JP2016041713A - 長時間作用性のムスカリン拮抗剤および長時間作用性のβ２アドレナリン受容体作動剤を肺送達するための組成物ならびに関連の方法および系 - Google Patents

長時間作用性のムスカリン拮抗剤および長時間作用性のβ２アドレナリン受容体作動剤を肺送達するための組成物ならびに関連の方法および系 Download PDF

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Abstract

【課題】定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）により長時間作用性のムスカリン拮抗剤（ＬＡＭＡ）および長時間作用性のβ２アドレナリン受容体作動剤（ＬＡＢＡ）を肺送達するための組成物、方法および系の提供。
【解決手段】ＭＤｉから送達する懸濁媒体、ＬＡＭＡ及びＬＡＢＡから選択される複数の活性剤粒子および懸濁粒子を含み、活性剤粒子と懸濁粒子とが、懸濁媒体内で共懸濁剤を形成する医薬組成物。前記活性剤粒子に含まれる前記活性剤がグリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウム、ダロトロピウム、およびそれらの任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物から選択されるＬＡＭＡ活性剤であり、特に、グリコピロレートであることが好ましい医薬組成物。
【選択図】図８

Description

本開示は、全般には、気道により活性剤を送達するための医薬製剤および方法に関する。一定の態様では、本開示は、定量噴霧式吸入器により長時間作用性のムスカリン拮抗剤および長時間作用性のβ２アドレナリン作動剤を送達するための組成物、方法および系に関する。
活性剤を作用部位で送達する標的化薬物送達の方法は多くの場合、望ましい。たとえば、活性剤の標的化送達は、望ましくない副作用を減少させ、投与必要量を減少させ、治療費を削減することができる。呼吸器送達に関する場合、吸入器は、活性剤を対象の気道に投与するための周知の器具であり、いくつかの異なる吸入器系が現在市販されている。３つの一般的な吸入器系としては、乾燥粉末吸入器、ネブライザーおよび定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）が挙げられる。
ＭＤＩを使用して、可溶化形態の、または懸濁剤としての医薬を送達することができる。典型的には、ＭＤＩは、比較的高い蒸気圧の噴射剤を用いて、ＭＤＩを作動させたときに、活性剤を含有するエアロゾル化した小滴を気道中に排出する。乾燥粉末吸入器は一般に、患者の吸気努力に依存して、乾燥粉末形態の医薬を気道に導入する。他方、ネブライザーは、液体溶液剤または懸濁剤にエネルギーを賦与することにより、吸入すべき医薬エアロゾルを形成する。
ＭＤＩは、噴射剤により生じる圧力を利用する能動型の送達器具である。慣用的に、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）がＭＤＩ系中の噴射剤として使用されているが、その理由は、ＣＦＣは、毒性が低く、安定な懸濁剤の製剤にとって望ましい蒸気圧および適合性を有するからである。しかし、伝統的なＣＦＣ噴射剤はマイナスの環境影響を有すると理解されており、そのことが、より環境に優しいと考えられる代替的な噴射剤（過フッ化化合物（ＰＦＣ）およびヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）など）の開発につながっている。
懸濁剤ＭＤＩにより送達されることになる活性剤は、典型的には、噴射剤または２つ以上の噴射剤の組合せ（すなわち、噴射剤「系」）内に分散した微細な微粒子として供給される。この微細な微粒子を形成するために、活性剤は、典型的には微粉化される。噴射剤または噴射剤系中に懸濁している活性剤の微細粒子は、急速に凝集または凝固する傾向がある。このことは、とりわけ、微粉化された形態で存在する活性剤に当てはまる。結果として、これらの微細粒子の凝集または凝固は、活性剤の送達を複雑にすると考えられる。たとえば、凝集または凝固は、機械的な故障（エアロゾル剤容器のバルブ開口部の閉塞が原因と考えられるものなど）につながりかねない。薬物粒子の不要な凝集または凝固は、薬物粒子の急速な沈降またはクリーミングにもつながりかねず、そのような挙動が生じる結果、用量送達が一定でなくなることがあり、このことは、とりわけ、高度に強力な低用量の医薬の場合に厄介であると考えられる。そのような懸濁剤ＭＤＩ製剤に伴う別の問題は、保管中の薬物が結晶成長する結果、時間が経過するにつれ当該ＭＤＩのエアロゾル特性および送達用量均一性が低下することに関する。より最近では、抗コリン作用剤を含有するＭＤＩ製剤について、米国特許第６，９６４，７５９号で開示されているような解決法が提案されている。
乾燥粉末吸入器中でのエアロゾル性能を改善するための１つのアプローチは、微細粒子
担体（乳糖など）を組み込むことであった。そのような微細な添加剤の使用は、ＭＤＩについてはあまり研究されてこなかった。Ｙｏｕｎｇらによる最近の報告「Ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ ｏｎ ｔｈｅ
ａｅｒｏｓｏｌｉｚａｔｉｏｎ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｏｓｅ ｉｎｈａｌｅｒｓ」、Ａｅｒｏｓｏｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、４０、３２４〜３３７頁、（２００９）では、ＭＤＩ中でそのような微細粒子担体を使用すると、実際にはエアロゾル性能が低下する結果になることが示唆されている。
伝統的なＣＦＣ系では、ＭＤＩ製剤中に存在する活性剤が噴射剤または噴射剤系中に懸濁している場合、凝集の問題を最小化または防止し、実質的に均一な分散を維持する目的で、界面活性物質を使用して活性剤の表面を被覆することが多い。こうした形での界面活性物質の使用は、時に、懸濁剤の「安定化」と呼ばれる。しかし、可溶性であることからＣＦＣ系中で有効な多くの界面活性物質は、ＨＦＡおよびＰＦＣの噴射剤系中では有効ではなく、その理由は、そのような界面活性物質は、非ＣＦＣ噴射剤中では異なる溶解性の特徴を呈するからである。
本開示は、ＭＤＩにより活性剤を呼吸器送達するための組成物、方法および系を提供する。特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物、方法および系は、長時間作用性のムスカリン拮抗剤（「ＬＡＭＡ」）および長時間作用性のβ２アドレナリン受容体作動剤（「ＬＡＢＡ」）から選択される活性剤を呼吸器送達するように構成される。一定の実施形態では、ＬＡＭＡ活性剤またはＬＡＢＡ活性剤は、強力または高度に強力であることから低濃度で製剤化し低用量で送達されるものであってもよい。本明細書に記載の医薬組成物は、ＭＤＩにより肺送達または経鼻送達するために製剤化してもよい。本明細書に記載の方法は、呼吸器送達のためのＬＡＭＡ活性剤またはＬＡＢＡ活性剤を含む製剤を安定化させる方法、ならびに、ＭＤＩによりＬＡＭＡ活性剤およびＬＡＢＡ活性剤を肺送達する方法を含む。さらに、本明細書には、ＬＡＭＡ活性剤またはＬＡＢＡ活性剤を送達するためのＭＤＩを調製する方法も記載する。
本記載による例示的な共懸濁剤組成物（グリコピロレート、すなわち長時間作用性のムスカリン拮抗剤を活性剤として含ませた）が呈した粒子サイズ分布を示すグラフである。共懸濁剤ＭＤＩは、温度サイクリング条件（−５℃または４０℃での６時間の保持時間を交互）に１２週間さらした。 本記載による例示的な共懸濁剤組成物（グリコピロレート、すなわち長時間作用性のムスカリン拮抗剤を活性剤として含ませた）が呈した粒子サイズ分布を示すグラフである。共懸濁剤ＭＤＩは、温度サイクリング条件（−５℃または４０℃での６時間の保持時間を交互）に２４週間さらした。 実施例５に従って調製したさまざまな懸濁粒子の形態を例証する顕微鏡写真である。 グリコピロレートを使用して形成した活性剤粒子と糖を使用して形成した懸濁粒子とを使用して形成した共懸濁剤の可視化を可能にする２つのバイアルの写真である。 本明細書に記載のとおりの共懸濁剤組成物から送達された４つの異なる用量のグリコピロレートの単回投与後２４時間の期間にわたり達成された血清中グリコピロレート濃度レベルを示すグラフである。 本明細書に記載のとおりの共懸濁剤の形態で製剤化された記載の用量のグリコピロレートの単回投与を受けた後２４時間の期間にわたり患者が経験したベースラインからのＦＥＶ１の平均変化（単位：リットル）を示すグラフである。この試験では、Ｓｐｉｒｉｖａ（１８μｇのチオトロピウム）が活性対照として含まれ、Ｓｐｉｒｉｖａの単回投与を受けていた患者が経験したベースラインからのＦＥＶ１の平均変化（単位：リットル）も示す。 本明細書に記載のとおりの共懸濁剤の形態で製剤化された記載の用量のグリコピロレートの単回投与を受けた後で患者が経験したベースラインからのＦＥＶ１のピーク変化の対プラセボ値（単位：リットル）と、投与後１２時間にわたるＦＥＶ１の曲線下面積および投与後２４時間にわたるＦＥＶ１の曲線下面積の対プラセボ値とを、評価した４つの用量全てについて示す棒グラフである。この試験では、Ｓｐｉｒｉｖａ（１８μｇのチオトロピウム）が活性対照として含まれており、前記パラメーターについてのＳｐｉｒｉｖａ単回投与後の結果も、この図に示す。 本明細書に記載のとおりのグリコピロレート共懸濁剤の記載の用量の単回投与を受けた後、ベースラインからのＦＥＶ１の１２％超の変化＋ベースラインから１５０ｍＬの変化という改善、または、ベースラインからのＦＥＶ１の変化率（％）に関わらずベースラインから２００ｍＬの絶対的な改善を達成した患者の比率を示すグラフである。この試験では、Ｓｐｉｒｉｖａ（１８μｇのチオトロピウム）が活性対照として含まれており、前記パラメーターについてのＳｐｉｒｉｖａ単回投与後の結果も、この図に示す。 本明細書に記載のとおりのグリコピロレート共懸濁剤の記載の用量の単回投与を受けた後、患者が経験した深吸気量のピーク変化を示す棒グラフである。この試験では、Ｓｐｉｒｉｖａ（１８μｇのチオトロピウム）が活性対照として含まれており、前記パラメーターについてのＳｐｉｒｉｖａ単回投与後の結果も、この図に示す。 本明細書に記載のとおりのグリコピロレート共懸濁剤の記載の用量の単回投与を受けた後、患者において達成されたＦＥＶ１ ＡＵＣの変化を示す棒グラフである。本記載によるグリコピロレート共懸濁剤により達成された結果を、本明細書中で提供した教示に従って調製されていないグリコピロレートの粉末製剤の投与を受けた患者の公表試験において報告されているＦＥＶ１ ＡＵＣの変化との比較で示す。 本記載に従って調製し（４．５μｇ／作動の送達用量のグリコピロレートと６ｍｇ／ｍＬの懸濁粒子とを含有する）、温度サイクリング条件（−５℃または４０℃での６時間の保持時間を交互）にさらした例示的なグリコピロレート共懸濁剤の粒子サイズ分布を示すグラフである。 本記載に従って調製し（３６μｇ／作動の送達用量のグリコピロレートと６ｍｇ／ｍＬの懸濁粒子とを含有する）、温度サイクリング条件（−５℃または４０℃での６時間の保持時間を交互）にさらした例示的なグリコピロレート共懸濁剤の粒子サイズ分布を示すグラフである。 本記載に従って調製した例示的なグリコピロレート共懸濁剤（４．５μｇ／作動の送達用量のグリコピロレートと６ｍｇ／ｍＬの懸濁粒子とを含有する）の、缶の寿命を通した送達用量を示すグラフである。 本記載に従って調製した例示的なグリコピロレート共懸濁剤（３６μｇ／作動の送達用量のグリコピロレートと６ｍｇ／ｍＬの懸濁粒子とを含有する）の、缶の寿命を通した送達用量を示すグラフである。 本記載に従って調製し（３６μｇ／作動の送達用量のグリコピロレートと６ｍｇ／ｍＬの懸濁粒子とを含有する）、２５℃／６０％ＲＨ、非保護での１２カ月の保管にさらした例示的なグリコピロレート共懸濁剤の粒子サイズ分布を示すグラフである。 本記載に従って調製し（３２μｇ／作動の送達用量のグリコピロレートと６ｍｇ／ｍＬの懸濁粒子とを含有する）、温度サイクリング条件（−５℃または４０℃での６時間の保持時間を交互）にさらした例示的なグリコピロレート共懸濁剤の、缶の寿命を通した平均送達用量を示すグラフである。 本記載に従って調製し（３２μｇ／作動の送達用量のグリコピロレートと６ｍｇ／ｍＬの懸濁粒子とを含有する）、温度サイクリング条件（−５℃または４０℃での６時間の保持時間を交互）にさらした例示的なグリコピロレート共懸濁剤の粒子サイズ分布を示すグラフである。 本記載に従って調製し（２４μｇ／作動の送達用量のグリコピロレートと６ｍｇ／ｍＬの懸濁粒子とを含有する）、５０℃／周囲相対湿度で６週間の保管および４０℃で１２週間にさらした例示的なグリコピロレート共懸濁剤の粒子サイズ分布を示すグラフである。 フマル酸ホルモテロール活性剤粒子を含む本記載に従って調製した共懸濁剤組成物の可視化を可能にする写真である。 本記載に従って調製した、フマル酸ホルモテロール共懸濁製剤組成物により達成される送達用量均一性を示すグラフである。 本記載に従って調製し、２５℃／７５％ＲＨで保護用のオーバーラップなしの条件、または、４０℃／７５％ＲＨで保護用のオーバーラップありの条件で３カ月間保管した例示的なフマル酸ホルモテロール共懸濁剤組成物の、カスケードインパクションにより定量した空気力学的粒子サイズ分布を示すグラフである。 フマル酸ホルモテロールを活性剤として含む例示的な共懸濁剤組成物の化学的な安定性を示すグラフである。この図に示す結果により、結晶性のフマル酸ホルモテロールを使用して製剤化した共懸濁剤組成物において達成されたフマル酸ホルモテロールの化学的な安定性を、噴霧乾燥されたフマル酸ホルモテロールを使用して調製した懸濁製剤の化学的な安定性と比較することが可能である。 トレハロース懸濁粒子の顕微鏡写真を示す。 ＨＰ−β−シクロデキストリン懸濁粒子の顕微鏡写真を示す。 Ｆｉｃｏｌｌ ＭＰ７０懸濁粒子の顕微鏡写真を示す。 イヌリン懸濁粒子の顕微鏡写真を示す。 本記載に従って調製しグリコピロレート活性剤粒子を含む例示的な共懸濁剤組成物の、カスケードインパクションにより定量した空気力学的粒子サイズ分布を示すグラフである。 本記載に従って調製しフマル酸ホルモテロール活性剤粒子を含む例示的な共懸濁剤組成物の、カスケードインパクションにより定量した空気力学的粒子サイズ分布を示すグラフである。 本記載に従って調製した超低用量のフマル酸ホルモテロール共懸濁剤組成物により達成された送達用量均一性を示すグラフである。 例示的な共懸濁剤により達成された、グリコピロレート（上）およびホルモテロール（下）の粒子サイズ分布を、グリコピロレートまたはフマル酸ホルモテロールいずれかを単独で含む製剤により達成された粒子サイズ分布との比較で例証するグラフである。
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＭＤＩによるＬＡＭＡ活性剤またはＬＡＢＡ活性剤の送達による治療を行いやすい肺疾患または肺障害を治療する方法を含む。たとえば、本明細書に記載の組成物、方法および系を使用して、炎症性または閉塞性の肺の疾患または状態を治療することができる。一定の実施形態では、本明細書に記載の組成物、方法および系を使用して、以下：喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、他の薬物療法の結果生じる気道過反応性の増悪、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、肺血管収縮、および、ＬＡＭＡまたはＬＡＢＡ、の投与（単独でまたは他の療法との組合せで）に応答する可能性のある任意の他の呼吸器の疾患、状態、形質、遺伝子型または表現型から選択される疾患または障害に罹患している患者を治療することができる。一定の実施形態では、本明細書に記載の組成物、系および方法を使用して、嚢胞性線維症に伴う肺の炎症および閉塞を治療することができる。本明細書中で使用する場合、用語「ＣＯＰＤ」および「慢性閉塞性肺疾患」は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）、慢性気流制限（ＣＡＬ）および慢性閉塞性呼吸器疾患（ＣＯＲＤ）を包含し、慢性気管支炎、気管支拡張症および気腫を含む。本明細書中で使用する場合、用語「喘息」は、型または起源によら
ず全ての喘息を指し、以下：内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、ならびに、細菌感染に次いで誘導される喘息を包含する。喘息は、包括的な乳児喘鳴症候群としても理解されたい。
本明細書に記載されている実施形態が例示的なものであることは、容易に理解されよう。以下の、多様な実施形態のより詳細な説明は、本開示の範囲を限定することを意図してはおらず、多様な実施形態を代表するにすぎない。さらに、本明細書中で開示する実施形態に関連して記載する方法のステップまたは行為の順序は、本開示の範囲から逸脱せずに当業者により変更されてもよい。言い換えれば、ステップまたは行為の特定の順序がその実施形態の正しい実施過程に必要でない限り、特定のステップまたは行為の順序または使用は改変されてもよい。
Ｉ．定義
特に具体的に定義しない限り、技術用語は、本明細書中で使用する場合、当技術分野で理解されるとおりのその通常の意味を有する。明確を期すために、以下の用語を具体的に定義する。
用語「活性剤」は、本明細書中では、ヒトまたは動物に対して使用または投与してもよい任意の薬剤、薬物、化合物、組成物または他の物質を包含するように使用され、ＬＡＭＡまたはＬＡＢＡである。用語「活性剤」は、用語「薬物」、「医薬剤」、「医薬」、「原薬」または「治療剤」と互換的に使用してもよい。
用語「会合する」、「〜と会合する」または「会合」は、表面（別の化学体、組成物または構造の表面など）に近い状態にある化学体、組成物または構造間の相互作用または関係を指す。会合としては、たとえば、吸着、接着、共有結合、水素結合、イオン結合および静電引力、リフシッツ・ファンデルワールス相互作用および極性相互作用が挙げられる。用語「接着する」または「接着」は、会合の一形態であり、粒子または塊を表面に引き付けさせる傾向がある全ての力についての一般的な用語として使用される。「接着する」は、さらに、粒子を互いに接触させその状態を保つことから、通常の条件下での噴射剤中の粒子の浮力が異なることによる粒子間の目に見える分離が実質的には存在しないことも指す。一実施形態では、表面と付着または結合する粒子は、用語「接着する」により包含される。通常の条件としては、室温での、または重力による加速力下での保管を挙げることができる。本明細書に記載のとおり、活性剤粒子は懸濁粒子と会合させて共懸濁剤を形成でき、その場合、噴射剤内での浮力に差があることによる懸濁粒子と活性剤粒子またはその凝固体との間の目に見える分離は、実質的には存在しない。
「懸濁粒子」は、呼吸器送達にとって許容でき、活性剤粒子のためのビヒクルとして作用する物質または物質の組合せを指す。懸濁粒子は、活性剤粒子と相互作用して、送達の標的部位、すなわち気道への活性剤の反復可能な投与、送達または輸送を容易にする。本明細書に記載の懸濁粒子は、懸濁媒体（噴射剤または噴射剤系など）内に分散し、所望の懸濁安定性または活性剤送達性能の達成に適した任意の形状、サイズまたは表面特徴に従って構成できる。例示的な懸濁粒子としては、活性剤の呼吸器送達を容易にする粒子サイズを呈し、本明細書に記載のとおりの安定化された懸濁剤の製剤および送達に適した物理的な構成を有する粒子が挙げられる。
用語「共懸濁剤」は、懸濁媒体内に異なる組成の２種以上の粒子を有する懸濁剤を指し、このとき、１種の粒子は、他の粒子種のうち１つまたは複数と少なくとも部分的に会合する。この会合により、懸濁媒体中に懸濁している個々の粒子種のうち少なくとも１種の１つまたは複数の特徴に、観察可能な変化が生じる。この会合により改変される特徴とし
ては、たとえば、以下：凝集または凝固の速度、分離、すなわち沈降またはクリーミングの速度および性質、クリーム層または沈降層の密度、容器壁への接着、バルブ部品への接着、ならびに撹拌時の分散の速度およびレベルのうち１つまたは複数を挙げることができる。
共懸濁剤が存在するか否かを調べるための例示的な方法としては、以下を挙げることができる。１つの粒子種の比重瓶密度が噴射剤より高く、別の粒子種の比重瓶密度が噴射剤より低い場合、クリーミング挙動または沈降挙動の目視観察を用いて共懸濁剤の存在を確認できる。用語「比重瓶密度」は、粒子を構成する物質の、粒子内の空隙を除いた密度を指す。一実施形態では、物質は、目視観察のために、製剤化するか、または透明なバイアル（典型的にはガラスバイアル）中に移動させることができる。最初の撹拌後、沈降層またはクリーム層の形成に十分な時間（典型的には２４時間）をかけてバイアルを静かに放置する。沈降層またはクリーム層が完全にまたは大部分、均一な単一層であることが観察された場合は、共懸濁剤が存在する。用語「共懸濁剤」は、少なくとも２つの粒子種の大多数は互いに会合するが、少なくとも２つの粒子種のうちいくらかの分離（すなわち、大多数より少ない）が観察されることがある、部分的な共懸濁剤を包含する。
例示的な共懸濁剤の試験を異なる噴射剤温度で実施して、室温で噴射剤密度に近い密度を有する粒子種の沈降挙動またはクリーミング挙動を際立たせてもよい。異なる粒子種が同じ分離性質（すなわち、全て沈降または全てクリーム）を有する場合、共懸濁剤の存在は、該懸濁剤の他の特徴（凝集または凝固の速度、分離の速度、クリーム層または沈降層の密度、容器壁への接着、バルブ部品への接着、ならびに撹拌時の分散の速度およびレベルなど）を測定し、その測定値を、同様に懸濁させた個々の粒子種のそれぞれの特徴と比較することにより、決定できる。当業者に公知の多様な分析法を用いて、こうした特徴を測定できる。
呼吸可能な凝集体、粒子、液滴など（本明細書に記載の組成物など）を含有または供給する組成物に関する場合、用語「微細粒子用量」または「ＦＰＤ」は、呼吸可能な範囲内にある、名目用量または計量された用量の全質量または分率いずれかの形態での用量を指す。呼吸可能な範囲内にある用量は、カスケードインパクターのスロートステージを越えて堆積する用量、すなわち、流速３０ｌ／分で運転されるＮｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｉｍｐａｃｔｏｒにおいてフィルターを通してステージ３で送達される用量の合計であるように、インビトロで測定する。
呼吸可能な凝集体、粒子、液滴など（本明細書に記載の組成物など）を含有または供給する組成物に関する場合、用語「微細粒子分率」または「ＦＰＦ」は、送達される物質の、呼吸可能な範囲内にある送達用量（すなわち、ＭＤＩなどの送達器具の作動装置を出る量）に対する比率を指す。呼吸可能な範囲内の送達物質の量は、カスケードインパクターのスロートステージを越えて堆積する物質の量、たとえば、流速３０ｌ／分で運転されるＮｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｉｍｐａｃｔｏｒにおいてフィルターを通してステージ３で送達される物質の合計としてインビトロで測定する。
本明細書中で使用する場合、用語「〜を阻害する」は、現象、症状もしくは状態が生じる傾向、または、当該現象、症状もしくは状態が生じる程度が測定可能に減少することを指す。用語「〜を阻害する」またはその任意の形態は、その最も広い意味で使用され、〜を最小化させる、防止する、低下させる、抑圧する、抑制する、抑える、抑止する、制限する、〜の進行を遅らせるなどを包含する。
「空気力学的質量中央径」または「ＭＭＡＤ」は、本明細書中で使用する場合、それを下回ればエアロゾルの質量の５０％は、ＭＭＡＤより小さい空気力学的径を有する粒子か
ら成る、エアロゾルの空気力学的径を指し、ＭＭＡＤは、合衆国薬局方（「ＵＳＰ」）のモノグラフ６０１に従って計算される。
本明細書中で言及する場合、用語「光学直径」は、乾燥粉末ディスペンサーを装備したレーザー回折粒子サイズ分析装置（たとえば、Ｓｙｍｐａｔｅｃ ＧｍｂＨ、Ｃｌａｕｓｔｈａｌ−Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ、ドイツ）を用いてフラウンホーファー回折モードにより測定した場合の粒子サイズを示す。
溶液媒介転移という用語は、より可溶性の高い形態の固形物質（すなわち、曲率半径（オストワルド熟成に向かう駆動力）の小さい粒子、または非晶質の物質）が溶解し、その飽和している噴射剤溶液と平衡状態で共存できる、より安定な結晶形に再結晶する現象を指す。
「患者」は、ＬＡＭＡ活性剤またはＬＡＢＡ活性剤が治療効果を有するであろう動物を指す。一実施形態では、患者はヒトである。
「有孔微細構造体」は、Ｗｅｅｒｓらに付与された米国特許第６，３０９，６２３号に記載されている当該物質および調製物などの微細構造に周囲の懸濁媒体を浸透、充填または充満させる空隙、細孔、欠陥、凹み、空間、格子間空間、開口、穿孔または孔を呈する、規定するまたは含む構造マトリックスを備える懸濁粒子を指す。有孔微細構造体の基本的形態は一般にはそれほど重要ではなく、所望の製剤特徴をもたらす任意の全体構成が本明細書中では企図される。したがって、一実施形態では、有孔微細構造体は、ほぼ球形状（中空の、懸濁している噴霧乾燥された微小球など）を含んでもよい。しかし、任意の基本的形態またはアスペクト比の、崩壊した、波形の、変形したまたは砕けた微粒子も適合すると考えられる。
本明細書に記載の懸濁粒子に当てはまるように、有孔微細構造体は、選択された懸濁媒体中で実質的に分解または溶解しない任意の生体適合性物質から形成されてもよい。多種多様な物質を使用して粒子を形成してもよいが、いくつかの実施形態では、構造マトリックスは、界面活性物質（リン脂質またはフッ素系界面活性物質など）と会合しているか、またはそれらを含む。必須ではないが、有孔微細構造体、または、より一般的には懸濁粒子中に適合性の界面活性物質を組み込むと、呼吸器用の分散剤の安定性を向上させ、肺堆積量を増し、懸濁剤の調製を容易にすることができる。
用語「懸濁媒体」は、本明細書中で使用する場合、中で活性剤粒子および懸濁粒子が分散して共懸濁製剤をもたらすことができる連続相を供給する物質を指す。本明細書に記載の共懸濁製剤中で使用される懸濁媒体は、噴射剤を含む。本明細書中で使用する場合、用語「噴射剤」は、通常の室温で十分に高い蒸気圧を発揮して、ＭＤＩの定量バルブの作動時にＭＤＩの缶から患者に医薬を噴射する、１つまたは複数の薬理学的に不活性な物質を指す。したがって、用語「噴射剤」は、単一の噴射剤と、「噴射剤系」を形成する２つ以上の異なる噴射剤の組合せとの両方を指す。
用語「呼吸可能な」は、一般に、吸入されて肺の気道に到達できるような大きさになっている粒子、凝集体、液滴などを指す。
本明細書に記載の共懸濁剤組成物を指すために使用する場合、用語「物理的な安定性」および「物理的に安定な」は、凝集、凝固、および、溶液媒介転移による粒子サイズ変化のうち１つまたは複数に抵抗性であり、懸濁粒子のＭＭＡＤおよび微細粒子用量を実質的に維持することが可能な組成物を指す。一実施形態では、物理的な安定性は、組成物を、本明細書に記載のとおりの温度サイクリングによるなど加速分解条件にさらすことにより
評価してもよい。
活性剤に言及する場合、用語「強力な」は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの範囲の用量以下で治療上有効な活性剤を指す。強力な活性剤の典型的な用量は、一般的に、約１００μｇ〜約１００ｍｇの範囲である。
活性剤に言及する場合、用語「高度に強力な」は、約１０μｇ／ｋｇの用量以下で治療上有効な活性剤を指す。高度に強力な活性剤の典型的な用量は、一般的に、最大約１００μｇの範囲である。
