ES2589135T3 - Composiciones para administración por vía respiratoria de agentes activos y métodos y sistemas asociados - Google Patents
Composiciones para administración por vía respiratoria de agentes activos y métodos y sistemas asociados Download PDFInfo
- Publication number
- ES2589135T3 ES2589135T3 ES10727551.3T ES10727551T ES2589135T3 ES 2589135 T3 ES2589135 T3 ES 2589135T3 ES 10727551 T ES10727551 T ES 10727551T ES 2589135 T3 ES2589135 T3 ES 2589135T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- particles
- cosuspension
- active agent
- suspended particles
- formoterol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0065—Inhalators with dosage or measuring devices
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2210/00—Anatomical parts of the body
- A61M2210/10—Trunk
- A61M2210/1025—Respiratory system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Una cosuspensión administrable desde un inhalador dosificador, comprendiendo la cosuspensión estable: un medio de suspensión que comprende un propulsor HFA farmacéuticamente aceptable; una pluralidad de partículas de agentes activos que comprenden una combinación de agentes activos seleccionados de: (a) una combinación de formoterol y budesonida o sus sales, ésteres, solvatos, enantiómeros y mezclas de enantiómeros, y (b) una combinación de glicopirrolato, formoterol y budesonida o sus sales, ésteres, solvatos, enantiómeros y mezclas de enantiómeros; y una pluralidad de partículas en suspensión respirables, en donde la pluralidad de partículas en suspensión respirables están situadas conjuntamente con la pluralidad de partículas de agentes activos a pesar de las diferencias de flotación entre las partículas de agentes activos y las partículas en suspensión dentro del medio de suspensión; en donde las partículas en suspensión respirables son microestructuras perforadas que comprenden DSPC (1,2- diesteroil-sn-glicero-3-fosfocolina) y cloruro de calcio.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Composiciones para administracion por v^a respiratoria de agentes activos y metodos y sistemas asociados Campo tecnico
La presente descripcion se refiere en general a formulaciones farmaceuticas y metodos para la administracion de uno o mas agentes activos a traves del tracto respiratorio. En ciertos aspectos, la presente descripcion se refiere a composiciones, metodos y sistemas para la administracion a los pulmones de agentes activos por medio de un inha- lador dosificador.
Antecedentes
Con frecuencia son deseables metodos de administracion dirigida de farmacos que suministran un agente activo en el sitio de accion. Por ejemplo, la administracion dirigida de agentes activos puede reducir los efectos secundarios no deseados, disminuir los requisitos de dosificacion y reducir los costes terapeuticos. En el contexto de la administracion por via respiratoria, los inhaladores son dispositivos muy conocidos para la administracion de un agente activo al tracto respiratorio de un sujeto y actualmente estan disponibles comercialmente varios sistemas de inhaladores diferentes. Tres sistemas de inhaladores comunes incluyen inhaladores de polvo seco, nebulizadores e inhaladores dosificadores (abreviadamente en lo sucesivo MDI, por sus iniciales en ingles Metered Dose Inhalers).
Los MDI se pueden utilizar para administrar medicamentos en forma solubilizada o en forma de suspension. Tfpica- mente, los MDI usan un propulsor a una presion de vapor relativamente alta para expeler gotitas en aerosol que con- tienen un agente activo en el tracto respiratorio cuando se activa el MDI. Los inhaladores de polvo seco se basan generalmente en los esfuerzos de inspiracion del paciente para introducir un medicamento en forma de polvo seco en el tracto respiratorio. Por otro lado, los nebulizadores forman un aerosol de medicamento para ser inhalado al impartir energfa a una solucion o suspension lfquida.
Los MDI son dispositivos de administracion de agentes activos que utilizan la presion generada por un propulsor. Convencionalmente, en los sistemas de MDI se han utilizado como propulsores los clorofluorocarbonos (CFC), debi- do a su baja toxicidad, una presion de vapor deseable e idoneidad para la formulacion de suspensiones estables. Sin embargo, se entiende que los propulsores tradicionales de CFC tienen un impacto medioambiental negativo, lo que ha llevado al desarrollo de propulsores alternativos que se cree que son mas respetuosos con el medio ambiente, tales como compuestos perfluorados (PFC) e hidrofluoroalcanos (HFA).
El agente activo que se ha de administrar por un MDI se proporciona tipicamente como partfculas finas dispersadas en un propulsor o una combinacion de dos o mas propulsores (es decir, un "sistema" propulsor). Con el fin de formar las partfculas finas, tipicamente se microniza el agente activo. Las partfculas finas del agente activo en suspension en un propulsor o sistema propulsor tienden a agregarse o flocular rapidamente. Esto es particularmente cierto en el caso de agentes activos presentes en forma micronizada. A su vez, la agregacion o floculacion de estas partfculas finas pueden complicar la administracion del agente activo. Por ejemplo, la agregacion o floculacion pueden conducir a fallos mecanicos, como los que podnan ser causados por la obstruccion del orificio de la valvula del recipiente de aerosol. La agregacion o floculacion no deseada de las partfculas de los farmacos pueden conducir tambien a una rapida sedimentacion o formacion de crema de las partfculas de farmacos, y dicho comportamiento puede dar como resultado la administracion inconsecuente de dosis, lo que puede ser particularmente problematico con medicamentos altamente potentes, a bajas dosis. Otro problema asociado con dichas formulaciones de suspensiones para MDI se refiere al crecimiento de cristales del farmaco durante su almacenamiento, dando como resultado una disminu- cion con el tiempo de las propiedades del aerosol y la uniformidad de la dosis emitida por dichos MDI. Mas reciente- mente, han sido propuestas algunas soluciones, tales como las descritas en la patente de EE.UU. n° 6.964.759, para formulaciones para MDI que contienen anticolinergicos.
Una solucion para mejorar el comportamiento como aerosol en inhaladores de polvo seco ha sido incorporar partfcu- las de vehnculo en pailfculas finas, tal como lactosa. El uso de dichos excipientes finos no se ha investigado en gran medida para los MDI. Un reciente informe de Young et al., "The influence of micronized particulates on the aerosoli- zation properties of pressurized metered dose inhalers"; Aerosol Science 40, pp. 324-337 (2009), sugiere que el uso de dichos vehfculos de partfculas finas en los MDI da como resultado en realidad una disminucion en el comportamiento como aerosol.
En los sistemas de CFC tradicionales, cuando el agente activo presente en una formulacion para MDI se solubiliza en el propulsor o sistema propulsor, se utilizan con frecuencia tensioactivos para recubrir las superficies del agente activo con el fin de minimizar o prevenir el problema de agregacion y mantener una dispersion sustancialmente uniforme. El uso de tensioactivos de esta manera se denomina a veces "estabilizacion" de la suspension. Sin embargo, muchos tensioactivos que son solubles y portanto eficaces en los sistemas de CFC no son eficaces en los sistemas propulsores HFA y PFC, debido a que dichos tensioactivos presentan diferentes caractensticas de solubilidad en propulsores que no son CFC.
El uso de fosfolfpidos como tensioactivos para inhaladores dosificadores se conoce por los documentos WO96/19198y US2003/0114428.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Breve descripcion de los dibujos
La FIG. 1 es un grafico, que representa la distribucion detamanos de partmulas presentada por una composicion de cosuspension ilustrativa de acuerdo con la presente descripcion, que inclma como agente activo glicopirrolato, un antagonista muscarmico de accion prolongada. Los MDI con cosuspension se sometieron a condiciones de ciclos de temperatura (alternando un tiempo de mantenimiento de 6 h a -5 o 4o°C) durante 12 semanas.
La FIG. 2 es un grafico, que representa la distribucion de tamanos de partmulas presentada por una composicion de cosuspension ilustrativa de acuerdo con la presente descripcion, que inclma como agente activo glicopirrolato, un antagonista muscarmico de accion prolongada. Los MDI con cosuspension se sometieron a condiciones de ciclos de temperatura (alternando un tiempo de mantenimiento de 6 h a -5 o 40°C) durante 24 semanas.
La FIG. 3 proporciona una micrograffa que ilustra las morfologfas de una variedad de partmulas en suspension pre- paradas de acuerdo con el Ejemplo 5.
La FIG. 4 es una fotograffa de dos viales que permite la visualizacion de una cosuspension formada usando partfcu- las de agente activo formadas utilizando glicopirrolato y partmulas en suspension formadas usando un sacarido.
La FIG. 5 es un grafico, que representa la distribucion de tamanos de partmulas de una cosuspension de glicopirrolato ilustrativa preparada de acuerdo con la presente descripcion, que contema 4,5 |jg por dosis emitida por descarga de glicopirrolato y 6 mg/mL de partmulas en suspension y sometida a condiciones de ciclos de temperatura (alternando un tiempo de mantenimiento de 6 h a -5 o 4o°C).
La FIG. 6 es un grafico, que representa la distribucion de tamanos de partmulas de una cosuspension de glicopirrolato ilustrativa preparada de acuerdo con la presente descripcion, que contema 36 jg por dosis emitida por descarga de glicopirrolato y 6 mg/mL de partmulas en suspension y sometida a condiciones de ciclos de temperatura (alternando un tiempo de mantenimiento de 6 h a -5 o 4o°C).
La FIG. 7 es un grafico, que representa la dosis emitida durante la vida de un bote de una cosuspension de glicopirrolato ilustrativa preparada de acuerdo con la presente descripcion, que contema 4,5 jg por dosis emitida por descarga de glicopirrolato y 6 mg/mL de partmulas en suspension.
La FIG. 8 es un grafico, que representa la dosis emitida durante la vida de un bote de una cosuspension de glicopirrolato ilustrativa preparada de acuerdo con la presente descripcion, que contema 36 jg por dosis emitida por descarga de glicopirrolato y 6 mg/mL de partmulas en suspension.
La FIG. 9 es un grafico, que representa la distribucion de tamanos de partmulas de una cosuspension de glicopirrolato ilustrativa preparada de acuerdo con la presente descripcion, que contema 36 jg por dosis emitida por descarga de glicopirrolato y 6 mg/mL de partmulas en suspension y almacenada durante 12 meses a 25°C/60% de humedad relativa (HR) sin proteccion.
La FIG. 10 es un grafico, que representa la dosis emitida durante la vida de un bote de una cosuspension de glicopirrolato ilustrativa preparada de acuerdo con la presente descripcion, que contema 32 jg por dosis emitida por descarga de glicopirrolato y 6 mg/mL de partmulas en suspension y sometida a condiciones de ciclos de temperatura (alternando un tiempo de mantenimiento de 6 h a -5 o 40°C).
La FIG. 11 es un grafico, que representa la distribucion detamanos de partmulas de una cosuspension de glicopirrolato ilustrativa preparada de acuerdo con la presente descripcion, que contema 32 jg por dosis emitida por descarga de glicopirrolato y 6 mg/mL de partmulas en suspension y sometida a condiciones de ciclos de temperatura (alter- nando un tiempo de mantenimiento de 6 h a -5 o 40°C).
La FIG. 12 es un grafico, que representa la distribucion de tamanos de partmulas de una cosuspension de glicopirrolato ilustrativa preparada de acuerdo con la presente descripcion, que contema 24 jg por dosis emitida por descarga de glicopirrolato y 6 mg/mL de partmulas en suspension y almacenada durante 6 semanas a 50°C/humedad relativa ambiente y a 12 semanas a 40°C.
La FIG. 13 es una fotograffa que permite la visualizacion de composiciones de cosuspensiones preparadas de acuerdo con la presente descripcion que incluyen partmulas del agente activo fumarato de formoterol.
La FIG. 14 es un grafico, que representa la uniformidad de la dosis emitida conseguida por composiciones de cosuspensiones de formoterol preparadas de acuerdo con la presente descripcion.
La FIG. 15 es un grafico, que representa la distribucion de tamanos aerodinamicos de partmulas determinada por impacto en cascada de composiciones de cosuspensiones de formoterol ilustrativas preparadas de acuerdo con la presente descripcion y almacenadas durante tres meses a 25°C/75% de HR, con envoltura protectora, o a 40°C/75% de HR con envoltura protectora.
La FIG. 16 es un grafico, que representa la estabilidad qmmica de composiciones de cosuspensiones ilustrativas que inclman como agente activo formoterol cristalino. Los resultados representados en esta figura permiten la compara-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
cion de la estabilidad qmmica del formoterol conseguida en una composicion de cosuspension formulada utilizando material de formoterol cristalino con la estabilidad qmmica de formulaciones de suspensiones preparadas usando fumarato de formoterol secado por pulverizacion.
La FIG. 17 a la Fig. 20 son micrograffas electronicas de partfculas en suspension preparadas a partir de varios mate- riales diferentes, proporcionando la figura 17 una micrograffa de partfculas en suspension de trehalosa, proporcio- nando la figura 18 una micrograffa de partfculas en suspension de HP-p-ciclodextrina, proporcionando la figura 19 una micrograffa de partfculas en suspension de Ficoll Mp 70 y proporcionando la figura 20 una micrograffa de partf- culas en suspension de inulina.
La FIG. 21 proporciona un grafico que representa la distribucion de tamanos aerodinamicos de partfculas determina- da por impacto en cascada de composiciones de cosuspensiones ilustrativas preparadas de acuerdo con la presente descripcion y que inclman partfculas del agente activo glicopirrolato.
La FIG. 22 proporciona un grafico que representa la distribucion de tamanos aerodinamicos de partfculas determina- da por impacto en cascada de composiciones de cosuspensiones ilustrativas preparadas de acuerdo con la presente descripcion y que inclman partfculas del agente activo formoterol.
La FIG. 23 proporciona un grafico que representa la uniformidad de la dosis emitida conseguida por composiciones de cosuspensiones de formoterol en dosis ultra bajas preparadas de acuerdo con la presente descripcion.
La FIG. 24 es un grafico, que representa la uniformidad de la dosis emitida de una formulacion de cosuspension que contema glicopirrolato y fumarato de formoterol preparada de acuerdo con la presente descripcion.
La FIG. 25 es un grafico, que representa la relacion entre dosis emitidas de la formulacion de cosuspension descrita con relacion a la Fig. 24.
La FIG. 26 es un grafico, que representa la uniformidad de la dosis emitida de una segunda formulacion de cosuspension que contema fumarato de formoterol y glicopirrolato preparada de acuerdo con la presente descripcion.
La FIG. 27 es un grafico, que representa la relacion entre dosis emitidas de la segunda formulacion de cosuspension descrita con relacion a la Fig. 26.
La FIG. 28 es un grafico, que representa la uniformidad de la dosis emitida de glicopirrolato y fumarato de formoterol en una formulacion de cosuspension preparada de acuerdo con la presente descripcion conservada en diferentes condiciones, como se indica.
La FIG. 29 es un grafico, que representa la distribucion de tamanos de partfculas de glicopirrolato (parte superior) y de formoterol (parte inferior) en formulaciones de cosuspensiones ilustrativas preparadas de acuerdo con la presente descripcion almacenadas en diferentes condiciones, como se indica.
La FIG. 30 proporciona graficos, que ilustran la distribucion de tamanos de partfculas de glicopirrolato (parte superior) y de formoterol (parte inferior) conseguida por una cosuspension ilustrativa almacenada en las condiciones indi- cadas.
La FIG. 31 proporciona graficos, que ilustran la distribucion de tamanos de partfculas de glicopirrolato (parte superior) y de formoterol (parte inferior) conseguida por una cosuspension doble ilustrativa en comparacion con las distri- buciones de tamanos de partfculas conseguidas por formulaciones que inclman glicopirrolato o fumarato de formoterol solos.
La FIG. 32 es un grafico, que representa la distribucion de tamanos de partfculas de fumarato de formoterol conseguida por una cosuspension preparada de acuerdo con la presente descripcion, que inclma partfculas microcristali- nas de los agentes activos fumarato de formoterol y glicopirrolato, en comparacion con una cosuspension que solo contema fumarato de formoterol cristalino.
La FIG. 33 es un grafico, que representa la distribucion de tamanos de partfculas de glicopirrolato conseguida por una cosuspension doble preparada de acuerdo con la presente descripcion, que inclma partfculas del agente activo glicopirrolato microcristalino y partfculas del agente activo fumarato de formoterol microcristalino con dos distribucio- nes de tamanos de partfculas diferentes (denominadas "fina" y "gruesa") o fumarato de formoterol secado por pulve- rizacion.
La FIG. 34 es un grafico, que representa la distribucion de tamanos de partfculas de fumarato de formoterol conseguida por una segunda cosuspension doble preparada de acuerdo con la presente descripcion, que inclma partfculas de los agentes activos fumarato de formoterol microcristalino y glicopirrolato microcristalino en comparacion con otra que contema partfculas del agente activo glicopirrolato microcristalino y partfculas de fumarato de formoterol secado por pulverizacion.
La FIG. 35 es un grafico, que representa la uniformidad de la dosis emitida de glicopirrolato y fumarato de formoterol en una formulacion de cosuspension doble ilustrativa preparada de acuerdo con la presente descripcion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La FIG. 36 representa la uniformidad de la dosis emitida por cada agente activo incluido en una composicion de cosuspension triple ilustrativa, que inclma partfculas de los agentes activos glicopirrolato, fumarato de formoterol y fu- roato de mometasona microcristalinos.
La FIG. 37 es un grafico, que representa las distribuciones de tamanos aerodinamicos de partfculas de fumarato de formoterol conseguidas en una cosuspension triple preparada de acuerdo con la presente descripcion, que inclma partfculas microcristalinas de los agentes activos glicopirrolato, fumarato de formoterol y furoato de mometasona, en comparacion con las conseguidas en una cosuspension doble que inclma glicopirrolato y fumarato de formoterol.
La FIG. 38 es un grafico, que representa las distribuciones de tamanos aerodinamicos de partfculas de glicopirrolato conseguidas en una cosuspension triple preparada de acuerdo con la presente descripcion, que inclma partfculas microcristalina de los agentes activos glicopirrolato, fumarato de formoterol y furoato de mometasona, en comparacion con las conseguidas en una cosuspension doble que inclma glicopirrolato y fumarato de formoterol.
La FIG. 39 es un grafico, que representa las distribuciones de tamanos aerodinamicos de partfculas de glicopirrolato y bromuro de tiotropio conseguidas por una cosuspension triple preparada de acuerdo con la presente descripcion, que ademas de glicopirrolato o bromuro de tiotropio inclma partfculas microcristalinas de los agentes activos fumarato de formoterol y furoato de mometasona.
Descripcion detallada
La presente invencion se define en las reivindicaciones adjuntas. Los temas de estudio que no estan abarcados por el alcance de las reivindicaciones no forman parte de la invencion actualmente reivindicada.
De acuerdo con una primera realizacion, la invencion proporciona una cosuspension emitible por un inhalador dosifi- cador, comprendiendo la cosuspension estable:
un medio de suspension que comprende un propulsor HFA farmaceuticamente aceptable;
una pluralidad de partfculas de agentes activos que comprende una combinacion de agentes activos selec- cionados de: (a) una combinacion de formoterol y budesonida o sus sales, esteres, solvatos, enantiomeros y mezclas de enantiomeros, y (b) una combinacion de glicopirrolato, formoterol y budesonida o sus sales, esteres, solvatos, enantiomeros y mezclas de enantiomeros; y
una pluralidad de partfculas en suspension respirables, en donde la pluralidad de partfculas en suspension respirables estan situadas conjuntamente con la pluralidad de partfculas de agentes activos a pesar de las di- ferencias de flotacion entre las partfculas de agentes activos y las partfculas en suspension dentro del medio de suspension;
en donde las partfculas en suspension respirables son microestructuras perforadas que comprenden DSPC (1,2-diesteroil-sn-glicero-3-fosfocolina) y cloruro de calcio. De acuerdo con una segunda realizacion, la invencion proporciona un inhalador dosificador que comprende un bote con una valvula de salida que incluye un accionador para emitir un volumen dosificado, conteniendo dicho bote una cosuspension de la invencion, en donde el inhalador dosificador presenta una uniformidad de la dosis emitida (abreviadamente "DDU", por su expresion en ingles Delivered Dose Uniformity) para la formulacion de cosuspension seleccionada de una DDU de ± 30%, o mejor, una DDU de ± 25%, o mejor, y una DDU de ± 20%, o mejor, durante el vaciado del bote. De acuerdo con una tercera realizacion, la invencion proporciona una cosuspension de la invencion para uso en medicina.
De acuerdo con una cuarta realizacion, la invencion proporciona una cosuspension de la invencion para uso en el tratamiento de un paciente que padezca una enfermedad o estado pulmonar inflamatorio u obstructivo.
La presente descripcion proporciona composiciones, metodos y sistemas para administracion por via respiratoria de uno o mas agentes activos. En realizaciones particulares, las composiciones descritas en la presente memoria se formulan para la administracion a los pulmones de uno o mas agentes activos por medio de un MDI. En otras realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria se pueden formular para administracion nasal por medio de un MDI. Los metodos descritos en la presente memoria incluyen metodos para estabilizar formulaciones que incluyen uno o mas agentes activos para administracion por via respiratoria, asf como metodos para administracion a los pulmones de agentes activos. En realizaciones espedficas, los metodos descritos en la presente memoria incluyen metodos para estabilizar formulaciones que incluyen uno o mas agentes activos que tienen caractensticas espedficas, tales como agentes activos potentes y altamente potentes y agentes activos con caractensticas de solu- bilidad particulares. En otras realizaciones, los metodos descritos en la presente memoria incluyen metodos para conseguir la administracion de dichos agentes activos a un paciente. Tambien se han descrito en la presente memoria sistemas para administracion a los pulmones de uno o mas agentes activos, con realizaciones espedficas de dichos sistemas incluyendo un sistema de MDI que utiliza una composicion como se ha descrito en la presente me- moria.
En realizaciones espedficas, los metodos descritos en la presente memoria incluyen metodos para tratar una enfer-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
medad o trastorno pulmonar susceptible de tratamiento por administracion por v^a respiratoria de una composicion de cosuspension como se ha descrito en la presente memoria. Por ejemplo, las composiciones, metodos y sistemas descritos en la presente memoria se pueden usar para tratar enfermedades o afecciones pulmonares inflamatorias u obstructivas. En ciertas realizaciones, las composiciones, metodos y sistemas descritos en la presente memoria se pueden usar para tratar pacientes que padecen una enfermedad o trastorno seleccionado de asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), exacerbacion de la hiperreactividad de las vfas respiratorias a consecuencia de terapia con otros farmacos, rinitis alergica, sinusitis, vasoconstriccion pulmonar, inflamacion, alergias, respiracion dificultosa, smdrome de dificultad respiratoria, hipertension pulmonar, vasoconstriccion pulmonar y cualquier otra enfermedad, afeccion, rasgo, genotipo o fenotipo respiratorio que pueda responder a la administracion de, por ejemplo, un antagonista muscarmico de accion prolongada (abreviadamente LAMA, por la expresion inglesa Long-Acting Muscarinic Antagonist), un beta-agonista de accion prolongada (abreviadamente LABA , por la expresion inglesa Long-Acting Beta-Agonist), un corticosteroide u otro agente activo como se ha descrito en la presente memoria, ya sea solo o en combinacion con otras terapias. En ciertas realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria se pueden usar para tratar inflamacion y obstruccion pulmonar asociadas a la fibrosis qmstica. Como se usa en la presente memoria, los terminos "EPOC" y "enfermedad pulmonar obstructiva cronica" abarcan la enfermedad obstructiva cronica de las vfas respiratorias (EOCR), la limitacion cronica del flujo de aire (LCF) y la enfermedad respiratoria obstructiva cronica (EROC) e incluyen bronquitis, bronquiectasia y enfisema cronicos. Como se utiliza en la presente memoria, el termino "asma" se refiere al asma de cualquier tipo o genesis, incluyendo asma intrmseca (no alergica) y asma extrmseca (alergica), asma leve, asma moderada, asma grave, asma bronquial, asma inducida por el ejercicio, asma ocupacional y asma inducida despues de una infeccion bacteriana. Debe entenderse tambien que asma abarca el smdrome sibilante infantil.
Definiciones
Salvo que se definan espedficamente de otro modo, los terminos tecnicos, como se usa en la presente memoria, tienen su significado normal como se entiende en la tecnica. Los siguientes terminos se definen espedficamente para mayor claridad.
El termino "agente activo" se usa en la presente memoria para incluir cualquier agente, farmaco, compuesto, compo- sicion u otra sustancia que se pueda utilizar, o administrar a un ser humano o animal para cualquier fin, incluyendo agentes terapeuticos, farmaceuticos, farmacologicos, de diagnostico, cosmeticos y profilacticos e inmunomodulado- res. El termino "agente activo" se puede usar de manera intercambiable con los terminos "farmaco", "producto far- maceutico", "medicamento", "sustancia farmacologica" o "agente terapeutico". Como se usa en la presente memoria el "agente activo" tambien puede abarcar productos naturales u homeopaticos que generalmente no se consideran terapeuticos.
Los terminos "asociado", "asociado a" o "asociacion" se refieren a una interaccion o relacion entre una entidad, com- posicion o estructura qmmicas en un estado de proximidad a una superficie, tal como la superficie de otra entidad, composicion o estructura qmmicas. La asociacion incluye, por ejemplo, adsorcion, adherencia, enlace covalente, enlace por puente de hidrogeno, enlace ionico y atraccion electrostatica, interacciones de Lifshitz-van der Waals e interacciones polares. El termino "adherir" o "adherencia" es una forma de asociacion y se usa como un termino ge- nerico para todas las fuerzas que tienden a hacer que una partmula o masa sea atrafda a una superficie. "Adherir" se refiere tambien a llevar y mantener partmulas en contacto unas con otras, de manera que no haya sustancialmente ninguna separacion visible entre las partmulas debido a sus diferentes flotaciones en un propulsor en condiciones normales. En una realizacion, una partmula que se fija o une a una superficie esta abarcada por el termino "adherir". Las condiciones normales pueden incluir el almacenamiento a temperatura ambiente o bajo una fuerza de acelera- cion debida a la gravedad. Como se ha descrito en la presente memoria, las partmulas de agentes activos se pueden asociar a las partmulas en suspension para formar una cosuspension, en donde no hay sustancialmente una sepa- racion visible entre las partmulas en suspension y las partmulas de agentes activos o sus floculados debido a las diferencias de flotacion dentro de un propulsor.
La expresion "partmulas en suspension" se refiere a un material o combinacion de materiales que es aceptable para administracion por via respiratoria y actua como un vehmulo para las partmulas de agentes activos. Las partmulas en suspension interaccionan con las partmulas de agentes activos para facilitar la dosificacion, la administracion o el transporte repetibles de los agentes activos al sitio diana de administracion, es decir, al tracto respiratorio. Las partf- culas en suspension descritas en la presente memoria se dispersan en un medio de suspension que incluye un propulsor o sistema propulsor y pueden estar configuradas de acuerdo con cualquier forma, tamano o caractenstica superficial adecuado para lograr una estabilidad en la suspension o comportamiento de administracion de los agentes activos deseados. Las partmulas en suspension ilustrativas incluyen partmulas que presentan un tamano de par- tmulas que facilita la administracion por via respiratoria de agentes activos y que tienen configuraciones ffsicas ade- cuadas para la formulacion y administracion de las suspensiones estabilizadas como se ha descrito en la presente memoria.
El termino "cosuspension" se refiere a una suspension de dos o mas tipos de partmulas que tienen diferentes composiciones en un medio de suspension, donde un tipo de partmulas se asocia al menos parcialmente a uno o mas de los otros tipos de partfculas. La asociacion conduce a un cambio observable en una o mas caractensticas de al menos uno de los tipos de partfculas individuales en suspension en el medio de suspension. Las caractensticas modifi-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
cadas por la asociacion pueden incluir, por ejemplo, uno o mas de la tasa de agregacion o floculacion, la velocidad y naturaleza de la separacion, es decir, la sedimentacion o formacion de crema, la densidad de una capa de crema o sedimento, la adherencia a las paredes de los recipientes, la adherencia a los componentes de las valvulas y la tasa y nivel de dispersion por agitacion.
Los metodos ilustrativos para evaluar si esta presente una cosuspension pueden incluir los siguientes: si un tipo de partfculas tiene una densidad picnometrica mayor que la del propulsor y otro tipo de partfculas tiene una densidad picnometrica menor que la del propulsor, se puede emplear una observacion visual del comportamiento de formacion de crema o sedimentacion para determinar la presencia de una cosuspension. El termino "densidad picnometrica" se refiere a la densidad de un material que constituye una partfcula, excluyendo los huecos dentro de la partfcula. En una realizacion, los materiales se pueden formular o transferir a un vial transparente, tfpicamente un vial de vidrio, para observacion visual. Despues de la agitacion inicial, el vial se deja en reposo durante un tiempo suficiente para la formacion de una capa de sedimento o crema, tfpicamente 24 horas. Si se observa que la capa de sedimento o crema es completa o mayoritariamente una sola capa uniforme, esta presente una cosuspension. El termino "cosuspension" incluye cosuspensiones parciales, en las que una mayona de las al menos dos tipos de partfculas estan asociadas entre sf, sin embargo, se puede observar cierta separacion (es decir, menos de una mayona) de al menos dos tipos de partfculas.
El analisis de la cosuspension ilustrativo se puede realizar a diferentes temperaturas del propulsor para acentuar el comportamiento de sedimentacion o formacion de crema de tipos de partfculas con una densidad proxima a la densidad del propulsor a temperatura ambiente. Si los diferentes tipos de partfculas tienen la misma naturaleza de separacion, es decir, todos los sedimentos o toda la crema, la presencia de una cosuspension se puede determinar mi- diendo otras caractensticas de la suspension, tales como la tasa de agregacion o floculacion, la velocidad de separacion, la densidad de la capa de crema o sedimento, la adherencia a las paredes de los recipientes, la adherencia a los componentes de las valvulas y la tasa y el nivel de dispersion por agitacion, y comparandolos con las caractensticas respectivas de los tipos de partfculas individuales en suspension de manera similar. Para medir estas caractensticas se pueden emplear varios metodos analtticos generalmente conocidos por los expertos en la tecnica.
En el contexto de una composicion que contiene o proporciona agregados, partfculas, gotas, etc., respirables tales como las composiciones descritas en la presente memoria, el termino "dosis de partfculas finas" o "FpD (por la ex- presion inglesa Fine Particle Dose)" se refiere a la dosis, en masa total o fraccion de la dosis nominal o dosis medi- da, que esta dentro de un intervalo respirable. La dosis que esta dentro del intervalo respirable se mide in vitro como la dosis que se deposita mas alla de la zona de garganta de un impactador de cascada, es decir, la suma de las dosis emitidas en las zonas 3 a traves del filtro en un Next Generation Impactor (NGI) que funcionaba a un caudal de 30 L/min.
En el contexto de una composicion que contiene o proporciona agregados, partfculas, gotas, etc., respirables tales como las composiciones descritas en la presente memoria, el termino "fraccion de partfculas finas" o "FPF" se refiere a la proporcion del material emitido con relacion a la dosis emitida (es decir, la cantidad que sale del accionador de un dispositivo administrador, tal como un MDI) que esta dentro de un intervalo respirable. La cantidad de material emitido dentro del intervalo respirable se mide in vitro como la cantidad de material que se deposita mas alla de la zona de garganta de un impactador de cascada, por ejemplo, la suma del material emitido en las zonas 3 a traves del filtro en un Next Generation Impactor que funcionaba a un caudal de 30 L/min.
Como se utiliza en la presente memoria, el termino "inhibir" se refiere a que se produzca una disminucion medible de la tendencia de un fenomeno, smtoma o afeccion o del grado en que se produce dicho fenomeno, smtoma o afec- cion. El termino "inhibir" o cualquiera de sus formas, se utiliza en su sentido mas amplio e incluye minimizar, preve- nir, reducir, reprimir, suprimir, frenar, constrenir, restringir, ralentizar el progreso y similares.
"Diametro aerodinamico mediano en masa" o "MMAD (por su expresion inglesa Mass Median Aerodynamic Diameter)" como se usa en la presente memoria se refiere al diametro aerodinamico de un aerosol por debajo del cual el 50% de la masa del aerosol consiste en partmulas con un diametro aerodinamico menor que el MMAD, habiendose calculado el MMAD de acuerdo con la monograffa 601 de la Farmacopea de Estados Unidos ("USP").
Cuando se hace referencia en la presente memoria, el termino "diametro optico" indica el tamano de una partmula medida por el modo de difraccion de Fraunhofer con un analizador de tamano de partmulas por difraccion con laser equipado con un dispensador de polvo seco (por ejemplo, Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, Alemania).
El termino “transformacion mediada por solucion” se refiere al fenomeno en el que una forma mas soluble de un material solido (es decir, partmulas con pequeno radio de curvatura (una fuerza impulsora para la maduracion de Os- twald) o material amorfo) se disuelve y recristaliza en forma cristalina mas estable que pueden coexistir en equilibrio con su solucion saturada del propulsor.
Un "paciente" se refiere a un animal en el que uno o mas agentes activos como se ha descrito en la presente memoria tendran un efecto terapeutico. En una realizacion, el paciente es un ser humano.
"Microestructuras perforadas" se refiere a partmulas en suspension que incluyen una matriz estructural que presenta, define o comprende vacfos, poros, defectos, huecos, espacios, espacios intersticiales, aberturas, perforaciones o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
agujeros que permiten que el medio de suspension circundante permee, llene o penetre la microestructura, tales como los materiales y preparaciones descritos en la patente de EE.UU. n° 6.309.623 de Weers, et al. La forma pri- maria de la microestructura perforada es, generalmente, no esencial y en la presente memoria se contempla cual- quier configuracion global que proporcione las caractensticas de formulacion deseadas. En consecuencia, en una realizacion, las microestructuras perforadas pueden comprender formas aproximadamente esfericas, tales como microesferas secadas por pulverizacion huecas y porosas. Sin embargo, tambien pueden ser compatibles parffculas colapsadas, corrugadas, deformadas o fracturadas de cualquier forma primaria o relacion de aspecto.
Igual que en el caso de las parffculas en suspension descritas en la presente memoria, se pueden formar microestructuras perforadas de cualquier material biocompatible que no se degrade ni disuelva sustancialmente en el medio de suspension seleccionado. Aunque se pueden usar una amplia variedad de materiales para formar las parffculas, en algunas realizaciones, la matriz estructural se asocia, o incluye, un tensioactivo, tal como un tensioactivo fosfoli- pfdico o fluorado. Aunque no es necesario, la incorporacion de un tensioactivo compatible en la microestructura perforada o, mas generalmente, las parffculas en suspension, puede mejorar la estabilidad de las dispersiones para vfas respiratorias, aumentar la deposicion en los pulmones y facilitar la preparacion de la suspension.
