CN102753152B - 活性剂的呼吸递送 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了通过定量吸入器经肺或经鼻递送两种或多种活性剂的组合物、方法及系统。在一个实施例中，该组合物包含悬浮介质、活性剂颗粒及悬浮颗粒，其中活性剂颗粒及悬浮颗粒在悬浮介质中形成共悬浮液。

Description

活性剂的呼吸递送
技术领域
本发明主要涉及通过呼吸道递送两种或多种活性剂的组合物、方法和系统。在一些实施例中，本发明涉及经呼吸道递送两种或多活性剂的组合物、方法和系统，其中至少一种活性剂选自长效毒蕈碱拮抗剂(“LAMA”)、长效β2肾上腺素能受体激动剂(“LABA”)和皮质类固醇活性剂。
背景技术
在作用位点递送活性剂的靶向给药方法常令人向往。例如，活性剂的靶向给药可减少不希望的副作用，减少剂量需求以及治疗花费。在呼吸给药的情形中，吸入器是一种熟知的向患者呼吸道递送活性剂的装置，且已有多种不同的吸入器系统现在已经商业可购。三种常见的吸入器包括干粉吸入器、喷雾器以及定量吸入器(MDI)。
MDI可用于递送溶解或悬浮形式的药物。典型地，当被启动时，MDI使用具有相对较高蒸汽压的推进剂将含有活性剂的气溶胶液滴推送至呼吸道。干粉吸入器通常依赖患者的吸气作用从而将干粉形式的药物吸入呼吸道。在另一方面，喷雾器借由作用在液体溶液或悬浮液的能量从而形成用于吸入的气溶胶药物。
MDI是利用推进剂产生压力的主动递送装置。传统地，氯氟碳(CFC)因其低毒性、具有所需的蒸汽压以及适宜形成稳定的悬浮液而被用作MDI系统的推进剂。然而，传统CFC推进剂被认为会产生负面的环境效应，从而产生了据信更加环境友好的替代推进剂例如全氟化化合物(PFC)以及氢氟烷烃(HFA)的发展。
通过MDI进行递送的活性剂通常通过分散于一种推进剂或两种及以上推进剂(即，推进剂“系统”)中的微粒形式来被提供。为了形成微粒，通常将活性剂进行微粒化。悬浮于推进剂或推进剂系统中的活性剂微粒倾向于快速聚集或絮凝。对于微粒形式的活性剂该现象尤其现实。这些微粒的聚集或絮凝继而可能导致活性剂的递送复杂化。例如，聚集或絮凝可导致机械故障，比如可能由气溶胶容器的阀口堵塞所导致的故障。令人厌恶的药物颗粒的聚集或絮凝也可导致药物颗粒的快速沉积或凝稠，这些行为可能导致剂量递送的不一致，其对于高效的低剂量药物而言尤其麻烦。与此种悬浮MDI制剂相关的另一问题是是药物贮存期间的晶体生长，这会导致气溶胶性能 及该MDI递送剂量的均匀性随着时间下降。最近，提出了针对含有抗胆碱能药的MDI制剂的解决方法，比如U.S.专利号6,964,759中公开的方法。
一种改进干粉吸入器中气溶胶性能的方法就是引入微细颗粒载体，比如乳糖。对于MDI还没有进行过任何大范围的对于使用该微细赋形剂的研究。最近的报道中，Young等发表的“The influence of micronized particulates on the aerosolization properties of pressurized metered dose inhalers”；Aerosol Science 40，pgs.324-337(2009)发现在MDI中使用此种微细颗粒载体实际上会导致气溶胶性能的降低。
在传统CFC系统中，当MDI制剂中的活性剂溶于推进剂或推进剂系统中时，通常使用表面活性剂覆盖活性剂的表面以减少或防止聚集问题的出现并维持分散液的基本上均匀。表面活性剂以该方式进行使用有时被称为“稳定”悬浮液。然而，许多溶于CFC系统并有效的表面活性剂在HFA及PFC推进剂系统中是无效的，因为这些表面活性剂在非CFC推进剂中呈现出不同的溶解度特性。
附图简述
图1的图形示出了根据本发明所制备的含有甘罗溴铵和富马酸福莫特罗的共悬浮液的递送剂量均匀性。
图2的图形示出了图1中的共悬浮制剂的递送剂量比例。
图3的图形示出了根据本发明所制备的含有富马酸福莫特罗及甘罗溴铵的第二共悬浮液制剂的递送剂量均匀性。
图4的图形示出了图3中的第二共悬浮液制剂的递送剂量比例。
图5的图形示出了在所指定的不同条件下进行贮存时，根据本发明所制备的共悬浮液制剂中的甘罗溴铵及富马酸福莫特罗的递送剂量均匀性。
图6的图形示出了在所指定的不同条件下进行贮存时，根据本发明所制备的示例性共悬浮液制剂中的粒径分布。
图7的图形示出了在所指定的条件下进行贮存时，含有甘罗溴铵和富马酸福莫特罗组合的示例性共悬浮液所实现的粒径分布。
图8的图形示出了含有甘罗溴铵和富马酸福莫特罗的示例性共悬浮液的粒径分布与只含有甘罗溴铵或富马酸福莫特罗的制剂的粒径分布的对比情况。
图9的图形示出了给予本发明所制备的含有甘罗溴铵和富马酸福莫特罗的示例性共悬浮液后血清中甘罗溴铵和富马酸福莫特罗的浓度水平随着时间的变化情况。图9 还示出了示例性的组合制剂所实现的甘罗溴铵和富马酸福莫特罗的血清浓度随着时间的变化情况跟只含有甘罗溴铵或富马酸福莫特罗的组合物的变化情况的对比结果。
图10的图形示出了根据本发明所制备的二元共悬浮液所实现的福莫特罗的粒径分布跟只含有晶体状富马酸福莫特罗的共悬浮液的对比情况，该二元共悬浮液含有微晶形式的富马酸福莫特罗和甘罗溴铵活性剂颗粒。
图11的图形示出了根据本发明所制备的二元共悬浮液所实现的甘罗溴铵粒径分布，该二元共悬浮液含有微晶形式的甘罗溴铵活性剂颗粒以及具有两种不同粒径分布(用“细”及“粗”表示)的微晶形式的富马酸福莫特罗活性剂颗粒或者喷雾干燥的富马酸福莫特罗。
图12的图形示出了根据本发明所制备的含有微晶形式的富马酸福莫特罗及微晶形式的甘罗溴铵活性剂颗粒的第二二元共悬浮液所实现的富马酸福莫特罗粒径分布，跟含有微晶形式的甘罗溴铵活性剂颗粒及喷雾干燥的富马酸福莫特罗颗粒的共悬浮液所实现的富马酸福莫特罗粒径分布之间的比较情况。
图13的图形示出了根据本发明所制备的示例性二元共悬浮液制剂中的甘罗溴铵及富马酸福莫特罗的递送剂量均匀性。
图14的图形示出了含有微晶形式的甘罗溴铵、富马酸福莫特罗及糠酸莫米松活性剂颗粒的示例性三元共悬浮液制剂中所包含的每种活性剂的递送剂量均匀性。
图15的图形示出了根据本发明所制备的含有微晶形式的甘罗溴铵、富马酸福莫特罗及糠酸莫米松活性剂颗粒的三元共悬浮液所实现的富马酸福莫特罗空气动力学粒径分布与含有甘罗溴铵及富马酸福莫特罗的二元共悬浮液所实现的富马酸福莫特罗空气动力学粒径分布之间的比较情况。
图16的图形示出了根据本发明所制备的含有微晶形式的甘罗溴铵、富马酸福莫特罗及糠酸莫米松活性剂颗粒的三元共悬浮液所实现的甘罗溴铵空气动力学粒径分布与含有甘罗溴铵及富马酸福莫特罗的二元共悬浮液所实现的甘罗溴铵空气动力学粒径分布之间的比较情况。
图17的图形示出了根据本发明所制备的三元共悬浮液所实现的甘罗溴铵及噻托溴铵溴化物空气动力学粒径分布，该共悬浮液除了甘罗溴铵或噻托溴铵溴化物外还含有富马酸福莫特罗和糠酸莫米松的微晶形式的活性剂颗粒。
图18的图形示出了根据本发明所制备的两种二元和一种单组份共悬浮液所实现的富马酸福莫特罗的空气动力学粒径分布。其示出了两种二元共悬浮液之间以及二元和单组份共悬浮液之间的剂量比例。
图19的图形示出了根据本发明所制备的两种二元和两种单组份共悬浮液所实现的富马酸福莫特罗的空气动力学粒径分布。其示出了两种二元和两种单组份共悬浮液之间以及二元和单组份共悬浮液之间的剂量比例。
图20的图形示出了根据本发明所制备的超低剂量的富马酸福莫特罗单组份共悬浮液所实现的递送剂量均匀性。
发明详述
本发明提供了用于经呼吸递送两种或多种活性剂的组合物、方法及系统。在特定实施例中，本发明公开了通过MDI经呼吸道递送两种或多种活性剂的药物组合物、系统和方法，在特定的实施例中至少一种活性剂选自长效毒蕈碱拮抗剂(“LAMA”)、长效β2肾上腺素能受体激动剂(“LABA”)和皮质类固醇活性剂。本发明所述的组合物可以被配制成通过MDI经肺或经鼻递送。本发明所述方法包括稳定用于经呼吸递送的包含两种或多种活性剂的制剂的方法，以及通过MDI经肺递送两种或多种活性剂用于治疗肺部疾病或症状的方法。本发明还描述了用于递送两种或多种活性剂的MDI系统，以及制备这种系统的方法。
配制含有两种或多种活性剂的药物组合物所面临的挑战通常可以归因于，在活性剂之间出现难以预料的或不希望出现的相互作用，或者是加入多种活性剂后引起了制剂的变化。这种相互作用通常称为“合用效应”，在通过MDI递送悬浮制剂的情况下，合用效应可以表现为例如包含单一活性剂的制剂和包含两种或多种活性剂组合的制剂在以下一个或多个方面的相似性发生了偏离：制剂提供的气溶胶性能和粒径分布特点；一种或多种活性剂的递送剂量均匀性；一种或多种活性剂的递送或吸收能力；或者所观察到的一种或多种活性剂的剂量比例。
在特定实施例中，本发明所述的共混悬组合物避免了与组合制剂相关的合用效应。出于本发明的目的，组合物避免了合用效应，组合制剂中选定的活性剂在气溶胶性能、粒径分布特征以及递送剂量均匀性方面都与只含有该选定的活性剂作为活性剂的对比制剂相比较没有发生偏差。在一些实施例中，选定的活性剂不具有合用效应这一点可以通过以下方式来得到证明：组合制剂中选定的活性剂的目标递送剂量的血浆 浓度随着时间的变化情况跟只含有该选定的活性剂作为活性剂并以相同的剂量递送选定的活性剂的对比制剂中该选定的活性剂的血浆浓度随着时间的变化情况相比没有发生偏离。
对于给定的参数而言，本申请中的术语“未出现偏离”表示组合制剂所实现的性能可以达到只含有组合制剂中的一种活性剂的对比制剂的±20％。在某些实施例中，组合制剂所实现的性能与仅含有组合制剂中的一种活性剂的对比制剂相比未发生改变。例如，当符合以下条件中的一种或多种时可以认为本申请所述的包含两种或多种活性剂的共悬浮液没有出现合用效应：对于给定剂量的每种此类活性剂，其在组合共悬浮液中所表现出气溶胶性能、粒径分布特性、递送剂量均匀性和血浆浓度随着时间的变化处在仅含有单一种活性剂的对比制剂所达到的相应数值的±20％范围内。在某些实施例中，本发明所述的组合共悬浮组合物中各给定剂量的活性剂所实现的气溶胶性能、粒径分布特性、递送剂量均匀性和血浆浓度随着时间的变化情况中的一种或多种处在仅含有单一活性剂的对比制剂所达到的相应数值的±15％范围内。在其他实施例中，本发明所述的组合共悬浮组合物中各给定剂量的活性剂所实现的气溶胶性能、粒径分布特性、递送剂量均匀性和血浆浓度随着时间的变化情况中的一种或多种处在仅含有单一活性剂的对比制剂所达到的相应数值的±10％范围内。在某些实施例中，对于各给定剂量的活性剂而言，本发明所述的组合共悬浮液组合物与仅含有一种活性剂的对比制剂相比在下述一个或多个方面不存在差异：制剂的气溶胶性能；粒径分布特性；递送剂量均匀性；以及血浆浓度随着时间的变化情况。
在一些实施例中，包括在本发明所述组合物中的两种或多种活性剂的组合可以提供的益处超过仅含有单一活性剂的药物制剂。例如，当两种或多种活性剂的组合被同时递送时，其跟组合使用的活性剂中的任意一种被单独递送时相比，这两种活性剂的治疗有效量均可以相应地减少，从而避免或减少可能发生的副作用。此外，与合用的活性剂中的任意一种被单独递送时相比，两种或多种活性剂合用时可以实现起效更为迅速或持续时间更长的治疗益处。
在特定实施例中，本发明所述的方法包括可以通过呼吸递送本发明所述共悬浮液组合物来治疗肺部疾病或症状的治疗方法。例如，本发明所述组合物、方法及系统可用于治疗炎性或阻塞性肺部疾病或症状。在特定实施例中，本发明所述组合物、方法及系统可用于治疗遭受选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、其他药物治疗继发的 气道高反应性恶化、过敏性鼻炎、鼻窦炎、肺血管收缩、炎症、过敏、呼吸障碍、呼吸窘迫综合征、肺动脉高压、肺血管收缩、以及那些可以对单独的例如LAMA、LABA、皮质类固醇或本发明所述的其他活性剂的治疗产生应答或者对这些活性剂与其它疗法的组合产生应答的任何其他呼吸系统疾病、症状、性状、基因型或表型。在特定实施例中，本发明所述组合物、方法及系统可用于治疗与囊性纤维化相关的肺部炎症以及阻塞。如本发明所使用的，术语“COPD”以及“慢性阻塞性肺病”包括慢性阻塞性肺部疾病(COLD)、慢性阻塞性气道疾病(COAD)、慢性气流受限(CAL)以及慢性阻塞性呼吸道疾病(CORD)，且包括慢性支气管炎、支气管扩张及肺气肿。本发明所使用的术语“哮喘”是指不论何种类型或起源的气喘，包括内源性(非过敏性)哮喘以及外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发哮喘、职业性哮喘以及细菌感染后诱发的哮喘。哮喘也可以被理解为包含喘鸣婴儿综合征(wheezy-infant syndrome)。
应当理解本发明所述的实施例是示例性的。后续发明详述中的各种实施例无意限制本发明的保护范围，其仅作为各种实例的示例。因此，本发明记载的内容可以包括那些独立的可授予专利权的主题。此外，在不脱离本发明保护范围的情况下，本领域技术人员可以对本发明公开的实施例中相关方法的步骤或作用次序进行改变。换而言之，除非步骤或作用的特定次序对于适当地实施实施例而言是必要，否则可以修改特定步骤或作用的次序。
I.定义
除非有明确的其它说明，否则本发明所使用的技术术语具有所处领域通常理解的含义。出于清楚之目的，对以下术语进行定义。
本发明所使用的术语“活性剂”包括可用于因任何目的之需要而使用在或者给予人或动物的任何试剂、药物、化合物、组合物或其他物质，包括治疗用的、制药用的、药理活性的、诊断用的、化妆用的以及预防用的试剂和免疫调节剂。术语“活性剂”可与术语“药物”、“药品”、“药剂”、“原料药”或“治疗剂”替换使用。本发明所使用的“活性剂”还包含那些通常认为不具有治疗活性的天然或顺势疗法的产品(homeopathic product)。
术语“缔合”、“与…缔合”或“缔合作用”是指化学个体、组合物或结构在邻近表面时例如邻近另一化学实体、组合物或结构的表面时，在它们之间所发生的相互 作用或相互关系。缔合包括例如吸附、黏附、共价连接、氢键、离子键以及静电吸引、利弗席兹-范德华尔(Lifshitz-van der Waals)作用以及极性作用。术语“黏附”是一种缔合形式，其被用作所有可以使颗粒或团块具有被吸引到表面的倾向的力的统称。“黏附”也指那些促使并保持颗粒间彼此接触从而使得颗粒间基本上不存在可以观察到的分离现象，该分离现象是因为在正常条件下颗粒在推进剂中的不同浮力所引起的。在一个实施例中，那些附着或连接到表面的颗粒包含在术语“黏附”的范围内。正常条件可以包括室温下的贮存或在重力加速度下的贮存。如本发明所述，活性剂颗粒可与悬浮颗粒相缔合以形成共悬浮液，其中悬浮颗粒与活性剂颗粒或其絮凝物之间基本上不存在可以观察到的那些因为它们在推进剂中的浮力差异而引起的分离现象。
“悬浮颗粒”是指那些适用于呼吸递送并可以作为活性剂颗粒之载体的材料或者材料组合。悬浮颗粒与活性剂颗粒相互作用从而可以重复地将活性剂给予、递送到或者运送到靶位点也就是呼吸道。本发明所述的悬浮颗粒分散在包含推进剂或推进剂系统的悬浮介质中，并且具有可以配制成适于达到所需的悬浮稳定性或活性剂递送性能的任何形状、尺寸或表面特性。示例性的悬浮颗粒包括那些具有有利于呼吸递送活性剂的粒径的颗粒，以及那些具有适于配制和递送本发明所述的稳定的悬浮液的物理结构的颗粒。
术语“共悬浮液”是指在悬浮介质中具有不同组成的两种或多种类型的颗粒的悬浮液，其中一种类型的颗粒与一种或多种其他颗粒类型至少发生部分缔合。缔合作用可以导致悬浮在悬浮介质中的至少一种颗粒类型出现一种或多种特定的可视性变化。缔合作用所引起的特定变化可以包括例如一种或多种以下变化：聚集或絮凝的速率、分离速率以及性质也就是沉降或凝稠、膏状物或沉降物的密度、与容器壁的黏附性、与阀组件的黏附性、以及在搅动时的分散速率和程度。
用于判断是否存在共悬浮液的示例性方法包括如下：如果一种颗粒类型的比重密度大于推进剂而另一种颗粒类型的比重密度小于推进剂，则可以采用可视观察凝稠或沉降行为这一方法来确定共悬浮液是否存在。术语“比重密度”是指那些组成颗粒的物质的密度，其中排除颗粒中的空隙。在一个实施例中，可以将物质配制成适于目视观察的形式，或者也可以将物质转移到透明小瓶中通常是玻璃小瓶从而适于目视观察。在初始搅动后，将小瓶静置足够长的时间以形成沉降或凝稠层，通常为24小时。 如果观察到的沉降或凝稠层是完全均匀或基本上均匀的单一层，则表明存在共悬浮液。术语“共悬浮液”包括部分共悬浮液，其中至少大多数的两种颗粒类型彼此之间发生了缔合，然而，也可以观察到至少两种颗粒类型的少许分离(也就是少于多数)。
示例性的共悬浮液检测试验可以在不同推进剂温度下进行，以突显那些具有跟室温下的推进剂密度接近的颗粒类型的沉降或凝稠行为。如果不同的颗粒类型具有相同的分离性质即全部沉降或全部凝稠，则可以通过测定悬浮液的其他特性来确定是否存在共悬浮液，比如测定聚集或絮凝速率、分离速率、膏状物或沉降物密度、与容器壁的黏附性、与阀组件的黏附性、以及在搅动时的分散速率和程度，并将上述特征与类似悬浮的单种颗粒类型的相应特性进行对比。本领域技术人员可以采用各种熟知的分析方法来测定这些特性。
当用在那些含有或提供了可吸入的聚集物、颗粒、液滴等的组合物例如本发明所述的组合物时，术语“微细粒子剂量”或“FPD”是指处在可吸入范围内的剂量，其可以用总质量来表示或者用标称剂量或标示剂量的比例表示。处在可吸入范围内的剂量可以在体外通过测量沉积在级联冲击器咽喉级之外的剂量来确定，也就是在30l/min的流速下新一代撞击器(Next Generation Impactor)的第3级至滤器的递送剂量的总和。
当用在含有或提供了可吸入的聚集物、颗粒、液滴等的组合物例如本发明所述的组合物中时，术语“微细粒子分数”或“FPD”是指处在可吸入范围内的递送物质相对于递送剂量(也就是递送装置例如MDI的启动器释放出的量)的比例。处在可吸入范围内的递送物质的量是在体外测得的沉积在级联冲击器喉道级外的量，例如在30l/min的流速下新一代撞击器中从级3到滤器的递送物质的总和。
本发明所用的术语“抑制”是指现象、症状或情况出现了可测量的减少趋势或减少程度。术语“抑制”或其任意形式具有最广义的含义，并包括最小化、预防、减轻、压制、制止、约束、强迫、限制、减缓发展以及类似含义。
本发明所使用的术语“质量中值动态直径”或“MMAD”是指气溶胶的特定空气动力学直径，在该数值下50％质量的气溶胶是由空气动力学直径小于MMAD的颗粒所组成，MMAD可以依照美国药典(“USP”)专论601中的方法来计算。
本发明所用术语“光学直径”是指通过采用Fraunhofer衍射模式并使用带有干粉分配器的激光衍射粒径分析仪(例如Sympatec GmbH，Clausthal-Zellerfeld，Germany)所测得的粒径。
术语溶液介导的转化作用是指一特定的现象，在该现象中一种溶解性能更好的固体物质形式(也就是具有小曲率半径的颗粒(其可以作为奥斯特瓦尔德(Ostwald)熟化的驱动力)，或无定形物质)可以发生溶解并再结晶从而形成可与其饱和推进剂溶液平衡共存的更稳定的晶体形式。
“患者”是指本发明所述的活性剂组合对其具有治疗效应的动物。在一个实施例中，患者是人类。
“多孔微观结构”是指具有结构基质的悬浮颗粒，该结构基质呈现、限定或包含那些可以使周围的悬浮介质渗透、填装或蔓延到微观结构的空隙、细孔、缺陷、中空、空间、缝隙空间、孔隙、穿孔或孔洞，例如Weers等人在U.S.专利第6,309,623号中记载的物质和制剂。多孔微观结构的初始形式通常并不重要，任何能够提供本发明所期望的制剂特性的结构都涵盖在本发明的范围内。因此，在一个实施例中，多孔微观结构可以包括近乎球形的结构，例如中空的、悬浮的、喷雾干燥的微球。但是，那些在初始形式或者在长宽比方面存在凹陷、波状、变形或破碎的微粒也是适宜的。
正如本发明所述的悬浮颗粒，多孔微观结构可以是由任何在所选的悬浮介质中基本上不会发生降解或溶解的且具有生物相容性的物质所形成。虽然可以使用各种物质来形成颗粒，但是在一些实施例中结构基质与表面活性剂进行缔合或者其包含了表面活性剂例如磷脂或氟化表面活性剂。虽然不是必需的，但是在多孔微观结构或者更普遍的在悬浮颗粒中引入相容的表面活性剂可以提高呼吸分散的稳定性并增加肺部沉积以及有利于悬浮液的制备。
本发明所使用的术语“悬浮介质”是指提供连续相的物质，活性剂颗粒和悬浮颗粒可以分散在该连续相中从而形成共悬浮液制剂。本发明所述的共悬浮液制剂所使用的悬浮介质包含推进剂。本发明所使用的术语“推进剂”是指一种或多种药理学惰性的物质，当启动MDI计量阀时其可以在通常的室温条件下产生足够高的蒸气压从而将MDI罐中的药剂推送给患者。因此，术语“推进剂”同时指代一种推进剂或者两种或多种不同的推进剂组合所形成的“推进剂系统”。
术语“可吸入的”通常是指其尺寸大小可以使其被吸入到达肺气道的颗粒、聚集物、液滴等。
当用来指本发明所述的共悬浮液组合物时，术语“物理稳定性”和“物理稳定的”是指一种组合物，该组合物可以抵抗由于溶液介导转化作用而引起的聚集、絮凝、以及粒径改变中的一种或多种现象并且可以基本上维持悬浮颗粒的MMAD以及微细粒子剂量。在一个实施例中，物理稳定性可以通过让组合物承受加速降解条件来进行测定，例如本发明所述的循环变温处理。
当用于活性剂时，术语“有效的”是指在0.01mg/kg至约1mg/kg剂量范围内或者在低于该剂量范围时治疗有效的活性剂。有效活性剂的通常剂量一般在约100μg至约100mg的范围。
当用于活性剂时，术语“高效的”是指在10μg/kg剂量或者在低于该剂量时治疗有效的活性剂。高效活性剂的通常剂量范围一般高达约100μg。
术语“悬浮液稳定性”及“稳定的悬浮液”是指能够在一定时间内维持活性剂颗粒及悬浮颗粒的共悬浮性质的悬浮液制剂。在一个实施例中，悬浮液稳定性可以通过本发明所述的共悬浮组合物的递送剂量均匀性来进行评估。
术语“基本上不可溶的”是指组合物完全不溶于特定溶剂或组合物难溶于该特定溶剂。术语“基本上不可溶的”是指特定的溶质在每100份溶剂中的溶解度低于1份溶质。术语“基本上不可溶的”也包括所定义的“微溶的”(每1份溶质100至1000份溶剂)、“极微溶的”(每1份溶质1000至10,000份溶剂)以及“几乎不溶的”(每1份溶质多于10,000份溶剂)，参照The Science and Practice of Pharmacy，21st ed.Lippincott，Williams & Wilkins，2006，第212页表16-1。
本发明所使用的术语“表面活性剂”是指优先吸附到两个不混溶相之间的界面的试剂，例如水和有机聚合物溶液之间的界面、水/空气之间的界面或有机溶剂/空气之间的界面。表面活性剂通常具有亲水性模块和疏水性模块，因此在吸附到微粒时，它们倾向于将模块呈递到那些不会吸附被类似包覆起来的颗粒的连续相，从而减少颗粒凝聚。在一些实施例中，表面活性剂还可以促进药物吸收并增加药物的生物利用度。
“治疗有效量”是指可以实现抑制患者的疾病或症状，或者可以预防性地抑制或防止疾病或症状发生的化合物的量。治疗有效量可以是将患者的一种或多种疾病或症状缓解到一定程度的化合物的量；可以将那些跟疾病或症状成因相关的一种或多种生 理或生物化学参数部分或完全恢复到正常的化合物的量；和/或可以降低疾病或症状发生的可能性的化合物的量。
术语“化学稳定的”及“化学稳定性”是指一种共悬浮制剂，该制剂中的活性剂的各种降解产物在供人使用产品的有效期内维持在低于监管要求所指定的最低限度(例如ICH指南Q3B(R2)中所要求的1％总色谱峰面积)，并且其中的活性剂分析物和总降解产物之间处在可接受的质量平衡水平(如ICH指南Q1E中所定义的水平)。
II.组合物
