른 정량 흡인기로부터 전달가능한 공동-현탁액 조성물은 하기를 포함한다: 약학적으로 허용되는 HFA 추진제를 포함하는 현탁액 매질; 정량 흡인기의 작동 당 약 15 ㎍ 내지 약 80 ㎍ 의 글리코피롤레이트의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 글리코피롤레이트 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 제 1 종의 활성제 입자; 정량 흡인기의 작동 당 약 2 ㎍ 내지 약 10 ㎍ 의 포르모테롤의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 포르모테롤 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 제 2 종의 활성제 입자; 및 부데소니드 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 천공된 미세구조물을 포함하는 호흡하기에 알맞은 복수의 현탁 입자들, 상기 현탁 입자들은 정량 흡인기의 작동 당 약 30 ㎍ 내지 약 50 ㎍ 의 부데소니드의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 부데소니드를 포함하고, 약 1.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 의 부피 중앙 광학 직경을 나타내고, 제 1 및 제 2 종의 활성제 입자들과 회합하여 공동-현탁액을 형성함. 이러한 하나의 구현예에서, 제 1 및 제 2 종의 활성제 입자들의 90 체적% 이상은 7 ㎛ 미만의 광학 직경을 나타내고, 현탁 입자들의 전체 질량 대 제 1 및 제 2 종의 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 따른 정량 흡인기로부터 전달가능한 공동-현탁액 조성물은 하기를 포함한다: 약학적으로 허용되는 HFA 추진제를 포함하는 현탁액 매질; 정량 흡인기의 작동 당 약 15 ㎍ 내지 약 80 ㎍ 의 글리코피롤레이트의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 글리코피롤레이트 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 제 1 종의 활성제 입자; 정량 흡인기의 작동 당 약 2 ㎍ 내지 약 10 ㎍ 의 포르모테롤의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 포르모테롤 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 제 2 종의 활성제 입자; 및 모메타손 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 천공된 미세구조물을 포함하는 호흡하기에 알맞은 복수의 현탁 입자들, 상기 현탁 입자들은 정량 흡인기의 작동 당 약 20 ㎍ 내지 약 100 ㎍ 의 모메타손의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 모메타손을 포함하고, 약 1.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 의 부피 중앙 광학 직경을 나타내고, 제 1 및 제 2 종의 활성제 입자들과 회합하여 공동-현탁액을 형성함. 이러한 하나의 구현예에서, 제 1 및 제 2 종의 활성제 입자들의 90 체적% 이상은 7 ㎛ 미만의 광학 직경을 나타내고, 현탁 입자들의 전체 질량 대 제 1 및 제 2 종의 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 따른 정량 흡인기로부터 전달가능한 공동-현탁액 조성물은 하기를 포함한다: 약학적으로 허용되는 HFA 추진제를 포함하는 현탁액 매질; 정량 흡인기의 작동 당 약 5 ㎍ 내지 약 20 ㎍ 의 티오트로퓸의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 티오트로퓸 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 제 1 종의 활성제 입자; 정량 흡인기의 작동 당 약 2 ㎍ 내지 약 10 ㎍ 의 포르모테롤의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 포르모테롤 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 제 2 종의 활성제 입자; 및 베클로메타손, 부데소니드, 시클레소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 메틸-프레드니솔론, 모메타손, 프레드니손 및 트리암시놀론 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물로부터 선택되는 코르티코스테로이드를 포함하는 천공된 미세구조물을 포함하는 호흡하기에 알맞은 복수의 현탁 입자들, 상기 현탁 입자들은 약 1.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 의 부피 중앙 광학 직경을 나타내고, 제 1 및 제 2 종의 활성제 입자들과 회합하여 공동-현탁액을 형성함. 이러한 하나의 구현예에서, 제 1 및 제 2 종의 활성제 입자들의 90 체적% 이상은 7 ㎛ 미만의 광학 직경을 나타내고, 현탁 입자들의 전체 질량 대 제 1 및 제 2 종의 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 따른 정량 흡인기로부터 전달가능한 공동-현탁액 조성물은 하기를 포함한다: 약학적으로 허용되는 HFA 추진제를 포함하는 현탁액 매질; 정량 흡인기의 작동 당 약 5 ㎍ 내지 약 20 ㎍ 의 티오트로퓸의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 티오트로퓸 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 제 1 종의 활성제 입자; 정량 흡인기의 작동 당 약 2 ㎍ 내지 약 10 ㎍ 의 포르모테롤의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 포르모테롤 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 제 2 종의 활성제 입자; 및 부데소니드 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 천공된 미세구조물을 포함하는 호흡하기에 알맞은 복수의 현탁 입자들, 상기 현탁 입자들은 정량 흡인기의 작동 당 약 30 ㎍ 내지 약 50 ㎍ 의 부데소니드의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 부데소니드를 포함하고, 약 1.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 의 부피 중앙 광학 직경을 나타내고, 제 1 및 제 2 종의 활성제 입자들과 회합하여 공동-현탁액을 형성함. 이러한 하나의 구현예에서, 제 1 및 제 2 종의 활성제 입자들의 90 체적% 이상은 7 ㎛ 미만의 광학 직경을 나타내고, 현탁 입자들의 전체 질량 대 제 1 및 제 2 종의 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 따른 정량 흡인기로부터 전달가능한 공동-현탁액 조성물은 하기를 포함한다: 약학적으로 허용되는 HFA 추진제를 포함하는 현탁액 매질; 정량 흡인기의 작동 당 약 5 ㎍ 내지 약 20 ㎍ 의 티오트로퓸의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 티오트로퓸 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 제 1 종의 활성제 입자; 정량 흡인기의 작동 당 약 2 ㎍ 내지 약 10 ㎍ 의 포르모테롤의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 농도로 현탁액 매질에 현탁된 포르모테롤 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 제 2 종의 활성제 입자; 및 모메타손 및 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 천공된 미세구조물을 포함하는 호흡하기에 알맞은 복수의 현탁 입자들, 상기 현탁 입자들은 정량 흡인기의 작동 당 약 20 ㎍ 내지 약 100 ㎍ 의 모메타손의 전달 투여량을 제공하는데 충분한 모메타손을 포함하고, 약 1.5 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 의 부피 중앙 광학 직경을 나타내고, 제 1 및 제 2 종의 활성제 입자들과 회합하여 공동-현탁액을 형성함. 이러한 하나의 구현예에서, 제 1 및 제 2 종의 활성제 입자들의 90 체적% 이상은 7 ㎛ 미만의 광학 직경을 나타내고, 현탁 입자들의 전체 질량 대 제 1 및 제 2 종의 활성제 입자들의 전체 질량의 비는 약 3:1 내지 약 15:1 및 약 2:1 내지 8:1 로부터 선택된다.
III . 정량 흡인기 시스템
본원에 제공된 방법과 관련하여 기술된 바와 같이, 본원에 개시된 공동-현탁액 조성물은 MDI 시스템에 사용될 수 있다. MDI 는 특정량의 약제를 에어로졸 형태로 전달하도록 구성된다. 하나의 구현예에서, MDI 시스템은 마우스피스를 이용하여 형성된 작동기에 배치된 가압된, 액상 제형물-충전 캐니스터를 포함한다. MDI 시스템은 현탁액 매질, 1 종 이상의 활성제 입자들 및 1 종 이상의 현탁 입자들을 포함하는 본원에 기술된 제형물을 포함할 수 있다. MDI 에 사용되는 캐니스터는 임의의 적합한 구성을 가질 수 있고, 하나의 예시 구현예에서, 캐니스터는 약 5 ㎖ 내지 약 25 ㎖ 범위의 부피를 가질 수 있고, 예를 들어 캐니스터는 19 ㎖ 체적을 가질 수 있다. 장치를 진탕시킨 후, 마우스피스를 입술과 치아 사이의 환자의 입으로 삽입한다. 환자는 통상적으로 숨을 깊이 내쉬어 폐를 비운 다음 카트리지를 작동시키면서 천천히 숨을 들이 마신다.
예시 카트리지 내부에는, 작동시 밸브 스템의 말단부의 팽창 챔버로 방출되는, 제형물의 규정된 부피 (예, 63 ㎕ 또는 시판 계량 밸브에서 이용가능한 임의의 기타 적합한 부피) 를 유지시킬 수 있는 계량 챔버를 포함하는 계량 밸브가 있다. 작동기는 캐니스터를 보유하고, 또한 계량 밸브의 밸브 스템을 수용하기 위한 작동기 노즐을 갖는 포트를 포함할 수 있다. 작동시, 특정 체적의 제형물이 팽창 챔버로 이동하고, 작동기 노즐을 나와, 고속 분무기 내로 이동해 환자의 폐 내로 끌려 들어간다.
IV . 방법
둘 이상의 활성제의 호흡기 전달을 위한 약학적 조성물의 제형화 방법이 본원에 제공된다. 하나의 구현예에서, 방법은 현탁액 매질, 1 종 이상의 활성제 입자들 및 1 종 이상의 현탁 입자들을 제공하는 단계, 및 상기 구성성분을 조합하여 조성물을 형성하는 단계 (상기 활성제 입자들은 현탁 입자들과 회합하고, 본원에 기술된 바와 같은 공동-현탁액이 형성되도록 현탁액 매질 내에 현탁 입자들과 함께 공동-배치됨) 를 포함한다. 하나의 구현예에서, 활성제 입자들 및 현탁 입자들의 회합은 추진제에서 그들의 상이한 부력으로 인해 분리되지 않을 정도이다. 알고 있듯이, 본원에 기술된 바와 같은 약학적 조성물의 제형화 방법은 1 종 이상의 현탁 입자들과의 조합하여 2 종 이상의 활성제 입자들을 제공하는 것을 포함할 수 있다. 추가 구현예에서, 상기 방법은 공동-현탁액을 생성하는 방식에서 2 종 이상의 활성제 입자들과의 조합하여 2 종 이상의 현탁 입자들을 제공하는 것을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 1 종 이상의 활성제 입자들은 본원에 기술된 바와 같이, 1 종 이상의 현탁 입자들과 조합될 수 있다. 특정 구현예에서, 활성제 입자들에 포함된 활성제 물질은 LABA, LAMA 또는 코르티코스테로이드 활성제 중 하나 이상으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 활성제 입자들은 본질적으로 활성제 물질로 이루어져 있고, 추가의 부형제, 보조제, 안정화제 등이 없다.
둘 이상의 활성제의 조합의 안정화된 조성물을 제공하는 방법의 특정 구현예에서, 본 개시물은 폐 전달을 위한 약학적 조성물에서 활성제의 용액 매개성 전이를 억제하는 방법을 제공한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 현탁액 매질, 예컨대 HFA 추진제에 의해 형성된 현탁액 매질이 수득된다. 현탁 입자들은 또한 본원에 기술된 바와 같이 수득 또는 제조된다. 활성제 입자들이 또한 수득되고, 현탁액 매질, 현탁 입자들 및 활성제 입자들이 조합되어 공동-현탁액을 형성하고, 여기서 상기 활성제 입자들은 현탁 입자들과 회합하고, 현탁액 매질에 의해 형성된 연속상 내에서 현탁 입자들과 공동 배치된다. 현탁 입자들의 부재에서 동일한 현탁액 매질에 함유된 활성제 입자들과 비교해서, 본 명세서에 따른 공동-현탁액이 비가역적 결정 응괴를 유도하는 용액 매개 상 전이에 대해 더 높은 내성을 나타내고, 그리하여 향상된 안정성 및 투여량 균일성을 유도할 수 있다는 것을 밝혀내었다.