El termino "medio de suspension", como se usa en la presente memoria, se refiere a una sustancia que proporciona una fase continua dentro de la cual pueden estar dispersadas parffculas de agentes activos y parffculas en suspension para proporcionar una formulacion de cosuspension. El medio de suspension usado en formulaciones de co- suspensiones descritas en la presente memoria incluye un propulsor. Como se utiliza en la presente memoria, el termino "propulsor" se refiere a una o mas sustancias farmacologicamente inertes que ejercen una presion de vapor suficientemente alta a temperatura ambiente normal para propulsar un medicamento desde el bote de un MDI a un paciente al accionar la valvula dosificadora de los MDI. Por tanto, el termino "propulsor" se refiere tanto a un solo propulsor como a una combinacion de dos o mas propulsores diferentes que formen un "sistema propulsor."
El termino "respirable" se refiere generalmente a parffculas, agregados, gotas, etc., de un tamano tal que puedan ser inhalados y alcancen las vfas respiratorias de los pulmones.
Cuando se usan para referirse a composiciones de cosuspensiones descritas en la presente memoria, los terminos "estabilidad ffsica" y "ffsicamente estable" se refieren a una composicion que es resistente a uno o mas cambios de agregacion, floculacion y tamano de parffculas debido a las transformaciones mediadas por solucion y es capaz de mantener sustancialmente el MMAD de las parffculas en suspension y la dosis de parffculas finas. En una realizacion, la estabilidad ffsica se puede evaluar sometiendo las composiciones a condiciones de degradacion aceleradas, tal como ciclos de temperatura como se ha descrito en la presente memoria.
Cuando se hace referencia a agentes activos, el termino "potente" indica agentes activos que son terapeuticamente eficaces a dosis, o inferiores a ellas, que vanan desde aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg. Las dosis ffpicas de agentes activos potentes vanan generalmente desde aproximadamente 100 pg a aproximadamente 100 mg.
Cuando se hace referencia a agentes activos, el termino "altamente potente" indica agentes activos que son terapeuticamente eficaces a dosis, o inferiores a ellas, de aproximadamente 10 pg/kg. Las dosis ffpicas de agentes activos altamente potentes vanan generalmente hasta aproximadamente 100 pg.
Los terminos "estabilidad de la suspension" y "suspension estable" se refieren a formulaciones de suspensiones capaces de mantener las propiedades de una cosuspension de parffculas de agentes activos y parffculas en suspension durante un penodo de tiempo. En una realizacion, la estabilidad de la suspension se puede medir por la uniformidad de la dosis emitida conseguida por las composiciones de cosuspensiones descritas en la presente me- moria.
El termino "sustancialmente insoluble" significa que una composicion es totalmente insoluble en un disolvente particular o es poco soluble en dicho disolvente particular. El termino "sustancialmente insoluble" significa que un soluto particular tiene una solubilidad menor que una parte por 100 partes de disolvente. El termino "sustancialmente insoluble" incluye las definiciones de "ligeramente soluble" (de 100 a 1000 partes de disolvente por 1 parte de soluto), "muy ligeramente soluble" (de 1000 a 10.000 partes de disolvente por 1 parte de soluto) y "practicamente insolubles" (mas de 10.000 partes de disolvente por 1 parte de soluto) como se recoge en la Tabla 16-1 de Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed. Lippincott, Williams & Wilkins, 2006, p. 212.
El termino "tensioactivo", como se usa en la presente memoria, se refiere a cualquier agente que adsorba preferi- blemente una interfase entre dos fases inmiscibles, tal como la interfase entre agua y una solucion de poffmero or- ganico, una interfase agua/aire o una interfase disolvente organico/aire. Los tensioactivos generalmente poseen un resto hidrofilo y un resto lipofilo, tal que, por adsorcion a microparffculas, tienden a presentar restos a la fase continua que no atraen parffculas recubiertas de manera similar, reduciendo asf la aglomeracion de parffculas. En algunas realizaciones, los tensioactivos tambien pueden promover la adsorcion de un farmaco y aumentar la biodisponi- bilidad del farmaco.
Una "cantidad terapeuticamente eficaz" es la cantidad de compuesto que consigue un efecto terapeutico inhibiendo una enfermedad o trastorno en un paciente o inhibiendo profilacticamente o evitando la aparicion de una enfermedad
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
o trastorno. Una cantidad terapeuticamente eficaz puede ser una cantidad que alivie en cierta medida uno o mas smtomas de una enfermedad o trastorno de un paciente; vuelve a valores normales parcial o totalmente uno o mas parametros fisiologicos o bioqmmicos asociados con una enfermedad o trastorno o causantes de ellos; y/o reduce la probabilidad de aparicion de la enfermedad o trastorno.
Los terminos "qmmicamente estable" y "estabilidad qmmica" se refieren a formulaciones de cosuspensiones en las que los productos de degradacion individuales de los agentes activos permanecen por debajo de los lfmites especifi- cados por los requisitos reglamentarios durante la vida util del producto para uso humano (por ejemplo, 1% del area del pico cromatografico total por la directriz Q3B(R2) de ICH) y existe un balance de materia aceptable (por ejemplo, tal como se define en la directriz Q1E de HIC) entre el ensayo de los agentes activos y los productos de degradacion totales.
Composiciones
Las composiciones descritas en la presente memoria son cosuspensiones que incluyen un medio de suspension que incluye un propulsor, partfculas de agentes activos y partfculas en suspension. Por supuesto, si se desea, las composiciones descritas en la presente memoria pueden incluir uno o mas constituyentes adicionales. Por otra parte, se pueden usar variaciones y combinaciones de componentes de las composiciones descritas en la presente memoria. Por ejemplo, las partfculas de agentes activos incluidas en las formulaciones de cosuspensiones pueden incluir dos o mas agentes activos, o se pueden usar dos o mas especies diferentes de partfculas de agentes activos, con cada una de las diferentes especies de partfculas de agentes activos que incluyen uno o mas agentes activos diferentes. Alternativamente, se pueden usar dos o mas especies de partfculas en suspension en composiciones para la admi- nistracion de uno o mas agentes activos o partfculas de agentes activos. Aun mas, por ejemplo, las composiciones pueden incluir un agente activo dispuesto dentro del material que forma una partfcula en suspension y otro u otros agentes activos en cosuspension como partfculas de agentes activos con las partfculas en suspension.
Se ha encontrado que, en las formulaciones de acuerdo con la presente descripcion, las partfculas de agentes activos presentan una asociacion con las partfculas en suspension de modo que se evite sustancialmente la separacion de las partfculas de agentes activos de las partfculas en suspension, dando como resultado la situacion conjunta de las partfculas de agentes activos y las partfculas en suspension dentro del medio de suspension. Generalmente, debido a las diferencias de densidades entre distintas especies de partfculas y el medio en el que estan en suspension (por ejemplo, un propulsor o sistema propulsor), las fuerzas de flotacion provocan la formacion de crema de las partfculas con menor densidad que el propulsor y la sedimentacion de las partfculas con mayor densidad que el propulsor. Portanto, en suspensiones que constan de una mezcla de diferentes tipos de partfculas con diferentes densidades o diferentes tendencias a flocular, se espera que el comportamiento de sedimentacion o formacion de crema sea espedfico para cada uno de los diferentes tipos de partfculas y se espera que conduzca a la separacion de los diferentes tipos de partfculas en el medio de suspension.
Sin embargo, las combinaciones de propulsor, partfculas de agentes activos y partfculas en suspension descritas en la presente memoria proporcionan cosuspensiones en las que las partfculas de agentes activos y las partfculas en suspension estan situadas conjuntamente dentro del propulsor (es decir, las partfculas de agentes activos se aso- cian con las partfculas en suspension de tal modo que las partfculas en suspension y las partfculas de agentes activos no presenten una separacion sustancial entre sf, como por sedimentacion o formacion de crema diferencial, in- cluso despues de un tiempo suficiente para la formacion de una capa de crema o sedimento). En realizaciones parti- culares, por ejemplo, las composiciones descritas en la presente memoria forman cosuspensiones en las que las partfculas en suspension permanecen asociadas con partfculas de agentes activos cuando estan sometidas a fuerzas de flotacion amplificadas por fluctuaciones de temperatura y/o centrifugacion a aceleraciones de hasta mas de, por ejemplo, 1 g, 10 g, 35 g, 50 g y 100 g. Sin embargo, las cosuspensiones descritas en la presente memoria no se definen por una fuerza de asociacion umbral espedfica. Por ejemplo, se puede lograr con exito una cosuspension como se contempla en la presente memoria en la que las partfculas de agentes activos se asocian con las partfculas en suspension de tal modo que no haya separacion sustancial de partfculas de agentes activos y partfculas en suspension dentro de la fase continua formada por el medio de suspension bajo condiciones tfpicas de uso por el paciente.
Las cosuspensiones de partfculas de agentes activos y partfculas en suspension de acuerdo con la presente descripcion proporcionan caractensticas deseables de estabilidad qmmica, de estabilidad en suspension y de adminis- tracion de agentes activos. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, cuando estan presentes dentro de un bote MDI, las cosuspensiones como se han descrito en la presente memoria pueden inhibir o reducir uno o mas de los siguientes: la floculacion de los agentes activos; la sedimentacion o formacion de crema diferenciales de las partfculas de agentes activos y las partfculas en suspension; la transformacion mediada por solucion de los agentes activos; y la perdi- da de agentes activos hasta las superficies del sistema de cierre del recipiente, en particular los componentes de la valvula dosificadora. Dichas cualidades actuan para conseguiry conservar el comportamiento como aerosol a medida que la formulacion de cosuspension es emitida desde un MDI, de tal manera que se logren las caractensticas deseables de fraccion de partfculas finas, de dosis de partfculas finas y de uniformidad de la dosis emitida y sustancialmente se mantengan durante el vaciado de un bote MDI en el que esta contenida la formulacion de cosuspension. Ademas, las cosuspensiones de acuerdo con la presente descripcion pueden proporcionar una formulacion estable que proporcione caractensticas de dosificacion consistentes, incluso para agentes activos potentes y alta-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
mente potentes, aunque se utilice un medio de suspension de HFA relativamente simple que no requiera modifica- cion por la adicion de, por ejemplo, codisolventes, antidisolventes, agentes solubilizantes o adyuvantes.
Proporcionar una cosuspension de acuerdo con la presente descripcion puede simplificar tambien la formulacion, administracion y dosificacion de los agentes activos deseados. Sin estar vinculado a ninguna teona particular, se cree que consiguiendo una cosuspension de partfculas de agentes activos y partfculas en suspension, la administracion, estabilidad ffsica y dosificacion de un agente activo contenido en dicha dispersion pueden ser controladas sus- tancialmente controlando el tamano, la composicion, la morfologfa y la cantidad relativa de las partfculas en suspension, y son menos dependientes del tamano y la morfologfa de las partfculas de agentes activos. Por otra parte, en realizaciones espedficas, las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria se pueden formular con un propulsor o sistema propulsor que no sea CFC sustancialmente libre de antidisolventes, agentes solubilizantes, codisolventes o adyuvantes.
Las composiciones de cosuspensiones formuladas de acuerdo con las presentes ensenanzas pueden inhibir la de- gradacion ffsica y qrnmica de los agentes activos incluidos en ellas. Por ejemplo, en realizaciones espedficas, las composiciones descritas en la presente memoria pueden inhibir una o mas de degradacion qrnmica, floculacion, agregacion y transformacion mediada por solucion de los agentes activos incluidos en las composiciones. La estabilidad qrnmica y de la suspension proporcionadas por las composiciones de cosuspensiones descritas en la presente memoria permiten que las composiciones se dispensen de forma que logren la uniformidad de la dosis emitida ("DDU") deseable durante el vaciado de un bote MDI, aun cuando los agentes activos que se van a administrar sean muy potentes y se administren a dosis muy bajas.
Las composiciones de cosuspensiones como se han descrito en la presente memoria pueden conseguir una DDU de ± 30%, o mejor, para cada uno de los agentes activos incluidos en ellas. En una de dichas realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria alcanzan una DDU de ± 25%, o mejor, para cada uno de los agentes activos incluidos en ellas. En otra de dichas realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria alcanzan una DDU de ± 20%, o mejor, para cada uno de los agentes activos incluidos en ellas. Ademas, las composiciones de cosuspensiones de acuerdo con la presente descripcion sirven para preservar sustancialmente el comportamiento de la FPF y la FPD durante el vaciado de un bote MDI, incluso despues de ser sometido a condiciones de degradacion aceleradas. Por ejemplo, las composiciones de acuerdo con la presente descripcion mantienen tanto como 80%, 90%, 95% o mas, del comportamiento original de la FPF o la FPD, incluso despues de ser sometidas a condi- ciones de degradacion aceleradas.
Las composiciones de cosuspensiones descritas en la presente memoria proporcionan la ventaja anadida de conseguir dicho comportamiento cuando se formulan usando propulsores que no sean CFC. En realizaciones espedficas, las composiciones descritas en la presente memoria consiguen una o mas de DDU, FPF o FPD deseadas, aunque sean formuladas con un medio de suspension que incluya solo uno mas propulsores que no sean CFC y sin necesi- dad de modificar las caractensticas del propulsor que no sea CFC, tal como por adicion de, por ejemplo, uno o mas codisolvente, antidisolvente, agente solubilizante, adyuvante u otro material modificador del propulsor.
Medio de suspension
El medio de suspension incluido en una composicion descrita en la presente memoria incluye uno o mas propulsores. En general, los propulsores adecuados para uso como medios de suspension son los gases propulsores que se pueden licuar bajo presion a temperatura ambiente, y por inhalacion o uso topico, son seguros y toxicologicamente inocuos. Ademas, es deseable que el propulsor seleccionado sea relativamente no reactivo con las partfculas en suspension o partfculas de agentes activos. Los propulsores compatibles ilustrativos incluyen hidrofluoroalcanos (HFA), compuestos perfluorados (PFC) y clorofluorocarbonos (CFC).
Los ejemplos espedficos de propulsores que se pueden usar para formar el medio de suspension de las cosuspensiones descritas en la presente memoria incluyen: 1,1,1,2-tetrafluoroetano (CF3CH2F) (HFA-134a), 1,1,1,2,3,3,3- heptafluoro-n-propano (CF3CHFCF3) (HFA-227), perfluoroetano, monocloro-fluorometano, 1,1-difluoroetano y sus combinaciones. Incluso ademas, propulsores adecuados incluyen, por ejemplo: hidrocarburos de cadena corta; clorofluorocarbonos de C1-4 que contienen hidrogeno, tales como CH2CF, CC^FCHClF, CF3CHCF, CHF2CCF2, CHCFCHF2, CF3CH2Cl y CCF2CH3; fluorocarbonos de C1-4 que contienen hidrogeno (por ejemplo, HFA), tales como CHF2CHF2, CF3CH2F, CHF2CH3y CF3CHFCF3; y perfluorocarbonos, tales como CF3CF3 y CF3CF2CF3.
Fluorocarbonos espedficos, o clases de compuestos fluorados, que se pueden utilizar como medios de suspension incluyen, aunque sin limitacion, fluoroheptano, fluorocicloheptano, fluorometilcicloheptano, fluorohexano, fluoroci- clohexano, fluoropentano, fluorociclopentano, fluorometilciclopentano, fluorodimetilciclopentanos, fluorometilciclobu- tano, fluorodimetilciclobutano, fluorotrimetilciclobutano, fluorobutano, fluorociclobutano, fluoropropano, fluoroeteres, fluoropolieteres y fluorotrietilaminas. Estos compuestos se pueden usar solos o en combinacion con propulsores mas volatiles.
Ademas de los fluorocarbonos e hidrofluoroalcanos antes mencionados, tambien se pueden usar como medios de suspension diversos clorofluorocarbonos y compuestos fluorados sustituidos ilustrativos. A este respecto, tambien se pueden usar FC-11 (CChF), FC-11 B1 (CBrChF), FC-11 B2 (CBr2ClF), FC12B2 (CF2Br2), FC21 (CHChF), FC21 B1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(CHBrCIF), FC-21 B2 (CHBr2F), FC-31 B1 (CH2BrF), FC113A (CCI3CF3), FC-122 (CCIF2CHCI2), FC-123 (CF3CHCI2), FC-132 (CHClFCHClF), FC-133 (CHCIFCHF2), FC-141 (CH2CICHCIF), FC-141B (CCI2FCH3), FC-142 (CHF2CH2CI), FC-151 (CH2FCH2CI), FC-152 (CH2FCH2F), FC-1112 (CCIF=CCIF), FC-1121 (CHCl=CFCl) y FC-1131 (CHCl=CHF), aunque reconociendo los posibles problemas ambientales que conllevan. En este sentido, cada uno de estos com- puestos se puede usar, solo o en combinacion con otros compuestos (es decir, fluorocarbonos menos volatiles) para formar las suspensiones estabilizadas descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones, el medio de suspension puede estar formado de un solo propulsor. En otras realizaciones, se puede usar una combinacion de propulsores para formar el medio de suspension. En algunas realizaciones, se pueden mezclar compuestos relativamente volatiles con componentes de menor presion de vapor para proporcionar medios de suspension que tengan caractensticas ffsicas especificadas seleccionados para mejorar la estabilidad o potenciar la biodisponibilidad del agente activo dispersado. En algunas realizaciones, los compuestos de menor presion de vapor comprenderan compuestos fluorados (por ejemplo, fluorocarbonos) que tengan un punto de ebullicion mayor que aproximadamente 25°C. En algunas realizaciones, los compuestos fluorado de menor presion de vapor para uso en el medio de suspension pueden incluir bromuro de perfluorooctilo C8Fi7Br (PFOB o perflubron), dicloro- fluorooctano C8F16O2, perfluorooctiletano C8F17C2H5 (PFOE), bromuro de perfluorodecilo CioF2iBr (PFDB) o perfluo- robutiletano C4F9C2H5. En ciertas realizaciones, estos compuestos de menor presion de vapor estan presentes en un nivel relativamente bajo. Dichos compuestos se pueden anadir directamente al medio de suspension o pueden estar asociados con las partfculas en suspension.
En algunas realizaciones, el medio de suspension puede estar formado por un propulsor o sistema propulsor que este sustancialmente libre de materiales adicionales, incluyendo, por ejemplo, antidisolventes, agentes solubilizan- tes, codisolventes o adyuvantes. Sin embargo, en otras realizaciones, dependiendo de la seleccion del propulsor, las propiedades de las partfculas en suspension, o la naturaleza de los agentes activos que se han de administrar, se pueden anadir materiales adicionales, tales como, por ejemplo, uno o mas de un antidisolvente, agentes solubilizan- tes, codisolvente o adyuvante adecuados, por ejemplo, para ajustar la presion de vapor, la estabilidad o la solubili- dad de las partfculas en suspension. Por ejemplo, se pueden incorporar con el propulsor en el medio de suspension propano, etanol, alcohol isopropflico, butano, isobutano, pentano, isopentano o un eter dialqrnlico, tal como eter di- metflico. Del mismo modo, el medio de suspension puede contener un fluorocarbono volatil. En otras realizaciones, se pueden anadir al medio de suspension uno o ambos de polivinilpirrolidona ("PVP") o polietilenglicol ("PEG"). La adicion de PVP o PEG al medio de suspension puede conseguir una o mas caractensticas funcionales deseadas y en un ejemplo, se puede anadir PVP o PEG al medio de suspension como inhibidor del crecimiento de cristales. En general, cuando se utilizan, hasta aproximadamente 1% p/p del propulsor puede comprender un codisolvente o adyuvante volatil, tal como un hidrocarburo o fluorocarbono. En otras realizaciones, el medio de suspension puede comprender menos de aproximadamente 0,01%, 0,1% o 0,5% p/p de codisolvente o adyuvante. Cuando se incluyen en el medio de suspension PVP o PEG, dichos constituyentes pueden comprender hasta aproximadamente 1% p/p, o pueden comprender menos de aproximadamente 0,01%, 0,1% o 0,5% p/p del medio de suspension.
Particulas de agentes activos
Las particulas de agentes activos incluidas en las cosuspensiones descritas en la presente memoria estan formadas de un material capaz de ser dispersado y puesto en suspension en el medio de suspension y ser de un tamano que facilite la administracion de las particulas respirables desde la cosuspension. En una realizacion, por lo tanto, las particulas de agentes activos se proporcionan en forma de un material micronizado en el que al menos el 90% en volumen de las particulas de agentes activos presenta un diametro optico de aproximadamente 7 pm o menor. En otras realizaciones, las particulas de agentes activos se proporcionan en forma de un material micronizado en el que al menos el 90% en volumen de las particulas de agentes activos presenta un diametro optico seleccionado en un intervalo de aproximadamente 7 pm a aproximadamente 1 pm, de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 2 pm y de aproximadamente 3 pm a aproximadamente 2 pm. En realizaciones adicionales, las particulas de agentes activos se proporcionan en forma de un material micronizado en el que al menos el 90% en volumen de las particulas de agentes activos presenta un diametro optico seleccionado de 6 pm o menor, 5 pm o menor, 4 pm o menor o 3 pm o menor. En otra realizacion, las particulas de agentes activos se proporcionan en forma de un material micronizado en el que al menos el 50% en volumen de las particulas de agentes activos presenta un diametro optico de aproximadamente 4 pm o menor. En realizaciones adicionales, las particulas de agentes activos se proporcionan en forma de un material micronizado en el que al menos el 50% en volumen de las particulas de agentes activos presenta un diametro optico seleccionado de aproximadamente 3 pm o menor, aproximadamente 2 pm o menor, aproximadamente 1,5 pm o menor y aproximadamente 1 pm o menor. Todavfa en otras realizaciones, las particulas de agentes activos se proporcionan en forma de un material micronizado en el que al menos el 50% en volumen de las partfcu- las de agentes activos presenta un diametro optico seleccionado en un intervalo de aproximadamente 4 pm a aproximadamente 1 pm, de aproximadamente 3 pm a aproximadamente 1 pm, de aproximadamente 2 pm a aproximadamente 1 pm, aproximadamente 1,3 pm y aproximadamente 1,9 pm.
Las particulas de agentes activos pueden estar formadas enteramente de agente activo o pueden estar formuladas de manera que incluyan uno o mas agentes activos en combinacion con uno o mas excipientes o adyuvantes. En realizaciones espedficas, un agente activo presente en las particulas de agentes activos puede ser completamente o sustancialmente cristalino. En otra realizacion, las particulas de agentes activos pueden incluir un agente activo presente tanto en estado cristalino como amorfo. Incluso en otra realizacion, las particulas de agentes activos pue-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
den incluir un agente activo presente sustancialmente en estado amorfo. Incluso en otra realizacion mas, cuando en las partmulas de agentes activos estan presentes dos o mas agentes activos, al menos uno de dichos agentes acti- vos puede estar presente en forma cristalina o sustancialmente cristalina y al menos otro agente activo puede estar presente en estado amorfo. Todavfa en otra realizacion, cuando en las partmulas de agentes activos estan presentes dos o mas agentes activos, cada uno de dichos agentes activos puede estar presente en forma cristalina o sustancialmente cristalina. Cuando las partmulas de agentes activos descritas en la presente memoria incluyen uno o mas agentes activos en combinacion con uno o mas excipientes o adyuvantes, los excipientes y adyuvantes se pueden seleccionar basandose en las propiedades ffsicas y qmmicas del agente activo utilizado. Por otra parte, los excipientes adecuados para la formulacion de partmulas de agentes activos incluyen los descritos en la presente memoria en asociacion con las partmulas en suspension. En realizaciones espedficas, por ejemplo, las partmulas de agentes activos pueden estar formuladas con uno o mas materiales de lfpidos, fosfolfpidos, carbohidratos, aminoacidos, sales organicas, peptidos, protemas, alditoles, polfmeros sinteticos o naturales o tensioactivos como se ha descrito, por ejemplo, en asociacion con las partmulas en suspension.
En otras realizaciones que incluyen dos o mas agentes activos, al menos uno de los agentes activos esta incluido en las partmulas de agentes activos en cosuspension con las partmulas en suspension, mientras que al menos otro agente activo puede estar incluido en las partmulas en suspension utilizadas en la cosuspension. Por ejemplo, se pueden anadir uno o mas agentes activos a una solucion de uno o mas materiales de lfpidos, fosfolfpidos, carbohidratos, aminoacidos, sales organicas, peptidos, protemas, alditoles, polfmeros sinteticos o naturales o tensioactivos y secarse por pulverizacion para formar una o mas especies diferentes de las partmulas en suspension que contiene el agente activo dentro del material que forma las partmulas en suspension.
Se puede emplear cualquier procedimiento adecuado para conseguir el agente activo micronizado para su inclusion en las composiciones descritas en la presente memoria. Se puede usar una variedad de procedimientos para crear partmulas de agentes activos adecuadas para su uso en las formulaciones de cosuspensiones descritas en la presente memoria, incluyendo, aunque sin limitacion, micronizacion por procesos de molienda o trituracion, procesos de cristalizacion o recristalizacion y procesos que usan precipitacion en disolventes supercnticos o casi supercnticos, secado por pulverizacion, secado por congelacion y pulverizacion o liofilizacion. Las referencias de patentes que ensenan metodos adecuados para la obtencion de partmulas micronizadas de agentes activos incluyen, por ejemplo, la patente de EE.UU. n° 6.063.138, la patente de EE.UU. n° 5.858.410, la patente de EE.UU. n° 5.851.453, la paten- te de EE.UU. n° 5.833.891, la patente de EE.UU. n° 5.707.634 y la publicacion de patente internacional n° WO 2007/009164. Cuando las partmulas de agentes activos incluyen el agente activo formulado con uno o mas excipien- te o adyuvante, las partmulas micronizadas de agentes activos se pueden formar usando uno o mas de los procedimientos anteriores y dichos procedimientos se pueden utilizar para conseguir partmulas de agentes activos que ten- gan una distribucion de tamanos y una configuracion de partmulas deseadas.
Las partmulas de agentes activos se pueden proporcionar en cualquier concentracion adecuada en el medio de suspension. El agente activo incluido en las partmulas de agentes activos es sustancialmente insoluble en el medio de suspension. En algunas realizaciones, el agente activo, a pesar de ser sustancialmente insoluble, presenta una so- lubilidad medible en el medio de suspension. Sin embargo, incluso cuando el agente activo presenta una solubilidad medible en el medio de suspension, las composiciones descritas en la presente memoria actuan para preservar la estabilidad ffsica de dichos agentes activos. En particular, en realizaciones espedficas, un agente activo incluido en las composiciones descritas en la presente memoria puede presentar suficiente solubilidad en el medio de suspension, de tal manera que se disuelva en el medio de suspension tanto como el 5% de la masa total de agente activo. Alternativamente, la solubilidad de un agente activo puede dar como resultado la disolucion en el medio de suspension de tanto como el 1% de la masa total del agente activo. En otra realizacion, la solubilidad de un agente activo puede dar como resultado la disolucion en el medio de suspension de tanto como el 0,5% de la masa total del agente activo. Incluso en otra realizacion, la solubilidad de un agente activo puede dar como resultado la disolucion en el medio de suspension de tanto como el 0,05% de la masa total del agente activo. Todavfa en otra realizacion, la solubilidad de un agente activo puede dar como resultado la disolucion en el medio de suspension de tanto como el 0,025% de la masa total del agente activo.
Cuando sea apropiado, los agentes activos proporcionados en la composicion, incluyendo aunque sin limitacion los descritos espedficamente en la presente memoria, se pueden usar en forma de sales (por ejemplo, sales de metales alcalinos o de aminas o como sales de adicion de acidos) o como esteres, solvatos (hidratos), derivados o una de sus bases libres. Ademas, los agentes activos pueden estar en cualquier forma cristalina o forma isomerica o mezcla de formas isomericas, por ejemplo, como enantiomeros puros, una mezcla de enantiomeros, como racematos o como sus mezclas. En este aspecto, se puede seleccionar la forma de los agentes activos para optimizar la actividad y/o estabilidad del agente activo y/o minimizar la solubilidad del agente activo en el medio de suspension.
Debido a que las composiciones descritas permiten la administracion reproducible de dosis muy bajas de agentes activos, en ciertas realizaciones, el agente activo incluido en las composiciones descritas en la presente memoria puede ser seleccionado de uno o mas agentes activos potentes o altamente potentes. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria pueden incluir uno o mas agentes activos potentes que se han a administrar a una dosis seleccionada entre aproximadamente 100 pg y aproximadamente 100 mg, aproximadamente 100 pg y aproximadamente 10 mg y aproximadamente 100 pg y 1 mg por descarga de un MDI. En otras realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria pueden incluir uno o mas agentes activos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
potentes o altamente potentes que se han a administrar a una dosis seleccionada de hasta aproximadamente 80 |jg, hasta aproximadamente 40 jg, hasta aproximadamente 20 jg o entre aproximadamente 10 jg y aproximadamente 100 jg por descarga de un MDI. Ademas, en ciertas realizaciones, las composiciones descritas en la presente me- moria pueden incluir uno o mas agentes activos altamente potentes que se han a administrar a una dosis seleccionada entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 2 jg, aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1 jg y aproximadamente 0,1 y aproximadamente 0,5 jg por descarga de un MDI.
Una composicion como se ha descrito en la presente memoria contiene una combinacion de dos o mas agentes activos. Por ejemplo, una combinacion de dos o mas especies de partfculas de agentes activos puede ser puesta en cosuspension con una sola especie de partfculas en suspension. Alternativamente, una composicion puede incluir dos o mas especies de partfculas de agentes activos en cosuspension con dos o mas especies diferentes de partfcu- las en suspension. Incluso ademas, una composicion como se ha descrito en la presente memoria puede incluir dos o mas agentes activos combinados dentro de una sola especie de partfculas de agentes activos. Por ejemplo, cuan- do las partfculas de agentes activos se formulan usando uno o mas excipientes o adyuvantes ademas del agente activo, dichas partfculas de agentes activos pueden incluir partfculas individuales que incluyen dos o mas agentes activos diferentes.
En ciertas realizaciones, un agente activo incluido en las composiciones descritas en la presente memoria es glicopi- rrolato, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres o solvatos farmaceuticamente aceptables.
El glicopirrolato se puede utilizar para tratar enfermedades y trastornos pulmonares inflamatorios u obstructivos, tales como, por ejemplo, los descritos en la presente memoria. Como anticolinergico, el glicopirrolato actua como broncodilatador y proporciona un efecto antisecretor, que es una ventaja para su uso en la terapia de enfermedades y trastornos pulmonares caracterizados por el aumento de secreciones mucosas. El glicopirrolato es una sal de amonio cuaternario. Cuando sea apropiado, el glicopirrolato se puede usar en forma de sales (por ejemplo, sales de metales alcalinos o de amina, o como sales de adicion de acidos) o como esteres o solvatos (hidratos). Ademas, el glicopirrolato puede estar en cualquier forma cristalina o forma isomerica o mezcla de formas isomericas, por ejemplo, un enantiomero puro, una mezcla de enantiomeros, un racemato o una de sus mezclas. En este aspecto, se puede seleccionar la forma de glicopirrolato para optimizar la actividad y/o estabilidad del glicopirrolato y/o minimizar la solubilidad del glicopirrolato en el medio de suspension. Los contraiones adecuados son contraiones farmaceuticamente aceptables incluyendo, por ejemplo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, fosfato, formiato, acetato, trifluoroacetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartrato, malato, maleato, succinato, benzoato, p- clorobenzoato, difenilacetato o trifenilacetato, o-hidroxibenzoato, p-hidroxibenzoato, 1-hidroxinaftaleno-2-carboxilato, 3-hidroxinaftaleno-2-carboxilato, metanosulfonato y bencenosulfonato. En realizaciones particulares de las composiciones descritas en la presente memoria, se utiliza la sal bromuro de glicopirrolato, es decir, bromuro de 3- [(ciclopentil-hidroxifenilacetil)oxi]-1,1 -dimetilpirrolidinio, y se puede preparar de acuerdo con los procedimientos esta- blecidos en la patente de EE.uU. n° 2.956.062.
Cuando las composiciones descritas en la presente memoria incluyen glicopirrolato, en ciertas realizaciones, las composiciones pueden incluir suficiente glicopirrolato para proporcionar una dosis administrada deseada seleccionada entre aproximadamente 10 jg y aproximadamente 200 jg por descarga de un MDI, aproximadamente 15 jg y aproximadamente 150 jg por descarga de un MDI y aproximadamente 18 jg y 144 jg por descarga de un MDI. En otras de dichas realizaciones, las formulaciones incluyen suficiente glicopirrolato para proporcionar una dosis seleccionada de hasta aproximadamente 200 jg, hasta aproximadamente 150 jg, hasta aproximadamente 75 jg, hasta aproximadamente 40 jg o hasta aproximadamente 20 jg por descarga. Incluso en otras realizaciones, las formulaciones incluyen suficiente glicopirrolato para proporcionar una dosis seleccionada desde aproximadamente 18 jg por descarga, 36 jg por descarga o aproximadamente 72 jg por descarga. Con el fin de lograr dosis administradas deseadas como se ha descrito en la presente memoria, cuando las composiciones descritas en la presente memoria incluyen glicopirrolato como agente activo, en realizaciones espedficas, la cantidad de glicopirrolato incluida en las composiciones se puede seleccionar entre, por ejemplo, aproximadamente 0,04 mg/mL y aproximadamente 2,25 mg/mL.
Las composiciones descritas en la presente memoria incluyen un agente activo LABA. En dichas realizaciones, un agente activo LABA se puede seleccionar de formoterol y cualquiera de sus sales, esteres, isomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables. El formoterol se selecciona como el agente activo LABA. El formoterol se puede utilizar para tratar enfermedades y trastornos pulmonares inflamatorios u obstructivos, tales como, por ejemplo, los descritos en la presente memoria. El formoterol tiene el nombre qrnmico (±)-2-hidroxi-5-[(1RS)-1-hidroxi-2-[[(1 RS)-2-(4- metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]formanilida y se utiliza comunmente en composiciones farmaceuticas como la sal racemica fumarato dihidrato. Cuando sea apropiado, el formoterol se puede usar en forma de sales (por ejemplo, sales de metales alcalinos o de amina o como sales de adicion de acidos) o como esteres o solvatos (hidratos). Ademas, el formoterol puede estar en cualquier forma cristalina o forma isomerica o mezcla de formas isomericas, por ejemplo, un enantiomero puro, una mezcla de enantiomeros, un racemato o una de sus mezclas. En este aspecto, la forma de formoterol se puede seleccionar para optimizar la actividad y/o estabilidad del formoterol y/o minimizar la solubilidad del formoterol en el medio de suspension. Las sales farmaceuticamente aceptables de formoterol incluyen, por ejemplo, sales de acidos inorganicos, tales como acidos clorhndrico, bromhndrico, sulfurico y fosforico, y acidos organicos, tales como acidos fumarico, maleico, acetico, lactico, dtrico, tartarico, ascorbico, sucdnico, gluta- rico, gluconico, tricarbalflico, oleico, benzoico, p-metoxibenzoico, salidlico, o- y p-hidroxibenzoico, p-clorobenzoico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
metanosulfonico, p-toluenosulfonico y 3-hidroxi-2-naftaleno-carboxflico.