本发明所述的组合物是一种共悬浮液，其包含两种或多种活性剂并包含悬浮介质、一种或多种活性剂颗粒、以及一种或多种悬浮颗粒。当然，如果需要的话，本发明所述组合物也可以包含一种或多种其它的组分。此外，也可以使用本发明所述组合物的组分的变化形式及组合。
本发明所述的共悬浮组合物可以被制成多种不同的制剂。在某些实施例中，本发明所述的组合物包含以活性剂颗粒形式提供的第一种活性剂，该活性剂颗粒与至少一种含有第二种活性剂的悬浮颗粒共悬浮。在其他实施例中，本发明所述的组合物包含以两种或多种不同形式的活性剂颗粒提供的两种或多种活性剂，这些活性剂颗粒跟至少一种悬浮颗粒共悬浮，该悬浮颗粒含有活性剂并且该活性剂不同于活性剂颗粒所包含的活性剂。在另外的一些实施例中，本发明所述的组合物包含以两种或多种不同形式的活性剂颗粒提供的两种或多种活性剂，这些活性剂颗粒跟至少一种悬浮颗粒共悬浮，该悬浮颗粒含有活性剂并且该活性剂可以跟活性剂颗粒所包含的活性剂相同或不同。在又一些实施例中，本发明所述的组合物包含以两种或多种不同形式的活性剂颗粒提供的两种或多种活性剂，这些活性剂颗粒跟一种或多种不含有活性剂的悬浮颗粒共悬浮。当本发明所述的组合物包含两种或多种活性剂颗粒时，可以将此种组合物称为“多元”共悬浮液。例如，包含跟一种或多种悬浮颗粒共悬浮的两种活性剂颗粒的组合物可以称为二元共悬浮液，包含跟一种或多种悬浮颗粒共悬浮的三种活性剂颗粒的组合物可以称为三元共悬浮液等等。
在本发明的组合物中，即使当多种不同的活性剂颗粒存在于组合物中时活性剂颗粒与悬浮颗粒也呈现出缔合作用，从而使得活性剂颗粒与悬浮颗粒可以共存于悬浮介质中。通常，由于不同类型的颗粒与其所处的悬浮介质(如推进剂或推进系统)之间 存在密度差异，所以浮力会引起那些比推进剂密度低的颗粒发生凝稠以及引起那些比推进剂密度高的颗粒发生沉降。因此，在由具有不同密度或不同絮凝倾向的不同类型的颗粒混合物组成的悬浮液中，预计每种不同类型的颗粒具有特异的沉降或凝稠行为进而可以预计沉降或凝稠行为会造成不同类型的颗粒在悬浮介质内发生分离。
然而，本发明的推进剂、活性剂颗粒以及悬浮颗粒的组合提供了一种含有两种或多种活性剂组合的共悬浮液，其中活性剂颗粒和悬浮颗粒共同位于推进剂内(也就是，活性剂颗粒与悬浮颗粒相互缔合从而使得悬浮颗粒与活性剂颗粒基本上不会出现彼此之间的分离，例如通过差示沉降或凝稠没有检测到彼此之间的分离，甚至在经历了足以形成凝稠或沉降层的时间后也都没有检测到)。在特定实施例中，例如，本发明所述组合物形成共悬浮液，其中悬浮颗粒在经受了温度波动和/或在加速度高达和超过例如1g、10g、35g、50g以及100g下进行离心而引起的强浮力下仍能维持与活性剂颗粒之间的缔合作用。但是，应该理解本发明所述的共悬浮液不受特定的临界缔合力的限定。例如，可以成功地获得一种本发明所需要的共悬浮液，其中活性剂颗粒与悬浮颗粒相互缔合从而使得在常规的患者使用条件下由悬浮介质所形成的连续相内活性剂颗粒与悬浮颗粒基本上不会相互分离。。
本发明所述的活性剂颗粒和悬浮颗粒的共悬浮液具有期望的化学稳定性、悬浮稳定性、以及活性剂递送特性。例如，在特定实施例中，当存在于MDI罐中时，本发明所述共悬浮液可以抑制或减少一种或多种下列情况：活性剂物质的絮凝；活性剂颗粒及悬浮颗粒的差示沉降或凝稠；活性剂物质的溶液介导转化作用；含有活性剂物质或者表面活性剂的制剂中的组份的化学降解；以及活性剂在容器密封系统表面上的损失尤其是在计量阀表面上的损失。当通过MDI递送共悬浮液制剂时仍可以实现上述性能特点并维持悬浮微粒的性能，从而使得在排空MDI罐中的共悬浮液制剂的全过程中都可以达到并维持所期望的微细粒子分数、微细粒子剂量以及递送剂量均匀性这些特性。此外，当使用一种相对简单的并且其也没有通过添加助溶剂、反溶剂、增溶剂或佐剂来改进其性能的HFA悬浮介质时，本发明的共悬浮液也可以提供一种物理和化学上稳定的制剂并使其所含的两种或多种活性剂具有一致的给药特性，即使当这些活性剂的递送剂量明显不同也可以实现。更进一步地，根据本发明制备的组合物，当利用MDI递送时其可以消除或基本上避免含有多种活性剂的制剂所常见的药学效应。例如，如本申请实施例中所详细描述的，本发明所述的组合制剂所包含的活性剂中的每 一种活性剂的递送特性跟相同活性剂分别被单独配制和递送时所达到的递送特性相当。
本发明所提供的共悬浮液也可以简化活性剂的制备、递送及给药过程。不受任何特定理论的束缚，可以想到的是，通过活性剂颗粒和悬浮颗粒的共悬浮这种形式，该分散液所含的活性剂的递送、物理稳定性及给药特性基本上就可以通过控制悬浮颗粒的尺寸、组成、形态以及相对量来进行控制，从而可以减少对活性剂颗粒的尺寸和形态特性的依赖程度。此外，在特定实施例中，本发明所述的药物组合物可以通过基本上不含有反溶剂、增溶剂、助溶剂或佐剂的非CFC推进剂或推进剂系统来进行制备。
根据本发明教导所配制的共悬浮液组合物可以抑制其中所含的活性剂的物理及化学降解。例如，在特定实施例中，本发明所述组合物可抑制包含在组合物中的活性剂的化学降解、絮凝、聚集以及溶液介导转化作用中的一种或多种。本发明所述的共悬浮液制剂所提供的化学及悬浮稳定性可以使组合物中的多种活性剂在排空MDI罐的全程中都以一种可以达到所需的递送剂量均匀性的方式来进行递送(”DDU”)，即使当所递送的至少一种活性剂是高效的并且各种活性剂在递送剂量上的差异非常大时仍能达到。
本发明所述的含有两种或多种活性剂的共悬浮液组合物所含的每种活性剂的DDU可以达到±30％或更高。在一个此种实施例中，本发明的共悬浮液组合物所含的每种活性剂的DDU可以达到±25％或更高。在另一个此种实施例中，本发明的共悬浮液组合物所含的每种活性剂的DDU可以达到±20％或更高。此外，本发明的共悬浮液组合物可以在排空MDI罐的全过程中基本上维持FPF及FPD性能，即使是在处于加速降解的条件下。比如，本发明的组合物即使在加速降解的条件下也能将FPF或FPD性能维持在其原值的80％、90％、95％或更多。
当使用非CFC推进剂进行配制时，本发明的共悬浮液组合物可以提供实现此种性能的额外益处。在特定实施例中，当使用仅包含一种或多种未经性能修饰的非CFC推进剂的悬浮介质进行配制时，本发明所述的组合物可以实现目标DDU、FPF或FPD中的一种或多种，其中所述的性能修饰的方法例如可以是加入一种或多种助溶剂、反溶剂、增溶剂、佐剂或其他的推进剂修饰材料。
(i)悬浮介质
本发明的组合物所包含的悬浮介质含有一种或多种推进剂。一般而言，适宜作为悬浮介质使用的推进剂是可以在室温压力下液化并对于吸入或局部使用而言是安全的那些毒理学上无害的推进剂气体。另外，希望所选择的推进剂与悬浮颗粒和活性剂颗粒之间相对不发生反应。示例性的适宜推进剂包括，氢氟烷烃(HFA)、全氟化化合物(PFC)、以及氯氟碳(CFC)。
可用于形成本发明共悬浮液的悬浮介质的推进剂的特定实例包括，1，1，1，2-四氟乙烷(CF3CH2F)(HFA-134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(CF3CHFCF3)(HFA-227)、全氟乙烷、一氯代氟甲烷、1，1二氟乙烷以及它们的组合。更进一步地，适宜的推进剂包括例如：短链烃；C1-4含氢氯氟碳比如CH2ClF、CCl2FCHClF、CF3CHClF、CHF2CClF2、CHClFCHF2、CF3CH2Cl以及CClF2CH3；C1-4含氢氟碳(如HFA)比如CHF2CHF2、CF3CH2F、CHF2CH3以及CF3CHFCF3；还有全氟碳比如CF3CF3及CF3CF2CF3。
可用作悬浮介质的特定氟碳或氟化化合物的类别包括但不限于，氟庚烷、氟环庚烷、氟甲基环庚烷、氟己烷、氟环己烷、氟戊烷、氟环戊烷、氟甲基环戊烷、氟二甲基环戊烷、氟甲基环丁烷、氟二甲基环丁烷、氟三甲基环丁烷、氟丁烷、氟环丁烷、氟丙烷、氟醚、氟聚醚及氟三乙基胺。这些化合物可以单独使用或与那些更具挥发性的推进剂组合使用。
除了上面提及的氟碳及氢氟烷烃外，还可以使用各种典型的氯氟碳以及经取代的氟化化合物作为悬浮介质。在这方面，在注意到可能会对环境产生影响的情况下，还可以使用如下物质：FC-11(CCl3F)、FC-11B1(CBrCl2F)、FC-11B2(CBr2ClF)、FC12B2(CF2Br2)、FC21(CHCl2F)、FC21B1(CHBrClF)、FC-21B2(CHBr2F)、FC-31B1(CH2BrF)、FC113A(CCl3CF3)、FC-122(CClF2CHCl2)、FC-123(CF3CHCl2)、FC-132(CHClFCHClF)、FC-133(CHClFCHF2)、FC-141(CH2ClCHClF)、FC-141B(CCl2FCH3)、FC-142(CHF2CH2Cl)、FC-151(CH2FCH2Cl)、FC-152(CH2FCH2F)、FC-1112(CClF＝CClF)、FC-1121(CHCl＝CFCl)及FC-1131(CHCl＝CHF)。同样地，这些化合物中的每一种都可以单独使用或与其他化合物(即，低挥发性的氟碳化合物)组合使用以形成本发明的稳定的悬浮液。
在一些实施例中，悬浮介质可由单一的推进剂形成。在其他实施例中，悬浮介质可以由推进剂的组合形成。在一些实施例中，相对挥发性的化合物可以与低蒸气压组 分相混合以使悬浮介质具有可以改善其稳定性或增强其中分散的活性剂的生物利用度这一特定的物理特性。在一些实施例中，较低蒸气压的化合物包括那些沸点大于25℃的氟化化合物(如碳氟化合物)。在一些实施例中，用于悬浮介质中的较低蒸气压的氟化化合物可以包括，全氟溴辛烷C8F17Br(PFOB或全氟溴烷)、二氯氟辛烷C8F16Cl2、全氟辛基乙烷C8F17C2H5(PFOE)、全氟癸基溴化物C10F21Br(PFDB)或者全氟丁基乙烷C4F9C2H5。在某些实施例中，这些较低蒸气压的化合物的存在水平相对比较低。这些化合物可以直接加到悬浮介质中或与悬浮颗粒相缔合。
本发明组合物所包含的悬浮介质可以由基本上不含其它物质的推进剂或推进剂系统形成，其中所述的其它物质包括例如反溶剂、增溶剂、助溶剂或佐剂。例如，在一些实施例中，悬浮介质可以由非CFC推进剂或推进剂系统形成，比如基本上不含其它物质的HFA推进剂或推进剂系统。这些实施方式简化了那些含有适于呼吸递送活性剂的共悬浮组合物的配制和生产过程。
但是，在其他实施例中，取决于所选的推进剂、悬浮颗粒的性质或者所递送的活性剂的性质，所用的悬浮介质除了推进剂或推进剂系统外还可以包含其它物质。这些其它物质可以包括例如，一种或多种适宜的反溶剂、增溶剂、助溶剂或佐剂以用来调节例如制剂的蒸气压、稳定性或悬浮颗粒的溶解度。例如，可以在悬浮介质中的推进剂中加入丙烷、乙醇、异丙醇、丁烷、异丁烷、戊烷、异戊烷或二烃基醚比如二甲醚。类似地，悬浮介质可以含有挥发性的氟碳。在其他实施例中，可以在悬浮介质中加入聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”)或聚乙二醇(“PEG”)中的一种或两种。在悬浮介质中加入PVP或PEG可以实现一种或多种所需的功能特性，在一个实施例中，PVP或PEG可以作为晶体生长的抑制剂加入到悬浮介质中。通常，在使用挥发性助溶剂或佐剂时，可以从已知的碳氢化合物或碳氟化合物中选择这些挥发性的助溶剂或佐剂，并且其所占的比例为推进剂的高达约1％w/w。例如，当悬浮介质含有助溶剂或佐剂时，悬浮介质含有少于约0.01％、0.1％、或0.5％w/w的助溶剂或佐剂。当悬浮介质含有PVP或PEG时，该组分至多可以占悬浮介质的高达约1％w/w，或少于约0.01％、0.1％、或0.5％w/w。
(ii)活性剂颗粒
本发明共悬浮液所含的活性剂颗粒由那些能够分散在或悬浮在悬浮介质中并且其所形成的尺寸有利于将可吸入颗粒从共悬浮液中递送出来的那些材料形成。因此，在 一个实施例中，活性剂颗粒以微粒化材料的形式提供，并且其中至少90％体积比的活性剂颗粒的光学直径为约7μm或更小。在其他实施例中，活性剂颗粒以微粒化材料的形式提供，并且其中至少90％体积比的活性剂颗粒的光学直径为约7μm至约1μm、约5μm至约2μm、约3μm至约2μm。在进一步的实施例中，活性剂颗粒以微粒化材料的形式提供，并且其中至少90％体积比的活性剂颗粒的光学直径为约6μm或更小、约5μm或更小、约4μm或更小、约3μm或更小。在其他实施例中，活性剂颗粒以微粒化材料的形式提供，并且其中至少50％体积比的活性剂颗粒的光学直径为约4μm或更小。在进一步的实施例中，活性剂颗粒以微粒化材料的形式提供，并且其中至少50％体积比的活性剂颗粒的光学直径为约3μm或更小、约2μm或更小、约1.5μm或更小、约1μm或更小。在更进一步的实施例中，活性剂颗粒以微粒化材料的形式提供，并且其中至少50％体积比的活性剂颗粒的光学直径为约4μm至约1μm范围、约3μm至约1μm范围、约2μm至约1μm范围、约1.3μm及约1.9μm。
活性剂颗粒可以完全由活性剂制得或者也可以由包含一种或多种活性剂与一种或多种赋形剂或佐剂的组合制得。在特定实施例中，存在于活性剂颗粒中的活性剂可以完全或基本上是晶体状的，也就是说大多数活性剂分子沿着晶体平面的长程以规则的重复形式进行排列。在另一实施例中，活性剂颗粒可以包括以晶体状或无定形形式存在的活性剂。在又一实施例中，活性剂颗粒可包括基本上以无定形形式存在的活性剂，即活性剂分子本身完全呈非晶体状并且没有沿着长程维持规则的重复排列。在另一实施例中，活性剂颗粒中存在两种或多种活性剂，所有的这些活性剂都可以以晶体状或基本上晶体状的形式存在。在其他存在两种或多种活性剂的实施例中，至少一种此种活性剂可以以晶体状或基本上晶体状形式存在且至少另一种活性剂可以以无定形的形式存在。
当本发明所述的活性剂颗粒包含一种或多种活性剂与一种或多种赋形剂或佐剂的组合时，该赋形剂或佐剂可以根据所使用的活性剂的化学及物理性质来进行选择。此外，适合用来配制活性剂颗粒的赋形剂包括那些本发明所记载的可以跟悬浮颗粒发生缔合的赋形剂。在特定实施例中，例如，活性剂颗粒可以与选自以下组的一种或多种物质进行配制：脂质、碳水化合物、氨基酸、有机盐、肽、蛋白质、醛糖醇、合成或 天然的聚合物、或者本发明所述的表面活性材料例如可以与悬浮颗粒缔合的表面活性材料。
在其他实施例中，例如，可以将活性剂加入到选自以下组的一种或多种物质所形成的溶液中，然后喷雾干燥形成悬浮颗粒，该悬浮颗粒所含的活性剂处在那些形成悬浮颗粒的材料之中，该组包括脂质、磷脂、碳水化合物、氨基酸、金属盐、有机盐、肽、蛋白质、醛糖醇、合成或天然的聚合物、或表面活性剂材料。
可以使用任何适宜的方法以获得那些可以用作或者包含在活性剂颗粒或者悬浮颗粒中的微粒化活性剂。可以使用各种不同的方法生成适合用在本发明的共悬浮液制剂中的活性剂颗粒，这些方法包括但不限于，通过粉碎或碾磨方法、结晶或重结晶方法、利用超临界或近超临界溶剂沉淀的方法、喷雾干燥、喷雾冷冻干燥或冻干的方法来进行微粒化处理。教导获得微粒化活性剂的适宜方法的参考专利包括，例如U.S.专利号6,063,138、U.S、专利号5,858,410、U.S.专利号5,851,453、U.S.专利号5,833,891、U.S、专利号5,707,634，以及国际专利申请号WO 2007/009164。其中的活性剂颗粒包含与一种或多种赋形剂或佐剂一起配制的活性剂物质，微粒化的活性剂可以通过一种或多种上述方法来形成，使用上述方法可以获得具有期望的粒径分布和颗粒结构的活性剂颗粒。
活性剂颗粒可以以任何适宜的浓度存在在悬浮介质中。例如，在一些实施例中。活性剂颗粒的浓度可以在约0.01mg/mL至约20mg/mL之间。在某些此种实施例中，活性剂颗粒的浓度可以在约0.05mg/ml至约20mg/ml之间、在约0.05mg至约10mg/ml之间以及在约0.05mg至约5mg/ml之间。
各种治疗试剂或预防试剂都可以用在本发明所述的共悬浮液中。示例性的活性剂包括那些可以以气溶胶药物的形式给药的活性剂，适合用在本发明所述的组合物中的活性剂包括那些可以以特定的形式存在或者可以被配制成特定的形式从而分散在所选的悬浮介质中(例如，基本上不溶的或者在悬浮介质中呈现出基本上维持共悬浮液制剂形式的溶解度)，并且可以与悬浮颗粒形成共悬浮液，并且可以通过呼吸摄取其生理有效量的活性剂。用于形成本发明所述的活性剂颗粒的活性剂可以具有各种生理活性。
本发明组合物所包含的特定活性剂的实例可以为例如短效β激动剂，如比托特罗、卡布特罗、非诺特罗、海索那林、异丙肾上腺素(异丙(去甲)肾上腺素)、左 沙丁胺醇、奥西那林(间羟异丙肾上腺素)、吡布特罗、丙卡特罗、利米特罗、柳丁氨醇(沙丁胺醇)、特布他林、妥洛特罗、瑞普特罗、异丙托铵及肾上腺素；长效β2肾上腺素能受体激动剂(“LABA”)，如班布特罗、克仑特罗、福莫特罗、及沙美特罗；超长效β2肾上腺素能受体激动剂，如卡莫昔罗、米沃特罗、茚达特罗、及含水杨醇或吲哚的金刚烷基衍生的β2激动剂；皮质类固醇类，如倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氟尼缩松、氟替卡松、甲基泼尼松龙、莫米松、泼尼松以及去炎松；抗炎剂，如氟替卡松丙酸酯、倍氯美松双丙酸酯、氟尼缩松、布地奈德、三派迪诺(tripedane)、可的松、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、倍他米松、或曲安奈德；止咳药，如那可丁；支气管扩张剂，如麻黄素、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺素、柳丁氨醇、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林；及毒蕈碱拮抗剂，包括长效毒蕈碱拮抗剂(“LAMA”)如甘罗溴铵、迪西皮罗尼姆(dexipirronium)、东莨菪碱、托吡卡胺、哌仑西平、茶苯海明、噻托铵、达托平、阿地溴铵、托斯品、异丙托铵、阿托品、苯扎托品、或氧托品。
需要时，本发明组合物所包含的活性剂还可以包括但不限于，此处特别记载过的那些活性剂以其盐(例如，碱金属盐或铵盐或酸加成盐)、酯、溶剂化物(水合物)或者游离碱的形式使用。此外，活性剂可以是各种结晶形式或者异构形式或者异构形式的混合物，例如，可以是纯的异构体、异构体的混合物、外消旋体或其混合物。在这方面，可以选择适宜的活性剂形式从而使活性剂的活性和/或稳定性最优化和/或活性剂在悬浮介质中的溶解度最小化。
因为本发明所公开的组合物可以重复性地递送非常低剂量的活性剂，在某些实施例中，本发明所述组合物所包含的活性剂可以选自一种或多种有效或高效的活性剂。例如，在某些实施例中，本发明所述的组合物可以包含一种或多种将以选自以下组的剂量递送的有效活性剂：每次剂量约100μg至约100mg之间、约100μg至约10mg之间、约100μg至约10mg之间。在其他实施例中，本发明所述组合物可以包含两种或多种将以选自以下组的剂量递送的有效或高效活性剂的组合：每次剂量高达约80μg、高达约40μg、高达约20μg、高达约10μg或约10μg至约100μg之间。此外，在某些实施例中，本发明所述的组合物可以包含两种或多种将以选自以下组的剂量递送的高效活性剂的组合：每次剂量约0.1至约2μg之间、约0.1至约1μg之间、约0.1至约0.5μg之间。
在某些实施例中，本发明所述组合物所包含的活性剂是LABA活性剂。在一个此种实施例中，组合物包含一种LABA活性剂与一种LAMA活性剂或皮质类固醇活性剂的组合。在另一个此种实施例中，组合物包含一种LAMA活性剂与一种LABA活性剂和皮质类固醇的组合。在此种实施例中，LABA活性剂可以选自例如班布特罗、克仑特罗、福莫特罗、沙美特罗、卡莫昔罗、米沃特罗、茚达特罗、以及含水杨醇或吲哚基的金刚烷基衍生的β2激动剂、以及任何其药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物。在某些此种实施例中，活性剂选自福莫特罗及其药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物。
福莫特罗可用于治疗比如本发明所述的那些炎性或阻塞性肺部疾病或症状。福莫特罗的化学名为(±)-2-羟基-5-[(1RS)-1-羟基-2-[[(1RS)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-氨]乙基]甲酰苯胺，其通常以外消旋的富马酸盐二水合物的形式用在药物组合物中。在适当的情况下，福莫特罗可以使用其盐(例如碱金属盐或铵盐、或酸加成盐)或酯或溶剂化物(水合物)的形式。此外，福莫特罗可以是任何结晶形式或异构形式或异构形式的混合物，例如，纯的异构体、异构体的混合物、外消旋体或其混合物。在这方面，可以选择适宜的福莫特罗形式从而使福莫特罗的活性和/或稳定性最优化和/或使福莫特罗在悬浮介质中的溶解度最小化。福莫特罗药学上可接受的盐包括例如无机酸盐比如盐酸、氢溴酸、磺酸及磷酸；以及有机酸盐比如富马酸、马来酸、乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、琥珀酸、戊二酸、葡萄糖酸、丙三羧酸、油酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、水杨酸、邻或对羟基苯甲酸、对氯苯甲酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸及3-羟基-2-萘羧酸。福莫特罗的水合物已经记载在例如U.S.专利号3,994,974及U.S.专利号5,684,199中。特定的晶体形式已经记载在例如WO95/05805中，且福莫特罗的特定异构体也已经记载在U.S.专利号6,040,344中。
在特定实施例中，用于形成福莫特罗颗粒的福莫特罗物质是富马酸福莫特罗，在一个此种实施例中富马酸福莫特罗以二水合物的形式存在。当本发明所述的组合物包含福莫特罗时，在某些实施例中，本发明所述组合物包含的福莫特罗浓度可以实现选自以下组的递送剂量：MDI每次启动作用可以产生约0.5μg至约30μg之间、0.5μg至约1μg、约1μg至约10μg之间、约2μg至约5μg之间、约2μg至约10μg之间、约5μg至约10μg之间、约3μg至约30μg之间。在其他实施例中，本发明所述组合物包含足够量的福莫特罗从而可以提供选自以下组的递送剂量：MDI每次启动 作用可以产生高达约30μg、高达约10μg、高达约5μg、高达约2.5μg、高达约2μg、或高达约1.5μg。为了实现本发明所述的递送剂量，当本发明所述组合物包含福莫特罗作为活性剂时，在特定实施例中，组合物所包含的福莫特罗的量可以选自例如约0.01mg/ml至约1mg/ml之间、约0.01mg/ml至约0.5mg/ml之间，以及约0.03mg/ml至约0.4mg/ml之间。
当本发明所述的共悬浮液药物组合物包含LABA活性剂时，在某些实施例中活性可以是沙美特罗，包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物。沙美特罗可用于治疗例如本发明所述那些炎性或阻塞性肺部疾病或症状。此外，在将沙美特罗作为LABA活性剂时，在某些此种实施例中组合物还可以包括LAMA或皮质类固醇活性剂。在其他此种实施例中，组合物包括沙美特罗与LAMA活性剂和皮质类固醇的组合。沙美特罗及其药学上可接受的盐以及它们的制备方法已经记载在例如U.S.专利号4,992,474、U.S.专利号5,126,375、及U.S.专利5,225,445中。