추가 구현예에서, 폐 전달을 위한 둘 이상의 활성제를 포함하는 안정화된 조성물을 형성하는 방법은 MDI 캐니스터의 배출 내내 조성물의 FPF 및/또는 FPD 를 보호하는 것을 포함한다. 폐 전달을 위한 약학적 조성물에 의해 제공되는 FPF 및/또는 FPD 를 보호하기 위한 방법의 특정 구현예에서, MDI 캐니스터의 배출 내내 초기 FPD 및/또는 FPF 의 ± 20%, ± 10%, 또는 심지어 ± 5% 이내에 FPD 및/또는 FPF 를 각각 유지시킬 수 있는 본원에 기술된 바와 같은 호흡하기에 알맞은 공동-현탁액이 제공된다. 상기 성능은 둘 이상의 활성제가 공동-현탁액에 혼입되는 경우, 심지어 공동-현탁액이 가속된 분해 조건에 적용된 후에도 달성될 수 있다. 하나의 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 현탁액 매질, 예컨대 HFA 추진제에 의해 형성된 현탁액 매질이 수득된다. 현탁 입자들은 또한 본원에 기술된 바와 같이 수득 또는 제조된다. 활성제 입자들이 또한 수득되고, 현탁액 매질, 현탁 입자들 및 활성제 입자들이 조합되어 공동-현탁액을 형성하고, 여기서 상기 활성제 입자들은 현탁 입자들과 회합하고, 현탁액 매질 내에서 현탁 입자들과 공동 배치된다. 상기 조성물이 하나 이상의 온도 순환 상황에 노출된 후에도, 공동-현탁액은 복합 온도 순환 상황에 상기 조성물이 노출되기 전에 측정된 각 값의 ± 20%, ± 10%, 또는 심지어 ± 5% 이내에 FPD 또는 FPF 를 유지시킨다.
둘 이상의 활성제의 호흡기 전달을 위한 MDI 의 제조 방법을 개시한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 본원에 기술된 바와 같은 캐니스터에 활성제 입자들 및 현탁 입자들을 적재하는 것을 포함한다. 작동기 밸브는 캐니스터 및 밀봉된 캐니스터의 말단에 부착될 수 있다. 작동기 밸브는 MDI 의 작동 당 공동-현탁액 조성물에 포함되는 활성제의 계량된 양을 분산시키기 위해 조정될 수 있다. 캐니스터는 본원에 기술된 바와 같은 추진제와 같은 약학적으로 허용되는 현탁액 매질로 채워질 수 있고, 그 결과 활성제 입자들 및 현탁 입자들은 현탁액 매질 중에 안정한 공동-현탁액을 산출한다.
본원에 기술되는 조성물을 사용하는 둘 이상의 활성제의 호흡기 전달을 포함하는 방법에서, 조성물은 MDI 에 의해 전달될 수 있다. 따라서, 상기 방법의 특정 구현예에서, 본원에 기술되는 조성물이 적재된 MDI 가 수득되고, 둘 이상의 활성제가 MDI 의 작동에 의해 호흡기 전달을 통해 환자에 투여된다. 예를 들어, 둘 이상의 활성제의 폐 전달을 포함하는 하나의 구현예에서, MDI 장치를 진탕시킨 후, 마우스피스를 입술과 치아 사이의 환자의 입으로 삽입한다. 환자는 통상적으로 숨을 깊이 내쉬어 폐를 비운 다음 MDI 의 카트리지를 작동시키면서 천천히 숨을 들이 마신다. 작동시, 특정 체적의 제형물이 팽창 챔버로 이동하고, 작동기 노즐을 나와, 고속 분무기 내로 이동해 환자의 폐 내로 끌려 들어간다. 하나의 구현예에서, MDI 캐니스터의 배출 내내 전달되는 각 활성제의 투여량은 평균 전달 투여량보다 30% 이하로 많고, 평균 전달 투여량보다 30% 초과로 적다. 따라서, MDI 로부터 전달되는 둘 이상의 활성제의 원하는 DDU 를 달성하는 방법이 또한 제공된다. 상기 구현예에서, 상기 방법은 공동-현탁액 조성물 전달되는 MDI 캐니스터의 배출 내내 예를 들어, ± 30% 이상의 DDU, ± 25% 이상의 DDU, 및 ± 20% 이상의 DDU 로부터 선택되는 MDI 로부터 전달되는 둘 이상의 활성제의 각각에 대한 DDU 를 달성하는 것을 포함할 수 있다.
염증성 또는 폐색성 폐 질환 또는 병태를 겪는 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 본원에 기술되는 약학적 조성물의 폐 전달을 포함하고, 특정 구현예에서, 약학적 조성물의 폐 투여는 MDI 를 사용하는 조성물의 전달에 의해 수행된다. 치료되는 질환 또는 병태는 예를 들어, 본원에 기술된 활성제의 투여에 반응하는 임의의 염증성 또는 폐색성 폐 질환 또는 병태로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 활성제의 조합은 LAMA, LABA 또는 코르티코스테로이드 활성제로부터 선택되는 하나 이상의 활성제를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 천식, COPD, 기타 약물 요법의 결과로 인한 기도 과민 반응성의 악화, 알러지성 비염, 부비강염, 폐 혈관수축, 염증, 알러지, 방해받는 호흡, 호흡곤란 증후군, 폐동맥 고혈압, 폐 혈관수축, 폐기종, 및 본원에 기술된 활성제의 조합의 투여에 반응할 수 있는 임의의 기타 호흡 질환, 병태, 형질, 유전자형 또는 표현형으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 낭포성 섬유증과 관련된 폐 염증 및 폐색을 치료하는데 사용될 수 있다.
추가적으로, MDI 로부터 전달되는 본 명세서에 따른 약학적 조성물은 바람직한 약력학적 (PD) 성능을 제공한다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물의 폐 전달은 환자의 1 초간 노력성 호기량 (FEV1) 의 증가를 특징으로 할 수 있는 폐활량의 신속하고 유의한 증가를 야기한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, FEV1 의 임상적으로 유의미한 증가를 달성하는 방법으로서, 그러한 방법은 둘 이상의 활성제를 포함하는 공동-현탁액 조성물을 제공하는 것 (상기 활성제들 중 하나 이상은 본원에 기술된 바와 같은 LABA, LAMA 또는 코르티코스테로이드 활성제로부터 선택됨), 및 MDI 를 통해 폐 염증 또는 폐색을 경험하고 있는 환자에 상기 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 하나의 구현예에서, 조성물에 포함된 활성제는 LABA 와 LAMA 활성제의 조합, LABA 와 코르티코스테로이드 활성제의 조합, LAMA 와 코르티코스테로이드 활성제의 조합, 및 LABA, LAMA 및 코르티코스테로이드 활성제의 조합 중 하나로부터 선택되는 조합을 포함한다. 본 개시물의 목적을 위해, FEV1 의 임상적으로 유의미한 증가는 100 ㎖ 이상의 임의의 증가이고, 본원에 기술되는 방법의 특정 구현예에서, 본 명세서에 따른 조성물을 환자에 투여하는 것은 1 시간 이하 이내에 FEV1 의 임상적으로 유의미한 증가를 야기한다. 이러한 다른 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 조성물을 환자에게 MDI 를 통해 투여하는 방법은 0.5 시간 이하 이내에 FEV1 의 임상적으로 유의미한 증가를 야기한다.
추가 구현예에서, 100 ㎖ 초과의 FEV1 의 증가를 달성하기 위한 방법이 제공된다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 0.5 시간 이하, 1 시간 이하, 및 1.5 시간 이하로부터 선택된 시간 이내에 150 ㎖ 이상의 FEV1 를 달성하기 위한 방법을 포함한다. 다른 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 0.5 시간 이하, 1 시간 이하, 1.5 시간 이하, 및 2 시간 이하로부터 선택되는 시간 이내에 200 ㎖ 이상의 FEV1 를 달성하기 위한 방법을 포함한다. 이러한 특정 구현예에서, 상기 조성물에 포함된 활성제는 LABA 와 LAMA 활성제의 조합, LABA 와 코르티코스테로이드 활성제의 조합, LAMA 와 코르티코스테로이드 활성제의 조합, 및 LABA, LAMA 및 코르티코스테로이드 활성제의 조합 중 하나로부터 선택되는 조합을 포함하고, 상기 조성물은 MDI 를 통해 환자에게 전달된다.
다른 추가 구현예에서, FEV1 의 임상적으로 유의미한 증가를 달성하고 유지시키기 위한 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 조성물에서 제형화된 활성제의 조합의 단일 투여량을 MDI 를 통해 환자에 투여시, FEV1 의 임상적으로 유의미한 증가는 0.5 시간 이하, 1 시간 이하, 1.5 시간 이하로부터 선택되는 시간 내에 달성되고, FEV1 의 임상적으로 유의미한 증가는 12 시간 이상까지 동안 유지된다. 특정 구현예에서, FEV1 의 증가는 150 ㎖ 이상, 200 ㎖ 이상 및 250 ㎖ 이상의 증가로부터 선택될 수 있고, FEV1 의 증가는 4 시간 까지, 6 시간 까지, 8 시간 까지, 10 시간 까지, 및 12 시간 까지, 그 이상으로부터 선택되는 시간 동안 임상적으로 유의미하게 유지된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물에 포함된 활성제는 LABA 와 LAMA 활성제의 조합, LABA 와 코르티코스테로이드 활성제의 조합, LAMA 와 코르티코스테로이드 활성제의 조합, 및 LABA, LAMA 및 코르티코스테로이드 활성제의 조합 중 하나로부터 선택되는 조합을 포함하고, 상기 조성물은 MDI 를 통해 환자에게 전달된다.
본원에 기술된 조성물, 시스템 및 방법은 단시간 이내에 바람직한 약력학적 성능을 달성하는데 알맞을 뿐만 아니라, 높은 백분율의 환자에서 상기 결과를 달성시킨다. 예를 들어, 폐 염증 또는 폐색을 경험하고 있는 환자의 50% 이상에서 FEV1 의 10% 이상 증가를 달성하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 환자에서 FEV1 의 10% 이상의 증가를 달성하는 방법은 활성제의 조합을 포함하는 공동-현탁액 조성물을 제공하는 것 (상기 하나 이상의 활성제는 본원에 기술된 바와 같이 LABA, LAMA, 및 코르티코스테로이드 활성제로부터 선택됨) 및 상기 조성물을 MDI 를 통해 폐 염증 또는 폐색을 경험하고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물의 투여는 환자의 50% 이상에서 0.5 시간 이하, 1 시간 이하, 1.5 시간 이하, 및 2 시간 이하로부터 선택되는 시간 이내에 FEV1 의 10% 이상 증가를 야기한다. 다른 구현예에서, 조성물의 투여는 환자의 60% 이상에서 0.5 시간 이하, 1 시간 이하, 1.5 시간 이하, 및 2 시간 이하로부터 선택되는 시간 이내에 FEV1 의 10% 이상 증가를 야기한다. 또 다른 구현예에서, 조성물의 투여는 환자의 70% 이상에서 0.5 시간 이하, 1 시간 이하, 1.5 시간 이하, 및 2 시간 이하로부터 선택되는 시간 이내에 FEV1 의 10% 이상 증가를 야기한다. 또 다른 구현예에서, 조성물의 투여는 환자의 80% 이상에서 0.5 시간 이하, 1 시간 이하, 1.5 시간 이하, 및 2 시간 이하로부터 선택되는 시간 이내에 FEV1 의 10% 이상 증가를 야기한다. 특정 구현예에서, 조성물에 포함되는 활성제는 LABA 와 LAMA 활성제의 조합, LABA 와 코르티코스테로이드 활성제의 조합, LAMA 와 코르티코스테로이드 활성제의 조합, 및 LABA, LAMA 및 코르티코스테로이드 활성제의 조합 중 하나로부터 선택되는 조합을 포함하고, 상기 조성물은 MDI 를 통해 환자에게 전달된다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 폐 염증 또는 폐색을 경험하고 있는 환자의 치료를 용이하게 하고, 상기 방법은 본원에 기술된 바와 같은 활성제의 조합을 포함하는 공동-현탁액 조성물을 제공하는 것 및 상기 조성물을 폐 염증 또는 폐색을 경험하고 있는 환자에게 MDI 를 통해 투여하는 것을 포함하고, MDI 를 통한 조성물의 투여는 기준선로부터의 200 ㎖ 이상의 FEV1 의 증가, 또는 150 ㎖ 이상의 FEV1 의 전체 증가를 동반하는 기준선로부터의 12% 이상의 FEV1 의 증가를 경험하는 환자를 야기한다. 특정 구현예에서, 조성물의 투여는 기준선으로부터 200 ㎖ 이상의 FEV1 의 증가, 또는 150 ㎖ 이상의 FEV1 전체 증가를 동반하는 기준선으로부터의 12% 이상의 FEV1 의 증가를 1 시간 이하, 1.5 시간 이하, 2 시간 이하, 및 2.5 시간 이하로부터 선택되는 시간 이내에 환자의 50% 이상에서 야기한다. 다른 구현예에서, 조성물의 투여는 기준선으로부터 200 ㎖ 이상의 FEV1 의 증가, 또는 150 ㎖ 이상의 FEV1 전체 증가를 동반하는 기준선으로부터의 12% 이상의 FEV1 의 증가를 1 시간 이하, 1.5 시간 이하, 2 시간 이하, 및 2.5 시간 이하로부터 선택되는 시간 이내에 환자의 60% 이상에서 야기한다. 또 다른 구현예에서, 조성물의 투여는 기준선으로부터 200 ㎖ 이상의 FEV1 의 증가, 또는 150 ㎖ 이상의 FEV1 전체 증가를 동반하는 기준선으로부터의 12% 이상의 FEV1 의 증가를 1.5 시간 이하, 2 시간 이하, 2.5 시간 이하, 및 3 시간 이하로부터 선택되는 시간 이내에 환자의 70% 이상에서 야기한다. 또 다른 구현예에서, 조성물의 투여는 기준선으로부터 200 ㎖ 이상의 FEV1 의 증가, 또는 150 ㎖ 이상의 FEV1 전체 증가를 동반하는 기준선으로부터의 12% 이상의 FEV1 의 증가를 1.5 시간 이하, 2 시간 이하, 2.5 시간 이하, 및 3 시간 이하로부터 선택되는 시간 이내에 환자의 80% 이상에서 야기한다. 특정 구현예에서, 조성물에 포함되는 활성제는 LABA 와 LAMA 활성제의 조합, LABA 와 코르티코스테로이드 활성제의 조합, LAMA 와 코르티코스테로이드 활성제의 조합, 및 LABA, LAMA 및 코르티코스테로이드 활성제의 조합 중 하나로부터 선택되는 조합을 포함하고, 상기 조성물은 MDI 를 통해 환자에게 전달된다.