Los hidratos de formoterol estan descritos, por ejemplo, en la patente de EE.UU. n° 3.994.974 y en la patente de EE.UU. n° 5.684.199. Las formas cristalinas espedficas de formoterol y otros agonistas de receptores 132 adrenergi- cos estan descritos, por ejemplo, en el documento WO 95/05805, y los isomeros espedficos de formoterol estan descritos en la patente de Ee.Uu. n° 6.040.344.
En realizaciones espedficas, el material de formoterol utilizado para formar las pardculas de formoterol es fumarato de formoterol y, en una de dichas realizaciones, el fumarato de formoterol esta presente en forma de dihidrato. Cuando las composiciones descritas en la presente memoria incluyen formoterol, en ciertas realizaciones, las com- posiciones descritas en la presente memoria pueden incluir formoterol a una concentracion que consiga una dosis administrada deseada seleccionada entre aproximadamente 1 |jg y aproximadamente 30 |jg, aproximadamente 1 |jg y aproximadamente 10 jig, aproximadamente 2 jig y 5 jig, aproximadamente 2 jig y aproximadamente 10 jig, apro
ximadamente 5 jig y aproximadamente 10 jig, y 3 jig y aproximadamente 30 jig por descarga de un MDI. En otras realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria pueden incluir formoterol en una cantidad sufi- ciente para proporcionar una dosis administrada deseada seleccionada de hasta aproximadamente 30 jig, hasta aproximadamente 10 jig, hasta aproximadamente 5 jig, hasta aproximadamente 2,5 jig, hasta aproximadamente 2 jig o hasta aproximadamente 1,5 jig por descarga. Con el fin de conseguir dosis administradas deseadas como se ha descrito en la presente memoria, cuando las composiciones descritas en la presente memoria incluyen formoterol como agente activo, en realizaciones espedficas, la cantidad de formoterol incluida en las composiciones se puede seleccionar entre, por ejemplo, aproximadamente 0,01 mg/mL y aproximadamente 1 mg/mL, entre aproximadamente 0,01 mg/mL y aproximadamente 0,5 mg/mL y entre aproximadamente 0,03 mg/mL y aproximadamente 0,4 mg/mL.
Las composiciones descritas en la presente memoria incluyen un corticosteroide, budesonida.
Las composiciones descritas en la presente memoria incluyen budesonida, incluyendo cualquiera de sus sales, este- res, isomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables, en una cantidad suficiente para proporcionar la dosis administrada deseada seleccionada entre aproximadamente 30 jig y aproximadamente 240 jig, aproximadamente 30 jig y aproximadamente 120 jig, y entre aproximadamente 30 jig y aproximadamente 50 jig por descarga de un MDI. To- davfa en otras realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria pueden incluir budesonida, incluyendo cualquiera de sus sales, esteres, isomeros o solvatos farmaceuticamente aceptables, en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis administrada deseada seleccionada de hasta aproximadamente 240 jig, hasta aproximadamente 120 jig o hasta aproximadamente 50 jig por descarga de un MDI.
Una composicion de cosuspension como se ha descrito en la presente memoria puede incluir una combinacion de agentes activos seleccionados de una combinacion de formoterol y budesonida, y una combinacion de glicopirrolato, formoterol y budesonida.
Con ayuda de la presente descripcion, los expertos en la tecnica apreciaran que se puede incorporar una amplia variedad de agentes activos en las suspensiones descritas en la presente memoria. La lista anterior de agentes activos es ilustrativa y no limitativa.
Particulas en suspension
Las partfculas en suspension incluidas en las composiciones de cosuspensiones descritas en la presente memoria actuan para facilitar la estabilizacion y liberacion del agente activo incluido en las composiciones. Aunque se pueden usar diversas formas de particulas en suspension, las particulas en suspension se forman tfpicamente a partir de material farmacologicamente inerte que sea aceptable para inhalacion y sea sustancialmente insoluble en el propul- sor seleccionado. Generalmente, la mayona de las particulas en suspension tienen un tamano en un intervalo respirable. En realizaciones particulares, por tanto, el MMAD de las particulas en suspension no excedera aproximadamente 10 jim, pero no sera inferior a aproximadamente 500 nm. En una realizacion alternativa, el MMAD de las par- ticulas en suspension esta entre aproximadamente 5 jim y aproximadamente 750 nm. Incluso en otra realizacion, el MMAD de las particulas en suspension esta entre aproximadamente 1 jim y aproximadamente 3 pm. Cuando se utiliza en una realizacion para la administracion por via nasal desde un MDI, el MMAD de las particulas en suspension esta entre 10 jim y 50 jim.
Con el fin de conseguir particulas en suspension respirables dentro de los intervalos de MMAD descritos, las partfcu- las en suspension presentaran tipicamente un diametro optico mediano en volumen entre aproximadamente 0,2 jim y aproximadamente 50 jim. En una realizacion, las particulas en suspension presentan un diametro optico mediano en volumen que no exceda de aproximadamente 25 jim. En otra realizacion, las particulas en suspension presentan un diametro optico mediano en volumen seleccionado entre aproximadamente 0,5 jim y aproximadamente 15 jim, entre aproximadamente 1,5 jim y aproximadamente 10 jim y entre aproximadamente 2 jim y aproximadamente 5 jm.
La concentracion de particulas en suspension incluidas en una composicion de acuerdo con la presente descripcion se puede ajustar, dependiendo de, por ejemplo, la cantidad de particulas de agentes activos y del medio de suspension usados. En una realizacion, las particulas en suspension estan incluidas en el medio de suspension en una concentracion seleccionada desde aproximadamente 1 mg/mL a aproximadamente 15 mg/mL, desde aproximada-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
mente 3 mg/mL a aproximadamente 10 mg/mL, desde 5 mg/mL a aproximadamente 8 mg/mL y aproximadamente 6 mg/mL. En otra realizacion, las pardculas en suspension estan incluidas en el medio de suspension en una concen- tracion de hasta aproximadamente 30 mg/mL. Incluso en otra realizacion, las pardculas en suspension estan incluidas en el medio de suspension en una concentracion de hasta aproximadamente 25 mg/mL.
Se selecciona la cantidad relativa entre las partfculas en suspension y las pardculas de agentes activos para conse- guir una cosuspension como se contempla en la presente memoria. Se puede conseguir una composicion de cosuspension en la que la cantidad de partfculas en suspension, medida en masa, sea superior a la de las partfculas de agentes activos. Por ejemplo, en realizaciones espedficas, la relacion entre la masa total de las partfculas en suspension y la masa total de las partfculas de agentes activos puede estar entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 15:1, o alternativamente entre aproximadamente 2:1 y 8:1. Alternativamente, la relacion entre la masa total de las partfculas en suspension y la masa total de las partfculas de agentes activos puede ser superior a aproximadamente 1, tal como hasta aproximadamente 1,5, hasta aproximadamente 5, hasta aproximadamente 10, hasta aproximadamente 15, hasta aproximadamente 17, hasta aproximadamente 20, hasta aproximadamente 30, hasta apro- ximadamente 40, hasta aproximadamente 50, hasta aproximadamente 60, hasta aproximadamente 75, hasta apro- ximadamente 100, hasta aproximadamente 150 y hasta aproximadamente 200, dependiendo de la naturaleza de las partfculas en suspension y de las partfculas de agentes activos usadas. En otras realizaciones, la relacion entre la masa total de las partfculas en suspension y la masa total de las partfculas de agentes activos se puede seleccionar entre aproximadamente 10 y aproximadamente 200, entre aproximadamente 60 y aproximadamente 200, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 60, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 170, entre aproximadamente 15 y aproximadamente 60, aproximadamente 16, aproximadamente 60 y aproximadamente 170.
En otras realizaciones, la cantidad de partfculas en suspension, medida en masa, es menor que la de las partfculas de agentes activos. Por ejemplo, en realizaciones particulares, la masa de las partfculas en suspension puede ser tan baja como 20% de la masa total de las partfculas de agentes activos. Sin embargo, en algunas realizaciones, la masa total de las partfculas en suspension tambien puede aproximarse o ser igual a la masa total de las partfculas de agentes activos.
Las partfculas en suspension adecuadas para uso en las composiciones descritas en la presente memoria pueden estar formadas de uno o mas materiales o excipientes farmaceuticamente aceptables que sean adecuados para la administracion por inhalacion y no se degraden ni disuelvan sustancialmente en el medio de suspension. En una realizacion, se pueden utilizar como partfculas en suspension microestructuras perforadas, como se definen en la presente memoria. Excipientes ilustrativos que se pueden usar en la formulacion de partfculas en suspension descri- ta en la presente memoria incluyen, aunque sin limitacion: (a) carbohidratos, por ejemplo, monosacaridos, tales como fructosa, galactosa, glucosa, D-manosa, sorbosa, y similares; disacaridos, tales como sacarosa, lactosa, trehalo- sa, celobiosa, y similares; ciclodextrinas, tal como 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina; y polisacaridos, tales como rafino- sa, maltodextrinas, dextranos, almidones, quitina, quitosano, inulina, y similares; (b) aminoacidos, tales como alani- na, glicina, arginina, acido aspartico, acido glutamico, cistema, lisina, leucina, isoleucina, valina, y similares; (c) sales metalicas y organicas preparadas a partir de acidos y bases organicos, tales como citrato de sodio, ascorbato de sodio, gluconato de magnesio, gluconato de sodio, hidrocloruro de trometamina, y similares; (d) peptidos y protemas, tales como aspartamo, trileucina, seroalbumina humana, colageno, gelatina, y similares; (e) alditoles, tales como manitol, xilitol, y similares; (f) polfmeros sintetico o naturales o sus combinaciones, tales como polilactidas, polilacti- da-glicolidas, ciclodextrinas, poliacrilatos, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, poli(alcoholes vimlicos), polianhfdridos, polilactamas, polivinilpirrolidonas, acido hialuronico, polietilenglicoles; y (g) tensioactivos, incluyendo compuestos fluorados y no fluorados, tales como lfpidos saturados e insaturados, detergentes no ionicos, copolfmeros de bloques no ionicos, tensioactivos ionicos y sus combinaciones.
Se utilizan fosfolfpidos de fuentes tanto naturales como sinteticas en la preparacion de partfculas en suspension adecuadas para uso en las composiciones descritas en la presente memoria. El fosfolfpido elegido es diesteroilfosfa- tidilcolina. Excipientes adicionales estan descritos en la publicacion de patente internacional n°WO 96/32149 y en las patentes de EE.UU. n° 6.358.530, 6.372.258 y 6.518.239.
En realizaciones particulares, las partfculas en suspension se pueden formar usando uno o mas lfpidos, fosfolfpidos o sacaridos, como se ha descrito en la presente memoria. En algunas realizaciones, las partfculas en suspension incluyen uno o mas tensioactivos. El uso de partfculas en suspension formadas de uno o mas tensioactivos, o que los incorporan, pueden promover la absorcion del agente activo seleccionado, aumentando con ello la biodisponibili- dad. Las partfculas en suspension descritas en la presente memoria, tal como, por ejemplo, las partfculas en suspension formadas usando uno o mas lfpidos, se pueden formar para que presenten una rugosidad superficial desea- da (aspereza), que puede reducir aun mas las interacciones entre las partfculas y mejorar la aerosolizacion al reducir el area superficial disponible para la interaccion pardcula-pardcula. En realizaciones adicionales, si es apropiado, se podna usar un lfpido, que se produce de forma natural en el pulmon, en la formacion de las partfculas en suspension, de tal forma que las partfculas en suspension que tienen el potencial reduzcan la opsonizacion (y con ello re- duzcan la fagocitosis por los macrofagos alveolares), proporcionando asf una partfcula de liberacion controlada de vida mas larga en el pulmon.
En otro aspecto, se pueden seleccionar las partfculas en suspension utilizadas en las composiciones descritas en la presente memoria para aumentar la estabilidad en almacenamiento del agente activo seleccionado, de forma similar
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
a la descrita en la publicacion de la patente internacional n° WO 2005/000267. Por ejemplo, en una realizacion, las partfculas en suspension pueden incluir excipientes farmaceuticamente aceptables para la estabilizacion cristalina que tengan una Tg de al menos 55°C, al menos 75°C o al menos 100°C. Los formadores de cristales adecuados para uso en las composiciones descritas en la presente memoria incluyen, aunque sin limitacion, uno o mas de tri- leucina, citrato de sodio, fosfato de sodio, acido ascorbico, inulina, ciclodextrina, polivinilpirrolidona, manitol, sacaro- sa, trehalosa, lactosa y prolina. Ejemplos de excipientes formadores de cristales adicionales estan descritos en las patentes de EE.UU. n° RE 37.872, 5.928.469, 6.258.341 y 6.309.671. Las partfculas en suspension incluyen, por ejemplo, cloruro de calcio, como se ha descrito, por ejemplo, en la patente de EE.UU. n° 7.442.388.
Las partfculas en suspension pueden ser disenadas, dimensionadas y conformadas como se desee para proporcio- nar caractensticas deseables de estabilidad y administracion de los agentes activos. En una realizacion ilustrativa, las partfculas en suspension comprenden microestructuras perforadas como se ha descrito en la presente memoria. Cuando se utilizan microestructuras perforadas como partfculas en suspension en las composiciones descritas en la presente memoria, se pueden formar usando uno o mas excipientes, como se ha descrito en la presente memoria. Por ejemplo, en realizaciones particulares, las microestructuras perforadas pueden incluir al menos uno de los si- guientes: lfpidos, fosfolfpidos, detergentes no ionicos, copolfmeros de bloques no ionicos, tensioactivos ionicos, ten- sioactivos fluorados biocompatibles y sus combinaciones, en particular los aprobados para uso pulmonar. Los tensioactivos espedficos que se pueden usar en la preparacion de microestructuras perforadas incluyen poloxamero 188, poloxamero 407 y poloxamero 338. Otros tensioactivos espedficos incluyen acido oleico o sus sales alcalinas. En una realizacion, las microestructuras perforadas incluyen mas de aproximadamente 10% p/p de tensioactivo.
En algunas realizaciones, las partfculas en suspension se pueden preparar formando una emulsion del tipo aceite- en-agua, usando un aceite fluorocarbonado (por ejemplo, bromuro de perfluorooctilo, perfluorodecalina), que se puede emulsionar con un tensioactivo, tal como un fosfolfpido saturado de cadena larga. La emulsion de perfluoro- carbono en agua resultante se puede procesar a continuacion usando un homogeneizador de alta presion para re- ducir el tamano de las gotitas de aceite. La emulsion de perfluorocarbono se puede alimentar a un secador por pulverizacion, opcionalmente con una solucion de agente activo, si se desea que incluya un agente activo dentro de la matriz de las microestructuras perforadas. Como es bien sabido, el secado por pulverizacion es un procedimiento en una etapa que convierte una alimentacion lfquida en una forma de partfculas secas. El secado por pulverizacion se ha usado para proporcionar material farmaceutico en polvo para diversas vfas de administracion, incluyendo la inha- lacion. Las condiciones de funcionamiento del secador por pulverizacion (tales como la temperatura de entrada y salida, el caudal de alimentacion, la presion de atomizacion, el caudal del aire de secado y la configuracion de la boquilla) se pueden ajustar para obtener el tamano de partfculas deseado para mejorar el rendimiento de las microestructuras secas resultantes. Dichos metodos de produccion de microestructuras perforadas ilustrativas estan descritos en la patente de EE.UU. n° 6.309.623 de Weers et al.
Las microestructuras perforadas como se han descrito en la presente memoria se pueden formar tambien por liofili- zacion y posterior molienda o micronizacion. La liofilizacion es un proceso de secado por congelacion en el que se sublima el agua de la composicion despues de que se congela. Este proceso permite el secado sin temperaturas elevadas. Incluso en otras realizaciones, las partfculas en suspension se pueden producir usando un proceso de secado por congelacion y pulverizacion, tal como esta descrito en la patente de EE.UU. 5.727.333.
Ademas, las partfculas en suspension como se ha descrito en la presente memoria pueden incluir agentes de carga, tales como partfculas polimericas. Los polfmeros polimericos se pueden formar a partir de polfmeros, copolfmeros biocompatibles y/o biodegradables o sus mezclas. En una realizacion, se pueden usar polfmeros capaces de formar partfculas aerodinamicamente ligeras, tales como copolfmeros de injerto de poliester funcionalizados y polianddri- dos biodegradables. Por ejemplo, se pueden usar polfmeros erosionantes de la carga a base de poliesteres que incluyen poli(hidroxiacidos). Para formar partfculas en suspension se pueden usar poli(acido glicolico) (PGA), po- li(acido lactico) (PLA) o sus copolfmeros. El poliester puede incluir un grupo cargado o funcionalizable, tal como un aminoacido. Por ejemplo, las partfculas en suspension pueden estar formadas de poli(acido D,L-lactico) y/o po- li(acido D,L-lactico-co- glicolico) (PLGA), que incorporan un tensioactivo, tal como DPPC.
Otros potenciales candidatos de polfmeros para uso en las partfculas en suspension pueden incluir poliamidas, poli- carbonatos, polialquilenos, tales como polietileno, polipropileno, polietilenglicol, poli(oxido de etileno), poli(tereftalato de etileno), compuestos de polivinilo, tales como poli(alcoholes vimlicos), poli(eteres vmilico) y poli(esteres vimlicos), polfmeros de acidos acnlico y metacnlico, celulosas y otros polisacaridos, y peptidos o protemas, o sus copolfmeros o mezclas. Los polfmeros se pueden seleccionar o modificar para que tengan in vivo las tasas de estabilidad y de- gradacion apropiadas para diferentes aplicaciones de administracion controlada de farmacos.
En una realizacion de una composicion, como se ha descrito en la presente memoria, que incluye uno o mas de gli- copirrolato y budesonida como agente activo, la relacion entre la masa total de las partfculas en suspension y la ma- sa total de las partfculas de agentes activos se puede seleccionar entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20, entre aproximadamente 2,5 y aproximadamente 15 y aproximadamente 2,5 y aproximadamente 10. En una realizacion de una composicion, como se ha descrito en la presente memoria que incluye la budesonida como agente activo, la relacion entre la masa total de las partfculas en suspension y la masa total de las partfculas de agentes activos se puede seleccionar entre aproximadamente 1 y aproximadamente 15, entre aproximadamente 1,5 y aproximadamente 10 y entre aproximadamente 2,5 y aproximadamente 8. Incluso en otra realizacion, en la que una composicion
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
como se ha descrito en la presente memoria incluye formoterol como agente activo, la relacion entre la masa total de las partfculas en suspension y la masa total de las pardculas del agente activo se puede seleccionar entre aproxima- damente 10 y aproximadamente 200, entre aproximadamente 50 y aproximadamente 125, aproximadamente 5 y aproximadamente 50, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 15, entre aproximadamente 1,5 y aproximadamente 10, y entre aproximadamente 2,5 y aproximadamente 8.
Las composiciones descritas en la presente memoria pueden incluir dos o mas especies de partfculas en suspension. Por ejemplo, las composiciones descritas en la presente memoria pueden incluir una sola especie de partfculas de agentes activos y dos o mas especies de partfculas en suspension. Alternativamente, en otras realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria pueden incluir dos o mas especies de partfculas de agentes activos combinadas con dos o mas especies de partfculas en suspension. Aun mas, las composiciones de acuerdo con la presente descripcion pueden incluir partfculas en suspension que incluyen uno o mas agentes activos incorporados en las partfculas en suspension. Cuando el agente activo esta incorporado en las partfculas en suspension, las parth culas en suspension tendran un tamano respirable y pueden ser formuladas y producidas utilizando, por ejemplo, los metodos y materiales descritos en la presente memoria en asociacion con las partfculas de agentes activos, las par- tfculas en suspension y los ejemplos experimentales proporcionados.
Las composiciones formuladas de acuerdo con las presentes ensenanzas pueden inhibir la degradacion del agente activo incluido ellas. Por ejemplo, en realizaciones espedficas, las composiciones descritas en la presente memoria inhiben una o mas de floculacion, agregacion y transformacion mediada por solucion del agente activo incluido en las composiciones. Las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria son adecuadas para administra- cion por via respiratoria por MDI de manera que consigan una uniformidad de la dosis emitida deseable ("DDU") de cada agente activo incluido en una combinacion de dos o mas agentes activos, incluso con combinaciones que in- cluyan agentes activos potentes y altamente potentes. Como se ilustra en detalle en los ejemplos incluidos en la presente memoria, incluso cuando se administran dosis muy bajas de dos o mas agentes activos, las composiciones descritas en la presente memoria pueden conseguir una DDU de ± 30%, o mejor, para cada agente activo durante el vaciado de un bote MDI. En una de dichas realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria consi- guen una DDU de ± 25%, o mejor, para cada agente activo durante el vaciado de un bote MDI. Incluso en otra de dichas realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria consiguen una DDU para el agente activo de ± 20%, o mejor, para cada agente activo durante el vaciado de un bote MDI.
Las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria sirven tambien para preservar sustancialmente el comportamiento de la FPF y la FPD durante el vaciado de un bote MDI, incluso despues de ser sometido a condi- ciones de degradacion aceleradas. Por ejemplo, las composiciones de acuerdo con la presente descripcion mantie- nen tanto como 80%, 90%, 95%, o mas, del comportamiento de la FPF y la FPD original durante el vaciado de un bote MDI, incluso despues de ser sometido a condiciones de degradacion aceleradas. Las composiciones descritas en la presente memoria proporcionan la ventaja anadida de conseguir dicho comportamiento cuando son formuladas usando propulsores que no sean CFC y eliminando o evitando sustancialmente los efectos de combinacion experi- mentados con frecuencia con composiciones que incorporan multiples agentes activos. En realizaciones espedficas, las composiciones descritas en la presente memoria consiguen uno o todos de un comportamiento deseado de la DDU, la FPF y la FPD cuando son formuladas con un medio de suspension que incluye solo uno o mas propulsores que no sea CFC y sin necesidad de modificar las caractensticas del propulsor que no es CFC, tal como por adicion de, por ejemplo, uno o mas codisolvente, antidisolvente, agente solubilizante, adyuvante u otro material modificador del propulsor.
Metodos
Las composiciones formuladas de acuerdo con las presentes ensenanzas pueden inhibir la degradacion del agente activo incluido en ellas. Por ejemplo, en realizaciones espedficas, las composiciones descritas en la presente memoria inhiben una o mas de floculacion, agregacion y maduracion de Ostwald del o de los agentes activos incluidos en las composiciones. La estabilidad proporcionada por las composiciones descritas en la presente memoria permite que las composiciones sean dispensadas de manera que consigan una uniformidad de la dosis emitida ("DDU") deseable durante el vaciado de un bote MDI, incluso cuando el agente activo que se va a administrar es altamente potente y la dosis administrada del agente activo se selecciona de, por ejemplo, menos de uno de 100 |jg, 80 |jg, 40 |jg, 20 jg, 10 jg, 9 jg, 8 jg, 7 jg, 6 jg, 5 jg, 4 jg, 3 jg, 2 jg, 1 jg, 0,5 jg y 0,1 jg por descarga del MDI. Como se ha descrito en detalle en los ejemplos incluidos en la presente memoria, incluso a dosis bajas de agentes activos altamente potentes, las composiciones descritas en la presente memoria pueden conseguir una DDU de ± 30%, o mejor, para cada uno de los agentes activos incluidos en la composicion. En una realizacion alternativa, las composiciones descritas en la presente memoria alcanzan una DDU de ± 25%, o mejor, para cada uno de los agentes activos incluidos en la composicion. Incluso en otra realizacion, las composiciones descritas en la presente memoria consiguen una DDU de ± 20%, o mejor, para cada uno de los agentes activos incluidos en la composicion.
Ademas, las composiciones de acuerdo con la presente descripcion sirven para preservar sustancialmente el comportamiento de la FPF y la FPD durante el vaciado de un bote MDI, incluso despues de ser sometido a condiciones de degradacion aceleradas. Por ejemplo, las composiciones de acuerdo con la presente descripcion mantienen tanto como 80%, 90%, 95% o mas, del comportamiento original de la FPF y la FPD, incluso cuando incorporan multiples agentes activos. Las composiciones descritas en la presente memoria proporcionan la ventaja anadida de conseguir
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
dicho comportamiento cuando son formuladas usando propulsores que no son CFC. En realizaciones espedficas, las composiciones descritas en la presente memoria consiguen una o todas de un comportamiento deseado de DDU, fPf y FPD cuando son formuladas con un medio de suspension que incluye solo uno o mas propulsores que no son CFC y sin necesidad de modificar las caractensticas del propulsor que no es CFC, tal como por adicion de, por ejemplo, uno o mas codisolvente, antidisolvente, agente solubilizante, adyuvante u otro material modificador del propulsor.
Las caractensticas de estabilidad y ffsicas de las composiciones descritas en la presente memoria apoyan diversos metodos. Por ejemplo, en una realizacion, se proporciona en la presente memoria un metodo de formulacion de una composicion farmaceutica para administracion por via respiratoria de un agente activo. El metodo implica las etapas de proporcionar un medio de suspension, una o mas especies de partfculas de agentes activos y una o mas espe- cies de partfculas en suspension, como se ha descrito en la presente memoria, y combinar dichos constituyentes para formar una composicion en la que las partfculas de agentes activos se asocian con las pardculas en suspension y situar conjuntamente las pardculas en suspension dentro del medio de suspension de tal manera que se forme una cosuspension como se ha descrito en la presente memoria. En una de dichas realizaciones, la asociacion de las partfculas de agentes activos y las pardculas en suspension es tal que no se separan debido a su diferente flotacion en un propulsor. Como se apreciara, un metodo para formular una composicion farmaceutica como se ha descrito en la presente memoria puede incluir proporcionar dos o mas especies de partfculas de agentes activos en combinacion con una o mas especies de pardculas en suspension. Alternativamente, el metodo puede incluir proporcionar dos o mas partfculas en suspension en combinacion con una o mas especies de partfculas de agentes activos.
En realizaciones adicionales las composiciones descritas en la presente memoria apoyan, por ejemplo, metodos para formar formulaciones estabilizadas de agentes activos para administracion a los pulmones, metodos para pre- servar la FPF y/o la FPD durante el vaciado de un bote MDI, metodos para administrar a los pulmones agentes activos potentes o altamente potentes y metodos para conseguir una DDU seleccionada de ± 30%, o mejor, ± 25%, o mejor, y ± 20%, o mejor, para farmacos potentes y altamente potentes administrados a los pulmones.
En los metodos que implican la administracion a los pulmones de agentes activos utilizando composiciones descritas en la presente memoria, las composiciones pueden ser administradas por un MDI. Por tanto, en metodos particula- res, se obtiene un MDI cargado con una composicion descrita en la presente memoria, y el agente activo deseado se administra a los pulmones de un paciente por medio de una descarga del MDI. Por ejemplo, despues de agitar el dispositivo MDI, el aplicador bucal se introduce en la boca de un paciente entre los labios y los dientes. El paciente exhala profundamente de manera normal para vaciar los pulmones y luego realiza una respiracion lenta y profunda, mientras acciona el cartucho del MDI. Cuando se ha producido la descarga, el volumen especificado de la formula- cion se desplaza hasta la camara de expansion, sale de la boquilla del accionadory en forma de una pulverizacion a alta velocidad se introduce en los pulmones de un paciente. En una realizacion, la dosis de agente activo emitida durante el vaciado de un bote MDI no es mas del 20% mayor que la dosis media emitida y no es menos del 20% menor que la dosis media emitida.
En realizaciones espedficas de metodos para proporcionar una formulacion estabilizada de agente activo para administracion a los pulmones, la presente descripcion proporciona metodos para inhibir la transformacion mediada por solucion de un agente activo en una formulacion farmaceutica para administracion a los pulmones. En una realiza- cion, se obtiene un medio de suspension como se ha descrito en la presente memoria, tal como un medio de suspension formado por un propulsor HFA. Tambien se obtienen o preparan partfculas en suspension como se ha descrito en la presente memoria. Tambien se obtienen una o mas especies de partfculas de agentes activos, tal como se ha descrito en la presente memoria, y se combinan el medio de suspension, las partfculas en suspension y las partfculas de agentes activos para formar una cosuspension en la que las partfculas de agentes activos estan aso- ciadas con las partfculas en suspension y situadas conjuntamente con las partfculas en suspension dentro de la fase continua formada por el medio de suspension. Cuando se compara con el agente activo contenido en el mismo medio de suspension en ausencia de partfculas en suspension, se ha encontrado que las cosuspensiones de acuerdo con la presente descripcion presentan una mayor tolerancia a la transformacion mediada por solucion y a la agrega- cion irreversible de cristales, y por tanto pueden conducir a una mejor estabilidad y uniformidad de dosificacion, per- mitiendo que la formulacion de agentes activos sea algo inestable ffsicamente en el medio de suspension solo.
En realizaciones espedficas de metodos para preservar la FPF y/o la FPD proporcionada por una formulacion far- maceutica para administracion a los pulmones, se proporciona una cosuspension respirable como se ha descrito en la presente memoria que es capaz de mantener la FPD y/o la FPF hasta dentro de ± 20%, ± 10% o incluso ± 5% de la FPD y/o la FPF iniciales, respectivamente, durante el vaciado de un bote MDI. Dicho comportamiento puede con- seguirse incluso despues de que la cosuspension sea sometida a condiciones de degradacion aceleradas. En una realizacion, se obtiene un medio de suspension como se ha descrito en la presente memoria, tal como un medio de suspension formado por un propulsor HFA. Tambien se obtienen o preparan partfculas en suspension como se ha descrito en la presente memoria. Tambien se obtienen una o mas especies de partfculas de agentes activos, tal como se ha descrito en la presente memoria, y se combinan el medio de suspension, las partfculas en suspension y las partfculas de agentes activos para formar una cosuspension en la que las partfculas de agentes activos estan aso- ciadas con las partfculas en suspension y situadas conjuntamente con las partfculas en suspension dentro del medio de suspension. Incluso despues de exposicion de dicha composicion a uno o mas episodios de ciclos de temperatu- ra, la cosuspension mantiene una FPD o FPF dentro de ± 20%, ± 10% o incluso ± 5% de los valores respectivos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
medidos antes de la exposicion de la composicion a uno o mas episodios de ciclos de temperatura.
En la presente memoria se proporcionan metodos para tratar pacientes que padecen una enfermedad o afeccion pulmonar inflamatoria u obstructiva. Dichos metodos espedficos incluyen la administracion a los pulmones de una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica descrita en la presente memoria, y en ciertos de dichos metodos la administracion a los pulmones de la composicion farmaceutica se consigue administrando la composicion usando un MDI. En ciertas realizaciones, se pueden utilizar las composiciones y sistemas descritos en la presente memoria para tratar pacientes que padecen una enfermedad o trastorno seleccionado de asma, EPOC, exacerbacion de la hiperreactividad de las vfas respiratorias como consecuencia de la terapia con otros farmacos, rinitis alergica, sinusitis, vasoconstriccion pulmonar, inflamacion, alergias, respiracion dificultosa, smdrome de dificul- tad respiratoria, hipertension pulmonar, vasoconstriccion pulmonar y cualquier otro enfermedad, afeccion, rasgo, genotipo o fenotipo respiratorio que pueda responder a la administracion de, por ejemplo, un LAMA, LABA, corticos- teroides u otro agente activo como se ha descrito en la presente memoria, solo o en combinacion con otras terapias. En ciertas realizaciones, se pueden usar las composiciones descritas en la presente memoria para tratar la inflamacion pulmonar y la obstruccion asociadas a la fibrosis qmstica. En metodos espedficos para tratar pacientes que padecen una enfermedad o afeccion pulmonar inflamatoria u obstructiva, la enfermedad o afeccion pulmonar se se- lecciona de las descritas espedficamente en la presente memoria, y el metodo incluye la administracion a los pulmones de un paciente de una composicion de cosuspension de acuerdo con la presente descripcion por medio de un MDI, en donde la administracion a los pulmones de dicha composicion incluye la administracion de uno o mas agentes activos a una dosis o intervalo de dosis como se ha descrito en asociacion con las composiciones de co- suspensiones descritas en la presente memoria.
Sistemas inhaladores dosificadores
Como se ha descrito con relacion a los metodos proporcionados en la presente memoria, las composiciones descritas en la presente memoria se pueden usar en un sistema MDI. Los MDI se configuran para emitir una cantidad es- pedfica de un medicamento en forma de aerosol. En una realizacion, un sistema MDI incluye un bote lleno de una formulacion en fase lfquida a presion, dispuesto en un accionador formado con un aplicador bucal. El sistema MDI puede incluir las formulaciones descritas en la presente memoria, que incluyen un medio de suspension, al menos una especie de partfculas de agentes activos y al menos una especie de partfculas en suspension. El bote usado en el MDI puede tener cualquier configuracion adecuada, y en una realizacion ilustrativa, el bote puede tener un volu- men que vana desde aproximadamente 5 mL hasta aproximadamente 25 mL, tal como, por ejemplo un bote que tiene un volumen de 19 mL. Despues de agitar el dispositivo, el aplicador bucal se inserta en la boca de un paciente entre los labios y los dientes. El paciente exhala profundamente de manera normal para vaciar los pulmones y luego realiza una respiracion lenta y profunda mientras acciona el cartucho.
Dentro de un cartucho ilustrativo se encuentra una valvula dosificadora que incluye una camara dosificadora capaz de alojar un volumen definido de la formulacion (por ejemplo, 63 pL o cualquier otro volumen adecuado disponible en valvulas dosificadoras comercialmente disponibles), que es liberado a una camara de expansion en el extremo distal del vastago de la valvula cuando es accionada. El accionador retiene el bote y tambien puede incluir un orificio con una boquilla accionadora para recibir el vastago de la valvula dosificadora. Cuando se acciona, el volumen especifi- cado de la formulacion se desplaza hasta la camara de expansion, sale de la boquilla del accionador y en forma de una pulverizacion a alta velocidad se introduce en los pulmones de un paciente.
Cualquiera de los agentes activos y reactivos utilizados en los siguientes ejemplos estan disponibles comercialmente o, con la ventaja de las ensenanzas proporcionadas en la presente memoria, los expertos en la tecnica pueden pre- pararlos de acuerdo con procedimientos estandares de la bibliograffa.***
Ejemplo 1 (referencia)
Se formaron partfculas del agente activo constituido por glicopirrolato (bromuro 3-((ciclopentilhidroxi-fenilacetil)oxi)- 1,1 -dimetilpirrolidinio) por micronizacion del glicopirrolato usando un molino de chorro. La distribucion de tamanos de partfculas del glicopirrolato (GP) micronizado se determino por difraccion con laser. 50% en volumen de las par- tfculas micronizadas presentaba un diametro optico menor que 2,1 pmy 90% en volumen eran mas pequenas que 5 pm.