当包含作为LABA活性剂的沙美特罗时，在某些实施例中，本发明所述的组合物所包含的沙美特罗的浓度可以实现选自以下组的目标递送剂量：MDI每次启动作用可以产生约2μg至约120μg之间、约4μg至约40μg之间、约8μg至约20μg之间、约8μg至约40μg之间、约20μg至约40μg之间、约12μg至约120μg之间。在其他实施例中，本发明所述组合物可以包含足够量的沙美特罗从而可以提供选自以下组的目标递送剂量：MDI每次启动作用可以产生高达约120μg、高达约40μg、高达约20μg、高达约10μg、高达约8μg、或高达约6μg。为实现本发明所述的目标递送剂量，当本发明所述组合物包含沙美特罗作为活性剂时，在特定实施例中组合物所包含的沙美特罗的量可以选自例如约0.04mg/ml至约4mg/ml之间、约0.04mg/ml至约2.0mg/ml之间、以及约0.12mg/ml至约0.8mg/ml之间。例如，本发明所述组合物可以包含足够的沙美特罗以实现选自以下组的目标递送剂量：约4μg至约120μg之间、约20μg至约100μg之间、以及约40μg至约120μg之间。在其他实施例中，本发明所述组合物可以包含足够量的沙美特罗从而提供选自以下组的目标递送剂量：MDI每次启动作用可以产生高达约100μg、高达约40μg、或高达约15μg。
在某些实施例中，本发明所述的组合物包含长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)活性剂。本发明所述的组合物中可以使用的LAMA活性剂的实例包括甘罗溴铵、迪西皮罗 尼姆、噻托溴铵、曲司氯胺、阿地溴铵和达托平，包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物。在某些实施例中，本发明所述的组合物包含LAMA活性剂与LABA活性剂或皮质类固醇的组合。在其他此种实施例中，本发明所述的组合物包含LAMA活性剂与LABA和皮质类固醇活性剂的组合。当组合物包含LAMA活性剂时，在特定实施例中，可以选择甘罗溴铵，包括其任意药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物。
甘罗溴铵可用于治疗炎性或阻塞性肺部疾病或症状，例如那些本发明所述的那些疾病或症状。作为抗胆碱能药物的甘罗溴铵可以充当支气管扩张剂并提供分泌抑制效应，从而为那些以粘膜分泌增加为特征的肺部疾病或症状发挥有益的治疗应用。甘罗溴铵是一种四价铵盐。在适当的情况下，甘罗溴铵可以使用其盐(如碱金属盐或铵盐、或作为酸加成盐)或酯或溶剂化物(水合物)的形式。此外，甘罗溴铵可以是各种结晶形式或异构形式或异构形式的混合物，例如，可以是纯的异构体、异构体的混合物、外消旋体或其混合物。在这方面，可以选择甘罗溴铵的适宜形式从而使甘罗溴铵的活性和/或稳定性最优化和/或使甘罗溴铵在悬浮介质中的溶解度最小化。适宜的平衡离子为药学上可接受的平衡离子，包括例如：氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、对氯苯甲酸盐、二苯基乙酸盐或三苯基乙酸盐、邻羟基苯甲酸盐、对羟基苯甲酸盐、1-羟基萘基-2-羧酸盐、3-羟基萘基-2-羧酸盐、甲磺酸盐及苯磺酸盐。在本发明所述组合物的特定实施例中，使用甘罗溴铵的氢溴酸盐即溴化3-[(环戊基-羟苯乙酰基)氧]-1，1-二甲基吡咯烷，其可以采用U.S.专利号2,956,062中公开的方法来进行制备。
当本发明所述组合物包含甘罗溴铵时，在某些实施例中，该组合物可以包含足够的甘罗溴铵从而可以提供选自以下组的递送剂量：每次MDI启动作用可以产生约10μg至约100μg之间、约15μg至约100μg之间、约15μg至约80μg之间以及约10μg至约80μg之间。在其他此种实施例中，该制剂包含足够的甘罗溴铵从而可以提供选自以下组的递送剂量：每次MDI启动作用可以产生高达约100μg、高达约80μg、高达约40μg、高达约20μg、或高达约10μg。在进一步的实施例中，该制剂可以包含足够的甘罗溴铵从而可以提供选自以下组的递送剂量：每次MDI启动作用可以产生约9μg、约18μg、约36μg和约72μg。为实现本发明期望的递送剂量，当本 发明所述的组合物包含甘罗溴铵作为活性剂时，在特定实施例中组合物所含的甘罗溴铵的量可以选自例如，约0.04mg/mL至约2.25mg/mL之间。
在其他实施例中，噻托溴铵包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物，可以作为LAMA活性剂包含在本发明所述的组合物中。噻托溴铵是一种已知的适合用于治疗如本发明所述的与肺部炎症或阻塞相关的疾病或症状的长效抗胆碱能药物。噻托溴铵包括其晶体形式及药学上可接受的盐的形式已经记载在例如U.S.专利号5,610,163、U.S.专利号RE39820、U.S.专利号6,777,423、及U.S.专利号6.908,928中。当本发明所述的组合物包含噻托溴铵时，在某些实施例中该组合物可以包含足够的噻托溴铵从而可以提供选自以下组的递送剂量：每次MDI启动作用可以产生约2.5μg至约25μg之间、约4μg至约25μg之间、以及约2.5μg至约20μg之间、以及约10μg至约20μg之间。在其他此种实施例中，该制剂可以包含足够的噻托溴铵从而可以提供选自以下组的递送剂量：每次MDI启动作用可以产生高达约25μg、高达约20μg、高达约10μg、高达约5μg、或高达约2.5μg。在进一步的实施例中，该制剂可以包含足够的噻托溴铵从而可以提供选自以下组的递送剂量：每次MDI启动作用可以产生约3μg、6μg、9μg、18μg、以及36μg。为实现本发明所述的递送剂量，当本发明所述的组合物包含噻托溴铵作为活性剂时，在特定实施例中组合物所含的噻托溴铵的量可以选自例如约0.01mg/mL至约0.5mg/mL之间。
在其他实施例中，本发明所述组合物包含皮质类固醇。此种活性剂可以选自例如倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氟尼缩松、氟替卡松、甲基泼尼松龙、莫米松、泼尼松以及曲安西龙，包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物。在某些实施例中，此种组合物包含皮质类固醇活性剂与LAMA或LABA活性剂的组合。在其他此种实施例中，组合物包含皮质类固醇活性剂与LAMA和LABA活性剂的组合物。当组合物包含皮质类固醇活性剂时，在特定实施例中可以选择莫米松。
莫米松及其药学上可接受的盐例如糠酸莫米松以及这些物质的制备方法是已知的并且已经记载在例如U.S.专利号4,472,393、U.S.专利号5,886,200、以及U.S.专利号6,177,560中。莫米松适合用于治疗如本发明所述的那些与肺部炎症或阻塞相关的疾病或症状(参考例如U.S.专利号5,889,015、U.S.专利号6,057,307、U.S.专利号6,057,581、U.S.专利号6,677,322、U.S.专利号6,677,323以及U.S.专利号6,365,581)。
当本发明所述的组合物包含莫米松时，在特定实施例中组合物包含足够量的莫米松(包括任何其药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物)从而可以实现选自以下组的目标递送剂量：每次MDI启动作用可以产生约20μg至约400μg之间、约20μg至约200μg之间、约50μg至约200μg之间、约100μg至约200μg之间、约20μg至约100μg之间、以及约50μg至约100μg之间。在其他实施例中，本发明所述的组合物可以包含足够量的莫米松(包括任何其药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物)从而可以提供选自以下组的目标递送剂量：每次MDI启动作用可以产生高达约400μg、高达约200μg、或高达约100μg。
在其他实施例中，本发明所述组合物包含选自氟替卡松及布地奈德的皮质类固醇。氟替卡松及布地奈德都适用于治疗本发明所述的那些与肺部炎症或阻塞相关的病症。氟替卡松、其药学上可接受的盐例如氟替卡松丙酸酯以及这些物质的制备方法都是已知的并且记载在例如U.S.专利号4,335,121、U.S.专利号4,187,301以及U.S.专利公开号US2008125407中。布地奈德亦是已知的并且记载在例如U.S.专利号3,929,768中。在某些实施例中，本发明所述的组合物可以包含足够量的氟替卡松包括任何其药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物，从而可以实现选自以下组的目标递送剂量：MDI每次启动作用可以产生约20μg至约200μg之间、约50μg至约175μg之间、以及约80μg至约160μg之间。在其他实施例中，本发明所述组合物可以包含足够量的氟替卡松包括任何其药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物，从而可以提供选自以下组的目标递送剂量：MDI每次启动作用可以产生高达约175μg、高达约160μg、高达约100μg、或高达约80μg。在特定实施例中，本发明所述组合物可以包含足够量的布地奈德包括任何其药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物，从而可以提供选自以下组的目标递送剂量：MDI每次启动作用可以产生约30μg至约240μg之间、约30μg至约120μg之间、以及约30μg至约50μg之间。在其他实施例中，本发明所述组合物可以包含足够量的布地奈德，包括任何其药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物，从而可以提供选自以下组的目标递送剂量：MDI每次启动作用可以产生高达约240μg、高达约120μg、或高达约50μg。
在每个实施例中，本发明所述的组合物包含两种或多种活性剂。在某些实施例中，组合物包含可以与单一悬浮颗粒共悬浮的两种或多种活性剂颗粒的组合。可选地，组合物可以包含可以与两种或多种不同的悬浮颗粒共悬浮的两种或多种活性剂颗 粒。作为其他选择，本发明所述的组合物可以包含单一活性剂颗粒与单一悬浮颗粒悬浮，其中单一活性剂颗粒包含一种或多种活性剂，单一悬浮颗粒包含一种或多种活性剂颗粒。更进一步地，本发明所述的组合物可以包含两种或多种活性剂，且这些活性剂组合在单一的活性剂颗粒中。例如，当使用一种或多种辅料或佐剂以及活性剂物质来制备活性剂颗粒时，这种活性剂颗粒可以包含含有两种或多种不同活性剂的颗粒。
(iii)悬浮颗粒
本发明所述的共悬浮液组合物所包含的悬浮颗粒可以促进那些包含在组合物中的活性剂的稳定性及递送性能。虽然可以使用不同形式的悬浮颗粒，但是悬浮颗粒通常由药理学惰性的物质形成，该物质可以被吸入并且其在所选的推进剂中是不可溶的。通常，大部分悬浮颗粒具有在可呼入范围内的尺寸。因此，在特定实施例中，悬浮颗粒的MMAD不超过约10μm，但是又不小于约500nm。在另一可选实施例中，悬浮颗粒的MMAD处于约5μm至约750nm之间。在另一实施例中，悬浮颗粒的MMAD处于约1μm至约3μm之间。当用在经鼻递送的MDI实施例时，悬浮颗粒的MMAD处于10μm至50μm之间。
为使得可吸入的悬浮粒径处在所述的MMAD范围内，悬浮颗粒通常具有介于约0.2μm至约50μm之间的体积中值光学直径。在一个实施例中，悬浮颗粒具有不超过约25μm的体积中值光学直径。在另一实施例中，悬浮颗粒具有选自以下组的体积中值光学直径：约0.5μm至约15μm之间、约1.5μm至约10μm之间以及约2μm至约5μm之间。
本发明所述的组合物所包含的悬浮颗粒的浓度可以根据例如所使用的活性剂颗粒及悬浮介质的量来进行调整。在一个实施例中，悬浮介质所包含的悬浮颗粒的浓度选自以下组：约1mg/ml至约15mg/ml、约3mg/ml至约10mg/ml、约5mg/ml至约8mg/ml、以及约6mg/ml。在另一实施例中，悬浮介质所包含的悬浮颗粒的浓度高达约30mg/ml。在另一实施例中，悬浮介质所包含的悬浮颗粒的浓度高达约25mg/ml。
通过选择悬浮颗粒与活性剂的相对量可以实现本发明所期望的共悬浮液。当悬浮颗粒的量以质量计超过活性剂颗粒的量时可以实现共悬浮液组合物。例如，在特定实施例中，悬浮颗粒总质量与活性剂颗粒总质量的比例可以介于约3∶1至约15∶1、或可选地，介于约2∶1至8∶1之间。可选地，取决于所使用的悬浮颗粒及活性剂颗粒的性质，悬浮颗粒总质量与活性剂颗粒总质量的比例可以大于1，比如高达约1.5、高达约 5、高达约10、高达约15、高达约17、高达约20、高达约30、高达约40、高达约50、高达约60、高达约75、高达约100、高达约150、以及高达约200。在更进一步的实施例中，悬浮颗粒总质量与活性剂颗粒总质量的比例可以选自介于约10至约200之间、约60至约200之间、约15至约60之间、约15至约170之间、约15至约60之间、约16、约60以及约170。
在其他实施例中，悬浮颗粒的量以质量计小于活性剂颗粒的质量。例如，在特定实施例中，悬浮颗粒的总质量可以低至活性剂颗粒总质量的20％。然而，在一些实施例中，悬浮颗粒的总质量也可以约等于或等于活性剂颗粒的总质量。
适用于本发明所述的组合物的悬浮颗粒可以由一种或多种药学上可接受的材料或赋形剂形成，并且其适于通过吸入递送且基本上不会降解或溶于悬浮介质。在一个实施例中，本发明所定义的多孔微观结构可以用作悬浮颗粒。可用于形成本发明所述的悬浮颗粒的示例性赋形剂包括但不限于：(a)碳水化合物，如单糖，比如果糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；如双糖，比如蔗糖、乳糖、海藻糖、纤维二糖等；环糊精，比如2-羟丙基-β-环糊精；以及多糖，比如棉子糖、麦芽糊精、右旋糖酐、淀粉、甲壳素、壳聚糖、菊糖等；(b)氨基酸，比如丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等；(c)由有机酸和碱制得的金属及有机盐，比如柠檬酸钠、抗坏血酸钠、葡萄糖酸镁、葡萄糖酸钠、缓血酸胺盐酸盐等；(d)肽及蛋白质，比如阿斯巴甜、三亮氨酸、人血清白蛋白、胶原蛋白、明胶等；(e)醛糖醇，比如甘露糖醇、木糖醇等；(f)合成或天然的聚合物或其组合，比如聚乳酸、聚乳酸己交酯、环糊精、聚丙烯酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚酐、聚内酰胺、聚氯乙烯吡咯烷酮、透明质酸、聚乙二醇；以及(g)包含氟化或非氟化化合物的表面活性剂，比如饱和及不饱和的脂质、非离子清洁剂、非离子嵌段共聚物、离子表面活性剂及其组合。在特定实施例中，悬浮颗粒可以包括钙盐，如氯化钙，参见例如U.S.专利号7,442,388。
此外，可以使用天然的和合成来源的磷脂制备适用于本发明所述的组合物的悬浮颗粒。在特定实施例中，所选磷脂在大于40℃时具有从凝胶至液晶的相转变。示例性的磷脂是相对长链(即，C16-C22)的饱和磷脂且可以包含饱和磷脂，比如具有16C或18C(十六酰及十八酰)酰基链长度的磷脂酰胆碱。示例性的磷脂包括，磷酸甘油酯比如二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酸酰基磷脂酰胆碱、二花生酯酰基磷脂酰胆 碱、二山嵛酰基磷脂酰胆碱、二磷脂酰甘油、短链磷脂酰胆碱、长链饱和磷脂酰乙醇胺、长链饱和磷脂酰丝氨酸、以及长链饱和磷脂酰肌醇。更多的赋形剂已经公开在国际专利公开号WO 96/32149以及U.S.专利号6,358,530、6,372,258及6,518,239中。
在特定实施例中，悬浮颗粒可以通过使用一种或多种本发明所述的脂质、磷脂或糖类来形成。在一些实施例中，悬浮颗粒包含一种或多种表面活性剂。由一种或多种表面活性剂形成或包含该表面活性剂的悬浮颗粒的使用可以促进所选活性剂的吸收，从而增加其生物利用度。本发明所述的悬浮颗粒，例如通过使用一种或多种脂质形成的悬浮颗粒可以呈现出期望的表面粗糙度(糙度)，从而进一步减少颗粒间的相互作用以及通过减少颗粒-颗粒间相互作用的表面区域而促进气溶胶化作用。在更进一步的实施例中，在适宜情况下，可以使用那些天然存在于肺中的脂质来形成悬浮颗粒，因为这种悬浮颗粒具有减少助噬作用(因此可以减少肺泡巨噬细胞的吞噬作用)的潜力，所以可以在肺中提供更长寿命的控释颗粒。
在另一方面，类似于国际专利申请号WO 2005/000267中公开的那样，本发明所述的组合物可以选择使用适宜的悬浮颗粒从而增加所选活性剂的贮存稳定性。例如，在一个实施例中，悬浮颗粒可以包含药学上可接受的并且具有至少55℃、至少75℃或至少100℃Tg的玻璃稳定化的赋形剂。适用于本发明所述的组合物的玻璃形成剂包括但不限于，一种或多种三亮氨酸、柠檬酸钠、磷酸钠、抗坏血酸、菊糖、环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、脯氨酸。形成玻璃的赋形剂的更多实例已经公开在U.S.专利号RE 37,872、5,928,469、6,258,341及6,309,671中。
可以根据需要来对悬浮颗粒进行设计、尺寸化及成形从而可以提供期望的稳定性及活性剂递送特性。在一个示例性的实施例中，悬浮颗粒含有本发明所述的多孔微观结构。当使用多孔微观结构作为本发明所述组合物中的悬浮颗粒时，其可以通过使用一种或多种本发明所述的赋形剂来形成。例如，在特定实施例中，多孔微观结构可以包含下列物质中的至少一种：脂质、磷脂、非离子清洁剂、非离子嵌段共聚物、离子表面活性剂、生物相容性的氟化表面活性剂以及它们的组合，尤其是那些已经被批准用于肺部的物质。可用于制备多孔微观结构的特定表面活性剂包括，泊洛沙姆188、 泊洛沙姆407以及泊洛沙姆338。其他特定表面活性剂包括油酸或其碱金属盐。在一个实施例中，多孔微观结构包含大于约10％w/w的表面活性剂。
在一些实施例中，悬浮颗粒可以通过使用氟碳油(如全氟溴辛烷、全氟萘烷)形成水包油型乳液的方式来制备得到，该氟碳油可通过使用如长链饱和磷脂的表面活性剂来进行乳化。随后可以将所得的水乳液中的全氟碳使用高压均化器进行均质化以减少油滴尺寸。全氟碳乳液可进料到喷雾干燥器中，若希望多孔微观结构中包含活性剂则可以可选地与活性剂溶液一起进料。众所周知，喷雾干燥是一种可以将液体进料转化成干燥微粒形式的工艺。喷雾干燥已被用来提供用于各种不同给药途径包括吸入给药在内的粉末药物。可以通过调整喷雾干燥器的操作条件(比如入口及出口温度、进料速率、雾化压力、干燥气体流速以及喷嘴结构)来制备所需的微粒尺寸，进而制得干燥的微观结构。这些制备示例性的多孔微观结构的方法已经公开在Weers等人的U.S.专利6,309,623中。
本发明所述的多孔微观结构也可以通过先冻干然后再进行粉碎或微粒化的方法来制备。冻干是冷冻-干燥工艺，冷冻后组合物中的水可以被升华除去。该工艺可以在不需要高温的条件下来进行干燥。在更进一步的实施例中，悬浮颗粒可通过使用喷雾干燥工艺来制备，例如U.S.专利5,727,333中所记载的那样。
此外，本发明所述的悬浮颗粒可以含有填装剂，比如聚合颗粒。聚合性聚合物可以由生物相容性和/或生物可降解的聚合物、共聚物或其混合物来形成。在一个实施例中，可以使用能形成空气动力学轻细微粒的聚合物，比如官能化的聚酯接枝共聚物以及生物可降解的聚酐。例如，可以使用基于含有聚(羟酸)聚酯的填装侵蚀聚合物。可以使用聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)或其共聚物形成悬浮颗粒。聚酯可以包括带电的基团或者可以官能化的基团，比如氨基酸。例如，悬浮颗粒可以由聚(D，L乳酸)和/或聚(D，L-乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)所形成，其包含表面活性剂例如DPPC。
用于悬浮颗粒的其他可能的候选聚合物可以包括，聚酰胺，聚碳酸酯，聚烯如聚乙烯、聚丙烯，聚乙二醇，聚(环氧乙烷)，聚(对苯二甲酸乙二酯)，聚乙烯基类化合物如聚乙烯醇、聚乙烯醚和聚乙烯酯，丙烯酸和甲基丙烯酸的聚合物，纤维素及其他多糖，以及肽或蛋白质，或它们的共聚物或混合物。可以针对不同的控释药物递 送应用的需要来选择使用那些在体内具有适宜的稳定性和降解速度的聚合物，或者通过修饰使该等聚合物具有该适宜的稳定性和降解速度。
本发明所述组合物可以包含两种或多种类型的悬浮颗粒。更进一步的，本发明的组合物可以包含其中含有一种或多种活性剂的悬浮颗粒。当活性剂包含在悬浮颗粒中时，该悬浮颗粒应具有可吸入的尺寸并且可以通过使用例如本发明所述的方法和物质来进行配制和生产。
根据本发明的教导所配制的组合物可以抑制组合物中活性剂的降解。例如，在特定实施例中，本发明所述组合物可以抑制包含在组合物中的活性剂的絮凝、聚集以及溶液介导转化作用中的一种或多种现象。本发明所述的药物组合物适合通过MDI以一种特定的方式来进行呼吸道药物递送，该方式可以使两种或多种活性剂的组合所包含的每种活性剂都达到期望的递送剂量均匀性(“DDU”)，甚至是当该组合含有有效的及高效的活性剂时也能达到。如本发明包括的实施例中所详细描述的，即使是在递送非常低剂量的两种或多种活性剂时，本发明所述的组合物也可以在排空MDI罐的全程中使每种活性剂的DDU达到±30％或更高。在一个此种实施例中，本发明所述组合物可以在排空MDI罐的全程中使每种活性剂的DDU达到±25％或更高。在另一此种实施例中，本发明所述组合物可以在排空MDI罐的全程中使每种活性剂的DDU达到±20％或更高。
本发明所述的组合物还可以在排空MDI罐的全程中将FPF和FPD性能基本上维持不变，即便是在加速降解条件下。比如，本发明所述组合物在排空MDI罐的全程中可以将FPF及FPD性能维持在其原值的80％、90％、95％或更多，即便是在加速降解的条件下。当使用非CFC推进剂进行配制并消除或基本上避免了那些包含多种活性剂的组合物所通常存在的药物效应时，本发明所述组合物仍能提供实现此种性能的额外益处。在特定实施例中，当采用只含有一种或多种没有通过添加例如助溶剂、反溶剂、增溶剂、佐剂或其他推进剂修饰物质中的一种或多种来对其性能进行过改进的非CFC推进剂的悬浮介质进行配制时，本发明所述组合物仍可以实现目标DDU、FPF及FPD性能中的一种或全部。
在一个实施例中，本发明所述的通过定量吸入器递送的共悬浮液组合物包含：含有药学上可接受的HFA推进剂的悬浮介质；含有甘罗溴铵包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的第一活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且 其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约15μg至约80μg之间的甘罗溴铵递送剂量；含有福莫特罗包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的第二活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约2μg至约10μg之间的福莫特罗递送剂量；以及多种含有多孔微观结构的可吸入悬浮颗粒，该悬浮颗粒具有1.5μm至约10μm之间的体积中值光学直径，其中所述的第一和第二活性剂颗粒与所述的多种悬浮颗粒之间发生缔合作用从而形成共悬浮液。在一个此种实施例中，悬浮颗粒的总质量与第一和第二活性剂颗粒的总质量之间的比例选自约3∶1至约15∶1之间以及约2∶1至8∶1之间。