본원에 포함된 구체적인 실시예는 오직 설명을 목적으로 한 것이며 본 개시내용을 한정하는 것으로 간주되어선 안된다. 더욱이, 본원에 개시된 조성물, 시스템 및 방법은 그의 특정 구현예와 연관지어 기재되었고, 다수의 상세한 설명은 설명을 목적으로 제시된 것이고, 본 발명이 추가 구현예로 구현되기 쉽고, 본원에 기재된 상세한 설명은 본 발명의 진의를 벗어나지 않고 다양해질 수 있다는 점이 당업자에게 자명할 것이다. 하기의 실시예에서 사용된 임의의 활성제 및 시약은 시판되어 입수가능한 것이거나, 또는 유기 합성의 당업자에 의해 표준 문헌 과정에 따라 제조될 수 있다. 본원에 참조된 모든 공보, 특허 및 특허 출원의 전체 내용은 본원에 참고문헌으로 포함된다.
실시예 1
본원에 기술된 바와 같은 예시 공동-현탁액 조성물을 제조하고 평가하였다. 상기 조성물은 글리코피롤레이트 (GP) 및 포르모테롤 푸마레이트 (FF) 활성제의 조합을 포함하였다. GP 는 미분화된, 결정질 활성제 입자들로서 추진제에 존재하였다. 현탁 입자들을 형성하는 물질 내에 배치된 FF 를 포함한 분무 건조된 현탁 입자와 함께 공동-현탁하였다. 이를 달성하기 위해서, 지질-기재 현탁 입자들을 제조하는데 사용되는 공급원료에 FF 를 용해하였다.
제트 밀을 사용하여 글리코피롤레이트를 미분화함으로써 GP 활성제 입자들을 형성하였다. 글리코피롤레이트 활성제 입자들의 입자 크기 분포는 건조 분말 분배기가 장착된 프라운호퍼 (Fraunhofer) 회절 방식의 레이저 회절 입자 크기 분석기를 사용하는 레이저 회절에 의해 측정하였다 (예, Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, Germany). 활성제 입자들의 50 체적% 는 1.7 ㎛ 미만의 광학 직경을 나타냈고, 90 체적% 는 3.5 ㎛ 미만의 광학 직경을 나타냈다.
FF-함유 현탁 입자들을 하기와 같이 제조하였다: 인지질에 의해 안정화된 PFOB (퍼플루오로옥틸 브로마이드) 의 654 ㎖ 의 수중 플루오로카본 에멀전을 제조하였다; 26.5 g 의 인지질, DSPC (1,2-디스테로일-sn-글리세로-3-포스포콜린), 및 2.4 g 의 염화칼슘을 고전단 혼합기를 사용하여 276 ㎖ 의 고온수 (80℃) 중에 균질화하고; 균질화 동안 142 ㎖ 의 PFOB 를 서서히 첨가하였다. 그리고 나서 생성된 조질의 (coarse) 에멀전을 5 회 170 MPa 이하의 압력에서 고압 균질기 (Model C3, Avestin, Ottawa, CA) 를 이용해 균질화하였다. 552 mg 의 FF 를 273 ㎖ 의 미온수 (50℃) 에 용해하고, 용액 대부분을 고전단 혼합기를 이용해 에멀전과 혼합시켰다. 에멀전을 하기 분무건조 조건을 이용해 질소 하에 분무 건조시켰다: 입구 온도 95℃; 출구 온도 68℃; 에멀전 공급 속도 2.4 ㎖/분; 및 전체 기체 유량 498 ℓ/분. 분무 건조 분말 중의 포르모테롤의 최종 질량 분획은 2% 였다.
FF-함유 현탁 입자들의 제 2 로트를 유사한 방식으로 제조하였다. 분무 건조 분말 중의 FF 의 질량 분획은 상기 로트에 대해 1% 였다. 현탁 입자들의 제 3 로트는 FF 없이 제조하였다.
현탁 입자들의 입자 크기 분포 (VMD) 는 레이저 회절로 측정하였다. FF-함유 현탁 입자들의 두 개의 로트의 경우, 50 체적% 는 3.5 ㎛ 보다 작았고, 분포의 기하 표준 편차는 1.7 이었다. FF 가 없는 현탁 입자들의 경우, 50 체적% 는 3.2 ㎛ 보다 작았고, 분포의 기하 표준 편차는 1.8 이었다.
활성제 입자들 및 현탁 입자들의 표적 질량을 칭량하여 19 ㎖ 체적의 플루오르화 에틸렌 중합체 (FEP) 코팅된 알루미늄 캐니스터 (Presspart, Blackburn, UK) 에 넣어 FF, GP 또는 둘 모두를 함유하는 MDI 를 제조하였다. 63 ㎕ 밸브 (# BK 357, Bespak, King's Lynn, UK) 를 이용해 캐니스터를 압접 (crimp) 밀봉하고, 밸브 스템을 통한 과압에 의해 12.4 g 의 HFA 134a (1,1,1,2-테트라플루오로에탄) (Ineos Fluor, Lyndhurst, UK) 으로 채웠다. 작동기 침착을 20% 로 가정시 현탁 농도 결과 및 표적 전달 투여량을 3 개의 상이한 구성 (구성 1A 에서 1C) 에 대하여 표 1 에 제시하였다. 추진제를 주입한 후, 캐니스터를 15 초간 초음파 처리하고 30 분 동안 손목 운동 쉐이커로 진탕하였다. 캐니스터를 0.3 mm 오리피스 (# BK 636, Bespak, King's Lynn, UK) 가 있는 폴리프로필렌 작동기에 장착하였다.
[표 1a]
실시예 1 의 글리코피롤레이트 - 포르모테롤 푸마레이트 조합 공동-현탁액의 구성
Figure 112011094872679-pct00001
충진된 MDI 를 하기 2 가지의 상이한 조건에서 밸브를 내려 보관하였다: 겉포장 없이 5℃ 의 냉장, 및 호일 겉포장하여 25℃/60% RH 에서의 조절된 실온. 에어로졸 성능 및 전달 투여량 균일성 시험을 각기 상이한 시점에서 실시하였다. 에어로졸 성능을 USP <601> (United States Pharmacopoeia Monograph 601) 에 따라 제조한 후 평가하였다. 30 ℓ/분의 유량으로 조작되는 차세대 충격기 (NGI) 를 이용해 입자 크기 분포를 측정하였다. 샘플 캐니스터를 2 개의 소모 작동 및 2 개의 추가의 소모 프라이밍 (priming) 작동으로 작동기에 배치하였다. 5 개의 작동을 USP 초입구 (throat) 가 부착되어 있는 NGI 에 수집하였다. 밸브, 작동기, 초입구, NGI 컵, 단, 및 필터를, 체적측정 분배식 용매를 이용해 헹구었다. 샘플 용액을 약물 특이적 크로마토그래피법을 이용해 분석하였다. 제 3 단에서 필터까지의 합을 이용해 미세 입자 분획을 한정하였다. USP <601> 에 기재된 투여량 균일성 샘플링 장치 (Dose Uniformity Sampling Apparatus) 를 이용해 사용시 전달 투여량 균일성 시험을 수행하였다. 상술한 바와 같이 흡인기를 배치하여 준비하였다. 사용 개시시, 중간, 종료시 2 개의 작동을 수집하여 분석하였다.
조사 기간 (3 개월) 동안 또는 보관 온도에 따라 에어로졸 성능 또는 전달 투여량 균일성 면에서 경향은 관찰되지 않았다. 따라서, 모든 에어로졸 성능 시험 결과를 모았다. 표 1b 에는 상이한 구성의 평균 성능을 나열하였다. 미세 입자 투여량은, 계측 투여량에 의해 정규화한, 제 3 단에서 충격기의 필터로 수합된 질량의 합이다. 3 가지 구성 모두에 대한 평균 에어로졸 성능은 동등하였다.
[표 1b] 실시예 1 에서의 공동-현탁액에 대한 평균 에어로졸 성능
Figure 112011094872679-pct00002
조합 생성물의 활성물질 둘 모두에 대해 캐니스터 수명에 걸쳐 투여량 함량 균일성을 시험하였다. 도 1 및 2 는, 각각, 캐니스터의 실제 계측 투여량에 의해 정규화한, 구성 1A 및 1B 에 대한 이전-작동기 투여량을 나타낸다. 작동기 침착을 20% 로 가정시, 두 활성물질에 대한 표적화된 이전-작동기 투여량은 80% 이었다. 개별적인 FF 및 GP 투여량을 각각 도트 및 삼각형으로 표시하였다. 실선은 포르모테롤 투여량의 평균을 나타내고, 파선은 글리코피롤레이트 투여량의 평균을 나타낸다. 도 3 및 4 에는 각각 구성 1A 및 1B 에 대한 정규화된 이전-작동기 투여량의 비를 제시하였다. 결과는 투여량 비가 캐니스터 수명에 걸쳐 일정하게 유지되었음을 시사한다. 또한, 투여량 비의 가변성이 개별적인 투여량보다 훨씬 낮아, 담체 대 활성물질 비가 변함없는 공동-현탁액이 형성되어 용기 수명에 걸쳐 유지되었음을 시사한다.
상기 결과로부터, 본원에 제공된 개시내용에 따라 제형화시, 조합 생성물 공동-현탁액이 활성 약학 성분 중 하나, 이 경우 FF 를 포함하는 현탁 입자와 함께 형성됨을 알 수 있다. 현탁 입자 대 활성제 입자 비를 조절하여 유사한 에어로졸 성능을 유지하면서 표적화된 투여량 함량 균일성을 달성할 수 있다.