Se prepararon partfculas en suspension como sigue: Se prepararon 500 mL de una emulsion de fluorocarbono en agua de PFOB (bromuro de perfluorooctilo) estabilizado por un fosfolfpido. Se homogeneizaron 18,7 g del fosfolfpi- do, DSPC (1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina) y 1,3 g de cloruro de calcio en 400 mL de agua caliente (75°C) usando un mezclador de alto cizallamiento. Durante la homogeneizacion se anadieron lentamente 100 mL de PFOB. Despues, se homogeneizo adicionalmente la emulsion gruesa resultante usando un homogeneizador de alta presion (Modelo C3, Avestin, Ottawa, Canada) a presiones de hasta 170 MPa durante 5 pases.
La emulsion se seco por pulverizacion en nitrogeno usando las siguientes condiciones de secado por pulverizacion: Temperatura de entrada 95°C, temperatura de salida 72°C, caudal de alimentacion de la emulsion 2,4 mL/min, caudal total de gas 525 L/min. La distribucion de tamanos de partfculas de las partfculas en suspension se determino por difraccion con laser. 50% en volumen de las partfculas en suspension eran menores que 2,9 pm y la desviacion
5
10
15
20
25
30
35
40
tfpica geometrica de la distribucion era 1,8.
Se prepararon inhaladores dosificadores pesando las masas deseadas de las partfculas de GP micronizado y la par- tfculas en suspension en botes de aluminio recubiertos con polfmero de etileno fluorado (PFP) (Presspart, Blackburn, Reino Unido) de un volumen de 19 mL. Las masas deseadas y las dosis emitidas deseadas que suponen 20% de la descarga del accionador se recogen en la Tabla 1 para cinco configuraciones diferentes (las Configuraciones 1A a 1C que representan diferentes suspensiones de partfculas de GP y partfculas en suspension; representando la Configuracion 1D solo partfculas de GP; representando la Configuracion 1E solo partfculas en suspension). Los botes se sellaron por engarce con valvulas de 63 pL l (N° BK 357, Bespak, King's Lynn, Reino Unido) y se llenaron con 12,4 g de HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido) por sobrepresion a traves del vastago de la valvula. Despues de inyectar el propulsor, los botes se sometieron a ultrasonidos durante 15 segundos y se agitaron en un agitador de accion de muneca durante 30 minutos. Los botes fueron provistos de accionadores de polipropileno con un orificio de 0,3 mm (N° BK 636, Bespak, King's Lynn, Reino Unido). Se prepararon inhaladores adicionales para la observacion visual de la calidad de suspension usando viales de vidrio.
Tabla 1: Resultados de cosuspensiones de glicopirrolato del Ejemplo 1
- Identificacion de la configuracion
- GP (mg/bote) Partfculas en suspension (mg/bote) Dosis emitida deseada (pg) Dosis emitida (pg) FPF (%) MMAD (pm)
- 1A
- 3,4 61 16,5 17,8 41,3 3
- 1B
- 4,1 61 20 19,4 42,0 3
- 1C
- 4,1 15 20 19,2 42,7 3,2
- 1D
- 4,1 0 20 11,1-15,3 27,0 3
- 1E
- 0 61 - - 53,6* 3,2
- * Basado en el analisis de DSPC.
Se evaluo el comportamiento como aerosol poco despues de la preparacion de acuerdo con USP <601> (Monogra- ffa 601 de la Farmacopea de los Estados Unidos). Para la determinacion de la distribucion de tamanos de partfculas se utilizo un Next Generation Impactor (NGI) que funcionaba a un caudal de 30 L/min. Se insertaron botes de mues- tra en un accionador con dos descargas de residuos y dos descargas adicionales de cebado de residuos. Se reco- gieron cinco descargas en el NGI con una garganta segun USP unida. La valvula, el accionador, la garganta, las copas del NGI, las zonas y el filtro se lavaron con disolvente dispensado volumetricamente. Las soluciones de mues- tra se analizaron usando un metodo cromatografico espedfico de farmacos. La fraccion de partfculas finas se definio utilizando la suma de las zonas 3 a traves del filtro. El analisis de la uniformidad de la dosis emitida por uso se reali- zo empleando un aparato de muestreo de la uniformidad de dosis como se ha descrito en USP <601>. Se insertaron inhaladores y se cebaron como se ha descrito antes. Se recogieron dos descargas y se analizaron al principio, a la mitad y al final de su uso.
La observacion visual de las Configuraciones en cosuspension (1A, 1B, 1C) no mostro sedimentacion de cristales de farmaco. La suspension floculo lentamente y se formo una sola capa de crema homogenea similar a la de la Configuracion de comparacion 1E, que inclrna solo partfculas en suspension. En contraste, las partfculas de GP micronizado solas (Configuracion 1D) floculaban y sedimentaban rapidamente. La Configuracion 1B no mostro ninguna indi- cacion de separacion de partfculas de GP de las partfculas en suspension incluso despues de centrifugacion a 35 g durante 20 minutos. Se observo el mismo resultado (es decir, falta de separacion de partfculas GP) cuando se centri- fugo hasta 200 g. La Configuracion 1C (baja concentracion de suspension) mostro una pequena cantidad de cristales de GP que sedimentaban despues de centrifugacion a 35 g durante 20 minutos.
Aunque las configuraciones en cosuspension consegrnan una dosis emitida dentro del 10% de la deseada, las partf- culas de GP en suspension solas mostraron mucha mayor variabilidad en la dosis emitida en un intervalo significati- vamente por debajo del deseado. La fraccion de partfculas finas con respecto a la configuracion 1D fue mejorada en mas de 50%. Los MMAD de las configuraciones en cosuspension eran aceptables y dependfan de la concentracion de la suspension de las partfculas en suspension. Se analizo la uniformidad de la dosis emitida por uso para las Configuraciones 1B y 1C. Todas las dosis individuales emitidas estaban dentro de ± 20% del valor medio. Los resultados mostraron que los cristales de farmaco que formaban las partfculas de GP estaban asociados a las partfculas en suspension, formandose una cosuspension y el comportamiento como aerosol de la cosuspension estaba deter- minado principalmente por las partfculas en suspension.
5
10
15
20
25
30
35
40
La asociacion entre los cristales de GP y las partfculas en suspension era lo suficientemente fuerte como para su- perar las fuerzas de flotacion, puesto que se observo que los cristales de GP no se separaban de las microestructu- ras perforadas y se inhibfa la sedimentacion de los cristales
Ejemplo 2 (referencia)
Se formaron partfculas de glicopirrolato (GP) por micronizacion utilizando un molino de chorro. Se prepararon parth culas en suspension como se ha descrito en el Ejemplo 1. La distribucion detamanos de partfcula del GP microniza- do se determino por difraccion con laser. 50% en volumen de las partfculas micronizadas presentaba un diametro optico menor que 1,7 pm y 90% en volumen presentaba un diametro optico menor que 4,1 pm. Se prepararon cinco lotes diferentes de inhaladores dosificadores. Para las Configuraciones 2A, 2B y 2C la concentracion total de DSPC, CaCl2 y GP en el material de alimentacion fue 40 mg/m y para las Configuraciones 2D y 2E se duplico esta concen- tracion.
Se prepararon inhaladores dosificadores pesando las masas deseadas de las partfculas de GP y las partfculas en suspension en botes como se ha descrito en el Ejemplo 1. No se utilizaron otros excipientes. Las masas deseadas fueron 4 mg/bote para las partfculas de GP y 60 mg/bote para las partfculas en suspension, lo que da como resulta- do una relacion entre las partfculas en suspension y las partfculas de GP de 15 para las configuraciones 2A y 2D. Las masas deseadas fueron 5,1 mg/bote para las partfculas de GP y 51 mg/bote para las partfculas en suspension, lo que da como resultado una relacion entre las partfculas en suspension y las partfculas de GP de 10 para la Configuracion 2B. Las masas deseadas fueron 8 mg/bote para las partfculas de GP y 60 mg/bote para las partfculas en suspension, lo que da como resultado una relacion entre las partfculas en suspension y las partfculas de GP de 7,5 para las configuraciones 2C y 2E. El propulsor y el sistema de cierre del recipiente fueron como se han descrito en el Ejemplo 1.
Los cristales de GP se colocaron en HFA 134a en un bote bajo presion y se equilibraron durante 3 semanas a tem- peratura ambiente para determinar su solubilidad en el propulsor. Las muestras se filtraron bajo presion a temperatu- ra ambiente a traves de filtros con una anchura de poros de 0,22 pm. El filtrado se evaporo y el GP disuelto en me- tanol se analizo por cromatograffa. Se encontro una solubilidad de 0,17 ± 0,07 pg/g. Utilizando este valor se deter- mino que 2,1 pg o 0,05% de GP estaba presente en el recipiente disuelto en el propulsor. Publicaciones anteriores ensenan que material microcristalino con una solubilidad medible en el propulsor no sera ffsicamente estable debido a la transformacion mediada por solucion [N. C. Miller, The Effects of Water in Inhalation Suspension Aerosol Formulations, en: P. A. Byron, Ed., Respiratory Drug Delivery, CRC Press, 1990, p. 250], o que agentes activos con solubilidad por encima de 0,1 pg/g deben formularse con un adyuvante para impedir una transformacion mediada por solucion [P. Rogueda, Novel Hydrofluoroalkane Suspension Formulations for Respiratory Drug Delivery, Expert Opin. Drug Deliv.. 2, 625-638, 2005]
Los inhaladores dosificadores llenos se almacenaron con la valvula hacia abajo sin envoltura en dos condiciones diferentes: 1) refrigerados a 5°C; y 2) a temperatura ambiente de 25°C/60% de Hr. Se realizaron en diferentes tiem- pos ensayos de comportamiento como aerosol y de uniformidad de la dosis emitida como se ha descrito en el Ejemplo 1. Los resultados, que se resumen en la Tabla 2, muestran una fraccion de partfculas finas estable en condiciones refrigeradas y a temperatura ambiente.
Tabla 2., Fraccion de partfculas finas de las Configuraciones del Ejemplo 2
- N°
- Almacenamiento FPF en%
- Inicial 2 meses 3 meses 6 meses
- 2A
- 5°C 49 51 52 -
- 25°C/60% de HR
- 48 51 -
- 2B
- 25°C/60% de HR 50 46 49 48
- 2D
- 5°C 51 54 54 -
- 25°C/60% de HR
- 46 49 49
Las Configuraciones 2C y 2E se sometieron a un ensayo de ciclos de temperatura. Los botes se sometieron a - 5°C y 40°C alternando entre las temperaturas cada 6 horas con una duracion total de doce semanas. La fraccion de partfculas finas era 53% para ambas configuraciones al comienzo del estudio. Despues de doce semanas de ciclo la FPF se mantuvo sin cambios, es decir, en 55% para la Configuracion 2C y en 53% para la Configuracion 2E.
5
10
15
20
25
30
35
40
Se analizo la uniformidad de la dosis emitida por uso a los 1, 2 y 6 meses. Todas las dosis individuales emitidas es- taban dentro de ± 20% del valor medio. Las Figuras 1 y 2 muestran las distribuciones de tamanos de partfculas de aerosol, medidas por el NGI para las Configuraciones 2A y 2B, respectivamente. Tambien se muestran las cantida- des de farmaco recuperado del accionador, y desde el orificio de induccion (garganta) y de su adaptador al aplicador bucal. Las masas recuperadas se expresan como porcentaje de la dosis nominal. Para la Configuracion 2A, se muestran los duplicados individuales de la distribucion de tamanos aerodinamicos de partfculas a las 4, 8 y 12 se- manas y para la configuracion 2B a las 8, 12 y 24 semanas. Aunque hay una fraccion medible del GP en suspension disuelto en el propulsor, no hay pruebas de un engrosamiento de las distribuciones de tamanos. Por otra parte, como se pone de manifiesto por estos ejemplos, el comportamiento como aerosol de una cosuspension con adecuadas relaciones entre las partfculas en suspension y las partfculas de GP esta determinado en gran medida por las partf- culas en suspension.
Ejemplo 3 (referencia)
Se prepararon como se ha descrito en el Ejemplo 1 varios lotes similares de partfculas en suspension. Las partfculas en suspension se combinaron con partfculas de glicopirrolato (GP) que fueron micronizadas en diferentes grados, utilizando dos tipos diferentes de molinos de chorro con diversos parametros de molienda. El diametro optico y la distribucion de tamanos de partfculas de las partfculas de GP micronizado se determinaron por difraccion con laser. La Tabla 3 muestra los valores dso y dgo para los diferentes lotes de material micronizado utilizado. d50 y dgo indican el tamano de partfculas en el que la distribucion de volumen acumulativo dado por el instrumento de determinacion del tamano de partfculas llega a 50% y 90%, respectivamente.
Se prepararon como se ha descrito en el Ejemplo 1 doce lotes diferentes de inhaladores dosificadores. En todos los casos la concentracion de la suspension de partfculas de GP en HFA 134a estaba en el intervalo de 0,32 - 0,45 mg/mL y la concentracion de la suspension de las partfculas en suspension estaba en el intervalo de 5,8 - 6,1 mg/mL. Las configuraciones se consideraron suficientemente similares para reunir los datos de un meta-analisis presentado en este Ejemplo.
Los inhaladores dosificadores llenos se almacenaron con la valvula hacia abajo y sin envoltura en dos condiciones diferentes: refrigerados a 5°C y a temperatura ambiente controlada a 25°C/60% de HR. Se llevaron a cabo en diferentes tiempos, analisis de comportamiento como aerosol como se ha descrito en el Ejemplo 1. Los resultados no mostraron ninguna tendencia estadfsticamente significativa en funcion de tiempo hasta las doce semanas de alma- cenamiento. No fue discernible ninguna diferencia entre el almacenamiento a temperatura ambiente y el almacena- miento con refrigeracion. Por lo tanto, se reunieron los resultados de diferentes condiciones de estres y tiempos para determinar como la distribucion de tamanos de partfculas del material micronizado afecta al comportamiento como aerosol.
La Tabla 3 resume los resultados del MMAD del meta-analisis. La primera columna describe las seis diferentes Configuraciones. La segunda columna identifica como se utilizaron muchos de los lotes individuales en la recopilacion de los datos para la configuracion respectiva. La tercera columna contiene el numero de determinaciones del MMAD individual usadas para calcular el valor medio del MMAD para la configuracion respectiva. Las columnas cuatro y cinco muestran los dso y d50 del material micronizado utilizado para la fabricacion de las cosuspensiones. Los resultados estan ordenados por el valor de dg0 de grueso a fino. Las dos ultimas columnas muestran el valor medio del MMAD y la desviacion tfpica.
Tabla 3: Resultados del MMAD reunidos de 12 cosuspensiones de glicopirrolato, ordenados por el dg0 de las partfcu- las de glicopirrolato micronizado.
- ID del lote
- Numero de lotes Numero de mediciones de MMAD dg0 (pm) d50 (pm) Valor medio del MMAD (pm) Desviacion tfpica
- 3A
- 3 21 5,0 1,8 4,0 0,28
- 3B
- 2 g 4,g 2,1 4,1 0,37
- 3C
- 1 6 4,8 1,8 3,6 0,12
- 3D
- 1 4 4,3 1,7 3,5 0,22
- 3E
- 3 20 4,1 1,6 3,7 0,28
5
10
15
20
25
30
- ID del lote
- Numero de lotes Numero de mediciones de MMAD d90 (pm) d50 (pm) Valor medio del MMAD (pm) Desviacion tfpica
- 3F
- 2 10 3,5 1,7 3,6 0,10
Estos resultados muestran una debil dependencia del MMAD del dso del material micronizado. Un analisis similar para el d50 no mostro ninguna tendencia estadfsticamente significativa. Se puede concluir que los cambios en la dis- tribucion de tamanos del material micronizado (por ejemplo, diferentes lotes de materiales micronizados o inducidos por transformaciones mediadas por solucion) conducen a solo pequenas diferencias en la distribucion de tamanos del aerosol emitido desde el inhalador dosificador.
Ejemplo 4 (referencia)
Se formaron partfculas de glicopirrolato (GP) micronizado analizadas como se ha descrito en el Ejemplo 1. Se determine el diametro optico de las partfculas de GP micronizado y el 50% en volumen de las partfculas de GP micronizado eran menores que 1,7 pm y el 90% en volumen eran menores que 3,8 pm.
Se prepararon, como se ha descrito en Ejemplo 1, cinco lotes de partfculas en suspension. Los lotes difenan en con- centracion, Cf, y la fraccion en volumen de PFOB, VPFOB, de la emulsion alimentada antes del secado por pulveri- zacion, variando desde 20 mg/mL hasta 160 mg/mL y desde 20% hasta 40%, respectivamente. Las diferentes confi- guraciones se han descrito en la Tabla 4.
Se prepararon inhaladores dosificadores pesando las masas deseadas de GP micronizado y de partfculas en suspension en viales de vidrio recubiertos de un volumen de 15 mL. Las concentraciones de suspension deseadas y las relaciones entre las partfculas en suspension y las partfculas de GP se dan en la Tabla 4 para los 26 viales diferentes analizados. Los botes se sellaron por engarce con valvulas de 63 pL (Valois, Les Vaudreuil, Francia) y se llena- ron con 10 g o 12 g de HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido) por sobrepresion a traves del vastago de la valvula. Despues de inyectar el propulsor, los botes se sometieron a ultrasonidos durante 15 segundos y se agitaron en un agitador de accion de muneca durante 30 minutos.
Como se ha descrito en el Ejemplo 1, las partfculas de GP micronizado formuladas solas flocularon y sedimentaron rapidamente. Los viales de vidrio en este ejemplo se dejaron reposar durante al menos 24 horas sin agitacion y lue- go se analizo por observacion visual si las partfculas de GP cristalino estaban completamente en cosuspension. Para los viales marcados con "ST' en la Tabla 4, no se observaron partfculas de GP en el fondo de los viales, excepto para muy pocas partfculas extranas en algunos viales. Las partfculas extranas ocasionales tambien eran visibles en una cantidad muy baja similar en viales llenos con solo partfculas en suspension. Para los viales marcados "parcial", una fraccion de las partfculas de GP era visible en el fondo del vial.
Tabla 4: Observaciones de la cosuspension para configuraciones de glicopirrolato con diversas relaciones entre par- tfculas en suspension y partfculas de glicopirrolato.
- CF en mg/mL VPFOB (%) Cs (mg/mL) Relacion entre partfculas en suspension y partfculas de glicopirrolato Cosuspension
- N°
- Partfculas en suspension
- 4A
- 20 40 1,8 3,8 Parcial
- 20 40 7,2 15 Sf
- 4B
- 40 40 3,0 1,9 Parcial
- 40 40 1,8 3,8 Parcial
- 40 40 3,0 3,8 Sf
- CF en mg/mL VPFOB (%) Cs (mg/mL) Relacion entre partfculas en suspension y partfculas de glicopirrolato Cosuspension
- N°
- Partfculas en suspension
- 40 40 6,0 3,8 Sf
- 40 40 9,0 5,6 Sf
- 40 40 3,0 7,5 Sf
- 40 40 6,0 7,5 Sf
- 40 40 9,0 11,3 Sf
- 40 40 6,0 15 Sf
- 40 40 7,2 15 Sf
- 40 40 9,0 22,5 Sf
- 4C
- 80 20 3,0 1,9 Parcial
- 80 20 3,0 3,8 Parcial
- 80 20 6,0 3,8 Sf
- 80 20 9,0 5,6 Sf
- 80 20 3,0 7,5 Sf
- 80 20 6,0 7,5 Sf
- 80 20 9,0 11,3 Sf
- 80 20 6,0 15 Sf
- 80 20 9,0 22,5 Sf
- 4D
- 80 40 1,8 3,8 Parcial
- 80 40 7,2 15 Sf
- 4E
- 160 40 1,8 3,8
- 1 40 7,2 15 Sf
Ejemplo 5 (referencia)
Partfculas de glicopirrolato (GP) se micronizaron con un molino de chorro y se analizaron como se ha descrito en el Ejemplo 1. 50% en volumen de las partfculas micronizadas presentaba un diametro optico menor que 1,7 pm y 90% 5 en volumen presentaba un diametro optico menor que 4,4 pm.
Se prepararon seis lotes de partfculas en suspension por secado por pulverizacion como se ha descrito en el Ejem-
plo 1. La Configuracion 5A se seco por pulverizacion a partir de una emulsion.
La Configuracion 5B se preparo de manera similar pero usando dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) en lugar de DSPC. La Configuracion 5C se seco por pulverizacion a partir de una solucion etanolica. Para las Configuraciones 5D, 5E y 5F, los sacaridos se secaron por pulverizacion a partir de una solucion acuosa. Los parametros de secado por pulve- 5 rizacion para todas las configuraciones se recogen en la Tabla 5a.
Tabla 5a: Configuraciones de las partfculas en suspension utilizadas en el Ejemplo 5.
- Lote N°
- Composicion del polvo (% p/p) Composicion de la alimentacion (% v/v) Cf (mg/mL) Parametros del secado por pulverizacion
- Caudal de alimentacion (mL/min)
- Tentrada (°C) Tsalida (°C) Caudal total de gas (L/min)
- 5A
- 93,5% de DSPC 80% de H2O 40 2.4 95 72 526
- 6,5% de CaCl2
- 20% de PFOB
- 5B
- 92,9% de DPPC 70% de H2O 60 2.4 95 67 525
- 7,1% de CaCl2
- 30% de PFOB
- 5C
- 100% de DSPC 95% de etanol 100 5 95 70 520
- 5% de PFOB
- 5D
- 100% de lactosa 100% de H2O 100 4 95 70 668
- 5E
- 100% de trehalosa 100% de H2O 10 2,4 100 68 527
- 5F
- 100% de trehalosa 100% de H2O 89 4 100 71 670
La distribucion de tamanos de partfculas de las partfculas en suspension se determino por difraccion con laser. El diametro optico mediano en volumen, VMD, y la desviacion tipica geometrica, GSD, para las diferentes configuracio- 10 nes se dan en la Tabla 5b.
Tabla 5b: Caractensticas de las configuraciones de las partfculas en suspension utilizadas en el Ejemplo 5.
- Lote N°
- VMD (pm) GSD Separacion Cosuspension Comentario
- 5A
- 3,6 1,8 Cremas Sf Ninguno o pocos cristales visibles en el fondo de los viales
- 5B
- 3,6 1,8 Cremas Sf
- 5C
- 1,2 1,9 Cremas Parcial
- 5D
- 1,7 2,3 Sedimentos Sf Hace que cristales de GP sedimenten con las partfculas en suspension
- 5E
- 0,9 1,7 Sedimentos Sf
- 5F
- 1,7 2,4 Sedimentos Sf
Las micrograffas electronicas de las partfculas en suspension mostraron una variedad de morfologfas, resumidas en la Figura 3. Las partfculas que se secaron por pulverizacion a partir de emulsion, 5A y 5B, teman alta porosidad y 15 baja densidad. Las partfculas de DSPC secadas por pulverizacion a partir de una solucion etanolica, 5C, mostraron
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
un tamano de partfculas mucho mas pequeno sin porosidad apreciable, lo que indica una alta densidad. Todos los sacaridos produjeron partfculas lisas sin porosidad visible. La Configuracion 5E tema las partfculas mas pequenas, como era de esperar debido a su baja concentracion de alimentacion.
Se prepararon inhaladores dosificadores pesando 4 mg de partfculas de GP micronizado y 60 mg de partfculas en suspension en viales de vidrio recubiertos de un volumen de 15 mL. Los botes se sellaron por engarce con valvulas de 63 |jL (Valois DF30/63 RCU, Les Vaudreuil, Francia) y se llenaron con 9,5 mL de HFA 134a (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido) por sobrepresion a traves del vastago de la valvula. Despues de inyectar el propulsor, los botes se sometieron a ultrasonidos durante 15 segundos y se agitaron en un agitador de accion de muneca durante 30 minutos. Se prepararon inhaladores adicionales solo con partfculas en suspension como controles para cada con- figuracion.
Las partfculas en suspension de los Ejemplos 5A, 5B, y 5C, teman densidades verdaderas menores que la del propulsor. Dichas partfculas formaron una capa de crema y se analizaron para determinar la presencia de una cosuspension como se ha descrito en el Ejemplo 4. No habfa partfculas de GP visibles en el fondo de los viales para las Configuraciones 5Ay 5B. La Configuracion 5C formo una cosuspension parcial.
Las partfculas de sacarido sedimentaron debido a que teman una densidad verdadera mayor que la del propulsor. Sin embargo, todos los viales de control para las configuraciones de sacaridos mostraron una velocidad de sedimen- tacion significativamente mas rapida que las partfculas de GP micronizado solas. En las Configuraciones 5D, 5E y 5F la velocidad de sedimentacion fue similar a la de los viales de control con las partfculas en suspension solas y mas rapida que las partfculas de GP micronizado solas, lo que demostro la asociacion de los cristales de GP con las partfcuias en suspension. En estos casos se formo una cosuspension. La Figura 4 muestra un ejemplo de este com- portamiento para la Configuracion 5D. El vial de vidrio se observo un minuto despues de agitacion. La cosuspension ya se habfa sedimentado dejando una capa transparente de propulsor, mientras que en el control que contema las partfculas de GP solo, la mayona de los cristales estaban todavfa en suspension en el propulsor.
Ejemplo 6 (referencia)
Se micronizo glicopirrolato (GP) utilizando un molino de chorro hasta un diametro optico mediano en volumen (d5o) de 1,4 pm, teniendo el 90% de la distribucion acumulativa un diametro optico en volumen (dgo) por debajo de 3,0 pm. Se prepararon partfculas en suspension de manera similar a las del Ejemplo 1. Se prepararon botes MDI utilizando botes recubiertos con FEP (Presspart, Blackburn, Reino Unido) para proporcionar productos con dosis medida de 5,5 jg de GP por descarga y 44 jg de GP por descarga que se correlacionan con aproximadamente 4,5 jg por descarga y 36 jg por descarga de dosis de GP emitidas desde valvulas de EPDM de 50 jL (Bespak, King's Lynn, Reino Unido). Las formulaciones conteman 6 mg/mL de partfculas en suspension. La preparacion del MDI se realizo utilizando un recipiente de adicion de farmacos (abreviadamente DAV por la expresion inglesa Drug Addition Vessel) anadiendo primero la mitad de la cantidad de partfculas en suspension, llenando luego con el GP microcristalino, y anadiendo por ultimo, a la parte superior la otra mitad de las partfculas en suspension. Los materiales se anadieron al recipiente en un ambiente de humedad controlada de <10% de HR. A continuacion, el DAV se conecto a un recipiente de suspension de 4 L y se inundo con el propulsor HFA 134a y luego se mezclo. La temperatura en el interior del recipiente se mantuvo en 21-23°C durante toda la produccion de los lotes. Despues de la recirculacion del lote durante 30 minutos se llenaron los botes con la mezcla de suspension a traves de la valvula. A continuacion se se- leccionaron al azar botes de muestra para el analisis total de los botes para asegurar las cantidades correctas de formulacion. El lote de MDI con cosuspension recientemente preparado, se puso luego en cuarentena de una sema- na antes del analisis inicial del comportamiento del producto. Ademas, los botes de cada lote se sometieron a un estudio de estabilidad con ciclos de temperatura. Los botes se sometieron a -5°C y 40°C alternando entre las tempe- raturas cada 6 horas durante un total de 84 ciclos (3 semanas) y 168 ciclos (6 semanas).
Cada lote se analizo para determinar la uniformidad de la dosis emitida durante la vida del bote y la distribucion de tamanos aerodinamicos de partfculas por el Next Generation Impactor (NGI) de acuerdo con USP <601>. Las distri- buciones de tamanos aerodinamicos de partfculas iniciales y sometidas al ciclo de temperaturas, medidas por el NGI se muestran en las Figuras 5 y 6. Tambien se muestran las cantidades de farmaco recuperadas del vastago de la valvula y del accionador (denominada dosis real) y desde el orificio de induccion (garganta) y su adaptador al aplica- dor bucal. Las masas recuperadas se expresan como porcentaje de la dosis nominal. Despues de 168 ciclos, el % de FPF (dosis real) no es significativamente diferente del inicial. Un resumen de la estabilidad de la fraccion de par- tfculas finas se muestra en la Tabla 6. La fraccion de partfculas finas se mantuvo sin cambios durante 168 ciclos, lo que ilustra la estabilidad de las cosuspensiones de GP descritas en esta memoria en un intervalo de dosis de GP.
Tabla 6. Estabilidad durante el ciclo de temperatures de la fraccion de partfculas finas del GP cristalino en cosuspension con partfculas en suspension en dos dosis en MDI que conterna HFA 134a
- Tiempo
- 40,5 jg por descarga (% de FPF 36 jg por descarga (% FPF
- en la dosis real) en la dosis real)
- Inicial
- 60,9 57,4
- 3 semanas (84 ciclos)
- 61,9 58,0
- 6 semanas (168 ciclos)
- 60,6 59,0
La dosis emitida durante la vida de los botes de MDI se muestra en las Figuras 7 y 8. No se observa ningun cambio 5 en la dosis emitida desde el principio hasta la mitad del bote y un aumento de ~10% desde la mitad hasta el final del bote. El cambio desde la mitad hasta el final se esta anticipa basandose en las perdidas por evaporacion del propul- sor a medida que se vada el bote. Las Figuras 7 y 8 demuestran la uniformidad de la dosis emitida deseable para el MDI para dosis tan bajas como 4,5 |jg por descarga.
Ejemplo 7 (referencia)
10 Se prepararon botes MDI que conternan una concentracion de partfculas en suspension de 6 mg/mL y que propor- cionaban una dosis medida de 36 jg por descarga con un volumen de valvula de 50 jL de acuerdo con el Ejemplo 6. El GP micronizado terna un dso y un dgo de 1,6 pm y 4,1 pm, respectivamente, y las partfculas en suspension se prepararon similarmente al procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Los botes se almacenaron sin embalaje protector a 25°C y 60% de HR y se almacenaron durante 12 meses. Cada lote se analizo para determinar la uniformidad de la 15 dosis emitida durante la vida del bote y la distribucion de tamanos aerodinamicos de partfculas por el Next Generation Impactor (NGI) de acuerdo con uSp <601>. La distribucion de tamanos aerodinamicos de partfculas se deter- mino por el NGI a las 2 semanas, 1, 2, 3, 6 o 12 meses. La fraccion de partfculas finas, como porcentaje de la dosis real de GP, en el muestreo inicial fue 50,2%. No se observo ningun cambio significativo en la fraccion de partfculas finas durante los 12 meses de almacenamiento a 25°C y 60% de HR sin envoltura de papel de aluminio, con FPF de 20 47,7% despues de 12 meses. La Figura 9 proporciona una vista de toda la distribucion de tamanos aerodinamicos
para cada una de las muestras de estabilidad que demuestran una consistencia deseable en la emision del aerosol. Un resumen de la fraccion de partfculas finas se muestra en la Tabla 7.
Tabla 7. Estabilidad de la fraccion de partfculas finas de GP cristalino en cosuspension con partfculas en suspension en MDI que conterna HFA 134a almacenado a 25°C y 60% de HR sin embalaje protector.
- Tiempo
- % FPF (dosis real)
- Inicial
- 50,2
- 2 semanas
- 46,1
- 1 mes
- 42,0
- 2 meses
- 46,0
- 3 meses
- 48,9
- 6 meses
- 47,7
- 12 meses
- 47,7
Ejemplo 8 (referencia)
Se prepararon botes MDI con glicopirrolato que conternan 36 pg por descarga como se ha descrito en el Ejemplo 6, empaquetados en un envoltura de papel de aluminio sellada por calor que conterna desecante, y sometidos a ciclos de temperatures durante 6 semanas (6 horas a -5°C y 6 horas a 40°C). Se analizo la uniformidad de la dosis emitida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
de glicopirrolato por uso en los tiempos 0, 2, 4 y 6 semanas. La dosis media emitida de glicopirrolato de cada lote en cada periodo de tiempo estaba dentro de ± 15% del valor medio, con una excepcion, como se demuestra en la Figu- ra 10. La distribucion de tamanos aerodinamicos de partfculas, medida por NGI permanecio inalterada despues de 168 ciclos de temperaturas como se muestra en la Figura 11.
Ejemplo 9 (referencia)
Se prepararon botes MDI con glicopirrolato que conteman 24 |jg por descarga como se ha descrito en el Ejemplo 6 y se almacenaron durante seis semanas a 50°C bajo humedad ambiente. Otro lote se almaceno durante 8 semanas a 40°C y 75% de humedad relativa. Incluso otro lote se almaceno durante 12 semanas a 40°C y 75% de humedad relativa. La fraccion de partfculas finas (FPF) inicial fue 59,3%. La FPF, 58,4%, del bote almacenado durante 6 semanas a 50°C se mantuvo inalterada en comparacion con la inicial. La FPF inicial de un lote almacenado a 40°C se mantuvo inalterada despues de 8 y 12 semanas, FPF 56,8 y 57,6%, respectivamente. Las distribuciones de los tamanos aerodinamicos de partfculas, medidas por el NGI se muestran en la Figura 12. El MMAD permanecio relati- vamente inalterado despues de 6 semanas a 5o°C, 3,94 jm, y hasta 12 semanas a 40°C, 3,84 jm, en comparacion con el valor inicial de 3,54 jm. Ademas, la FPF y las cantidades de glicopirrolato recuperadas del vastago de la val- vula y del accionador, y desde el orificio de induccion (garganta) y su adaptador al aplicador bucal, permanecieron relativamente inalteradas durante 3 meses a temperaturas elevadas, como se muestra en la Figura 12.
Ejemplo 10 (referencia)
Se prepararon inhaladores dosificadores que inclrnan composiciones farmaceuticas de fumarato de formoterol como se describe en la presente memoria. El fumarato de formoterol, fumarato de (±)-2-hidroxi-5-[(1RS)-1-hidroxi-2- [[(1RS)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-amino]etil]formanilida, tambien conocido como fumarato de (±) 2'-hidroxi-5'- [(RS)-1-hidroxi-2 -[[(RS)-p-metoxi-a-metilfenetil]amina]etil]formanilida dihidrato, se micronizo para formar partfculas del agente activo. La distribucion de tamanos de partfculas del fumarato de formoterol (FF) micronizado se determino por difraccion con laser. 50% en volumen de las partfculas micronizadas presentaba un diametro optico menor que 1,6 jm y 90% en volumen presentaba un diametro optico menor que 3,9 jm.
Las partfculas en suspension se prepararon como sigue: Se prepararon 503 mL de una emulsion de fluorocarbono en agua de PFOB (bromuro de perfluorooctilo) estabilizado por un fosfolfpido. 20,6 g del fosfolfpido, DSPC (1,2- diesteroil-sn-glicero-3-fosfocolina) y 1,9 g de cloruro de calcio se homogeneizaron en 403 mL de agua caliente (75°C) usando un mezclador de alto cizallamiento. Durante la homogeneizacion se anadieron lentamente 100 mL de PFOB. Despues, la emulsion gruesa resultante se homogeneizo adicionalmente usando un homogeneizador de alta presion (Modelo C3, Avestin, Ottawa, Canada) a presiones de hasta 170 MPa durante 5 pases.