在另外一个实施例中，本发明所述的通过定量吸入器递送的共悬浮液组合物包含：含有药学上可接受的HFA推进剂的悬浮介质；含有噻托溴铵包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的第一活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约5μg至约20μg之间的噻托溴铵递送剂量；含有福莫特罗包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的第二活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约2μg至约10μg之间的福莫特罗递送剂量；以及多种含有多孔微观结构的可吸入悬浮颗粒，该悬浮颗粒具有1.5μm至约10μm之间的体积中值光学直径，其中所述的第一和第二活性剂颗粒与所述的多种悬浮颗粒之间发生缔合作用从而形成共悬浮液。在一个此种实施例中，悬浮颗粒的总质量与第一和第二活性剂颗粒的总质量之间的比例选自约3∶1至约15∶1之间以及约2∶1至8∶1之间。
在另外一个实施例中，本发明所述的通过定量吸入器递送的共悬浮液组合物包含：含有药学上可接受的HFA推进剂的悬浮介质；含有甘罗溴铵包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的多种活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约15μg至约80μg之间的甘罗溴铵递送剂量；以及含有福莫特罗包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的多种可吸入悬浮颗粒，其中所述的多种悬浮颗粒具有约1.5μm至约10μm之间的体积中值光学直径并且其在悬浮介质中的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约2μg至约10μg之间的福莫特罗递送剂量，这些悬浮颗粒可以跟 所述的多种活性剂颗粒发生缔合作用从而形成共悬浮液。在一个此种实施例中，悬浮颗粒的总质量与第一和第二活性剂颗粒的总质量之间的比例选自约3∶1至约15∶1之间以及约2∶1至8∶1之间。
在另外一个实施例中，本发明所述的通过定量吸入器递送的共悬浮液组合物包含：含有药学上可接受的HFA推进剂的悬浮介质；含有噻托溴铵包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的多种活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约5μg至约20μg之间的噻托溴铵递送剂量；以及含有福莫特罗包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的多种可吸入悬浮颗粒，其中所述的多种可吸入悬浮颗粒具有约1.5μm至约10μm之间的体积中值光学直径并且其在悬浮介质中的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约2μg至约10μg之间的福莫特罗递送剂量，这些可吸入悬浮颗粒可以跟所述的多种活性剂颗粒发生缔合作用从而形成悬浮液。在一个此种实施例中，悬浮颗粒的总质量与第一和第二活性剂颗粒的总质量之间的比例选自约3∶1至约15∶1之间以及约2∶1至8∶1之间。
在另外一个实施例中，本发明所述的通过定量吸入器递送的共悬浮液组合物包含：含有药学上可接受的HFA推进剂的悬浮介质；含有甘罗溴铵包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的第一活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约15μg至约80μg之间的甘罗溴铵递送剂量；含有福莫特罗包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的第二活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约2μg至约10μg之间的福莫特罗递送剂量；第三活性剂，其含有选自倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氟尼缩松、氟替卡松、甲基泼尼松龙、莫米松、泼尼松以及曲安西龙包括任何它们药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的皮质类固醇；以及多种含有多孔微观结构的可吸入悬浮颗粒，该悬浮颗粒具有1.5μm至约10μm之间的体积中值光学直径，其中所述的第一、第二和第三活性剂颗粒与所述的多种悬浮颗粒发生缔合作用从而形成共悬浮液。在一个此种实施例中，以体积计至少90％的第一、第二和第三活性剂颗粒具有小于7μm的光学直径，悬浮颗粒的总质量与第一、第二和第三活性剂颗粒的总质量之间的比例选自约3∶1至约15∶1之间及约2∶1至8∶1之间。
在另外一个实施例中，本发明所述的通过定量吸入器递送的共悬浮液组合物包含：含有药学上可接受的HFA推进剂的悬浮介质；含有甘罗溴铵包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的第一活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约15μg至约80μg之间的甘罗溴铵递送剂量；含有福莫特罗包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的第二活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约2μg至约10μg之间的福莫特罗递送剂量；含有布地奈德包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的第三活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约30μg至约50μg之间的布地奈德递送剂量；以及多种含有多孔微观结构的可吸入悬浮颗粒，该悬浮颗粒具有1.5μm至约10μm之间的体积中值光学直径，其中所述的第一、第二和第三活性剂颗粒与所述的悬浮颗粒发生缔合作用从而形成共悬浮液。在一个此种实施例中，以体积计至少90％的第一、第二和第三活性剂颗粒具有小于7μm的光学直径，悬浮颗粒的总质量与第一、第二和第三活性剂颗粒的总质量之间的比例选自约3∶1至约15∶1之间及约2∶1至8∶1之间。
在另外一个实施例中，本发明所述的通过定量吸入器递送的共悬浮液组合物包含：含有药学上可接受的HFA推进剂的悬浮介质；含有噻托溴铵包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的第一活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约5μg至约20μg之间的噻托溴铵递送剂量；含有福莫特罗包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的第二活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约2μg至约10μg之间的福莫特罗递送剂量；含有布地奈德包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的第三活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约30μg至约50μg之间的布地奈德递送剂量；以及多种含有多孔微观结构的可吸入悬浮颗粒，该悬浮颗粒具有1.5μm至约10μm之间的体积中值光学直径，其中所述的第一、第二和第三活性剂颗粒与所述的多种悬浮颗粒发生缔合作用从而形成共悬浮液。在一个此种实施例中，以体积计至少90％的第一、第二和第三活性 剂颗粒具有小于7μm的光学直径，悬浮颗粒的总质量与第一、第二和第三活性剂颗粒的总质量之间的比例选自约3∶1至约15∶1之间及约2∶1至8∶1之间。
在另外一个实施例中，本发明所述的通过定量吸入器递送的共悬浮液组合物包含：含有药学上可接受的HFA推进剂的悬浮介质；含有甘罗溴铵包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的第一活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约15μg至约80μg之间的甘罗溴铵递送剂量；含有福莫特罗包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的第二活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约2μg至约10μg之间的福莫特罗递送剂量；含有莫米松包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的第三活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约20μg至约100μg之间的莫米松递送剂量；以及多种含有多孔微观结构的可吸入悬浮颗粒，该悬浮颗粒具有1.5μm至约10μm之间的体积中值光学直径，其中所述的第一、第二和第三活性剂颗粒与所述的多种悬浮颗粒发生缔合作用从而形成共悬浮液。在一个此种实施例中，以体积计至少90％的第一、第二和第三活性剂颗粒具有小于7μm的光学直径，悬浮颗粒的总质量与第一、第二和第三活性剂颗粒的总质量之间的比例选自约3∶1至约15∶1之间及约2∶1至8∶1之间。
在另外一个实施例中，本发明所述的通过定量吸入器递送的共悬浮液组合物包含：含有药学上可接受的HFA推进剂的悬浮介质；含有噻托溴铵包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的第一活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约5μg至约20μg之间的噻托溴铵递送剂量；含有福莫特罗包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的第二活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约2μg至约10μg之间的福莫特罗递送剂量；含有莫米松包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的第三活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约20μg至约100μg之间的莫米松递送剂量；以及多种含有多孔微观结构的可吸入悬浮颗粒，该悬浮颗粒具有1.5μm至约10μm之间的体积中值光学直径，其中所述的第一、第二和第三活性剂颗粒与所述的多种悬浮颗粒发生缔合作用从 而形成共悬浮液。在一个此种实施例中，以体积计至少90％的第一、第二和第三活性剂颗粒具有小于7μm的光学直径，悬浮颗粒的总质量与第一、第二和第三活性剂颗粒的总质量之间的比例选自约3∶1至约15∶1之间及约2∶1至8∶1之间。
在另外一个实施例中，本发明所述的通过定量吸入器递送的共悬浮液组合物包含：含有药学上可接受的HFA推进剂的悬浮介质；含有甘罗溴铵包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的第一活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约15μg至约80μg之间的甘罗溴铵递送剂量；含有福莫特罗包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的第二活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约2μg至约10μg之间的福莫特罗递送剂量；多种包含多孔微观结构的可吸入悬浮颗粒，其中所述的多孔微观结构含有选自倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氟尼缩松、氟替卡松、甲基泼尼松龙、莫米松、泼尼松以及曲安西龙包括任何它们药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的皮质类固醇，其中所述的悬浮颗粒具有约1.5μm至约10μm之间的体积中值光学直径，并且与所述的第一和第二活性剂颗粒发生缔合作用从而形成共悬浮液。在一个此种实施例中，以体积计至少90％的第一和第二活性剂颗粒具有小于7μm的光学直径，悬浮颗粒的总质量与第一和第二活性剂颗粒的总质量之间的比例选自约3∶1至约15∶1之间及约2∶1至8∶1之间。
在另外一个实施例中，本发明所述的通过定量吸入器递送的共悬浮液组合物包含：含有药学上可接受的HFA推进剂的悬浮介质；含有甘罗溴铵包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的第一活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约15μg至约80μg之间的甘罗溴铵递送剂量；含有福莫特罗包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的第二活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约2μg至约10μg之间的福莫特罗递送剂量；以及多种含有多孔微观结构的可吸入悬浮颗粒，该多孔微观结构含有布地奈德包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物，该悬浮颗粒含有足够的布地奈德从而可以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约30μg至约50μg之间的布地奈德递送剂量，该悬浮颗粒具有约1.5μm至约10μm之间的体积中值光学直径，并且 与所述的第一和第二活性剂颗粒发生缔合作用从而形成共悬浮液。在一个此种实施例中，以体积计至少90％的第一和第二活性剂颗粒具有小于7μm的光学直径，且悬浮颗粒的总质量与第一和第二活性剂颗粒的总质量的比例选自约3∶1至约15∶1之间及约2∶1至8∶1之间。
在另外一个实施例中，本发明所述的通过定量吸入器递送的共悬浮液组合物包含：含有药学上可接受的HFA推进剂的悬浮介质；含有甘罗溴铵包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的第一活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约15μg至约80μg之间的甘罗溴铵递送剂量；含有福莫特罗包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的第二活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约2μg至约10μg之间的福莫特罗递送剂量；以及多种含有多孔微观结构的可吸入悬浮颗粒，该多孔微观结构含有莫米松包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物，其中该悬浮颗粒含有足够的莫米松从而可以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约20μg至约100μg之间的莫米松递送剂量，该悬浮颗粒具有约1.5μm至约10μm之间的体积中值光学直径，并且与所述的第一和第二活性剂颗粒发生缔合作用从而形成共悬浮液。在一个此种实施例中，以体积计至少90％的第一和第二活性剂颗粒具有小于7μm的光学直径，且悬浮颗粒的总质量与第一和第二活性剂颗粒的总质量之间的比例选自约3∶1至约15∶1之间及约2∶1至8∶1之间。
在另外一个实施例中，本发明所述的通过定量吸入器递送的共悬浮液组合物包含：含有药学上可接受的HFA推进剂的悬浮介质；含有噻托溴铵包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的第一活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约5μg至约20μg之间的噻托溴铵递送剂量；含有福莫特罗包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的第二活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约2μg至约10μg之间的福莫特罗递送剂量；含有多孔微观结构的可吸入悬浮颗粒，该多孔微观结构含有选自倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氟尼缩松、氟替卡松、甲基泼尼松龙、莫米松、泼尼松以及曲安西龙包括任何它们药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的皮质类固醇，其中悬浮颗 粒具有约1.5μm至约10μm之间的体积中值光学直径，并且与第一和第二活性剂颗粒发生缔合作用从而形成共悬浮液。在一个此种实施例中，以体积计至少90％的第一和第二活性剂颗粒具有小于7μm的光学直径，且悬浮颗粒的总质量与第一和第二活性剂颗粒的总质量之间的比例选自约3∶1至约15∶1之间及约2∶1至8∶1之间。
在另外一个实施例中，本发明所述的通过定量吸入器递送的共悬浮液组合物包含：含有药学上可接受的HFA推进剂的悬浮介质；含有噻托溴铵包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的第一活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约5μg至约20μg之间的噻托溴铵递送剂量；含有福莫特罗包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的第二活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约2μg至约10μg之间的福莫特罗递送剂量；以及多种含有多孔微观结构的可吸入悬浮颗粒，该多孔微观结构含有布地奈德包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物，该悬浮颗粒含有足够的布地奈德从而使定量吸入器的每次启动作用可以产生约30μg至约50μg之间的布地奈德递送剂量，该悬浮颗粒具有约1.5μm至约10μm之间的体积中值光学直径，且与第一和第二活性剂颗粒发生缔合作用从而形成共悬浮液。在一个此种实施例中，以体积计至少90％的第一和第二活性剂颗粒具有小于7μm的光学直径，且悬浮颗粒的总质量与第一和第二活性剂颗粒的总质量之间的比例选自约3∶1至约15∶1之间及约2∶1至8∶1之间。
在另外一个实施例中，本发明所述的通过定量吸入器递送的共悬浮液组合物包含：含有药学上可接受的HFA推进剂的悬浮介质；含有噻托溴铵包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的第一活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约5μg至约20μg之间的噻托溴铵递送剂量；含有福莫特罗包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物的第二活性剂颗粒，该活性剂颗粒悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生约2μg至约10μg之间的福莫特罗递送剂量；以及多种包含多孔微观结构的可吸入悬浮颗粒，该多孔微观结构含有莫米松包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂化物，该悬浮颗粒含有足够的莫米松从而使定量吸入器的每次启动作用可以产生约20μg至约100μg之间的莫米松递送剂量，该 悬浮颗粒具有约1.5μm至约10μm之间的体积中值光学直径，且与第一和第二活性剂颗粒发生缔合作用从而形成共悬浮液。在一个此种实施例中，以体积计至少90％的第一和第二活性剂颗粒具有小于7μm的光学直径，且悬浮颗粒的总质量与第一和第二活性剂颗粒的总质量之间的比例选自约3∶1至约15∶1之间及约2∶1至8∶1之间。
III.定量吸入系统
如本发明方法中所提到的，本发明所公开的组合物可以用在MDI系统中。MDI可以被设置成递送特定量的气溶胶形式的药物。在一个实施例中，MDI系统包括用来存储压缩液相制剂的容器罐，其被设置在带有喷嘴的启动器上。MDI系统可以包含本发明所述的制剂，该制剂包含悬浮介质、至少一种类型的活性剂颗粒以及至少一种类型的悬浮颗粒。用于MDI的容器罐可以是任何适宜的结构，在一个示例性的实施例中，容器罐可以具有约5mL至约25mL的体积范围，比如具有19mL的体积。在振摇装置后，将喷嘴插入患者嘴巴中的唇齿之间。通常，患者深呼气以清空肺脏，然后在启动MDI药筒的同时进行缓慢的深呼吸。
在示例性的药罐的内部是计量阀，其带有能够容纳特定体积的制剂(如63μl或任何其它通过商业渠道可以获得的计量阀所能容纳的体积)的计量室，当启动时将该体积的制剂被释放到阀杆末端的扩张室中。启动器控制容器罐，并且还可以包括带有启动器喷嘴的端口，该启动器喷嘴可以用来容纳计量阀的阀杆。当启动时，特定体积的制剂会进入到扩张室，从启动喷嘴中释放出来并形成高速喷雾从而进入患者的肺部。
IV.方法
本发明提供了经呼吸递送包含本发明所述的至少两种活性剂的药物组合物的配制方法。在一个实施例中，该方法包括步骤：提供一种悬浮介质、一种或多种活性剂颗粒以及一种或多种悬浮颗粒，将这些组分进行组合以形成本发明所述的活性剂颗粒与悬浮颗粒相互缔合并共同处在悬浮介质内的共悬浮液制剂。在一个此种实施例中，活性剂颗粒与悬浮颗粒的缔合作用使得它们不会因为其在推进剂中的不同浮力而发生分离。应当理解，制备本发明所述药物组合物制剂的方法可以包括，提供两种或多种类型的活性剂颗粒与一种或多种悬浮颗粒的组合。在进一步的实施例中，该方法可以包括，按照一定的方式提供两种或多种悬浮颗粒与两种或多种活性剂颗粒的组合，所述 方式可以使该组合形成共悬浮液。在又一个实施例中，本发明所述的一种或多种活性剂颗粒可以与一种或多种悬浮颗粒组合。在特定实施例中，在活性剂颗粒包含的活性剂物质选自LABA、LAMA或皮质类固醇活性剂中的一种或多种。在某些实施例中，活性剂颗粒基本上由活性剂物质和其他辅料、佐剂和稳定剂等组成。
在提供两种或多种活性剂的稳定组合物的方法的特定实施例中，本发明提供了一种抑制经肺递送的药物组合物中的活性剂的溶液介导转化作用的方法。在一个实施例中，可以获得本发明所述的悬浮介质例如由HFA推进剂形成的悬浮介质。也可以获得活性剂颗粒，并且可以将悬浮介质、悬浮颗粒以及活性剂颗粒进行组合从而形成共悬浮液，其中活性剂颗粒与悬浮颗粒相互缔合并共同处在由悬浮介质所形成的连续相中。当跟那些不含悬浮颗粒的相同悬浮介质中所含的活性剂颗粒相比，可以发现本发明的共悬浮液对于那些引起不可逆的结晶聚集现象的溶液介导相转化作用具有更高的耐受性，因而其可以提高稳定性和剂量均匀性。