실시예 2
FF, GP 또는 둘 모두를 함유하는 MDI 를 FF 및 GP 각각에 대한 작동 당 2.4 내지 18 ㎍ 의 표적 농도로 제조하였다. GP 활성제를 미분화하여 실시예 1 기재된 바와 같이 레이저 회절에 의해 측정시 d10, d50, d90 및 폭이 각각 0.6, 1.7, 3.6 및 1.9 ㎛ 이었다. FF 를 분무 건조된 현탁 입자에 혼입하여 2% FF, 91.5% DSPC 및 6.5% CaCl2 의 조성으로 실시예 1 에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표적화된 양의 활성제 입자 및 현탁 입자를 칭량하여 19 ㎖ 체적의 플루오르화 에틸렌 중합체 (FEP) 코팅된 알루미늄 캐니스터 (Presspart, Blackburn, UK) 에 넣어 GP, FF 및 GP+FF MDI 를 제조하였다. 캐니스터를 50 ㎕ 밸브 (#BK 357, Bespak, King's Lynn, UK) 를 이용해 압접 밀봉하고, 밸브 스템을 통한 과압에 의해 10.2 g 의 HFA 134a (1,1,1,2-테트라플루오로에탄) (Ineos Fluor, Lyndhurst, UK) 으로 채웠다. 추진제를 주입한 후, 캐니스터를 15 초간 초음파 처리하고 30 분간 손목 운동 쉐이커로 진탕하였다. 캐니스터를 0.3 mm 오리피스 (# BK 636, Bespak, King's Lynn, UK) 가 있는 폴리프로필렌 작동기에 장착하였다.
상기 MDI 조성물의 장기간 에어로졸 안정성 및 전달 특징을 평가하였다. 특히, 여러 조건 하에, 일부 경우에서는 12 개월까지 연장한 기간 동안 실시예 1 에 기재된 바와 같이 USP <601> 에 따라 이와 같은 조성물의 에어로졸 입자 크기 분포 및 전달 투여량 특징을 평가하였다. 예를 들어, 도 5 에 도시된 바와 같이, 실시예 1 에 따라 제조한 조성물에 의해 제공된 전달 투여량 균일성은, MDI 캐니스터 내로 물이 들어가는 것을 최소화하기 위해 알루미늄 호일 파우치 내부에 보관한 샘플의 경우 (즉, "보호된 보관"), 이러한 조성물을 5℃ 에서 12 개월 보관 후 또는 25℃ 및 60% 상대 습도 (RH) 에서 4.5 개월 보관한 후에도 실질적으로 보존되었다.
이와 같은 조성물의 에어로졸 성능을 12 개월까지 연장한 미보호된 보관 조건 및 6 개월까지 연장한 보호된 보관 조건에 걸쳐서도 또한 평가하였다. 도 6 에 도시된 바와 같이, 이 공동-현탁액 조성물에 의해 제공된 GP 및 FP 입자 크기 분포는 5℃ 에서 12 개월 보호된 보관 후 또는 25 ℃ 및 60% RH 에서 6 개월 미보호된 보관 후에 실질적으로 지속되었다. 도 7 에 도시된 바와 같이, 스트레스 조건 (40℃, 75% RH) 하에서도, 6 개월 후 정량 흡인기로부터 전달된 GP 및 FF 의 입자 크기 분포는 두드러진 열화를 보이지 않았다.
단일 제형물 내의 GP 및 FF 의 조합이 단일 활성제를 포함하는 조성물과 연관된 에어로졸 특성의 감소를 일으키는 지를 평가하기 위해서, 공동-현탁액 조성물의 에어로졸 특성은 단일 활성제만을 포함하는 현탁액 조성물에 관해 평가하였다.
도 8 에서 알 수 있는 바와 같이, GP 및 FF 활성제 모두를 포함하는 조합 공동-현탁액 조성물의 에어로졸 성능은 GP 또는 FF 를 단독으로 포함하는 현탁액 조성물 에 의해 달성된 에어로졸 성능과 차이가 없어, 개별적인 활성제의 에어로졸 특성이 단일 성분 또는 이중 조합 공동-현탁액으로부터 달성되는 경우와 실질적으로 동일하다는 것을 입증하였다.
실시예 3
글리코피롤레이트 및 포르모테롤 푸마레이트를 함유하는 조합 공동-현탁액 정량 흡인기의 약동학 및 안정성을 임상 실험으로 평가하였다. 임상 실험은 MDI 에 의해 투여되는 4 개의 흡입 처리를 평가하는데 사용되는 단일-센터, 무작위, 이중-맹검, 단일 투여, 4-시기, 4-처리 교차 연구였다. 4 개의 처리는 포르모테롤 푸마레이트 (FF) 흡입 에어로졸, 글리코피롤레이트 (GP) 흡입 에어로졸, GP + FF 흡입 에어로졸, 및 GP 흡입 에어로졸의 연속 전달 직후 FF 흡입 에어로졸의 전달을 포함하였다. GP + FF 흡입 에어로졸 뿐만 아니라 FF 흡입 에어로졸 및 GP 흡입 에어로졸을 실시예 2 에 기재한 바와 같이 제조하였다. GP+FF 흡입 에어로졸을 또한 GP 및 FF 의 "고정" 조합으로 표지화한 반면, GP 흡입 에어로졸의 연속 전달 직후 FF 흡입 에어로졸의 전달을 필요로 하는 처리를 GP 및 FF 의 "풀림" 조합으로 표지화하였다.
연구를 위해 대상들을 임의로 순서를 정하여 4 개의 처리 순서 중 하나를 배정하고, 각 처리 순서는 4 개의 연구 처리 모두를 포함하였다. 각 대상은 7 내지 21 일로 구별된 4 개의 단일 투여 처리를 받았다. 16 명의 대상을 등록하고 안정성에 대해 분석하였다. 3 명의 대상은 4 개의 처리 중 하나 이상을 받지 않아서 PK 분석으로부터 제외되었고, 추가적 2 명의 대상은 불량한 흡입 기술로부터 발생하는 투약 과오로 인해 평가가 불가능하였기에 PK 분석으로부터 제외되었다.
GP + FF 흡입 에어로졸을 투여하여 각 대상에게 72 ㎍ 용량의 GP 및 9.6 ㎍ 용량의 FF (4 개의 작동, 작동 당 18 ㎍ GP 및 2.4 ㎍ FF) 를 제공하였다. GP 흡입 에어로졸을 투여하여 각 대상에게 72 ㎍ 용량의 GP (4 개의 작동, 작동 당 18 ㎍ GP) 를 제공하였다. FF 흡입 에어로졸을 투여하여 각 대상에게 9.6 ㎍ 용량의 FF (4 개의 작동, 작동 당 2.4 ㎍ FF) 를 제공하였다. 맹검 목적을 위해, 선행된 3 개의 각각의 처리 이전에 플라세보 MDI 의 4 개의 작동을 선행하였다. FF 흡입 에어로졸 후 GP 흡입 에어로졸의 풀림 조합을 투여하여 각 대상에게 72 ㎍ 용량의 GP 및 9.6 ㎍ 용량의 FF (4 개의 작동, 작동 당 18 ㎍ GP 후 4 개의 추가 작동, 작동 당 2.4 ㎍ FF) 를 제공하였다.
GP 및 FF 의 풀림 및 고정 조합 모두는 안전하고 잘 허용되며, 고정 조합은 실험에서 평가된 다른 3 개의 처리에 대해 관찰된 바와 유사한 안정성 프로파일을 제공하였다. 여러 PK 변수를 계산하는데 사용되는 GP 및 FF 의 혈장 농도를 측정하기 위해, 혈액 샘플을 2, 5, 15, 및 30 분 전-용량, 뿐만 아니라 1, 2, 4, 6, 8, 및 12 시간 후-용량을 수집하였다. 투여 직후 12 시간 이내의 GP 및 FF 둘 모두에 대한 혈장 농도 시간 프로파일을 도 9 에 제공하였다. 도 9 에서 볼 수 있는 바와 같이, 고정 조합의 GP 및 FF 의 투여는 결과적으로 GP 및 FF 의 풀림 조합의 투여 후 생성되는 것과 필적하는 투여 후 GP 및 FF 의 혈장 농도를 초래했다. 실시예 2 에 기재된 시험관 내 전달 투여량 및 입자 크기 분포 성능을 언급한 대로, GP + FF 흡입 에어로졸의 고정 조합에 대한 체내 조합 효과는 관찰되지 않았다.
실시예 4
본 명세서에 따른 예시 이중 공동-현탁액 조성물을 제조하여 상기 조성물을 포함하는 정량 흡인기를 제조하였다. 상기 조성물은 글리코피롤레이트 (GP) 와 포르모테롤 푸마레이트 (FF) 의 조합을 포함하였으며, 각각은 미분화된 결정질 물질로서 제공되었다. 조합 결정질 공동-현탁액 MDI 를 반자동화 현탁액 충진에 의해 제조하였다. 이중 공동-현탁액은 HFA 134a 추진제 중의 현탁 입자와 공동-현탁된, 2 개의 미세결정질 활성 약학 성분 (또한, "API" 로도 칭해짐), GP 및 FF 의 조합으로 구성되었다. 작동 당 18 ㎍ GP 및 작동 당 4.8 ㎍ FF 의 전달 투여량을 제공하도록 이중 공동-현탁액을 제형화하였다. 이중 공동-현탁액 조성물을 제조하는 경우, 특정 조성물에서는, 사용된 FF API 물질을 "조질" 이라고 하고, 반면 다른 조성물에서는 사용된 FF API 물질을 "미세" 라고 하였다. 공동-현탁액 조성물이 조질 또는 미세 FF 를 포함하던 간에, 상기 조성물을 작동 당 4.8 ㎍ 의 FF 전달 투여량을 제공하도록 제형화하였다. 본 실시예에 기재된 공동-현탁액 조성물을 제형화하는데 사용된 조질 FF, 미세 FF 및 GP API 에 대한 입자 크기 특징은 표 2 에 상세히 나타냈다. 이중 공동-현탁액 조성물과 더불어, FF 활성제 물질만을 포함하는 단일요법 공동-현탁액 조성물을 제형화하였다. FF 단일요법 공동-현탁액은 조질 FF API 를 활용하였다. 단일요법 MDI 를 상기 FF 단일요법 공동-현탁액을 이용하여 제조하고, 작동 당 4.8 ㎍ FF 의 전달 투여량을 제공하도록 FF 단일요법 MDI 를 제형화하여 제조하였다.
93.44% DSPC (1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린) 및 6.56% 무수 염화칼슘 (2:1 DSPC:CaCl2 몰/몰 비에 해당) 조성으로 공급 원료 농도 80 ㎎/㎖ 로 하여 분무 건조된 에멀젼을 통해 현탁 입자를 제조하였다. 에멀젼 제조 과정에서, 가열수 (80 ± 3℃) 를 포함하는 용기에서 8000-10000 rpm 의 고전단 혼합기를 이용해 DSPC 및 CaCl2 를 분산시키고 그 과정에서 PFOB 를 천천히 첨가하였다. 그 후, 에멀젼을 고압 균질화기 (10000-25000 psi) 에서 6 회 처리하였다. 아토마이저 기체 유량 설정치가 18 SCFM 인 0.42" 아토마이저 노즐이 장착된 분무 건조기로 에멀젼을 분무 건조하였다. 건조 기체 유량을 72 SCFM, 입구 온도를 135℃, 출구 온도를 70℃, 에멀젼 유량을 58 ㎖/분으로 설정하였다.
MDI 제조의 경우, 현탁액 충진을 위한 약물 첨가 용기 (DAV) 를 다음과 같은 방식으로 제조하였다: 우선 현탁 입자 양 중 절반을 첨가하고, 다음으로 미세결정질 물질을 충진하고, 마지막으로 현탁 입자 중 나머지 절반을 맨 위에 첨가하였다. <10% RH 의 습도 조절 환경에서 물질들을 용기에 첨가하였다. 이 후, DAV 를 4 ℓ 현탁 용기에 연결하고, HFA 134a 추진제를 이용해 플러싱한 후 완만하게 혼합하여 슬러리를 형성하였다. 이 후, 슬러리를 현탁액 혼합 용기로 되돌려 보내고 추가의 HFA-134a 로 희석하여 임펠러로 완만히 교반하면서 표적화된 농도의 최종 현탁액을 형성하였다. 전체 배치 생산 내내 용기 내부 온도를 21-23 ℃ 로 유지하였다. 30 분간 재순환 후, 50 ㎕ 밸브 (Bespak, King's Lynn, UK) 를 통해 14 ㎖ 의 플루오르화 에틸렌 중합체 (FEP) 코팅된 알루미늄 캐니스터 (Presspart, Blackburn, UK) 에 현탁액을 채웠다. 전체 캐니스터 분석을 위해 샘플 캐니스터를 무작위로 선택하여 올바른 배합 양을 확보하였다. 미분화된 포르모테롤 입자의 2 개의 로트의 광학 직경 및 입자 크기 분포를 실시예 1 에 기재된 바와 같이 측정하였다. 표 2 에는 사용한 미분화된 물질의 상이한 로트에 대한 d10, d50 및 d90 값을 나열하였다. d10, d50 및 d90 은 입도 측정 기기에 의해 보고된 누적 체적 분포가 각각 10%, 50% 및 90% 에 도달하는 입자 크기를 나타낸다.