La emulsion se seco por pulverizacion en nitrogeno usando las siguientes condiciones de secado por pulverizacion: Temperatura de entrada 95°C, temperatura de salida 71°C, caudal de alimentacion de la emulsion 2,4 mL/min, caudal total de gas 498 L/min. La distribucion de tamanos de partfculas de las partfculas en suspension se determino por difraccion con laser. 50% en volumen de las partfculas en suspension era menor que 3 jm y la desviacion tfpica geometrica de la distribucion era 1,9.
Se prepararon inhaladores dosificadores pesando las masas deseadas de partfculas del agente activo micronizado y de partfculas en suspension en viales de vidrio recubiertos de un volumen de 15 mL. Las masas deseadas y la dosis emitida deseada que supone el 20% de la deposicion del accionador se dan en la Tabla 8 para tres configuraciones diferentes. Para cada configuracion, se llenaron frascos de vidrio adicionales con la cantidad respectiva de partfculas de agente activo FF sin ningun tipo de partfculas en suspension. Los botes se sellaron por engarce con valvulas de 63 |jL (Valois, Les Vaudreuil, Francia) y se llenaron con 11 g (9,1 mL a 25°C) de HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido) por sobrepresion a traves del vastago de la valvula. Despues de inyectar el propulsor, los botes se sometieron a ultrasonidos durante 15 segundos y se agitaron en un agitador de accion de muneca durante 30 minutos.
Tabla 8: Dosis deseadas de cosuspensiones de fumarato de formoterol del Ejemplo 10
- Configuracion N°
- Partfculas de agente activo FF, jg/bote Partfculas en suspension, mg/bote Dosis emitida deseada, jg Relacion entre las partfculas en suspension y las partfculas del ingrediente activo
- 6A
- 300 1,7 167
- 6B
- 860 50 4,6 58
- 6C
- 3010 16,5 16,6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La observacion visual de las configuraciones en cosuspension (6A, 6B, 6C) no mostro sedimentacion del FF crista- lino que forman las pardculas del agente activo. La suspension floculo lentamente y formo una sola capa de crema homogenea. Para todas las concentraciones analizadas las partfculas del agente activo micronizado solas sedimen- taron rapidamente. En la Figura se muestra Imagenes de la cosuspension y las suspensiones comparadoras tradi- cionales, indicadas por un asterisco. Los viales se dejaron sedimentar durante 24 horas sin agitacion. No hubo cris- tales de FF visibles en el fondo de cualquiera de los viales de cosuspension.
Los resultados mostraron que los cristales de FF estaban asociados a las partfculas en suspension. La asociacion entre las partfculas de FF y las partfculas en suspension era lo suficientemente fuerte para superar las fuerzas de flotacion, puesto que las partfculas de FF no se separaron de las partfculas en suspension y la sedimentacion de las partfculas de agente activo se inhibio satisfactoriamente en cada una de las tres diferentes configuraciones de la formulacion.
Ejemplo 11 (referencia)
Se prepararon composiciones de fumarato de formoterol para MDI de acuerdo con la presente invencion. El fumara- to de formoterol micronizado se obtuvo comercialmente y su distribucion de tamanos de partfculas medida como se ha descrito en el Ejemplo 1 se caracterizo por unos dio, dso, dgo de 0,6, 1,9 y 4,4 pm, respectivamente, y una ampli- tud de la distribucion de 2.0. Las partfculas en suspension utilizadas se prepararon de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. La preparacion del MDI se llevo a cabo utilizando un recipiente de adicion de farmaco (DAV) anadiendo primero la mitad de la cantidad de partfculas en suspension, llenando luego con el FF microcristalino, y por ultimo anadiendo por la parte superior, la otra mitad de la partfculas en suspension. Los materiales se anadieron al DAV en un ambiente de humedad controlada de <10% de HR. A continuacion, el DAV se conecto a un recipiente de suspension de 4 L. A continuacion se formo una suspension anadiendo al DAV una cantidad conocida del propulsor HFA- 134a (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido), que se retiro luego del recipiente de suspension y se agito suavemente. La suspension se transfirio de nuevo al recipiente de mezclamiento de la suspension y se diluyo con mas HFA-134a para formar la suspension final a la concentracion deseada agitando suavemente con un agitador de paletas. La temperatura en el interior del recipiente se mantuvo a 21-23°C durante toda la produccion de los lotes. Despues de la recirculacion del lote durante 30 minutos, se llenaron con la mezcla de suspension botes de aluminio recubiertos con polfmero de etileno fluorado (PFP) (Presspart, Blackburn, Reino Unido) de un volumen de 14 mL a traves de valvulas de EPDM de 50 pL (Bespak, King's Lynn, Reino Unido). Luego se seleccionaron al azar botes de muestra para el analisis total de los botes para asegurar las cantidades correctas de formulacion.
A continuacion, el lote de MDI con cosuspension recien preparada se puso en cuarentena de una semana antes del analisis del comportamiento inicial. Se evaluo el comportamiento como aerosol de acuerdo con USP <601> (Mono- graffa 601 de la Farmacopea de los Estados Unidos). Para la determinacion de la distribucion de tamanos de partf- culas se utilizo un Next Generation Impactor (NGI) que funcionaba a un caudal de 30 L/min. Se insertaron botes de muestra en un accionador con dos descargas de residuos y dos descargas adicionales de cebado de residuos. Se recogieron cinco descargas en el NGI con una garganta segun USP unida. La valvula, el accionador, la garganta, las copas del NGI, las zonas y el filtro se lavaron con disolvente dispensado volumetricamente. Las soluciones de muestra se analizaron usando un metodo cromatografico espedfico de farmacos. La fraccion de partfculas finas se definio utilizando la suma de las zonas 3 a traves del filtro. El analisis de la uniformidad de la dosis emitida por uso se reali- zo usando un aparato de muestreo de la uniformidad de dosis como se ha descrito en USP <601>. Se recogieron dos descargas y se analizaron al principio, a la mitad y al final de su uso.
La Figura 14 muestra la uniformidad de la dosis emitida para una cosuspension de FF a una dosis deseada de 4,8 pg por descarga. La dosis emitida individual por descarga para el principio, la mitad y el final de las descargas esta- ba dentro de ± 25% de la dosis emitida media, como se demuestra en la Figura 14.
Ejemplo 12 (referencia)
Se prepararon composiciones de fumarato de formoterol para MDI de acuerdo con la presente invencion. El fumarato de formoterol micronizado se obtuvo comercialmente y su distribucion de tamanos de partfculas medida como se ha descrito en el Ejemplo 1 se caracterizo por d10, d50, dg0 o 0,6, 1,9 y 4,4 pm, respectivamente, y una amplitud de la distribucion de 2,0. Las partfculas en suspension utilizadas se prepararon de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. La preparacion de los MDI se llevo a cabo como se ha descrito en el Ejemplo 11.
Se evaluo el comportamiento como aerosol de acuerdo con USP <601>. Para la determinacion de la distribucion de tamanos de partfculas se utilizo un Next Generation Impactor (NGI) que funcionaba a un caudal de 30 L/min. Se insertaron botes de muestra en un accionador con dos descargas de residuos y dos descargas adicionales de cebado de residuos. Se recogieron cinco descargas en el NGI con una garganta segun USP unida. La valvula, el accionador, la garganta, las copas del NGI, las zonas y el filtro se lavaron con disolvente dispensado volumetricamente. Las soluciones de muestra se analizaron usando un metodo cromatografico espedfico de farmacos. La fraccion de partfcu- las finas se definio utilizando la suma de las zonas 3 a traves del filtro. Se evaluo la distribucion de tamanos aerodi- namicos de partfculas de una formulacion de cosuspension de FF despues de la fabricacion y despues de tres me- ses de almacenamiento a 25°C y 75% de HR (botes no protegidos) y 40°C y 75% de HR (botes protegidos envueltos en una bolsa de papel de aluminio). Las distribuciones de tamanos aerodinamicos de partfculas mostradas en la
5
10
15
20
25
30
Figura 15 demuestran que las composiciones descritas presentaban caractensticas de estabilidad deseables incluso en condiciones aceleradas.
Ejemplo 13 (Referencia)
Se evaluo la estabilidad qmmica de fumarato de formoterol (FF) incluido en una formulacion de cosuspension prepa- rada de acuerdo con el Ejemplo 11. Botes MDI con FF que conteman HFA 134a se envolvieron con una bolsa de papel de aluminio y se almacenaron a 25°C y 60% de humedad relativa y a 40°C y 75% de humedad relativa durante trece y seis meses, respectivamente. Asimismo botes MDI con FF que conteman HFA 227ea se envolvieron con una bolsa de papel de aluminio y se almacenaron a 25°C y 60% de humedad relativa y a 40°C y 75% de humedad relativa durante seis meses. La cantidad de impureza F, un producto de degradacion caractenstico del FF, y las impure- zas totales se determinaron por analisis por HPLC de fase inversa como sigue: cada bote se refrigero, se abrio por corte y el contenido del bote se transfirio a un tubo de centnfuga; el contenido se disolvio en un disolvente organico, seguido por la adicion de un disolvente acuoso para precipitar el excipiente (DSPC) de la solucion; la solucion se centrifugo para producir una solucion sobrenadante transparente; y cada solucion de muestra se analizo usando una columna C18, de 4,6 x 150 mm y un tamano de partfculas de 3,0 pm. La temperatura de la columna se mantuvo en 30°C. El volumen de inyeccion fue 20 pL, y el caudal se fijo en 1 mL/min y se detecto por determinacion de la absor- cion UV a 214 nm. Se utilizo un gradiente mezclando a pH 3,1 tampon de fosfato acuoso y acetonitrilo, 17% de ace- tonitrilo los 27 primeros minutos, a continuacion, 50% de acetonitrilo durante 30 segundos, seguido por 6,5 minutos a 75% de acetonitrilo y 17% de acetonitrilo durante 8 minutos. Las impurezas se calcularon como porcentaje del area del pico de formoterol (corregidos por los factores de respuesta relativos, cuando estaban disponibles). Como se muestra en la Figura 16 (o en las Tablas 9 y 10), una cosuspension preparada usando partfculas del agente activo FF cristalino en suspension en HFA 134a con partfculas en suspension fue qmmicamente estable durante 18 meses a una temperatura de 25°C y 60% de humedad relativa, en contraste con una formulacion de formoterol secada por pulverizacion, no en cosuspension que mostro una velocidad de degradacion mas rapida en las mismas condiciones de almacenamiento. Analogamente, las partfculas del agente activo FF cristalino formaron una cosuspension qmmicamente estable en HFA 227a, como se muestra en la Tabla 11.
Tabla 9. Estabilidad qmmica de partfculas en suspension de FF secadas por pulverizacion en MDI con FF que con- tema HFA 134a a 25°C/60% de Hr, envuelto en bolsas de papel de aluminio.
- Tiempo (meses)
- 0 2 3 12 18
- Impureza F (%)
- ND 0,12% 0,04% 1,16% 2,77%
- Impurezas totales (%)
- 0,62% 1,42% 1,75% 2,33% 4,39%
- ND = No detectado
Tabla 10. Estabilidad qmmica de FF cristalino en cosuspension con partfculas en suspension en MDI con FF que contema HFA 134a a 25°C/60% de HR, envuelto en bolsas de papel de aluminio.
- Tiempo (meses)
- 0 1 2 3 6 10 13
- Impureza F (%)
- 0,05% 0,08% 0,08% 0,14% 0,06% 0,22% 0,35
- Impurezas totales (%)
- 0,44% 0,32% 0,32% 0,37% 0,18% 0,45% 0,64
- A 40°C/75% de HR, envuelto en bolsas de papel de aluminio
- Tiempo (meses)
- 0 1 2 3 6
- Impureza F (%)
- 0,05% 0,11% 0,31% 1,18% 1,74
- Impurezas totales (%)
- 0,44% 0,41% 0,75% 1,58% 2,54
Tabla 11. Estabilidad qmmica de FF cristalino en cosuspension con partfculas en suspension en MDI con FF que contema HFA 227a a 25°C/60% de HR, envuelto en bolsas de papel de aluminio.
- Tiempo (meses)
- 0 1 2 3 6
- Impureza F (%)
- 0,04 0,06 0,07 0,13 0,05
- Impurezas totales (%)
- 0,4 0,3 0,3 0,4 0,1
- A 40°C/75% de HR, envuelto en bolsas de papel de aluminio
- Tiempo (meses)
- 0 1 2 3 6
- Impureza F (%)
- 0,04 0,08 0,18 0,80 1,14
- Impurezas totales (%)
- 0,40 0,39 0,53 1,13 1,56
Ejemplo 14 (referencia)
5 El fumarato de formoterol (FF dihidrato) micronizado (Inke, SA, Barcelona, Espana) utilizado en el presente ejemplo tema una distribucion de tamanos de partfculas determinada por difraccion con laser. 50% en volumen de las parth culas micronizadas presentaba un diametro optico menor que 1,9 pm y 90% en volumen presentaba un diametro optico menor que 4,1 pm. Se prepararon cuatro lotes de partfculas en suspension por secado por pulverizacion como se ha descrito en el Ejemplo 1. Los cuatro lotes se secaron por pulverizacion de la solucion acuosa; la concen- 10 tracion de la solucion y los parametros de secado por pulverizacion se recogen en la Tabla 12.
Tabla 12: Configuraciones de las partfculas en suspension utilizadas en el Ejemplo 14.
- N°
- Composicion del polvo Cf en mg/mL Parametros del secado por pulverizacion Distribucion de tamanos de partfculas
- Caudal de ali- mentacion en mL/min
- Tentrada en °C Tsalida en °C Caudal total de gas en L normales/min VMD en pm GSD
- XA
- 100 % de trehalosa 80 10 150 82 385 1,62 2,20
- XB
- 100 % de HP-p- ciclodextrina 80 10 100 68 885 1,61 2,21
- XC
- 100% de Ficoll PM 70 80 10 100 70 885 1,19 2,27
- XD
- 100% de inulina 80 10 100 70 885 1,23 2,20
La distribucion de tamanos de partfculas de las partfculas en suspension se determino por difraccion con laser. El diametro optico mediano en volumen (VMD) y la desviacion tfpica geometrica (GSD) se recogen en la Tabla 12.
15 Las electromicrograffas de las partfculas en suspension mostraron una variedad de morfologfas, y se muestran en la
Figura 17 a la Figura 20, proporcionando la Figura 17 una micrograffa de partfculas en suspension detrehalosa, pro- porcionando la Figura 18 una micrograffa de partfculas en suspension de HP-p-ciclodextrina, proporcionando la Figura 19 una micrograffa de partfculas en suspension de Ficoll Mp 70, y proporcionando la Figura 20 una micrograffa de partfculas en suspension de inulina. Las partfculas de trehalosa parece que son esfericas con una superficie lisa.
20 Las partfculas de HP-p-ciclodextrina muestran un amplio arrugamiento de su superficie, lo que sugiere un exterior parcialmente colapsado con un nucleo hueco. Las partfculas de Ficoll MP 70 e inulina presentan alguna rugosidad de la superficie, pero son generalmente esferoidales.
Se prepararon inhaladores dosificadores pesando 0,9 mg de partfculas del agente activo FF micronizado y 60 mg de partfculas en suspension en viales de vidrio recubiertos de un volumen de 15 mL. El FF se combino con cada tipo
5
10
15
20
25
30
de las cuatro especies de partfculas en suspension de la Tabla 12. Los botes se sellaron engarce con valvulas de 50 pL (Valois DF31/50 RCU, Les Vaudreuil, Francia) y se llenaron con 10 mL del propulsor HFA 134a (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido) por sobrepresion a traves del vastago de la valvula. Despues de inyectar el propulsor, los botes se sometieron a ultrasonidos durante 30 segundos y se agitaron en un agitador con accion de muneca durante 30 minutos. Como control para cada configuracion se llenaron inhaladores adicionales que conteman solo partfculas en suspension y solo partfculas de agente activo.
El FF cristalino tema una densidad mayor que el propulsor HFA 134a a temperatura ambiente, al igual que las cuatro especies de partfculas en suspension en el presente ejemplo. En consecuencia, tanto las partfculas de FF como las partfculas en suspension sedimentaron en el fondo de los inhaladores a temperatura ambiente. Para analizar estos inhaladores para determinar las interacciones entre las partfculas del agente activo y las partfculas en suspension que indican una cosuspension, los inhaladores se sumergieron en un bano de etanol a < -10°C (lo que da como re- sultado un aumento de la densidad del propulsor) y se dejo que se equilibraran durante un mmimo de 30 minutos. A esta temperatura, las partfculas del agente activo FF son menos densas que las del propulsor y por lo tanto forman una crema en la parte superior del volumen de propulsor, mientras que las cuatro especies de partfculas de partfcu- las en suspension permanecen sedimentadas en el fondo del volumen de propulsor.
Las configuraciones analizadas y los resultados de las observaciones se presentan en la Tabla 13. Las partfculas del agente activo FF solas formaban una capa de crema encima del volumen del propulsor y las partfculas de trehalosa, HP-p-ciclodextrina, inulina y Ficoll PM 70 solas sedimentaban en el fondo de los viales de vidrio. Las partfculas del agente activo FF en combinacion con las partfculas en suspension de trehalosa formaron una sola capa de sedimen- to, sin partfculas cremosas o flotantes en el propulsor, lo que indica que las partfculas de FF interaccionaban con las partfculas en suspension de trehalosa, y se formaba un cosuspension. En el caso de partfculas de FF en combinacion con partfculas en suspension HP-p-ciclodextrina, estaba presente en el propulsor algo de turbidez, similar a la observada en el vial de control con solo partfculas en suspension. Ademas, se observaron algunos floculos flotantes, que podfan haber sido partfculas de FF; sin embargo, tales floculos dieron cuenta de una pequena cantidad de masa solida en relacion con el vial de control, lo que indica que algunas, si no todas las partfculas de FF estaban interac- cionando con las partfculas en suspension. Las partfculas de FF en combinacion con las partfculas en suspension de inulina formaban una sola capa de sedimento, lo que indica que se formo una cosuspension. Aunque en esta configuracion estaba presente algo de turbidez se observo una turbidez similar en el vial de control solamente con inulina. Las partfculas del agente activo FF en combinacion con las partfculas en suspension de Ficoll PM 70 formaban una capa de sedimento en el fondo del vial, lo que indicaba que se formo una cosuspension. Aunque se observo algo de turbidez y floculos flotantes en esta configuracion, se observo una turbidez similar y una frecuencia de floculos en el vial de control con solo Ficoll.
Tabla 13: Resumen de configuraciones analizadas y resultados de las observaciones
- ID del recipiente
- Contenido en 10 mL del HFA 134a Relacion entre partfculas en suspension y partfcu- las del agente activo Notas de observacion, <-10°C Cosuspension
- 0-FF
- 0,9 mg de FF n/a Formacion de crema en la parte superior n/a
- T
- 60 mg de trehalosa n/a Sedimentacion en el fondo n/a
- T-FF
- 60 mg de trehalosa, 0,9 mg de FF 67 Capa de sedimento; Sin partfculas cremosas Si
- c
- 60 mg de HP-p- ciclodextrina n/a Sedimentacion en el fondo; algo de turbidez n/a
- C-FF
- 60 mg de HP-p- ciclodextrina, 0,9 mg de FF 67 Solidos en su mayona en la capa de sedimento en el fondo; algo de turbidez; algunos floculos flotantes presentes parcial
- I
- 60 mg de inulina n/a Sedimentacion en el fondo; algo de turbidez n/a
- I-FF
- 60 mg de inulina, 0,9 mg de FF 67 Capa de sedimento; sin partfculas cremosas: algo de turbidez Si
- ID del recipiente
- Contenido en 10 mL del HFA 134a Relacion entre partfculas en suspension y partfcu- las del agente activo Notas de observacion, <-10°C Cosuspension
- F
- 60 mg de Ficoll n/a Sedimentacion en el fondo, con algunos floculos flotantes n/a
- F-FF
- 60 mg de Ficoll PM70, 0,9 de FF 67 Capa de sedimento; muy pocos floculos flotantes Si
Ejemplo 15 (referencia)
Se produjeron composiciones de cosuspensiones que inclman partfculas de los agentes activos glicopirrolato (GP) y fumarato de formoterol (FF) y se prepararon MDI que incorporaban las composiciones de cosuspensiones. Las com- 5 posiciones de cosuspensiones producidas inclman partfculas del agente activo GP, partfculas del agente activo FF o una combinacion de partfculas tanto del agente activo GP como del agente activo FF. El material GP y FF fue sumi- nistrado en forma de material cristalino micronizado con distribuciones de tamanos de partfculas como se muestra en la Tabla 14.
Se prepararon partfculas en suspension mediante emulsion secada por pulverizacion a una concentracion de la ali- 10 mentacion de 80 mg/mL con una composicion de 93,44% de DSPC (1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina) y 6,56% de cloruro de calcio anhidro (equivalente a una relacion 2:1 mol/mol de DSPC:CaCh). Durante la preparacion de la emulsion, se dispersaron la DSPC y el CaCl2 con un mezclador de alto cizallamiento a 8000-10000 rpm en un recipiente que contema agua calentada (80 ± 3°C) anadiendose lentamente PFOB durante el proceso. A continua- cion, la emulsion se proceso con 6 pases en un homogeneizador de alta presion a 68,95-172,37 MPa (10000-25000 15 psi). La emulsion se seco por pulverizacion a continuacion mediante un secador por pulverizacion equipado con una boquilla atomizadora de 10,67 mm (0,42 pulgadas) con un caudal de gas atomizador de 0,509 m3 normales/min (18 SCFM). El caudal de gas de secado se fijo en 2,038 m3 normales/min (72 SCFM) con una temperatura de entrada de 135°C, una temperatura de salida de 70°C, y un caudal de emulsion de 58 mL/min.
Las cosuspensiones se prepararon dispensando primeramente las cantidades adecuadas de partfculas de los agen- 20 tes activos GP y FF micronizados y las partfculas en suspension en un recipiente de adicion de farmacos (DAV) en el interior de una camara de humedad controlada (HR <5%). En el presente Ejemplo, las partfculas en suspension se anadieron en tres porciones iguales intercalando la adicion de GP y FF despues de la primera y segunda adicion respectivamente. El DAV se sello luego en atmosfera de nitrogeno y se conecto al recipiente de suspension que contema 12 kg de HFA-134a (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido). A continuacion, se formo una suspension anadiendo 25 0,5-1 kg de HFA-134a en el DAV, que se retiro luego del recipiente de suspension y se agito suavemente. La sus
pension se transfirio luego de nuevo al recipiente de mezclamiento de la suspension y se diluyo con mas HFA-134a para formar la suspension final a la concentracion deseada agitando suavemente con un agitador de paletas. La suspension se recirculo luego por una bomba al sistema de llenado durante un tiempo mmimo antes de iniciar el llenado. El mezclamiento y la recirculacion continuaron durante todo el proceso de llenado. Se colocaron valvulas de 30 50 |jL (Bespak, King's Lynn, Reino Unido) en botes de aluminio recubiertos con polfmero de etileno fluorado (PFP)
(Presspart, Blackburn, Reino Unido) de un volumen de 14 mL y luego se purgaron del aire, ya sea por un proceso de engarce a vacfo, o un proceso de purga con HFA-134a seguido por engarce de la valvula. Los botes engarzados se llenan luego a traves de la valvula con la cantidad apropiada de suspension, ajustada por el cilindro dosificador.
Tabla 14: Distribuciones del tamano de partfculas de glicopirrolato y fumarato de formoterol.
- Designacion
- dio(Hm) d5o(nm) dso(Mm) Amplitud
- FF API
- 0,6 1,9 4,1 1,8
- GP API
- 0,5 1,3 3,0 1,9
35
Se prepararon MDI que conteman las cosuspensiones dobles descritas en este Ejemplo para que contuvieran dos dosis diferentes de Gp y FF. Espedficamente, se realizo una primera tanda de composiciones de cosuspensiones dobles para proporcionar 18 jg por descarga de GP y 4,8 jg por descarga de FF ("dosis baja"), y se preparo una segunda tanda de composiciones de cosuspensiones dobles para proporcionar 36 jg por descarga de GP y 4,8 jg 40 por descarga de FF ("dosis alta"). Ademas de las composiciones de cosuspensiones dobles, se prepararon cosuspensiones que inclman una sola especie de partfculas de agente activo. Estas composiciones inclman partfculas del agente activo GP o partfculas del agente activo FF, y se denominaron cosuspensiones "mono" o para "monoterapia".
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Las composiciones de cosuspensiones para monoterapia se prepararon como se ha descrito para las cosuspensio- nes dobles, excepto que inclman solo una especie de partfculas de agente activo (GP o FF). Se formularon las cosuspensiones para monoterapia y se prepararon MDI para monoterapia para proporcionar las siguientes dosis emiti- das deseadas: 18 |jg por descarga de GP, y 0,5, 1,0, 3,6 o 4,8 |jg por descarga de FF. Las composiciones y los MDI que proporcionaron 0,5 jg de FF y 1 jg de FF por descarga se denominan de dosis "ultra baja" y se prepararon de una manera similar a una escala de 4 L.
Se determinaron como se ha descrito en el Ejemplo 1 las distribuciones de tamanos aerodinamicos espedficas de farmacos obtenidas con MDI que conteman las composiciones de cosuspensiones preparadas de acuerdo con este Ejemplo. La proporcionalidad de las distribuciones de tamanos aerodinamicos de GP obtenidas a partir de las cosuspensiones dobles de dosis baja y de dosis alta, asf como la equivalencia entre las cosuspensiones dobles y para monoterapia se demuestra en la Figura 21. De la misma manera, la proporcionalidad de las distribuciones de tamanos aerodinamicos de FF obtenidas a partir de las cosuspensiones dobles y para monoterapia, incluyendo las composiciones de dosis ultrabajas, bajas y altas se demuestra en la Figura 22.
Tambien se midio como se ha descrito en el Ejemplo 1 la uniformidad de la dosis emitida de los MDI para monoterapia con dosis ultra baja de FF. La DDU para el mDi con FF que contema 0,5 jg por descarga y 1,0 jg por descarga se muestra en la Figura 23. La uniformidad de la dosis emitida deseable se consigue incluso en dosis ultrabajas.
Ejemplo 16 (referencia)
El xinafoato de salmeterol (1-hidroxi-2-naftalencarboxilato de 4-hidroxi-a1-[[[6-(4-fenilbutoxi)hexil]-amino]metil]-1,3- bencenodimetanol) se recibio micronizado por el fabricante (Inke SA , Alemania) y se utilizo como partfculas de agente activo. La distribucion de tamanos de partfculas del xinafoato de salmeterol (abreviadamente en lo sucesivo SX por la expresion inglesa SalmeterolXinafoate) se determino por difraccion con laser. 50% en volumen de las par- tfcuias micronizadas presentaba un diametro optico menor que 2 jm y 90% en volumen presentaba un diametro optico menor que 3,9 jm.
Las partfculas en suspension se prepararon como sigue: Se prepararon 150 mL de una emulsion de fluorocarbono en agua de PFOB (bromuro de perfluorooctilo) estabilizado por un fosfolfpido. Se homogeneizaron 12,3 g del fosfolf- pido, DSPC (1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina) y 1,2 g de cloruro de calcio en 100 mL de agua caliente (70°C) usando un mezclador de alto cizallamiento. Durante la homogeneizacion se anadieron lentamente 65 mL de PFOB. Despues, la emulsion gruesa resultante se homogeneizo adicionalmente usando un homogeneizador de alta presion (Modelo C3, Avestin, Ottawa, Canada) a presiones de hasta 140 MPa durante 3 pases
La emulsion se seco por pulverizacion en nitrogeno usando las siguientes condiciones de secado por pulverizacion: Temperatura de entrada 90°C, temperatura de salida 69°C, caudal de alimentacion de la emulsion 2,4 mL/min, caudal total de gas 498 L/min. La distribucion de tamanos de partfculas de las partfculas en suspension y el VMD, se determinaron por difraccion con laser. 50% en volumen de las partfculas en suspension eran menores que 2,7 jm la desviacion tfpica geometrica de la distribucion era 2,0. Ademas, la distribucion de tamanos aerodinamicos de partf- culas de las partfculas en suspension se determino con un medidor de tamanos de partfculas de tiempo de vuelo. 50% en volumen de las partfculas en suspension teman un diametro aerodinamico de partfculas inferior a 1,6 jm. La gran diferencia entre el diametro aerodinamico de las partfculas y el diametro optico de las partfculas indica que las partfculas en suspension teman una baja densidad de partfculas <0,5 kg/L.
Se prepararon inhaladores dosificadores pesando 2 mg de partfculas del agente activo SX y 60 mg de partfculas en suspension en botes de aluminio recubiertos con polfmero de etileno fluorado (FEP) (Presspart, Blackburn, Reino Unido) de un volumen de 19 mL. La relacion entre partfculas en suspension y partfculas de agente activo era 30. La dosis emitida deseada que supoma 20% de la deposicion del accionador era 10 jg. Los botes se sellaron por engar- ce con valvulas de 63 jL (N° BK 357, Bespak, King's Lynn, Reino Unido) y se llenaron con 10 mL de HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) por sobrepresion a traves del vastago de la valvula. Despues de inyectar el propulsor, los botes se sometieron a ultrasonidos durante 15 segundos y se agitaron en un agitador de accion de muneca durante 30 minutos. Los botes fueron provistos de accionadores de polipropileno con un orificio de 0,3 mm (N° BK 636, Bespak, King's Lynn, Reino Unido). Se prepararon inhaladores adicionales para la observacion visual de la calidad de la suspension utilizando viales de vidrio de 15 mL que inclman un comparador lleno solamente con SX micronizado. El comportamiento como aerosol se evaluo como se ha descrito en el Ejemplo 1. El MMAD era 3,7 jm y la fraccion de partfculas finas era 48%. Debido a que los cristales de SX que forman las partfculas de agente activo y el propulsor teman densidades casi iguales a 15°C-20°C, la observacion visual se llevo a cabo en viales de vidrio que se calenta- ron hasta 30°C-35°C en un bano de agua. En estas condiciones las partfculas del agente activo SXformuladas solas sedimentaron rapidamente, pero no eran visibles cristales de SX en el fondo del vial de cosuspension.
Las partfculas del agente activo xinafoato de salmeterol micronizado se pusieron en cosuspension por asociacion con partfculas en suspension de baja densidad que habfan sido formuladas de acuerdo con la descripcion propor- cionada en la presente memoria. La asociacion entre los cristales de salmeterol y las partfculas en suspension era lo suficientemente fuerte como para superar las fuerzas de flotacion, puesto que se observo que estaba inhibida la se- dimentacion de los cristales.
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 17 (referencia)
El propionato de fluticasona (17-propionato de S-(fluorometil)6a,9-difluoro-11p-17-dihidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta- 1,4-dieno-17p-carbotioato) se recibio micronizado por el fabricante (Hovione FarmaCiencia SA, Loures Portugal) y se utilizo como partfculas de agente activo. La distribucion de tamanos de partfculas del propionato de fluticasona (FP) se determino por difraccion con laser. 50% en volumen de las partfculas micronizadas presentaba un diametro optico menor que 2,6 pm y 90% en volumen presentaba un diametro optico menor que 6,6 pm.
Las partfculas en suspension fueron del mismo lote que se utilizo en el Ejemplo 16, y la fabricacion y caractensticas de las partfculas en suspension se han descrito en dicho Ejemplo.
Se prepararon inhaladores dosificadores como se ha descrito en el Ejemplo 16. El tipo de propulsor, los pesos de relleno, la relacion entre partfculas en suspension y partfculas de agentes activos y la dosis real deseada para seis configuraciones se enumeran en la Tabla 15. Se prepararon inhaladores adicionales para la observacion visual de la calidad de la suspension utilizando viales de vidrio de 15 mL. Dos viales de vidrio de comparacion se llenaron con FP solo en HFA 134a o en HFA 227ea.
Tabla 15: Configuraciones del Ejemplo 17 y comportamiento como aerosol
- N°
- HFA Peso del relleno de FP en mg Relacion entre partfculas en suspension y partfculas del agente activo Dosis real deseada en pg FPF en % MMAD en pm
- 9A
- 134a 8 7.5 40 34 4,1
- 9B
- 227ea 31 4,6
- 9C
- 134a 16 3,75 80 33 4,5
- 9D
- 227ea 36 4,5
- 9E
- 134a 30 2 150 30 4,9
- 9F
- 227ea 31 4,9
El comportamiento como aerosol se evaluo como se ha descrito en el Ejemplo 1. Los resultados se muestran en la Tabla 15. Estas cosuspensiones se prepararon con FP micronizado que tema una distribucion de tamanos de partf- culas relativamente gruesa. El MMAD es relativamente grande y tiende a aumentar al elevarse la concentracion de FP, pero aun se encuentra en un intervalo util para la administracion de farmacos por via respiratoria. No se obser- varon diferencias significativas entre los tipos de propulsores.
La observacion visual de las configuraciones en cosuspension 9A, 9C y 9E en HFA 134a, no mostro sedimentacion de cristales de farmaco que formaran las partfculas de agentes activos. La suspension floculo lentamente y formo una, una sola capa de crema homogenea. Por el contrario, el FP micronizado en HFA 134a sedimento. El analisis de las configuraciones en HFA 227ea se realizo a 35-40°C como se ha descrito en el Ejemplo 16, debido a que el FP, a temperatura ambiente, tiene una densidad casi igual a la de este propulsor. A temperatura elevada, las partfculas del agente activo FP micronizado sedimentaron en HFA 227ea, pero no se observo sedimentacion de partfculas del agente activo en las configuraciones 9B, 9D y 9F. Los resultados muestran que el propionato de fluticasona forma cosuspensiones con las partfculas en suspension en ambos propulsores analizados, cuando se formula de acuerdo con la descripcion proporcionada en la presente memoria.
Ejemplo 18 (de referencia)
Se describe la formulacion de un producto de combinacion de partfculas del agente activo xinafoato de salmeterol (SX) y partfculas del agente activo propionato de fluticasona (FP) en un formato de cosuspension. Tanto FP como SX estan presentes en el propulsor en forma de partfculas cristalinas micronizadas. Las dos especies de partfculas micronizadas de los agentes activos estan en cosuspension con partfculas en suspension secadas por pulverizacion.
El propionato de fluticasona y el xinafoato de salmeterol utilizados eran como se ha descrito en los Ejemplos 16 y 17, respectivamente.
Las partfculas en suspension fueron del mismo lote que se utilizo en el Ejemplo 16, y la preparacion y caractensticas de las partfculas en suspension se han descrito en dicho Ejemplo.