用語「懸濁安定性」および「安定な懸濁剤」は、活性剤粒子と懸濁粒子との共懸濁剤の特性をある期間にわたり維持することが可能な懸濁製剤を指す。一実施形態では、懸濁安定性は、本明細書に記載の共懸濁剤組成物により達成される送達用量均一性により測定してもよい。
用語「実質的に不溶性の」は、組成物が、特定の溶媒中で完全に不溶性であるか、またはその特定の溶媒中での可溶性が乏しいか、そのいずれかであることを意味する。用語「実質的に不溶性の」は、特定の溶質の溶解性が溶媒１００部当たり１部であることを意味する。用語「実質的に不溶性の」は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００６、２１２頁の表１６−１に示されているように、「わずかに可溶性の」（溶質１部当たり溶媒１００〜１０００部）、「非常にわずかに可溶性の」（溶質１部当たり溶媒１０００〜１０，０００部）および「実質的に不溶性の」（溶質１部当たり溶媒１０，０００部超）という定義を包含する。
用語「界面活性物質」は、本明細書中で使用する場合、２つの非混和相間の界面（水と有機ポリマー溶液との間の界面、水／空気界面、または有機溶媒／空気界面など）に優先的に吸着する任意の薬剤を指す。界面活性物質は、一般に親水性部分と親油性部分とを有することから、微小粒子への吸着時には、同じように被覆された粒子を引き付けない連続相に部分を提示し、したがって粒子の凝集を低下させる傾向がある。いくつかの実施形態では、界面活性物質は、薬物の吸着を促進し、薬物の生体利用率を増加させることもできる。
「治療上有効量」は、患者の疾患もしくは障害を阻害することにより、または、疾患もしくは障害の発症を予防的に阻害もしくは予防することにより治療効果を達成する化合物の量である。治療上有効量は、患者の疾患もしくは障害の１つもしくは複数の症状をある程度軽減し、該疾患もしくは障害に伴うもしくはその原因となる１つもしくは複数の生理学的もしくは生化学的なパラメーターを部分的もしくは完全のいずれかで正常に戻し、および／または疾患または障害の発症の可能性を低下させる量であってもよい。
用語「化学的に安定な」および「化学的な安定性」は、活性剤の個々の分解産物が、ヒトが使用するための製品の品質保持期間中の規制要件により特定される制限（たとえば、ＩＣＨガイダンスＱ３Ｂ（Ｒ２）に従うクロマトグラフィーの合計ピーク面積の１％）未満のままであり、活性剤アッセイと総分解産物との間に許容される質量バランスが存在する（たとえば、ＩＣＨガイダンスＱ１Ｅで定義されているように）共懸濁製剤を指す。
ＩＩ．医薬組成物
本明細書に記載の組成物は、噴射剤、ＬＡＭＡ活性剤粒子またはＬＡＢＡ活性剤粒子および懸濁粒子を含む懸濁媒体を含む共懸濁剤である。当然ながら、必要に応じ、本明細書に記載の組成物は、１つまたは複数の追加成分を含んでもよい。さらに、本明細書に記載
の組成物の成分の変形および組合せを使用してもよい。たとえば、２種以上の懸濁粒子は、選択されたＬＡＭＡ活性剤またはＬＡＢＡ活性剤の製剤化および送達のために該組成物中で使用してもよい。あるいは、たとえば、本明細書に記載の組成物は、２種以上の活性剤粒子を含んでもよい。一定のそのような実施形態では、該組成物は、懸濁粒子と共懸濁しているＬＡＭＡ活性剤またはＬＡＢＡ活性剤の粒子を含んでもよく、この場合、該活性剤粒子中に含まれる活性剤物質に加え、少なくとも一部の懸濁粒子は、選択されたＬＡＭＡ活性剤またはＬＡＢＡ活性剤を組み込んでいる。さらには、必要に応じ、本明細書に記載の組成物は、選択されたＬＡＭＡ活性剤またはＬＡＢＡ活性剤を２つ以上の異なる種の懸濁粒子と組み合わせて含有する２つ以上の異なる種の粒子を含んでもよい。
本記載による製剤においては、活性剤粒子は、懸濁粒子との会合を呈することから、活性剤粒子と懸濁粒子との分離は本質的に防止され、結果として懸濁媒体内で同一場所に位置することが見出された。一般的に、異なる種の粒子と、該粒子が中に懸濁している媒体（たとえば、噴射剤または噴射剤系）との間には密度差があることから、浮力により、噴射剤より低密度の粒子のクリーミングと、噴射剤より高密度の粒子の沈降とが生じる。したがって、密度が異なる粒子の混合物を含む懸濁剤においては、それぞれのタイプの粒子の沈降挙動またはクリーミング挙動はさまざまでよく、噴射剤内の異なる粒子種の分離につながってもよい。
しかし、本明細書に記載の噴射剤と活性剤粒子と懸濁粒子との組合せは、活性剤粒子と懸濁粒子とが噴射剤内で同一場所に位置する、共懸濁剤をもたらす（すなわち、活性剤粒子が懸濁粒子と会合することから、懸濁粒子と活性剤粒子とは、示差的な沈降またはクリーミングによるなど、クリーム層または沈降層の形成にとって十分な時間の後でも、互いに関しては実質的な分離を呈さない）。特定の実施形態では、たとえば、本明細書に記載の組成物は、懸濁粒子が、温度変動および／または、最大で、たとえば、１ｇ、１０ｇ、３５ｇ、５０ｇおよび１００ｇならびにそれ以上の加速度での遠心分離により増幅された浮力を受けたときに活性剤粒子と会合された状態のままである共懸濁剤を形成する。しかし、本明細書に記載の共懸濁剤は、特定閾の会合力により定義する必要も特定閾の会合力に限定する必要もない。たとえば、本明細書中で企図されるとおりの共懸濁剤は、活性剤粒子と懸濁粒子との実質的な分離が、典型的な患者の使用条件下で懸濁媒体により形成される連続相内で存在しないように活性剤粒子が懸濁粒子と会合する場合に、首尾よく達成することができる。
本記載による共懸濁剤組成物は、望ましい製剤ならびにＬＡＭＡ活性剤およびＬＡＢＡ活性剤の送達特徴をもたらす。たとえば、一定の実施形態では、ＭＤＩ缶内に存在するとき、本明細書に記載のとおりの共懸濁剤は、以下：活性剤物質の凝固；活性剤粒子および懸濁粒子の示差的な沈降またはクリーミング；活性剤物質の溶液媒介転移；；ならびに、容器施栓系、とりわけ定量バルブ部品の表面への活性剤の損失のうち１つまたは複数を阻害または低減できる。加えて、本明細書に記載のとおりの組成物は、その中に含有される活性剤に化学的な安定性をもたらす。そのような特性は、共懸濁剤がＭＤＩから送達される際にエアロゾル性能を達成および維持するように働くことから、望ましい微細粒子分率、微細粒子用量および送達用量均一性特徴が達成され、共懸濁剤組成物が含有されているＭＤＩ缶が空になるまで実質的に維持される。加えて、本明細書に詳細に記載されている実施形態により示されているように、本記載による共懸濁剤は、たとえば、共溶媒、貧溶媒、可溶化剤またはアジュバントの添加による改変を必要としない比較的単純なＨＦＡ懸濁媒体を利用しながら、ＬＡＭＡ活性剤およびＬＡＢＡ活性剤の一定の投与特徴および呼吸器送達特徴をもたらす安定な製剤を提供できる。
本記載による共懸濁剤を提供することにより、ＬＡＭＡ活性剤およびＬＡＢＡ活性剤の製剤、送達および投与を単純化することもできる。特定の理論により拘束されるものでは
ないが、活性剤粒子と懸濁粒子との共懸濁剤を達成することにより、そのような分散系内に含有される活性剤の送達および投与は、懸濁粒子のサイズ、組成、形態および相対量を制御することを通じて実質的に制御してもよく、活性剤粒子のサイズおよび形態への依存度は比較的低いと考えられる。
したがって、本明細書中で開示する医薬組成物は、ＭＤＩからのＬＡＭＡ活性剤およびＬＡＢＡ活性剤の送達を提供する。本明細書に記載の共懸濁剤組成物の送達は、望ましい薬物動態学的および薬力学的な特徴をもたらし、本明細書に記載の医薬組成物のＭＤＩ送達は、ＬＡＭＡ活性剤またはＬＡＢＡ活性剤の投与に応答する炎症性または閉塞性の肺疾患または状態に罹患している患者の治療に適している。特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、以下：喘息、ＣＯＰＤ、他の薬物療法の結果生じる気道過反応性の増悪、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、肺血管収縮、気腫、および、ＬＡＭＡまたはＬＡＢＡの単独または他の療法と組み合わせた投与に応答する可能性のある任意の他の呼吸器の疾患、状態、形質、遺伝子型または表現型から選択される疾患または状態の治療において使用してもよい。一定の実施形態では、本明細書に記載の組成物、系および方法を使用して、嚢胞性線維症に伴う肺の炎症および閉塞を治療することができる。
（ｉ）懸濁媒体
本明細書に記載の組成物中に含まれる懸濁媒体は、１つまたは複数の噴射剤を含む。一般には、懸濁媒体としての使用に適した噴射剤は、室温での加圧下で液化でき、吸入または局所的な使用の際に安全で毒性学的に無害であるような噴射剤ガスである。加えて、選択される噴射剤は、懸濁粒子または活性剤粒子とあまり反応しないことが望ましい。例示的な適合性のある噴射剤としては、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、過フッ化化合物（ＰＦＣ）およびクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）が挙げられる。
本明細書中で開示する共懸濁剤の懸濁媒体を形成するために使用してもよい噴射剤の具体例としては、以下：１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＣＦ３ＣＨ２Ｆ）（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＣＦ３ＣＨＦＣＦ３）（ＨＦＡ−２２７）、ペルフルオロエタン、モノクロロフルオロメタン、１，１ジフルオロエタン、およびそれらの組合せが挙げられる。さらには、適当な噴射剤としては、たとえば以下：短鎖炭化水素；Ｃ１〜４水素含有クロロフルオロカーボン（ＣＨ２ＣｌＦ、ＣＣｌ２ＦＣＨＣｌＦ、ＣＦ３ＣＨＣｌＦ、ＣＨＦ２ＣＣｌＦ２、ＣＨＣｌＦＣＨＦ２、ＣＦ３ＣＨ２ＣｌおよびＣＣｌＦ２ＣＨ３など）；Ｃ１〜４水素含有フルオロカーボン（たとえばＨＦＡ）（ＣＨＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ３ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２ＣＨ３およびＣＦ３ＣＨＦＣＦ３など）；ならびにペルフルオロカーボン（ＣＦ３ＣＦ３およびＣＦ３ＣＦ２ＣＦ３など）が挙げられる。
懸濁媒体として使用してもよい特定のフルオロカーボン、またはフッ化化合物の種類としては以下：フルオロヘプタン、フルオロシクロヘプタン、フルオロメチルシクロヘプタン、フルオロヘキサン、フルオロシクロヘキサン、フルオロペンタン、フルオロシクロペンタン、フルオロメチルシクロペンタン、フルオロジメチルシクロペンタン、フルオロメチルシクロブタン、フルオロジメチルシクロブタン、フルオロトリメチルシクロブタン、フルオロブタン、フルオロシクロブタン、フルオロプロパン、フルオロエーテル、フルオロポリエーテルおよびフルオロトリエチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物は、単独で、または、より揮発性の高い噴射剤と組み合わせて使用してもよい。
前述のフルオロカーボンおよびヒドロフルオロアルカンに加え、多様な例示的なクロロフルオロカーボンおよび置換されているフッ化化合物を懸濁媒体として使用することもで
きる。この場合、ＦＣ−１１（ＣＣｌ３Ｆ）、ＦＣ−１１Ｂ１（ＣＢｒＣｌ２Ｆ）、ＦＣ−１１Ｂ２（ＣＢｒ２ＣｌＦ）、ＦＣ１２Ｂ２（ＣＦ２Ｂｒ２）、ＦＣ２１（ＣＨＣｌ２Ｆ）、ＦＣ２１Ｂ１（ＣＨＢｒＣｌＦ）、ＦＣ−２１Ｂ２（ＣＨＢｒ２Ｆ）、ＦＣ−３１Ｂ１（ＣＨ２ＢｒＦ）、ＦＣ１１３Ａ（ＣＣｌ３ＣＦ３）、ＦＣ−１２２（ＣＣｌＦ２ＣＨＣｌ２）、ＦＣ−１２３（ＣＦ３ＣＨＣｌ２）、ＦＣ−１３２（ＣＨＣｌＦＣＨＣｌＦ）、ＦＣ−１３３（ＣＨＣｌＦＣＨＦ２）、ＦＣ−１４１（ＣＨ２ＣｌＣＨＣｌＦ）、ＦＣ−１４１Ｂ（ＣＣｌ２ＦＣＨ３）、ＦＣ−１４２（ＣＨＦ２ＣＨ２Ｃｌ）、ＦＣ−１５１（ＣＨ２ＦＣＨ２Ｃｌ）、ＦＣ−１５２（ＣＨ２ＦＣＨ２Ｆ）、ＦＣ−１１１２（ＣＣｌＦ＝ＣＣｌＦ）、ＦＣ−１１２１（ＣＨＣｌ＝ＣＦＣｌ）およびＦＣ−１１３１（ＣＨＣｌ＝ＣＨＦ）を使用することもできるが、環境上の懸念を伴う可能性があることは認識している。したがって、これらの化合物のそれぞれを、単独で、または他の化合物（すなわち、より揮発性の低いフルオロカーボン）と組み合わせて使用して、本明細書中で開示する安定化させた懸濁剤を形成してもよい。
いくつかの実施形態では、懸濁媒体は、単一の噴射剤から形成してもよい。他の実施形態では、噴射剤（「噴射剤系」）の組合せを使用して懸濁媒体を形成してもよい。いくつかの実施形態では、比較的揮発性の化合物を、より蒸気圧の低い成分と混合して、安定性を高め、または分散された活性剤の生体利用率を高めるために選択された特定の物理的な特徴を有する懸濁媒体を得てもよい。いくつかの実施形態では、より蒸気圧の低い化合物は、沸点が約２５℃超のフッ化化合物（たとえばフルオロカーボン）を含むことになろう。いくつかの実施形態では、懸濁媒体中で使用するためのより蒸気圧の低いフッ化化合物としては、以下：臭化ペルフルオロオクチルＣ８Ｆ１７Ｂｒ（ＰＦＯＢまたはペルフルブロン）、ジクロロフルオロオクタンＣ８Ｆ１６Ｃｌ２、ペルフルオロオクチルエタンＣ８Ｆ１７Ｃ２Ｈ５（ＰＦＯＥ）、ペルフルオロデシルブロミドＣ１０Ｆ２１Ｂｒ（ＰＦＤＢ）またはペルフルオロブチルエタンＣ４Ｆ９Ｃ２Ｈ５を挙げることができる。一定の実施形態では、これらのより蒸気圧の低い化合物は、比較的低レベルで存在する。そのような化合物は、懸濁媒体に直接加えてもよく、または、懸濁粒子と会合させてもよい。
本明細書に記載のとおりの組成物中に含まれる懸濁媒体は、追加的な物質（たとえば、貧溶媒、可溶化剤、共溶媒またはアジュバントなど）を実質的に含まない噴射剤または噴射剤系から形成してもよい。たとえば、いくつかの実施形態では、懸濁媒体は、追加的な物質を実質的に含まない非ＣＦＣ噴射剤または噴射剤系（ＨＦＡ噴射剤または噴射剤系など）から形成してもよい。そのような実施形態は、ＬＡＭＡ活性剤またはＬＡＢＡ活性剤の呼吸器送達に適した医薬組成物の製剤および製造を単純化する。
しかし、他の実施形態では、噴射剤の選択、懸濁粒子の特性または送達すべき活性剤の性質によっては、利用する懸濁媒体は、噴射剤または噴射剤系以外の物質を含んでもよい。そのような追加的な物質としては、たとえば、以下：たとえば、製剤の蒸気圧、または安定性、または懸濁粒子の溶解性を調節するための適切な貧溶媒、可溶化剤、共溶媒またはアジュバントのうち１つまたは複数を挙げることができる。たとえば、プロパン、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタン、イソブタン、ペンタン、イソペンタンまたはジアルキルエーテル（ジメチルエーテルなど）を、懸濁媒体中の噴射剤と共に組み込んでもよい。同様に、懸濁媒体は、揮発性のフルオロカーボンを含有してもよい。他の実施形態では、ポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）またはポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）のうち一方または両方を懸濁媒体に加えてもよい。ＰＶＰまたはＰＥＧを懸濁媒体に加えることにより１つまたは複数の所望の機能的な特徴を達成でき、一例では、ＰＶＰまたはＰＥＧは、結晶成長阻害剤として懸濁媒体に加えてもよい。一般には、揮発性の共溶媒またはアジュバントを使用する場合、そのようなアジュバントまたは共溶媒は、公知の炭化水素またはフルオロカーボン物質から選択してもよく、懸濁媒体の最大約１％ｗ／ｗを占めてもよい。たとえば、共溶媒またはアジュバントを懸濁媒体中に組み込む場合、共
溶媒またはアジュバントは、懸濁媒体の約０．０１％ｗ／ｗ未満、０．１％ｗ／ｗ未満または０．５％ｗ／ｗ未満を構成してもよい。ＰＶＰまたはＰＥＧが懸濁媒体中に含まれる場合、そのような成分は、最大約１％ｗ／ｗで含まれてもよく、または、懸濁媒体の約０．０１％ｗ／ｗ未満、０．１％ｗ／ｗ未満または０．５％ｗ／ｗ未満を構成してもよい。
（ｉｉ）活性剤粒子
本明細書に記載の共懸濁剤中に含まれる活性剤粒子は、懸濁媒体内に分散および懸濁させることが可能であるように形成され、共懸濁剤からの呼吸可能な粒子の送達を容易にするようなサイズに形成される。したがって、一実施形態では、活性剤粒子は、活性剤粒子物質の少なくとも９０体積％が約７μｍ以下の光学直径を呈する微粉化された物質として供給される。他の実施形態では、活性剤粒子は、活性剤粒子の少なくとも９０体積％が、約６μｍ〜約１μｍ、約５μｍ〜約２μｍ、および約４μｍ〜約３μｍの範囲から選択される光学直径を呈する微粉化された物質として供給される。さらなる実施形態では、活性剤粒子は、活性剤粒子の少なくとも９０体積％が、６μｍ以下、５μｍ以下、および４μｍ以下から選択される光学直径を呈する微粉化された物質として供給される。別の実施形態では、活性剤粒子は、活性剤粒子物質の少なくとも５０体積％が約５μｍ以下の光学直径を呈する微粉化された物質として供給される。他の実施形態では、活性剤粒子は、活性剤粒子の少なくとも５０体積％が、約４μｍ〜約１μｍ、約３μｍ〜約１μｍ、および約２．５μｍ〜約１μｍの範囲から選択される光学直径を呈する微粉化された物質として供給される。別の実施形態では、活性剤粒子は、活性剤粒子の少なくとも５０体積％が、４μｍ以下、３μｍ以下、および２μｍ以下から選択される光学直径を呈する微粉化された物質として供給される。
特定の実施形態では、活性剤粒子として使用される活性剤物質または活性剤粒子を形成する活性剤物質は、完全にまたは実質的に結晶性であってもよく、すなわち、大多数の活性剤分子は、長い範囲の外部表面にわたり、規則的に繰返すパターンで配列される。別の実施形態では、活性剤粒子は、結晶状態および非晶質状態の両方で存在してもよい。また別の実施形態では、活性剤粒子は、実質的に非晶質状態で存在してもよく、すなわち、活性剤粒子は、性質が全体的に非晶質であり、長い範囲にわたり維持される規則的に繰返す分子の配列を有さない。活性剤粒子の製剤化に適した添加剤としては、懸濁粒子と会合している本明細書に記載のものが挙げられる。特定の実施形態では、たとえば、活性剤粒子は、たとえば、懸濁粒子と会合している、脂質、リン脂質、炭水化物、アミノ酸、有機塩、ペプチド、タンパク質、アルジトール、合成もしくは天然のポリマーまたは界面活性物質である記載のとおりの物質のうち１つまたは複数と共に製剤化してもよい。他の実施形態では、活性剤粒子は、微粉化された活性剤物質のみから形成される。
開示する組成物は非常に低用量の活性剤の製剤化および再現性のある送達を可能にするので、一定の実施形態では、本明細書に記載の組成物中に含まれる活性剤は、１つまたは複数の強力なまたは高度に強力な活性剤から選択してもよい。たとえば、一定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、１用量当たり約１００μｇ〜約１００ｍｇ、１用量当たり約１００μｇ〜約１０ｍｇ、および１用量当たり約１００μｇ〜１ｍｇから選択される単一の投与量で送達される強力な活性剤を含んでもよい。他の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、単一の投与量当たり最大約８０μｇ、単一の投与量当たり最大約４０μｇ、単一の投与量当たり最大約２０μｇ、単一の投与量当たり最大約１０μｇ、または単一の投与量当たり約１０μｇ〜約１００μｇから選択される用量で送達される強力なまたは高度に強力な活性剤を含んでもよい。加えて、一定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、単一の投与量当たり約０．１〜約２μｇ、単一の投与量当たり約０．１〜約１μｇ、および単一の投与量当たり約０．１〜約０．５μｇから選択される用量で送達される高度に強力な活性剤を含んでもよい。
一定の実施形態では、本明細書に記載の組成物に含有される活性剤はＬＡＭＡ活性剤である。組成物がＬＡＭＡ活性剤を含有する場合、特定の実施形態では、ＬＡＭＡ活性剤はたとえば、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウム、ダロトロピウム（それらの任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）から選択されてもよい。
グリコピロレートを使用して炎症性または閉塞性の肺疾患および肺障害（たとえば、本明細書に記載のものなど）を治療することができる。抗コリン作用剤として、グリコピロレートは気管支拡張剤として作用し、粘液分泌の増加を特徴とする肺疾患および肺障害の療法における使用にとっての利益である抗分泌効果をもたらす。グリコピロレートは四級アンモニウム塩である。適切な場合、グリコピロレートは、塩（たとえばアルカリ金属もしくはアミン塩、または酸付加塩として）の形態で、またはエステルとして、または溶媒和物（水和物）として使用してもよい。加えて、グリコピロレートは、任意の結晶形態または異性体形態または異性体形態の混合物、たとえば、純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ化合物またはその混合物の形態であってもよい。この場合、グリコピロレートの形態は、グリコピロレートの活性および／または安定性を最適化するように、および／または、懸濁媒体中のグリコピロレートの溶解性を最小化させるように選択してもよい。適当な対イオンは、たとえば以下：フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、プロピオン酸イオン、酪酸イオン、乳酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン、ｐ−クロロ安息香酸イオン、酢酸ジフェニルイオンまたは酢酸トリフェニルイオン、ｏ−ヒドロキシ安息香酸イオン、ｐ−ヒドロキシ安息香酸イオン、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレート、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレート、メタンスルホン酸イオンおよびベンゼンスルホン酸イオンなどの薬学的に許容できる対イオンである。本明細書に記載の組成物の特定の実施形態では、グリコピロレートの臭化物塩、すなわち３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミドを使用し、米国特許第２，９５６，０６２号に記載の手順により調製できる。
本明細書に記載の組成物がグリコピロレートを含む場合、一定の実施形態では、該組成物は、ＭＤＩの１作動当たり約１０μｇ〜約２００μｇ、ＭＤＩの１作動当たり約１５μｇ〜約１５０μｇ、ＭＤＩの１作動当たり約１８μｇ〜約１４４μｇから選択される目標送達用量をもたらすのに十分なグリコピロレートを含んでもよい。他のそのような実施形態では、この製剤は、１作動当たり最大約２００μｇ、最大約１５０μｇ、最大約７５μｇ、最大約４０μｇまたは最大約２０μｇから選択される用量をもたらすのに十分なグリコピロレートを含む。またさらなる実施形態では、この製剤は、１作動当たり約１８μｇ、１作動当たり３６μｇまたは１作動当たり約７２μｇから選択される用量をもたらすのに十分なグリコピロレートを含む。本明細書に記載のとおりの目標となる送達用量を達成するためには、本明細書に記載の組成物がグリコピロレートを活性剤として含む場合、特定の実施形態では、該組成物中に含まれるグリコピロレートの量は、たとえば、約０．０４ｍｇ／ｍｌ〜約２．２５ｍｇ／ｍｌから選択してもよい。
他の実施形態では、チオトロピウム（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）を、本明細書に記載のとおりの組成物中に含ませるためのＬＡＭＡ活性剤として選択してもよい。チオトロピウムは、肺の炎症または閉塞を伴う疾患または障害（本明細書に記載のものなど）の治療における使用に適した、公知の長時間作用性の抗コリン作用剤である。チオトロピウム（結晶および薬学的に許容できる塩の形態のチオトロピウムを包含する）は、たとえば、米国特許第５，６１０，１６３号、米国特許第ＲＥ３９８２０号、米国特許第６，７７７，４２３号および米国特許第６，９０
８，９２８号に記載されている。本明細書に記載の組成物がチオトロピウムを含む場合、一定の実施形態では、該組成物は、ＭＤＩの１作動当たり約２．５μｇ〜約５０μｇ、約４μｇ〜約２５μｇ、約２．５μｇ〜約２０μｇ、約１０μｇ〜約２０μｇ、および約２．５μｇ〜約１０μｇから選択される送達用量をもたらすのに十分なチオトロピウムを含んでもよい。他のそのような実施形態では、この製剤は、ＭＤＩの１作動当たり最大約５０μｇ、最大約２０μｇ、最大約１０μｇ、最大約５μｇまたは最大約２．５μｇから選択される送達用量をもたらすのに十分なチオトロピウムを含む。またさらなる実施形態では、この製剤は、ＭＤＩの１作動当たり約３μｇ、６μｇ、９μｇ、１８μｇおよび３６μｇから選択される送達用量をもたらすのに十分なチオトロピウムを含む。本明細書に記載のとおりの送達用量を達成するためには、本明細書に記載の組成物がチオトロピウムを活性剤として含む場合、特定の実施形態では、該組成物中に含まれるチオトロピウムの量は、たとえば、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約０．５ｍｇ／ｍｌから選択してもよい。
一定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ＬＡＢＡ活性剤を含む。そのような実施形態では、ＬＡＢＡ活性剤は、たとえば、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、および、サリゲニンまたはインドールを含有しアダマンチル誘導性のβ２作動剤、ならびに、その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物から選択できる。一定のそのような実施形態では、ホルモテロールはＬＡＢＡ活性剤から選択される。ホルモテロールを使用して、炎症性または閉塞性の肺疾患および肺障害（たとえば本明細書に記載のものなど）を治療することができる。ホルモテロールの化学名は（±）−２−ヒドロキシ−５−［（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１ＲＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］−アミノ］エチル］ホルムアニリドであり、医薬組成物中で、ラセミのフマル酸二水和物塩として通常使用される。適切な場合、ホルモテロールは、塩（たとえばアルカリ金属もしくはアミン塩、または酸付加塩として）の形態で、またはエステルとして、または溶媒和物（水和物）として、使用してもよい。加えて、ホルモテロールは、任意の結晶形態または異性体形態または異性体形態の混合物、たとえば、純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ化合物またはその混合物の形態であってもよい。この場合、ホルモテロールの形態は、ホルモテロールの活性および／または安定性を最適化するように、および／または、懸濁媒体中のホルモテロールの溶解性を最小化させるように選択してもよい。ホルモテロールの薬学的に許容できる塩としては、たとえば以下：無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸など）、ならびに、有機酸（フマル酸、マレイン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、オレイン酸、安息香酸、ｐ−メトキシ安息香酸、サリチル酸、ｏ−およびｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ならびに３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸など）の塩が挙げられる。ホルモテロールの水和物は、たとえば、米国特許第３，９９４，９７４号および米国特許第５，６８４，１９９号に記載されている。ホルモテロールおよび他のβ２アドレナリン受容体作動剤の特定の結晶形態は、たとえば国際特許公開第９５／０５８０５号に記載されており、ホルモテロールの特定の異性体は、米国特許第６，０４０，３４４号に記載されている。