실시예 4 에 따라 제조한 이중 공동-현탁액 제형물 둘 모두에 의해 제공된 입자 크기 분포를 실시예 1 에 따라 제조된 공동-현탁액 조성물에 의해 제조된 입자 크기 분포와 비교하였다. 상기 비교의 결과를 표 3 에 제공하며, 여기서 "%FPF FF" 및 "%FPF GP" 는 NGI 의 제 3 단에서 필터까지에 대한 특정 활성제의 미세 입자 질량을 작동기 질량으로 나누고 100 을 곱한 것을 나타낸다.
[표 2]
이중 공동-현탁액을 제조하는데 사용되는 미분화된 포르모테롤 푸마레이트 및 글리코피롤레이트의 입자 크기 분포
Figure 112011094872679-pct00003
[표 3]
상이한, 예시적 GP/FF 공동-현탁액에 대한 입자 크기 분포
Figure 112011094872679-pct00004
본 실시예에 따라 제조한 이중 공동-현탁액 조성물의 에어로졸 성능을 평가하여 실시예 1 에 따라 제조한 공동-현탁액 조성물과 비교하였고, 에어로졸 성능은 실시예 1 에 기재된 바와 같이 평가하였다. 상기 비교의 결과를 도 10 내지 도 12 에 제시하였다. 이들 도면을 참조하여 쉽게 이해되는 바와 같이, 이중 공동-현탁액을 제공하는데 사용된 결정질 포르모테롤 물질이 미세 또는 조질이든 간에, 이중 공동-현탁액 조성물에 대한 FF 및 GP 입자 크기 분포는 실시예 1 에 따라 제조된 공동-현탁액 조성물에 의해 달성된 것과 실질적으로 동일하였다.
또한, 본 실시예예 기재된 이중 공동-현탁액 조성물에 의해 제공된 GP 및 FF 에 대한 전달 투여량 균일성을 실시예 1 에 기재된 바와 같이 평가하였다. 상기 평가 결과를 도 13 에 도시하였다. 모든 작동이 평균의 ± 25% 내에서 예상 투여량을 전달하였으므로, 이중 공동-현탁액 제형물은 GP 와 FF 둘 모두에 대한 목적하는 DDU 특징을 제공하였다.
실시예 5
살메테롤 지나포에이트 (SX) 활성제 입자들 및 플루티카손 프로피오네이트 (FP) 활성제 입자들의 이중 공동-현탁액 조성물의 제형물을 기술한다. FP 와 SX 둘 모두 미분화된 결정질 입자로서 추진제 중에 존재한다. 2 종의 미분화된 활성제 입자들을 분무 건조한 현탁 입자와 공동-현탁시켰다.
미분화된 SX (4-히드록시-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노] 메틸]-1,3-벤젠디메탄올, 1-히드록시-2-나프탈렌카르복실레이트) 를 제조업체 (Inke SA, Germany) 로부터 수취하여 활성제 입자로서 사용하였다. SX 의 입자 크기 분포를 레이저 회절에 의해 측정하였다. 미분화된 입자들 중 50 체적% 는 2 ㎛ 보다 작은 광학 직경을 나타내었고, 90 체적% 는 3.9 ㎛ 보다 작은 광학 직경을 나타내었다.
미분화된 FP (S-(플루오로메틸)6α,9-디플루오로-11β-17-디히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트, 17-프로피오네이트) 를 제조업체 (Hovione FarmaCiencia SA, Loures Portugal) 로부터 수취하여 미분화하여 활성제 입자로서 사용하였다. FP 의 입자 크기 분포를 레이저 회절에 의해 측정하였다. 미분화된 입자들 중 50 체적% 는 2.6 ㎛ 보다 작은 광학 직경을 나타내었고, 90 체적% 는 6.6 ㎛ 보다 작은 광학 직경을 나타내었다.
현탁 입자를 다음과 같이 제조하였다: 인지질로 안정화된 150 ㎖ 의 PFOB (퍼플루오로옥틸 브로마이드) 의 수중-플루오로카본 에멀젼을 제조하였다; 12.3 g 의 인지질, DSPC (1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린), 및 1.2 g 의 염화칼슘을 100 ㎖ 의 고온수 (70℃) 에서 고전단 혼합기를 이용해 균질화하였다; 65 ㎖ 의 PFOB 를 균질화하는 도중 천천히 첨가하였다. 생성된 조질의 에멀젼을 이후 3 회 140 MPa 이하의 압력에서 고압 균질화기 (Model C3, Avestin, Ottawa, CA) 를 이용해 추가로 균질화하였다.
상기 에멀젼을 하기 분무 건조 조건을 이용해 질소 중에서 분무 건조하였다: 입구 온도 90 ℃, 출구 온도 69 ℃, 에멀젼 공급 속도 2.4 ㎖/분, 총 기체 유량 498 ℓ/분. 현탁 입자의 입자 크기 분포, VMD 를 레이저 회절에 의해 측정하였다. 현탁 입자 중 50 체적% 는 2.7 ㎛ 보다 작았으며, 분포의 기하 표준 편차는 2.0 이었다. 또한, 현탁 입자의 공기역학적 입자 크기 분포를 비행시간 입도 분석기를 이용해 구하였다. 현탁 입자 중 50 체적% 는 1.6 ㎛ 보다 작은 공기역학적 입자 직경을 가졌다. 공기역학적 입자 직경과 광학 직경 간의 큰 차이는 현탁 입자가 < 0.5 kg/ℓ 의 낮은 입자 밀도를 가졌다는 것을 시사하였다. 이는 전자 현미경으로 확인하였고, 중공, 얇은-벽 형태를 나타낸다는 것을 확인하였다.
표적 질량의 미분화된 FP, SX 및 현탁 입자를 칭량하여 19 ㎖ 체적의 플루오르화 에틸렌 중합체 (FEP) 코팅된 알루미늄 캐니스터 (Presspart, Blackburn, UK) 에 넣어 MDI 를 제조하였다. 상기 캐니스터를 63 ㎕ 밸브 (# BK 357, Bespak, King's Lynn, UK) 를 이용해 압접 밀봉하고, 밸브 스템을 통한 과압에 의해 10 ㎖ 의 HFA 134a (1,1,1,2-테트라플루오로에탄) (Ineos Fluor, Lyndhurst, UK) 으로 충진했다. 추진제를 주입한 후, 캐니스터를 15 초간 초음파 처리하고 30 분간 손목 운동 쉐이커로 진탕하였다. 캐니스터를 0.3 mm 오리피스 (# BK 636, Bespak, King's Lynn, UK) 가 있는 폴리프로필렌 작동기에 장착하였다. 에어로졸 성능을 실시예 1 에서 앞서 기재된 바와 같이 USP 601 에 따라 제조하고 곧바로 평가하였다. 결과를 이하 표 4 에 보고하였다.
[표 4]
실시예 5 의 플루티카손 프로피오네이트 (FP) 와 살메테롤 지나포에이트 (SX) 의 공동-현탁액에 관한 결과
Figure 112011094872679-pct00005
사용을 통한 전달 투여량 균일성을 시험하였으며, 개별적인 전달 투여량은 모두 평균의 ± 25% 내이며, 상대 표준 편차 (또한 "RSD" 로서 지칭됨) 는 6.1% 이었다. 공동-현탁액의 육안 관찰을 유리 바이알에서 수행하였으며 활성제 입자의 침전은 관찰되지 않았다. 바이알을 진탕 없이 24 시간 동안 정치시켰다. 현탁액은 천천히 응괴하여 균질한 단일의 크림 층이 형성되었다.
실시예 6
살메테롤 지나포에이트 (SX) 활성제 입자와 플루티카손 프로피오네이트 (FP) 현탁 입자의 조합 공동-현탁액 조성물의 제형물을 설명한다. SX 는 미분화된 결정성 활성제 입자로서 추진제 중에 존재한다. 현탁 입자들을 형성하는 물질에 배치된 미분화된 FP 를 포함하는 분무 건조된 현탁 입자와 공동-현탁시켰다. 이를 달성하기 위해, FP 결정을 사용된 공급원료 중에 현탁시켜 지질-기재 현탁 입자를 제조하였다. 본 실시예에서 언급하고 있는 활성제 입자들 및 현탁 입자들을 형성하는데 사용한 FP 및 SX 는 실시예 5 에 기술한 바와 같았다.
FP-함유 현탁 입자들을 하기와 같이 제조하였다: 인지질로 안정화된 200 ㎖ 의 PFOB 의 수중-플루오로카본 에멀전을 제조하였다; 3.3 g 의 인지질 (DSPC) 및 0.8 g 의 미분화된 FP 를 분산시키고, 0.3 g 의 염화칼슘 2수화물을 100 ㎖ 의 미온 수 (70 ℃) 에 고전단 혼합기를 이용해 용해하였다; 분산 도중, 44 ㎖ 의 PFOB 를 천천히 첨가하였다. 이 후, 생성된 조질의 에멀젼을 3 회 140 MPa 에서 고압 균질화기를 이용해 추가로 균질화하였다. 균질화는 현탁된 FP 결정의 입자 크기를 감소시켰다. 상기 에멀젼을 하기 분무 건조 조건을 이용해 질소 중에서 분무 건조하였다: 입구 온도 95℃; 출구 온도 72℃; 에멀젼 공급 속도 2.4 ㎖/분; 및 총 기체 유량 525 ℓ/분.
표적 질량의 미분화된 SX 활성제 입자 및 FP-함유 현탁 입자를 칭량하여 19 ㎖ 체적의 플루오르화 에틸렌 중합체 (FEP) 코팅된 알루미늄 캐니스터 (Presspart, Blackburn, UK) 에 넣어 MDI 를 제조하였다. 상기 캐니스터를 63 ㎕ 밸브 (# BK 357, Bespak, King's Lynn, UK) 를 이용해 압접 밀봉하고, 밸브 스템을 통한 과압에 의해 10 ㎖ 의 HFA 134a (1,1,1,2-테트라플루오로에탄) (Ineos Fluor, Lyndhurst, UK) 으로 채웠다. 추진제를 주입한 후, 캐니스터를 15 초간 초음파 처리하고 30 분간 손목 운동 쉐이커로 진탕하였다. 캐니스터를 0.3 mm 오리피스 (# BK 636, Bespak, King's Lynn, UK) 가 있는 폴리프로필렌 작동기에 장착하였다. 에어로졸 성능을 실시예 1 에서 기재된 바와 같이 USP 601 에 따라 제조하고 곧바로 평가하였다. 결과를 하기 표 5 에 나타냈다.
[표 5]
살메테롤 지나포에이트 (SX) 활성제 입자들과 플루티카손 프로피오네이트-함유 현탁 입자들과의 공동-현탁액에 관한 결과.
Figure 112011094872679-pct00006
사용을 통해 전달 투여량 균일성을 시험하였으며, 개별적인 전달 투여량은 모두 평균의 ± 25% 내이며, FP 의 RSD 는 9.0%, SX 의 RSD 는 13% 이었다. 공동-현탁액의 육안 관찰을 유리 바이알에서 수행하였으며 활성제 입자들의 침전은 관찰되지 않았다. 바이알을 진탕 없이 24 시간 동안 정치시켰다. 현탁액을 천천히 응괴하여 균질한 단일의 크림 층이 형성되었고, SX 와 현탁 입자의 분리 징후는 보이지 않았다.
실시예 7
부데소니드 활성제 입자들 및 모메타손 푸로에이트 활성제 입자들을 포함하는 이중 공동-현탁액 조성물의 제형물을 설명한다. 부데소니드 (BD) 및 모메타손 푸로에이트 (MF) 는 미분화된, 결정질 입자들로서 추진제에 존재하였고, 분무 건조된 현탁 입자들과 공동-현탁시켰다.