Se prepararon inhaladores dosificadores pesando las masas deseadas de propionato de fluticasona y xinafoato de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
salmeterol micronizados y partfculas en suspension en botes de aluminio recubiertos con poUmero de etileno fluora- do (FEP) (Presspart, Blackburn, Reino Unido) de un volumen de 19 mL. Los botes se sellaron por engarce con val- vulas de 63 pL (N° BK 357, Bespak, King's Lynn, Reino Unido) y se llenaron con 10 mL de HFA 134a (1,1,1,2- tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido) por sobrepresion a traves del vastago de la valvula. Despues de inyectar el propulsor, los botes se sometieron a ultrasonidos durante 15 segundos y se agitaron en un agitador de accion de muneca durante 30 minutos. Los botes fueron provistos de accionadores de polipropileno con un orificio de 0,3 mm (N° BK 636, Bespak, King's Lynn, Reino Unido). El comportamiento como aerosol se evaluo poco despues de su preparacion de acuerdo con USP <601>como se ha descrito previamente en el Ejemplo 1. Los resulta- dos se recogen a continuacion en la Tabla 16.
Tabla 16: Resultados de una cosuspension de propionato de fluticasona (FP) y xinafoato de salmeterol (SX) del Ejemplo 18.
- Concentracion de partfculas en suspension
- Dosis de FP emitida deseada Dosis de SX Emitid a deseada FP DDU SX DDU FP FPF SX FPF FP MMAD SX MMAD
- 5,9 mg/mL
- 12 pg 25 pg 6,1% RSD* 6,1% RSD* 27% 49% 4,1 pm 3,4 pm
- * Ninguna tendencia observada. RSD = Desviacion tfpica relativa (Relative Standard Deviation)
Los MMAD de partfculas del agente activo propionato de fluticasona y de partfculas del agente activo xinafoato de salmeterol eran aceptables y similares en comportamiento como aerosol a las respectivas cosuspensiones para mo- noterapia, descritas en los Ejemplos 16 y 17, respectivamente. Se analizo la uniformidad de la dosis emitida por uso y todas las dosis individuales emitidas estaban dentro de ± 20% del valor medio, con una desviacion tfpica relativa de 6,1%.
La observacion visual de la cosuspension se llevo a cabo en viales de vidrio como se ha descrito en el Ejemplo 16. No se observo sedimentacion de partfculas de los agentes activos. La suspension floculo lentamente y formo una sola capa de crema homogenea.
Ejemplo 19 (referencia)
Se describe la formulacion del producto de combinacion de partfculas del agente activo xinafoato de salmeterol (SX) y partfculas en suspension de propionato de fluticasona (FP) en un formato de cosuspension. El SX esta presente en el propulsor en forma de partfculas del agente activo cristalino micronizado. Esta en cosuspension con las partfculas en suspension secadas por pulverizacion que incorporan FP micronizado. Para lograr esto, los cristales de FP se ponen en suspension en el material de alimentacion utilizado para preparar las partfculas en suspension basadas en ifpidos.
El propionato de fluticasona y el xinafoato de salmeterol usados para formar las partfculas de los agentes activos y las partfculas en suspension referenciadas en este ejemplo fueron como se ha descrito en los Ejemplos 16 y 17, respectivamente.
Las partfculas en suspension que conteman propionato de fluticasona se prepararon como sigue: Se prepararon 200 mL de una emulsion de fluorocarbono en agua de PFOB estabilizada por un fosfolfpido. Se dispersaron 3,3 g del fosfolfpido (DSPC) y 0,8 g de propionato de fluticasona micronizado y se disolvieron 0,3 g de cloruro de calcio dihi- drato en 100 mL de agua caliente (70°C) usando un mezclador de alto cizallamiento. Durante la dispersion se ana- dieron lentamente 44 mL de PFOB. A continuacion, esta emulsion gruesa resultante se homogeneizo adicionalmente usando un homogeneizador de alta presion a 140 MPa durante 3 pases. La homogeneizacion redujo el tamano de partfculas de los cristales de FP en suspension. La emulsion se seco por pulverizacion en nitrogeno usando las si- guientes condiciones de secado por pulverizacion: temperatura de entrada 95°C; temperatura de salida 72°C; caudal de alimentacion de la emulsion 2,4 mL/min; y caudal total de gas 525 L/min.
Se prepararon inhaladores dosificadores pesando las masas deseadas de partfculas del agente activo xinafoato de salmeterol micronizado y partfculas en suspension que conteman propionato de fluticasona en botes de aluminio recubiertos con polfmero de etileno fluorado (FEP) (Presspart, Blackburn, Reino Unido) de un volumen de 19 mL. Los botes se sellaron por engarce con valvulas de 63 pL (N° BK 357, Bespak, King's Lynn, Reino Unido) y se llenaron con 10 mL de HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido) por sobrepresion a traves del vastago de la valvula. Despues de inyectar el propulsor, los botes se sometieron a ultrasonidos durante 15 segundos y se agitaron en un agitador de accion de muneca durante 30 minutos. Los botes fueron provistos de ac-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
cionadores de polipropileno con un orificio de 0,3 mm (N° BK 636, Bespak, King's Lynn, Reino Unido). El comporta- miento como aerosol se evaluo poco despues de la preparacion de acuerdo con USP <601> como se ha descrito previamente en el Ejemplo 1. Los resultados se recogen a continuacion en la Tabla 17.
Tabla 17: Resultados de una cosuspension de partfculas del agente activo xinafoato de salmeterol (SX) con partfcu- las en suspension que contienen propionato de fluticasona (FP).
- Conc. de FP en suspension.
- Dosis emitida deseada de FP Dosis emitida de SX FP DDU SX DDU FP FPF SX FPF FP MMAD SX MMAD
- 4,2 mg/mL
- 60 pg 13 pg 9,0% RSD* 13% RSD* 55% 51% 2,8 pm 3,0 pm
Se analizo la uniformidad de la dosis emitida por uso y todas las dosis individuales emitidas estaban dentro de ± 25% del valor medio, con 9,0% de RSD para el FP y con 13% de RSD para el SX. La observacion visual de la cosuspension se realizo en viales de vidrio y no se observo sedimentacion de partfculas de los agentes activos. Los viales se dejaron sedimentar durante 24 horas sin agitacion. La suspension floculo lentamente y formo una sola capa de crema homogenea sin mostrar indicacion de separacion de SX y de partfculas en suspension.
Ejemplo 20 (referencia)
La budesonida, 16,17-(butilidenbis(oxi))-11,21-dihidroxi-(11-p,16-a)pregna-1,4-dieno-3,20-diona, se recibio microni- zado por el fabricante (AARTI, Mumbai, India) y se utilizo como partfculas de agente activo. La distribucion de tama- nos de partfculas de la budesonida se determino por difraccion con laser. 50% en volumen de las partfculas microni- zadas presentaba un diametro optico menor que 1,9 pm y 90% en volumen presentaba un diametro optico menor que 4,3 pm.
El furoato de mometasona, 17-(2-furoato) de 9a,21-dicloro-11p,17-dihidroxi-16a-metilpregna-1,4-dieno-3,20-diona, se recibio micronizado por el fabricante (AARTI, Mumbai, India) y se utilizo como partfculas de agente activo. La distribucion de tamanos de partfculas de furoato de mometasona se determino por difraccion con laser. 50% en volumen de las partfculas micronizadas presentaba un diametro optico menor que 1,6 pm, y 90% en volumen presentaba un diametro optico menor que 3,5 pm.
Se prepararon partfculas en suspension como se ha descrito en el Ejemplo 1. La emulsion se seco por pulverizacion en nitrogeno usando las siguientes condiciones de secado por pulverizacion: Temperatura de entrada 95°C, tempe- ratura de salida 72°C, caudal de alimentacion de la emulsion 2,4 L/min y caudal total de gas 498 L/min.
Se prepararon inhaladores dosificadores pesando las masas deseadas del agente activo micronizado y partfculas en suspension en viales de vidrio recubiertos de un volumen 15 mL. Los botes se sellaron por engarce con valvulas de 63 pL (Valois, Les Vaudreuil, Francia) y se llenaron con 9,2 g de HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido) por sobrepresion a traves del vastago de la valvula . Despues de inyectar el propulsor, los botes se sometieron a ultrasonidos durante 15 segundos y se agitaron en un agitador de accion de muneca durante 30 minutos. Los botes fueron provistos de accionadores de polipropileno con un orificio de 0,3 mm (N° BK 636, Bespak, King's Lynn, Reino Unido). El comportamiento como aerosol se evaluo poco despues de la preparacion de acuerdo con USP <601> como se ha descrito previamente en el Ejemplo 1. Las concentraciones de la suspension fueron 0,8 mg/mL para las partfculas de agente activo budesonida, 1,1 mg/mL para las partfculas de agente activo furoato de mometasona, y 6 mg/mL para las partfculas en suspension. La relacion entre las partfculas en suspension y las partfculas de agente activo fue 7.5 para budesonida y 5,5 para furoato de mometasona. Las dosis reales deseadas fueron 40 pg para la budesonida y 55 pg para el furoato de mometasona.
La observacion visual de las configuraciones en cosuspension no mostro sedimentacion de partfculas de los agentes activos. Las suspensiones flocularon y formaron una capa de crema. Los viales se dejaron sedimentar durante 16 horas sin agitacion. No eran visibles partfculas de agentes activos en el fondo de los viales de la cosuspension. La asociacion entre partfculas de los agentes activos y las partfculas en suspension era lo suficientemente fuerte para superar las fuerzas de flotacion, puesto que estaba satisfactoriamente inhibida la sedimentacion de las partfculas de los agentes activos.
Ejemplo 21 (referencia)
Se preparo y evaluo una composicion de cosuspension ilustrativa como se ha descrito en la presente memoria. La composicion inclrna una combinacion de los agentes activos glicopirrolato (GP) y fumarato de formoterol (FF). El GP estaba presente en el propulsor en forma de partfculas del agente activo cristalino micronizado. Estaban en cosus
5
10
15
20
25
30
35
40
pension con partfculas en suspension secadas por pulverizacion que inclman FF dispuesto dentro del material que forma las partfculas en suspension. Para lograr esto, el FF se disolvio en el material de alimentacion utilizado para preparar las partfculas en suspension basadas en Kpidos.
Las partfculas del agente activo GP se formaron micronizando el glicopirrolato usando un molino de chorro. La distribucion de tamanos de partfculas de las partfculas del agente activo glicopirrolato se determino por difraccion con laser. 50% en volumen de las partfculas del agente activo presentaba un diametro optico menor que 1,7 pm y 90% en volumen presentaba un diametro optico menor que 3,5 pm.
Las partfculas en suspension que conteman FF se prepararon como sigue: Se prepararon 654 mL de una emulsion de fluorocarbono en agua de PFOB (bromuro de perfluorooctilo) estabilizado por un fosfolfpido; se homogeneizaron 26,5 g del fosfolfpido, DSPC (1,2-diesteroil-sn-glicero-3-fosfocolina) y 2,4 g de cloruro de calcio en 276 mL de agua caliente (80°C) usando un mezclador de alto cizallamiento; y durante la homogenizacion se anadieron lentamente 142 mL de PFOB. Despues, la emulsion gruesa resultante se homogeneizo adicionalmente usando un homogenei- zador de alta presion (Modelo C3, Avestin, Ottawa, Canada) a presiones de hasta 170 MPa durante 5 pases. Se disolvieron 552 mg de FF en 273 mL de agua caliente (50°C) y la mayor parte de la solucion se combino con la emulsion usando un mezclador de alto cizallamiento. La emulsion se seco por pulverizacion en nitrogeno usando las siguientes condiciones de secado por pulverizacion: temperatura de entrada 95°C; temperatura de salida 68°C; caudal de alimentacion de emulsion 2,4 mL/min; y caudal total de gas 498 L/min. La fraccion masica final de formoterol en el polvo secado por pulverizacion fue 2%.
Se preparo de manera similar un segundo lote de partfculas en suspension que conteman FF. La fraccion masica de FF en el polvo secado por pulverizacion fue 1% para este lote. Se preparo un tercer lote de partfculas en suspension sin FF.
La distribucion de tamanos de partfculas de las partfculas en suspension (VMD) se determino por difraccion con laser. Para ambos lotes de partfculas en suspension que conteman FF, 50% en volumen era menor que 3,5 pm y la desviacion tfpica geometrica de la distribucion era 1,7. Para las partfculas en suspension sin FF, 50% en volumen era menor que 3,2 pm y la desviacion tfpica geometrica de la distribucion era 1,8.
Se prepararon MDI pesando las masas deseadas de partfculas de agente activos y partfculas en suspension en botes de aluminio recubiertos con polfmero de etileno fluorado (FEP) (Presspart, Blackburn, Reino Unido) de un volumen de 19 mL. Los botes se sellaron por engarce con valvulas de 63 pL (N° BK 357, Bespak, King's Lynn, Reino Unido) y se llenaron con 12,4 g de hFa 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido) por sobrepresion a traves del vastago de la valvula. Las concentraciones de suspension resultante y la dosis emitida deseada que supone 20% de deposicion del accionador se recogen en la Tabla 18a para tres configuraciones dife- rentes (Configuraciones (1A a 1C). Despues de inyectar el propulsor, los botes se sometieron a ultrasonidos durante 15 segundos y se agitaron en un agitador de accion de muneca durante 30 minutos. Los botes fueron provistos de accionadores de polipropileno con un orificio de 0,3 mm (N° BK 636, Bespak, King's Lynn, Reino Unido).
Tabla 18a. Configuraciones de las cosuspensiones de la combinacion glicopirrolato-fumarato de formoterol del Ejemplo 21
- GP Partfculas en suspension 1 Partfculas en suspension 2 Relacion entre las partfculas en suspension y las partfculas de agentes activos Dosis real
- N°
- Cs [mg/mL] Contenido de FF Cs [mg/ mL] Cs [Mg / mL] GP [pg] FF [pg]
- 1A
- 0,48 1,9% 3,2 - 6,7 24,0 3,2
- 1B
- 1,0% 6,4 - 13,3
- 1C
- 1,9% 3,2 3,2 13,3
Los MDI llenos se almacenaron con las valvulas hacia abajo en dos condiciones diferentes: refrigerados a 5°C sin envoltura y a temperatura ambiente controlada a 25°C/60% de HR y con una envoltura de papel de aluminio. Se llevaron a cabo analisis de comportamiento como aerosol y de uniformidad de la dosis emitida en diferentes tiempos. Se evaluo el comportamiento como aerosol poco despues de la preparacion de acuerdo con USP <601>. Para la determinacion de la distribucion de tamanos de partfculas se utilizo un Next Generation Impactor (NGI) que funcio- naba a un caudal de 30 L/min. Se insertaron botes de muestra en un accionador con dos descargas de residuos y dos descargas adicionales de cebado de residuos. Se recogieron cinco descargas en el NGI con una garganta se-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
gun USP unida. La valvula, el accionador, la garganta, las copas del NGI, las zonas y el filtro se lavaron con disol- vente dispensado volumetricamente. Las soluciones de muestra se analizaron usando un metodo cromatografico espedfico de farmacos. La fraccion de partfculas finas se definio utilizando la suma de la suma de las zonas 3 a tra- ves del filtro. El analisis de la uniformidad de la dosis emitida por uso se realizo empleando un aparato de muestreo de la uniformidad de dosis como se ha descrito en USP <601>. Se insertaron inhaladores y se cebaron como se ha descrito antes. Se recogieron dos descargas y se analizaron al principio, a la mitad y al final de su uso.
No se observaron tendencias en el comportamiento como aerosol ni en la uniformidad de la dosis emitida durante el estudio (3 meses) o en funcion de la temperatura de almacenamiento. Por lo tanto, se reunieron todos los resultados de los analisis de comportamiento como aerosol. La Tabla 18b muestra el comportamiento medio de las diferentes configuraciones. La dosis de partfculas finas es la suma de la masa recogida en las zonas 3 hasta el filtro del impac- tador, normalizada por la dosis medida. El comportamiento medio como aerosol para las tres configuraciones fue equivalente.
Tabla 18b: Comportamiento medio como aerosol para las cosuspensiones en combinacion del Ejemplo 21
- N°
- MMAD en jm FPD en %
- FF
- GP FF GP
- 1A
- 2,8 3,4 52 44
- 1B
- 2,9 3,6 51 45
- 1C
- 2,9 3,6 51 45
Se analizo la uniformidad del contenido de la dosis durante la vida del bote para ambos agentes activos del produc- to de combinacion. Las Figuras 24 y 26 muestran la dosis real para las Configuraciones 1A y 1 B, respectivamente, normalizadas por las dosis medidas reales del bote. Suponiendo una deposicion del accionador de 20% la dosis real deseada para ambos agentes activos era 80%. Las dosis individuales de FF y GP estan representadas por puntos y triangulos, respectivamente. La lmea continua indica la media de las dosis de formoterol, y la lmea discontinua re- presenta la media de las dosis de glicopirrolato. Las Figuras 25 y 27 muestran la relacion de las dosis reales normalizadas para las configuraciones 1A y 1B, respectivamente. El resultado indica que la relacion de dosis se mantuvo constante durante de la vida del bote. Ademas, la variabilidad de la relacion de dosis es mucho menor que la de las dosis individuales, lo que indica que se formo y se mantuvo durante la vida del bote una cosuspension con una relacion consistente entre vehmulo y agente activo.
Los resultados muestran que, cuando se formularon de acuerdo con la descripcion proporcionada en la presente memoria, las cosuspensiones de productos en combinacion se formaron con partmulas en suspension que conteman uno de los ingredientes farmaceuticos activos, en este caso FF. Las relaciones entre partmulas en suspension y par- tfculas de agentes activos se pueden ajustar para conseguir la uniformidad de contenido de dosis deseada, mante- niendo mientras similar comportamiento como aerosol.
Ejemplo 22 (referencia)
Se prepararon MDI que conteman FF y GP para proporcionar dosis emitidas deseadas de 2,4 y 18 |jg por descarga de Ff y GP, respectivamente. El agente activo GP estaba micronizado y tema valores de d-io, dso, dgo y de la ampli- tud de la distribucion de 0,6, 1,7, 3,6 y 1,9 jm, respectivamente, segun se midio por difraccion con laser como se ha descrito el Ejemplo 21. El FF se incorporo a las partmulas en suspension secadas por pulverizacion y se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 21, con una composicion de 2% de FF, 91,5% de DSPC y 6,5% de CaCl2. Los MDI con GP, FF y GP + FF se prepararon pesando las masas deseadas de partmulas de agentes activos y partmu- las en suspension en botes de aluminio recubiertos con polfmero de etileno fluorado (FEP) (Presspart, Blackburn, Reino Unido) de un volumen de 19 mL. Los botes se sellaron por engarce con valvulas de 50 jL (N° BK 357, Bes- pak, King's Lynn, Reino Unido) y se llenaron con 10,2 g de HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido) por sobrepresion a traves del vastago de la valvula. Despues de inyectar el propulsor, los botes se sometieron a ultrasonidos durante 15 segundos y se agitaron en un agitador de accion de muneca durante 30 minutos. Los botes fueron provistos de accionadores de polipropileno con un orificio de 0,3 mm (N° BK 636, Bes- pak, King's Lynn, UK).
Se evaluaron las caractensticas de estabilidad a largo plazo y de emision de estas composiciones en los MDI. En particular, se evaluaron la distribucion de tamanos de partmulas del aerosol y las caractensticas de dosis emitidas de tales composiciones de acuerdo con USP <601> como se ha descrito en el Ejemplo 21, en diversas condiciones y, en algunos casos, durante penodos de tiempo que se extendfan hasta 12 meses. Por ejemplo, como se muestra en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
la Figura 28, la uniformidad de la dosis emitida proporcionada por las composiciones preparadas de acuerdo con el Ejemplo 21 se conservo sustancialmente, incluso despues de 12 meses de almacenamiento de tales composiciones a 5°C o despues de 4,5 meses a 25°C y 60% de humedad relativa (HR) para las muestras almacenadas en el interior de bolsas de papel de aluminio para minimizar la entrada de agua en el bote MDI (es decir, "almacenamiento prote- gido").
Tambien se evaluo el comportamiento como aerosol de dichas composiciones en condiciones de almacenamiento no protegido que se extendio hasta 12 meses y en condiciones de almacenamiento protegido que se extendio hasta 6 meses. Como se muestra en la Figura 29, las distribuciones de tamanos de partfculas de GP y FF proporcionadas por esta composicion de cosuspension se conservaron sustancialmente despues de 12 meses de almacenamiento protegido a 5°C y de seis meses en condiciones de almacenamiento no protegido a 25°C y 60% de HR. Como se muestra en la Figura 30, incluso bajo condiciones de estres (40°C, 75% de HR), las composiciones no mostraron ninguna degradacion notable en la distribucion de tamanos de partfculas de GP y FF emitidas desde los inhaladores dosificadores despues de seis meses.
Como puede verse en la Figura 31 el comportamiento como aerosol de la composicion de cosuspension en combinacion que inclrna ambos agentes activos GP y FF no fue diferente del comportamiento como aerosol conseguido por una composicion en suspension que inclrna solo FF o una composicion de cosuspension que contema solo GP, demostrando que las propiedades del aerosol de los agentes activos individuales son sustancialmente las mismas que las conseguidas desde cosuspensiones de un unico componente o de un combinacion doble.
Ejemplo 23 (referencia)
Se produjo una composicion de cosuspension doble ilustrativa de acuerdo con la presente descripcion y se prepara- ron inhaladores dosificadores que incorporaban la composicion. La composicion inclrna una combinacion de glicopi- rrolato (GP) y fumarato de formoterol (FF), habiendo sido cada uno proporcionado en forma de un material cristalino micronizado. Se preparo un MDI con la cosuspension cristalina combinada por llenado semiautomatico de la suspension. La cosuspension doble consistfa en una combinacion de dos ingredientes farmaceuticos activos microcris- talinos (tambien denominados "API" por la expresion inglesa Active Pharmaceutical Ingredients) tanto en singular como en plural), GP y FF, en cosuspension con las partfculas en suspension en el propulsor HFA 134a. La cosuspension doble se formulo para proporcionar una dosis emitida de 18 jg de GP por descarga y 4,8 |jg de FF por des- carga. En la preparacion de las composiciones de cosuspensiones dobles, en ciertas composiciones, el material API FF utilizado se denomino "grueso", mientras que en otras composiciones, el material API FF utilizado se denomino "fino". Tanto si las composiciones de cosuspensiones incorporaban FF grueso o fino, las composiciones se formula- ron para proporcionar una dosis emitida de de FF de 4,8 jg por descarga. Las caractensticas de tamanos de partf- culas para los materiales API, FF grueso, FF fino y GP usados en la formulacion de las composiciones de cosuspensiones descritas en este Ejemplo se detallan en la Tabla 19. Ademas de las composiciones de cosuspensiones dobles, se formulo una composicion de cosuspension para monoterapia que incorporaba un unico agente activo FF. La cosuspension de FF para monoterapia utilizo el API FF grueso. Se preparo un MDI para monoterapia utilizando dicha cosuspension de FF para monoterapia y se formulo y preparo el MDI para monoterapia con FF para proporcionar una dosis emitida de 4,8 jg de FF por descarga.
Se prepararon partfculas en suspension a partir de una emulsion secada por pulverizacion a una concentracion de la alimentacion de 80 mg/mL con una composicion de 93,44% de DSPC (1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina) y 6,56% de cloruro de calcio anhidro (equivalente a una relacion DSPC:CaCl2 2:1 mol/mol). Durante la preparacion de la emulsion, el DSPC y CaCl2 se dispersaron con un mezclador de alto cizallamiento a 8000-10000 rpm en un reci- piente que contema agua calentada (80 ± 3°C) anadiendo lentamente PFOB durante el proceso. A continuacion, la emulsion se proceso con 6 pases en un homogeneizador de alta presion a 68,95-172,37 MPa (10000-25000 psi). La emulsion se seco por pulverizacion a continuacion en un secador por pulverizacion equipado con una boquilla atomi- zadora de 10,67 mm (0,42 pulgadas) con un caudal de gas atomizador ajustado a 0,509 m3 normales/min (18 SCFM). El caudal de gas de secado se ajusto 2,038 m3 normales/min (72 SCFM) con una temperatura de entrada de 135°C, una temperatura de salida 70°C, y un caudal de emulsion de 58 mL/min.
Para la fabricacion del MDI, se preparo un recipiente de adicion de farmacos (DAV) para el llenado con suspension de la siguiente manera: en primer lugar se anadio la mitad de la cantidad de partfculas en suspension, a continuacion se introdujeron los materiales microcristalinos, y por ultimo se anadio en la parte superior la otra mitad de las partfculas en suspension. Los materiales se anadieron al recipiente en un ambiente de humedad controlada de <10% de HR. A continuacion, el DAV se conecto a un recipiente para suspension de 4 L y se inundo con el propulsor HFA 134a y luego se mezclo con cuidado para formar una suspension. Luego la suspension se volvio a transferir al recipiente de mezclamiento de la suspension y se diluyo con HFA-134a adicional para formar la suspension final a la concentracion deseada agitando suavemente con un agitador de paletas. La temperatura en el interior del recipiente se mantuvo en 21-23°C durante toda la produccion de lotes. Despues de recirculacion durante 30 minutos la suspension se introdujo en botes de aluminio recubiertos con polfmero de etileno fluorado (FEP) (Presspart, Blackburn, Reino Unido) de 14 mL de volumen a traves de valvulas de 50 jL (Bespak, King's Lynn, Reino Unido). Se seleccio- naron al azar botes de muestra para el analisis total del bote para asegurar las cantidades de formulacion correctas. El diametro optico y la distribucion de tamanos de partfculas de dos lotes de partfculas de formoterol micronizado se determinaron por difraccion con laser como se ha descrito en el Ejemplo 1. La Tabla 19 muestra los valores de dio,
5
10
15
20
25
30
35
d50 y dso para los diferentes lotes de material micronizado utilizados. Los valores de dio, dso y dgo representan los tamanos de partfculas en los cuales la distribucion en volumen acumulativo proporcionada por el instrumento medi- dor del tamano de partfculas llega a 10%, 50% y 90%, respectivamente.
Las distribuciones del tamano de partfculas proporcionadas por ambas formulaciones de cosuspensiones dobles preparadas de acuerdo con este Ejemplo se compararon con la distribucion de tamanos de partfcuias proporcionada por composiciones de cosuspensiones preparadas de acuerdo con el Ejemplo 21. Los resultados de esta compara- cion se proporcionan en la Tabla 20, donde "% de FPF de FF" y "% de FPF de GP" representan la masa de partfcu- las finas del agente activo especificado en las zonas 3 a traves del filtro de un NGI, dividida por la masa del acciona- dor, y multiplicado por 100.
Tabla 19: Distribuciones del tamano de partfculas para el fumarato de formoterol y glicopirrolato micronizados utilizados para preparar cosuspensiones dobles
- Denominacion
- dio(Hm) d5o(nm) dso(Mm) Amplitud
- API FF grueso
- 0,6 1,9 4,4 2,0
- API FF fino
- 0,5 1,3 2,3 1,5
- API GP
- 0,5 1,3 3,0 1,9
Tabla 20: Distribuciones del tamano de partfculas para diferentes cosuspensiones de GP/FF ilustrativas
- MMAD % de FPF MMAD % de FPF MMAD % de FPF
- de FF de FF de GP de GP de DSPC de DSPC
- Cosuspension doble 1 (FF grueso)
- 3,4 59% 2,9 65% 2,9 64%
- Cosuspension doble 2 (FF fino)
- 2,7 62% 3,0 62% 3,1 62%
- FF secado por pulverizacion
- 2,7 66% 2,9 65% No anali- zado No anali- zado
Se evaluo el comportamiento como aerosol de las composiciones de cosuspensiones dobles preparadas de acuerdo con este Ejemplo y se comparo con el de la composicion de cosuspension preparada de acuerdo con el Ejemplo 21, determinandose el comportamiento como aerosol de acuerdo con USP <601> como se ha descrito en el Ejemplo 1. Los resultados de dichas comparaciones se proporcionan en la Figura 32 a Figura 34. Como es facilmente apreciado con referencia a estas figuras, independientemente de si el material formoterol cristalino usado para proporcionar la cosuspension doble era fino o grueso, las distribuciones del tamano de partfculas de FF y GP para las composiciones de cosuspensiones dobles fueron sustancialmente las mismas que las conseguidas por la composicion de cosuspension preparada de acuerdo con el Ejemplo 21, donde el FF se incorporo en las partfculas en suspension por secado por pulverizacion.
Ademas, se determino la uniformidad de la dosis emitida para GP y FF proporcionada por las composiciones de cosuspensiones dobles como se ha descrito en este Ejemplo de acuerdo con USP <601> como se ha descrito el Ejemplo 1. Los resultados de esta determinacion se ilustran en la Figura 35. Las formulaciones de cosuspensiones dobles proporcionaron caractensticas de DDU deseables tanto para el GP como el FF puesto que todas las descar- gas emitfan las dosis esperadas dentro de ± 25% del valor medio.
Ejemplo 24
Se prepararon composiciones de cosuspensiones dobles con partfculas en suspension que inclrnan furoato de mo- metasona (MF) o budesonida (BD), y se prepararon MDI que inclrnan las composiciones. La composicion de cosuspension triple inclrna una combinacion de partfculas de los agentes activos glicopirrolato (GP) cristalino y fumarato de formoterol (FF) en cosuspension con partfculas en suspension que inclrnan MF o BD. Cada uno de las API se proporciono en forma de material cristalino micronizado.
Se prepararon partfculas en suspension que conteman 50% (p/p) de BD o MF, como sigue: Se realizo una homoge- neizacion con alto cizallamiento de una dispersion que contema 2,8 g de DSPC (1,2-diestearoil-sn-glicero-3-
5
10
15
20
25
30
35
40
fosfocolina) y 0,26 g de cloruro de calcio en 400 mL de agua caliente (75°C) usando un mezclador de alto cizalla- miento mientras se anadfan lentamente 56,6 g de PFOB. Se anadio a la emulsion gruesa resultante MF o BD micro- nizado (en relacion en peso 1:1a DSPC), que se homogeneizo mas usando un homogeneizador de alta presion (Modelo C3, Avestin, Ottawa, CA) a presiones de hasta 170 MPa durante 3 a 5 pases. La emulsion se seco por pul- verizacion usando las siguientes condiciones de secado por pulverizacion: temperatura de entrada 90-95°C; tempe- ratura de salida 95-72°C; caudal de alimentacion de la emulsion 2-8 mL/min; caudal total de nitrogeno 525-850 L/min. La distribucion de tamanos de pardculas de los polvos resultantes se determino por difraccion con laser, 50% en volumen de las partfculas en suspension eran menores que 1,8 pm, la amplitud de la distribucion era 1,6 pm. Se prepararon botes de MDI que conteman partfculas en suspension que conteman 50% (p/p) de MF o BD, con el fin de obtener 50 o 100 pg por descarga de MF o BD, respectivamente. Se prepararon inhaladores dosificadores pesando las masas deseadas de partfculas en suspension que conteman los agentes activos y, en algunos casos, partfculas en suspension adicionales, para conseguir una concentracion total de la suspension de 5,5 mg/mL, en botes de alu- minio recubiertos con polfmero de etileno fluorado (FEP) (Presspart, Blackburn , Reino Unido) de un volumen de 14 mL. Los botes se sellaron por engarce con valvulas de 50 pL (Bespak, King's Lynn, Reino Unido) y se llenaron con 10 mL de HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido) por sobrepresion a traves del vastago de la valvula. Despues de inyectar el propulsor, los botes se sometieron a ultrasonidos durante 15 segundos y se agitaron en un agitador de accion de muneca durante 30 minutos. Los botes fueron provistos de accionadores de polipropileno con un orificio de 0,3 mm (Bespak, King's Lynn, Reino Unido).
Se determinaron las distribuciones de tamanos de partfculas de aerosol de los MDI anteriores de acuerdo con USP <601> como se ha descrito en el Ejemplo 1, y los resultados se muestran en la Tabla 21. Se produjo una serie comparable de botes que conteman partfculas en suspension que conteman MF o BD en combinacion con partfculas de los agente activos GP y FF. Se anadio suficiente material API GP y FF micronizado a dichos botes en cantidades suficientes para proporcionar dosis emitidas deseadas de 36 pg por descarga y 6 pg por descarga de GP y FF, respectivamente. En algunos casos, se anadieron partfculas en suspension adicionales preparadas como se ha descrito en el Ejemplo 1 para conseguir una concentracion total de la suspension de 5,5 mg/mL.
Se determinaron las distribuciones de tamanos de partfculas de aerosol de los MDI anteriores con cosuspensiones triples de acuerdo con USP <601> como se ha descrito en el Ejemplo 1, mostrandose los resultados en la Tabla 22. La comparacion de los resultados de la Tabla 21 y la Tabla 22 demuestra que el diametro aerodinamico medio ma- sico del corticosteroide en las suspensiones de un solo componente era equivalente al obtenido en las composicio- nes de combinacion triple correspondientes. Como era el caso de las composiciones de cosuspensiones que conteman una combinacion de dos agentes activos diferentes, las composiciones de cosuspensiones triples preparadas de acuerdo con la presente descripcion evitaban un efecto de combinacion. Ademas, las fracciones de partfculas finas de los agentes activos microcristalinos son en su mayona independientes del tipo del corticosteroide en las composiciones para monoterapia o de combinacion triple, incluso aunque las dosis por descarga de MF o BD sean sustancialmente diferentes.
Tabla 21: MDI con suspension en el propulsor HFA 134a que contienen partfculas en suspension de corticosteroi- des. Propiedades de los aerosoles, diametro aerodinamico en masa y fraccion de partfculas finas determinados por impacto en cascada espedfico de farmacos
- Concentracion de la suspension (mg/mL) MMAD (pm) FPF (%)
- Furoato de mometasona
- 5,5 2,88 61,0
- Budesonida
- 5,6 3,20 61,7
Tabla 22: MDI con suspension de combinacion triple en el propulsor HFA 134a que incluyen partfculas en suspension que contienen corticosteroides (furoato de mometasona o budesonida), un LAMA(Glicopirrolato) y un LABA (fu- marato de formoterol). Diametro aerodinamico medio en masa y fraccion de partfculas finas determinados por impacto en cascada espedfico de farmacos.
- Concentracion de la suspension(mg/mL) Farmaco MMAD (pm) FPF (%)
- Triple A
- 2,3 Formoterol 3,96 44,4
- Glicopirrolato
- 3,71 49,0
5
10
15
20
25
30
35
40
- Concentracion de la suspension(mg/mL) Farmaco MMAD (pm) FPF (%)
- Mometasona 2,90 61,6
- Triple B* (*con partfculas en suspension anadidas)
- 5,6 Formoterol 3,52 44,4
- Glicopirrolato
- 3,34 49,0
- Mometasona
- 2,54 61,6
- Triple C
- 5,5 Formoterol 3,89 47,1
- Glicopirrolato
- 3,74 50,0
- Budesonida
- 3,12 63,1
Ejemplo 25 (referencia)
Se prepararon inhaladores dosificadores que conteman una composicion de cosuspension triple de acuerdo con la presente descripcion. La composicion inclrna un combinacion de partfculas de los agentes activos glicopirrolato (GP), fumarato de formoterol (FF) y furoato de mometasona (MF), habiendo sido cada uno proporcionado en forma de material API cristalino micronizado..