特定の実施形態では、ホルモテロール粒子を形成するために利用されるホルモテロール物質はフマル酸ホルモテロールであり、そのような一実施形態では、フマル酸ホルモテロールは、二水和物形態で存在する。本明細書に記載の組成物がホルモテロールを含む場合、一定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ホルモテロールを、ＭＤＩの１作動当たり約１μｇ〜約３０μｇ、約１μｇ〜約１０μｇ、約２μｇ〜５μｇ、約２μｇ〜約１０μｇ、約５μｇ〜約１０μｇ、および３μｇ〜約３０μｇから選択される目標となる送達用量を達成する濃度で含んでもよい。他の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ホルモテロールを、１作動当たり最大約３０μｇ、最大約１０μｇ、最大約５μｇ、最
大約２．５μｇ、最大約２μｇまたは最大約１．５μｇから選択される目標となる送達用量をもたらすのに十分な量で含んでもよい。本明細書に記載のとおりの目標となる送達用量を達成するために、本明細書に記載の組成物がホルモテロールを活性剤として含む場合、特定の実施形態では、組成物中に含まれるホルモテロールの量は、たとえば、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約０．５ｍｇ／ｍｌ、および約０．０３ｍｇ／ｍｌ〜約０．４ｍｇ／ｍｌから選択してもよい。
本明細書に記載の医薬共懸濁剤組成物がＬＡＢＡ活性剤を含む場合、一定の実施形態では、活性剤は、サルメテロール（任意の薬学的に許容できるその塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）でよい。サルメテロールを使用して炎症性または閉塞性の肺疾患および肺障害（たとえば、本明細書に記載のものなど）を治療することができる。サルメテロール、サルメテロールの薬学的に許容できる塩、および、それを作製する方法は、たとえば、米国特許第４，９９２，４７４号、米国特許第５，１２６，３７５号および米国特許第５，２２５，４４５号に記載されている。
サルメテロールがＬＡＢＡ活性剤として含まれる場合、一定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、サルメテロールを、ＭＤＩの１作動当たり約２μｇ〜約１２０μｇ、約４μｇ〜約４０μｇ、約８μｇ〜２０μｇ、約８μｇ〜約４０μｇ、約２０μｇ〜約４０μｇ、および１２μｇ〜約１２０μｇから選択される送達用量を達成する濃度で含んでもよい。他の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、サルメテロールを、ＭＤＩの１作動当たり最大約１２０μｇ、最大約４０μｇ、最大約２０μｇ、最大約１０μｇ、最大約８μｇまたは最大約６μｇから選択される送達用量をもたらすのに十分な量で含んでもよい。本明細書に記載のとおりの目標送達用量を達成するためには、本明細書に記載の組成物がサルメテロールを活性剤として含む場合、特定の実施形態では、該組成物中に含まれるサルメテロールの量は、たとえば、約０．０４ｍｇ／ｍｌ〜約４ｍｇ／ｍｌ、約０．０４ｍｇ／ｍｌ〜約２．０ｍｇ／ｍｌ、および約０．１２ｍｇ／ｍｌ〜約０．８ｍｇ／ｍｌから選択してもよい。たとえば、本明細書に記載の組成物は、ＭＤＩの１作動当たり約４μｇ〜約１２０μｇ、約２０μｇ〜約１００μｇ、および約４０μｇ〜約１２０μｇから選択される目標送達用量をもたらすのに十分なサルメテロールを含んでもよい。さらに他の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ＭＤＩの１作動当たり最大約１００μｇ、最大約４０μｇまたは最大約１５μｇから選択される目標送達用量をもたらすのに十分なサルメテロールを含んでもよい。
本明細書に記載の組成物中に含まれる活性剤物質は、非晶質であっても実質的に非晶質であってもよいが、特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物中に含まれる活性剤粒子として、またはその形成に使用される活性剤物質は、実質的または完全に結晶性である。実質的または完全に結晶性の活性剤物質は、本明細書に記載の組成物の形態で製剤化する際に、ＬＡＭＡ活性剤またはＬＡＢＡ活性剤の化学的な安定性を改善するように選択してもよい。したがって、特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物中に含まれる活性剤物質は、微粉化された結晶性のＬＡＭＡ物質である。そのような一実施形態では、活性剤粒子は、以下：グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウム、ダロトロピウム、およびその任意の薬学的に許容できる塩、エステルまたは溶媒和物から選択される微粉化された結晶性の物質などの微粉化された結晶性のＬＡＭＡ物質のみから形成される。他の特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物中に含まれる活性剤物質は、微粉化された結晶性のＬＡＢＡ物質である。そのような一実施形態では、活性剤粒子は、以下：バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、およびサリゲニンまたはインドールを含有しアダマンチル誘導性のβ２作動剤、ならびにその任意の薬学的に許容できる塩、エステルまたは溶媒和物から選択される微粉化された結晶性の物質などの微粉化された結晶性のＬＡＢＡ物質のみから形成される。
任意の適当なプロセスを用いて、本明細書に記載の組成物に含有される活性剤粒子の製剤としてまたはその中の微粉化された活性剤物質を達成してもよい。さまざまなプロセスを利用して本明細書に記載の共懸濁製剤での使用に適した活性剤粒子を作成することができ、そうしたプロセスとしては以下：製粉または粉砕プロセスによる微粉化、結晶化または再結晶プロセス、および、超臨界または超臨界近傍の溶媒からの沈殿を用いるプロセス、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥または凍結乾燥が挙げられるが、これらに限定されない。微粉化された活性剤粒子を得るための適当な方法を教示する特許参考文献は、たとえば、米国特許第６，０６３，１３８号、米国特許第５，８５８，４１０号、米国特許第５，８５１，４５３号、米国特許第５，８３３，８９１号、米国特許第５，７０７，６３４号および国際特許公開第２００７／００９１６４号に記載されている。活性剤粒子が１つまたは複数の添加剤またはアジュバントと共に製剤化された活性剤物質を含む場合、微粉化された活性剤粒子は、先に記載のプロセスのうち１つまたは複数を用いて形成でき、そのようなプロセスを利用して、所望のサイズ分布および粒子構成を有する活性剤粒子を達成することができる。
（ｉｉｉ）懸濁粒子
本明細書に記載の共懸濁剤組成物中に含まれる懸濁粒子は、該組成物中に含まれる活性剤の安定化および送達を容易にするように機能する。多様な形態の懸濁粒子を使用してもよいが、懸濁粒子は、典型的には、吸入にとって許容でき、選択される噴射剤中で実質的に不溶性の薬理学的に不活性な物質から形成される。一般的に、大多数の懸濁粒子は、呼吸可能な範囲内のサイズになっている。したがって、特定の実施形態では、懸濁粒子のＭＭＡＤは、約１０μｍを超えないであろうが、約５００ｎｍを下回らない。代替的な一実施形態では、懸濁粒子のＭＭＡＤは約５μｍ〜約７５０ｎｍである。また別の実施形態では、懸濁粒子のＭＭＡＤは約１μｍ〜約３μｍである。ＭＤＩからの経鼻送達のための一実施形態で使用される場合、懸濁粒子のＭＭＡＤは１０μｍ〜５０μｍである。
記載したＭＭＡＤ範囲内の呼吸可能な懸濁粒子を達成するには、懸濁粒子は、典型的には、約０．２μｍ〜約５０μｍの光学直径体積中央値を呈することになろう。一実施形態では、懸濁粒子は、約２５μｍを超えない光学直径体積中央値を呈する。別の実施形態では、懸濁粒子は、約０．５μｍ〜約１５μｍ、約１．５μｍ〜約１０μｍ、および約２μｍ〜約５μｍから選択される光学直径体積中央値を呈する。
本記載による組成物中に含まれる懸濁粒子の濃度は、たとえば、使用する活性剤粒子および懸濁媒体の量に応じて調節できる。一実施形態では、懸濁粒子は、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌ、約３ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、および約６ｍｇ／ｍｌから選択される濃度で懸濁媒体中に含まれる。別の実施形態では、懸濁粒子は、最大約３０ｍｇ／ｍｌの濃度で懸濁媒体中に含まれる。また別の実施形態では、懸濁粒子は、最大約２５ｍｇ／ｍｌの濃度で懸濁媒体中に含まれる。
懸濁粒子対活性剤粒子の相対量は、本明細書中で企図されるとおりの共懸濁剤を達成するように選択される。質量により測定した場合の懸濁粒子の量が活性剤粒子の量を超える共懸濁剤組成物を達成してもよい。たとえば、特定の実施形態では、懸濁粒子の全質量対活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、または代替的には約２：１〜８：１であってもよい。あるいは、懸濁粒子の全質量対活性剤粒子の全質量の比率は約１を超えてもよい（使用する懸濁粒子および活性剤粒子の性質に応じ、最大約１．５、最大約５、最大約１０、最大約１５、最大約１７、最大約２０、最大約３０、最大約４０、最大約５０、最大約６０、最大約７５、最大約１００、最大約１５０および最大約２００など）。さらなる実施形態では、懸濁粒子の全質量対活性剤粒子の全質量の比率は、約１０〜約２００、約６０〜約２００、約１５〜約６０、約１５〜約１７０、約１５〜約６０、約１
６、約６０および約１７０から選択してもよい。
他の実施形態では、質量により測定した場合の懸濁粒子の量は、活性剤粒子の量を下回る。たとえば、特定の実施形態では、懸濁粒子の質量は、活性剤粒子の全質量の２０％に相当するほど低くてもよい。しかし、いくつかの実施形態では、懸濁粒子の全質量は、活性剤粒子の全質量に近似しているか、または等しくてもよい。
本明細書に記載の組成物中での使用に適した懸濁粒子を、吸入送達に適しており懸濁媒体中で実質的に分解または溶解しない１つまたは複数の薬学的に許容できる物質または添加剤から形成してもよい。一実施形態では、本明細書中で定義するとおりの有孔微細構造体を懸濁粒子として使用してもよい。本明細書に記載の懸濁粒子の製剤において使用してもよい例示的な添加剤としては以下：（ａ）炭水化物、たとえば、単糖（フルクトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボースなど）、二糖（ショ糖、乳糖、トレハロース、セロビオースなど）、シクロデキストリン（２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど）、および多糖（ラフィノース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン、キチン、キトサン、イヌリンなど）など、（ｂ）アミノ酸（アラニン、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、リシン、ロイシン、イソロイシン、バリンなど）など、（ｃ）有機酸および有機塩基から調製される金属塩および有機塩（クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸ナトリウム、塩酸トロメタミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎ）など）など、（ｄ）ペプチドおよびタンパク質（アスパルテーム、トリロイシン（ｔｒｉｌｅｕｃｉｎｅ）、ヒト血清アルブミン、コラーゲン、ゼラチンなど）など、（ｅ）アルジトール（マンニトール、キシリトールなど）など、（ｆ）合成もしくは天然のポリマーまたはその組合せ（ポリラクチド、ポリラクチドグリコリド、シクロデキストリン、ポリアクリレート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ酸無水物、ポリラクタム、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、ポリエチレングリコールなど）、ならびに（ｇ）界面活性物質（飽和および不飽和の脂質、非イオン性界面活性剤、非イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性物質およびそれらの組合せなどのフッ化化合物および非フッ化化合物を包含する）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、懸濁粒子は、たとえば米国特許第７，４４２，３８８号に記載のように、カルシウム塩（塩化カルシウムなど）を含んでもよい。
加えて、天然源および合成源の両方に由来するリン脂質を、本明細書に記載の組成物中での使用に適した懸濁粒子の調製において使用してもよい。特定の実施形態では、選ばれるリン脂質は、ゲルから液晶への相転移が約４０℃超であろう。例示的なリン脂質は比較的長鎖（すなわち、Ｃ１６〜Ｃ２２）の飽和脂質であり、アシル鎖長が１６Ｃまたは１８Ｃ（パルミトイルおよびステアロイル）の飽和ホスファチジルコリンなどの飽和リン脂質を含んでもよい。例示的なリン脂質としては、以下：ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジアラキドイルホスファチジルコリン、ジベヘノイルホスファチジルコリン、ジホスファチジルグリセロール、短鎖ホスファチジルコリン、長鎖飽和ホスファチジルエタノールアミン、長鎖飽和ホスファチジルセリン、長鎖飽和ホスファチジルグリセロールおよび長鎖飽和ホスファチジルイノシトールなどのホスホグリセリドが挙げられる。追加的な添加剤は、国際特許公開第９６／３２１４９号および米国特許第６，３５８，５３０号、同第６，３７２，２５８号および同第６，５１８，２３９号に開示されている。
特定の実施形態では、懸濁粒子は、本明細書に記載のとおりの１つまたは複数の脂質、リン脂質または糖を用いて形成してもよい。いくつかの実施形態では、懸濁粒子は、１つまたは複数の界面活性物質を含む。１つまたは複数の界面活性物質から形成されまたはそれらを組み込んでいる懸濁粒子を使用すると、選択された活性剤の吸収を促進し、それに
より生体利用率を高めることができる。本明細書に記載の懸濁粒子（たとえば、１つまたは複数の脂質を用いて形成された懸濁粒子など）は、所望の表面粗度（粗さ）を呈するように形成でき、これにより、粒子間の相互作用をさらに低下させ、粒子−粒子相互作用に利用可能な表面積を減少させることによりエアロゾル化を改善できる。さらなる実施形態では、適当な場合、肺中に自然に存在する脂質を懸濁粒子の形成において使用できると考えられるが、その理由は、そのような懸濁粒子は、オプソニン化を低下させる（および、それにより、肺胞のマクロファージによる貪食を低下させる）ことから、肺中でより長寿命の制御放出粒子をもたらす可能性を有するからである。
別の態様では、本明細書に記載の組成物中で利用される懸濁粒子は、国際特許公開第２００５／０００２６７号で開示されているものと同様に、選択された活性剤の保管安定性を増すように選択してもよい。たとえば、一実施形態では、懸濁粒子は、Ｔｇが少なくとも５５℃、少なくとも７５℃または少なくとも１００℃の薬学的に許容できるガラス安定化用添加剤を含んでもよい。本明細書に記載の組成物中での使用に適したガラス形成剤としては以下：トリロイシン、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、アスコルビン酸、イヌリン、シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、マンニトール、ショ糖、トレハロース、乳糖およびプロリンのうち１つまたは複数が挙げられるが、これらに限定されない。追加的なガラス形成用添加剤の例は、米国特許第ＲＥ３７，８７２号、同第５，９２８，４６９号、同第６，２５８，３４１号に開示されている。
懸濁粒子は、望ましい安定性および活性剤送達特徴をもたらすように、所望により設計、サイズ加工および成形してもよい。例示的な一実施形態では、懸濁粒子は、本明細書に記載のとおりの有孔微細構造体を含む。有孔微細構造体を本明細書に記載の組成物中の懸濁粒子として使用する場合、該構造体は、本明細書に記載のとおりの１つまたは複数の添加剤を使用して形成してもよい。たとえば、特定の実施形態では、有孔微細構造体は、以下：脂質、リン脂質、非イオン性界面活性剤、非イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性物質、生体適合性フッ素系界面活性物質およびそれらの組合せ、とりわけ、肺での使用について認可されているもののうち少なくとも１つを含んでもよい。有孔微細構造体の調製において使用してもよい特定の界面活性物質としては、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７およびポロキサマー３３８が挙げられる。他の特定の界面活性物質としては、オレイン酸またはそのアルカリ塩が挙げられる。一実施形態では、有孔微細構造体は、約１０％ｗ／ｗ超の界面活性物質を含む。
いくつかの実施形態では、懸濁粒子は、フルオロカーボン油（たとえば、臭化ペルフルオロオクチル、ペルフロオロデカリン）を使用して水中油エマルションを形成することにより調製してもよく、フルオロカーボン油は、長鎖飽和リン脂質などの界面活性物質を用いて乳化させたものであってもよい。次に、その結果得られる水中ペルフルオロカーボンエマルションを、高圧ホモジナイザーを用いて加工して、油小滴のサイズを小さくしてもよい。有孔微細構造体のマトリックス内に活性剤を含むことが望ましい場合には、ペルフルオロカーボンエマルションを、任意選択的に活性剤溶液と共に噴霧乾燥機に投入してもよい。周知のとおり、噴霧乾燥は、液体の供給原料を乾燥微粒子形態に転換させる１ステッププロセスである。噴霧乾燥は、多様な投与経路（吸入など）のための粉末状医薬物質を得るために使用されている。噴霧乾燥機の運転条件（入口および出口の温度、供給速度、霧化圧、乾燥用空気の流速およびノズル構成など）を調節して、結果的に得られる乾燥微細構造体の収率をもたらす所望の粒子サイズを得ることができる。例示的な有孔微細構造体を作製するそのような方法は、Ｗｅｅｒｓらに付与された米国特許第６，３０９，６２３号に開示されている。
本明細書に記載のとおりの有孔微細構造体は、凍結乾燥およびそれに次ぐ製粉または微粉化により形成することもできる。凍結乾燥は、組成物を凍結させた後、組成物から水を
昇華させる凍結乾燥プロセスである。このプロセスは、高温を用いずに乾燥させることが可能である。またさらなる実施形態では、懸濁粒子は、米国特許第５，７２７，３３３号に開示されているような噴霧凍結乾燥プロセスを用いて作製してもよい。
さらに、本明細書に記載のとおりの懸濁粒子は、増量剤（ポリマー性粒子など）を含んでもよい。ポリマー性ポリマーは、生体適合性および／または生分解性のポリマー、コポリマーまたはブレンドから形成してもよい。一実施形態では、空気力学的に軽い粒子を形成することが可能なポリマー（官能化ポリエステルグラフトコポリマーおよび生分解性のポリ酸無水物など）を使用してもよい。たとえば、ポリエステルベースのバルク侵食ポリマー（ポリ（ヒドロキシ酸）など）を使用できる。ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）またはそれらのコポリマーを使用して懸濁粒子を形成してもよい。ポリエステルは、荷電基または官能化可能な基（アミノ酸など）を含んでもよい。たとえば、懸濁粒子は、ＤＰＰＣなどの界面活性物質を組み込んでいる、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）および／またはポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）から形成してもよい。
懸濁粒子中で使用するための他の潜在的なポリマー候補としては、以下：ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン（ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）など）、ポリビニル化合物（ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテルおよびポリビニルエステルなど）、アクリル酸およびメタクリル酸のポリマー、セルロースおよび他の多糖、ならびにペプチドもしくはタンパク質、またはそのコポリマーもしくはブレンドを挙げることができる。ポリマーは、異なる制御薬物送達用途のために、インビボでの適切な安定性および分解速度で選択しても、またはそれらを有するように改変してもよい。
本明細書に記載の組成物は、２種以上の懸濁粒子を含んでもよい。さらには、本記載による組成物は、懸濁粒子中に組み込まれたグリコピロレートを含む懸濁粒子を含むことができる。活性剤が懸濁粒子中に組み込まれる場合、懸濁粒子は、呼吸可能なサイズのものであると考えられ、たとえば、本明細書に記載の方法および物質を用いて製剤化および作製できる。
本教示により製剤化される組成物は、その中に含まれる活性剤の分解を阻害できる。たとえば、特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、該組成物中に含まれる活性剤物質の凝固、凝集および溶液媒介転移のうち１つまたは複数を阻害する。本明細書に記載の医薬組成物は、ＭＤＩ缶が空になるまで、強力なおよび高度に強力なＬＡＢＡ活性剤およびＬＡＭＡ活性剤を含む、ＬＡＢＡ活性剤およびＬＡＭＡ活性剤の望ましい送達用量均一性（「ＤＤＵ」）を達成する方式でのＭＤＩによる呼吸器送達に適している。本明細書中に含まれる実施例において詳細に記載するように、非常に低用量のＬＡＭＡ活性剤またはＬＡＢＡ活性剤を送達する場合でも、本明細書に記載の組成物は、ＭＤＩ缶が空になるまで、±３０％またはより良好な活性剤のＤＤＵを達成できる。そのような一実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ＭＤＩ缶が空になるまで、±２５％またはより良好な活性剤のＤＤＵを達成する。また別のそのような実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ＭＤＩ缶が空になるまで、±２０％またはより良好な、活性剤のＤＤＵを達成する。
本明細書に記載の医薬組成物は、加速分解条件にさらされた後であっても、ＭＤＩ缶が空になるまで、ＦＰＦおよびＦＰＤの成績を実質的に維持するようにも機能する。たとえば、本記載による組成物は、加速分解条件にさらされた後であっても、ＭＤＩ缶が空になるまで、元のＦＰＦおよびＦＰＤの成績の８０％、９０％、９５％以上に相当するほどの高さを維持する。本明細書に記載の組成物は、非ＣＦＣ噴射剤を用いて製剤化されていてもそのような成績を達成するという付加利益を提供する。特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、１つのみまたは複数の非ＣＦＣ噴射剤を含む懸濁媒体を用いて製剤化
されていても、目標となるＤＤＵ、ＦＰＦまたはＦＰＤの成績のうち所望の１つまたは全てを達成し、たとえば、１つまたは複数の共溶媒、貧溶媒、可溶化剤、アジュバントまたは他の噴射剤改変物質の添加によるなど、非ＣＦＣ噴射剤の特徴を改変する必要はない。
一実施形態では、本明細書に記載されているような共懸濁剤組成物は、以下：薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２０μｇ〜約１５０μｇのグリコピロレート送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたグリコピロレート（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）を含む複数の活性剤粒子と；約１．５μｍ〜約１０μｍの光学直径体積中央値を呈する本明細書に記載されているような有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、有孔微細構造体は、該複数の活性剤粒子と会合して共懸濁剤を形成する。そのような一実施形態では、グリコピロレート活性剤粒子は結晶性のグリコピロレート物質から形成される。別のそのような実施形態では、懸濁粒子の全質量対該活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される。また別のそのような実施形態では、グリコピロレート活性剤粒子は結晶性のグリコピロレート物質から形成され、懸濁粒子の全質量対該活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される。さらに別のそのような実施形態では、グリコピロレート活性剤粒子は結晶性のグリコピロレート物質から形成され、グリコピロレート活性剤粒子の少なくとも９０体積％は７μｍ未満の光学直径を呈し、懸濁粒子の全質量対該活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される。
別の実施形態では、本明細書に記載されているような共懸濁剤組成物は、以下：薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約５μｇ〜約４０μｇのグリコピロレート送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたチオトロピウム（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）を含む複数の活性剤粒子と；約１．５μｍ〜約１０μｍの光学直径体積中央値を呈する本明細書に記載されているような有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、有孔微細構造体は、該複数の活性剤粒子と会合して共懸濁剤を形成する。そのような一実施形態では、チオトロピウム活性剤粒子は結晶性のチオトロピウム物質から形成される。別のそのような実施形態では、懸濁粒子の全質量対該活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される。また別のそのような実施形態では、チオトロピウム活性剤粒子は結晶性のチオトロピウム物質から形成され、懸濁粒子の全質量対該活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される。さらに別のそのような実施形態では、チオトロピウム活性剤粒子は結晶性のチオトロピウム物質から形成され、チオトロピウム活性剤粒子の少なくとも９０体積％は７μｍ未満の光学直径を呈し、懸濁粒子の全質量対該活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される。