BD, 16,17-(부틸리덴비스(옥시))-11,21-디히드록시-, (11-β,16-α)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온을 제조업체 (AARTI, Mumbai, India) 로부터 수취하여 미분화하여 활성제 입자로서 사용하였다. BD 의 입자 크기 분포를 레이저 회절에 의해 측정하였다. 미분화된 입자들 중 50 체적% 는 1.9 ㎛ 보다 작은 광학 직경을 나타내었고, 90 체적% 는 4.3 ㎛ 보다 작은 광학 직경을 나타내었다.
MF, 9α,21-디클로로-11β,17-디히드록시-16α-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 17-(2-푸로에이트) 를 제조업체 (AARTI, Mumbai, India) 로부터 수취하여 미분화하여 활성제 입자로서 사용하였다. MF 의 입자 크기 분포를 레이저 회절에 의해 측정하였다. 미분화된 입자들 중 50 체적% 는 1.6 ㎛ 보다 작은 광학 직경을 나타내었고, 90 체적% 는 3.5 ㎛ 보다 작은 광학 직경을 나타내었다.
현탁 입자들을 하기와 같이 제조하였다: 인지질로 안정화된 500 ㎖ 의 PFOB (퍼플루오로옥틸 브로마이드) 의 수중-플루오로카본 에멀전을 제조하였다; 18.7 g 의 인지질, DSPC (1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린), 및 1.3 g 의 염화칼슘을 400 ㎖ 의 고온수 (75 ℃) 에서 고전단 혼합기를 이용해 균질화하였다; 100 ㎖ 의 PFOB 를 균질화하는 도중 천천히 첨가하였다. 생성된 조질의 에멀젼을 이후 5 회 170 MPa 이하의 압력에서 고압 균질화기 (Model C3, Avestin, Ottawa, CA) 를 이용해 추가로 균질화하였다. 상기 에멀젼을 하기 분무 건조 조건을 이용해 질소 중에서 분무 건조하였다: 입구 온도 95℃; 출구 온도 72℃; 에멀전 공급 속도 2.4 ㎖/분, 총 기체 유량 498 ℓ/분.
표적 질량의 미분화된 활성 및 현탁 입자를 칭량하여 15 ㎖ 체적의 코팅된 유리 바이알에 넣어 MDI 를 제조하였다. 캐니스터를 63 ㎕ 밸브 (Valois, Les Vaudreuil, France) 를 이용해 압접 밀봉하고, 밸브 스템을 통한 과압에 의해 9.2 g 의 HFA 134a (1,1,1,2-테트라플루오로에탄) (Ineos Fluor, Lyndhurst, UK) 으로 채웠다. 추진제를 주입한 후, 캐니스터를 15 초간 초음파 처리하고 30 분간 손목 운동 쉐이커로 진탕하였다. 현탁액 농도는 BD 활성제 입자의 경우 0.8 ㎎/㎖, MF 활성제 입자의 경우 1.1 ㎎/㎖, 현탁 입자의 경우 6 ㎎/㎖ 이었다. 활성제 입자에 대한 현탁 입자 비는 MF 의 경우 7.5, MF 의 경우 5.5 이었다. 표적화된 이전-작동기 투여량은 BD 의 경우 40 ㎍, MF 의 경우 55 ㎍ 이었다.
공동-현탁된 구성의 육안 관찰은 활성제 입자의 침전이 없는 것으로 나타났다. 바이알을 16 시간 동안 진탕 없이 정치시켰다. 공동-현탁액 바이알의 바닥에 활성제 입자가 보이지 않았다. 이러한 결과는 상이한 종의 활성제 입자를 형성하는 결정질 부데소니드 및 모메타손 푸로에이트 물질이 현탁 입자들과 회합하고, 본원에 개시된 구성의 공동-현탁액을 형성하는 것을 나타냈다. 활성제 입자의 침강이 성공적으로 저해되었으므로, 활성제 입자와 현탁 입자 간의 회합은 부력을 극복할 정도로 충분히 강한 것이었다.
실시예 8
모메타손 푸로에이트 (MF) 또는 부데소니드 (BD) 중 어느 하나를 포함하는 현탁 입자를 이용해 이중 공동-현탁액 조성물을 제조하고, 상기 조성물을 포함하는 MDI 를 제조하였다. 공동-현탁액 조성물은 MF 또는 BD 중 어느 하나를 포함하는 현탁 입자와 공동-현탁된 결정질 글리코피롤레이트 (GP) 및 포르모테롤 푸마레이트 (FF) 활성제 입자의 조합을 포함하였다. 각각의 API 는 미분화된 결정질 물질로서 제공되었다.
BD 또는 MF 중 어느 하나를 50%(w/w) 포함하는 현탁 입자를 다음과 같이 제조하였다: 400 ㎖ 의 고온수 (75 ℃) 중의 2.8 g 의 DSPC (1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린), 및 0.26 g 의 염화칼슘의 분산액의 고전단 균질화를 고전단 혼합기를 이용해 실시하면서 56.6 g 의 PFOB 를 천천히 첨가하였다. 생성된 조질의 에멀전에 미분화된 MF 또는 BD (DSPC 에 대해 1:1 중량비로) 를 첨가하고, 3 내지 5 회 170 MPa 이하의 압력에서 고압 균질기 (Model C3, Avestin, Ottawa, CA) 를 이용해 추가로 균질화하였다. 에멀전을 하기 분무 건조 조건을 이용해 분무 건조하였다: 입구 온도 90-95℃; 출구 온도 95-72℃; 에멀젼 공급 속도 2-8 ㎖/분; 총 건조 질소 유량 525-850 ℓ/분. 생성된 분말의 입자 크기 분포를 레이저 회절에 의해 측정하였으며, 현탁 입자 중 50 체적% 는 1.8 ㎛ 보다 작고, 분포 폭은 1.6 ㎛ 이었다.
50%(w/w) MF 또는 BD 함유 현탁 입자를 포함하는 캐니스터를 HFA 134a 추진제로 충진하였고, 작동 당 MF 또는 MD 50 또는 100 ㎍ 을 각각 표적치로 하였다. 이들의 에어로졸 입자 크기 분포를 실시예 1 에 기술된 방법에 따라 측정하였고, 결과를 표 6 에 나타내었다. GP 및 FF 활성제 입자들과 조합된 현탁 입자들을 함유하는 MF 또는 BD 를 함유하는 비슷한 일련의 캐니스터를 제조하였다. 충분한 미분화된 GP 및 FF API 물질을 GP 및 FF 의 각각에 대한 36 ㎍/작동 및 6 ㎍/작동의 표적 전달 투여량을 제공하는데 충분한 양으로 상기 캐니스터에 첨가하였다. 본원에 기술된 바와 같이 제조되었지만 임의의 활성제가 없는 추가적인 플라세보 현탁 입자들 (또한 "플라세보" 현탁 입자들로 지칭됨) 을 공동-현탁액 농도가 5.5 ㎎/㎖ 가 될 때까지 첨가하였다.
본 실시예에 따라 제조한 공동-현탁액 조성물에 의해 제공된 에어로졸 입자 크기 분포를 실시예 1 에 기재된 바와 같이 측정하고, 그 결과를 하기 표 7 에 나타냈다. 단일 성분 현탁액 중의 코르티코스테로이드의 질량 중앙 공기역학적 직경은 BD 또는 MF 함유 현탁 입자와 공동-현탁된 상이한 2 종의 활성제 입자를 이용해 제조된 삼중 조합 제형물에서 수득된 것과 동등하였다. 2 개의 상이한 활성제의 조합을 함유하는 공동-현탁액 조성물에서와 같이, 본 명세서에 따라 제조한 삼중 공동-현탁액 조성물은 조합 효과를 갖지 않았다.
[표 6]
코르티코스테로이드 현탁 입자를 함유하는 HFA 134a 추진제 중의 현탁액 MDI. 약물 특이적 다단 충격에 의해 측정한 에어로졸 특성, 질량 공기역학적 직경 및 미세 입자 분획
Figure 112011094872679-pct00007
[표 7]
코르티코스테로이드 함유 현탁 입자 (모메타손 프로에이트 또는 부데소니드), LAMA (글리코피롤레이트) 및 LABA (프로모테롤 푸마레이트) 를 포함하는 HFA 134a 추진제 중의 삼중 조합 현탁액 MDI. 약물 특이적 다단 충격에 의해 측정한 에어로졸 특성, 질량 중앙 공기역학적 직경 및 미세 입자 분획
Figure 112011094872679-pct00008
실시예 9
본 명세서에 따른 삼중 공동-현탁액 조성물을 제조하고, 상기 조성물을 포함하는 MDI 를 제조하였다. 상기 조성물은, 각각 미분화된 결정질 API 물질로서 제공된, 글리코피롤레이트 (GP), 포르모테롤 푸마레이트 (FF), 및 모메타손 푸로에이트 (MF) 활성제 입자의 조합을 포함하였다.
삼중 공동-현탁액 MDI 를 반자동화 현탁액 충진에 의해 제조하였다. 상기 삼중 공동-현탁액은 3 종의 상이한 활성제 입자, 즉 MF (코르티코스테로이드); GP (LAMA; 및 FF (LABA) 를 형성하는 3 개의 미세결정질 활성 약학 성분의 조합으로 이루어졌다. 이들 3 종의 상이한 활성제 입자를 HFA 134a 추진제 중에 현탁 입자와 공동-현탁시켰다. 삼중 공동-현탁액을 하기 전달 투여량 표적치로 제형화하였다: 작동 당 50 ㎍ MF; 작동 당 36 ㎍ GP; 및 작동 당 4.8 ㎍ FF. 삼중 공동-현탁액과 더불어, MF 만을 포함하는 단일요법 공동-현탁액을 제조하였다. 단일요법 MF 공동-현탁액은 본 실시예에 기재된 현탁 입자와 함께 추진제 중에 공동-현탁된 MF 활성제 입자를 포함하였으며, 작동 당 50 ㎍ MF 의 표적 전달 투여량을 제공하도록 제형화되었다.
93.44% DSPC (1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린) 및 6.56% 무수 염화칼슘 (2:1 DSPC:CaCl2 몰/몰 비에 해당) 조성으로 공급 원료 농도 80 mg/㎖ 로 하여 분무 건조된 에멀젼을 통해 현탁 입자를 제조하였다. 에멀젼 제조 과정에서, 가열수 (80 ± 3℃) 를 포함하는 용기에서 8000-10000 rpm 의 고전단 혼합기를 이용해 DSPC 및 CaCl2 를 분산시키고 그 과정에서 PFOB 를 천천히 첨가하였다. 그 후, 에멀젼을 고압 균질화기 (10000-25000 psi) 에서 5 회 처리하였다. 아토마이저 기체 유량 설정치가 18 SCFM 인 0.42" 아토마이저 노즐이 장착된 분무 건조기로 에멀젼을 분무 건조하였다. 건조 기체 유량을 72 SCFM, 입구 온도를 135℃, 출구 온도를 70℃, 에멀젼 유량을 58 ㎖/분으로 설정하였다.
MDI 제조의 경우, 현탁액 충진을 위한 약물 첨가 용기 (DAV) 를 다음과 같은 방식으로 제조하였다: 우선 현탁 입자 양 중 절반을 첨가하고, 다음으로 미세결정질 물질을 충진하고, 마지막으로 현탁 입자 중 나머지 절반을 맨 위에 첨가하였다. <10% RH 의 습도 조절 환경에서 물질들을 용기에 첨가하였다. 이 후, DAV 를 4 ℓ 현탁 용기에 연결하고, HFA 134a 추진제를 이용해 플러싱한 후 자석 교반 바를 사용하여 혼합하였다. 배치 생산 전체에 걸쳐 용기 내부 온도를 21-23℃ 로 유지하였다. 30 분간 배치의 재순환 후, 50 ㎕ EPDM 밸브를 통해 캐니스터를 현탁액 혼합물로 채웠다. 전체 캐니스터 분석에 위해 샘플 캐니스터를 무작위로 선택하여 올바른 제형화 양을 확보하였다. 이 후, 새로 제조한 삼중 공동-현탁액 MDI 배치를 초기 생성물 성능 분석 전에 1 주간 격리시켜 두었다. 모메타손 푸로에이트만으로 된 MDI 를, 동일한 방식으로 현탁액을 충진함으로써 제조하였다.