Se preparo un MDI con cosuspension triple por llenado semiautomatico de la suspension. La cosuspension triple consistfa en una combinacion de tres ingredientes farmaceuticos activos microcristalinos que formaban tres especies diferentes de partfculas de agentes activos: MF (corticosteroide); GP (LAMA); y FF (LABA). Estas tres especies de partfculas diferentes de agentes activos se pusieron en cosuspension con partfculas en suspension en el propulsor HFA 134a. La cosuspension triple se formulo para las siguientes dosis emitidas deseadas: 50 |jg por descarga de MF; 36 jg por descarga de GP; y 4,8 jg por descarga de FF. Ademas de la cosuspension triple, se produjo una cosuspension para monoterapia que inclrna solo MF. La cosuspension de MF para monoterapia inclrna partfculas del agente activo MF en cosuspension en el propulsor con partfculas en suspension como se ha descrito en este Ejemplo, y se formulo para proporcionar una dosis emitida deseada de 50 jg por descarga de MF.
Se prepararon partfculas en suspension a partir de una emulsion secada por pulverizacion a una concentracion de la alimentacion de 80 mg/mL con una composicion de 93,44% de DSPC (1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina) y 6,56% de cloruro de calcio anhidro (equivalente a una relacion de DSPC:CaC^2:1 mol/mol). Durante la preparacion de la emulsion, se dispersaron el DSPC y el CaCl2 con un mezclador de alto cizallamiento a 8000-10000 rpm en un recipiente que contema agua calentada (80 ± 3°C) anadiendo lentamente PFOB durante el proceso. A continuacion, la emulsion se proceso con 5 pases en un homogeneizador de alta presion a 68,95-172,37 MPa (10000-25000 psi). La emulsion se seco por pulverizacion a continuacion en un secador por pulverizacion equipado con una boquilla atomizadora de 10,67 mm (0,42 pulgadas) con caudal de gas atomizador ajustado a 0,509 m3 normales/min (18 SCFM). El caudal de gas de secado se ajusto en 2,038 m3 normales/min (72 SCFM) con una temperatura de entrada de 135°C, una temperatura de salida de 70°C, y un caudal de emulsion de 58 mL/min..
Para la preparacion del MDI, se utilizo un recipiente de adicion de farmacos (DAV) para el llenado de la suspension de la siguiente manera: en primera lugar se anadio la mitad de la cantidad de partfculas en suspension, a continuacion se introdujeron los materiales microcristalinos, y por ultimo se anadio en la parte superior la otra mitad de las partfculas en suspension. Los materiales se anadieron al recipiente en un ambiente de humedad controlada de <10% de HR. A continuacion, el DAV se conecto a un recipiente de suspension de 4 L y se inundo con el propulsor HFA 134a y luego se mezclo con un agitador de barra magnetica. La temperatura en el interior del recipiente se mantuvo en 21-23°C durante toda la produccion de lotes. Despues de recirculacion del lote durante 30 minutos se llenaron botes con la mezcla de suspension a traves de valvulas de EPDM de 50 jL. Se seleccionaron botes de muestra al azar para el analisis total de los botes para asegurar las cantidades correctas de formulacion. El lote de MDI con cosuspension triple recien fabricado se puso en cuarentena de una semana antes del analisis inicial de comportamiento del producto. Se preparo un MDI solo con furoato de mometasona llenando con suspension de la misma manera botes de aluminio recubiertos con polfmero de etileno fluorado (FEP) (Presspart, Blackburn, Reino Unido) de un volumen de 14 mL. Los botes se sellaron por engarce con valvulas de 50 jL (Bespak, King's Lynn, Reino Unido) y se llenaron con 10 mL de HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, Reino Unido) por sobrepresion a traves del vastago de la valvula. Los botes fueron provistos de accionadores de polipropileno con
un orificio de 0,3 mm (Bespak, King's Lynn, Reino Unido).
La distribucion primaria de tamanos de partfculas de todos los API microcristalinos se determino por difraccion con laser como se ha descrito en el Ejemplo 1 y los resultados se muestran en la Tabla 23. La distribucion de tamanos aerodinamicos de partfculas y el diametro aerodinamico medio en masa de todos los componentes tras la descarga 5 de los MDI con la suspension se determino por impacto en cascada especffico de farmacos de acuerdo con USP <601> como se ha descrito en el Ejemplo 1 y se muestra en la Tabla 24.
Tabla 23: MDI con cosuspension microcristalina triple en el propulsor HFA 134a. Distribucion primaria de tamanos de partfculas determinada por difraccion con laser (Sympatec).
- Materiales
- x10 (pm) x50 (pm) x90 (pm) Amplitud
- Furoato de mometasona (MF) micronizado
- 0,4 1,1 2,8 2,2
- Glicopirrolato (GP) micronizado
- 0,5 1,3 3,0 1,8
- Fumarato de formoterol (FF) dihidrato micronizado
- 0,6 1,9 4,1 1,8
10 Tabla 24,. MDI con cosuspension triple en propulsor HFA 134a que contiene corticosteroide (furoato de mometaso-
na), un LABA (fumarato de formoterol) y un LAMA (glicopirrolato) microcristalinos. Las propiedades de los aerosoles, el diametro aerodinamico medio en masa y la fraccion de partfculas finas se determinaron por impacto en cascada especffico de farmacos (NGI).
- Concentracion de la suspension (mg/mL) Farmaco MMAD (pm) FPF (%)
- Triple
- Mometasona 3,18 62,6
- (Corticosteroide,
- 6 Formoterol 3,50 59,5
- LABA, LAMA)
- Glicopirrolato 2,97 64,1
- Mono (corticosteroide)
- 6 Mometasona 3,36 58,9
15 Se evaluo la uniformidad de la dosis emitida y el comportamiento como aerosol conseguidos por las cosuspensiones triples preparadas de acuerdo con este Ejemplo de acuerdo con USP <601> como se ha descrito en el Ejemplo 1. La Figura 36 ilustra las DDU de GP, FF y MF conseguidas a partir de dos botes que contenfan MF solo, y dos botes que contenfan MF, GP y FF preparados de acuerdo con este Ejemplo. La DDU de MF emitido desde la configura- cion con MF para monoterapia es equivalente a la conseguida con la composicion de cosuspension triple. Las distri- 20 buciones de tamanos de partfculas del aerosol conseguidas para FF y GP a partir de la composicion de cosuspension triple de este Ejemplo se compararon con la obtenida a partir de la cosuspension que contenfa los dos agentes activos, FF y GP preparadas de acuerdo con el Ejemplo 15. Las distribuciones de tamanos aerodinamicos de partfculas de FF y GP son equivalentes tanto si son emitidas desde las composiciones que contenfan tanto dos agentes activos como tres agentes activos como se muestra en las Figuras 37 y 38, respectivamente, por lo tanto, las com- 25 posiciones de cosuspensiones triples preparadas de acuerdo con la presente descripcion evitaron un efecto de com- binacion.
Ejemplo 26 (referencia)
Se produjeron composiciones de cosuspensiones triples ilustrativas de acuerdo con la presente descripcion y se prepararon inhaladores dosificadores que incorporaban las composiciones. Las cosuspensiones triples inclufan gli- 30 copirrolato (GP) o bromuro de tiotropio (TB) en combinacion con los agentes activos fumarato de formoterol (FF) y furoato de mometasona (MF), usandose cada API en forma de material cristalino micronizado.
Se prepararon dos lotes separados de MDI con suspension que contenfan tres ingredientes farmaceuticos activos (API), un corticosteroide, un LAMA y un LABA. Los API se proporcionaron en forma de materiales microcristalinos que servfan como partfculas de agentes activos en cosuspension con las partfculas en suspension preparadas como 35 se ha descrito en la presente memoria. Las composiciones de cosuspensiones triples preparadas como se describe
5
10
15
20
25
30
en este Ejemplo se prepararon anadiendo las partfculas de los agente activos y las partfculas en suspension a un propulsor HFA 134a.
Se formulo la cosuspension triple que contema glicopirrolato (GFM triple) para emitir 40 jg por descarga de MF; 13 |jg por descarga de GP; y 4,8 jg por descarga de FF. Las partfculas de agentes activos se pusieron en cosuspension con las partfculas en suspension preparadas usando una emulsion compuesta de 93,46% de DSPC (1,2- diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina) y 6,54% de cloruro de calcio anhidro secado por pulverizacion con una concen- tracion de la alimentacion de 80 mg/mL. La relacion molar DSPC:CaCl2de las partfculas en suspension fue 2:1. Las partfculas en suspension se combinaron con las partfculas de agentes activos en el propulsor para una concentra- cion deseada de partfculas en suspension en la formulacion de 6 mg/mL. La distribucion primaria de tamanos de partfculas de las partfculas de agentes activos microcristalinos, determinada por medidas de difraccion con laser Sympatec como se ha descrito en el Ejemplo 1 se muestra a continuacion en la Tabla 25.
Se preparo la cosuspension triple que contema bromuro de tiotropio (TFM triple) usando bromuro de tiotropio (TB) anhidro. La cosuspension triple de TFM se formulo para emitir 50 jg por descarga de MF; 9 jg por descarga de TB; y 4,8 jg por descarga de FF. Se prepararon las partfculas en suspension como se ha descrito en relacion con la cosuspension GFM triple, y las partfculas de agentes activos se pusieron en cosuspension con las partfculas en suspension a una concentracion deseada de partfculas en suspension de 6 mg/mL. La distribucion primaria de tamanos de partfculas de las partfculas de agentes activos microcristalinos, determinada por medidas de difraccion con laser Sympatec como se ha descrito en el Ejemplo 1 se muestra a continuacion en la Tabla 26.
Se determinaron la distribucion de tamanos de partfculas de aerosol, la fraccion de partfculas finas, y el diametro aerodinamico mediano en masa para las composiciones de cosuspensiones triples descritas en este Ejemplo de acuerdo con USP <601> como se ha descrito en el Ejemplo 1. La Tabla 27 recoge el comportamiento del MmAd y la FPF para la GFM triple y la TFM triple, mientras que las propiedades de los aerosoles deseables conseguidas por las cosuspensiones GFM triple y tFm triple se muestran en la Figura 39 (que muestra las distribuciones del tamanos aerodinamicos de partfculas de GP y TB obtenidas a partir de GFM triple y TFM triple, respectivamente). Las fracciones de partfculas finas de los agentes activos microcristalinos individuales, conseguidas en las formulaciones triples son notablemente similares a pesar de las diferencias de tamano de las partfculas de agentes activos, lo que demuestra los beneficios de las composiciones descritas en la presente invencion.
Tabla 25., Distribucion primaria de tamanos de partfculas de GFM triple de farmacos cristalinos micronizados determinada por difraccion con laser (Sympatec).
- Materiales
- d-io (jm) d50(jm) d90 (jm) Amplitud
- Furoato de mometasona micronizado
- 0,4 1,0 2,3 1,9
- Glicopirrolato micronizado
- 0,5 1,4 3,4 2,1
- Fumarato de formoterol dihidrato micronizado
- 0,5 1,4 2,7 1,9
Tabla 26: Distribucion primaria de tamanos de partfculas de TFM triple determinada por difraccion con laser (Sympa- tec).
- Materiales
- d-i0 (jm) d50 (jm) d90 (jm) Amplitud
- Furoato de mometasona micronizado
- 0,4 1,1 2,8 2,2
- Bromuro de tiotropio anhidro micronizado
- 0,5 1,3 3,9 2,7
- Fumarato de formoterol dihidrato micronizado
- 0,6 1,9 4,1 1,9
Tabla 27: Propiedades de los aerosoles con GFM triple y TFM triple, diametro aerodinamico medio en masa y frac- cion de pardculas finas determinados por impacto en cascada espedfico de farmacos
- Concentracion de la suspension (mg/mL) Farmaco MMAD (pm) FFP (%)
- GFM triple
- 6 Formoterol 2,80 65,3
- Glicopirrolato
- 2,90 49,5
- Mometasona
- 3,10 49,2
- TFM triple
- 6 Formoterol 3,82 42,4
- Tiotropio
- 3,79 42,0
- Mometasona
- 4,00 43,6
Claims (25)
- 5101520253035404550REIVINDICACIONES1. Una cosuspension administrate desde un inhalador dosificador, comprendiendo la cosuspension estable:un medio de suspension que comprende un propulsor HFA farmaceuticamente aceptable;una pluralidad de partfculas de agentes activos que comprenden una combinacion de agentes activos seleccio- nados de: (a) una combinacion de formoterol y budesonida o sus sales, esteres, solvatos, enantiomeros y mez- clas de enantiomeros, y(b) una combinacion de glicopirrolato, formoterol y budesonida o sus sales, esteres, solvatos, enantiomeros y mezclas de enantiomeros; yuna pluralidad de partfculas en suspension respirables, en donde la pluralidad de partfculas en suspension respi- rables estan situadas conjuntamente con la pluralidad de partfculas de agentes activos a pesar de las diferencias de flotacion entre las partfculas de agentes activos y las partfculas en suspension dentro del medio de suspension;en donde las partfculas en suspension respirables son microestructuras perforadas que comprenden DSPC (1,2- diesteroil-sn-glicero-3-fosfocolina) y cloruro de calcio.
- 2. Una cosuspension de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde las partfculas en suspension presentan un diame- tro optico mediano en volumen entre 0,5 pm y 15 pm.
- 3. Una cosuspension de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde las partfculas en suspension estan incluidas en el medio de suspension a una concentracion seleccionada entre hasta 30 mg/mL y hasta 25 mg/mL.
- 4. Una cosuspension de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde las partfculas en suspension estan incluidas en el medio de suspension a una concentracion seleccionada entre 1 mg/mL y 15 mg/mL, 3 mg/mL y 10 mg/ L, y 1,5 mg/mL y 10 mg/mL.
- 5. Una cosuspension de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la masa total de las partfculas en suspension excede a la masa total de las partfculas de agentes activos, la relacion entre la masa total de las partfculas en suspension y la masa total de partfculas de agentes activos se selecciona entre por encima de 1, preferiblemente un valor seleccionado de hasta 1,5, hasta 5, hasta 10, hasta 15, hasta 17, hasta 20, hasta 30, hasta 40, hasta 50, hasta 60, hasta 75, hasta 100, hasta 150 y hasta 200.
- 6. Una cosuspension de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la masa total de las partfculas en suspension excede a la masa total de las partfculas de agentes activos, al menos uno de los agentes activos incluidos en las partfculas de agentes activos es un agente activo altamente potente y la relacion entre la masa total de las partfculas en suspension y la masa total de las partfculas de agentes activos se selecciona entre 10 y 150, entre 15 y 125, y entre 25 y 75.
- 7. Una cosuspension de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde las partfculas en suspension permanecen situadas conjuntamente con las partfculas de agentes activos incluso cuando estan someti- das a fuerzas de flotacion amplificadas por centrifugacion a una aceleracion seleccionada de aceleraciones de al menos 1 g, al menos 10 g, al menos 50 g y al menos 100 g.
- 8. Una cosuspension de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la sal farmaceuticamente aceptable de glicopirrolato se selecciona de fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, fosfato, formia- to, acetato, trifluoroacetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartrato, malato, maleato, succinato, benzoato, p- clorobenzoato, difenil-acetato o trifenilacetato, o-hidroxibenzoato, p-hidroxibenzoato, 1-hidroxinaftalen-2-carboxilato, 3-hidroxi-naftalen-2-carboxilato, metanosulfonato y bencenosulfonato.
- 9. Una cosuspension de acuerdo con la reivindicacion 8, en donde la sal farmaceuticamente aceptable de glicopirrolato es bromuro de 3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidinio.
- 10. Una cosuspension de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la sal farmaceuticamente aceptable de formoterol se selecciona de sales de acidos clorhfdrico, bromhndrico, sulfurico, fosforico, fuma- rico, maleico, acetico, lactico, cftrico, tartarico, ascorbico, succmico, glutarico, gluconico, tricarbalflico, oleico, benzoi- co, p-metoxibenzoico, salicflico, o- y p-hidroxibenzoico, p-clorobenzoico, metanosulfonico, p-toluenosulfonico y 3- hidroxi-2-naftaleno-carboxflico.
- 11. Una cosuspension de acuerdo con la reivindicacion 10, en donde la sal farmaceuticamente aceptable de formoterol es fumarato de formoterol.
- 12. Una cosuspension de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde al menos un agente activo esta presente en forma cristalina o sustancialmente cristalina.51015202530354045
- 13. Una cosuspension de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde todos los agentes activos estan presentes en forma cristalina o sustancialmente cristalina.
- 14. Un inhalador dosificador que comprende un bote con una valvula de salida que incluye un accionador para dis- pensar un volumen medido, conteniendo dicho bote una cosuspension como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el inhalador dosificador presenta una uniformidad de la dosis emitida ( "DDU" ) para la formulacion de cosuspension seleccionada de una DDU de ± 30%, o mejor, una DDU de ± 25%, o mejor, y una DDU de ± 20%, o mejor, durante el vaciado del bote.
- 15. Un inhalador dosificador de acuerdo con la reivindicacion 14, en donde el inhalador dosificador dispensa la cosuspension con una fraccion de partfculas finas inicial y se mantiene sustancialmente la fraccion de partfculas finas inicial dispensada desde el inhalador dosificador de manera que durante el vaciado del bote, la fraccion de partfculas finas emitida desde el inhalador dosificador se mantiene dentro de 80% de la fraccion inicial de partfculas finas, den- tro de 90% de la fraccion inicial de partfculas finas o dentro de 95% de la fraccion de partfculas finas inicial.
- 16. Un inhalador dosificador de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 o 15, en donde la formulacion de cosuspension contenida dentro del bote del inhalador dosificador es estable en almacenamiento durante al menos seis meses.
- 17. Un inhalador dosificador de acuerdo con la reivindicacion 14, en donde el inhalador dosificador presenta una uniformidad de la dosis emitida ("DDU") para la formulacion de cosuspension seleccionada de una DDU de ± 30%, o mejor, un DDU de ± 25%, o mejor, y una DDU de ± 20%, o mejor, durante el vaciado del bote, despues de que dicho bote sea sometido a temperaturas que alternan entre -5°C y 40°C cada 6 horas durante un penodo de seis sema- nas.
- 18. Un inhalador dosificador de acurdo con la reivindicacion 15, en donde la fraccion de partfculas finas se mantiene sustancialmente durante el vaciado del bote, despues de que dicho bote sea sometido a temperaturas que alternan entre -5°C y 40°C cada 6 horas durante un penodo de seis semanas.
- 19. Una cosuspension tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para uso en medicina.
- 20. Una cosuspension tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para uso en el tratamien- to de un paciente que padece una enfermedad o afeccion pulmonar inflamatoria u obstructiva..
- 21. Una cosuspension para uso de acuerdo con la reivindicacion 20, en donde la enfermedad o trastorno pulmonar se selecciona de al menos una de asma, EPOC, exacerbacion de la hiperreactividad de las vfas respiratorias como consecuencia de una terapia con otros farmacos, rinitis alergica, sinusitis, vasoconstriccion pulmonar, inflamacion, alergias, respiracion dificultosa, smdrome de dificultad respiratoria, hipertension pulmonar, inflamacion pulmonar y obstruccion asociada con la fibrosis qrnstica.
- 22. Una cosuspension para su uso de acuerdo con la reivindicacion 21, en donde la enfermedad o trastorno es EPOC.
- 23. Una cosuspension de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, en donde la pluralidad de partfculas de agentes activos comprende una combinacion de agentes activos seleccionados de una combinacion de formoterol y budesonida o sus sales, esteres, solvatos, enantiomeros y mezclas de enantiomeros.
- 24. Una cosuspension de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, en donde la pluralidad de partfculas de agentes activos comprende una combinacion de agentes activos seleccionados de una combinacion de glicopirrolato, formoterol y budesonida o sus sales, esteres, solvatos, enantiomeros y mezclas de enantiomeros.
- 25. Una cosuspension de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y para uso de acuerdo con las reivindicaciones 23 y 24, en donde el agente activo formoterol esta incluido en la composicion a una concentracion suficiente para proporcionar una dosis emitida de formoterol seleccionada de hasta 30 |jg, hasta 10 |jg, hasta 5 |jg, hasta 2,5 jig, hasta 2 jig, o hasta 1,5 jig por descarga del inhalador dosificador.
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US18256509P | 2009-05-29 | 2009-05-29 | |
US182565P | 2009-05-29 | ||
US25817209P | 2009-11-04 | 2009-11-04 | |
US258172P | 2009-11-04 | ||
US30936510P | 2010-03-01 | 2010-03-01 | |
US309365P | 2010-03-01 | ||
US34553610P | 2010-05-17 | 2010-05-17 | |
US345536P | 2010-05-17 | ||
PCT/US2010/036650 WO2010138862A2 (en) | 2009-05-29 | 2010-05-28 | Compositions for respiratory delivery of active agents and associated methods and systems |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2589135T3 true ES2589135T3 (es) | 2016-11-10 |
Family
ID=42269864
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES10727551.3T Active ES2589135T3 (es) | 2009-05-29 | 2010-05-28 | Composiciones para administración por vía respiratoria de agentes activos y métodos y sistemas asociados |
ES16164845T Active ES2772253T3 (es) | 2009-05-29 | 2010-05-28 | Composiciones para administración pulmonar de antagonistas muscarínicos de acción prolongada y agonistas del receptor adrenérgico beta-2 de acción prolongada y métodos y sistemas asociados |
ES10727553.9T Active ES2593429T3 (es) | 2009-05-29 | 2010-05-28 | Administración por vía respiratoria de agentes activos |
ES16164844T Active ES2774391T3 (es) | 2009-05-29 | 2010-05-28 | Composiciones, métodos y sistemas para la administración respiratoria de dos o más agentes activos |
ES16164849T Active ES2774367T3 (es) | 2009-05-29 | 2010-05-28 | Composiciones para el suministro respiratorio de agentes activos y métodos y sistemas asociados |
ES10721258.1T Active ES2592536T3 (es) | 2009-05-29 | 2010-05-28 | Composiciones para administración a los pulmones de antagonistas muscarínicos de acción prolongada y agonistas de los receptores beta-2-adrenérgicos de acción prolongada y métodos y sistemas asociados |
Family Applications After (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES16164845T Active ES2772253T3 (es) | 2009-05-29 | 2010-05-28 | Composiciones para administración pulmonar de antagonistas muscarínicos de acción prolongada y agonistas del receptor adrenérgico beta-2 de acción prolongada y métodos y sistemas asociados |
ES10727553.9T Active ES2593429T3 (es) | 2009-05-29 | 2010-05-28 | Administración por vía respiratoria de agentes activos |
ES16164844T Active ES2774391T3 (es) | 2009-05-29 | 2010-05-28 | Composiciones, métodos y sistemas para la administración respiratoria de dos o más agentes activos |
ES16164849T Active ES2774367T3 (es) | 2009-05-29 | 2010-05-28 | Composiciones para el suministro respiratorio de agentes activos y métodos y sistemas asociados |
ES10721258.1T Active ES2592536T3 (es) | 2009-05-29 | 2010-05-28 | Composiciones para administración a los pulmones de antagonistas muscarínicos de acción prolongada y agonistas de los receptores beta-2-adrenérgicos de acción prolongada y métodos y sistemas asociados |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (11) | US8808713B2 (es) |
EP (6) | EP2435024B1 (es) |
JP (10) | JP5873013B2 (es) |
KR (7) | KR20180130602A (es) |
CN (6) | CN102596176B (es) |
AR (3) | AR076806A1 (es) |
AU (3) | AU2010253776B2 (es) |
BR (3) | BRPI1011220B1 (es) |
CA (3) | CA2763936C (es) |
CY (7) | CY1118034T1 (es) |
DK (6) | DK3106149T3 (es) |
ES (6) | ES2589135T3 (es) |
FR (1) | FR19C1040I2 (es) |
HK (6) | HK1169026A1 (es) |
HR (6) | HRP20161102T1 (es) |
HU (8) | HUE047834T2 (es) |
IL (3) | IL216467B (es) |
LT (8) | LT3111926T (es) |
LU (2) | LUC00124I2 (es) |
ME (1) | ME03631B (es) |
MX (4) | MX350164B (es) |
NL (1) | NL300995I2 (es) |
NO (2) | NO2019026I1 (es) |
PH (1) | PH12017500778A1 (es) |
PL (6) | PL3111927T3 (es) |
PT (6) | PT3106149T (es) |
RU (5) | RU2016117972A (es) |
SI (6) | SI2435025T1 (es) |
SM (3) | SMT201600326B (es) |
TW (9) | TWI695723B (es) |
WO (3) | WO2010138884A2 (es) |
ZA (4) | ZA201108275B (es) |
Families Citing this family (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2300568T3 (es) | 2002-03-20 | 2008-06-16 | Mannkind Corporation | Aparato de inhalacion. |
CA2575692C (en) | 2004-08-20 | 2014-10-14 | Mannkind Corporation | Catalysis of diketopiperazine synthesis |
BR122019022692B1 (pt) | 2004-08-23 | 2023-01-10 | Mannkind Corporation | Composição terapêutica em pó seco contendo dicetopiperazina, pelo menos um tipo de cátion e um agente biologicamente ativo |
US10002325B2 (en) | 2005-03-30 | 2018-06-19 | Primal Fusion Inc. | Knowledge representation systems and methods incorporating inference rules |
HUE028691T2 (en) | 2005-09-14 | 2016-12-28 | Mannkind Corp | A method for formulating a drug based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces towards active ingredients |
EP1986679B1 (en) | 2006-02-22 | 2017-10-25 | MannKind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
AR072114A1 (es) | 2008-06-13 | 2010-08-04 | Mannkind Corp | Un inhalador de polvo seco y sistema para suministro de farmacos |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
BRPI0914308B8 (pt) | 2008-06-20 | 2021-06-22 | Mannkind Corp | sistema de inalação |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
TWI695723B (zh) * | 2009-05-29 | 2020-06-11 | 美商沛爾醫療股份有限公司 | 用於經由呼吸道輸送活性劑的組成物以及相關方法與系統 |
US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
RU2571331C1 (ru) * | 2010-06-21 | 2015-12-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
US10474647B2 (en) | 2010-06-22 | 2019-11-12 | Primal Fusion Inc. | Methods and devices for customizing knowledge representation systems |
JP6133270B2 (ja) | 2011-04-01 | 2017-05-24 | マンカインド コーポレイション | 薬剤カートリッジのためのブリスター包装 |
AU2011368334A1 (en) * | 2011-05-17 | 2013-11-21 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods & systems for respiratory delivery of two or more active agents |
CN105106200A (zh) * | 2011-05-17 | 2015-12-02 | 珍珠治疗公司 | 用于呼吸递送两种或多种活性剂的组合物、方法和系统 |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
GB201113662D0 (en) * | 2011-08-08 | 2011-09-21 | Prosonix Ltd | Pharmaceutical compositions |
JP6018640B2 (ja) | 2011-10-24 | 2016-11-02 | マンカインド コーポレイション | 疼痛を緩和するのに有効な鎮痛組成物並びに当該組成物を含む乾燥粉末及び乾燥粉末薬剤輸送システム |
US9763965B2 (en) * | 2012-04-13 | 2017-09-19 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Aggregate particles |
SG11201500218VA (en) | 2012-07-12 | 2015-03-30 | Mannkind Corp | Dry powder drug delivery systems and methods |
CN102872027B (zh) * | 2012-09-18 | 2014-03-12 | 刘晓忠 | 一种治疗肺部疾病的药物颗粒的制备和吸入式复方气雾剂的制备 |
CA2897464C (en) * | 2013-01-28 | 2021-05-18 | Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. | Methods of treating autoimmune, respiratory and inflammatory disorders by inhalation of roflumilast n-oxide |
SG11201505556VA (en) * | 2013-01-31 | 2015-08-28 | Prosonix Ltd | Pharmaceutical compositions comprising multi-component crystalline particles suitable for use in inhalation therapy |
GB201301721D0 (en) * | 2013-01-31 | 2013-03-20 | Prosonix Ltd | Pharmaceutical Preparations |
CN105307639B (zh) * | 2013-03-04 | 2020-06-30 | 博赏医药卢森堡责任有限公司 | 包含与载体颗粒结合的活性剂纳米颗粒的干药物组合物 |
CN105209013B (zh) * | 2013-03-14 | 2019-04-26 | 诺华股份有限公司 | 喷雾干燥制剂经喷雾混合的脱非晶化 |
US20140275517A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Pearl Therapeutics, Inc. | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
US11554229B2 (en) | 2013-03-26 | 2023-01-17 | OptiNose Inc. | Nasal administration |
JP6473738B2 (ja) | 2013-04-01 | 2019-02-20 | パルマトリックス,インコーポレイテッド | チオトロピウム乾燥粉末 |
US9393202B2 (en) * | 2013-04-26 | 2016-07-19 | Chiesi Farmaceutici S.P.A | Particle size reduction of an antimuscarinic compound |
JP2016519160A (ja) * | 2013-05-22 | 2016-06-30 | パール セラピューティクス,インコーポレイテッド | 3つ以上の活性薬剤を呼吸性送達するための組成物、方法、及びシステム |
AU2014290438B2 (en) | 2013-07-18 | 2019-11-07 | Mannkind Corporation | Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods |
BR112016007771B1 (pt) * | 2013-10-07 | 2023-03-28 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inalador de pó seco e uso de propionato de fluticasona e salmeterol |
TR201802607T4 (tr) * | 2013-11-22 | 2018-03-21 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | Bir solunabilir ilaç. |
GB201321717D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Pharmachemie Bv | Inhalable Medicaments |
GB201402556D0 (en) | 2014-02-13 | 2014-04-02 | Crystec Ltd | Improvements relating to inhalable particles |
US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
CN104188941B (zh) * | 2014-09-02 | 2016-11-16 | 重庆和平制药有限公司 | 一种制备盐酸克仑特罗吸入粉雾剂的方法 |
EP3200799A4 (en) * | 2014-10-01 | 2018-05-30 | ALS Mountain LLC | Pharmaceutical composition comprising aspirin, metformin, and serotonin with non-ionic surfactant |
MA41378A (fr) * | 2015-01-20 | 2017-11-28 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | Inhalateur de poudre sèche comprenant du propionate de fluticasone et du xinafoate de salmétérol |
US20160310410A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Glenmark Specialty S.A. | Pharmaceutical compositions comprising arformoterol and glycopyrronium |
WO2017108917A1 (en) | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions for use in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
WO2017157265A1 (zh) * | 2016-03-15 | 2017-09-21 | 广东东阳光药业有限公司 | 喷雾剂、喷雾装置以及喷雾组件 |
WO2017201003A1 (en) * | 2016-05-17 | 2017-11-23 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Materials and methods for treating chronic cough |
WO2018002779A1 (en) | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Philip Morris Products S.A. | Nicotine particles |
ES2957459T3 (es) | 2016-09-19 | 2024-01-19 | Mexichem Fluor Sa De Cv | Composición farmacéutica que comprende glicopirrolato |
JP6906947B2 (ja) * | 2016-12-22 | 2021-07-21 | キヤノン株式会社 | 画像処理装置、撮像装置、画像処理方法およびコンピュータのプログラム |
CN106943350A (zh) * | 2017-03-14 | 2017-07-14 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 含毒蕈碱受体拮抗剂和β2受体激动剂的气雾剂及制备方法 |
CN107243080B (zh) * | 2017-06-21 | 2021-11-12 | 上海上药信谊药厂有限公司 | 一种吸入式气雾剂、其原料组合物及制备方法 |
KR102428545B1 (ko) * | 2017-10-09 | 2022-08-04 | 펄 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 약물 전달 시스템 및 관련 방법 |
JP7372727B2 (ja) | 2017-11-20 | 2023-11-01 | 三菱重工業株式会社 | 系統運用者側コンピュータ、発電事業者側コンピュータ、電力システム、制御方法及びプログラム |
CN112789033A (zh) * | 2018-10-02 | 2021-05-11 | 学校法人名城大学 | 吸入粉末剂、其评价方法及其用途 |
CN109632555B (zh) * | 2018-12-28 | 2021-07-27 | 上海新黄河制药有限公司 | 一种富马酸福莫特罗无定型含量的动态蒸汽吸附分析方法 |
WO2020229966A1 (en) * | 2019-05-10 | 2020-11-19 | Glenmark Pharmaceutical Limited | Stable aerosol composition for inhalation comprising glycopyrronium |
CN112137957B (zh) | 2019-06-26 | 2022-07-29 | 长风药业股份有限公司 | 一种药用吸入气雾剂及其制备方法 |
US20200405700A1 (en) * | 2019-06-27 | 2020-12-31 | Cai Gu Huang | Inhalable formulation of a solution containing formoterol fumarate and aclidinium bromide |
CN112972384B (zh) * | 2019-12-02 | 2022-03-18 | 长风药业股份有限公司 | 一种格隆溴铵和茚达特罗原料药微粉混合物的制备方法 |
EP4106722A1 (en) * | 2020-02-20 | 2022-12-28 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Pressurised metered dose inhalers comprising a buffered pharmaceutical formulation |
JP2023526098A (ja) * | 2020-05-18 | 2023-06-20 | オレクソ・アクチエボラゲット | 薬物送達のための新しい医薬組成物 |
US20220000767A1 (en) * | 2020-07-06 | 2022-01-06 | Sensory Cloud, Inc. | Nasal hygiene compositions, antimicrobial treatments, devices, and articles for delivery of same to the nose, trachea and main bronchi |
WO2022016068A1 (en) * | 2020-07-16 | 2022-01-20 | Tbd Pharma Llc | Dexamethasone solution for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (sars-cov-2) infections |
TW202241410A (zh) * | 2021-01-08 | 2022-11-01 | 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 | 可經由定量吸入器遞送的藥物組合物 |
JP2024049405A (ja) * | 2021-02-22 | 2024-04-10 | 興和株式会社 | 新規吸入剤 |
KR20240042438A (ko) | 2021-07-09 | 2024-04-02 | 아스트라제네카 파마수티컬스 엘피 | 에어로졸 약물 전달을 위한 조성물, 방법 및 시스템 |
WO2023094826A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-06-01 | Orexo Ab | Pharmaceutical composition comprising adrenaline |