別の実施形態では、本明細書に記載されているような共懸濁剤組成物は、以下：薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約０．５μｇ〜約１０μｇのホルモテロール送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）を含む複数の活性剤粒子と；約１．５μｍ〜約１０μｍの光学直径体積中央値を呈する本明細書に記載されているような有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、有孔微細構造体は、該複数の活性剤粒子と会合して共懸濁剤を形成する。そのような一実施形態では、ホルモテロール活性剤粒子は結晶性ホルモテロール物質から形成される。別のそのような実施形態では、懸濁粒子の全質量対活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される。また別
のそのような実施形態では、ホルモテロール活性剤粒子は結晶性のホルモテロール物質から形成され、懸濁粒子の全質量対該活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される。さらに別のそのような実施形態では、ホルモテロール活性剤粒子は結晶性のホルモテロール物質から形成され、ホルモテロール活性剤粒子の少なくとも９０体積％は７μｍ未満の光学直径を呈し、懸濁粒子の全質量対該活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される。
一実施形態では、本明細書に記載されているような共懸濁剤組成物は、以下：薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μｇ〜約１０μｇのホルモテロール送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）を含む複数の活性剤粒子と；約１．５μｍ〜約１０μｍの光学直径体積中央値を呈する本明細書に記載されているような有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、有孔微細構造体は、該複数の活性剤粒子と会合して共懸濁剤を形成する。そのような一実施形態では、ホルモテロール活性剤粒子は結晶性ホルモテロール物質から形成される。他のそのような実施形態では、懸濁粒子の全質量対活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される。また別のそのような実施形態では、ホルモテロール活性剤粒子は結晶性のホルモテロール物質から形成され、懸濁粒子の全質量対該活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される。さらに別のそのような実施形態では、ホルモテロール活性剤粒子は結晶性のホルモテロール物質から形成され、ホルモテロール活性剤粒子の少なくとも９０体積％は７μｍ未満の光学直径を呈し、懸濁粒子の全質量対該活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される。
別の実施形態では、本明細書に記載されているような共懸濁剤組成物は、以下：薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約８μｇ〜約４０μｇのサルメテロール送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたサルメテロール（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）を含む複数の活性剤粒子と；約１．５μｍ〜約１０μｍの光学直径体積中央値を呈する本明細書に記載されているような有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、有孔微細構造体が、該複数の活性剤粒子と会合して共懸濁剤を形成する。そのような一実施形態では、サルメテロール活性剤粒子は結晶性のサルメテロール物質から形成される。別のそのような実施形態では、懸濁粒子の全質量対該活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される。また別のそのような実施形態では、サルメテロール活性剤粒子は結晶性のサルメテロール物質から形成され、懸濁粒子の全質量対該活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される。さらに別のそのような実施形態では、サルメテロール活性剤粒子は結晶性のサルメテロール物質から形成され、サルメテロール活性剤粒子の少なくとも９０体積％は７μｍ未満の光学直径を呈し、懸濁粒子の全質量対該活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される。
ＩＩＩ．定量噴霧式吸入器系
本明細書中で提供される方法に関して記載するように、本明細書中で開示する組成物はＭＤＩ系において使用してもよい。ＭＤＩは、エアロゾル形態の特定の量の医薬を送達するように構成される。一実施形態では、ＭＤＩ系は、マウスピースと共に形成された作動装置中に配置された、加圧された液相製剤の充填された缶を備える。ＭＤＩ系は、懸濁媒体と、グリコピロレートと、少なくとも１種の懸濁粒子とを含む本明細書に記載の製剤を含んでもよい。ＭＤＩにおいて使用される缶は、任意の適当な構成のものであってもよく
、例示的な一実施形態では、缶の体積は、約５ｍＬ〜約２５ｍＬの範囲（たとえば、１９ｍＬの体積を有する缶など）であってもよい。器具を振った後、マウスピースを患者の口の中（口唇と歯との間）に挿入する。患者は、典型的には、大きく息を吐き出して肺を空にしてから、カートリッジを作動させながらゆっくり深呼吸する。
例示的なカートリッジの内側には、規定の体積の製剤（たとえば６３μｌ、または、市販の定量バルブ中で得られる任意の他の適当な体積）を保持することが可能な計量室を備える定量バルブがあり、この製剤は、作動時にバルブ軸の遠位端にある膨張室中に放出される。作動装置は缶を保持し、定量バルブのバルブ軸を受けるための、作動装置ノズルの付いたポートを備えていることもある。作動すると、特定の体積の製剤が作動装置ノズルの外の膨張室に移動して高速スプレーとなり、これが、患者の肺の中に吸い込まれる。
ＩＶ．方法
本明細書中では、ＬＡＭＡ活性剤およびＬＡＢＡ活性剤を呼吸器送達するための医薬組成物を製剤化するための方法が提供される。特定の実施形態では、このような方法は、本明細書に記載されているように、懸濁媒体と、ＬＡＭＡを含む活性剤粒子とＬＡＢＡを含む活性剤粒子から選択される活性剤粒子と、１種または複数種の懸濁粒子とを供給するステップ、および、そのような成分を組み合わせて、活性剤粒子が懸濁粒子と会合して懸濁媒体内で懸濁粒子と同一場所に位置する製剤を形成することから共懸濁剤が形成されるステップを含む。そのような一実施形態では、グリコピロレート粒子と懸濁粒子との会合は、噴射剤中での浮力が異なることからこれらの粒子が分離しないようなものである。理解されるであろうが、この方法は、２種以上の懸濁粒子を活性剤粒子と組み合わせて供給することを含んでもよい。他の実施形態では、この方法は、２種以上の活性剤粒子を供給し、結果として共懸濁剤が得られる方式で２種以上の活性剤粒子を１種または複数種の懸濁粒子と組み合わせることを含んでもよい。一定の実施形態では、活性剤粒子は、本明細書に記載されているようなＬＡＭＡ活性剤物質またはＬＡＢＡ活性剤粒子から本質的に成る。
肺送達のためのＬＡＭＡ活性剤またはＬＡＢＡ活性剤の安定化させた組成物を供給する方法の特定の実施形態では、本開示は、肺送達用の医薬組成物中のＬＡＭＡ活性剤またはＬＡＢＡ活性剤の溶液媒介転移を阻害する方法を提供する。一実施形態では、本明細書に記載のとおりの懸濁媒体（ＨＦＡ噴射剤により形成される懸濁媒体など）を入手する。懸濁粒子も、本明細書に記載のとおりに入手または調製する。活性剤粒子も入手し、懸濁媒体と懸濁粒子と活性剤粒子とを合わせて、活性剤粒子が懸濁粒子と会合して、懸濁媒体により形成される連続相内で懸濁粒子と同一場所に位置する共懸濁剤を形成する。懸濁粒子不在下での同じ懸濁媒体中に含有された活性剤粒子と比較した場合、本記載による共懸濁剤は、不可逆的な結晶凝集につながる溶液媒介相転移へのより高い耐性を呈し、したがって、安定性および投与均一性の改善につながる可能性があることが見出されている。
さらなる実施形態では、肺送達のためのＬＡＭＡ活性剤およびＬＡＢＡ活性剤の安定化させた組成物を形成する方法は、ＭＤＩ缶が空になるまで該組成物のＦＰＦおよび／またはＦＰＤを維持することを含む。肺送達のための医薬組成物によりもたらされるＦＰＦおよび／またはＦＰＤを維持する方法の特定の実施形態では、ＭＤＩ缶が空になるまで、該ＦＰＤおよび／または該ＦＰＦを、それぞれ最初のＦＰＤおよび／またはＦＰＦの±２０％以内、±１０％以内またはさらには±５％以内に維持することが可能な、本明細書に記載のとおりの呼吸可能な共懸濁剤が提供される。そのような成績は、共懸濁剤が加速分解条件にさらされた後であっても、達成できる。一実施形態では、本明細書に記載のとおりの懸濁媒体（ＨＦＡ噴射剤により形成される懸濁媒体など）を入手する。懸濁粒子も、本明細書に記載のとおりに入手または調製する。活性剤粒子も入手し、懸濁媒体と懸濁粒子と活性剤粒子とを合わせて、グリコピロレート粒子が懸濁粒子と会合し懸濁媒体内で懸濁
粒子と同一場所に位置する共懸濁剤を形成する。そのような組成物を１つまたは複数の温度サイクリング事象に曝露した後でも、共懸濁剤は、該組成物を１つまたは複数の温度サイクリング事象に曝露する前に測定したそれぞれの値の±２０％以内、±１０％以内またはさらには±５％以内のＦＰＤまたはＦＰＦを維持する。
ＬＡＭＡ活性剤またはＬＡＢＡ活性剤を呼吸器送達するためのＭＤＩを調製する方法を開示する。ＭＤＩを調製する方法は、本明細書に記載のとおりの缶に、活性剤粒子および懸濁粒子を入れることを含んでもよい。作動装置バルブを缶の末端に取り付け、缶を密封することができる。作動装置バルブは、１作動当たり、グリコピロレート医薬製剤の計量された量を分配するように構成してもよい。缶には、薬学的に許容できる懸濁媒体（本明細書に記載のとおりの噴射剤など）を入れることができる。その結果、活性剤粒子と懸濁粒子とは、懸濁媒体中で安定な共懸濁剤をもたらす。
本明細書に記載の組成物を用いたＬＡＭＡ活性剤またはＬＡＢＡ活性剤の肺送達を含む方法では、該組成物は、ＭＤＩにより送達してもよい。したがって、そのような方法の特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物を入れたＭＤＩを入手し、ＬＡＭＡ活性剤またはＬＡＢＡ活性剤を、ＭＤＩの作動を介した肺送達により患者に投与する。たとえば、一実施形態では、ＭＤＩ器具を振った後、マウスピースを患者の口の中（口唇と歯との間）に挿入する。患者は、典型的には、大きく息を吐き出して肺を空にしてから、ＭＤＩのカートリッジを作動させながらゆっくり深呼吸する。作動すると、特定の体積の製剤が作動装置ノズルの外の膨張室に移動して高速スプレーとなり、これが、患者の肺の中に吸い込まれる。一実施形態では、ＭＤＩ缶が空になるまでの活性剤の送達量は、平均送達用量の３０％を超えて上回らず、平均送達用量の３０％減を下回らない。したがって、ＭＤＩから送達されるグリコピロレートの所望のＤＤＵを達成する方法も提供される。そのような実施形態では、この方法は、たとえば、±３０％またはより良好なＤＤＵ、±２５％またはより良好なＤＤＵ、および±２０％またはより良好なＤＤＵから選択される、ＭＤＩから送達されるグリコピロレートについてのＤＤＵを達成することを含んでもよい。
炎症性または閉塞性の肺疾患または状態に罹患している患者を治療する方法が本明細書中で提供される。特定の実施形態では、そのような方法は、本明細書に記載の医薬組成物の肺送達を含み、一定のそのような実施形態では、該医薬組成物の肺投与は、ＭＤＩを用いて該組成物を送達することにより達成される。治療対象となる疾患または状態は、ＬＡＭＡ剤またはＬＡＢＡ剤の投与に応答する任意の炎症性または閉塞性の肺疾患または状態から選択できる。特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、以下：喘息、ＣＯＰＤ、他の薬物療法の結果生じる気道過反応性の増悪、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、肺血管収縮、気腫、および、ＬＡＭＡまたはＬＡＢＡの投与（単独でまたは他の療法と組み合わせて）に応答する可能性のある任意の他の呼吸器の疾患、状態、形質、遺伝子型または表現型から選択される疾患または障害の治療において使用してもよい。一定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、嚢胞性線維症に伴う肺の炎症および閉塞の治療において使用してもよい。
加えて、ＭＤＩから送達される本記載による医薬組成物は、望ましい薬力学的な（ＰＤ）成果をもたらす。特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物を肺送達する結果、肺活量が急速に著しく改善され、このことは、患者の１秒間努力呼気容量（ＦＥＶ１）の改善により特徴付けることができる。たとえば、特定の実施形態では、ＦＥＶ１の臨床的に意味のある増加を達成する方法が提供され、この場合、そのような方法は、本明細書に記載されているようなＬＡＢＡ活性剤またはＬＡＭＡ活性剤を含む共懸濁剤組成物を供給すること、および、そのような組成物を、ＭＤＩにより、肺の炎症または閉塞を患っている患者に投与することを含む。本開示を目的として、ＦＥＶ１の臨床的に意味のある増
加は、１００ｍｌ以上の任意の増加であり、本明細書に記載の方法の一定の実施形態では、本記載による組成物を患者に投与する結果、１時間以内にＦＥＶ１が臨床的に有意に増加する。他のそのような実施形態では、本明細書に記載のとおりの組成物をＭＤＩにより患者に投与する方法の結果、０．５時間以内にＦＥＶ１が臨床的に有意に増加する。そのような実施形態で供給および送達される組成物としては、本明細書に記載のとおりのＬＡＭＡ活性剤を含む組成物またはＬＡＢＡ活性剤を含む組成物を挙げることができる。
さらなる実施形態では、１００ｍｌを超えるＦＥＶ１の増加を達成する方法が提供される。たとえば、一定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、０．５時間以内、１時間以内および１．５時間以内から選択される期間内に１５０ｍｌ以上のＦＥＶ１を達成する方法を含む。他の実施形態では、本明細書に記載の方法は、０．５時間以内、１時間以内および１．５時間以内および２時間以内から選択される期間内に２００ｍｌ以上のＦＥＶ１を達成する方法を含む。一定のそのような実施形態では、本明細書に記載のとおりのＬＡＢＡ活性剤またはＬＡＭＡ活性剤を含む組成物は、肺の炎症または閉塞を患っている患者にＭＤＩにより供給および投与される。
またさらなる実施形態では、ＦＥＶ１の臨床的に有意な増加を達成および維持する方法が提供される。特定の実施形態では、本明細書に記載のとおりの組成物の形態で製剤化された単一用量のＬＡＢＡ活性剤またはＬＡＭＡ活性剤をＭＤＩにより患者に投与する際、ＦＥＶ１の臨床的に有意な増加は、０．５時間以内、１時間以内および１．５時間以内から選択される期間に達成され、ＦＥＶ１の臨床的に有意な増加は１２時間以上まで維持される。一定のそのような実施形態では、ＦＥＶ１の増加は、１５０ｍｌ以上、２００ｍｌ以上および２５０ｍｌ以上の増加から選択されてもよく、ＦＥＶ１の増加は、最大４時間、最大６時間、最大８時間、最大１０時間および最大１２時間またはそれ以上から選択される時期にわたり臨床的に有意に維持される。一定のそのような実施形態では、本明細書に記載されているようなＬＡＢＡ活性剤またはＬＡＭＡ活性剤を含む組成物は、ＭＤＩにより肺の炎症または閉塞を患っている患者に供給され投与される。
本明細書に記載の組成物、系および方法は、望ましい薬力学的な成果を短期間に達成するのに適しているだけでなく、高い比率（％）の患者においてそのような結果を達成するであろう。たとえば、本明細書中では、肺の炎症または閉塞を患っている患者の５０％以上において１０％以上のＦＥＶ１の増加を達成する方法が提供される。たとえば、特定の実施形態では、患者において１０％以上のＦＥＶ１の増加を達成する方法は、本明細書に記載のとおりのＬＡＢＡ活性剤またはＬＡＭＡ活性剤を含む共懸濁剤組成物を供給すること、および、そのような組成物を、肺の炎症または閉塞を患っている患者にＭＤＩにより投与することを含む。一定のそのような実施形態では、該組成物を投与する結果、５０％以上の患者において、０．５時間以内、１時間以内、１．５時間以内および２時間から選択される期間内に、１０％以上ＦＥＶ１が増加する。他のそのような実施形態では、該組成物を投与する結果、６０％以上の患者において、０．５時間以内、１時間以内、１．５時間以内および２時間以内から選択される期間内に、１０％以上ＦＥＶ１が増加する。さらに他のそのような実施形態では、該組成物を投与する結果、７０％以上の患者において、０．５時間以内、１時間以内、１．５時間以内および２時間以内から選択される期間内に、１０％以上ＦＥＶ１が増加する。また他のそのような実施形態では、該組成物を投与する結果、８０％以上の患者において、０．５時間以内、１時間以内、１．５時間以内および２時間以内から選択される期間内に、１０％以上ＦＥＶ１が増加する。
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、肺の炎症または閉塞を患っている患者の治療を容易にし、この場合、そのような方法は、本明細書に記載のとおりのＬＡＢＡ活性剤またはＬＡＭＡ活性剤を含む共懸濁剤組成物を供給すること、および、肺の炎症または閉塞を患っている患者に、ＭＤＩによりそのような組成物を投与することを含み、その
結果、高い割合でそのような患者は、ＦＥＶ１のベースラインからの増加が少なくとも２００ｍｌもしくは１２％またはそれ以上、ＦＥＶ１のベースラインからの増加に加えＦＥＶ１の総増加量が少なくとも１５０ｍｌのいずれかを経験する。一定のそのような実施形態では、該組成物を投与すると、５０％以上の患者において、１時間以内、１．５時間以内、２時間以内および２．５時間以内から選択される期間内に、ＦＥＶ１のベースラインからの増加が少なくとも２００ｍｌもしくは１２％またはそれ以上、ＦＥＶ１のベースラインからの増加に加えＦＥＶ１の総増加量が少なくとも１５０ｍｌのいずれかの結果が得られる。他のそのような実施形態では、該組成物を投与すると、６０％以上の患者において、１時間以内、１．５時間以内、２時間以内および２．５時間以内から選択される期間内に、ＦＥＶ１のベースラインからの増加が少なくとも２００ｍｌもしくは１２％またはそれ以上、ＦＥＶ１のベースラインからの増加に加えＦＥＶ１の総増加量が少なくとも１５０ｍｌのいずれかの結果が得られる。さらに他のそのような実施形態では、該組成物を投与すると、７０％以上の患者において、１．５時間以内、２時間以内、２．５時間以内および３時間以内から選択される期間内に、ＦＥＶ１のベースラインからの増加が少なくとも２００ｍｌもしくは１２％またはそれ以上、ＦＥＶ１のベースラインからの増加に加えＦＥＶ１の総増加量が少なくとも１５０ｍｌのいずれかの結果が得られる。また他のそのような実施形態では、該組成物を投与すると、８０％以上の患者において、１．５時間以内、２時間以内、２．５時間以内および３時間以内から選択される期間内に、ＦＥＶ１のベースラインからの増加が少なくとも２００ｍｌもしくは１２％またはそれ以上、ＦＥＶ１のベースラインからの増加に加えＦＥＶ１の総増加量が少なくとも１５０ｍｌのいずれかの結果が得られる。
いくつかの実施形態では、ＭＤＩから送達される本記載による医薬組成物は、肺活量の改善をもたらすが、このことは、通常の呼気に次ぐ最大限の吸気において肺中に取り込むことができる気体の最大体積と定義される深吸気量（ＩＣ）の改善により特徴付けることができる。たとえば、特定の実施形態では、ＩＣの臨床的に意味のある増加を達成する方法が提供され、この場合、そのような方法は、本明細書に記載のとおりのＬＡＢＡ活性剤またはＬＡＭＡ活性剤を含む共懸濁剤組成物を供給すること、および、そのような組成物を、ＭＤＩにより、肺の炎症または閉塞を患っている患者に投与することを含む。本開示を目的とした場合、ＩＣの臨床的に意味のある増加は、７０ｍｌ以上の任意の増加であり、本明細書に記載の方法の一定の実施形態では、本記載による組成物を患者に投与する結果、２時間以内にＩＣが臨床的に有意に増加する。他のそのような実施形態では、本明細書に記載のとおりの組成物をＭＤＩにより患者に投与する方法の結果、１時間以内にＩＣが臨床的に有意に増加する。他のそのような実施形態では、本記載による組成物を患者に投与する結果、１時間以内および２時間以内から選択される期間内にＩＣが１００ｍｌ以上増加する。さらに他のそのような実施形態では、本記載による組成物を患者に投与する結果、１時間以内および２時間以内から選択される期間内にＩＣが１５０ｍｌ以上増加する。またさらなるそのような実施形態では、本記載による組成物を患者に投与する結果、１時間以内および２時間以内から選択される期間内にＩＣが３００ｍｌ以上増加する。そのような実施形態で供給および送達される組成物としては、本明細書に記載のとおりのＬＡＭＡ活性剤を含む組成物またはＬＡＢＡ活性剤を含む組成物を挙げることができる。
本明細書に記載の方法の特定の実施形態では、提供される組成物はＬＡＭＡ活性剤を含む。そのような実施形態では、ＬＡＭＡ活性剤は、たとえば以下：グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウムおよびダロトロピウム（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）から選択できる。本明細書に記載の方法の特定の実施形態では、本組成物は、グリコピロレートまたはその任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体もしくは溶媒和物を含む本明細書に記載のとおりの共懸濁剤組成物である。本明細書に記載の方法の他の特定の実施形態では、本組成物は、チオトロピウムまたはその任意の薬学的に許容できる塩、エステ
ル、異性体もしくは溶媒和物を含む本明細書に記載のとおりの共懸濁剤組成物である。グリコピロレートまたはチオトロピウムが、本明細書に記載の方法の一部として作製または投与される組成物中で使用するための活性剤として選択される場合、該組成物中に含まれるグリコピロレートまたはチオトロピウムの量は、たとえば、本明細書に記載の医薬組成物に関して具体的に開示する当該量から選択してもよい。
本明細書に記載の方法のさらなる実施形態では、提供される組成物はＬＡＢＡ活性剤を含む。そのような実施形態では、ＬＡＢＡ活性剤は、たとえば以下：バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、およびサリゲニンまたはインドールを含有しアダマンチル誘導性のβ２作動剤（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）から選択できる。本明細書に記載の方法の特定の実施形態では、本組成物は、ホルモテロールまたはその任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体もしくは溶媒和物を含む本明細書に記載のとおりの共懸濁剤組成物である。本明細書に記載の方法の他の特定の実施形態では、本組成物は、サルメテロールまたはその任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体もしくは溶媒和物を含む本明細書に記載のとおりの共懸濁剤組成物である。ホルモテロールまたはサルメテロールが、本明細書に記載の方法の一部として作製または投与される組成物中で使用するための活性剤として選択される場合、該組成物中に含まれるホルモテロールまたはサルメテロールの量は、たとえば、本明細書に記載の医薬組成物に関して具体的に開示する当該量から選択してもよい。
本明細書に記載の組成物、方法および系は、肺送達用に製剤化されたＬＡＭＡ活性剤またはＬＡＢＡ活性剤に対し望ましい用量効率および用量応答をもたらす。たとえば、ＣＯＰＤなどの状態を治療するためのグリコピロレートの肺送達については、これまでに、Ｓｃｈｒｏｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８８、８２（１）、１１５〜１１９頁、Ｌｅｃｋｉｅら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、２０００、９（１）、３〜２３頁、Ｓｋｏｒｏｄｉｎ、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．、１９９３、１５３、８１４〜８２８頁、Ｗａｌｋｅｒら、Ｃｈｅｓｔ、１９８７、９１（１）、４９〜５１頁、および国際特許公報１９９７／０３９７５８号により提案または報告されている。これらの参考文献は、グリコピロレートの最小有効用量を２００μｇ〜１，０００μｇと報告している。そのような投与必要量は、Ｂａｎｎｉｓｔｅｒらにより米国特許第７，２２９，６０７号で報告されているヒト臨床結果（ここでは、対象は４８０μｇ用量のグリコピロレートを投与された）と一致している。本明細書中に示す実施例６に記載するように、本記載に従って調製されＭＤＩによりヒト対象に送達されるグリコピロレートの組成物は、顕著に用量を低くしたグリコピロレートを送達した場合でも（本試験において送達された最大の単回用量は１４４μｇであった）、本明細書中で詳細に述べる方法により、迅速な効果発現、ならびにＦＥＶ１およびＩＣの臨床的に意味のある改善を達成した。
Ｓｉｎｇｈら［Ｄ Ｓｉｎｇｈ、Ｐ Ａ ＣｏｒｒｉｓおよびＳ Ｄ Ｓｎａｐｅ、「ＮＶＡ２３７，ａ ｏｎｃｅ−ｄａｉｌｙ ｉｎｈａｌｅｄ ａｎｔｉｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ，ｐｒｏｖｉｄｅｓ ２４−ｈｏｕｒ ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｏｄｅｒａｔｅ ｔｏ−ｓｅｖｅｒｅ ＣＯＰＤ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、２００６年５月１９〜２４日で提示されたポスター］は、グリコピロレートを２０μｇ、１２５μｇ、２５０μｇおよび４００μｇの用量で肺送達によりヒト対象に投与した臨床研究を報告した。そのような用量は、これまでに報告された２００μｇ閾値を下回る範囲であったが、実施例６においても詳細に述べるように、本明細書に記載のとおりに製剤化および送達されたグリコピロレートの組成物は、さらに、これより改善された用量効率を達成
した。例として、記載のとおりのグリコピロレート共懸濁剤により達成され実施例６に記載の臨床試験において評価したＦＥＶ１ ＡＵＣの変化を、Ｓｉｎｇｈらの組成物により達成されたものと、図１０において比較する。実施例６の１８μｇのグリコピロレート用量は、Ｓｉｎｇｈらにより報告された２０μｇ用量より有意に良好な気管支拡張応答をもたらし、実施例６の３６μｇおよび１４４μｇのグリコピロレート用量は、それぞれ、Ｓｉｎｇｈらにより報告された１２５μｇおよび２５０μｇの用量に匹敵する気管支拡張応答をもたらした。
