TR201802607T4 - Bir solunabilir ilaç. - Google Patents
Bir solunabilir ilaç. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201802607T4 TR201802607T4 TR2018/02607T TR201802607T TR201802607T4 TR 201802607 T4 TR201802607 T4 TR 201802607T4 TR 2018/02607 T TR2018/02607 T TR 2018/02607T TR 201802607 T TR201802607 T TR 201802607T TR 201802607 T4 TR201802607 T4 TR 201802607T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- formulation
- liquid phase
- formulation according
- magnesium
- salt
- Prior art date
Links
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 81
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 24
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 9
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical group [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 10
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical group C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 claims description 8
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 8
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 claims description 7
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 7
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 claims description 5
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical group O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 claims description 5
- ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N aclidinium Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)C(O)(C=3SC=CC=3)C=3SC=CC=3)[N+]21CCCOC1=CC=CC=C1 ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N 0.000 claims description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N [(3s)-1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl] (2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C1[N+](C)(C)CC[C@@H]1OC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N 0.000 claims description 3
- 229940019903 aclidinium Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005336 magnesium citrate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004337 magnesium citrate Substances 0.000 claims description 3
- 235000002538 magnesium citrate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 claims description 3
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 claims description 3
- PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H trimagnesium dicitrate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- 229960001491 trospium Drugs 0.000 claims description 3
- OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N trospium Chemical compound [N+]12([C@@H]3CC[C@H]2C[C@H](C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 9
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical group O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 6
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 4
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 4
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004812 Fluorinated ethylene propylene Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920009441 perflouroethylene propylene Polymers 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- -1 carbon atoms dialkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical class CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008225 water for inhalation Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0021—Mouthpieces therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Bu buluş, soluma için aşağıdakileri içeren bir çözelti formülasyonu sağlar: bir sıvı faz; oksijen atomunun bir kuaterner azot içeren heterosikle kovalent olarak bağlandığı, sıvı faz içinde çözündürülmüş bir karboksilik esteri içeren bir aktif madde ve sıvı faz içinde çözündürülmüş bir magnezyum veya kalsiyum tuzu. Formülasyon, pMDI'ler ve nebülizörler için özellikle uygundur.
Description
TARIFNAME
BIR SOLUNABILIR ILAÇ
Bulusun Açiklamasi
Ilgili Basvurulara Çapraz Referans
dogan rüçhan hakkini talep etmektedir.
Bulusun Alani
Bu bulus bir solunabilir ilaca ve daha özel olarak kimyasal bozunmaya egilimli bir aktif
maddeyi içeren bir çözelti formülasyonuna iliskindir.
Bilinen Teknige Iliskin Tartisma
Astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) olan hastalarin semptoinlarini
hafifletmek üzere soluma terapisinde ve özellikle bronkodilatör idame tedavisinde yaygin
olarak kullanilan birkaç aktif madde, atropinin kuaterner türevlerine dayanan yapilara
sahiptir. Bu aktif` maddeler, muskarinik asetilkolin reseptörlerine etki eden bilesikler olan,
antiinuskarinik maddeler olarak bilinen bilesiklerin bir sinifina ait olma egilimindedir.
Atropin asagidaki yapiya sahiptir:
Atropin, oksijen atomunun azot içeren bir heterosikle kovalent olarak baglandigi bir
karboksilik estere dayanmaktadir. Daha sonra gelistirilmis olan atropinin kuaterner
türevleri, oksijen atomunun bir kuaterner azot içeren heterosikle kovalent olarak baglandigi
karboksilik esteri içerir.
Bu fonksiyonaliteye sahip aktif maddelerin yaygin örnekleri, tiotropiyum (l),
ipratropiyum (2), glikopironiyum (3), oksitropiyum (4), aklidiniyum (5) ve trospiyumdur
(6). Bu aktif maddelerin yapilari asagida betimlenmistir; burada X`, karsi iyonu belirtmek
için ilave edilmistir.