WO2023119093A1 (en) | 2021-12-20 | 2023-06-29 | Astrazeneca Ab | Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery |
WO2023212191A1 (en) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | Astrazeneca Ab | Combination of albuterol and budesonide for the treatment of asthma |
CN117357485A (zh) * | 2023-11-01 | 2024-01-09 | 山东京卫制药有限公司 | 一种改良的可吸入的载体颗粒及应用 |
Family Cites Families (176)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2956062A (en) * | 1959-02-26 | 1960-10-11 | Robins Co Inc A H | Esters of amino alcohols |
US3994974A (en) | 1972-02-05 | 1976-11-30 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives |
SE378109B (es) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
US4187301A (en) | 1978-04-05 | 1980-02-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 6 alpha, 6 beta-difluoro-3-oxoandrost-4-enes |
JPS56138200A (en) * | 1980-02-15 | 1981-10-28 | Glaxo Group Ltd | Androstane carbothioate compound |
EP0057401B1 (en) | 1981-02-02 | 1984-08-01 | Schering Corporation | Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
ZW6584A1 (en) | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
GB8432063D0 (en) | 1984-12-19 | 1985-01-30 | Riker Laboratories Inc | Physically modified steroids |
US5707634A (en) | 1988-10-05 | 1998-01-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Finely divided solid crystalline powders via precipitation into an anti-solvent |
GB8903593D0 (en) | 1989-02-16 | 1989-04-05 | Pafra Ltd | Storage of materials |
IL95590A (en) | 1989-09-08 | 1996-06-18 | Glaxo Group Ltd | Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate |
FR2651678B1 (fr) | 1989-09-08 | 1992-04-30 | Glaxo Group Ltd | Composition pharmaceutique a base de salmeterol et de dipropionate de beclometasone. |
US5610163A (en) * | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
SG45171A1 (en) | 1990-03-21 | 1998-01-16 | Boehringer Ingelheim Int | Atomising devices and methods |
IE912999A1 (en) | 1990-09-07 | 1992-03-11 | Abbott Lab | Phenanthridine compounds |
HU213401B (en) | 1990-09-10 | 1997-06-30 | Schering Corp | Process for producing mometasone furoate monohydrate and pharmaceutical composition containing it |
DE4108393A1 (de) | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
US5635563A (en) | 1991-04-01 | 1997-06-03 | Tomoegawa Paper Co., Ltd. | Polyaniline derivatives and their production process |
SE9302777D0 (sv) | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
AU659645B2 (en) | 1991-06-26 | 1995-05-25 | Inhale Therapeutic Systems | Storage of materials |
DE69232462T2 (de) | 1991-12-18 | 2002-10-10 | Astrazeneca Ab | Formoterol und budesonide enthaltende zusammensetzung |
US6582728B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
US5849263A (en) | 1993-03-30 | 1998-12-15 | Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority | Pharmaceutical compositions containing alkylaryl polyether alcohol polymer |
GB9313642D0 (en) | 1993-07-01 | 1993-08-18 | Glaxo Group Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
ES2193186T3 (es) | 1993-12-02 | 2003-11-01 | Abbott Lab | Composiciones medicamentosas en aerosol para la utilizacion con gases propulsores sin cfc. |
SE9404080L (sv) | 1993-12-28 | 1995-06-29 | Ciba Geigy Ag | Förfarande för framställning av en optiskt ren enantiomer av formoterol |
US5837699A (en) | 1994-01-27 | 1998-11-17 | Schering Corporation | Use of mometasone furoate for treating upper airway passage diseases |
AU680727B2 (en) | 1994-02-09 | 1997-08-07 | Kinerton Limited | Process for drying a material from solution |
GB9413202D0 (en) * | 1994-06-30 | 1994-08-24 | Univ Bradford | Method and apparatus for the formation of particles |
DE4440337A1 (de) * | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
ATE236617T1 (de) * | 1994-12-22 | 2003-04-15 | Astrazeneca Ab | Aerosol-arzneiformulierungen |
US5612053A (en) * | 1995-04-07 | 1997-03-18 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release insufflation carrier for medicaments |
GB9507768D0 (en) | 1995-04-13 | 1995-05-31 | Glaxo Group Ltd | Method of apparatus |
US6258341B1 (en) * | 1995-04-14 | 2001-07-10 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stable glassy state powder formulations |
US6309671B1 (en) | 1995-04-14 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems | Stable glassy state powder formulations |
CA2218074C (en) * | 1995-04-14 | 2002-10-08 | Mohammed Eljamal | Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility |
US5833891A (en) | 1996-10-09 | 1998-11-10 | The University Of Kansas | Methods for a particle precipitation and coating using near-critical and supercritical antisolvents |
DE19614421C2 (de) | 1996-04-12 | 1999-12-16 | Biovision Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines biodegradierbaren Knochenersatz- und Implantatwerkstoffes und biodegradierbarer Knochenersatz- und Implantatwerkstoff |
GB9610821D0 (en) | 1996-05-23 | 1996-07-31 | Glaxo Wellcome Inc | Metering apparatus |
GB9612297D0 (en) * | 1996-06-11 | 1996-08-14 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
US6054488A (en) * | 1996-06-11 | 2000-04-25 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal aerosol formulations of formoterol |
US5886200A (en) * | 1996-07-01 | 1999-03-23 | Schering Corporation | Process for the preparation of 17-esters of 9 α, 21-dihalo-pregnane-11 β, 17 α-diol-20-ones |
US6068832A (en) * | 1996-08-29 | 2000-05-30 | Schering Corporation | Chlorofluorocarbon-free mometasone furoate aerosol formulations |
SE9603669D0 (sv) | 1996-10-08 | 1996-10-08 | Astra Ab | New combination |
US6040344A (en) | 1996-11-11 | 2000-03-21 | Sepracor Inc. | Formoterol process |
PT937041E (pt) * | 1996-11-11 | 2003-09-30 | Christian R Noe | Utilizacao de um sal farmaceuticamente aceitavel de (3r,2'r)-3-¬(ciclopentil-hidroxifenilacetil)oxi|-1,1-dimetil-pirrolidinio para a preparacao de um medicamento |
SE9700135D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
CN1149076C (zh) | 1997-03-20 | 2004-05-12 | 先灵公司 | 粉末附聚物的制备方法 |
US6129905A (en) * | 1997-04-21 | 2000-10-10 | Aeropharm Technology, Inc. | Aerosol formulations containing a sugar as a dispersant |
US6010935A (en) | 1997-08-21 | 2000-01-04 | Micron Technology, Inc. | Self aligned contacts |
SE9703407D0 (sv) | 1997-09-19 | 1997-09-19 | Astra Ab | New use |
US6433040B1 (en) | 1997-09-29 | 2002-08-13 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized bioactive preparations and methods of use |
US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
EP1019020A1 (en) | 1997-09-29 | 2000-07-19 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized bioactive preparations and methods of use |
US6309623B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
US6946117B1 (en) * | 1997-09-29 | 2005-09-20 | Nektar Therapeutics | Stabilized preparations for use in nebulizers |
US20020017295A1 (en) | 2000-07-07 | 2002-02-14 | Weers Jeffry G. | Phospholipid-based powders for inhalation |
US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
DE69939075D1 (de) | 1998-03-05 | 2008-08-21 | Senju Pharma Co | Pharmazeutische Zusammenstellung zur Vorbeugung und Behandlung von mit Zellkrankheiten des Augenhintergrundes zusammenhängenden Krankheiten |
SE9802073D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Astra Ab | New use |
US6260549B1 (en) * | 1998-06-18 | 2001-07-17 | Clavius Devices, Inc. | Breath-activated metered-dose inhaler |
US6451285B2 (en) | 1998-06-19 | 2002-09-17 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant |
DE59911149D1 (de) | 1998-07-24 | 2004-12-30 | Jago Res Ag Muttenz | Medizinische aerosolformulierungen |
PT1102579E (pt) * | 1998-08-04 | 2003-07-31 | Jago Res Ag | Formulacoes de aerossol medicinais |
EP1131059B1 (de) * | 1998-11-13 | 2003-03-05 | Jago Research Ag | Trockenpulver zur inhalation |
GB9912639D0 (en) * | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Improvements in and relating to treatment of respiratory conditions |
GB9826284D0 (en) | 1998-12-01 | 1999-01-20 | Rhone Poulence Rorer Limited | Process |
US6004537A (en) | 1998-12-18 | 1999-12-21 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol |
EP2258183A1 (en) | 1998-12-22 | 2010-12-08 | The University of North Carolina at Chapel Hill | Compounds and uses for the treatment of airway diseases and for the delivery of airway drugs |
GB9902689D0 (en) * | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB9903759D0 (en) * | 1999-02-18 | 1999-04-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB9904919D0 (en) * | 1999-03-03 | 1999-04-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
CZ298489B6 (cs) | 1999-03-05 | 2007-10-17 | Chiesi Farmaceutici S. P. A. | Prášek pro použití v inhalátoru |
SE9900833D0 (sv) * | 1999-03-09 | 1999-03-09 | Astra Ab | Novel combination |
DE19921693A1 (de) * | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
EP1169019B1 (en) | 1999-04-14 | 2003-02-26 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical aerosol formulation |
US20100197719A1 (en) | 1999-05-12 | 2010-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
WO2001000312A1 (en) | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying process for preparing dry powders |
ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
PT102343B (pt) | 1999-08-02 | 2003-11-28 | Hovione Farmaciencia Sa | Processo para a preparacao de furoato mometasona |
US6586008B1 (en) * | 1999-08-25 | 2003-07-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying |
WO2001032144A1 (en) * | 1999-10-29 | 2001-05-10 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dry powder compositions having improved dispersivity |
DE19961300A1 (de) | 1999-12-18 | 2001-06-21 | Asta Medica Ag | Vorratssystem für Arzneimittel in Pulverform und damit ausgestatteter Inhalator |
US6596261B1 (en) | 2000-01-25 | 2003-07-22 | Aeropharm Technology Incorporated | Method of administering a medicinal aerosol formulation |
IT1317846B1 (it) | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
GB0008660D0 (en) * | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Arakis Ltd | The treatment of respiratory diseases |
US20030026766A1 (en) | 2000-04-13 | 2003-02-06 | Mark Sanders | Medicaments for treating respiratory disorders comprising formoterol and fluticasone |
US7442388B2 (en) | 2000-05-10 | 2008-10-28 | Weers Jeffry G | Phospholipid-based powders for drug delivery |
US20060257324A1 (en) * | 2000-05-22 | 2006-11-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
AU2000265583A1 (en) | 2000-08-15 | 2002-02-25 | Carsten Berg | Quaternary ammonium salts of 1,2-benzisothiazolin-3-one. preparation and use as biocides |
FI20002215A0 (fi) | 2000-10-06 | 2000-10-06 | Orion Yhtymae Oyj | Yhdistelmäpartikkelit |
US20040081627A1 (en) * | 2000-10-09 | 2004-04-29 | Jinks Phillip A | Medicinal aerosol formulations |
US6908928B2 (en) | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
DK2283818T3 (en) * | 2000-11-30 | 2017-10-16 | Vectura Ltd | Process for preparing particles for use in a pharmaceutical composition |
PT2283817T (pt) | 2000-11-30 | 2016-08-22 | Vectura Ltd | Método de fabrico de partículas para utilização numa composição farmacêutica |
GB0029562D0 (en) | 2000-12-04 | 2001-01-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2433335C (en) | 2000-12-29 | 2010-04-20 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
US20020141946A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
ITMI20010428A1 (it) * | 2001-03-02 | 2002-09-02 | Chemo Breath S A | Composizioni ad uso inalatorio a base di formoterolo |
IL157580A0 (en) * | 2001-03-20 | 2004-03-28 | Glaxo Group Ltd | Inhalation drug combination |
AU2002234476B2 (en) * | 2001-03-30 | 2006-04-27 | Jagotec Ag | Medical aerosol formulations |
CA2442734A1 (en) * | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Laboratoires Genevrier | Cartilaginous neo-tissue capable of being grafted |
US6667344B2 (en) * | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
US6848197B2 (en) | 2001-04-18 | 2005-02-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Control of process humidity to produce large, porous particles |
US20030018019A1 (en) | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
DE10130371A1 (de) | 2001-06-23 | 2003-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika |
AR036358A1 (es) * | 2001-08-28 | 2004-09-01 | Schering Corp | Un inhalador de dosis medidas que contiene una formulacion de suspension en aerosol para inhalacion, un proceso para la produccion de la formulacion, el producto y el uso de una formulacion para la manufactura de un medicamento de asma |
DE10202940A1 (de) | 2002-01-24 | 2003-07-31 | Sofotec Gmbh & Co Kg | Patrone für einen Pulverinhalator |
DE10214264A1 (de) * | 2002-03-28 | 2003-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | HFA-Suspensionsformulierungen eines Anhydrats |
US7244415B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
GB0207906D0 (en) | 2002-04-05 | 2002-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Formoterol and mometasone aerosol formulations |
DE10216429A1 (de) | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittel enthaltend Steroide und ein neues Anticholinergikum |
CA2487399A1 (en) * | 2002-06-12 | 2004-02-19 | Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. | Combination of anti-muscarinic agents and non-glucocorticoid steroids |
US7244742B2 (en) | 2002-08-17 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic |
DE10237739A1 (de) | 2002-08-17 | 2004-02-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalative Arzneimittel enthaltend ein neues Anticholinergikum in Kombination mit Corticosteroiden und Betamimetika |
MXPA05002060A (es) | 2002-08-23 | 2005-06-08 | Schering Corp | Composiciones farmaceuticas. |
EP1556018A1 (en) | 2002-09-30 | 2005-07-27 | Acusphere, Inc. | Sustained release porous microparticles for inhalation |
DE60329310D1 (de) | 2002-10-15 | 2009-10-29 | Cryovac Inc | Verfahren zum auslösen, lagern und abgeben eines sauerstoffaufnehmers sowie gelagerter sauerstoffaufnehmer |
EP1452179A1 (en) | 2003-02-27 | 2004-09-01 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid |
DE10323966A1 (de) | 2003-05-27 | 2004-12-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue langwirksame Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
EP1635786A2 (en) | 2003-05-28 | 2006-03-22 | Nektar Therapeutics | Spray drying of an alcoholic aqueous solution for the manufacture of a water-insoluble active agent microparticle with a partial or complete amino acid and/or phospholipid coat |
ATE547104T1 (de) | 2003-06-16 | 2012-03-15 | Nycomed Gmbh | Zusammensetzung enthaltend einen lungensurfactant und sildenafil zur behandlung von lungenerkrankungen |
SE527190C2 (sv) * | 2003-06-19 | 2006-01-17 | Microdrug Ag | Inhalatoranordning samt kombinerade doser av en beta2-agonist, ett antikolinergiskt medel och ett antiinflammatorisk steroid |
ATE420641T1 (de) | 2003-07-28 | 2009-01-15 | Boehringer Ingelheim Int | Medikamente zur inhalation mit betamimetika und einem anticholinergikum |
JP2007500151A (ja) | 2003-07-29 | 2007-01-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ベータ受容体刺激薬及び抗コリン薬を含む吸入用医薬 |
JP2007500150A (ja) | 2003-07-29 | 2007-01-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 抗コリン作用薬とステロイドとの併用剤及び吸入により呼吸障害を治療するためのその使用 |
ATE526967T1 (de) | 2003-07-31 | 2011-10-15 | Boehringer Ingelheim Int | Medikamente für inhalationen enthaltend ein anticholinergikum und ein betamimetikum |
EP1925293A3 (en) | 2003-10-20 | 2010-01-13 | Schering Corporation | Pharmaceutical aerosol compositions |
US9308199B2 (en) | 2004-04-29 | 2016-04-12 | Honeywell International Inc. | Medicament formulations |
ATE435855T1 (de) * | 2003-11-21 | 2009-07-15 | Theravance Inc | Verbindungen mit agonistischer wirkung am beta2- adrenergen rezeptor und am muscarinischen rezeptor |
SE0303270L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Metod för administration av tiotropium |
BRPI0418386A (pt) | 2003-12-31 | 2007-05-22 | Cydex Inc | formulação inalante contendo éter sulfoalquìlico gama-ciclodextrina e corticosteróide |
CA2550841C (en) | 2004-02-06 | 2012-10-02 | Meda Pharma Gmbh & Co. Kg | Novel combination of anticholinergic and .beta. mimetics for the treatment of respiratory diseases |
WO2005074918A1 (en) | 2004-02-06 | 2005-08-18 | Benzstrasse 1 D-61352 Bad Homburd | The combination of anticholinergics and glucocorticoids for the long-term treatment of asthma and copd |
WO2005077339A1 (en) * | 2004-02-10 | 2005-08-25 | E.I. Dupont De Nemours And Company | Process for preparing stable sol of pharmaceutical ingredients and hydrofluorocarbon comprising milling the said sol, then transfert it into a canister |
GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
MXPA06014567A (es) * | 2004-06-18 | 2007-07-24 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Metodo para el tratamiento de infecciones endobronquiales. |
GB0426301D0 (en) * | 2004-11-30 | 2004-12-29 | Vectura Ltd | Pharmaceutical formulations |
US20060140873A1 (en) | 2004-12-27 | 2006-06-29 | Chang Heng W | Aerosol pharmaceutical compositions |
US7915303B2 (en) | 2005-03-24 | 2011-03-29 | Sosei R&D Ltd. | Glycopyrronium salts and their therapeutic use |
MX2007012084A (es) | 2005-03-30 | 2007-11-21 | Schering Corp | Medicamentos y metodos que combinan un anticolinergico, un corticosteroide y un agonista beta de accion prolongada. |
WO2006114379A1 (de) | 2005-04-23 | 2006-11-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Arzneimittelkombination für die inhalation enthaltend neben einem anticholinergikum ein betamimetikum und ein steroid |
GB0523653D0 (en) | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2008542332A (ja) | 2005-05-31 | 2008-11-27 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 呼吸器疾患治療用新規医薬組成物 |
EP1898894A1 (en) | 2005-06-17 | 2008-03-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Mrp iv inhibitors for the treatment of respiratory diseases |
CN101262846A (zh) | 2005-07-15 | 2008-09-10 | Map药物公司 | 在离散的吸入粒子中结合的多种活性药物成分及其制剂 |
WO2007009164A1 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Eiffel Technologies Limited | Method of particle formation |
CN100560598C (zh) | 2005-07-26 | 2009-11-18 | 上海奥锐特国际贸易有限公司 | 氟替卡松丙酸酯的合成方法 |
AT502396B1 (de) | 2005-09-01 | 2007-03-15 | Montanuniv Leoben | Verfahren zum abtrennen von verunreinigungen aus einsatzstoffen |
GB0523654D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0523655D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0523656D0 (en) | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP5107933B2 (ja) * | 2005-12-21 | 2012-12-26 | メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 炎症性疾患の治療に使用する、抗コリン作用薬類、β2−アドレナリン受容体のアゴニスト類、抗ロイコトリエン(ロイコトリエン受容体のアンタゴニスト)類、グルココルチコイド類および/またはPDE4阻害剤類の新規配合薬 |
US8263645B2 (en) * | 2006-02-03 | 2012-09-11 | Pari Pharma Gmbh | Disodium cromoglycate compositions and methods for administering same |
JP2009526063A (ja) * | 2006-02-09 | 2009-07-16 | シェーリング コーポレイション | 医薬製剤 |
JP2009537585A (ja) | 2006-05-24 | 2009-10-29 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 呼吸器疾患の治療のための新規医薬組成物 |
GB0613161D0 (en) * | 2006-06-30 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic Compounds |
GB0614621D0 (en) * | 2006-07-24 | 2006-08-30 | 3M Innovative Properties Co | Metered dose dispensers |
EP1894568A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-05 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases |
EP2327403A3 (en) * | 2007-02-19 | 2011-08-31 | Cipla Limited | Pharmaceutical combinations of at least two bronchodilators |
EP1964564A1 (en) * | 2007-04-19 | 2008-09-03 | LAB International SRL | Breakthrough Pain Management |
EP2036572A1 (en) * | 2007-09-04 | 2009-03-18 | Novo Nordisk A/S | Process for drying a protein, a protein particle and a pharmaceutical composition comprising the protein particle |
CN101317821B (zh) * | 2007-11-15 | 2012-01-04 | 陈晓东 | 适用于肺部给药的超细干粉颗粒及其制备方法 |
PT2234595E (pt) * | 2007-12-13 | 2013-01-24 | Novartis Ag | Processo para redução da tendência de um sal de glicopirrónio para se agregar durante a armazenagem |
GB0801876D0 (en) | 2008-02-01 | 2008-03-12 | Vectura Group Plc | Suspension formulations |
FR2940162B1 (fr) | 2008-12-22 | 2011-02-25 | Boehm & Cie Ets | Outil de frappe multi-usages a mecanisme absorbant l'energie transmise au moyen de prehension |
WO2010097188A1 (en) * | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Inhalation particles comprising a salt of carmoterol and a corticosteroid |
TWI695723B (zh) | 2009-05-29 | 2020-06-11 | 美商沛爾醫療股份有限公司 | 用於經由呼吸道輸送活性劑的組成物以及相關方法與系統 |
US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
EP2762133A1 (en) | 2010-04-01 | 2014-08-06 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Process for preparing carrier particles for dry powders for inhalation |
JP2014504260A (ja) | 2010-10-15 | 2014-02-20 | グラクソ グループ リミテッド | 集合ナノ粒子状薬物製剤、その製造及び使用 |
EP2675439A2 (en) | 2011-02-17 | 2013-12-25 | Cipla Limited | Combination of glycopyrrolate and a beta2 -agonist |
JO3510B1 (ar) | 2011-03-04 | 2020-07-05 | Heptares Therapeutics Ltd | استخدام جلايكوبيرولات لعلاج عدم انتظام دقات القلب |
AU2011368334A1 (en) | 2011-05-17 | 2013-11-21 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods & systems for respiratory delivery of two or more active agents |
JP2016519160A (ja) | 2013-05-22 | 2016-06-30 | パール セラピューティクス,インコーポレイテッド | 3つ以上の活性薬剤を呼吸性送達するための組成物、方法、及びシステム |
-
2010
- 2010-05-28 TW TW107126090A patent/TWI695723B/zh active
- 2010-05-28 MX MX2011012685A patent/MX350164B/es active IP Right Grant
- 2010-05-28 JP JP2012513319A patent/JP5873013B2/ja active Active
- 2010-05-28 MX MX2011012783A patent/MX337126B/es active IP Right Grant
- 2010-05-28 LT LTEP16164844.9T patent/LT3111926T/lt unknown
- 2010-05-28 CN CN201080033310.3A patent/CN102596176B/zh active Active
- 2010-05-28 US US12/790,605 patent/US8808713B2/en active Active
- 2010-05-28 PT PT161648456T patent/PT3106149T/pt unknown
- 2010-05-28 DK DK16164845.6T patent/DK3106149T3/da active
- 2010-05-28 EP EP10727551.3A patent/EP2435024B1/en active Active
- 2010-05-28 KR KR1020187034755A patent/KR20180130602A/ko active IP Right Grant
- 2010-05-28 ES ES10727551.3T patent/ES2589135T3/es active Active
- 2010-05-28 JP JP2012513311A patent/JP5873012B2/ja active Active
- 2010-05-28 DK DK10721258.1T patent/DK2435023T3/en active
- 2010-05-28 RU RU2016117972A patent/RU2016117972A/ru not_active Application Discontinuation
- 2010-05-28 PL PL16164849T patent/PL3111927T3/pl unknown
- 2010-05-28 HU HUE16164845A patent/HUE047834T2/hu unknown
- 2010-05-28 BR BRPI1011220-0A patent/BRPI1011220B1/pt active IP Right Grant
- 2010-05-28 EP EP16164845.6A patent/EP3106149B1/en active Active
- 2010-05-28 CA CA2763936A patent/CA2763936C/en active Active
- 2010-05-28 PT PT161648498T patent/PT3111927T/pt unknown
- 2010-05-28 EP EP16164849.8A patent/EP3111927B1/en active Active
- 2010-05-28 PT PT107275513T patent/PT2435024T/pt unknown
- 2010-05-28 SI SI201031262A patent/SI2435025T1/sl unknown
- 2010-05-28 DK DK10727551.3T patent/DK2435024T3/en active
- 2010-05-28 BR BRPI1011229A patent/BRPI1011229B8/pt active IP Right Grant
- 2010-05-28 AU AU2010253776A patent/AU2010253776B2/en active Active
- 2010-05-28 RU RU2015151358A patent/RU2713404C2/ru active
- 2010-05-28 KR KR1020197012625A patent/KR20190049943A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-05-28 TW TW107143778A patent/TWI707700B/zh active
- 2010-05-28 PL PL16164845T patent/PL3106149T3/pl unknown
- 2010-05-28 TW TW099117220A patent/TWI539979B/zh active
- 2010-05-28 LT LTEP10727553.9T patent/LT2435025T/lt unknown
- 2010-05-28 US US12/790,448 patent/US9463161B2/en active Active
- 2010-05-28 TW TW099117219A patent/TWI546094B/zh active
- 2010-05-28 CN CN201080033312.2A patent/CN102753152B/zh active Active
- 2010-05-28 KR KR1020117028582A patent/KR20120015334A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-05-28 ES ES16164845T patent/ES2772253T3/es active Active
- 2010-05-28 PT PT107275539T patent/PT2435025T/pt unknown
- 2010-05-28 TW TW110100317A patent/TWI792140B/zh active
- 2010-05-28 AU AU2010253950A patent/AU2010253950C1/en active Active
- 2010-05-28 EP EP10727553.9A patent/EP2435025B1/en active Active
- 2010-05-28 KR KR1020117028583A patent/KR101976107B1/ko active IP Right Grant
- 2010-05-28 LT LTEP10721258.1T patent/LT2435023T/lt unknown
- 2010-05-28 RU RU2016107464A patent/RU2751771C2/ru active
- 2010-05-28 PT PT107212581T patent/PT2435023T/pt unknown
- 2010-05-28 RU RU2011154083A patent/RU2580315C3/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2010-05-28 AR ARP100101882A patent/AR076806A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-05-28 KR KR1020177024590A patent/KR101926060B1/ko active IP Right Grant
- 2010-05-28 LT LTEP16164845.6T patent/LT3106149T/lt unknown
- 2010-05-28 WO PCT/US2010/036676 patent/WO2010138884A2/en active Application Filing
- 2010-05-28 US US12/790,671 patent/US20110135737A1/en not_active Abandoned
- 2010-05-28 KR KR1020117028551A patent/KR101748892B1/ko active IP Right Grant
- 2010-05-28 DK DK10727553.9T patent/DK2435025T3/en active
- 2010-05-28 TW TW105111487A patent/TWI646980B/zh active
- 2010-05-28 AR ARP100101885A patent/AR076621A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-05-28 WO PCT/US2010/036650 patent/WO2010138862A2/en active Application Filing
- 2010-05-28 HU HUE16164844A patent/HUE047803T2/hu unknown
- 2010-05-28 HU HUE16164849A patent/HUE047823T2/hu unknown
- 2010-05-28 HU HUE10727553A patent/HUE029532T2/en unknown
- 2010-05-28 EP EP10721258.1A patent/EP2435023B1/en active Active
- 2010-05-28 PL PL10721258T patent/PL2435023T3/pl unknown
- 2010-05-28 US US12/790,710 patent/US20110132357A1/en not_active Abandoned
- 2010-05-28 ES ES10727553.9T patent/ES2593429T3/es active Active
- 2010-05-28 TW TW106115156A patent/TWI717511B/zh active
- 2010-05-28 JP JP2012513314A patent/JP5823383B2/ja active Active
- 2010-05-28 EP EP16164844.9A patent/EP3111926B1/en active Active
- 2010-05-28 CN CN201510450391.1A patent/CN105193773B/zh active Active
- 2010-05-28 TW TW105116641A patent/TWI633898B/zh active
- 2010-05-28 DK DK16164849.8T patent/DK3111927T3/da active
- 2010-05-28 PL PL16164844T patent/PL3111926T3/pl unknown
- 2010-05-28 PL PL10727553T patent/PL2435025T3/pl unknown
- 2010-05-28 SI SI201031975T patent/SI3106149T1/sl unknown
- 2010-05-28 HU HUE10727551A patent/HUE031229T2/en unknown
- 2010-05-28 ES ES16164844T patent/ES2774391T3/es active Active
- 2010-05-28 ME MEP-2020-37A patent/ME03631B/me unknown
- 2010-05-28 SI SI201031260A patent/SI2435024T1/sl unknown
- 2010-05-28 CN CN201710722981.4A patent/CN107669664B/zh active Active
- 2010-05-28 MX MX2011012684A patent/MX350163B/es active IP Right Grant
- 2010-05-28 AU AU2010253770A patent/AU2010253770B9/en active Active
- 2010-05-28 CN CN201080033311.8A patent/CN102458364B/zh active Active
- 2010-05-28 PT PT161648449T patent/PT3111926T/pt unknown
- 2010-05-28 LT LTEP16164849.8T patent/LT3111927T/lt unknown
- 2010-05-28 KR KR1020177016074A patent/KR20170070274A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-05-28 BR BRPI1011508A patent/BRPI1011508A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-05-28 PL PL10727551T patent/PL2435024T3/pl unknown
- 2010-05-28 DK DK16164844.9T patent/DK3111926T3/da active
- 2010-05-28 SI SI201031985T patent/SI3111926T1/sl unknown
- 2010-05-28 SI SI201031263A patent/SI2435023T1/sl unknown
- 2010-05-28 ES ES16164849T patent/ES2774367T3/es active Active
- 2010-05-28 HU HUE10721258A patent/HUE031283T2/hu unknown
- 2010-05-28 WO PCT/US2010/036659 patent/WO2010138868A2/en active Application Filing
- 2010-05-28 CA CA2763939A patent/CA2763939A1/en not_active Abandoned
- 2010-05-28 SI SI201031984T patent/SI3111927T1/sl unknown
- 2010-05-28 ES ES10721258.1T patent/ES2592536T3/es active Active
- 2010-05-28 TW TW099117221A patent/TWI632926B/zh active
- 2010-05-28 AR ARP100101884A patent/AR076807A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-05-28 CA CA2763941A patent/CA2763941A1/en not_active Abandoned
- 2010-05-28 CN CN201610862606.5A patent/CN107412212B/zh active Active
- 2010-05-28 LT LTEP10727551.3T patent/LT2435024T/lt unknown
-
2011
- 2011-11-10 ZA ZA2011/08275A patent/ZA201108275B/en unknown
- 2011-11-20 IL IL216467A patent/IL216467B/en active IP Right Grant
- 2011-11-20 IL IL216466A patent/IL216466B/en active IP Right Grant
- 2011-11-20 IL IL216468A patent/IL216468B/en active IP Right Grant
- 2011-11-28 MX MX2020004077A patent/MX2020004077A/es unknown
-
2012
- 2012-10-03 HK HK12109725.9A patent/HK1169026A1/zh unknown
- 2012-10-03 HK HK12109730.2A patent/HK1169027A1/zh unknown
- 2012-10-03 HK HK12109728.6A patent/HK1169307A1/zh unknown
- 2012-10-26 ZA ZA2012/08102A patent/ZA201208102B/en unknown
- 2012-10-26 ZA ZA2012/08101A patent/ZA201208101B/en unknown
- 2012-10-26 ZA ZA2012/08100A patent/ZA201208100B/en unknown
-
2014
- 2014-07-09 US US14/327,425 patent/US20150017247A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-04-16 JP JP2015084226A patent/JP6169639B2/ja active Active
- 2015-04-16 JP JP2015084240A patent/JP6189356B2/ja active Active
- 2015-10-07 JP JP2015199079A patent/JP2016041713A/ja not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-04-21 US US15/135,389 patent/US20170071850A1/en not_active Abandoned
- 2016-06-15 HK HK16106903.5A patent/HK1218867A1/zh unknown
- 2016-08-26 HR HRP20161102TT patent/HRP20161102T1/hr unknown
- 2016-08-26 HR HRP20161101TT patent/HRP20161101T1/hr unknown
- 2016-08-26 HR HRP20161098TT patent/HRP20161098T1/hr unknown
- 2016-08-30 US US15/252,001 patent/US20170112759A1/en not_active Abandoned
- 2016-09-20 SM SM201600326T patent/SMT201600326B/it unknown
- 2016-09-20 SM SM201600327T patent/SMT201600327B/it unknown
- 2016-09-21 CY CY20161100940T patent/CY1118034T1/el unknown
- 2016-09-21 CY CY20161100939T patent/CY1118040T1/el unknown
- 2016-09-21 CY CY20161100941T patent/CY1118030T1/el unknown
- 2016-09-21 SM SM201600329T patent/SMT201600329B/it unknown
-
2017
- 2017-04-26 PH PH12017500778A patent/PH12017500778A1/en unknown
- 2017-06-15 US US15/624,597 patent/US20180125776A1/en not_active Abandoned
- 2017-06-28 JP JP2017125969A patent/JP6492124B2/ja active Active
- 2017-08-02 JP JP2017149555A patent/JP6348645B2/ja active Active
- 2017-09-28 JP JP2017188628A patent/JP2018048150A/ja active Pending
-
2018
- 2018-02-16 US US15/932,249 patent/US20190038548A1/en not_active Abandoned
- 2018-03-14 HK HK18103575.7A patent/HK1244669A1/zh unknown
- 2018-05-21 HK HK18106607.2A patent/HK1247095A1/zh unknown
- 2018-11-02 US US16/179,712 patent/US10716753B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-04 JP JP2019038501A patent/JP6876734B2/ja active Active
- 2019-06-06 CY CY2019031C patent/CY2019031I1/el unknown
- 2019-06-12 HU HUS1900031C patent/HUS1900031I1/hu unknown
- 2019-06-12 FR FR19C1040C patent/FR19C1040I2/fr active Active
- 2019-06-12 LU LU00124C patent/LUC00124I2/fr unknown
- 2019-06-13 NO NO2019026C patent/NO2019026I1/no unknown
- 2019-06-14 NL NL300995C patent/NL300995I2/nl unknown
- 2019-06-17 LT LTPA2019014C patent/LTC2435025I2/lt unknown
-
2020
- 2020-01-24 RU RU2020102859A patent/RU2020102859A/ru unknown
- 2020-01-31 HR HRP20200166TT patent/HRP20200166T1/hr unknown
- 2020-02-14 CY CY20201100136T patent/CY1122749T1/el unknown
- 2020-02-17 HR HRP20200260TT patent/HRP20200260T1/hr unknown
- 2020-02-21 HR HRP20200298TT patent/HRP20200298T1/hr unknown
- 2020-02-25 CY CY20201100173T patent/CY1122732T1/el unknown
- 2020-02-28 CY CY20201100185T patent/CY1122807T1/el unknown
- 2020-08-03 US US16/983,543 patent/US20210186861A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-05-12 NO NO2021019C patent/NO2021019I1/no unknown
- 2021-05-12 HU HUS2100018C patent/HUS2100018I1/hu unknown
- 2021-05-19 LU LU00208C patent/LUC00208I2/fr unknown
- 2021-06-04 LT LTPA2021511C patent/LTC2435024I2/lt unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2589135T3 (es) | Composiciones para administración por vía respiratoria de agentes activos y métodos y sistemas asociados | |
AU2019203814A1 (en) | Compositions for respiratory delivery of active agents and associated methods and systems | |
AU2020203531B2 (en) | Compositions for pulmonary delivery of long-acting muscarinic antagonists and long-acting b2 adrenergic receptor agonists and associated methods and systems |