特定の実施形態では、所望の薬力学的効果を達成する方法であって、本明細書に記載のとおりの共懸濁剤組成物を定量噴霧式吸入器により患者に投与することを含み、該共懸濁剤が、送達用量が１５０μｇ以下のグリコピロレートが患者に投与されるように、本明細書に記載のとおりのグリコピロレート活性剤粒子を含む方法が提供される。一実施形態では、ＦＥＶ１の臨床的に有意な増加を達成する方法であって、送達用量が１５０μｇ以下のグリコピロレートが患者に投与されるように、グリコピロレート活性剤粒子を含む本明細書に記載のとおりの共懸濁剤を定量噴霧式吸入器により患者に投与することを含む方法が提供される。そのような一実施形態では、送達用量が１００μｇ以下のグリコピロレートが患者に投与され、別の実施形態では、送達用量が８０μｇ以下のグリコピロレートが患者に投与される。用量が８０μｇ以下、１００μｇ以下のグリコピロレート、または１５０μｇ以下のグリコピロレートが患者に投与される場合でも、特定の実施形態では、ＦＥＶ１の臨床的に有意な増加は１時間以内に達成される。いくつかのそのような実施形態では、ＦＥＶ１の臨床的に有意な増加は０．５時間以内に達成される。
さらなる実施形態では、１００ｍｌを超えるＦＥＶ１の増加を達成する方法であって、送達用量が１５０μｇ以下のグリコピロレートが患者に投与されるように、グリコピロレート活性剤粒子を含む本明細書に記載のとおりの共懸濁剤を定量噴霧式吸入器により患者に投与することを含む方法が提供される。たとえば、一定の実施形態では、０．５時間以内、１時間以内および１．５時間以内から選択される期間内に１５０ｍｌ以上のＦＥＶ１を達成する方法であって、送達用量が１５０μｇ以下のグリコピロレートが患者に投与されるように、グリコピロレート活性剤粒子を含む本明細書に記載のとおりの共懸濁剤を定量噴霧式吸入器により患者に投与することを含む方法が提供される。他の実施形態では、本明細書に記載の方法は、０．５時間以内、１時間以内および１．５時間以内および２時間以内から選択される期間内に２００ｍｌ以上のＦＥＶ１を達成する方法であって、送達用量が１５０μｇ以下のグリコピロレートが患者に投与されるように、グリコピロレート活性剤粒子を含む本明細書に記載のとおりの共懸濁剤を定量噴霧式吸入器により患者に投与することを含む方法を含む。
またさらなる実施形態では、臨床的に有意なＦＥＶ１の増加を達成および維持する方法であって、送達用量が１５０μｇ以下のグリコピロレートが患者に投与されるように、グリコピロレート活性剤粒子を含む本明細書に記載のとおりの共懸濁剤を定量噴霧式吸入器により患者に投与することを含む方法が提供される。一定のそのような実施形態では、１５０μｇ以下のグリコピロレート単回送達用量が投与されると、ＦＥＶ１の臨床的に有意な増加は、０．５時間以内、１時間以内および１．５時間以内から選択される期間に達成され、ＦＥＶ１の臨床的に有意な増加は最大１２時間またはそれ以上まで維持される。たとえば、特定の実施形態では、ＦＥＶ１の増加は、１５０ｍｌ以上、２００ｍｌ以上および２５０ｍｌ以上の増加から選択してもよく、ＦＥＶ１の増加は、最大４時間、最大６時間、最大８時間、最大１０時間および最大１２時間またはそれ以上から選択される時期にわたり臨床的に有意に維持される。
ＦＥＶ１のベースラインからの増加が少なくとも２００ｍｌもしくは１２％またはそれ以上、ＦＥＶ１のベースラインからの増加に加えＦＥＶ１の総増加量が少なくとも１５０
ｍｌを達成する方法であって、送達用量が１５０μｇ以下のグリコピロレートが患者に投与されるように、グリコピロレート活性剤粒子を含む本明細書に記載のとおりの共懸濁剤を定量噴霧式吸入器により患者に投与することを含む方法も提供される。一定のそのような実施形態では、送達用量が１５０μｇ以下のグリコピロレートを定量噴霧式吸入器により本明細書に記載のとおりの共懸濁剤から投与すると、５０％以上の患者において、１時間以内、１．５時間以内、２時間以内および２．５時間以内から選択される期間内に、ＦＥＶ１のベースラインからの増加が少なくとも２００ｍｌもしくは１２％またはそれ以上、ＦＥＶ１のベースラインからの増加に加えＦＥＶ１の総増加量が少なくとも１５０ｍｌのいずれかの結果が得られる。他のそのような実施形態では、送達用量が１５０μｇ以下のグリコピロレートを定量噴霧式吸入器により本明細書に記載のとおりの共懸濁剤から投与すると、６０％以上の患者において、１時間以内、１．５時間以内、２時間以内および２．５時間以内から選択される期間内に、ＦＥＶ１のベースラインからの増加が少なくとも２００ｍｌもしくは１２％またはそれ以上、ＦＥＶ１のベースラインからの増加に加えＦＥＶ１の総増加量が少なくとも１５０ｍｌの結果が得られる。さらに他のそのような実施形態では、送達用量が１５０μｇ以下のグリコピロレートを定量噴霧式吸入器により本明細書に記載のとおりの共懸濁剤から投与すると、７０％以上の患者において、１．５時間以内、２時間以内、２．５時間以内および３時間以内から選択される期間内に、ＦＥＶ１のベースラインからの増加が少なくとも２００ｍｌもしくは１２％またはそれ以上、ＦＥＶ１のベースラインからの増加に加えＦＥＶ１の総増加量が少なくとも１５０ｍｌのいずれかの結果が得られる。また他のそのような実施形態では、送達用量が１５０μｇ以下のグリコピロレートを定量噴霧式吸入器により本明細書に記載のとおりの共懸濁剤から投与すると、８０％以上の患者において、１．５時間以内、２時間以内、２．５時間以内および３時間以内から選択される期間内に、ＦＥＶ１のベースラインからの増加が少なくとも２００ｍｌもしくは１２％またはそれ以上、ＦＥＶ１のベースラインからの増加に加えＦＥＶ１の総増加量が少なくとも１５０ｍｌのいずれかの結果が得られる。
ＩＣの臨床的に有意な増加を達成する方法であって、送達用量が１５０μｇ以下のグリコピロレートが患者に投与されるように、グリコピロレート活性剤粒子を含む本明細書に記載のとおりの共懸濁剤を定量噴霧式吸入器により患者に投与することを含む方法が提供される。一定のそのような実施形態では、送達用量が１５０μｇ以下のグリコピロレートを定量噴霧式吸入器により本明細書に記載のとおりの共懸濁剤から投与する結果、１時間以内にＩＣが臨床的に有意に増加する。他のそのような実施形態では、送達用量が１５０μｇ以下のグリコピロレートを定量噴霧式吸入器により本明細書に記載のとおりの共懸濁剤から投与する結果、１時間以内および２時間以内から選択される期間内にＩＣが１００ｍｌ以上増加する。さらに他のそのような実施形態では、送達用量が１５０μｇ以下のグリコピロレートを定量噴霧式吸入器により本明細書に記載のとおりの共懸濁剤から投与する結果、１時間以内および２時間以内から選択される期間内にＩＣが１５０ｍｌ以上増加する。またさらなるそのような実施形態では、送達用量が１５０μｇ以下のグリコピロレートを定量噴霧式吸入器により本明細書に記載のとおりの共懸濁剤から投与する結果、１時間以内および２時間以内から選択される期間内にＩＣが３００ｍｌ以上増加する。
本明細書中に含まれる具体的な実施例は、例証目的のみのものであり、本開示への限定とみなされるべきではない。さらに、本明細書中で開示する組成物、系および方法をその一定の実施形態と関連させて説明してきており、多くの詳細を例証の目的で記載してきているが、当業者には、本発明は追加的な実施形態を受け入れる余地があること、および、本明細書に記載の詳細のうち一定のものは、本発明の基本的な原理から逸脱することなく変更できることは明らかであろう。以下の実施例において使用するいずれの活性剤および試薬も、市販されているか、または、有機合成の当業者による標準的な文献手順により調製できるか、そのいずれかである。本明細書中で参照する全ての刊行物、特許および特許出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
グリコピロレート（ピロリジニウム，３−（（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ）−１，１−ジメチル−，ブロミド）から形成される活性剤粒子を、ジェットミルを用いてグリコピロレートを微粉化することにより形成した。微粉化されたグリコピロレート（ＧＰ）の粒子サイズ分布をレーザー回折により定量した。５０体積％の微粉化された粒子は２．１μｍ未満の光学直径を呈し、９０体積％は５μｍ未満の光学直径であった。
懸濁粒子を以下のように製造した。５００ｍＬの、リン脂質により安定化させたＰＦＯＢ（臭化ペルフルオロオクチル）の水中フルオロカーボンエマルションを調製した。１８．７ｇのリン脂質、ＤＳＰＣ（１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）および１．３ｇの塩化カルシウムを、高せん断ミキサーを用いて４００ｍＬの湯（７５℃）の中でホモジナイズした。ホモジナイゼーションの間、１００ｍＬのＰＦＯＢをゆっくり加えた。次に、その結果得られる粗いエマルションを、高圧ホモジナイザー（モデルＣ３、Ａｖｅｓｔｉｎ、Ｏｔｔａｗａ、ＣＡ）を５パスにわたり最大１７０ＭＰａの圧力で用いてさらにホモジナイズした。
このエマルションを、以下の噴霧乾燥条件：入口温度９５℃、出口温度７２℃、エマルション供給速度２．４ｍＬ／分、総気体流速５２５Ｌ／分を用いて窒素中で噴霧乾燥させた。懸濁粒子の粒子サイズ分布をレーザー回折により定量した。懸濁粒子の５０体積％は２．９μｍ未満であり、該分布の幾何標準偏差は１．８であった。
定量噴霧式吸入器を、目標質量の微粉化したＧＰ粒子および懸濁粒子を体積１９ｍＬのフッ化エチレンポリマー（ＦＥＰ）被覆したアルミニウム缶（Ｐｒｅｓｓｐａｒｔ、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ、ＵＫ）中に計り入れることにより調製した。目標質量および目標送達用量（２０％が作動装置に堆積すると仮定）を、５つの異なる構成物（構成１Ａ〜１ＣはＧＰ粒子と懸濁粒子とから成る異なる懸濁剤を表し、構成１ＤはＧＰ粒子単独を表し、構成１Ｅは懸濁粒子単独を表す）について表１に示す。この缶を６３μｌバルブ（＃ＢＫ３５７、Ｂｅｓｐａｋ、Ｋｉｎｇ’ｓ Ｌｙｎｎ、ＵＫ）でクリンプシールし、バルブ軸を通した過圧により１２．４ｇのＨＦＡ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）（Ｉｎｅｏｓ Ｆｌｕｏｒ、Ｌｙｎｄｈｕｒｓｔ、ＵＫ）を充填した。噴射剤の注入後、缶を１５秒間超音波処理して、リストアクション振盪機で３０分間撹拌した。缶に、０．３ｍｍの開口部のあるポリプロピレン製作動装置（＃ＢＫ６３６、Ｂｅｓｐａｋ、Ｋｉｎｇ’ｓ Ｌｙｎｎ、ＵＫ）を取り付けた。懸濁剤の特性の目視観察用の追加的な吸入器を、ガラスバイアルを用いて調製した。
エアロゾル性能は、製造した後すぐに、ＵＳＰ＜６０１＞（合衆国薬局方モノグラフ６
０１）に従って調べた。流速３０ｌ／分で運転するＮｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ）を粒子サイズ分布の定量に使用した。試料缶を作動装置中に設置し、２回の空作動およびさらに２回の呼び水用空作動を行った。５回の作動分を、ＵＳＰスロートの付いたＮＧＩ中で回収した。バルブ、作動装置、スロート、ＮＧＩカップ、ステージおよびフィルターを、体積測定して分配した溶媒ですすいだ。試料溶液を、薬物特異的なクロマトグラフィー法を用いてアッセイした。フィルターを通ったステージ３の合計分を用いて微細粒子分率を定義した。ＵＳＰ＜６０１＞に記載されているように、用量均一性サンプリング装置を用いて、使用を通した送達用量均一性試験を実施した。前述のように、吸入器を設置し、呼び水作業を行った。使用の開始時点、中間時点および終了時点で、２回の作動分を回収し、アッセイした。
共懸濁させた構成物（１Ａ、１Ｂ、１Ｃ）の目視観察では、薬物結晶の沈降は示されなかった。懸濁剤はゆっくり凝固し、単独で懸濁させた懸濁粒子を含む対照構成１Ｅに似た、均質な単一のクリーム層を形成した。これに対し、微粉化されたＧＰ粒子単独（構成１Ｄ）は急速に凝固および沈降した。構成１Ｂでは、３５ｇで２０分間の遠心分離の後でも、懸濁粒子からのＧＰ粒子の分離の徴候は示されなかった。最大２００ｇで遠心分離したときも、同じ結果が観察された（すなわち、ＧＰ粒子の分離はなかった）。構成１Ｃ（懸濁濃度が低い）では、３５ｇで２０分間の遠心分離の後、沈殿する小量のＧＰ結晶が示された。
共懸濁させた構成物は目標の１０％以内の送達用量を達成したが、単独で懸濁させたＧＰ粒子は、目標を著しく下回る範囲で、送達用量のはるかに高いばらつきを示した。構成１Ｄに対する微細粒子分率は、５０％超改善された。共懸濁させた構成物のＭＭＡＤは、許容できるものであり、懸濁粒子の懸濁濃度に依存していた。使用を通した送達用量均一性を構成１Ｂおよび１Ｃについて試験した。全ての個々の送達用量は平均の±２０％以内であった。この結果から、ＧＰ粒子を形成する薬物結晶が懸濁粒子と会合し、共懸濁剤が形成され、共懸濁剤のエアロゾル性能は大部分が懸濁粒子により決定したことが示された。
ＧＰ結晶と懸濁粒子との間の会合は、ＧＰ結晶が有孔微細構造体から分離せず、該結晶の沈殿が阻害されることが観察されたとおり、浮力を克服するだけ十分に強かった。
グリコピロレート（ＧＰ）粒子は、ジェットミルを用いた微粉化により形成した。懸濁粒子を実施例１に記載のように製造した。微粉化されたＧＰの粒子サイズ分布をレーザー回折により定量した。この微粉化された粒子の５０体積％は１．７μｍ未満の光学直径を呈し、９０体積％は４．１μｍ未満の光学直径を呈した。５つの異なるロットの定量噴霧式吸入器を作製した。構成２Ａ、２Ｂおよび２Ｃについては、供給原料中のＤＳＰＣ、ＣａＣｌ２およびＧＰの総濃度は４０ｍｇ／ｍＬ、構成２Ｄおよび２Ｅについては、この濃度は２倍であった。
定量噴霧式吸入器は、実施例１に記載のように、目標質量のＧＰ粒子および懸濁粒子を缶中に計り入れることにより調製した。さらなる添加剤は使用しなかった。目標質量をＧＰ粒子については４ｍｇ／缶、懸濁粒子については６０ｍｇ／缶とした結果、構成２Ａおよび２Ｄについては、懸濁粒子対ＧＰ粒子の比率は１５となった。目標質量をＧＰ粒子については５．１ｍｇ／缶、懸濁粒子については５１ｍｇ／缶とした結果、構成２Ｂについては、懸濁粒子対ＧＰ粒子の比率は１０となった。目標質量をＧＰ粒子については８ｍｇ／缶、懸濁粒子については６０ｍｇ／缶とした結果、構成２Ｃおよび２Ｅについては、懸濁粒子対ＧＰ粒子の比率は７．５となった。噴射剤および容器施栓系は、実施例１に記載のとおりであった。
ＧＰ結晶を缶中のＨＦＡ１３４ａ中に加圧下で置き、３週間室温で平衡化させて、噴射剤中でのその溶解性を定量した。試料は、周囲温度での加圧下、孔の幅が０．２２μｍのフィルターを通して濾過した。濾液を蒸発させ、ＧＰをメタノールに溶解して、クロマトグラフィーにより分析した。０．１７±０．０７μｇ／ｇの溶解性が認められた。この値を用いて、缶中に存在する２．１μｇまたは０．０５％のＧＰが噴射剤に溶解したと決定した。先行論文では、噴射剤中の測定可能な溶解性を有する微結晶性の物質は溶液媒介転移により物理的に安定にならないこと［Ｎ．Ｃ．Ｍｉｌｌｅｒ、Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ
ｏｆ Ｗａｔｅｒ ｉｎ Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ、収録先：Ｐ．Ａ．Ｂｙｒｏｎ編、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、１９９０、２５０頁］、または、０．１μｇ／ｇを超える溶解性を有する活性剤は、アジュバントを用いて製剤化して溶液媒介転移を防止すべきであること［Ｐ．Ｒｏｇｕｅｄａ、Ｎｏｖｅｌ Ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒｏａｌｋａｎｅ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．、２、６２５〜６３８頁、２００５］が教示されている。
充填済の定量噴霧式吸入器を、オーバーラップをせずに、２つの異なる条件：１）５℃で冷蔵、および２）室温２５℃／６０％ＲＨで、バルブを下げて保管した。実施例１に記載のとおりのエアロゾル性能および送達用量均一性の試験を、異なる時点で実施した。表２にまとめる結果は、冷蔵条件および室温条件での安定な微細粒子分率を示すものである。
構成２Ｃおよび２Ｅを温度サイクリング試験に供した。缶を、総継続期間１２週間にわたり、６時間ごとに−５℃および４０℃の温度間に交互にさらした。微細粒子分率は、試験開始時点では、両方の構成について５３％であった。サイクリングの１２週後、ＦＰＦは変化しておらず、すなわち、構成２Ｃについては５５％、構成２Ｅについては５３％であった。
使用を通した送達用量均一性を、１カ月、２カ月および６カ月の時点で試験した。全ての個々の送達用量は平均の±２０％以内であった。図１および２は、構成２Ａおよび２Ｂそれぞれについて、ＮＧＩにより測定した場合のエアロゾルの粒子サイズ分布を示すものである。作動装置から、ならびに、誘導ポート（スロート）およびそのマウスピースアダプターから回収された薬物の量も示す。回収分の質量を名目用量の比率（％）として表す。構成２Ａについては、空気力学的粒子サイズ分布の個々の反復測定結果を、４週、８週および１２週の時点、ならびに、構成２Ｂについては８週、１２週および２４週の時点で示す。噴射剤に溶解させた懸濁ＧＰの測定可能な画分は存在するものの、このサイズ分布の粗大化の証拠はない。さらに、これらの実施例により証拠付けられるように、適当な懸濁粒子対ＧＰの比率での共懸濁剤のエアロゾル性能は、懸濁粒子により大部分が決定する
。
いくつかの類似のバッチの懸濁粒子を、実施例１に記載のように作製した。この懸濁粒子を、２つの異なるタイプのジェットミルを多様な製粉パラメーターで用いて、異なる程度に微粉化されたグリコピロレート（ＧＰ）粒子と合わせた。微粉化されたＧＰ粒子の光学直径および粒子サイズ分布をレーザー回折により定量した。表３は、使用した異なるロットの微粉化された物質についてのｄ５０およびｄ９０の値を記載するものである。ｄ５０およびｄ９０は、粒子サイズ測定装置により報告された累積体積分布がそれぞれ５０％および９０％に達する時点の粒子サイズを表す。
１２個の異なるロットの定量噴霧式吸入器を、実施例１に記載のように調製した。全ての場合において、ＨＦＡ１３４ａ中のＧＰ粒子の懸濁濃度は０．３２〜０．４５ｍｇ／ｍＬの範囲であり、懸濁粒子の懸濁濃度は５．８〜６．１ｍｇ／ｍＬの範囲であった。構成は、この実施例において提示されるメタ分析用のデータをプールするのに十分類似しているとみなされた。
充填済の定量噴霧式吸入器を、オーバーラップをせずに、２つの異なる条件：５℃で冷蔵、および、室温を２５℃／６０％ＲＨで制御で、バルブを下げて保管した。実施例１に記載のとおりのエアロゾル性能試験を、異なる時点で実施した。結果は、１２週の保管までは、時間の関数として、何ら統計的に有意な傾向を示さなかった。室温保管と冷蔵保管との間の差は認められなかった。したがって、微粉化された物質の粒子サイズ分布がエアロゾル性能にどのように影響するかを確認するために、異なるストレス条件および時点の結果をプールした。
表３は、メタ分析のＭＭＡＤの結果をまとめたものである。第１のカラムには、６つの異なる構成を記載してある。第２のカラムは、それぞれの構成についてデータの編集に個々のロットをいくつ使用したかを特定するものである。第３のカラムには、それぞれの構成について平均ＭＭＡＤを計算するために使用した個々のＭＭＡＤ定量値の数を挙げてある。カラム４および５は、共懸濁剤を製造するために使用した微粉化された物質のｄ９０およびｄ５０を示すものである。結果は、粗いものから細かいものへ、ｄ９０値により並べ換えてある。最後の２つのカラムは、平均ＭＭＡＤおよび標準偏差を示す。
この結果から、ＭＭＡＤは、微粉化された物質のｄ９０にあまり依存していないことが
示される。ｄ５０についての同様の分析からは、統計的に有意な傾向は示されなかった。微粉化された物質のサイズ分布の変化（たとえば、微粉化された物質のロットの違い、または溶液媒介転移により誘導される変化）は、定量噴霧式吸入器から排出されるエアロゾルのサイズ分布のわずかな差につながるにすぎないと結論付けることができる。
微粉化されたグリコピロレート（ＧＰ）粒子を、実施例１に記載のように形成し、試験した。微粉化されたＧＰ粒子の光学直径を定量したところ、この微粉化されたＧＰ粒子の５０体積％は１．７μｍ未満であり、９０体積％は３．８μｍ未満であった。
５つのバッチの懸濁粒子を、実施例１に記載のように作製した。バッチは、噴霧乾燥前の供給エマルションの濃度（ＣＦ）、およびＰＦＯＢの体積分率（ＶＰＦＯＢ）が異なり、それぞれ、２０ｍｇ／ｍＬ〜１６０ｍｇ／ｍＬ、および２０％〜４０％の範囲であった。異なる構成を表４に記載する。
定量噴霧式吸入器を、目標質量の微粉化されたＧＰ粒子および懸濁粒子を体積１５ｍＬの被覆したガラスバイアル中に計り入れることにより調製した。目標懸濁剤濃度および懸濁粒子対ＧＰの比率を、試験した２６個の異なるバイアルについて表４に示す。缶を６３μｌバルブ（Ｖａｌｏｉｓ、Ｌｅｓ Ｖａｕｄｒｅｕｉｌ、フランス）でクリンプシールし、バルブ軸を通した過圧により１０ｇまたは１２ｇのＨＦＡ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）（Ｉｎｅｏｓ Ｆｌｕｏｒ、Ｌｙｎｄｈｕｒｓｔ、ＵＫ）を充填した。噴射剤の注入後、缶を１５秒間超音波処理し、リストアクション振盪機で３０分間撹拌した。
実施例１に記載のように、単独で製剤化した微粉化されたＧＰ粒子は急速に凝固および沈降した。この実施例におけるガラスバイアルは、撹拌せずに少なくとも２４時間静置させてから、結晶、ＧＰ粒子が完全に共懸濁したかどうかを目視観察により試験した。表４中で「あり」と印を付けたバイアルについては、バイアルの底でＧＰ粒子は観察されなかったが、ただし、いくつかのバイアル中では非常にわずかな異質な微粒子が観察された。ところどころ見られる異質な粒子は、懸濁粒子のみを充填したバイアル中でも、同様の非常に少ない量が視認できた。「部分的」と印を付けたバイアルについては、ＧＰ粒子の画分がバイアルの底で視認できた。
グリコピロレート（ＧＰ）粒子を、実施例１に記載のように、ジェットミルで微粉化し試験した。この微粉化された粒子の５０体積％は１．７μｍ未満の光学直径を呈し、９０体積％は４．４μｍ未満の光学直径を呈した。
６つのバッチの懸濁粒子を、実施例１に記載のように噴霧乾燥により作製した。構成５Ａは、エマルションから噴霧乾燥させた。構成５Ｂは、類似の様式で、ただし、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）をＤＳＰＣの代わりに用いて製造した。構成５Ｃは、エタノール性溶液から噴霧乾燥させた。構成５Ｄ、５Ｅおよび５Ｆについては、糖を水溶液から噴霧乾燥させた。全ての構成についての噴霧乾燥パラメーターを表５ａに示す。
懸濁粒子の粒子サイズ分布をレーザー回折により定量した。光学直径体積中央値（ＶＭＤ）および幾何標準偏差（ＧＳＤ）を、異なる構成について表５ｂに示す。
懸濁粒子の電子顕微鏡写真はさまざまな形態を示したので、これを図３にまとめた。エマルションから噴霧乾燥させた粒子（５Ａおよび５Ｂ）は、有孔性が高く密度が低かった。エタノール性溶液から噴霧乾燥させたＤＳＰＣ粒子（５Ｃ）は、はるかに小さい粒子サイズを示し、有孔性は顕著でなく、このことから高密度であることが示唆された。全ての糖からは、滑らかな粒子が作製され、有孔性は視認できなかった。構成５Ｅは、供給濃度が低いことから予想されたとおり、最も小さい粒子を有した。
定量噴霧式吸入器を、４ｍｇの微粉化されたＧＰ粒子および６０ｍｇの懸濁粒子を体積１５ｍＬの被覆したガラスバイアル中に計り入れることにより調製した。缶を６３μｌバルブ（Ｖａｌｏｉｓ ＤＦ３０／６３ ＲＣＵ、Ｌｅｓ Ｖａｕｄｒｅｕｉｌ、フランス）でクリンプシールし、バルブ軸を通した過圧により９．５ｍＬのＨＦＡ１３４ａ（Ｉｎｅｏｓ Ｆｌｕｏｒ、Ｌｙｎｄｈｕｒｓｔ、ＵＫ）を充填した。噴射剤の注入後、缶を１５秒間超音波処理し、リストアクション振盪機で３０分間撹拌した。懸濁粒子のみの入った追加的な吸入器を、各構成についての対照として製造した。
実施例５Ａ、５Ｂおよび５Ｃの懸濁粒子は、真密度が噴射剤より低い。これらの懸濁粒子はクリーム層を形成し、実施例４に記載のように共懸濁剤の存在について試験した。ＧＰ粒子は、構成５Ａおよび５Ｂについてはバイアルの底で視認できなかった。構成５Ｃは、部分的な共懸濁剤を形成した。
糖粒子は沈降するが、その理由は、糖は噴射剤より真密度が高いからである。しかし、糖構成物についての全ての対照バイアルは、微粉化されたＧＰ粒子単独の場合より顕著に速い沈降速度を示した。構成５Ｄ、５Ｅおよび５Ｆにおいては、沈降速度は懸濁粒子のみの入った対照バイアルの沈降速度と同等であり、微粉化されたＧＰ粒子単独の場合より速かったが、このことから、ＧＰ結晶と懸濁粒子とが会合していることが実証された。共懸濁剤は、これらの場合で形成された。図４は、この挙動の例を構成５Ｄについて示すものである。撹拌後１分、ガラスバイアルを観察した。共懸濁剤はすでに沈殿して透明な噴射剤層が残されたが、ＧＰ粒子単独を含有する対照においては、結晶の大部分は依然として噴射剤中に懸濁している。
本記載による医薬組成物を多施設臨床試験で評価した。本記載に従って調製したグリコピロレートの医薬組成物を含有するＭＤＩ器具が供給された。
使用する懸濁粒子を、実施例１に記載のものと同様の様式で調製した。ＭＤＩの製造は、薬物添加容器（ＤＶＡ）を用いて、まず、懸濁粒子量の半分を加え、次に、微結晶性のＧＰを充填し、最後に、残り半分の懸濁粒子を一番上に加えることにより達成された。１０％ＲＨ未満の湿度制御環境下で該容器に物質を加えた。次に、ＤＡＶを４Ｌの懸濁容器に接続し、ＨＦＡ１３４ａ噴射剤を流してから混合した。バッチ作製全体を通して、容器内部の温度を２１〜２３℃で維持した。３０分間のバッチ再循環後、５０μＬのＥＰＤＭバルブ経由で懸濁剤混合物を缶に充填した。次に、試料缶を、正確な製剤量を確実にするための缶の総合アッセイ用にランダムに選択した。次に、新しく製造した共懸濁剤ＭＤＩバッチを１週間隔離場所に置いてから、最初の製品性能分析を行った。
本組成物を製剤化し、ＭＤＩ１作動当たり１８μｇのグリコピロレート用量をもたらすようにＭＤＩ器具を構成した。
この試験は、軽度から中等度のＣＯＰＤ患者において、単回投与の４つの漸増用量のグリコピロレートを、プラセボ、および、活性対照としての非盲検のチオトロピウム（１８μｇ、Ｓｐｉｒｉｖａ Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒによる）との比較で評価した、ランダム化、二重盲検、４期間、６治療剤、プラセボおよび活性対照のクロスオーバー試験であった。６つの試験治療剤は、１作動当たり１８μｇのグリコピロレートＭＤＩの１回、２回、４回または８回の連続作動により達成された１８μｇ、３６μｇ、７２μｇおよび１４４μｇの用量のグリコピロレートＭＤＩ、１８μｇのＴｉｏｔｒｏｐｉｕｍ ＨａｎｄｉｈａｌｅｒおよびプラセボＭＤＩ（これは、グリコピロレートを含まないこと以外はグリコピロレートＭＤＩと同一であった）であった。各患者を、試験治療剤のうち４つを含む６
つの可能な順序の１つにランダム化した。各順序は、２つまたは３つのグリコピロレートＭＤＩ用量を含み、これを低用量から順に各患者に投与した。グリコピロレートＭＤＩ治療剤およびプラセボＭＤＩ治療剤は盲検であり、チオトロピウムは非盲検であった。３３名の患者を登録して安全性について分析し、３０名の患者を有効性について分析した。試験日のベースラインと比較したＦＥＶ１のピーク改善（ＦＥＶ１は、最大限息を吸った状態から最大限努力した場合の最初の１秒間の呼気の最大体積である）、効果発現までの時間、ピークＦＥＶ１までの時間、ＦＥＶ１ ＡＵＣ０〜１２、ＦＥＶ１ ＡＵＣ０〜２４、ＦＥＶ１ ＡＵＣ１２〜２４、１２時間および２４時間のトラフＦＥＶ１、ならびに、ピーク呼気速度（ＰＥＦＲ）およびＦＶＣについての同様の分析、ならびに、深吸気量（ＩＣ）のピーク改善を評価した。血液試料は、ＰＫパラメーターの計算に使用する血漿濃度を定量するために、投与前、ならびに、投与後２分、６分、２０分、ならびに１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間および２４時間に回収した。臨床的な肺活量測定結果（ＦＥＶ１）対グリコピロレートＰＫ結果（ＡＵＣ０〜１２およびＣｍａｘ）の比率を定量した。