Kuru toz soluma cihazi (DPI) formülasyonlari, basinçli, doz ayarli soluma cihazi (pMDI)
formülasyonlari ve nebülizör formülasyonlari dahil, solunabilir ilaçlarin formüle edilmesi
için çesitli yaklasimlar kullanilmistir. Bir solunabilir formülasyonun amaci, formülasyonu,
akcigere çökelmek için uygun bir partikül boyutuna (tipik olarak 1-5 mikronluk bir kütle
ortalama aerodinamik çapina (MMAD)) sahip partiküllerin bir aerosolü yapisinda
sunmaktir. Bir sivi formülasyon durumunda aerosollestirme, damlaciklarda çözünmüs veya
süspansiyon haline gelmis ilaç damlaciklari olusturur, ardindan sivi fazm tam veya kismi
buharlasmasi, akcigerde çökelmek için uygun bir boyuta (yukaridaki gibi MMAD) sahip
partiküllere yol açar.
Tipik olarak kuru tozlar kullanilan yaklasimlar, toz haline getirilmis aktif maddenin
yalnizca küçük bir kisminin fiilen akcigerlere solunmasi sakincasina sahiptir.
pMDI'ler ve nebülizörler, genellikle daha etkilidir. pMDI ve nebülizör formülasyonlari,
süspansiyonlar veya çözeltiler olarak sunulabilir. Bir çözelti formülasyonunda, aktif madde
bir sivi fazin -pMDI'ler için bir hidrofloroalkan (HFA) itici madde veya nebülizörler için
bir sulu faz- içinde çözündürülür.
Süspansiyonlar ile iliskili sakincalar, pMDI dagitim agizligi deliginin potansiyel tikanmasi,
süspansiyon halindeki partiküllerin fiziksel kararsizligi ve yüzey aktif` maddeler gibi
süspansiyon Olusturucu maddeler kullanma gereksinimidir. Çözelti formülasyonlarinin
üretimi daha kolaydir ve yukarida açiklanan sakincalara sahip degildirler. Ancak aktif
maddelerin bir çözelti formülasyonu olarak formüle edilmesiyle baglantili önemli bir
sorun, aktif maddelerin, çözelti halinde, kimyasal olarak, kati fazda olduklarindan daha
reaktif olmalaridir. Bu, oksijen atomunun bir kuaterner azot içeren heterosikle kovalent
olarak baglandigi bir karboksilik esteri içeren aktif maddeler için özel bir sorundur, çünkü
kimyasal bozunmaya, özellikle esterin hidrolizine veya solvolizine özellikle duyarli
olmalaridir; bu, (sivi fazda mevcut herhangi bir alkol, örnegin etanol ile reaksiyon
vasitasiyla) deesterifîkasyona ve/veya trans-esterifîkasyona yol açar.
Dolayisiyla teknikte, böyle aktif maddelerin arttirilmis kimyasal kararliliga sahip çözelti
formülasyonlarina ihtiyaç sürmektedir.
US olan hastalarda
bronkospazmin hafifletilmesi için bir ikili bronkodilatör soluma çözeltisine, sistemine,
etanolü, %0,l-l ,5 suyu, %0,05-0,10 sitrik asidi (veya baska organik asidi) ve bir HFA itici
maddeyi içeren bir çözelti formülasyonuna iliskindir; burada yüzdeler, formülasyonun
toplam agirligi bazinda agirlikça yüzdelerdir.
Bulusun Özeti
Buna bagli olarak bu bulus, soluma için sunlari içeren bir çözelti formülasyonu saglar: bir
sivi faz; oksijen atomunun bir kuatemer azot içeren heterosikle kovalent olarak baglandigi
bir karboksilik esteri içeren, sivi faz içinde çözündürülmüs bir aktif madde ve sivi faz
içinde çözündürülmüs bir magnezyum veya kalsiyum tuzu; burada tuz miktari,
formülasyonun toplam agirligi bazinda agirlikça %0,0001 ila 0,01'dir ve burada aktif
maddenin miktari, formülasyonun toplam agirligi bazinda agirlikça %0,001-0,4'tür.