在进一步的实施例中，形成含有两种或多种活性剂的经肺递送的稳定组合物的方法包括，在排空MDI罐的全程中保持组合物的FPF和/或FDP。在那些保持经肺递送药物制剂的FPF和/或FPD的方法的特定实施例中，可以提供一种本发明所述的可吸入共悬浮液，该共悬浮液在排空MDI罐的全程中可以将FPD和/或FPF分别维持在其初始FPD和/或FPF的±20％、±10％、或甚至±5％内。即便当共悬浮液处于加速降解的条件下，依然可以实现该性能。在一个实施例中，可以获得本发明所述的悬浮介质比如由HFA推进剂形成的悬浮介质。也可以获得或者制得本发明所述的悬浮颗粒。也可以获得一种或多种类型的本发明所述的活性剂颗粒，并将悬浮介质、悬浮颗粒以及活性剂颗粒进行组合从而形成共悬浮液，其中活性剂颗粒与悬浮颗粒相互缔合并共同处在悬浮介质中。即便将此种组合物暴露在一次或多次循环变温处理后，共悬浮液也可以将FPD或FPF维持在组合物暴露在一次或多次循环变温处理前的±20％、±10％、或甚至±5％内。
本申请公开了制备可以经肺递送两种或多种活性剂的MDI的方法。在某些实施例中，这种方法可以包括用活性剂颗粒及悬浮颗粒装填本发明所述的容器罐。可以将启动器阀安装在容器罐的一端并密封容器罐。可以调整启动器阀从而使得MDI每次启动作用可以递送定量的包含在共悬浮组合物中的活性剂。可以使用药学上可接受的悬浮 介质比如本发明所述的推进剂来填装容器罐，从而活性剂颗粒和悬浮颗粒可以在悬浮介质中形成稳定的共悬浮液。
在使用本发明所述的组合物经呼吸递送两种或多种活性剂的方法中，该组合物可通过MDI进行递送。因此，在此种方法的特定实施例中，可以获得装填有本发明所述组合物的MDI，并通过MDI的启动作用将两种或多种活性剂经肺递送给患者。例如，在一个实施例中，该方法包括经肺递送两种或多种活性剂，在振摇MDI装置后将接嘴插入到患者嘴巴的唇齿之间。通常，患者先深呼气以清空肺脏然后在启动MDI药罐的同时进行一次深呼吸。当启动时，特定体积的制剂会先进入到扩张室，然后从启动喷嘴中释放出来形成高速喷雾进入到患者肺部。在一个实施例中，在排空MDI罐的全程中，每种活性剂的递送剂量不会超过高于平均递送剂量的30％，也不会少于低于平均递送剂量的30％。因此，本申请可以提供一种使MDI递送的两种或多种活性剂的DDU达到所需值的方法。在此种实施例中，该方法可以在排空递送共悬浮液的MDI罐的全过程中，使得MDI罐递送的两种或多种活性剂中的每种活性剂的DDU达到例如±30％或更高的DDU、±25％或更高的DDU、以及±20％或更高的DDU。
本发明提供了治疗那些遭受炎性或阻塞性肺部疾病或症状的患者的方法。在特定的实施例中，此种方法包括经肺递送治疗有效量的本发明的药物组合物，在某些此种实施例中，通过使用MDI递送组合物以实现药物制剂的经肺给药。拟治疗的疾病或症状可以选自任何可以对例如本发明所述的活性剂产生应答反应的炎症或阻塞性肺病或症状。在某些实施例中，活性剂组合包括选自LAMA、LABA或皮质类固醇活性剂中的至少一种活性剂。在特定实施例中，本发明所述的药物组合物可用于治疗选自以下组的疾病或症状：哮喘、COPD、其他药物疗法继发的气道高反应性恶化、过敏性鼻炎、鼻窦炎、肺血管收缩、炎症、过敏、呼吸障碍、呼吸窘迫综合征、肺动脉高压、肺血管收缩、肺气肿、以及任何可以对本发明的活性剂联合给药产生应答反应的其他呼吸系统疾病、症状、性状、基因型或表型。在某些实施例中，本发明所述的药物组合物可用于治疗与囊性纤维化相关的肺部炎症和阻塞。
此外，MDI递送的本发明药物组合物可以提供所需的药效学(PD)性能。在特定实施例中，经肺递送本发明所述的药物组合物可以使肺容量发生快速明显的改善，这可以用患者一秒钟用力呼气量(FEV1)的改进程度来进行表征。例如，在特定实施例中，本申请提供了一种实现临床相关的FEV1增加的方法，此种方法包括提供本发明 所述的含有LABA或LAMA活性剂的共悬浮液组合物并通过MDI将这种组合物给予那些遭受肺部炎症或梗阻的患者。在一个此种实施例中，组合物包含的活性剂包括选自以下组中的一种组合：LABA和LAMA活性剂的组合，LABA和皮质类固醇活性剂的组合，LAMA和皮质类固醇活性剂的组合，以及LABA、LAMA和皮质类固醇活性剂的组合。就本发明的目的而言，临床相关的FEV1增加量为100ml或更多，在本发明所述方法的特定实施例中，将本发明组合物给予患者可以在在1小时或更短时间内使FEV1发生临床意义上的显著增加。在其他此种实施例中，通过MDI将本发明的组合物给予患者可以在0.5小时或更短时间内使FEV1发生临床意义上的显著增加。
在进一步的实施例中，本发明提供了可以使FEV1增加100ml以上的方法。例如，在特定实施例中，所述方法包括在选自0.5小时或更短、1小时或更短、以及1.5小时或更短的时间内使FEV1增加150ml或以上。在其他实施例中，所述方法可以使在选自0.5小时或更短、1小时或更短、及1.5小时或更短、以及2小时或更短的时间内使FEV1增加200ml或以上。在特定的此种实施例中，组合物所含的活性剂包括选自以下组合中的一种组合：LABA和LAMA活性剂的组合，LABA和皮质类固醇活性剂的组合，LAMA和皮质类固醇活性剂的组合，LABA、LAMA和皮质类固醇活性剂的组合，其中所述组合物通过MDI递送给患者。
在更进一步的实施例中，本申请提供了一种实现和维持FEV1临床意义上的显著增加的方法。在特定实施例中，当通过MDI给予患者一次剂量的被配制成本申请所述的组合物的活性剂时，可以在选自0.5小时或更短、1小时或更短、以及1.5小时或更短的时间内使FEV1达到临床意义上的显著增加，并且FEV1这种临床意义上的显著增加可以维持12小时甚至更长。在特定的此种实施例中，FEV1的增加量可以选自150ml或更多、200ml或更多以及250ml或更多，并且FEV1的增加量维持在临床意义上的显著量的时间可以选自高达4小时、高达6小时、高达8小时、高达10小时、以及高达12小时或更长。在特定的此种实施例中，组合物所含的活性剂包括选自以下组合中的一种组合：LABA和LAMA活性剂的组合，LABA和皮质类固醇活性剂的组合，LAMA和皮质类固醇活性剂的组合，LABA、LAMA和皮质类固醇活性剂的组合，其中所述组合物通过MDI递送给患者。
本发明所述的组合物、系统及方法不但适合于在短时间内实现所需的药效学性能，并且在患者中实现此种结果的比例还很高。例如，本发明的方法在50％或更多的 遭受肺部炎症或梗阻的患者中可以使FEV1的增加量达到10％或更高。例如，在特定实施例中，使患者的FEV1增加10％或更高的方法包括，提供本发明所述的含有活性剂组合的共悬浮液组合物，其中至少一种活性剂选自本发明所述的LABA、LAMA和皮质类固醇活性剂，并通过MDI将这种组合物给予那些遭受肺部炎症或梗阻的患者。在特定的此种实施例中，给予组合物可以在选自0.5小时或更短、1小时或更短、1.5小时或更短、以及2小时内使50％或更多的患者的FEV1增加量达到10％或更高。在其他的此种实施例中，给予组合物可以在选自0.5小时或更短、1小时或更短、1.5小时或更短、以及2小时或更短的时间内使60％或更多的患者的FEV1增加量达到10％或更高。在其他的此种实施例中，给予组合物可以在选自0.5小时或更短、1小时或更短、1.5小时或更短、以及2小时或更短的时间内使70％或更多的患者的FEV1增加量达到10％或更高。在其他的此种实施例中，给予组合物可以在选自0.5小时或更短、1小时或更短、1.5小时或更短、以及2小时或更短的时间内使80％或更多的患者的FEV1增加量达到10％或更高。在特定的此种实施例中，组合物所含的活性剂包括选自以下组合中的一种组合：LABA和LAMA活性剂的组合，LABA和皮质类固醇活性剂的组合，LAMA和皮质类固醇活性剂的组合，LABA、LAMA和皮质类固醇活性剂的组合，其中所述组合物通过MDI递送给患者。
在特定实施例中，本发明所述的方法可以治疗那些遭受肺部炎症或梗阻的患者，其中该方法包括提供含有本发明所述的活性剂组合的共悬浮液组合物并通过MDI将这种组合物给予那些遭受肺部炎症或梗阻的患者，通过MDI给予该组合物可以使那些患者的FEV1从基础值增加至少200ml，或者从基础值起增加12％或更多并且FEV1的总增加量至少150ml。在特定的此种实施例中，给予组合物可以在50％或者更多的患者中在1小时或更短、1.5小时或更短、2小时或更短、以及2.5小时或更短的时间内使FEV1从基础值增加至少200ml，或者从基础值起增加12％或者更多并且FEV1的总增加量至少150ml。在其他此种实施例中，给予组合物可以在60％或者更多的患者中在1小时或更短、1.5小时或更短、2小时或更短、以及2.5小时或更短的时间内使FEV1从基础值增加至少200ml，或者从基础值起增加12％或更多并且FEV1的总增加量至少150ml。在其他此种实施例中，给予组合物可以在70％或者更多的患者中在1小时或更短、1.5小时或更短、2小时或更短、以及2.5小时或更短的时间内使FEV1从基础值增加至少200ml，或者从基础值起增加12％或更多并且FEV1的总增加量至 少150ml。在其他此种实施例中，给予组合物可以在80％或者更多的患者中在1小时或更短、1.5小时或更短、2小时或更短、以及2.5小时或更短的时间内使FEV1从基础值增加至少200ml，或者从基础值起增加12％或更多并且FEV1的总增加量至少150ml。在某些此种实施例中，组合物所包含的活性剂包括选自LABA和LAMA活性剂的组合、LABA和皮质类固醇活性剂的组合、LAMA和皮质类固醇活性剂的组合以及LABA、LAMA和皮质类固醇活性剂的组合中的一种，其中所述组合物通过MDI递送给患者。
本申请中的特定实施例仅用于示例之目的，而不应当认为其对本申请构成任何限制。此外，本申请所公开的组合物、系统及方法已经在那些与其相关的特定实施例中进行了描述，其中的许多细节只为示例之目的，本申请可以包括其它的实施例，在不脱离本发明基本原理的情况下可以对本申请所描述的特定细节进行改变，这一点对于本领域技术人员而言是容易理解的。下列实施例中所使用的任何活性剂或试剂都可以通过商业渠道获得，或者在本申请提供的教导帮助下可由本领域技术人员通过标准文献中的工艺制得。本申请所参考的所有公开专利、授权专利、及专利申请的全部内容都通过参考的方式并入到本申请中。
实施例1
制备本发明所述的示例性共悬浮液组合物，并对其进行评估。该组合物包含甘罗溴铵(GP)及富马酸福莫特罗(FF)活性剂的组合。GP是以微粒化的晶体状活性剂颗粒的形式存在于推进剂中。它跟喷雾干燥的悬浮颗粒共悬浮，该悬浮颗粒含有分散在那些形成悬浮颗粒的物质中的FF。为实现此目的，将FF晶体悬浮在那些用来制备基于脂质的悬浮颗粒的原料中。
通过使用喷射研磨机对甘罗溴铵进行微粒化处理从而形成GP活性剂颗粒。通过使用带有干粉分配器的激光衍射粒径分析仪(例如Sympatec GmbH，Clausthal-Zellerfeld，Germany)以Fraunhofer衍射模式来测定甘罗溴铵活性剂颗粒的粒径分布。50％体积的活性剂颗粒呈现出小于1.7μm的光学直径，且90％体积的颗粒呈现出小于3.5μm的光学直径。
采用如下方法制备含有FF的悬浮颗粒：制备654mL使用磷脂稳定的水包氟碳的PFOB(全氟溴辛烷)乳液；通过高剪切搅拌器将26.5g磷脂，DSPC(1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)和2.4g氯化钙溶解在276mL热水(80℃)中并进行匀质 化处理；在分散过程中缓慢地加入142mL PFOB。在高达170MPa的压力下使用高压均化器(C3型，Avestin，Ottawa，CA)进一步均化所得的粗乳液5次。将552mg FF溶于273mL热水(50℃)中，通过高剪切搅拌器使大部分溶液与乳液混合在一起。使用如下喷雾干燥条件在氮气下对乳液进行喷雾干燥：入口温度95℃；出口温度68℃；乳液进料速率2.4mL/min；及总气体流速498L/min。福莫特罗在喷雾干燥粉末中的最终质量分率是2％。
使用类似方法制备第二批次的含有FF的悬浮颗粒。该批次中FF在喷雾干燥粉末中的最终质量分数是1％。所制备的第三批次悬浮颗粒不含有FF。
使用激光衍射测定悬浮颗粒的粒径分布(VMD)。对于含有FF的两批次悬浮颗粒而言，其中50％体积的颗粒小于3.5μm且分布的几何标准差是1.7。对于不含有FF的悬浮颗粒而言，其中50％体积的颗粒小于3.2μm且分布的几何标准差是1.8。
称取目标量的活性剂颗粒及悬浮颗粒并将其填装到经氟化乙烯聚合物(FEP)涂覆过的19mL体积铝罐(Presspart，Blackburn，UK)中，从而制得定量吸入器。容器罐用63μl阀(#BK 357，Bespak，King’s Lynn，UK)进行蜷曲密封并经由阀杆以过压方式填装12.4g HFA 134a(1，1，1，2-四氟乙烷)(Ineos Fluor，Lyndhurst，UK)。假定启动器沉积量为20％，表1a列出了三种不同配制组(配制组1A至1C)的悬浮液浓度和目标递送剂量。在注入推进剂后，容器罐超声处理15秒并在手腕式摇床上振荡30分钟。容器罐配置有具有0.3mm孔口的聚丙烯启动器(#BK 636，Bespak，King’s Lynn，UK)。
表1a：实施例1的甘罗溴铵-富马酸福莫特罗组合共悬浮液的配制情况
将填装后的定量吸入器在阀向下的情况下贮存在两种不同的条件下：在没有外包装的条件下5℃冷藏，以及在箔外包裹的条件下25℃/60％RH室温下贮存。在不同的时间点测定气溶胶性能及递送剂量均匀性。气溶胶性能是在制备后立即按照USP<601>(美国药典专论601)进行评定。使用新一代撞击器(NGI)在30L/min的流速下来测定粒径分布。将样品容器罐安装在一启动器中，该启动器具有两次耗损启动作用以及两次其它的耗损启动作用。在带有USP咽喉的NGI中收集5次启动作用产生的物质。使用体积分配的溶剂冲洗阀、启动器、咽喉、NGI杯、各级(stages)及滤器。使用药物特异性的层析法测定样品溶液。使用通过第3级至滤器的总量来定义微细粒子分数。依照USP<601>使用剂量均匀性采样装置来测定使用过程中的递送剂量均匀性。按照前述方法固定和预填装吸入器。在使用过程的前段、中段及末段收集两次启动作用所产生的物质并进行测定。
研究期间(3个月)没有观察到气溶胶性能和递送剂量均匀性有变化趋势，或者其随着贮存温度而变化。因此，汇总所有的气溶胶性能实验的结果。表1b列出了不同配制组的平均性能。微细粒子剂量为在冲击器的第3级至滤器所收集到的质量总和，并用标示剂量进行校准。所有三个配制组的平均气溶胶性能是等同的。
表1b：实施例1中共悬浮液的平均气溶胶性能
测试了组合产品中两种活性剂在容器罐有效期内的剂量含量均匀性。图1和2分别示出了配制组1A和1B的启动器释出的剂量，以容器罐的实际标示剂量进行校准。假定启动器沉积量为20％，则两种活性剂目标的启动器释出剂量为80％。FF和GP的剂量分别用小点和三角形表示。闭合线代表福莫特罗剂量的平均值，折线代表甘罗溴铵剂量的平均值。图3和4分别示出了配制组1A和1B经校准后的启动器释出的剂量的比例。结果显示，在容器罐的有效期内剂量比例保持不变。此外，剂量比例的可 变性远低于个体剂量的可变性，这表明形成了一种具有恒定的载体/活性剂比例的共悬浮液，并且其在容器罐有效期内可以维持不变。
结果显示，当根据本发明方法进行制剂时，可以使用含有一种药物活性成分的悬浮颗粒形成组合产品的共悬浮液，在这个例子中是FF。可以调节悬浮颗粒与活性剂颗粒的比例从而实现目标剂量含量的均匀性并维持类似的气溶胶性能。
实施例2
制备含有FF、GP或者两者的MDI，其中FF和GP的目标浓度分别为每次启动作用2.4和18μg。将GP活性剂颗粒进行微粒化处理，使其通过实施例1所述的激光衍射法测得的d10、d50、d90和跨距分别为0.6、1.7、3.6及1.9μm。将FF引入到喷雾干燥的悬浮颗粒中，并按照实施例1所述的方法进行制备从而获得一种含有2％FF、91.5％DSPC和6.5％CaCL2的组合物。称取目标量的活性剂颗粒和悬浮颗粒并将其填装到经氟化乙烯聚合物(FEP)涂覆过的19mL体积的铝罐(Presspart，Blackburn，UK)中从而制得GP、FF和GP+FF的MDI。容器罐用50μl阀(#BK 357，Bespak，King’s Lynn，UK)进行蜷曲密封并经由阀杆以过压方式填装10.2g HFA 134a(1，1，1，2-四氟乙烷)(Ineos Fluor，Lyndhurst，UK)。在注入推进剂后，容器罐超声处理15秒并在手腕式摇床上振荡30分钟。容器罐配置有具有0.3mm孔口的聚丙烯启动器(#BK 636，Bespak，King’s Lynn，UK)。
评估这些MDI组合物的长期稳定性和递送特性。具体地，按照实施例1所述的方法依照USP<601>，测定这些组合物在各种条件下的气溶胶粒径分布和递送剂量特性，在有些实施例中测定条件可以延长高达12个月。例如，如图5所示，根据实施例1所制备的组合物的递送剂量均匀性基本上维持不变，即使该组合物是在5℃下贮存12个月之后或者是在25℃和60％相对湿度(RH)下将样品放置在铝箔袋中贮存4.5个月之后(即，“受保护的贮存”)，其中将样品放在铝箔袋中可以使得进入MDI容器罐中的水分减至最低。
还对该组合物在未受保护的的贮存条件下在高达12个月内的气溶胶性能以及在受保护的贮存条件下在高达6个月内的气溶胶性能进行了评估。如图6所示，在5℃受保护的条件下贮存12个月以及在25℃和60％RH未受保护的条件下贮存6个月后，该共悬浮液组合物的GP及FF粒径分布基本上维持不变。如图7所示，即使在承受 压力的条件下(40℃，75％RH)，6个月后从定量吸入器递送出来的GP和FF在粒径分布中也没有表现出明显的下降。
为了评估跟只含有一种活性剂的组合物相比，同时含有GP和FF的组合的制剂在气溶胶性能上是否会出现下降这一点，本申请将共悬浮液组合物的气溶胶性能跟只含有一种活性剂的悬浮液组合物的气溶胶性能进行了对比。
根据图8可见，包含GP和FF活性剂的组合共悬浮液组合物的气溶胶性能与包含单独的FF或者单独的GP的悬浮液组合物所实现的气溶胶性能没有差别，这表明单一组分或者二元组分的共悬浮液所实现的各个活性剂的气溶胶性能基本上相同。
实施例3
在临床试验中对那些含有甘罗溴铵和富马酸福莫特罗组合的共悬浮液的定量吸入器的药代动力学和安全性进行评估。该临床试验是一项单中心的、随机的、双盲的、单剂量的、四期的、四联疗法的交叉研究，其用来评估4种通过MDI给药的吸入疗法。四种疗法包括富马酸福莫特罗(FF)吸入气雾剂、甘罗溴铵(GP)吸入气雾剂、GP+FF吸入气雾剂、以及递送GP吸入气雾剂后立即连续递送FF吸入气雾剂。GP+FF吸入气雾剂以及FF吸入气雾剂和GP吸入气雾剂的制备方法如实施例2所述。GP+FF吸入气雾剂也称为GP和FF的“固定”组合，而递送GP吸入气雾剂后立即连续递送FF吸入气雾剂的疗法称为GP和FF的“松散”组合。
在研究中将受试者随机分配成四个治疗组，每个治疗组包括所有的四种治疗。每个受试者都接受4种单剂量的治疗，每种疗法之间间隔7至21天的时间。有16名受试者符合条件并被用作安全性分析。有3名受试者因为没有接受4中疗法中的一种或多种所以将其从PK分析中排除掉，另有两名受试者因为吸入技术差的原因导致给药剂量发生错误从而无法进行评估的原因所以将其从PK分析中排除掉。
给予GP+FF吸入气雾剂，使得每名受试者接受到72μg剂量的GP，9.6μg剂量的FF(四次启动作用，每次启动作用18μg GP和2.4μg FF)。给予GP吸入气雾剂，使得每名受试者接受到72μg剂量的GP(四次启动作用，每次启动作用18μg GP)。给予FF吸入气雾剂，使得每名受试者接受到9.6μg剂量的FF(四次启动作用，每次启动作用2.4μg FF)。出于盲态的考虑，在进行前述三种疗法之前先通过MDI给予四次安慰剂。给予所述的递送GP吸入气雾剂后立即连续递送FF吸入气雾剂的松散组合，使得每名受试者接受到72μg剂量的GP和9.6μg剂量的FF(四次 启动作用，每次启动作用18μg GP，随后四次启动作用，每次启动作用2.4μg FF)。
GP和FF的松散组合和固定组合都具有良好的安全性和耐受性，并且固定组合的安全性特点与临床试验中评估的其他三种疗法的结果类似。收集给药前以及给药后2、5、15和30分钟以及1、2、4、6、8和12小时的血样，以测定GP和FF的血浆浓度从而计算各种PK参数。图9示出了给药后12小时内的GP和FF的血浆浓度随着时间的变化情况。如图9所示，给予GP和FF的固定组合时，给药后GP和FF的血浆浓度跟给予GP和FF松散组合的结果相当。对于实施例2中提到的体外递送剂量和粒径分布特点，在体内没有观察到GP+FF吸入气雾剂的固定组合存在合用效应。
实施例4
制备本发明的示例性二元共悬浮液组合物以及含有该组合物的定量吸入器。组合物包含甘罗溴铵(GP)及富马酸福莫特罗(FF)的组合，其中每种活性剂都以微粒化的晶体状形式的物质提供。通过半自动化悬浮液填充法来制备组合晶体状共悬浮液的MDI罐。二元共悬浮液由两种微晶形式的药物活性成分(也被称为“APIs”或单数形式的“API”)GP及FF的组合所组成，其中该药物活性成分与悬浮颗粒在HFA 134a推进剂中共悬浮。二元共悬浮液被配制成每次启动作用可以提供18μg GP和4.8μg FF。在制备二元共悬浮液组合物时，在特定的组合物中所用的FF API物质以“粗”来表示，而在其他组合物中所用的FF API物质以“细”来表示。不管该共悬浮液组合物含有粗FF或细FF，该组合物都被配制成每次启动作用提供4.8μg FF的递送剂量。表2详细地列出了本实施例中用于配制所述共悬浮液组合物所用的粗FF、细FF以及GP API物质的粒径特征。除了二元共悬浮液组合物外，本申请还配制了只含有FF活性剂物质的单一疗法共悬浮液组合物。该FF单一疗法共悬浮液使用粗FF API。使用这种FF单一疗法共悬浮液来制备单一疗法MDI，并将FF单一疗法MDI配制成每次启动作用可以提供4.8μg FF的递送剂量。
悬浮颗粒通过喷雾干燥乳液来制备，原料浓度为80mg/mL，该乳液是一种含有93.44％的DSPC(1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)与6.56％无水氯化钙的组合物(相当于摩尔比2∶1的DSPC∶CaCl2)，在乳液制备过程中，将DSPC与CaCl2通过8000-10000rpm的高剪切搅拌器分散在含有热水(80±3℃)的容器中，在此过程 中缓慢地加入PFOB。接着将乳液在高压均化器中(10000-25000psi)处理6次。然后乳液通过配置有0.42”雾化器喷嘴的喷雾干燥器在设定好的18SCFM的雾化器气流下进行喷雾干燥。将干燥气体流速设定为72SCFM，入口温度为135℃，乳液流速为58mL/min。
为制备MDI，按照以下方式使用药物添加容器(DAV)进行悬浮液填装，：先加入一半量的悬浮颗粒，然后填装微晶形式的物质，最后加入剩余一半量的悬浮颗粒至顶部。在＜10％RH的湿度控制环境下将物质加入到容器中。接着将DAV与4L悬浮液容器相连接，使用HFA 134a推进剂进行冲洗接着进行温和的混合操作从而形成膏剂。接着将膏剂转移回悬浮液混合容器中并用HFA-134a进行稀释，通过搅拌叶轮温和的搅拌从而形成具有目标浓度的最终悬浮液。在整个批次的生产过程中都将容器内的温度维持在21-23℃。再循环30min后，通过50μL阀(Bespak，King’s Lynn，UK)将悬浮液混合物填装到14mL氟化乙烯聚合物(FEP)涂覆过的铝罐(Presspart，Blackburn，UK)中。随机选择用于进行所有容器罐测定试验的样品容器罐以确保正确的制剂量。通过实施例1所述的激光衍射方法测定两批次的微粒化福莫特罗颗粒的光学直径和粒径分布。表2列出了所用的不同批次微粒化物质的d10、d50和d90值。d10、d50和d90分别代表用粒径测定仪测得的累积体积达到10％、50％和90％粒径。