全用量のグリコピロレートＭＤＩは、安全で忍容性が良好であり、平均の血漿グリコピロレート濃度−時間プロファイルは、急速に生じるピーク血漿濃度（一般的に２０分以内）で、はっきり特徴付けられた。血漿グリコピロレートは、用量レベルと共に上昇した。図５は、血清中グリコピロレート濃度（単位：ｐｇ／ｍＬ）を、試験対象が経験した２４時間の期間にわたり、プラセボとの比較で示すものである。
グリコピロレートＭＤＩは、プラセボＭＤＩと比較して統計的に有意で臨床的に意味のある優れた有効性を示し（全４つのグリコピロレート用量についてｐ＜０．００１）、用量応答関係は明らかであった。グリコピロレートＭＤＩ１４４μｇおよびグリコピロレート７２μｇの有効性は、時間の経過に伴うＦＥＶ１のピーク改善に関しては、チオトロピウム１８μｇの有効性をはさむ値であった。試験日のベースラインと比較した副次的なＦＥＶ１エンドポイント（１２時間時点でのトラフＦＥＶ１、ＦＥＶ１ ＡＵＣ０〜１２、ＦＥＶ１ ＡＵＣ０〜２４、ＦＥＶ１ ＡＵＣ１２〜２４、ならびに１２時間および２４時間のトラフＦＥＶ１など）の改善については、全用量のグリコピロレートＭＤＩは、プラセボＭＤＩと比較して臨床的に意味のある統計的優位性を実証した（全４用量レベルについてｐ≦０．０４９）が、グリコピロレートＭＤＩ３６μｇの投与後２４時間時点でのトラフＦＥＶ１の改善は除く（プラセボとの差＝０．０７３Ｌ、ｐ＝０．０５９）。ピークＦＥＶ１の改善について観察された明白な用量応答関係と同様、評価したグリコピロレートＭＤＩの全４用量にわたる用量の順序関係も、ＦＥＶ１ ＡＵＣ０〜１２、ＦＥＶ１
ＡＵＣ０〜２４、およびＦＥＶ１ ＡＵＣ１２〜２４の改善について観察した。
グリコピロレートＭＤＩ１４４μｇおよび７２μｇ用量は、ＦＥＶ１のピーク変化、ＦＥＶ１ ＡＵＣ０〜１２およびＦＥＶ１ ＡＵＣ０〜２４に関しチオトロピウム１８μｇに対し統計的に非劣性であることが示され、推測的に定義された非劣性限界は１００ｍＬであった。グリコピロレート１４４μｇ用量は、１２時間トラフおよびＦＥＶ１ ＡＵＣ１２〜２４についてもチオトロピウムに対し非劣性であった。７２μｇおよび１４４μｇ用量についてのＦＥＶ１パラメーターの大多数についての点推定値は、チオトロピウムと比較して±５０ｍＬ以内であった。全般に、副次エンドポイント（効果発現までの時間、ピークＦＥＶ１およびトラフＦＥＶ１、ＦＶＣ、ＰＥＦＲおよびピークＩＣ）は、主要エンドポイントの知見を追認した。グリコピロレートＭＤＩは、チオトロピウム１８μｇと比較してより急速な効果発現を実証し、ＦＥＶ１が１０％以上改善するまでの平均時間は、評価した全用量のグリコピロレートＭＤＩについては１時間以内であり、これに対しチオトロピウム１８μｇについてはおよそ３時間であった。
図６は、２４時間の期間にわたり試験対象が経験した、ベースラインからのＦＥＶ１の
平均変化（単位：リットル）をプロットしたものである。図７は、ベースラインからのＦＥＶ１の変化（単位：リットル）を、異なるグリコピロレート投与レベルの患者について、チオトロピウムについて得られた結果との比較で示すものである。具体的には、図７は、異なるグリコピロレート濃度についてプラセボ値に対するベースラインからのピーク変化と、１２時間および２４時間の期間にわたる曲線下面積とを比較するものである。図８は、以下：１）ＦＥＶ１のベースラインからの増加が少なくとも２００ｍＬ、または２）ＦＥＶ１のベースラインからの１２％以上の増加に加えＦＥＶ１の総増加量が少なくとも１５０ｍＬ以上のいずれかを経験した患者の比率を示すものである。図９は、多様な用量のグリコピロレートを投与された患者が経験したＩＣのピーク改善、ならびに、チオトロピウム投与患者についてのＩＣのピーク改善を示すものである。図１０は、グリコピロレート投与患者における２４時間の期間にわたるＦＥＶ１の変化を累積的して、ＮＶＡ２３７（グリコピロレートの粉末製剤）が多様な用量で投与されたＳｉｎｇｈらによる別の臨床試験（Ｄ Ｓｉｎｇｈ、Ｐ Ａ ＣｏｒｒｉｓおよびＳ Ｄ Ｓｎａｐｅ、「ＮＶＡ２３７，ａ ｏｎｃｅ−ｄａｉｌｙ ｉｎｈａｌｅｄ ａｎｔｉｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ，ｐｒｏｖｉｄｅｓ ２４−ｈｏｕｒ ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｏｄｅｒａｔｅ ｔｏ−ｓｅｖｅｒｅ ＣＯＰＤ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、２００６年５月１９〜２４日で提示されたポスター）から得られた結果との比較で示すものである。
グリコピロレート（ＧＰ）は、ジェットミルを用いて、光学直径体積中央値（ｄ５０）が１．４μｍ、累積的な分布の９０％（ｄ９０）の体積光学直径が３．０μｍ未満になるまで微粉化した。懸濁粒子は、実施例１のものと同様に製造した。ＭＤＩ缶は、ＦＥＰ被覆したＰｒｅｓｓｐａｒｔカンを用いて製造して、計量用量が５．５μｇ／作動のＧＰおよび４４μｇ／作動のＧＰを有する製品を得たが、この用量は、市販のＢｅｓｐａｋバルブからの５０μｌ体積の計量室からのおよそ４．５μｇ／作動および３６μｇ／作動のＧＰ送達用量と相関する。この製剤は、６ｍｇ／ｍＬの懸濁粒子を含有していた。ＭＤＩ缶は、原薬および懸濁を懸濁容器中のＨＦＡ１３４ａと混合し、市販の充填ヘッドにより缶中に充填する、標準的な圧力充填プロセスを用いて製造した。
各ロットを、カンの寿命を通した送達用量均一性、および、製造後のＮｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｉｍｐａｃｔｏｒによる空気力学的粒子サイズ分布について試験した。ＮＧＩにより測定した場合の空気力学的粒子サイズ分布を図１１および１２に示す。さらに、バルブ軸および作動装置から、ならびに誘導ポート（スロート）およびそのマウスピースアダプターから回収された薬物の量も示す。回収分の質量を名目用量の比率（％）として表す。微細粒子分率は、１６８サイクルにわたり不変のままであったが、このことから、本明細書中で開示するＧＰ共懸濁剤は、ＧＰ用量範囲にわたって安定であったことが示された。ＭＤＩ缶の寿命を通した送達用量を図１３および１４に示す。カンの使い始めから中間までの送達用量に変化は観察されず、缶の中間から使い終わりまでは約１０％増加している。中間から使い終わりまでの変化は、カンが空になるに従って生じる噴射剤の蒸発損失に基づいて予測される。この実施例で記載する組成物は、ＭＤＩが、４．５μｇ／作動に相当するほどの低い用量について望ましい送達用量均一性を有することを実証する。
加えて、各ロットからの缶を温度サイクリング安定性試験に供した。缶を、８４サイクル（３週間）および１６８サイクル（６週間）の総継続期間について６時間ごとに−５℃および４０℃の温度間に交互にさらした。１８４サイクルの後では、ＦＰＦ（％）（作動装置を出た分）は、初期値と有意差はない。微細粒子分率の安定性をまとめたものを表６に示す。
ＭＤＩ缶は、実施例７に従って、６ｍｇ／ｍＬの懸濁粒子濃度を有するように、また、５０μｌバルブ体積で３６μｇ／作動の計量用量がもたらされるように、製造した。微粉化されたＧＰのｄ５０およびｄ９０はそれぞれ１．６μｍおよび４．１μｍであり、懸濁粒子は、実施例１に記載のプロセスと同様に製造した。缶は、保護的な包装を用いず、２５℃／６０％ＲＨの条件で安定な状態で置き、１２カ月の継続期間にわたり保管した。空気力学的粒子サイズ分布を、ｎｅｘｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｍｐａｃｔｉｏｎにより、２週、１カ月、２カ月、３カ月、６カ月または１２カ月の時点で定量した。最初のサンプリング時点での微細粒子分率（作動装置を出るＧＰの比率（％）として）は、５０．２％であった。微細粒子分率の有意な変化は、１２カ月までのいずれの時点でも認められず、１２カ月後のＦＰＦは４７．７％であった。図１５は、各時点についての空気力学的なサイズ分布全体を見るものであり、エアロゾル送達について望ましい一貫性が実証される。微細粒子分率をまとめたものを表７に示す。
ＭＤＩ缶は、実施例７に記載のように、６ｍｇ／ｍＬの懸濁粒子濃度を有するように、
また、３６μｇ／作動の計量用量がもたらされるように、製造した。これらの缶を、乾燥剤を含有する熱シール型のアルミニウムフォイルのオーバーラップ中に包装し、６週間のサイクルにさらした（−５℃で６時間、４０℃で６時間）。使用を通した送達用量均一性を０週、２週、４週および６週の時点で試験した。各時期での各ロットの平均グリコピロレート送達用量は、１つ例外はあったが、図１６において実証されたように平均の±１５％以内であった。ＮＧＩにより測定した場合の空気力学的粒子サイズ分布は、図１７に示すように、１６８回の温度サイクル後も変化しないままであった。
ＭＤＩ缶は、実施例７に従って、６ｍｇ／ｍＬの懸濁粒子濃度を有するように、また、１作動当たり２４μｇの計量用量がもたらされるように、製造した。これらの缶を、５０℃、周囲湿度下で６週間保管した。別のロットは、４０℃／７５％相対湿度で８週間保管した。また別のロットは、４０℃／７５％相対湿度で１２週間保管した。微細粒子分率は当初５９．３％であった。５０℃で６週間保管した缶は、最初のロットと比較して変化していない、すなわち５８．４％のＦＰＦを有した。４０℃で８週間および１２週間保管したロットは、初期値と比較してやはり変化していない、すなわち、それぞれ５６．８％および５７．６％のＦＰＦを有した。ＮＧＩにより測定した場合の空気力学的粒子サイズ分布を図１８に示す。ＭＭＡＤは、５０℃で６週間後には、比較的変化しないままの３．９４μｍであり、４０℃で１２週間まででは３．８４μｍであり、これに対し、最初のロットは３．５４μｍである。加えて、バルブ軸および作動装置から、ならびに誘導ポート（スロート）およびそのマウスピースアダプターから回収されたグリコピロレートのＦＰＦおよび量は、高温で３カ月にわたり比較的変化しないままであった。
本明細書に記載のとおりのフマル酸ホルモテロールの医薬組成物を備える定量噴霧式吸入器を調製した。フマル酸ホルモテロール、すなわち（±）−２−ヒドロキシ−５−［（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１ＲＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］−アミノ］エチル］ホルムアニリドフマレート、別名（±）−２’−ヒドロキシ−５’−［（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−［［（ＲＳ）−ｐ−メトキシ−α−メチルフェネチル］−アミン］エチル］ホルムアニリドフマレート、二水和物を微粉化して、活性剤粒子を形成した。微粉化されたフマル酸ホルモテロール（ＦＦ）の粒子サイズ分布をレーザー回折により定量した。この微粉化された粒子の５０体積％は１．６μｍ未満の光学直径を呈し、９０体積％は３．９μｍ未満の光学直径を呈した。
懸濁粒子を以下のように製造した。５０３ｍＬの、リン脂質により安定化させたＰＦＯＢ（臭化ペルフルオロオクチル）の水中フルオロカーボンエマルションを調製した。２０．６ｇのリン脂質、ＤＳＰＣ（１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）および１．９ｇの塩化カルシウムを、高せん断ミキサーを用いて４０３ｍＬの湯（７５℃）の中でホモジナイズした。ホモジナイゼーションの間、１００ｍＬのＰＦＯＢをゆっくり加えた。次に、その結果得られる粗いエマルションを、高圧ホモジナイザー（モデルＣ３、Ａｖｅｓｔｉｎ、Ｏｔｔａｗａ、ＣＡ）を５パスにわたり最大１７０ＭＰａの圧力で用いてさらにホモジナイズした。
このエマルションを、以下の噴霧乾燥条件：入口温度９５℃；出口温度７１℃；エマルション供給速度２．４ｍｌ／分；および総気体流速４９８ｌ／分を用いて窒素中で噴霧乾燥させた。懸濁粒子の粒子サイズ分布をレーザー回折により定量した。懸濁粒子の５０体積％は３μｍ未満であり、該分布の幾何標準偏差は１．９であった。
定量噴霧式吸入器を、目標質量の微粉化された活性剤粒子および懸濁粒子を体積１５ｍＬの被覆したガラスバイアル中に計り入れることにより調製した。目標質量および目標送
達用量（作動装置での堆積を２０％と仮定）を、３つの異なる構成について表８に示す。各構成について、追加的なガラス瓶にそれぞれの量のＦＦ活性剤粒子を、懸濁粒子は一切加えずに充填した。缶を６３μｌバルブ（Ｖａｌｏｉｓ、Ｌｅｓ Ｖａｕｄｒｅｕｉｌ、フランス）でクリンプシールし、バルブ軸を通した過圧により１１ｇ（２５℃で９．１ｍＬ）のＨＦＡ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）（Ｉｎｅｏｓ Ｆｌｕｏｒ、Ｌｙｎｄｈｕｒｓｔ、ＵＫ）を充填した。噴射剤の注入後、缶を１５秒間超音波処理し、リストアクション振盪機で３０分間撹拌した。
共懸濁させた構成物（６Ａ、６Ｂ、６Ｃ）の目視観察からは、活性剤粒子を形成する結晶性のＦＦの沈降は示されなかった。懸濁剤はゆっくり凝固し、均質な単一のクリーム層を形成した。試験した全濃度について、微粉化された活性剤粒子単独のものが急速に沈降した。共懸濁剤および伝統的な対照懸濁剤（星印により示す）の写真を図１９に示す。バイアルは、撹拌せずに２４時間静置させた。共懸濁剤バイアルのいずれの底にも、ＦＦ結晶は視認できなかった。
この結果から、ＦＦ結晶は懸濁粒子と会合したことが示された。ＦＦ粒子と懸濁粒子との間の会合は、３つの異なる製剤構成のそれぞれにおいて、ＦＦ粒子が懸濁粒子から分離せず、活性剤粒子の沈殿が首尾よく阻害されたように、浮力を克服するだけ十分に強かった。
フマル酸ホルモテロールＭＤＩ組成物を本発明に従って調製した。微粉化されたフマル酸ホルモテロールは市販のものを入手し、実施例１に記載のように測定したその粒子サイズ分布を、ｄ１０、ｄ５０、ｄ９０がそれぞれ０．６μｍ、１．９μｍおよび４．４μｍ、スパンが２．０と特徴付けた。使用する懸濁粒子を、実施例１に記載のものと同様の様式で調製した。ＭＤＩの製造は、薬物添加容器（ＤＶＡ）を用いて、まず、懸濁粒子量の半分を加え、次に、微結晶性のＦＦを充填し、最後に、残り半分の懸濁粒子を一番上に加えることにより達成された。１０％ＲＨ未満の湿度制御環境下でＤＡＶに物質を加えた。次に、ＤＡＶを４Ｌの懸濁容器に接続した。次に、既知量のＨＦＡ−１３４ａ噴射剤（Ｉｎｅｏｓ Ｆｌｕｏｒ、Ｌｙｎｄｈｕｒｓｔ、ＵＫ）をＤＡＶ中に加えることによりスラリーを形成し、次いでこのスラリーを懸濁容器から取り出し、穏やかに渦流させる。次に、このスラリーを懸濁剤混合容器に戻し、インペラで穏やかに撹拌しながら、追加のＨＦＡ−１３４ａで希釈して、目標濃度の最終懸濁剤を形成する。バッチ作製全体を通して、容器内部の温度を２１〜２３℃で維持した。３０分間のバッチ再循環後、懸濁剤混合物を、５０μＬのＥＰＤＭバルブ（Ｂｅｓｐａｋ、Ｋｉｎｇ’ｓ Ｌｙｎｎ、ＵＫ）経由で、１４ｍＬのフッ化エチレンポリマー（ＦＥＰ）で被覆したアルミニウム缶（Ｐｒｅｓｓｐａｒｔ、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ、ＵＫ）に充填した。次に、試料缶を、正確な製剤量を確実にするための缶の総合アッセイ用にランダムに選択した。
次に、新しく製造した共懸濁剤ＭＤＩバッチを１週間隔離場所に置いてから、最初の性
能分析を行った。エアロゾル性能は、ＵＳＰ＜６０１＞（合衆国薬局方モノグラフ６０１）に従って調べた。流速３０Ｌ／分で運転するＮｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ）を粒子サイズ分布の定量に使用した。試料缶を作動装置中に設置し、２回の空作動およびさらに２回の呼び水用空作動を行った。５回の作動分を、ＵＳＰスロートの付いたＮＧＩ中で回収した。バルブ、作動装置、スロート、ＮＧＩカップ、ステージおよびフィルターを、体積測定して分配した溶媒ですすいだ。試料溶液を、薬物特異的なクロマトグラフィー法を用いてアッセイした。フィルターを通ったステージ３の合計分を用いて微細粒子分率を定義した。ＵＳＰ＜６０１＞により記載されているように、用量均一性サンプリング装置を用いて、使用を通した送達用量均一性試験を実施した。使用の開始時点、中間時点および終了時点で、２回の作動分を回収し、アッセイした。
図２０は、１作動当たり４．８μｇの目標用量での、ＦＦの共懸濁剤の送達用量均一性を示すものである。作動の開始、中間および終了時についての１作動当たりの個々の送達用量は、平均送達用量の±２５％以内であった。
フマル酸ホルモテロールＭＤＩ組成物を本発明に従って調製した。微粉化されたフマル酸ホルモテロールは、市販のものを入手し、実施例１に記載のように測定したその粒子サイズ分布を、ｄ１０、ｄ５０、ｄ９０がそれぞれ０．６μｍ、１．９μｍおよび４．４μｍ、スパンが２．０と特徴付けた。使用する懸濁粒子を、実施例１に記載のものと同様の様式で調製した。ＭＤＩの製造は、実施例１２に記載のように達成された。エアロゾル性能は、ＵＳＰ＜６０１＞に従って調べた。流速３０Ｌ／分で運転するＮｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ）を粒子サイズ分布の定量に使用した。試料缶を作動装置中に設置し、２回の空作動およびさらに２回の呼び水用空作動を行った。５回の作動分を、ＵＳＰスロートの付いたＮＧＩ中で回収した。バルブ、作動装置、スロート、ＮＧＩカップ、ステージおよびフィルターを、体積測定して分配した溶媒ですすいだ。試料溶液を、薬物特異的なクロマトグラフィー法を用いてアッセイした。フィルターを通ったステージ３の合計分を用いて微細粒子分率を定義した。ＦＦ共懸濁製剤の空気力学的粒子サイズ分布を、製造後、ならびに、２５℃／７５％ＲＨ（保護されていない缶）および４０℃／７５％ＲＨ（アルミニウムフォイルの小袋中に包まれた保護されている缶）での保管の３カ月後に評価した。図２１に示す空気力学的粒子サイズ分布からは、本発明において記載する組成物は、加速条件であっても望ましい安定性特徴を示すことが実証される。
実施例１１に従って調製した共懸濁製剤中に含まれるフマル酸ホルモテロール（ＦＦ）の化学的な安定性を評価した。ＨＦＡ１３４ａを含有するＦＦ ＭＤＩ缶は、アルミニウムフォイルの小袋でオーバーラップし、２５℃／６０％相対湿度、および４０℃／７５％相対湿度の条件で、それぞれ１３カ月間および６カ月間保管した。同様に、ＨＦＡ２２７ｅａを含有するＦＦ ＭＤＩ缶は、アルミニウムフォイルの小袋でオーバーラップし、２５℃／６０％相対湿度、および４０℃／７５％相対湿度の条件で６カ月間保管した。不純物Ｆの量、ＦＦの特徴的な分解産物、および総不純物量を逆相ＨＰＬＣアッセイにより以下のように定量した。各缶を冷やし、切り開き、カンの内容物を遠心管に移動し、この内容物を有機溶媒に溶解し、次いでこの溶液から水性溶媒を沈殿した添加剤（ＤＳＰＣ）に加え、この溶液を遠心分離して透明な上清溶液を得、各試料溶液を、Ｃ１８カラム、４．６×１５０ｍｍおよび３．０μｍ粒子サイズを用いて分析した。カラム温度は３０℃で維持した。注入体積は２０μｌであり、流速は１ｍＬ／分に設定し、２１４ｎｍでのＵＶ吸収を定量することにより検出した。勾配は、ｐＨ３．１の水性リン酸緩衝液とアセトニトリルとを混合して使用し、１７％アセトニトリルでまず２７分、次に５０％アセトニトリルで３０秒間、次いで７５％アセトニトリルで６．５分および１７％アセトニトリルで８
分間とした。不純物は、ホルモテロールのピーク面積の面積率（％）として報告された（可能な場合、関連のある応答因子について補正した）。図２２（または表９および１０）に示すように、ＨＦＡ１３４ａ中で懸濁粒子と懸濁させた結晶性のＦＦ活性剤粒子を用いて調製した共懸濁剤は、温度２５℃／６０％相対湿度の条件では１８カ月間化学的に安定であったが、これに対し、噴霧乾燥させた非共懸濁ホルモテロール製剤は、同じ保管条件下で、より急速な分解速度を示した。同様に、結晶性のＦＦ活性剤粒子は、表１１に示すように、ＨＦＡ２２７ａ中で化学的に安定な共懸濁剤を形成した。
本実施例において使用した、微粉化されたフマル酸ホルモテロール二水和物（ＦＦ）（Ｉｎｋｅ，Ｓ．Ａ．、Ｂａｒｃｅｌｏｎａ、スペイン）は、微粉化された粒子の５０体積％が１．９μｍ未満の光学直径を呈し、９０体積％が４．１μｍ未満の光学直径を呈するという、レーザー回折による粒子サイズ分布を有した。４つのバッチの懸濁粒子を、実施例１に記載のように噴霧乾燥により製造した。全４つのバッチは水溶液から噴霧乾燥させたので、溶液濃度および噴霧乾燥パラメーターを表１２に示す。
懸濁粒子の電子顕微鏡写真はさまざまな形態を示したので図２３〜図２６に示すが、図２３はトレハロース懸濁粒子の顕微鏡写真を示し、図２４はＨＰ−β−シクロデキストリン懸濁粒子の顕微鏡写真を示し、図２５はＦｉｃｏｌｌ ＭＰ７０懸濁粒子の顕微鏡写真を示し、図２６はイヌリン懸濁粒子の顕微鏡写真を示す。トレハロース粒子は外見が球形であり、滑らかな表面を有する。ＨＰ−β−シクロデキストリン粒子は、広範なしわのある表面を示すが、このことから、中空のコアを有する部分的に歪んだ外面であることが示唆される。Ｆｉｃｏｌｌ ＭＰ７０粒子およびイヌリン粒子は、多少粗い表面を示すが、全体的にはほぼ球形である。
定量噴霧式吸入器を、０．９ｍｇの微粉化されたＦＦ活性剤粒子および６０ｍｇの懸濁粒子を体積１５ｍＬの被覆したガラスバイアル中に計り入れることにより調製した。ＦＦを表１１の各種の４つの懸濁粒子種と合わせた。缶を５０μＬバルブ（Ｖａｌｏｉｓ ＤＦ３１／５０ ＲＣＵ、Ｌｅｓ Ｖａｕｄｒｅｕｉｌ、フランス）でクリンプシールし、バルブ軸を通した過圧により１０ｍＬのＨＦＡ噴射剤１３４ａ（Ｉｎｅｏｓ Ｆｌｕｏｒ、Ｌｙｎｄｈｕｒｓｔ、ＵＫ）を充填した。噴射剤の注入後、缶を３０秒間超音波処理し、リストアクション振盪機で３０分間撹拌した。懸濁粒子のみおよび活性剤粒子のみを含有する追加的な吸入器を、各構成についての対照として充填した。
結晶性のＦＦは、室温で噴射剤１３４ａより密度が高く、本実施例の全４種の懸濁粒子も同様である。結果的に、ＦＦおよび懸濁粒子は両方とも、吸入器の底に室温で沈殿した。これらの吸入器を、共懸濁を示す活性剤粒子−懸濁化剤粒子間の相互作用について試験するために、吸入器を、−１０℃以下のエタノール浴に浸漬させ（その結果、噴射剤の密度が高まった）、最低３０分間平衡化させた。この温度では、ＦＦ活性剤粒子は噴射剤より密度が低く、結果的に、噴射剤体積の表面にクリーム化するが、全４種の懸濁化剤粒子
は、噴射剤体積の底に沈殿したままである。
試験した構成および観察結果を表１３に示す。ＦＦ活性剤粒子単独では、噴射剤体積の表面にクリーム層を形成し、トレハロース、ＨＰ−β−シクロデキストリン、イヌリンおよびＦｉｃｏｌｌ ＰＭ７０粒子単独では、全て、ガラスバイアルの底に沈殿した。トレハロース懸濁粒子と組み合わせたＦＦ活性剤粒子は単一の沈降層を形成し、いずれの粒子も噴射剤中でクリーム化しまたは浮くことはなかったが、このことから、ＦＦ粒子がトレハロース懸濁粒子と相互作用して共懸濁剤が形成されることが示唆された。ＨＰ−β−シクロデキストリン懸濁粒子と組み合わせたＦＦ粒子の場合、懸濁粒子のみの対照バイアル中で観察されたものと同様、噴射剤中に多少濁りが存在した。加えて、多少浮遊フロックが観察され、このフロックはＦＦ粒子であったと考えられるが、そのようなフロックは、対照バイアルと比較して固形の塊が小量であることを説明しており、このことから、全てではなくても多少のＦＦ粒子が懸濁化剤粒子と相互作用していたことが示唆された。したがって、この構成は、部分的な共懸濁剤の例である。イヌリン懸濁粒子と組み合わせたＦＦ粒子は単一の沈降層を形成したことから、共懸濁剤が形成されたことが示唆された。この構成中では多少濁りが存在したが、イヌリンのみの対照バイアル中では同様の曇りが観察された。Ｆｉｃｏｌｌ ＰＭ７０懸濁粒子と組み合わせたＦＦ活性剤粒子はバイアルの底に沈降層を形成したことから、共懸濁剤が形成されたことが示唆された。この構成中では多少濁りおよび浮遊フロックが観察されたが、Ｆｉｃｏｌｌのみの対照バイアル中でも、同様の濁りおよびフロック発生頻度が観察された。
グリコピロレート（ＧＰ）活性剤粒子とフマル酸ホルモテロール（ＦＦ）活性剤粒子とを含む共懸濁剤組成物を作製し、この共懸濁剤組成物を組み込んでいるＭＤＩを調製した。作製した共懸濁剤組成物には、ＧＰ活性剤粒子、ＦＦ活性剤粒子、またはＧＰ活性剤粒子およびＦＦ活性剤粒子両方の組合せを含ませた。ＧＰおよびＦＦ物質は、表１４に示すとおりの粒子サイズ分布を有する微粉化された結晶性の物質として供給された。
懸濁粒子を、噴霧乾燥したエマルションにより以下の条件：供給原料濃度は８０ｍｇ／ｍＬ、組成は９３．４４％がＤＳＰＣ（１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）および６．５６％が無水塩化カルシウム（２：１のＤＳＰＣ：ＣａＣｌ２モル／モル比率と等価）で製造した。エマルション調製の間、ＤＳＰＣおよびＣａＣｌ２は、高せん断ミキサーを、加熱水（８０±３℃）を含有する容器中にて８０００〜１００００ｒｐｍで用いて分散させ、このプロセス中、ＰＦＯＢをゆっくり加えた。次に、このエマルションを高圧ホモジナイザー（１００００〜２５０００ｐｓｉ）中で６パスにて加工した。次に、このエマルションを、０．４２”のアトマイザーノズルを取り付けた噴霧乾燥機により、規定のアトマイザー気体流速１８ＳＣＦＭで噴霧乾燥させた。乾燥気体流速は７２ＳＣＦＭに設定し、入口温度は１３５℃、出口温度７０℃、エマルション流速は５８ｍＬ／分であった。
共懸濁剤は、まず、適切な量の微粉化されたＧＰ活性剤粒子およびＦＦ活性剤粒子および懸濁粒子を、湿度制御したチャンバー（ＲＨは５％未満）内部の薬物添加容器（ＤＡＶ）中に分配することにより調製した。本実施例においては、懸濁粒子は、それぞれ第１および第２の添加後にそれぞれＧＰおよびＦＦの添加をはさんで３回等量で加えた。次に、ＤＡＶを窒素雰囲気下で密封し、１２ｋｇのＨＦＡ−１３４ａ（Ｉｎｅｏｓ Ｆｌｕｏｒ、Ｌｙｎｄｈｕｒｓｔ、ＵＫ）を含有する懸濁容器に接続した。次に、０．５〜１ｋｇのＨＦＡ−１３４ａをＤＡＶ中に加えることによりスラリーを形成し、次いでこのスラリーを懸濁容器から取り出し、穏やかに渦流させる。次に、このスラリーを懸濁剤混合容器に戻し、インペラで穏やかに撹拌しながら、追加のＨＦＡ−１３４ａで希釈して目標濃度の最終的な懸濁剤を形成する。次に、この懸濁剤をポンプにより最低限の時間にわたり充填系に再循環させてから、充填を開始する。混合および再循環は充填プロセスを通して続ける。５０μＬのバルブ（Ｂｅｓｐａｋ、Ｋｉｎｇ’ｓ Ｌｙｎｎ、ＵＫ）を１４ｍＬのフッ化エチレンポリマー（ＦＥＰ）被覆したアルミニウム缶上に設置してから、真空クリンピングプロセス、またはＨＦＡ−１３４ａのパージプロセスに次ぐバルブクリンピングのいずれかにより空気をパージする。次に、クリンピングした缶に、バルブを通して適切な量の懸濁剤を充填し、計量シリンダーにより調節する。