모든 미세결정질 API 의 1 차 입자 크기 분포를 실시예 1 에 기재된 바와 같이 레이저 회절에 의해 측정하였으며, 결과를 표 9 에 나타냈다. 현탁액 MDI 의 작동시의 모든 성분의 공기역학적 입자 크기 분포 및 질량 중앙 공기역학적 직경을 실시예 1 에 기재된 바와 같이 약물 특이적 다단 충격에 의해 측정하여, 이를 표 9 에 나타냈다.
[표 9]
HFA 134a 추진제 중의 삼중 미세결정질 공동-현탁액 MDI
레이저 회절 (Sympatec) 에 의해 측정한 1 차 입자 크기 분포
Figure 112011094872679-pct00009
[표 10]
미세결정질 코르티코스테로이드 (모메타손 푸로에이트), LABA (포르모테롤 푸마레이트) 및 LAMA (글리코피롤레이트) 를 포함하는 HFA 134a 추진제 중의 삼중 공동-현탁액 MDI. 에어로졸 특성, 질량 중앙 공기역학적 직경 및 미세 입자 분획을 약물 특이적 다단 충격 (NGI) 에 의해 측정함
Figure 112011094872679-pct00010
본 실시예에 따라 제조한 삼중 공동-현탁액에 의해 달성된 전달 투여량 균일성 및 에어로졸 성능을 실시예 1 에 기재된 설명에 따라 평가하였다. 도 14 에는 본 실시예에 따라 제조한 MF 만 함유하는 2 개의 캐니스터 및 MF, GP 및 FF 를 함유하는 2 개의 캐니스터로부터 달성된 GP, FF 및 MF 의 DDU 를 예시하였다. MF 단일요법 구성으로부터 전달된 MF 의 DDU 는 삼중 공동-현탁액 조성물에 의해 달성된 것과 동등하였다. 본 실시예에 따라 제조한 삼중 공동-현탁액 조성물의 에어로졸 성능을 2 개의 활성제, FF 및 GP 만의 조합을 함유하는 제형물과 비교 평가하였다. FF 및 GP 의 공기역학적 입자 크기 분포는 도 15 및 16 에 각각 도시된 바와 같이 2 개의 활성제 또는 3 개의 활성제를 포함하는 조성물로부터 전달되든 간에 동등하였다.
2 개의 상이한 활성제의 조합을 함유하는 공동-현탁액 조성물에와 같이, 본 명세서에 따라 제조한 삼중 공동-현탁액 조성물은 조합 효과를 갖지 않았다.
실시예 10
본 명세서에 따른 예시적 삼중 공동-현탁액 조성물을 제조하여 상기 조성물을 포함하는 정량 흡인기를 제조하였다. 삼중 공동-현탁액은 각각 API 가 미분화된 결정질 물질로서 사용되는, 포르모테롤 푸마레이트 (FF) 및 모메타손 푸로에이트 (MF) 활성제와 조합된 글리코피롤레이트 (GP) 또는 티오트로퓸 브로마이드 (TB) 를 포함하였다.
3 개의 활성 약학 성분 (API), 코르티코스테로이드, LAMA 및 LABA 를 함유하는 2 개의 별도의 현탁액 MDI 배치를 제조하였다. API 는 본원에 개시된 바와 같이 제조한 현탁 입자와 공동-현탁된 활성제 입자로서 작용하는 미세결정질 물질로서 제공되었다. 활성제 입자와 현탁 입자를 HFA 134a 추진제에 첨가함으로써, 본 실시예에 기재된 바와 같이 제조한 삼중 공동-현탁액 조성물을 제조하였다.
제 1 삼중 공동-현탁액 배치 (삼중 GFM) 를 하기 전달 투여량 표적치로 제형화하였다: 작동 당 40 ㎍ MF; 작동 당 13 ㎍ GP; 및 작동 당 4.8 ㎍ FF. 활성제 입자를, 공급 농도 80 ㎎/㎖ 로 하여 분무 건조된 93.46% DSPC (1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린) 및 6.54% 무수 염화칼슘으로 구성된 에멀젼을 이용해 제조한 현탁 입자와 공동-현탁시켰다. 현탁 입자의 DSPC:CaCl2 몰비는 2:1 이었다. 제형물 표적 현탁 입자 농도를 6 ㎎/㎖ 로 하여 추진제 중의 활성제 입자와 현탁 입자를 조합하였다. 실시예 1 에 기재된 바와 같이 Sympatec 레이저 회절 측정에 의해 측정한, 미세결정질 활성제 입자의 1 차 입자 크기를 하기 표 11 에 제시하였다.
제 2 삼중 공동-현탁액 배치 (TFM) 를, GP 를 대신하여 상이한 LAMA API, 무수 티오트로퓸 브로마이드 (TB) 를 이용해 제조하였다. 제 2 삼중 공동-현탁액을 하기 전달 투여량 표적치로 제형화하였다: 작동 당 50 ㎍ MF; 작동 당 9 ㎍ TB; 및 작동 당 4.8 ㎍ FF. 삼중 GFM 공동-현탁액과 관련해 기재한 바와 같이 현탁 입자를 제조하고, 활성제 입자를 현탁 입자와 표적화된 현탁 입자 농도 6 mg/mL 로 공동-현탁시켰다. 실시예 1 에 기재된 바와 같이 Sympatec 레이저 회절 측정에 의해 구한 미세결정질 활성제 입자의 1 차 입자 크기를 이하 표 12 에 제시하였다.
삼중 GFM 및 삼중 TFM 공동-현탁액 조성물을 사용하여 MDI 를 제조하였고, 에어로졸 특성, 미세 입자 분획, 및 질량 중앙 공기역학적 직경을 실시예 1 에 기재한 바와 같이 측정하였다. 표 13 은 삼중 GFM 및 삼중 TFM 에 대한 MMAD 및 FPF 성능을 제시하고 있으며, 한편 삼중 GFM 및 삼중 TFM 공동-현탁액에 의해 달성된 목적하는 에어로졸 특성은 도 17 에 도시하였다 (삼중 GFM 및 삼중 TFM 으로부터 각각 수득된 GP 및 TB 의 공기역학적 입자 크기 분포를 나타냄).
[표 11]
레이저 회절 (Sympatec) 에 의해 측정한 삼중 GFM 1 차 입자 크기 분포
Figure 112011094872679-pct00011
[표 12]
레이저 회절 (Sympatec) 에 의해 측정한 삼중 TFM 1 차 입자 크기 분포
Figure 112011094872679-pct00012
[표 13]
약물 특이적 다단 충격에 의해 측정한 삼중 GFM 및 삼중 TFM 에어로졸 특성, 질량 중앙 공기역학적 직경 및 미세 입자 분획
Figure 112011094872679-pct00013
실시예 11
본 명세서에 따른 예시 이중 공동-현탁액 조성물을 제조하고, 이중 공동-현탁액 조성물을 포함하는 MDI 를 제조하였다. 상기 조성물은 글리코피롤레이트 (GP) 및 포르모테롤 푸마레이트 (FF) 의 조합을 포함하였으며, 각각은 표 14 에 나타낸 바와 같은 입자 크기 분포를 갖는 미분화된 결정질 물질로서 제공되었다. 미세결정질 GP 및 FF 물질은 2 종의 활성제 입자들을 제공한 반면, 현탁 입자들은 실시예 4 에 기재된 바와 같이 제조하였다. 본 실시예에 기재된 이중 공동-현탁액을 제조함에 있어서, GP 활성제 입자들, FF 활성제 입자들, 및 현탁 입자들을 HFA 134a 추진제에 조합하였다.
우선 적절량의 GP 및 FF 활성제 입자 및 현탁 입자를 습도 조절 챔버 (RH < 5%) 내에서 약물 첨가 용기 (DAV) 내로 분배시켜 본 실시예에 기재된 이중 공동-현탁액을 제조하였다. DAV 를 이후 질소 분위기 하에 밀봉하여 12 kg 의 HFA-134a 를 함유하는 현탁액 용기에 연결하였다. 이후, DAV 에 0.5-1 kg 의 HFA-134a 를 첨가함으로써 슬러리를 형성한 다음, 이를 현탁액 용기로부터 제거하여 완만하게 돌렸다. 이 후, 슬러리를 현탁액 혼합 용기로 되돌려 보내고 추가의 HFA-134a 로 희석하여 임펠러로 완만히 교반하면서 표적 농도의 최종 현탁액을 형성하였다. 이 후, 현탁액을 충진 개시 전에 펌프를 통해 최소 시간 동안 충진 시스템으로 재순환시켰다. 혼합 및 재순환을 충진 공정 내내 지속하였다. 밸브를 MDI 캐니스터 상에 둔 후, 진공 압접 공정에 의해서나, 또는 HFA-134a 퍼징 공정 후 밸브 압접함으로써 공기를 퍼징하였다. 압접시킨 캐니스터를 이후 계량 실린더로 조절한 적절량의 현탁액으로 밸브를 통해 충진하였다.
[표 14]
글리코피롤레이트 및 포르모테롤 푸마레이트 입자 크기 분포.
Figure 112011094872679-pct00014
우선 적절량의 미분화된 글리코피롤레이트 및 포르모테롤 푸마레이트 결정체 및 현탁 입자를 습도 조절 챔버 (RH < 5%) 내에서 약물 첨가 용기 (DAV) 내로 분배시켜 압력 충진을 위한 현탁액을 제조하였다. 본 실시예에서, 각각 첫 번째와 두 번째 첨가 후 GP 및 FF 의 첨가를 끼워넣어 3 등분하여 현탁 입자 담체를 첨가하였다. DAV 를 이후 질소 분위기 하에 밀봉하여 12 kg 의 HFA-134a 를 함유하는 현탁액 용기에 연결하였다. 이후, DAV 에 0.5-1 kg 의 HFA-134a 를 첨가함으로써 슬러리를 형성한 다음, 이를 현탁액 용기로부터 제거하여 완만하게 돌렸다. 이 후, 슬러리를 현탁액 혼합 용기로 되돌려 보내고 추가의 HFA-134a 로 희석하여 임펠러로 완만히 교반하면서 표적 농도의 최종 현탁액을 형성하였다. 이 후, 현탁액을 충진 개시 전에 펌프를 통해 최소 시간 동안 충진 시스템으로 재순환시켰다. 혼합 및 재순환을 충진 공정 내내 지속하였다. 밸브를 캐니스터 상에 둔 후, 진공 압접 공정에 의해서나, 또는 HFA-134a 퍼징 공정 후 밸브 압접함으로써 공기를 퍼징하였다. 압접시킨 캐니스터를 이후 계량 실린더로 조절한 적절량의 현탁액으로 밸브를 통해 충진하였다.
2 개의 상이한 투여량의 GP 및 FF 를 함유하도록 본 실시예에 기재된 이중 공동-현탁액을 함유하는 MDI 를 제조하였다. 구체적으로, 제 1 이중 공동-현탁액 조성물을 작동 당 18 ㎍ 의 GP 및 작동 당 4.8 ㎍ 의 FF 를 제공하도록 제조하고 ("저투여량"), 제 2 이중 공동-현탁액 조성물을 작동 당 36 ㎍ 의 GP 및 작동 당 4.8 ㎍ 의 FF 를 제공하도록 제조하였다 ("고투여량"). 이중 공동-현탁액 조성물 이외에, 단일요법 FF 및 GP 공동-현탁액 조성물을 제조하였다. 오직 1 종의 활성제 입자 (GP 또는 FF 중 하나) 만을 포함한 것 외에는, 이중 공동-현탁액에 관해 기재한 바와 같이 단일요법 공동-현탁액 조성물을 제조하였다. 단일요법 공동-현탁액을 제형화하고, 단일요법 MDI 를 이하의 표적화된 전달 투여량을 제공하도록 제조하였다: 작동 당 18 ㎍ 의 GP, 및 작동 당 0.5, 1.0, 3.6 또는 4.8 ㎍ 의 FF. 작동 당 0.5 ㎍ FF 및 1 ㎍ FF 을 제공하는 조성물 및 MDI 를 "극저" 투여량으로 지칭한다.