将根据实施例4所制备的共悬浮液制剂的粒径分布与根据实施例1所制备的共悬浮液制剂的粒径分布进行比较。表3列出了比较结果，其中“％FPF FF”和“％FPF GP”表示通过NGI第3级至滤器的特定活性剂的微细粒子质量除以启动器质量并乘以100的结果。
表2：用于制备二元共悬浮液的微粒化富马酸福莫特罗及甘罗溴铵的粒径分布
  名称   d10(μm)   d50(μm)   d90(μm)   跨距
  粗FF API   0.6   1.9   4.4   2.0
  细FF API   0.5   1.3   2.3   1.5
  GP API   0.5   1.3   3.0   1.9
表3：不同的示例性GP/FF共悬浮液的粒径分布
对那些根据本实施例所制备的二元共悬浮液组合物的气溶胶性能进行测定，并将其跟那些根据实施例1所制备的共悬浮液组合物进行比较，其中测定气溶胶性能的方法如实施例1所述。图10至12示出了比较结果。根据这些图形可以容易地看出，跟二元共悬浮液所用的晶体状福莫特罗物质是粗的还是细的无关，二元共悬浮液组合物的FF和GP的粒径分布与实施例1的共悬浮液组合物中的基本相同。
此外，根据实施例1所述的方法，对本实施例中的二元共悬浮液组合物的GP和FF的递送剂量均匀性进行测定。结果如图13所示。二元共悬浮液制剂可以提供期望的GP和FF的DDU特性，因为所有的启动作用都可以递送在平均值的25％之内这一期望的剂量。
实施例5
本申请还提供了沙美特罗昔萘酸酯(SX)活性剂颗粒与氟替卡松丙酸酯(FP)活性剂颗粒的二元共悬浮液制剂。推进剂中的FP和SX都是微粒化的晶体状颗粒。这两种类型的微粒化活性剂颗粒与喷雾干燥的悬浮颗粒共悬浮。
微粒化的SX(4-羟基-α1-[[[6-(4-苯基丁氧基)己基]氨]甲基]-1，3-苯二甲醇，1-羟基-2-萘酸酯)是从生产商(Inke SA，Germany)处购得并用作活性剂颗粒。通过激光衍射测定SX的粒径分布。50％体积的微粒化颗粒呈现出小于2μm的光学直径，90％体积的颗粒呈现出小于3.9μm的光学直径。
微粒化的FP(S-(氟甲基)6α，9-二氟-11β-17-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代甲酸酯，17-丙酸酯)从生产商(Hovione FarmaCiencia SA，Loures Portugal)处购得并被用作活性剂颗粒。通过激光衍射测定FP的粒径分布。50％体积的微粒化颗粒呈现出小于2.6μm的光学直径，90％体积的颗粒呈现出小于6.6μm的光学直径。
采用如下方法制备悬浮颗粒：制备150mL使用磷脂稳定的水包氟碳的PFOB(全氟溴辛烷)乳液。在100mL热水(70℃)中使用高剪切搅拌器对12.3g磷脂，DSPC(1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)以及1.2g氯化钙进行匀质化处理。在均质化过程中缓慢地加入65mL PFOB。在高达140MPa的压力下使用高压均化器(C3型，Avestin，Ottawa，CA)进一步均化所得的粗乳液3次。
将乳化液在氮气中使用下列喷雾干燥条件进行喷雾干燥：入口温度90℃，出口温度69℃，乳液进料速率2.4mL/min，总气体流速498L/min。使用激光衍射测定悬浮颗粒的粒径分布VMD。50％体积的悬浮颗粒小于2.7μm，分布的几何标准差是2.0。此外，通过飞行时间法粒径分析仪测定悬浮颗粒的空气动力学粒径分布。50％体积的悬浮颗粒具有小于1.6μm的空气动力学颗粒直径。空气动力学颗粒直径及光学直径之间的巨大差异表明悬浮颗粒具有＜0.5kg/L的低颗粒密度。这一结果也得到了电子显微镜的确认，其显示悬浮颗粒具有中空、薄壁的形态。
称取目标量的微粒化FP、SX和悬浮颗粒，并将它们填装到经氟化乙烯聚合物(FEP)涂覆过的19mL体积的铝罐(Presspart，Blackburn，UK)中从而制得MDI。将容器罐用63μl阀(#BK 357，Bespak，King’s Lynn，UK)进行蜷曲密封并经由阀杆以过压方式填装10mL HFA 134a(1，1，1，2-四氟乙烷)(Ineos Fluor，Lyndhurst，UK)。在注入推进剂后，容器罐超声处理15秒并在手腕式摇床上振荡30分钟。容器罐配置有具有0.3mm孔口的聚丙烯启动器(#BK 636，Bespak，King’s Lynn，UK)。在制得后立即根据实施例1所述的方法依照USP 601来测定气溶胶性能。表4列出了测试结果。
表4：实施例5中氟替卡松丙酸酯(FP)及沙美特罗昔萘酸酯(SX)的共悬浮液的结果
*没有观察到趋势
对使用过程中的递送剂量均匀性进行测定，其中所有的每次递送剂量都在平均值的±20％内，相对标准差(也称为“RSD”)为6.1％。通过玻璃小瓶进行共悬浮液的目视观察，没有观察到活性剂颗粒发生了沉降作用。悬浮液缓慢地发生絮凝并形成均匀的单一膏状层。
实施例6
本申请还提供了沙美特罗昔萘酸酯(SX)活性剂颗粒与氟替卡松丙酸酯(FP)悬浮颗粒形成的组合共悬浮液组合物。推进剂中的SX都是微粒化的晶体状颗粒。它与喷雾干燥的悬浮颗粒共悬浮，其中该悬浮颗粒含有分散在那些形成悬浮颗粒的物质中的微粒化FP。为实现此目的，将FP晶体悬浮在那些用来制备基于脂质的悬浮颗粒的原料中。用于形成本实施例中的活性剂颗粒和悬浮颗粒的FP和SX跟实施例5中所述的一样。
采用如下方法制备含有FP的悬浮颗粒：制备200mL使用磷脂稳定的水包氟碳的PFOB乳液。通过高剪切搅拌器将3.3g磷脂(DSPC)和0.8g微粒化FP以及0.3g氯化钙二水合物分散在或者溶解在100mL热水(70℃)中。在分散过程中缓慢地加入44mL PFOB。在140MPa的压力下使用高压均化器进一步均化所得的粗乳液3次。通过均质化处理减小悬浮FP晶体的粒径。使用如下喷雾干燥条件在氮气下对乳液进行喷雾干燥：入口温度95℃；出口温度72℃；乳液进料速率2.4mL/min；及总气体流速525L/min。
称取目标量的微粒化SX活性剂颗粒和含有FP的悬浮颗粒，并将它们填装到经氟化乙烯聚合物(FEP)涂覆过的19mL体积的铝罐(Presspart，Blackburn，UK)中从而制得MDI。容器罐用63μl阀(#BK 357，Bespak，King’s Lynn，UK)进行蜷曲密封且经由阀杆以过压方式填装10mL HFA 134a(1，1，1，2-四氟乙烷)(Ineos Fluor，Lyndhurst，UK)。在注入推进剂后，容器罐超声处理15秒并在手腕式摇床上振荡30分钟。容器罐配置有具有0.3mm孔口的聚丙烯启动器(#BK 636，Bespak，King’s Lynn，UK)。在制得后立即根据实施例1所述的方法依照USP 601来测定气溶胶性能。表5列出了测试结果。
表5：沙美特罗昔萘酸酯(SX)活性剂颗粒和含有氟替卡松丙酸酯的悬浮颗粒的共悬浮的结果。
*具有轻微的上升趋势
对使用过程中的递送剂量均匀性进行测定，其中所有的每次递送剂量都在平均值的±25％内，FP的RSD是9.0％，SX的RSD是13％。共悬浮液的目视观察在玻璃小瓶中进行，没有观察到活性剂颗粒发生了沉降作用。将小瓶在不搅动的情况下静置24小时。悬浮液缓慢地发生絮凝并形成了均匀的单一膏状层，这表明SX与悬浮颗粒没有发生分离的迹象。
实施例7
本申请还提供了含有布地奈德活性剂颗粒与糠酸莫米松活性剂颗粒的二元共悬浮液组合物的制剂。推进剂中的布地奈德(BD)和糠酸莫米松(MF)都是微粒化的晶体状颗粒，它们与喷雾干燥的悬浮颗粒共悬浮。
从生产商(AARTI，Mumbai，India)处获得微粒化的BD，16，17-(亚丁基双(氧基))-11，21-二羟基-，(11-β，16-α)-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，并将其用作活性剂颗粒。通过激光衍射测定布地奈德的粒径分布。50％体积的微粒化颗粒呈现出小于1.9μm的光学直径，90％体积的颗粒呈现出小于4.3μm的光学直径。
从生产商(AARTI，Mumbai，India)处获得微粒化的MF，9α，21-二氯-11β，17-二羟基-16α-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮17-(2--糠酸酯)，并将其用作活性剂颗粒。通过激光衍射测定糠酸莫米松的粒径分布。50％体积的微粒化颗粒呈现出小于1.6μm的光学直径，90％体积的颗粒呈现出小于3.5μm的光学直径。
采用如下方法生产悬浮颗粒：制备500mL使用磷脂稳定的水包氟碳的PFOB(全氟溴辛烷)乳液。在400mL热水(75℃)中使用高剪切搅拌器均质化18.7g磷脂，DSPC(1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)以及1.3g氯化钙。在均质化过程中缓慢地加入100mL PFOB。在高达170MPa的压力下使用高压均化器(C3型，Avestin，Ottawa，CA)进一步均化所得的粗乳液5次。使用如下喷雾干燥条件在氮气下对乳液进行喷雾干燥：入口温度95℃；出口温度72℃；乳液进料速率2.4mL/min；及总气体流速498L/min。
称取目标量的微粒化活性剂颗粒和悬浮颗粒，并将它们填装到涂覆过的具有15mL体积的玻璃小瓶中从而制得MDI。将容器罐用63μl阀(Valois，Les Vaudreuil，France)进行蜷曲密封并经由阀杆以过压方式填装9.2g HFA 134a(1，1，1，2-四氟乙烷)(Ineos Fluor，Lyndhurst，UK)。在注入推进剂后，容器罐超声处理15秒并在手腕式摇床上振荡30分钟。BD活性剂颗粒的悬浮浓度是0.8mg/mL，MF的悬浮浓度是1.1mg/mL，而悬浮颗粒的悬浮浓度是6mg/mL。悬浮颗粒与活性剂颗粒的比例对于BD而言是7.5对于MF而言是5.5。
共悬浮液配置组的目视观察结果显示，活性剂颗粒没有出现沉降作用。悬浮液发生了絮凝并形成了膏状层。将小瓶在不搅动的情况下静置16小时。在共悬浮液小瓶的底部没有发现任何活性剂颗粒。这些结果表明，晶体状的布地奈德和糠酸莫米松形成的不同类型的活性剂颗粒跟悬浮颗粒发生了缔合作用，从而形成本发明所述的共悬浮液。活性剂颗粒与悬浮颗粒之间的缔合作用的强度足以克服浮力的影响，从而可以成功地抑制活性剂颗粒的沉降。
实施例8
使用含有糠酸莫米松(MF)或布地奈德(BD)的悬浮颗粒来制备二元共悬浮液组合物，并制备含有该组合物的MDI。共悬浮液组合物包含跟含有MF或BD的悬浮颗粒共悬浮的晶体状甘罗溴铵(GP)和富马酸福莫特罗(FF)的组合。每种API都以微粒化的晶体状物质提供。
采用如下方法制备含有50％(w/w)BD或MF的悬浮颗粒：在400mL热水(75℃)中使用高剪切搅拌器高剪切均质化处理含有2.8g DSPC(1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)以及0.26g氯化钙的分散体，同时缓慢地加入56.6g PFOB。将微粒化MF或BD(与DSPC的质量比为1∶1)加入到所得粗乳液中，进一步使用高压均化器(C3型，Avestin，Ottawa，CA)在高达170MPa的压力下均质化处理3至5次。使用下列喷雾干燥条件对乳液进行喷雾干燥：入口温度90-95℃；出口温度95-72℃；乳液进料速率2-8mL/min；总干燥氮流速525-850L/min。通过激光衍射测定所得粉末的粒径分布，50％体积的悬浮颗粒小于1.8μm，分布跨距是1.6μm。
使用HFA 134a推进剂填装包含有那些含有50％(w/w)MF或BD的悬浮颗粒的罐，使其每次启动作用可以产生50μg MF或100μg BD的目标剂量。依照实施例1所述的方法测定气溶胶的粒径分布，结果如表6所列。制备一系列用作比较的罐，这 些罐包含有那些含有MF或BD的悬浮颗粒以及GP和FF活性剂颗粒。将足够量的微粒化GP和FF API物质填装到这些罐中，填装量足以使每次启动作用可以产生36μg GP和6μg FF的目标递送剂量。根据此处所述的方法制备其它不含有任何活性剂的空白悬浮颗粒(也称为“安慰剂”悬浮颗粒)，并用其填装罐使得总悬浮液浓度达到5.5mg/mL。
根据实施例1所述的方法测定本实施例共悬浮液组合物的气溶胶粒径分布，结果如表7所列。单组分悬浮液中的皮质类固醇的质量中值动态直径与三元组合制剂中的等同，该三元组合制剂使用两种不同类型的活性剂颗粒以及跟其共悬浮的含有BD或MF的悬浮颗粒制备获得。正如含有两种不同的活性剂组合的共悬浮液组合物，根据本发明所制备的三元共悬浮液组合物避免了组合效应。
表6：含有皮质类固醇悬浮颗粒的HFA 134a推进剂的悬浮液MDI。通过药物特异性级联冲击方法测得的气溶胶性能、质量空气动力学直径以及微细粒子分数。
表7：包括含有皮质类固醇的悬浮颗粒(糠酸莫米松或布地奈德)、LAMA(甘罗溴铵)和LABA(富马酸福莫特罗)的HFA 134a推进剂三元组合悬浮液MDI。通过药物特异性的级联冲击方法所测得的气溶胶性能、质量中值动态直径以及微细粒子分数。
*加入了空白悬浮颗粒
实施例9
制备本发明所述的三元共悬浮组合物，并制备含有该组合物的MDI。组合物含有甘罗溴铵(GP)、富马酸福莫特罗(FF)及糠酸莫米松(MF)活性剂颗粒的组合，每种活性剂都以微粒化的晶体状API物质的形式提供。
通过半自动悬浮液填充法制备三元共悬浮液。三元共悬浮液是由那些形成三种不同活性剂颗粒的三种微晶形式的活性药物成分组成：MF(皮质类固醇)；GP(LAMA)；及FF(LABA)。这三种类型的活性剂颗粒与HFA 134a推进剂中的悬浮颗粒共悬浮。将这三元共悬浮液配制成可以提供下列目标递送剂量：每次启动作用产生50μg MF；每次启动作用产生36μg GP；以及每次启动作用产生4.8μg FF。除了三元共悬浮液，还制备了只含有MF的单一疗法共悬浮液。单一疗法MF共悬浮液包括在推进剂中与本实施例所述的悬浮颗粒共悬浮的MF活性剂颗粒，并将其配制成可以提供每次启动作用产生50μg MF的目标递送剂量。
悬浮颗粒通过喷雾干燥乳液来制备，原料浓度为80mg/mL，该乳液为含有93.44％的DSPC(1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)与6.56％无水氯化钙的组合物(相当于摩尔比2∶1的DSPC∶CaCl2)。在乳液制备过程中，将DSPC与CaCl2通过8000-10000rpm的高剪切搅拌器分散在含有热水(80±3℃)的容器中，在此过程种缓慢地添加PFOB。接着将乳液在高压均化器(10000-25000psi)中处理5次。接着将乳液通过配置有0.42”的雾化器喷嘴的喷雾干燥器以18SCFM的雾化器气流进行喷雾干燥。干燥气流的速率设定为72SCFM，入口温度为135℃，出口温度为70℃，乳液流速为58mL/min。
为制备MDI，按照以下列方式使用药物添加容器(DAV)来填装悬浮液：先加入一半量的悬浮颗粒，然后填装微晶物质，最后加入剩余一半量的悬浮颗粒至顶部。在＜10％RH的湿度控制环境下将物质加入到容器中。接着将DAV与4L悬浮液容器相连接，使用HFA 134a推进剂进行冲洗，然后再用磁力搅拌棒进行混合。在整个批次的生产过程中都将容器内的温度维持在21-23℃。再循环30min后，通过50μL EPDM阀将悬浮液混合物填装到容器罐中。随机选择用于所有容器罐测定试验的样品容器罐以确保正确的制剂量。在开始产物性能分析之前，先将新制的三元共悬浮液MDI批次隔离一周。采用类似的悬浮液填装方法来制备只含有糠酸莫米松的MDI。
根据实施例1的方法采用激光衍射测定所有微晶API的初始粒径分布，结果如表9所列。根据实施例1所述的方法采用药物特异性级联冲击方法测定所有组分在启动悬浮液MDI时的空气动力学粒径分布和质量中值动态直径，结果如表9所列。
表9：HFA 134a推进剂MDI中的三元微晶共悬浮液。通过激光衍射法(Sympatec)测得的初始粒径分布。
表10：含有微晶形式的皮质类固醇(糠酸莫米松)、LABA(富马酸福莫特罗)和LAMA(甘罗溴铵)的HFA 134a推进剂三元共悬浮液MDI。通过药物特异性的级联冲击(NGI)法测得的气溶胶性能、质量中值动态直径以及微细粒子分数。
根据实施例1所述的方法来对本实施例制备的三元共悬浮液的气溶胶性能和递送剂量均匀性进行评估。图14示出了两个只含有MF的容器罐及两个根据本实施例所制备的含有MF、GP和FF的容器罐所实现的GP、FF和MF的DDU。MF单一疗法配置组所递送的MF的DDU等同于三元共悬浮液组合物所实现的MF的DDU。还将本实施例制备的三元共悬浮组合物跟那些只含有两种活性剂FF和GP的组合制剂在气溶胶性能方面进行了比较。分别如图15和16所示，含有两种活性剂的组合物和含有三种活性剂的组合物所递送的FF和GP的空气动力学粒径分布相等同。
正如那些含有两种不同活性剂组合的共悬浮组合物一样，根据本发明所制备的三元共悬浮液组合物避免了组合效应。
实施例10
制备根据本发明的示例性三元共悬浮液组合物以及含有该组合物的定量吸入器。三元共悬浮液包含甘罗溴铵(GP)或噻托溴铵溴化物(TB)跟富马酸福莫特罗(FF)和糠酸莫米松(MF)活性剂的组合，所用的每种API都以微粒化的晶体状物质形式提供。
制备两个不同批次的悬浮液MDI，其含有三种药物活性成分(API)：皮质类激素、LAMA和LABA。API以微晶物质的形式提供，其以活性剂颗粒的形式跟本发明所制备的悬浮颗粒共悬浮。将活性剂颗粒和悬浮颗粒加入到HFA 134a推进剂中从而制得本实施例所述的三元共悬浮组合物。
将第一批次的三元共悬浮液(三元GFM)配制成每次启动作用可以递送以下剂量：40μg MF；13μg GP；以及4.8μg FF。活性剂颗粒跟悬浮颗粒共悬浮，其中悬浮颗粒通过喷雾干燥含有93.46％ DSPC(1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)和6.54％无水氯化钙的乳液来制备，原料浓度为80mg/mL。悬浮颗粒中DSPC∶CaCl2的摩尔比是2∶1。将悬浮颗粒和活性剂在推进剂中进行组合，从而配制得到悬浮颗粒浓度为6mg/mL的制剂。根据实施例1所述的方法使用Sympatec激光衍射方法来测定微晶活性剂颗粒的初始粒径，结果如表11所示。
使用不同的LAMA API、无水噻托溴铵(TB)替换GP从而来制备第二批次的三元共悬浮(TFM)。将第二批次的三元共悬浮液配制成每次启动作用可以递送以下剂量：50μg MF；9μg TB；以及4.8μg FF。按照三元GFM共悬浮液中所用的方法来制备悬浮颗粒，使活性剂颗粒跟悬浮颗粒共悬浮，其中悬浮颗粒在悬浮液中的浓度为6mg/mL。根据实施例1所述的方法采用Sympatec激光衍射方法来测定微晶活性剂颗粒的初始粒径，结果如表12所列。
采用三元GFM和三元TFM共悬浮组合物来制备MDI，根据实施例1所述的方法来测定气溶胶性能、微细粒子分数和质量中值动态直径。表13列出了三元GFM和三元TFM的MMAD和FPF性能，图17示出了三元GFM和三元TFM共悬浮液所实现的期望的气溶胶性能(分别示出了三元GFM和三元TFM所实现的动态粒径分布)。
表11：通过激光衍射(Sympatec)方法测得的三元GFM的初始粒径分布。
表12：通过激光衍射(Sympatec)方法测得的三元TFM的初始粒径分布。
表13：通过药物特异性级联冲击测得的三元GFM和三元TFM的气溶胶性能、质量中值动态直径和微细粒子分数
实施例11
制备示例性的本发明所述的二元共悬浮组合物，并制备含有该二元共悬浮组合物的MDI。组合物包含甘罗溴铵(GP)和富马酸福莫特罗(FF)的组合，其中每种活 性剂都以微粒化的晶体状物质的形式提供，其粒径分布如表14所列。微晶形式的GP和FF物质提供了两种类型的活性剂颗粒，悬浮颗粒则依照实施例4所述的方法来制备。在制备本实施例所述的二元共悬浮液时，将GP活性剂颗粒、FF活性剂颗粒和悬浮颗粒在HFA 134a推进剂中进行组合。
通过先将适量的微粒化GP和FF活性剂颗粒以及悬浮颗粒分散到内部具有湿度控制室(RH＜5％)的药物添加容器(DAV)中从而制得本实施例所述的二元共悬浮液。然后将DAV在氮气下进行密封并连接到含有12kg HFA-134a的悬浮液容器。随后将0.5-1kg HFA-134a加入到DAV，接着将其从悬浮液容器中移出并进行温和的旋转从而形成膏剂。接着将膏剂转移回悬浮液混合容器中并用HFA-134a进行稀释，通过搅拌叶轮进行温和的搅拌从而形成具有目标浓度的最终悬浮液。接着将悬浮液在开始填充前以最短的时间经由泵再循环到填充系统中。在整个填充过程中持续进行混合及再循环。将阀安装在MDI容器罐上，接着通过真空卷曲法或者HFA-134a冲洗法来除去空气，随后进行阀卷曲处理。随后通过阀将适量的悬浮液填装到蜷曲的容器罐中，可以使用计量筒来进行调节。
表14：甘罗溴铵及富马酸福莫特罗的粒径分布。
  名称   d10(μm)   d50(μm)   d90(μm)   跨距
  FF API   0.6   1.9   4.1   1.8
  GP API   0.5   1.3   3.0   1.9
通过先将适量的微粒化甘罗溴铵和富马酸福莫特罗晶体以及悬浮颗粒填装到内部具有湿度控制室(RH＜5％)的药物添加容器(DAV)中从而制得压力灌装悬浮液。在本实施例中，通过三等份方式来添加悬浮颗粒载体，分别在第一次和第二次添加后加入GP和FF。将DAV在氮气下进行密封并连接到含有12kg HFA-134a的悬浮液容器中。随后将0.5-1kg HFA-134a加入到DAV，接着将其从悬浮液容器移出并进行温和的旋转从而形成膏剂。接着将膏剂转移回悬浮液混合容器中并用HFA-134a进行稀释，通过搅拌叶轮进行温和的搅拌从而形成具有目标浓度的最终悬浮液。接着将悬浮液在开始填充前以最短的时间经由泵再循环到填充系统中。在整个填充过程中持续进行混合及再循环。将阀安装在容器罐上，接着通过真空卷曲法或者HFA-134a冲洗 法来除去空气，随后进行阀卷曲处理。随后通过阀将适量的悬浮液填装到蜷曲的容器罐中，可以使用计量筒来进行调节。。 
制备含有本实施例所述的二元共悬浮液的MDI，其分别含有两种不同剂量的GP和FF。具体地，制得的第一批次二元共悬浮液组合物每次启动作用可以产生18μg GP和4.8μgFF(“低剂量”)，制得的第二批次二元共悬浮液组合物每次启动作用可以产生36μg GP及每次启动作用4.8μg FF(“高剂量”)。除了二元共悬浮液组合物，还制备了单一疗法FF和GP共悬浮组合物。除了只含有一种类型的活性剂颗粒(GP或FF)外，单一疗法的共悬浮液组合物的制备方法跟二元共悬浮液组合物的一样。将单一疗法共悬浮液及单一疗法MDI配制成可以提供如下目标递送剂量：每次启动作用18μg GP，每次启动作用0.5、1.0、3.6或4.8μg FF。每次启动作用产生0.5μg FF和1μg FF的组合物和MDI被称为“超低”剂量。
根据实施例1所述的方法测定含有本实施例的共悬浮组合物的MDI所实现的药物特异性的空气动力学尺寸分布。图18示出了，低剂量和高剂量的二元共悬浮液所实现的GP空气动力学尺寸分布的比例，以及二元和单一疗法共悬浮液之间的等效性。以相同的方式，图19示出了含有超低剂量、低剂量和高剂量组合物的二元和单一疗法共悬浮液所实现的FF空气动力学尺寸分布的比例。