この実施例に記載した２剤型共懸濁剤を含有するＭＤＩを、２つの異なる用量のＧＰおよびＦＦを含有するように調製した。具体的には、第１回分の２剤型共懸濁剤組成物を、１作動当たり１８μｇのＧＰおよび１作動当たり４．８μｇのＦＦ（「低用量」）をもたらすように調製し、第２回分の２剤型共懸濁剤組成物を、１作動当たり３６μｇのＧＰおよび１作動当たり４．８μｇのＦＦ（「高用量」）をもたらすように調製した。該２剤型共懸濁剤組成物に加え、単一種の活性剤粒子を含む共懸濁剤を調製した。これらの組成物は、ＧＰ活性剤粒子またはＦＦ活性剤粒子のいずれかを含み、「単剤」または「単独療法」型の共懸濁剤と名付けた。単剤療法型共懸濁剤組成物は、２剤型共懸濁剤について記載のように調製したが、ただし、１種のみの活性剤粒子（ＧＰまたはＦＦのいずれか）を含ませた。単剤療法型共懸濁剤を製剤化し、単剤療法型ＭＤＩを、以下の目標送達用量：１作動当たり１８μｇのＧＰ、および、１作動当たり０．５μｇ、１．０μｇ、３．６μｇ
または４．８μｇのＦＦをもたらすように調製した。１作動当たり０．５μｇのＦＦおよび１μｇのＦＦをもたらす該組成物およびＭＤＩを、「超低」用量と呼び、４Ｌスケールで同様の方法で製造された。
この実施例に従って調製した共懸濁剤組成物を含有するＭＤＩで達成された薬物特異的な空気力学的サイズ分布を、実施例１に記載のように定量した。低用量および高用量の２剤型共懸濁剤から得られるＧＰの空気力学的サイズ分布の比例性、ならびに、２剤型共懸濁剤と単剤療法型共懸濁剤間の等価性を図２７において実証する。同様の方式で、超低用量、低用量および高用量の組成物を含む２剤型共懸濁剤および単剤療法型共懸濁剤から得られるＦＦの空気力学的サイズ分布の比例性を図２８において実証する。
超低用量のＦＦ単剤療法型ＭＤＩの送達用量均一性も、実施例１に記載のように測定した。１作動当たり０．５μｇおよび１作動当たり１．０μｇを含むＦＦ ＭＤＩについてのＤＤＵを図２９に示す。望ましい用量送達均一性は、超低用量を一定に送達する本発明の使用を示して達成される。単一製剤内でＧＰとＦＦとを組み合わせると、単一の活性剤を含む組成物と比較してエアロゾル特性が劣化する結果となるかどうかを評価するために、共懸濁剤組成物のエアロゾル特性を、単一の活性剤のみを含む懸濁剤組成物との比較で調べた。図３０においてわかるように、ＧＰ活性剤およびＦＦ活性剤を両方とも含む組合せ共懸濁剤組成物のエアロゾル性能は、ＧＰまたはＦＦのいずれかを単独で含む懸濁剤組成物により達成されたエアロゾル性能と全く異ならなかった。したがって、併用効果は観察されなかった。
微粉化されたキシナホ酸サルメテロール（４−ヒドロキシ−α１−［［［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］メチル］−１，３−ベンゼンジメタノール、１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキシレート）をメーカー（Ｉｎｋｅ ＳＡ、ドイツ）により受け入れ、活性剤粒子として使用した。キシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）の粒子サイズ分布をレーザー回折により定量した。この微粉化された粒子の５０体積％は２μｍ未満の光学直径を呈し、９０体積％は３．９μｍ未満の光学直径を呈した。
懸濁粒子を以下のように製造した。１５０ｍＬの、リン脂質により安定化させたＰＦＯＢ（臭化ペルフルオロオクチル）の水中フルオロカーボンエマルションを調製した。１２．３ｇのリン脂質、ＤＳＰＣ（１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）および１．２ｇの塩化カルシウムを、高せん断ミキサーを用いて１００ｍＬの湯（７０℃）の中でホモジナイズした。ホモジナイゼーションの間、６５ｍＬのＰＦＯＢをゆっくり加えた。次に、その結果得られる粗いエマルションを、高圧ホモジナイザー（モデルＣ３、Ａｖｅｓｔｉｎ、Ｏｔｔａｗａ、ＣＡ）を３パスにわたり最大１４０ＭＰａの圧力で用いてさらにホモジナイズした。
このエマルションを、以下の噴霧乾燥条件：入口温度９０℃、出口温度６９℃、エマルション供給速度２．４ｍＬ／分、総気体流速４９８ｌ／分を用いて窒素中で噴霧乾燥させた。懸濁粒子の粒子サイズ分布、すなわちＶＭＤをレーザー回折により定量した。懸濁粒子の５０体積％は２．７μｍ未満であり、該分布の幾何標準偏差は２．０であった。加えて、懸濁粒子の空気力学的粒子サイズ分布を、時間飛行型の粒子サイズ測定装置を用いて定量した。懸濁粒子の５０体積％の空気力学的粒子径は１．６μｍ未満であった。空気力学的粒子径と光学的粒子径との間の差が大きいことから、この懸濁粒子は０．５ｋｇ／Ｌ未満の低い粒子密度を有したことが示唆される。
定量噴霧式吸入器は、２ｍｇのＳＸ活性剤粒子および６０ｍｇの懸濁粒子を、体積１９ｍＬのフッ化エチレンポリマー（ＦＥＰ）被覆したアルミニウム缶（Ｐｒｅｓｓｐａｒｔ
、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ、ＵＫ）中に計り入れることにより調製した。懸濁粒子対活性剤粒子の比率は３０であった。目標送達用量（作動装置での堆積を２０％と仮定）は１０μｇであった。この缶を６３μｌバルブ（＃ＢＫ３５７、Ｂｅｓｐａｋ、Ｋｉｎｇ’ｓ Ｌｙｎｎ、ＵＫ）でクリンプシールし、バルブ軸を通した過圧により１０ｍＬのＨＦＡ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）を充填した。噴射剤の注入後、缶を１５秒間超音波処理して、リストアクション振盪機で３０分間撹拌した。缶に、０．３ｍｍの開口部のあるポリプロピレン製作動装置（＃ＢＫ６３６、Ｂｅｓｐａｋ、Ｋｉｎｇ’ｓ Ｌｙｎｎ、ＵＫ）を取り付けた。懸濁剤の特性の目視観察用の追加的な吸入器を、微粉化されたＳＸのみを充填した対照を含む１５ｍＬガラスバイアルを用いて調製した。エアロゾル性能は、実施例１に記載のように調べた。ＭＭＡＤは３．７μｍであり、微細粒子分率は４８％であった。活性剤粒子を形成するＳＸ結晶と噴射剤とは、１５℃〜２０℃でほぼ密度が対等であったことから、目視観察は、水浴中で最高３０℃〜３５℃に加熱したガラスバイアル上で実施した。これらの条件下では、単独で製剤化したＳＸ活性剤粒子は急速に沈降したが、共懸濁剤バイアルの底ではＳＸ結晶は視認できなかった。
微粉化されたキシナホ酸サルメテロール活性剤粒子は、本明細書中で提供した開示に従って製剤化した低密度の懸濁粒子との会合により共懸濁した。サルメテロール結晶と懸濁粒子との間の会合は、結晶の沈殿が阻害されることが観察されたように、浮力を克服するだけ十分に強かった。

Claims (134)

  1. 定量噴霧式吸入器から送達可能な医薬組成物であって、
    薬学的に許容できる噴射剤を含む懸濁媒体と、
    長時間作用性のムスカリン拮抗剤（ＬＡＭＡ）活性剤および長時間作用性のβ２アドレナリン受容体作動剤（ＬＡＢＡ）活性剤から選択される活性剤を含む複数の活性剤粒子と、
    複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、
    前記複数の活性剤粒子が前記複数の懸濁粒子と会合して共懸濁剤を形成する、医薬組成物。
  2. 前記活性剤粒子に含まれる前記活性剤がグリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウム、ダロトロピウム、およびそれらの任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物から選択されるＬＡＭＡ活性剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記活性剤粒子が、グリコピロレート（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 前記活性剤粒子が結晶性のグリコピロレートを含む、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 前記グリコピロレート活性剤粒子が、１作動当たり約２μｇ〜約２００μｇ、１作動当たり約１０μｇ〜約１５０μｇ、および１作動当たり約１５μｇ〜約８０μｇから選択される前記定量噴霧式吸入器の１作動当たりのグリコピロレート送達用量をもたらすのに十分な濃度で前記懸濁媒体中に含まれる、請求項３に記載の医薬組成物。
  6. 前記共懸濁剤中に含まれるグリコピロレートの濃度が約０．０４ｍｇ／ｍｌ〜約２．２５ｍｇ／ｍｌである、請求項３に記載の医薬組成物。
  7. 前記グリコピロレート活性剤粒子の少なくとも９０体積％が７μｍ以下の光学直径を呈する、請求項３に記載の医薬組成物。
  8. 前記グリコピロレート活性剤粒子の少なくとも５０体積％が５μｍ以下の光学直径を呈する、請求項３に記載の医薬組成物。
  9. 前記懸濁粒子が有孔微細構造体を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
  10. 前記有孔微細構造体が噴霧乾燥プロセスを用いて調製される、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 前記有孔微細構造体が、噴霧乾燥された、水中の臭化ペルフルオロオクチル、ＤＳＰＣおよび塩化カルシウムのエマルションを含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記懸濁粒子が、脂質、リン脂質、非イオン性界面活性剤、ポリマー、非イオン性ブロックコポリマー、界面活性物質、非イオン性界面活性物質、生体適合性フッ素系界面活性物質、炭水化物、アミノ酸、有機塩、ペプチド、タンパク質、アルジトールおよびそれらの組合せのうち少なくとも１つから選択される添加剤を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
  13. 前記懸濁粒子が、約１０μｍ〜約５００ｎｍ、約５μｍ〜約７５０ｎｍ、約１μｍ〜約
    ３μｍから選択されるＭＭＡＤを呈する、請求項２に記載の医薬組成物。
  14. 前記懸濁粒子が、約０．２μｍ〜約５０μｍ、約０．５μｍ〜約１５μｍ、約１．５μｍ〜約１０μｍ、および約２μｍ〜約５μｍから選択される光学直径体積中央値を呈する、請求項２に記載の医薬組成物。
  15. 前記噴射剤が、ＨＦＡ噴射剤、ＰＦＣ噴射剤およびそれらの組合せから選択される噴射剤を含み、追加成分を実質的に含まない、請求項２に記載の医薬組成物。
  16. 前記懸濁粒子の全質量が、前記活性剤粒子の全質量を超える、請求項２に記載の医薬組成物。
  17. 前記懸濁粒子の全質量対前記活性剤粒子の全質量の比率が、約１．５超、約５まで、約１０まで、約１５まで、約１７まで、約２０まで、約３０まで、約４０まで、約５０まで、約６０まで、約７５まで、約１００まで、約１５０までおよび約２００までから選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 前記懸濁粒子の全質量対前記活性剤粒子の全質量の比率が、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
  19. 前記懸濁粒子が、少なくとも１ｇ、少なくとも１０ｇ、少なくとも５０ｇおよび少なくとも１００ｇの加速度から選択される加速度での遠心分離により増幅された浮力を受けたときにも前記活性剤粒子と会合したままである、請求項１に記載の医薬組成物。
  20. 患者における肺疾患または肺障害を治療する方法であって、
    薬学的に許容できる共懸濁剤を備える定量噴霧式吸入器を供給するステップであって、ここで、前記共懸濁剤が、
    薬学的に許容できる噴射剤を含む懸濁媒体と、
    ＬＡＭＡ活性剤およびＬＡＢＡ活性剤から選択される活性剤を含む複数の活性剤粒子と、
    複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、前記複数の活性剤粒子が前記複数の懸濁粒子と会合することを特徴とするステップと、
    前記共懸濁剤を、前記定量噴霧式吸入器を作動させることにより前記患者に投与するステップと、
    を含み、前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、治療上有効量の前記ＬＡＭＡ活性剤または前記ＬＡＢＡ活性剤を前記患者に送達するステップを含む方法。
  21. 薬学的に許容できる共懸濁剤を供給するステップが、ＬＡＭＡ活性剤を含む複数の活性剤粒子を含む共懸濁剤を供給するステップを含む、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記ＬＡＭＡ活性剤が、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウム、ダロトロピウム、およびその任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物から選択される、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記肺疾患または肺障害が、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、肺血管収縮、嚢胞性線維症に伴う肺の炎症、および嚢胞性線維症に伴う肺の閉塞のうち少なくとも１つから選択される、請求項２２に記載の方法。
  24. 薬学的に許容できる共懸濁剤を供給するステップが、グリコピロレート（その任意の薬
    学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）を含む複数の活性剤粒子を含む共懸濁剤を供給するステップを含む、請求項２３に記載の方法。
  25. 薬学的に許容できる共懸濁剤を供給するステップが、グリコピロレート（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）を含む複数の活性剤粒子を含む共懸濁剤を供給するステップを含み、前記共懸濁剤中に含まれるグリコピロレートの濃度が、約０．０４ｍｇ／ｍｌ〜約２．２５ｍｇ／ｍｌである、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記薬学的に許容できる共懸濁剤を投与するステップが、１時間以内に前記患者においてＦＥＶ１が臨床的に有意に増加する結果をもたらす量で前記医薬組成物を投与するステップを含む、請求項２２に記載の方法。
  27. 前記薬学的に許容できる共懸濁剤を投与するステップが、０．５時間以内に前記患者においてＦＥＶ１が臨床的に有意に増加する結果をもたらす量で前記医薬組成物を投与するステップを含む、請求項２２に記載の方法。
  28. 前記薬学的に許容できる共懸濁剤を投与するステップが、０．５時間以下、１時間以下および１．５時間以下から選択される期間内にＦＥＶ１が１５０ｍｌ以上増加する結果をもたらす量で前記医薬組成物を投与するステップを含む、請求項２２に記載の方法。
  29. 前記薬学的に許容できる共懸濁剤を投与するステップが、０．５時間以内に前記患者においてＦＥＶ１が臨床的に有意に増加する結果をもたらし、４時間まで、６時間まで、８時間まで、１０時間までおよび１２時間までまたはそれ以上から選択される時期にわたりＦＥＶ１の臨床的に有意な増加をもたらす量で前記医薬組成物を投与するステップを含む、請求項２２に記載の方法。
  30. 前記薬学的に許容できる共懸濁剤を投与するステップが、前記定量噴霧式吸入器の１作動当たり２００μｇ以下、１５０μｇ以下、１００μｇ以下、７５μｇ以下、５０μｇ以下および２５μｇ以下から選択される用量のＬＡＭＡ活性剤を前記患者に投与するステップを含む、請求項２３に記載の方法。
  31. 前記薬学的に許容できる共懸濁剤を投与するステップが、前記定量噴霧式吸入器の１作動当たり約１５０μｇ以下、約８０μｇ以下、約４０μｇ、約２０μｇ以下および約１０μｇ以下から選択される用量のグリコピロレートまたはその薬学的に許容できる塩、エステル、異性体もしくは溶媒和物を前記患者に投与するステップを含む、請求項２３に記載の方法。
  32. 前記薬学的に許容できる共懸濁剤を投与するステップが、前記定量噴霧式吸入器の１作動当たり２００μｇ以下、１５０μｇ以下、１００μｇ以下、７５μｇ以下、５０μｇ以下および２５μｇ以下から選択される用量のＬＡＭＡ活性剤を前記患者に投与するステップを含む、請求項２６に記載の方法。
  33. 前記薬学的に許容できる共懸濁剤を投与するステップが、前記定量噴霧式吸入器の１作動当たり約１５０μｇ以下、約８０μｇ以下、約４０μｇ、約２０μｇ以下および約１０μｇ以下から選択される用量のグリコピロレートまたはその薬学的に許容できる塩、エステル、異性体もしくは溶媒和物を前記患者に投与するステップを含む、請求項２６に記載の方法。
  34. 前記薬学的に許容できる共懸濁剤を投与するステップが、深吸気量が臨床的に有意に増
    加する結果をもたらす量で前記医薬組成物を投与するステップを含む、請求項２２に記載の方法。
  35. ＬＡＭＡ活性剤またはＬＡＢＡ活性剤を患者に呼吸器送達する方法であって、
    薬学的に許容できる噴射剤を含む懸濁媒体と、
    ＬＡＭＡ活性剤およびＬＡＢＡ活性剤から選択される活性剤を含む複数の活性剤粒子と、
    複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、前記複数の活性剤粒子が前記複数の懸濁粒子と会合する薬学的に許容できる共懸濁剤を含有する缶を備える定量噴霧式吸入器を供給するステップ、ならびに
    前記ＬＡＭＡ活性剤またはＬＡＢＡ活性剤を前記患者に呼吸器送達するように前記定量噴霧式吸入器を作動させるステップ
    を含む方法。
  36. 薬学的に許容できる共懸濁剤を供給するステップが、ＬＡＭＡ活性剤を含む複数の活性剤粒子を含む共懸濁剤を供給するステップを含む、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記ＬＡＭＡ活性剤が、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウム、ダロトロピウム、およびその任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物から選択される、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記ＬＡＭＡ活性剤が、グリコピロレート（その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）である、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記定量噴霧式吸入器を作動させて前記ＬＡＭＡ活性剤を呼吸器送達するステップが、前記ＬＡＭＡ活性剤を前記缶が空になるまで、±３０％またはより良好なＤＤＵ、±２５％またはより良好なＤＤＵ、および±２０％またはより良好なＤＤＵから選択されるＤＤＵで前記患者に送達されるステップを含む、請求項３６に記載の方法。
  40. 前記定量噴霧式吸入器を作動させて前記ＬＡＭＡ活性剤を呼吸器送達するステップが、前記ＬＡＭＡ活性剤を最初の微細粒子分率で送達するステップを含み、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記最初の微細粒子分率が、前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が前記最初の微細粒子分率の８０％以内に維持されるように実質的に維持される、請求項３６に記載の方法。
  41. 前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が、前記最初の微細粒子分率の９０％以内に維持される、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が、前記最初の微細粒子分率の９５％以内に維持される、請求項４０に記載の方法。
  43. 前記活性剤粒子に含まれる前記活性剤が、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、およびサリゲニンまたはインドールを含有しアダマンチル誘導性のβ２作動剤、およびその任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物から選択されるＬＡＢＡ活性剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
  44. 前記活性剤粒子が、ホルモテロール（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）を含む、請求項４３に記載の医薬組成物。
  45. 前記活性剤粒子が結晶性のホルモテロールを含む、請求項４４に記載の医薬組成物。
  46. 前記ホルモテロール活性剤粒子が、前記定量噴霧式吸入器の１作動当たり約１μｇ〜約３０μｇ、約０．５μｇ〜約１０μｇ、約２μｇ〜約５μｇ、約２μｇ〜約１０μｇ、約５μｇ〜約１０μｇ、および約３μｇ〜約３０μｇから選択されるホルモテロール送達用量をもたらすのに十分な濃度でその中に含まれる、請求項４４に記載の医薬組成物。
  47. 前記ホルモテロール活性剤粒子が、前記定量噴霧式吸入器の１作動当たり約３０μｇまで、約１０μｇまで、約５μｇまで、約２．５μｇまで、約２μｇまでまたは約１．５μｇまでから選択されるホルモテロール送達用量をもたらすのに十分な濃度でその中に含まれる、請求項４４に記載の医薬組成物。
  48. 前記共懸濁剤中に含まれるホルモテロールの濃度が、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約０．５ｍｇ／ｍｌ、および約０．０３ｍｇ／ｍｌ〜約０．４ｍｇ／ｍｌから選択される、請求項４４に記載の医薬組成物。
  49. 前記ホルモテロール活性剤粒子の少なくとも９０体積％が５μｍ以下の光学直径を呈する、請求項４４に記載の医薬組成物。
  50. 前記ホルモテロール活性剤粒子の少なくとも５０体積％が２μｍ以下の光学直径を呈する、請求項４４に記載の医薬組成物。
  51. 前記懸濁粒子が有孔微細構造体を含む、請求項４３に記載の医薬組成物。
  52. 前記有孔微細構造体が噴霧乾燥プロセスを用いて調製される、請求項５１に記載の医薬組成物。
  53. 前記有孔微細構造体が、噴霧乾燥された、水中の臭化ペルフルオロオクチル、ＤＳＰＣおよび塩化カルシウムのエマルションを含む、請求項５２に記載の医薬組成物。
  54. 前記懸濁粒子が、脂質、リン脂質、非イオン性界面活性剤、ポリマー、非イオン性ブロックコポリマー、界面活性物質、非イオン性界面活性物質、生体適合性フッ素系界面活性物質、炭水化物、アミノ酸、有機塩、ペプチド、タンパク質、アルジトールおよびそれらの組合せのうち少なくとも１つから選択される添加剤を含む、請求項４３に記載の医薬組成物。
  55. 前記懸濁粒子が、約１０μｍ〜約５００ｎｍ、約５μｍ〜約７５０ｎｍ、および１μｍ〜約３μｍから選択されるＭＭＡＤを呈する、請求項４３に記載の医薬組成物。
  56. 前記懸濁粒子が、約０．２μｍ〜約５０μｍ、約０．５μｍ〜約１５μｍ、約１．５μｍ〜約１０μｍ、および約２μｍ〜約５μｍから選択される光学直径体積中央値を呈する、請求項４３に記載の医薬組成物。
  57. 前記噴射剤が、ＨＦＡ噴射剤、ＰＦＣ噴射剤およびそれらの組合せから選択される噴射剤を含み、追加成分を実質的に含まない、請求項４３に記載の医薬組成物。
  58. 前記懸濁粒子の全質量が、前記活性剤粒子の全質量を超える、請求項４３に記載の医薬組成物。
  59. 前記懸濁粒子の全質量対前記活性剤粒子の全質量の比率が、約１．５超、約５まで、約
    １０まで、約１５まで、約１７まで、約２０まで、約３０まで、約４０まで、約５０まで、約６０まで、約７５まで、約１００まで、約１５０までおよび約２００までから選択される、請求項５８に記載の医薬組成物。
  60. 前記懸濁粒子の全質量対前記活性剤粒子の全質量の比率が、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される、請求項５８に記載の医薬組成物。
  61. 前記懸濁粒子が、少なくとも１ｇ、少なくとも１０ｇ、少なくとも５０ｇおよび少なくとも１００ｇの加速度から選択される加速度での遠心分離により増幅された浮力を受けたときにも前記活性剤粒子と会合したままである、請求項４３に記載の医薬組成物。
  62. 薬学的に許容できる共懸濁剤を供給するステップが、ＬＡＢＡ活性剤を含む複数の活性剤粒子を含む共懸濁剤を供給するステップを含む、請求項２０に記載の方法。
  63. 前記ＬＡＢＡ活性剤が、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、およびサリゲニンまたはインドールを含有しアダマンチル誘導性のβ２作動剤、ならびにその任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物から選択される、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記肺疾患または肺障害が、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、肺血管収縮、嚢胞性線維症に伴う肺の炎症、および嚢胞性線維症に伴う肺の閉塞のうち少なくとも１つから選択される、請求項６３に記載の方法。
  65. 薬学的に許容できる共懸濁剤を供給するステップが、ホルモテロール(その任意の薬学
    的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含む複数の活性剤粒
    子を含む共懸濁剤を供給するステップを含む、請求項６３に記載の方法。
  66. 薬学的に許容できる共懸濁剤を供給するステップが、ホルモテロール(その任意の薬学
    的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含む複数の活性剤粒
    子を含む共懸濁剤を供給するステップを含み、前記共懸濁剤中に含まれるホルモテロールの濃度が、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約０．５ｍｇ／ｍｌ、および約０．０３ｍｇ／ｍｌ〜約０．４ｍｇ／ｍｌから選択される、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記医薬組成物を投与するステップが、１時間以内に前記患者においてＦＥＶ１が臨床的に有意に増加する結果をもたらす量で前記医薬組成物を投与するステップを含む、請求項６３に記載の方法。
  68. 前記薬学的に許容できる共懸濁剤を投与するステップが、０．５時間以内に前記患者においてＦＥＶ１が臨床的に有意に増加する結果をもたらす量で前記医薬組成物を投与するステップを含む、請求項６３に記載の方法。
  69. 前記薬学的に許容できる共懸濁剤を投与するステップが、０．５時間以下、１時間以下および１．５時間以下から選択される期間内にＦＥＶ１が１５０ｍｌ以上増加する結果をもたらす量で前記医薬組成物を投与するステップを含む、請求項６３に記載の方法。
  70. 前記薬学的に許容できる共懸濁剤を投与するステップが、０．５時間以内に前記患者においてＦＥＶ１が臨床的に有意に増加する結果をもたらし、４時間まで、６時間までおよ
    び８時間までまたはそれ以上から選択される時期にわたりＦＥＶ１の臨床的に有意な増加をもたらす量で前記医薬組成物を投与するステップを含む、請求項６３に記載の方法。
  71. 前記薬学的に許容できる共懸濁剤を投与するステップが、１作動当たり約１μｇ〜約５０μｇ、約１μｇ〜約３０μｇ、約２μｇ〜約５μｇ、約２μｇ〜約１０μｇ、約５μｇ〜約１０μｇ、および約３μｇ〜約３０μｇから選択される用量のＬＡＢＡ活性剤を前記患者に投与するステップを含む、請求項６７に記載の方法。