본 실시예에 따라 제조한 공동-현탁액 조성물을 함유하는 MDI 로 달성한 약물 특이적 공기역학적 크기 분포를 실시예 1 에 기재된 바와 같이 측정하였다. 저 및 고투여량 이중 공동-현탁액으로부터 수득한 GP 의 공기역학적 크기 분포의 비례성 그리고 이중 및 단일요법 공동-현탁액 간의 동등성을 도 18 에서 입증하였다. 유사하게, 극저, 저 및 고투여량 조성물을 포함한, 이중 및 단일요법 공동-현탁액으로부터 수득한 FF 의 공기역학적 크기 분포의 비례성을 도 19 에 입증하였다.
극저투여량 FF 단일요법 MDI 의 전달 투여량 균일성을 또한 실시예 1 에 기재된 바와 같이 측정하였다. 1 ㎍/작동 및 0.5 ㎍/작동에 대한 DDU, 조성물 및 시스템을 도 20 에 제시하였다. 목적하는 투여량의 전달 균일성이 극저투여량에서도 달성되었다.

Claims (101)

  1. 정량 흡인기로부터 전달가능한 약학적 조성물로서,
    약학적으로 허용되는 추진제를 함유하는 현탁액 매질;
    호흡하기에 알맞은 활성제 입자; 및
    호흡하기에 알맞은 현탁 입자를 포함하고,
    상기 호흡하기에 알맞은 활성제 입자는 2 종 이상의 활성제 입자를 포함하고, 1 종 이상의 호흡하기에 알맞은 활성제 입자는 부데소니드, 모메타손 및 플루티카손으로부터 선택되는 코르티코스테로이드 활성제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하고,
    상기 호흡하기에 알맞은 현탁 입자는 현탁액 매질에서 용매 100 부 당 1 부 미만의 용해도를 가지고, 1,2-디스테로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 및 염화칼슘을 함유하는 천공 미세구조물을 포함하며,
    현탁 입자의 전체 질량은 활성제 입자의 전체 질량을 초과하는 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 코르티코스테로이드 활성제가 부데소니드 및 모메타손으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 코르티코스테로이드 활성제가 부데소니드인 약학적 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 정량 흡인기의 작동 당 30 ㎍ 내지 240 ㎍ 및 30 ㎍ 내지 120 ㎍ 으로부터 선택되는 부데소니드의 전달 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 부데소니드를 포함하는 약학적 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서, 정량 흡인기의 작동 당 240 ㎍ 이하 또는 120 ㎍ 이하의 부데소니드의 전달 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 부데소니드를 포함하는 약학적 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 1 종 이상의 호흡하기에 알맞은 활성제 입자가 LAMA 활성제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, LAMA 활성제가 글리코피롤레이트, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 약학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 글리코피롤레이트의 약학적으로 허용되는 염이 3-[(시클로펜틸-히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸피롤리디늄 브로마이드인 약학적 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서, 정량 흡인기의 작동 당 10 ㎍ 이하의 글리코피롤레이트의 전달 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 글리코피롤레이트를 포함하는 약학적 조성물.
  10. 제 7 항에 있어서, 0.04 ㎎/㎖ 내지 2.25 ㎎/㎖ 의 글리코피롤레이트를 포함하는 약학적 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 1 종 이상의 호흡하기에 알맞은 활성제 입자가 LABA 활성제를 포함하는 약학적 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, LABA 활성제가 포르모테롤 푸마레이트인 약학적 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 정량 흡인기의 작동 당 0.5 ㎍ 내지 30 ㎍ 및 1.0 ㎍ 내지 10.0 ㎍ 으로부터 선택되는 포르모테롤 푸마레이트의 전달 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 포르모테롤 푸마레이트를 포함하는 약학적 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서, 정량 흡인기의 작동 당 10 ㎍ 이하의 포르모테롤 푸마레이트의 전달 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 포르모테롤 푸마레이트를 포함하는 약학적 조성물.
  15. 제 12 항에 있어서, 0.01 ㎎/㎖ 내지 1.0 ㎎/㎖ 의 포르모테롤 푸마레이트를 포함하는 약학적 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제 입자가 결정질인 약학적 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 활성제 입자가 미분화된 약학적 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 90 체적% 이상의 활성제 입자가 7 ㎛ 이하의 광학 직경을 나타내는 약학적 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 50 체적% 이상의 활성제 입자가 4 ㎛ 이하의 광학 직경을 나타내는 약학적 조성물.
  20. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡하기에 알맞은 현탁 입자가 10 ㎛ 내지 500 nm 의 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD)을 나타내는 약학적 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡하기에 알맞은 현탁 입자가 0.2 ㎛ 내지 50 ㎛ 의 부피 중앙 광학 직경을 나타내는 약학적 조성물.
  22. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡하기에 알맞은 현탁 입자의 전체 질량 대 활성제 입자의 전체 질량의 비는 1.5:1 내지 200:1 인 약학적 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서, 호흡하기에 알맞은 현탁 입자의 전체 질량 대 활성제 입자의 전체 질량의 비는 2:1 내지 8:1 인 약학적 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡하기에 알맞은 현탁 입자의 농도는 1 ㎎/㎖ 내지 15 ㎎/㎖ 인 약학적 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서, 호흡하기에 알맞은 현탁 입자의 농도는 3 ㎎/㎖ 내지 10 ㎎/㎖ 인 약학적 조성물.
  26. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 1 g 내지 200 g 의 가속에서의 원심분리에 의해 증폭되는 부력에 적용되는 경우라도, 호흡하기에 알맞은 현탁 입자가 활성제 입자와 공존되어 남아있는 약학적 조성물.
  27. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 추진제가 히드로플루오로알칸인 약학적 조성물.
  28. 제 27 항에 있어서, 히드로플루오로알칸이 HFA-134a 인 약학적 조성물.
  29. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 폐 질환 또는 장애 치료에 사용되는 약학적 조성물.
  30. 제 29 항에 있어서, 폐 질환 또는 장애가 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 폐 혈관수축, 알러지, 방해받는 호흡, 호흡곤란 증후군, 폐동맥 고혈압, 낭포성 섬유증과 연관된 폐 염증, 및 낭포성 섬유증과 연관된 폐 폐색으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  31. 제 30 항에 있어서, 폐 질환 또는 장애가 천식 또는 만성 폐색성 폐 질환인 약학적 조성물.
  32. 제 29 항에 있어서, 약학적 조성물을 환자에 투여하는 것이 1 시간 이하 이내에 1 초간 노력성 호기량(FEV1)의 100 ㎖ 이상의 증가를 야기하는 약학적 조성물.
  33. 정량 흡인기로부터 전달가능한 약학적 조성물로서,
    약학적으로 허용되는 추진제를 함유하는 현탁액 매질;
    글리코피롤레이트, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 호흡하기에 알맞은 활성제 입자;
    포르모테롤 푸마레이트를 포함하는 호흡하기에 알맞은 활성제 입자;
    부데소니드를 포함하는 호흡하기에 알맞은 활성제 입자; 및
    호흡하기에 알맞은 현탁 입자를 포함하고,
    상기 호흡하기에 알맞은 현탁 입자는 현탁액 매질에서 용매 100 부 당 1 부 미만의 용해도를 가지고, 1,2-디스테로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 및 염화칼슘을 함유하는 천공 미세구조물을 포함하며,
    현탁 입자의 전체 질량은 활성제 입자의 전체 질량을 초과하는 약학적 조성물.
  34. 제 33 항에 있어서, 정량 흡인기의 작동 당 30 ㎍ 내지 240 ㎍ 및 30 ㎍ 내지 120 ㎍ 으로부터 선택되는 부데소니드의 전달 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 부데소니드를 포함하는 약학적 조성물.
  35. 제 33 항에 있어서, 정량 흡인기의 작동 당 240 ㎍ 이하 또는 120 ㎍ 이하의 부데소니드의 전달 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 부데소니드를 포함하는 약학적 조성물.
  36. 제 33 항에 있어서, 글리코피롤레이트의 약학적으로 허용되는 염이 3-[(시클로펜틸-히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸피롤리디늄 브로마이드인 약학적 조성물.
  37. 제 33 항에 있어서, 정량 흡인기의 작동 당 10 ㎍ 이하의 글리코피롤레이트의 전달 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 글리코피롤레이트를 포함하는 약학적 조성물.
  38. 제 33 항에 있어서, 0.04 ㎎/㎖ 내지 2.25 ㎎/㎖의 글리코피롤레이트를 포함하는 약학적 조성물.
  39. 제 33 항에 있어서, 정량 흡인기의 작동 당 0.5 ㎍ 내지 30 ㎍ 및 1.0 ㎍ 내지 10.0 ㎍ 으로부터 선택되는 포르모테롤 푸마레이트의 전달 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 포르모테롤 푸마레이트를 포함하는 약학적 조성물.
  40. 제 33 항에 있어서, 정량 흡인기의 작동 당 10 ㎍ 이하의 포르모테롤 푸마레이트의 전달 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 포르모테롤 푸마레이트를 포함하는 약학적 조성물.
  41. 제 33 항에 있어서, 0.01 ㎎/㎖ 내지 1.0 ㎎/㎖ 의 포르모테롤 푸마레이트를 포함하는 약학적 조성물.
  42. 제 33 항에 있어서, 활성제 입자가 결정질인 약학적 조성물.
  43. 제 42 항에 있어서, 활성제 입자가 미분화된 약학적 조성물.
  44. 제 33 항에 있어서, 90 체적% 이상의 활성제 입자가 7 ㎛ 이하의 광학 직경을 나타내는 약학적 조성물.
  45. 제 44 항에 있어서, 50 체적% 이상의 활성제 입자가 4 ㎛ 이하의 광학 직경을 나타내는 약학적 조성물.
  46. 제 33 항에 있어서, 호흡하기에 알맞은 현탁 입자가 10 ㎛ 내지 500 nm 의 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD)을 나타내는 약학적 조성물.
  47. 제 33 항에 있어서, 호흡하기에 알맞은 현탁 입자가 0.2 ㎛ 내지 50 ㎛ 의 부피 중앙 광학 직경을 나타내는 약학적 조성물.
  48. 제 33 항에 있어서, 호흡하기에 알맞은 현탁 입자의 전체 질량 대 활성제 입자의 전체 질량의 비가 1.5:1 내지 200:1 인 약학적 조성물.
  49. 제 48 항에 있어서, 호흡하기에 알맞은 현탁 입자의 전체 질량 대 활성제 입자의 전체 질량의 비가 2:1 내지 8:1 인 약학적 조성물.
  50. 제 33 항에 있어서, 호흡하기에 알맞은 현탁 입자의 농도가 1 ㎎/㎖ 내지 15 ㎎/㎖ 인 약학적 조성물.
  51. 제 50 항에 있어서, 호흡하기에 알맞은 현탁 입자의 농도가 3 ㎎/㎖ 내지 10 ㎎/㎖ 인 약학적 조성물.
  52. 제 33 항에 있어서, 1 g 내지 200 g 의 가속에서의 원심분리에 의해 증폭되는 부력에 적용되는 경우라도, 호흡하기에 알맞은 현탁 입자가 활성제 입자와 공존되어 남아있는 약학적 조성물.
  53. 제 33 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 추진제가 히드로플루오로알칸인 약학적 조성물.
  54. 제 53 항에 있어서, 히드로플루오로알칸이 HFA-134a 인 약학적 조성물.
  55. 제 33 항에 있어서, 약학적 조성물이 폐 질환 또는 장애 치료에 사용되는 약학적 조성물.
  56. 제 55 항에 있어서, 폐 질환 또는 장애가 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 폐 혈관수축, 알러지, 방해받는 호흡, 호흡곤란 증후군, 폐동맥 고혈압, 낭포성 섬유증과 연관된 폐 염증, 및 낭포성 섬유증과 연관된 폐 폐색으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  57. 제 56 항에 있어서, 폐 질환 또는 장애가 천식 또는 만성 폐색성 폐 질환인 약학적 조성물.
  58. 제 55 항에 있어서, 약학적 조성물을 환자에 투여하는 것이 1 시간 이하 이내에 1 초간 노력성 호기량(FEV1)의 100 ㎖ 이상의 증가를 야기하는 약학적 조성물.
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