依照实施例1所述的方法测定超低剂量FF单一疗法MDI的递送剂量均匀性。图20示出了那些具有每次启动作用产生1μg和0.5μg FF的组合物和系统所实现的MDI。即使在超低剂量下也可以实现所期望的剂量递送均匀性。

Claims (165)

1.一种可以通过定量吸入器递送的药物组合物，其包含：
含有药学上可接受的推进剂的悬浮介质，所述悬浮介质基本上不含有助溶剂和增溶剂；
第一种类型的可吸入活性剂颗粒，所述活性剂颗粒包括作为第一可吸入活性剂的甘罗溴铵或任何其药学上可接受的盐或酯；
一种或多种其它可吸入活性剂，所述活性剂选自以下组：短效β激动剂、长效和超长效β2肾上腺素能受体激动剂、皮质类固醇、抗炎药、镇咳药、支气管扩张药、毒蕈碱拮抗剂；以及
多种可吸入悬浮颗粒，所述悬浮颗粒不含第一可吸入活性剂并包括基本不溶于所述推进剂的干燥的微粒状磷脂材料，其中所述可吸入悬浮颗粒包含多孔微观结构，所述可吸入悬浮颗粒的总质量超过所述第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量，并且所述第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂与所述多种可吸入悬浮颗粒共存于所述悬浮介质中以形成共悬浮液。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，包括第二可吸入活性剂，其中所述第二可吸入活性剂包含长效β2肾上腺素能受体激动剂活性剂，所述长效β2肾上腺素能受体激动剂活性剂选自：班布特罗、克仑特罗、福莫特罗、沙美特罗、卡莫昔罗、米沃特罗、茚达特罗、以及含水杨醇或吲哚基的金刚烷基衍生的β2激动剂，包括任何它们药学上可接受的盐或酯。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述长效β2肾上腺素能受体激动剂活性剂是福莫特罗的药学上可接受的盐或酯，所述福莫特罗选自盐酸、氢溴酸、磺酸、磷酸、富马酸、马来酸、乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、琥珀酸、戊二酸、葡萄糖酸、丙三羧酸、油酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、水杨酸、临或对羟基苯甲酸、对氯苯甲酸、甲烷磺酸、对本甲磺酸及3-羟基-2-萘羧酸的盐。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含至少第二可吸入活性剂和第三可吸入活性剂，其中所述第二可吸入活性剂包括长效β2肾上腺素能受体激动剂活性剂，所述长效β2肾上腺素能受体激动剂活性剂选自班布特罗、克仑特罗、福莫特罗、沙美特罗、卡莫昔罗、米沃特罗、茚达特罗、以及含水杨醇或吲哚基的金刚烷基衍生的β2激动剂，包括任何其药学上可接受的盐或酯；以及所述第三可吸入活性剂包括皮质类固醇活性剂其选自倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氟尼缩松、氟替卡松、甲基泼尼松龙、莫米松、泼尼松以及去炎松，包括任何其药学上可接受的盐或酯。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述福莫特罗的药学上可接受的盐或酯是富马酸福莫特罗。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述第二可吸入活性剂是富马酸福莫特罗以及第三可吸入活性剂是布地奈德或任何其药学上可接受的盐或酯。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中按体积计至少50％的所述第一种类型的可吸入活性剂颗粒具有5μm或更小的光学直径。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第一种类型的可吸入活性剂颗粒包含晶体状的甘罗溴铵或任何其药学上可接受的盐或酯的颗粒。
9.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述第二种类型的可吸入活性剂包括晶体状富马酸福莫特罗可吸入颗粒。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的多孔微观结构包含DSPC和氯化钙。
11.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述第二可吸入活性剂包括晶体状富马酸福莫特罗可吸入颗粒以及所述第三可吸入活性剂包括晶体状的布地奈德或任何其药学上可接受的盐或酯的可吸入颗粒。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述可吸入悬浮颗粒以1mg/mL至15mg/mL之间的浓度包含在悬浮介质中。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述可吸入悬浮颗粒具有10μm至500nm之间的MMAD。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述可吸入悬浮颗粒具有0.2μm至50μm之间的体积中值光学直径。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的药学上可接受的推进剂包含HFA推进剂。
16.根据权利要求1-15任意一项所述的药物组合物，其中所述可吸入悬浮颗粒的总质量与所述第一活性剂和所述一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的比例范围为大于1至200。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述可吸入悬浮颗粒的总质量与所述的第一活性剂和所述一种或多种其它可吸入活性剂的总质量之间的所述比例高达5。
18.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述可吸入悬浮颗粒的总质量与所述的第一活性剂和所述一种或多种其它可吸入活性剂的总质量之间的所述比例选自15至60之间。
19.根据权利要求1-15任意一项所述的药物组合物，其中即使在受到至少1g加速度加速离心所放大的浮力时，所述第一可吸入活性剂和所述一种或多种其它可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中保持共存。
20.一种制备适于通过定量吸入器经肺递送并用于治疗肺部疾病或病症的物理稳定的药物组合物的方法，所述肺部疾病或病症选自以下至少一种：哮喘、COPD、过敏性鼻炎、鼻窦炎、肺血管收缩、过敏、呼吸障碍、呼吸窘迫综合征、肺动脉高压、与囊性纤维化相关的肺部炎症、以及与囊性纤维化相关的肺部阻塞，所述方法包括：
提供含有药学上可接受的推进剂的悬浮介质，所述悬浮介质基本上不含助溶剂和增溶剂；
提供第一种类型的可吸入活性剂颗粒，所述颗粒包含作为第一可吸入活性剂的甘罗溴铵或任何其药学上可接受的盐或酯；
提供一种或多种其它可吸入活性剂，所述活性剂选自以下组：短效β激动剂、长效和超长效β2肾上腺素能受体激动剂、皮质类固醇、抗炎药、镇咳药、支气管扩张药、毒蕈碱拮抗剂；
提供多种可吸入悬浮颗粒，所述颗粒与所述第一可吸入活性剂和所述一种或多种其它可吸入活性剂分别形成，所述颗粒包括基本上不溶于所述推进剂，其中所述可吸入悬浮颗粒包含多孔微观结构；
将所述第一可吸入活性剂和所述一种或多种其它可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合以形成共悬浮液，其中所述悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，以使得所述悬浮颗粒的总质量超过所述第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量，且所述第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂与所述悬浮颗粒在所述悬浮介质中共存，以使得所述活性剂与所述悬浮颗粒无可见的分离。
21.根据权利要求20所述的方法，其中提供一种或多种其它可吸入活性剂，包括提供第二种可吸入活性剂，所述第二种可吸入活性剂包括长效β2肾上腺素能受体激动剂活性剂，所述长效β2肾上腺素能受体激动剂活性剂选自班布特罗、克仑特罗、福莫特罗、沙美特罗、卡莫昔罗、米沃特罗、茚达特罗、及含水杨醇或吲哚基的金刚烷基衍生的β2激动剂包括任何它们药学上可接受的盐或酯。
22.根据权利要求20所述的方法，其中提供一种或多种其它可吸入活性剂，包括提供第二可吸入活性剂和第三可吸入活性剂，其中所述第二可吸入活性剂包括长效β2肾上腺素能受体激动剂活性剂，所述长效β2肾上腺素能受体激动剂活性剂选自班布特罗、克仑特罗、福莫特罗、沙美特罗、卡莫昔罗、米沃特罗、茚达特罗、及含水杨醇或吲哚基的金刚烷基衍生的β2激动剂，包括任何它们药学上可接受的盐或酯；以及所述第三可吸入活性剂包括皮质类固醇活性剂，所述皮质类固醇活性剂选自倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氟尼缩松、氟替卡松、甲基泼尼松龙、莫米松、泼尼松以及去炎松，包括任何其药学上可接受的盐或酯。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述第二可吸入活性剂包括福莫特罗的药学上可接受的盐或酯，所述福莫特罗选自盐酸、氢溴酸、磺酸、磷酸、富马酸、马来酸、乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、琥珀酸、戊二酸、葡萄糖酸、丙三羧酸、油酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、水杨酸、临或对羟基苯甲酸、对氯苯甲酸、甲烷磺酸、对本甲磺酸及3-羟基-2-萘羧酸的盐。
24.根据权利要求23所述的方法，其中福莫特罗的药学上可接受的盐或酯是富马酸福莫特罗。
25.根据权利要求23所述的方法，其中第二可吸入活性剂包含富马酸福莫特罗晶体的可吸入颗粒。
26.根据权利要求20所述的方法，其中第一种类型的可吸入活性剂颗粒包含晶体状甘罗溴铵或任何其药学上可接受的盐或酯的颗粒。
27.根据权利要求20所述的方法，其中所述可吸入的悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例高达5。
28.根据权利要求20所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在10和200之间。
29.根据权利要求21所述的方法，其中提供第二可吸入活性剂包括提供可吸入的，晶体状富马酸福莫特罗颗粒，提供多种可吸入的悬浮颗粒包括提供多种可吸入的多孔微观结构，以及将所述第一可吸入活性剂和所述第二可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一和第二可吸入活性剂的总质量的重量比例选自15和60之间。
30.根据权利要求20-29任意一个所述的方法，其中提供不含助溶剂和增溶剂的悬浮介质包括提供基本上不含助溶剂和增溶剂的药学上可接受的HFA推进剂。
31.根据权利要求20-29所述的方法，其中所述多种可吸入悬浮颗粒通过喷雾干燥乳液得到，该乳液包含分散在水中的全氟溴辛烷、DSPC和氯化钙。
32.一种制备适于通过定量吸入器经肺递送并用于治疗肺部疾病或病症的化学稳定的药物组合物的方法，所述肺部疾病或病症选自以下至少一种：哮喘、COPD、过敏性鼻炎、鼻窦炎、肺血管收缩、过敏、呼吸障碍、呼吸窘迫综合征、肺动脉高压、与囊性纤维化相关的肺部炎症、以及与囊性纤维化相关的肺部阻塞，所述方法包括：
提供含有药学上可接受的推进剂的悬浮介质，所述悬浮介质基本上不含助溶剂和增溶剂；
提供第一种类型的可吸入活性剂颗粒，所述颗粒包含作为第一可吸入活性剂的甘罗溴铵或任何其药学上可接受的盐或酯；
提供第二种类型的可吸入活性剂颗粒，所述颗粒包含作为第二种可吸入活性剂的福莫特罗或任何其药学上可接受的盐或酯；
提供多种可吸入悬浮颗粒，所述颗粒与所述第一可吸入活性剂和第二可吸入活性剂分别形成，所述颗粒包括基本上不溶于所述推进剂，其中所述可吸入悬浮颗粒包含多孔微观结构；
将所述第一可吸入活性剂和所述第二可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合以形成共悬浮液，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，以使得所述可吸入悬浮颗粒的总质量超过所述第一可吸入活性剂和所述第二可吸入活性剂的总质量，以及所述第一可吸入活性剂和第二可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中共存，以使得所述第一和第二活性剂与所述可吸入悬浮颗粒无可见的分离。
33.根据权利要求32所述的方法，其中提供第二种类型可吸入活性剂颗粒包括提供一定量的可吸入的、晶体状福莫特罗颗粒，其足以使福莫特罗在所述悬浮介质中的浓度在0.01mg/ml和1mg/ml之间。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述多种可吸入的悬浮颗粒通过喷雾干燥乳液得到，该乳液包含分散在水中的全氟溴辛烷、DSPC和氯化钙。
35.根据权利要求32所述的方法，其中将所述第一和第二可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例高达5。
36.根据权利要求32所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在10和200之间。
37.根据权利要求32所述的方法，其中提供所述第二种可吸入活性剂包括提供可吸入的、晶体状富马酸福莫特罗颗粒，提供多种可吸入悬浮颗粒包括提供多种可吸入多孔微观结构，以及将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例选自15和60之间。
38.根据权利要求32-37所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合形成共悬浮液，其中所述长效β2肾上腺素能受体激动剂活性剂在5℃下贮存时至少在18个月期间是化学稳定的。
39.根据权利要求32-37所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合形成共悬浮液，其中所述长效β2肾上腺素能受体激动剂活性剂在25℃下贮存时至少在18个月期间是化学稳定的。
40.根据权利要求32-37所述的方法，其中进一步包括将所述药学上可接受的共悬浮液装入容器罐中，所述容器罐适用于通过定量吸入器递送共悬浮液，其中所述容器罐在40℃的温度及75％的相对湿度下经过1个月后，在所述共悬浮液内形成的N-(2-羟基-5-(1-(2-羟基-5-(1-羟基-2-(1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基)乙基)苯胺基)-2-(1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基)乙基)苯基)乙酰胺的比例不超过0.15％。
41.根据权利要求32-37所述的方法，其中提供悬浮介质包括提供基本上不含助溶剂和增溶剂的HFA推进剂。
42.一种可以通过定量吸入器递送的药物组合物，包含：含有药学上可接受的HFA推进剂的基本上不含助溶剂和增溶剂的悬浮介质；
第一种类型的可吸入活性剂，其中所述第一种类型的可吸入活性剂包括甘罗溴铵或任何其药学上可接受的盐或酯的可吸入晶体状颗粒，以及所述第一种类型的可吸入活性剂悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生2.5μg至25μg之间的甘罗溴铵递送剂量；
第二种类型的可吸入活性剂，其中所述第二种类型的可吸入活性剂包括富马酸福莫特罗的可吸入颗粒以及所述第二种类型的可吸入活性剂悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生2μg至10μg之间的福莫特罗递送剂量；以及
多种含有多孔微观结构的可吸入悬浮颗粒，所述悬浮颗粒与所述第一和第二种类型的活性剂分别形成，该悬浮颗粒具有1.5μm至10μm之间的体积中值光学直径，并且包含基本不溶于所述推进剂中的干燥的多孔磷脂材料，其中所述的第一种和第二种类型的活性剂与所述多种悬浮颗粒在所述悬浮介质中共存。
43.根据权利要求42所述的药物组合物，其中所述可吸入悬浮颗粒的总质量与所述第一和第二种类型的活性剂的总质量之间的比例选自15和60之间。
44.一种可以通过定量吸入器递送的药物组合物，包含：
含有药学上可接受的HFA推进剂的基本上不含助溶剂和增溶剂的悬浮介质；
第一种类型的可吸入活性剂，其中所述第一种类型的可吸入活性剂包括甘罗溴铵或任何其药学上可接受的盐或酯的可吸入晶体状颗粒，以及所述第一种类型的可吸入活性剂悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生2.5μg至25μg之间的甘罗溴铵递送剂量；
第二种类型的可吸入活性剂，其中所述第二种类型的可吸入活性剂包括富马酸福莫特罗的可吸入颗粒，以及所述第二种类型的可吸入活性剂悬浮在悬浮介质中并且其存在的浓度足以使定量吸入器的每次启动作用可以产生2μg至10μg之间的福莫特罗递送剂量；
第三种类型的可吸入活性剂，其中所述第三种类型的可吸入活性剂包括布地奈德或任何其药学上可接受的盐或酯；以及
多种可吸入悬浮颗粒，所述颗粒与所述第一种、第二种和第三种类型的活性剂分别形成，所述颗粒包含多孔微观结构，其中所述的多种悬浮颗粒的体积中值光学直径为1.5μm至10μm之间，并且包含基本不溶于所述推进剂中的干燥的微粒状磷脂材料，其中所述第一种、第二种和第三种类型的活性剂与所述多种悬浮颗粒在所述悬浮介质中共存。
45.根据权利要求44所述的药物组合物，其中所述的可吸入悬浮颗粒的总质量与所述第一种、第二种和第三种活性剂的总质量之间的比例范围为大于1至200。
46.根据权利要求1、8、42和44任意一项所述的药物组合物，其中所述甘罗溴铵的药学上可接受的盐或酯是甘罗溴铵的盐，其选自氟化盐、氯化盐、溴化盐、碘化盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、对氯苯甲酸盐、二苯基乙酸盐或三苯基乙酸盐、邻羟基苯甲酸盐、对羟基苯甲酸盐、1-羟基萘基-2-羧酸盐、3-羟基萘基-2-羧酸盐、甲磺酸盐及苯磺酸盐。
47.根据权利要求46所述的药物组合物，其中所述甘罗溴铵的药学上可接受的盐选自氟化盐、氯化盐、溴化盐和碘化盐。
48.根据权利要求47所述的药物组合物，其中所述甘罗溴铵的药学上可接受的盐是溴化3-[(环戊基-羟苯乙酰基)氧]-1,1-二甲基吡咯烷。
49.一种根据权利要求20、26和32任意一项所述的方法，其中所述甘罗溴铵药学上可接受的盐或酯是甘罗溴铵的盐，其选自氟化盐、氯化盐、溴化盐、碘化盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、对氯苯甲酸盐、二苯基乙酸盐或三苯基乙酸盐、邻羟基苯甲酸盐、对羟基苯甲酸盐、1-羟基萘基-2-羧酸盐、3-羟基萘基-2-羧酸盐、甲磺酸盐及苯磺酸盐。
50.一种根据权利要求49所述的方法，其中所述甘罗溴铵的药学上可接受的盐选自氟化盐、氯化盐、溴化盐和碘化盐。
51.一种根据权利要求50所述的方法，其中所述甘罗溴铵的药学上可接受的盐是溴化3-[(环戊基-羟苯乙酰基)氧]-1,1-二甲基吡咯烷。
52.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述可吸入悬浮颗粒以3mg/mL至10mg/mL之间的浓度包含在悬浮介质中。
53.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述可吸入悬浮颗粒以5mg/mL至8mg/mL之间的浓度包含在悬浮介质中。
54.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述可吸入悬浮颗粒以6mg/mL的浓度包含在悬浮介质中。
55.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述可吸入悬浮颗粒具有5μm至750nm之间的MMAD。
56.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述可吸入悬浮颗粒具有1μm至3μm之间的MMAD。
57.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述可吸入悬浮颗粒具有0.5μm至15μm之间的体积中值光学直径。
58.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述可吸入悬浮颗粒具有1.5μm至10μm之间的体积中值光学直径。
59.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述可吸入悬浮颗粒具有2μm至5μm之间的体积中值光学直径。
60.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述可吸入悬浮颗粒的总质量与所述的第一活性剂和所述一种或多种其它可吸入活性剂的总质量之间的所述比例在1.5至5之间。
61.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述可吸入悬浮颗粒的总质量与所述的第一活性剂和所述一种或多种其它可吸入活性剂的总质量之间的所述比例在1.5至10之间。
62.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述可吸入悬浮颗粒的总质量与所述的第一活性剂和所述一种或多种其它可吸入活性剂的总质量之间的所述比例在1.5至15之间。
63.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述可吸入悬浮颗粒的总质量与所述的第一活性剂和所述一种或多种其它可吸入活性剂的总质量之间的所述比例在1.5至17之间。
64.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述可吸入悬浮颗粒的总质量与所述的第一活性剂和所述一种或多种其它可吸入活性剂的总质量之间的所述比例在1.5至20之间。
65.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述可吸入悬浮颗粒的总质量与所述的第一活性剂和所述一种或多种其它可吸入活性剂的总质量之间的所述比例在1.5至30之间。
66.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述可吸入悬浮颗粒的总质量与所述的第一活性剂和所述一种或多种其它可吸入活性剂的总质量之间的所述比例在1.5至40之间。