  72. 前記薬学的に許容できる共懸濁剤を投与するステップが、１作動当たり約３０μｇまで、約１０μｇまで、約５μｇまで、約２．５μｇまで、約２μｇまで、および約１．５μｇまでから選択される用量のホルモテロールまたはその薬学的に許容できる塩、エステル、異性体もしくは溶媒和物を前記患者に投与するステップを含む、請求項６７に記載の方法。
  73. 前記医薬組成物を投与するステップが、深吸気量が臨床的に有意に増加する結果をもたらす量で前記医薬組成物を投与するステップを含む、請求項６３に記載の方法。
  74. 薬学的に許容できる共懸濁剤を供給するステップが、ＬＡＢＡ活性剤を含む複数の活性剤粒子を含む共懸濁剤を供給するステップを含む、請求項３５に記載の方法。
  75. 前記ＬＡＢＡ活性剤が、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、およびサリゲニンまたはインドールを含有しアダマンチル誘導性のβ２作動剤、ならびにその任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物から選択される、請求項７４に記載の方法。
  76. 前記ＬＡＢＡ活性剤が、ホルモテロール（その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）である、請求項７５に記載の方法。
  77. 前記定量噴霧式吸入器を作動させて前記ＬＡＢＡ活性剤を呼吸器送達するステップが、前記缶が空になるまで、±３０％またはより良好なＤＤＵ、±２５％またはより良好なＤＤＵ、および±２０％またはより良好なＤＤＵから選択されるＤＤＵで前記ＬＡＢＡ活性剤を前記患者に送達されるステップを含む、請求項７５に記載の方法。
  78. 前記定量噴霧式吸入器を作動させて前記ＬＡＢＡ活性剤を呼吸器送達するステップが、前記ＬＡＢＡ活性剤を最初の微細粒子分率で送達するステップを含み、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記最初の微細粒子分率が、前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が前記最初の微細粒子分率の８０％以内に維持されるように実質的に維持される、請求項７５に記載の方法。
  79. 前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が、前記最初の微細粒子分率の９０％以内に維持される、請求項７８に記載の方法。
  80. 前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が、前記最初の微細粒子分率の９５％以内に維持される、請求項７９に記載の方法。
  81. ＬＡＭＡ活性剤またはＬＡＢＡ活性剤を送達するための定量噴霧式吸入器であって、
    薬学的に許容できる噴射剤を含む懸濁媒体と、
    ＬＡＭＡ活性剤およびＬＡＢＡ活性剤から選択される活性剤を含む複数の活性剤粒子と、
    複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、前記複数の活性剤粒子が前記複数の懸濁粒子と会合する薬学的に許容できる共懸濁剤を含有する缶を備え、
    前記薬学的に許容できる共懸濁剤中に含まれる前記ＬＡＭＡ活性剤またはＬＡＢＡ活性剤が、５℃で保管したときに少なくとも１８カ月の期間にわたり化学的に安定である定量噴霧式吸入器。
  82. 前記薬学的に許容できる共懸濁剤中に含まれる前記ＬＡＭＡ活性剤またはＬＡＢＡ活性剤が、２５℃で保管したときに少なくとも１８カ月の期間にわたり化学的に安定である、請求項８１に記載の定量噴霧式吸入器。
  83. 前記薬学的に許容できる共懸濁剤中に含まれる前記ＬＡＭＡ活性剤またはＬＡＢＡ活性剤が、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、およびサリゲニンまたはインドールを含有しアダマンチル誘導性のβ２作動剤、ならびにその任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物から選択されるＬＡＢＡ活性剤である、請求項８１に記載の定量噴霧式吸入器。
  84. 前記ＬＡＢＡ活性剤が、ホルモテロール(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル
    、異性体または溶媒和物を包含する)である、請求項８３に記載の定量噴霧式吸入器。
  85. 前記薬学的に許容できる共懸濁剤内でのＮ−（２−ヒドロキシ−５−（１−（２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イルアミノ）エチル）フェニルアミノ）−２−（１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イルアミノ）エチル）フェニル）アセトアミドの形成速度が、前記缶を４０℃の温度および７５％の相対湿度に１カ月の期間にわたりさらした後で約０．１５％を超えない、請求項８４に記載の定量噴霧式吸入器。
  86. 前記薬学的に許容できる共懸濁剤内でのＮ−（２−ヒドロキシ−５−（１−（２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イルアミノ）エチル）フェニルアミノ）−２−（１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イルアミノ）エチル）フェニル）アセトアミドの形成速度が、前記缶を４０℃の温度および７５％の相対湿度に１カ月の期間にわたりさらした後で約０．５％を超えない、請求項８４に記載の定量噴霧式吸入器。
  87. 定量噴霧式吸入器から送達できる医薬組成物であって、
    薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体と、
    前記定量噴霧式吸入器の１作動当たり約１５μｇ〜約８０μｇのグリコピロレート送達用量をもたらすのに十分な濃度で前記懸濁媒体中に含まれたグリコピロレート（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）を含む複数の活性剤粒子と、
    約１．５μｍ〜約１０μｍの光学直径体積中央値を呈する有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、前記有孔微細構造体が前記複数の活性剤粒子と会合して共懸濁剤を形成する医薬組成物。
  88. 前記懸濁粒子の全質量対前記活性剤粒子の全質量の比率が、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される、請求項８７に記載の医薬組成物。
  89. 定量噴霧式吸入器から送達できる医薬組成物であって、
    薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体と、
    前記定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μｇ〜約１０μｇのホルモテロール送達用量
    をもたらすのに十分な濃度で前記懸濁媒体中に含まれた、ホルモテロール（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）を含む複数の活性剤粒子と、
    約１．５μｍ〜約１０μｍの光学直径体積中央値を呈する有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、前記有孔微細構造体が前記複数の活性剤粒子と会合して共懸濁剤を形成する医薬組成物。
  90. 前記懸濁粒子の全質量対前記活性剤粒子の全質量の比率が、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される、請求項８９に記載の医薬組成物。
  91. ＬＡＭＡ活性剤を患者に呼吸器送達する方法であって、
    薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体と、
    グリコピロレート（その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）を含む複数の活性剤粒子と、
    複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、前記複数の活性剤粒子が前記複数の懸濁粒子と会合する薬学的に許容できる共懸濁剤を含有する缶を備える定量噴霧式吸入器を供給するステップ、および
    前記定量噴霧式吸入器を作動させて、前記缶が空になるまで、グリコピロレートを前記患者に±２０％またはより良好なＤＤＵで呼吸器送達するステップ
    を含む方法。
  92. 前記定量噴霧式吸入器を作動させてグリコピロレートを前記患者に呼吸器送達するステップが、前記グリコピロレートを最初の微細粒子分率で送達するステップを含み、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記最初の微細粒子分率が、前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が前記最初の微細粒子分率の８０％以内に維持されるように実質的に維持される、請求項９１に記載の方法。
  93. 前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が前記最初の微細粒子分率の９０％以内に維持される、請求項９２に記載の方法。
  94. 前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が、前記最初の微細粒子分率の９５％以内に維持される、請求項９３に記載の方法。
  95. ＬＡＢＡ活性剤を患者に呼吸器送達する方法であって、
    薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体と、
    ホルモテロール（その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）を含む複数の活性剤粒子と、
    複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、前記複数の活性剤粒子が前記複数の懸濁粒子と会合する薬学的に許容できる共懸濁剤を含有する缶を備える定量噴霧式吸入器を供給するステップ、および
    前記定量噴霧式吸入器を作動させて、前記缶が空になるまで、ホルモテロールを前記患者に±２０％またはより良好なＤＤＵで呼吸器送達するステップ
    を含む方法。
  96. 前記定量噴霧式吸入器を作動させてホルモテロールを前記患者に呼吸器送達するステップが、前記ホルモテロールを最初の微細粒子分率で送達するステップを含み、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記最初の微細粒子分率が、前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が前記最初の微細粒子分率の８０％以内に維持されるように実質的に維持される、請求項９５に記載の方法。
  97. 前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が、前記最初の微細粒子分率の９０％以内に維持される、請求項９６に記載の方法。
  98. 前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が、前記最初の微細粒子分率の９５％以内に維持される、請求項９７に記載の方法。
  99. 患者における肺疾患または肺障害を治療する方法であって、
    薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体と、
    グリコピロレート（その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）を含む複数の活性剤粒子と、
    複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、前記複数の活性剤粒子が前記複数の懸濁粒子と会合する薬学的に許容できる共懸濁剤を備える定量噴霧式吸入器を供給するステップ、および
    前記共懸濁剤を、前記定量噴霧式吸入器を作動させることにより前記患者に投与するステップを含み、前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、前記定量噴霧式吸入器の１作動当たり用量が１５０μｇ以下のグリコピロレートを送達するステップを含み、前記患者においてＦＥＶ１が臨床的に有意に増加する結果をもたらす方法。
  100. 前記肺疾患または肺障害が、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、肺血管収縮、嚢胞性線維症に伴う肺の炎症、および嚢胞性線維症に伴う肺の閉塞のうち少なくとも１つから選択される、請求項９９に記載の方法。
  101. 患者における肺疾患または肺障害を治療する方法であって、
    薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体と、
    ホルモテロール（その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）を含む複数の活性剤粒子と、
    複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、前記複数の活性剤粒子が前記複数の懸濁粒子と会合する薬学的に許容できる共懸濁剤を備える定量噴霧式吸入器を供給するステップ、および
    前記共懸濁剤を、前記定量噴霧式吸入器を作動させることにより前記患者に投与するステップを含み、前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、前記定量噴霧式吸入器の１作動当たり用量が１０μｇ以下のホルモテロールを送達するステップを含み、前記患者においてＦＥＶ１が臨床的に有意に増加する結果をもたらす方法。
  102. 前記肺疾患または肺障害が、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、肺血管収縮、嚢胞性線維症に伴う肺の炎症、および嚢胞性線維症に伴う肺の閉塞のうち少なくとも１つから選択される、請求項１０１に記載の方法。
  103. 前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、１５０μｇ以下のグリコピロレート送達用量を投与するステップを含む、請求項９９に記載の方法。
  104. 前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、１００μｇ以下のグリコピロレート送達用量を投与するステップを含む、請求項９９に記載の方法。
  105. 前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、８０μｇ以下のグリコピロレート送達用量を投与するステップを含む、請求項９９に記載の方法。
  106. 前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、１５０μｇ以下のグリコピロレート送
    達用量を投与するステップを含み、前記投与が、０．５時間以内にＦＥＶ１が少なくとも１５０ｍＬ増加する結果をもたらす、請求項９９に記載の方法。
  107. 前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、１００μｇ以下のグリコピロレート送達用量を投与するステップを含み、前記投与が、０．５時間以内にＦＥＶ１が少なくとも１５０ｍＬ増加する結果をもたらす、請求項９９に記載の方法。
  108. 前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、８０μｇ以下のグリコピロレート送達用量を投与するステップを含み、前記投与が、０．５時間以内にＦＥＶ１が少なくとも１５０ｍＬ増加する結果をもたらす、請求項９９に記載の方法。
  109. 前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、１５０μｇ以下のグリコピロレート送達用量を投与するステップを含み、前記投与が、１．０時間以内にＦＥＶ１が少なくとも２００ｍＬ増加する結果をもたらす、請求項９９に記載の方法。
  110. 前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、１００μｇ以下のグリコピロレート送達用量を投与するステップを含み、前記投与が、１．０時間以内にＦＥＶ１が少なくとも２００ｍＬ増加する結果をもたらす、請求項９９に記載の方法。
  111. 前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、８０μｇ以下のグリコピロレート送達用量を投与するステップを含み、前記投与が、１．０時間以内にＦＥＶ１が少なくとも２００ｍＬ増加する結果をもたらす、請求項９９に記載の方法。
  112. 患者における肺疾患または肺障害を治療する方法であって、
    薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体と、
    グリコピロレート（その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）を含む複数の活性剤粒子と、
    複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、前記複数の活性剤粒子が前記複数の懸濁粒子と会合する薬学的に許容できる共懸濁剤を備える定量噴霧式吸入器を供給するステップ、および
    前記共懸濁剤を、前記定量噴霧式吸入器を作動させることにより前記患者に投与するステップを含み、前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、前記定量噴霧式吸入器の１作動当たり用量が１５０μｇ以下のグリコピロレートを送達するステップを含み、０．５時間以内にＦＥＶ１が臨床的に有意に増加する結果をもたらし、ＦＥＶ１の臨床的に有意な増加が最大１２時間維持される方法。
  113. 前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、１５０μｇ以下のグリコピロレート送達用量を投与するステップを含む、請求項１１２に記載の方法。
  114. 前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、１００μｇ以下のグリコピロレート送達用量を投与するステップを含む、請求項１１２に記載の方法。
  115. 前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、８０μｇ以下のグリコピロレート送達用量を投与するステップを含む、請求項１１２に記載の方法。
  116. 前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、１５０μｇ以下のグリコピロレート送達用量を投与するステップを含み、前記投与が、０．５時間以内にＦＥＶ１が少なくとも１５０ｍＬ増加する結果をもたらし、ＦＥＶ１の臨床的に有意な増加が少なくとも１２時間維持される、請求項１１２に記載の方法。
  117. 前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、１００μｇ以下のグリコピロレート送達用量を投与するステップを含み、前記投与が、０．５時間以内にＦＥＶ１が少なくとも１５０ｍＬ増加する結果をもたらし、ＦＥＶ１の臨床的に有意な増加が少なくとも１０時間維持される、請求項１１２に記載の方法。
  118. 前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、８０μｇ以下のグリコピロレート送達用量を投与するステップを含み、前記投与が、０．５時間以内にＦＥＶ１が少なくとも１５０ｍＬ増加する結果をもたらし、ＦＥＶ１の臨床的に有意な増加が少なくとも８時間維持される、請求項１１２に記載の方法。
  119. 前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、１５０μｇ以下のグリコピロレート送達用量を投与するステップを含み、前記投与が、１．０時間以内にＦＥＶ１が少なくとも２００ｍＬ増加する結果をもたらし、ＦＥＶ１の臨床的に有意な増加が少なくとも１２時間維持される、請求項１１２に記載の方法。
  120. 前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、１００μｇ以下のグリコピロレート送達用量を投与するステップを含み、前記投与が、１．０時間以内にＦＥＶ１が少なくとも２００ｍＬ増加する結果をもたらし、ＦＥＶ１の臨床的に有意な増加が少なくとも１０時間維持される、請求項１１２に記載の方法。
  121. 前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、８０μｇ以下のグリコピロレート送達用量を投与するステップを含み、前記投与が、１．０時間以内にＦＥＶ１が少なくとも２００ｍＬ増加する結果をもたらし、ＦＥＶ１の臨床的に有意な増加が少なくとも８時間維持される、請求項１１２に記載の方法。
  122. 患者集団における肺疾患または肺障害を治療する方法であって、
    薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体と、
    グリコピロレート（その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）を含む複数の活性剤粒子と、
    複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、前記複数の活性剤粒子が前記複数の懸濁粒子と会合する薬学的に許容できる共懸濁剤を備える定量噴霧式吸入器を供給するステップ、および
    前記共懸濁剤を、前記定量噴霧式吸入器を作動させることにより前記患者集団に投与するステップを含み、前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、前記定量噴霧式吸入器の１作動当たり１５０μｇ以下の用量のグリコピロレートを送達するステップを含み、前記患者集団の少なくとも５０％において、（ｉ）ベースラインのＦＥＶ１の増加が少なくとも２００ｍｌおよび（ｉｉ）ＦＥＶ１のベースラインからの１２％以上の増加に加えＦＥＶ１の総増加量が少なくとも１５０ｍｌから選択されるＦＥＶ１のベースラインからの増加を結果としてもたらす方法。
  123. 前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、１５０μｇ以下のグリコピロレート送達用量を投与するステップを含む、請求項１２２に記載の方法。
  124. 前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、１００μｇ以下のグリコピロレート送達用量を投与するステップを含む、請求項１２２に記載の方法。
  125. 前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、８０μｇ以下のグリコピロレート送達用量を投与するステップを含む、請求項１２２に記載の方法。
  126. 前記患者集団の少なくとも６０％について、前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステッ
    プが、（ｉ）ベースラインのＦＥＶ１の増加が少なくとも２００ｍｌおよび（ｉｉ）ＦＥＶ１のベースラインからの１２％以上の増加に加えＦＥＶ１の総増加量が少なくとも１５０ｍｌのいずれかから選択されるＦＥＶ１のベースラインからの増加を結果としてもたらす、請求項１２２に記載の方法。
  127. 前記患者集団の少なくとも８０％について、前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、（ｉ）ベースラインのＦＥＶ１の増加が少なくとも２００ｍｌおよび（ｉｉ）ＦＥＶ１のベースラインからの１２％以上の増加に加えＦＥＶ１の総増加量が少なくとも１５０ｍｌのいずれかから選択されるベースラインからのＦＥＶ１の増加を結果としてもたらす、請求項１２２に記載の方法。
  128. 患者における肺疾患または肺障害を治療する方法であって、
    薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体と、
    グリコピロレート（その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）を含む複数の活性剤粒子と、
    複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、前記複数の活性剤粒子が前記複数の懸濁粒子と会合する薬学的に許容できる共懸濁剤を備える定量噴霧式吸入器を供給するステップ、および
    前記共懸濁剤を、前記定量噴霧式吸入器を作動させることにより前記患者集団に投与するステップを含み、前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、前記定量噴霧式吸入器の１作動当たり１５０μｇ以下の用量のグリコピロレートを送達するステップを含み、前記患者において深吸気量（ＩＣ）が臨床的に有意に増加する結果をもたらす方法。
  129. 前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、１５０μｇ以下のグリコピロレート送達用量を投与するステップを含む、請求項１２８に記載の方法。
  130. 前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、１００μｇ以下のグリコピロレート送達用量を投与するステップを含む、請求項１２８に記載の方法。
  131. 前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、８０μｇ以下のグリコピロレート送達用量を投与するステップを含む、請求項１２８に記載の方法。
  132. 前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、１５０μｇ以下のグリコピロレート送達用量を投与するステップを含み、前記投与が、１時間以内および２時間以内から選択される期間内にＩＣが少なくとも３００ｍｌ増加する結果をもたらす、請求項１２８に記載の方法。
  133. 前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、１５０μｇ以下のグリコピロレート送達用量を投与するステップを含み、前記投与が、１時間以内および２時間以内から選択される期間内にＩＣが少なくとも１５０ｍｌ増加する結果をもたらす、請求項１２８に記載の方法。
  134. 前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、１５０μｇ以下のグリコピロレート送達用量を投与するステップを含み、前記投与が、１時間以内および２時間以内から選択される期間内にＩＣが少なくとも１００ｍｌ増加する結果をもたらす、請求項１２８に記載の方法。
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