67.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述可吸入悬浮颗粒的总质量与所述的第一活性剂和所述一种或多种其它可吸入活性剂的总质量之间的所述比例在1.5至50之间。
68.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述可吸入悬浮颗粒的总质量与所述的第一活性剂和所述一种或多种其它可吸入活性剂的总质量之间的所述比例在1.5至60之间。
69.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述可吸入悬浮颗粒的总质量与所述的第一活性剂和所述一种或多种其它可吸入活性剂的总质量之间的所述比例在1.5至75之间。
70.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述可吸入悬浮颗粒的总质量与所述的第一活性剂和所述一种或多种其它可吸入活性剂的总质量之间的所述比例在1.5至100之间。
71.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述可吸入悬浮颗粒的总质量与所述的第一活性剂和所述一种或多种其它可吸入活性剂的总质量之间的所述比例在1.5至150之间。
72.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述可吸入悬浮颗粒的总质量与所述的第一活性剂和所述一种或多种其它可吸入活性剂的总质量之间的所述比例在1.5至200之间。
73.根据权利要求1-15任意一项所述的药物组合物，其中即使在受到至少10g加速度加速离心所放大的浮力时，所述第一可吸入活性剂和所述一种或多种其它可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中保持共存。
74.根据权利要求1-15任意一项所述的药物组合物，其中即使在受到至少50g加速度加速离心所放大的浮力时，所述第一可吸入活性剂和所述一种或多种其它可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中保持共存。
75.根据权利要求1-15任意一项所述的药物组合物，其中即使在受到至少100g加速度加速离心所放大的浮力时，所述第一可吸入活性剂和所述一种或多种其它可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中保持共存。
76.根据权利要求20所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5至5之间。
77.根据权利要求20所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和10之间。
78.根据权利要求20所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和15之间。
79.根据权利要求20所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和17之间。
80.根据权利要求20所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和20之间。
81.根据权利要求20所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和30之间。
82.根据权利要求20所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和40之间。
83.根据权利要求20所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和50之间。
84.根据权利要求20所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和60之间。
85.根据权利要求20所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和75之间。
86.根据权利要求20所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和100之间。
87.根据权利要求20所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和150之间。
88.根据权利要求20所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和200之间。
89.根据权利要求20所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在60和200之间。
90.根据权利要求20所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在15和60之间。
91.根据权利要求20所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在15和170之间。
92.根据权利要求32所述的方法，其中提供第二种类型可吸入活性剂颗粒包括提供一定量的可吸入的、晶体状福莫特罗颗粒，其足以使福莫特罗在所述悬浮介质中的浓度在0.01mg/ml和0.5mg/ml之间。
93.根据权利要求32所述的方法，其中提供第二种类型可吸入活性剂颗粒包括提供一定量的可吸入的、晶体状福莫特罗颗粒，其足以使福莫特罗在所述悬浮介质中的浓度在0.03mg/ml和0.4mg/ml之间。
94.根据权利要求32所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5至5之间。
95.根据权利要求32所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和10之间。
96.根据权利要求32所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和15之间。
97.根据权利要求32所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和17之间。
98.根据权利要求32所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和20之间。
99.根据权利要求32所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和30之间。
100.根据权利要求32所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和40之间。
101.根据权利要求32所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和50之间。
102.根据权利要求32所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和60之间。
103.根据权利要求32所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和75之间。
104.根据权利要求32所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和100之间。
105.根据权利要求32所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和150之间。
106.根据权利要求32所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和200之间。
107.根据权利要求32所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在60和200之间。
108.根据权利要求32所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在15和60之间。
109.根据权利要求32所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在15和170之间。
110.一种制备适于通过定量吸入器经肺递送并用于治疗炎症的物理稳定的药物组合物的方法，所述方法包括：
提供含有药学上可接受的推进剂的悬浮介质，所述悬浮介质基本上不含助溶剂和增溶剂；
提供第一种类型的可吸入活性剂颗粒，所述颗粒包含作为第一可吸入活性剂的甘罗溴铵或任何其药学上可接受的盐或酯；
提供一种或多种其它可吸入活性剂，所述活性剂选自以下组：短效β激动剂、长效和超长效β2肾上腺素能受体激动剂、皮质类固醇、抗炎药、镇咳药、支气管扩张药、毒蕈碱拮抗剂；
提供多种可吸入悬浮颗粒，所述颗粒与所述第一可吸入活性剂和所述一种或多种其它可吸入活性剂分别形成，所述颗粒包括基本上不溶于所述推进剂，其中所述可吸入悬浮颗粒包含多孔微观结构；
将所述第一可吸入活性剂和所述一种或多种其它可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合以形成共悬浮液，其中所述悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，以使得所述悬浮颗粒的总质量超过所述第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量，且所述第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂与所述悬浮颗粒在所述悬浮介质中共存，以使得所述活性剂与所述悬浮颗粒无可见的分离。
111.根据权利要求110所述的方法，其中提供一种或多种其它可吸入活性剂，包括提供第二种可吸入活性剂，所述第二种可吸入活性剂包括长效β2肾上腺素能受体激动剂活性剂，所述长效β2肾上腺素能受体激动剂活性剂选自班布特罗、克仑特罗、福莫特罗、沙美特罗、卡莫昔罗、米沃特罗、茚达特罗、及含水杨醇或吲哚基的金刚烷基衍生的β2激动剂包括任何它们药学上可接受的盐或酯。
112.根据权利要求110所述的方法，其中提供一种或多种其它可吸入活性剂，包括提供第二可吸入活性剂和第三可吸入活性剂，其中所述第二可吸入活性剂包括长效β2肾上腺素能受体激动剂活性剂，所述长效β2肾上腺素能受体激动剂活性剂选自班布特罗、克仑特罗、福莫特罗、沙美特罗、卡莫昔罗、米沃特罗、茚达特罗、及含水杨醇或吲哚基的金刚烷基衍生的β2激动剂，包括任何它们药学上可接受的盐或酯；以及所述第三可吸入活性剂包括皮质类固醇活性剂，所述皮质类固醇活性剂选自倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氟尼缩松、氟替卡松、甲基泼尼松龙、莫米松、泼尼松以及去炎松，包括任何其药学上可接受的盐或酯。
113.根据权利要求111所述的方法，其中所述第二可吸入活性剂包括福莫特罗的药学上可接受的盐或酯，所述福莫特罗选自盐酸、氢溴酸、磺酸、磷酸、富马酸、马来酸、乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、琥珀酸、戊二酸、葡萄糖酸、丙三羧酸、油酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、水杨酸、临或对羟基苯甲酸、对氯苯甲酸、甲烷磺酸、对本甲磺酸及3-羟基-2-萘羧酸的盐。
114.根据权利要求112所述的方法，其中福莫特罗的药学上可接受的盐或酯是富马酸福莫特罗。
115.根据权利要求113所述的方法，其中第二可吸入活性剂包含富马酸福莫特罗晶体的可吸入颗粒。
116.根据权利要求110所述的方法，其中第一种类型的可吸入活性剂颗粒包含晶体状甘罗溴铵或任何其药学上可接受的盐或酯的颗粒。
117.根据权利要求110所述的方法，其中所述可吸入的悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例高达5。
118.根据权利要求110所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和5之间。
119.根据权利要求110所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和10之间。
120.根据权利要求110所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和15之间。
121.根据权利要求110所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和17之间。
122.根据权利要求110所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和20之间。
123.根据权利要求110所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和30之间。
124.根据权利要求110所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和40之间。
125.根据权利要求110所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和50之间。
126.根据权利要求110所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和60之间。
127.根据权利要求110所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和75之间。
128.根据权利要求110所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和100之间。
129.根据权利要求110所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和150之间。
130.根据权利要求110所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和200之间。
131.根据权利要求110所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在10和200之间。
132.根据权利要求110所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在60和200之间。
133.根据权利要求110所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在15和60之间。
134.根据权利要求110所述的方法，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与第一可吸入活性剂和一种或多种其它可吸入活性剂的总质量的重量比例在15和170之间。
135.根据权利要求111所述的方法，其中提供第二可吸入活性剂包括提供可吸入的，晶体状富马酸福莫特罗颗粒，提供多种可吸入的悬浮颗粒包括提供多种可吸入的多孔微观结构，以及将所述第一可吸入活性剂和所述第二可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一和第二可吸入活性剂的总质量的重量比例选自15和60之间。
136.根据权利要求110-119任意一个所述的方法，其中提供不含助溶剂和增溶剂的悬浮介质包括提供基本上不含助溶剂和增溶剂的药学上可接受的HFA推进剂。
137.根据权利要求110-119所述的方法，其中所述多种可吸入悬浮颗粒通过喷雾干燥乳液得到，该乳液包含分散在水中的全氟溴辛烷、DSPC和氯化钙。
138.一种制备适于通过定量吸入器经肺递送并用于治疗炎症的化学稳定的药物组合物的方法，所述方法包括：
提供含有药学上可接受的推进剂的悬浮介质，所述悬浮介质基本上不含助溶剂和增溶剂；
提供第一种类型的可吸入活性剂颗粒，所述颗粒包含作为第一可吸入活性剂的甘罗溴铵或任何其药学上可接受的盐或酯；
提供第二种类型的可吸入活性剂颗粒，所述颗粒包含作为第二种可吸入活性剂的福莫特罗或任何其药学上可接受的盐或酯；
提供多种可吸入悬浮颗粒，所述颗粒与所述第一可吸入活性剂和第二可吸入活性剂分别形成，所述颗粒包括基本上不溶于所述推进剂，其中所述可吸入悬浮颗粒包含多孔微观结构；
将所述第一可吸入活性剂和所述第二可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合以形成共悬浮液，其中所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，以使得所述可吸入悬浮颗粒的总质量超过所述第一可吸入活性剂和所述第二可吸入活性剂的总质量，以及所述第一可吸入活性剂和第二可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中共存，以使得所述第一和第二活性剂与所述可吸入悬浮颗粒无可见的分离。
139.根据权利要求138所述的方法，其中提供第二种类型可吸入活性剂颗粒包括提供一定量的可吸入的、晶体状福莫特罗颗粒，其足以使福莫特罗在所述悬浮介质中的浓度在0.01mg/ml和1mg/ml之间。
140.根据权利要求138所述的方法，其中提供第二种类型可吸入活性剂颗粒包括提供一定量的可吸入的、晶体状福莫特罗颗粒，其足以使福莫特罗在所述悬浮介质中的浓度在0.01mg/ml和0.5mg/ml之间。
141.根据权利要求138所述的方法，其中提供第二种类型可吸入活性剂颗粒包括提供一定量的可吸入的、晶体状福莫特罗颗粒，其足以使福莫特罗在所述悬浮介质中的浓度在0.03mg/ml和0.4mg/ml之间。
142.根据权利要求138所述的方法，其中所述多种可吸入的悬浮颗粒通过喷雾干燥乳液得到，该乳液包含分散在水中的全氟溴辛烷、DSPC和氯化钙。
143.根据权利要求138所述的方法，其中将所述第一和第二可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例高达5。
144.根据权利要求138所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和5之间。
145.根据权利要求138所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和10之间。
146.根据权利要求138所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和15之间。
147.根据权利要求138所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和17之间。
148.根据权利要求138所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和20之间。
149.根据权利要求138所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和30之间。
150.根据权利要求138所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和40之间。
151.根据权利要求138所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和50之间。
152.根据权利要求138所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和60之间。
153.根据权利要求138所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和75之间。
154.根据权利要求138所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和100之间。
155.根据权利要求138所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和150之间。
156.根据权利要求138所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在1.5和200之间。
157.根据权利要求138所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在10和200之间。
158.根据权利要求138所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在60和200之间。
159.根据权利要求138所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在15和60之间。
160.根据权利要求138所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例在15和170之间。
161.根据权利要求138所述的方法，其中提供所述第二种可吸入活性剂包括提供可吸入的、晶体状富马酸福莫特罗颗粒，提供多种可吸入悬浮颗粒包括提供多种可吸入多孔微观结构，以及将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合包括将所述可吸入悬浮颗粒与所述悬浮介质混合，其中所述可吸入的悬浮颗粒的总质量与所述第一种和第二种可吸入活性剂的总质量的重量比例选自15和60之间。
162.根据权利要求138-161所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合形成共悬浮液，其中所述长效β2肾上腺素能受体激动剂活性剂在5℃下贮存时至少在18个月期间是化学稳定的。
163.根据权利要求138-161所述的方法，其中将所述第一种和第二种可吸入活性剂与所述可吸入悬浮颗粒在所述悬浮介质中混合形成共悬浮液，其中所述长效β2肾上腺素能受体激动剂活性剂在25℃下贮存时至少在18个月期间是化学稳定的。
164.根据权利要求138-161所述的方法，其中进一步包括将所述药学上可接受的共悬浮液装入容器罐中，所述容器罐适用于通过定量吸入器递送共悬浮液，其中所述容器罐在40℃的温度及75％的相对湿度下经过1个月后，在所述共悬浮液内形成的N-(2-羟基-5-(1-(2-羟基-5-(1-羟基-2-(1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基)乙基)苯胺基)-2-(1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基)乙基)苯基)乙酰胺的比例不超过0.15％。
165.根据权利要求138-161所述的方法，其中提供悬浮介质包括提供基本上不含助溶剂和增溶剂的HFA推进剂。
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