Yani çözelti halinde kuaterner atropin türevlerinin, beklenmedik sekilde, çözündürülmüs
magnezyum ve kalsiyum tuzlari ile kararli hale geldigi bulunmustur.
Seklin Açiklamasi
Sekil 1, tiotropiyum bromür kullanilan bir bozunma arastirmasinin sonuçlarini
göstermektedir.
Bulusun Bazi Düzenlemelerinin Detayli Açiklamasi
Bu bulus, simdi ilisikteki çizime referansla tarif edilecektir; burada Sekil 1, tiotropiyum
bromür kullanilan bir bozunma arastirmasinin sonuçlarini göstermektedir.
Bu bulusun formülasyonu, oksijen atomunun bir kuatemer azot içeren heterosikle kovalent
olarak baglandigi bir karboksilik esteri içeren bir aktif maddeyi içerir. Daha önce
açiklandigi gibi bu aktif maddeler, kavramsal olarak atropin ile iliskilidir, ama bir
kuaterner azot atomunu (yani bir kuaterner amonyum katyonunu) içerir. Kuaterner azot
içeren heterosikl, tipik olarak doymustur. Mono-, bi- veya trisiklik olabilir. Aktif madde,
ester karbonil karbon atomuna göre d- veya ß-pozisyonunda, daha özel olarak 0t-
pozisyonunda bir hidroksil grubuna da sahip olabilir.
Tercihen aktif madde, tiotropiyum, ipratropiyuin, glikopironiyum, oksitropiyum,
aklidiniyum ve trospiyumdan seçilir. Tercihen aktif madde, bu aktif maddelerin bir bromür
tuzu, örnegin tiotropiyum bromürdür.
Mevcut aktif maddenin miktari, özel ürün, tibbi endikasyon ve hasta için gerekli olan aktif
maddenin dozuna bagli olarak degisecektir. Aktif maddenin miktari, formülasyonun
toplam agirligi bazinda agirlikça %0,001-0,4 ve tercihen formülasyonun toplam agirligi
bazinda agirlikça %0,005-0,1'dir.
Bu bulusun formülasyonu, bir magnezyum veya kalsiyum tuzunu da içerir. Bu tuz, sivi faz
içinde çözündürülür ve dolayisiyla bir çözünür tuzdur. Formülasyon, baskalarina ilaveten
tuzu içeren bir homojen faz saglar. Tercihen tuz, magnezyum klorür, magnezyum sitrat,
kalsiyum klorür ve kalsiyum sitrattan (ancak magnezyum sitrat HF A formülasyonlari için
daha az tercih edilir, çünkü bu formülasyonlarin içinde çözündürülmesi daha zordur), daha
çok tercih edilen sekliyle magnezyum klorür ve kalsiyum klorürden seçilir ve en çok tercih
edilen sekliyle tuz magnezyum klorürdür. Tuz miktari, formülasyonun toplam agirligi
bazinda agirlikça %0,0001 ila 0,01'dir. Tercihen tuz miktari, formülasyonun toplam agirligi
bazinda agirlikça %0,001 ila 0,005'tir. Tuz, çözelti halinde oldugunda aktif maddeye
gereken stabiliteyi saglar.
(Katyon bazinda) aktif maddenin, (magnezyum veya kalsiyum bazinda) tuza molar orani,
tercihen 1:0,5 ila 1:3'tür.
Buna bagli olarak bu bulus, soluma için bir çözelti formülasyonunda, bir magnezyum veya
kalsiyum tuzunun, oksijen atomunun bir kuaterner azot içeren heterosikle kovalent olarak
baglandigi bir karboksilik esteri içeren bir aktif maddenin stabilitesi için kullanimini da
Bu bulusun formülasyonu bir çözelti formülasyonudur ve dolayisiyla aktif madde, tuz ve
sivi faz, tek bir homojen faz olusturur. Aktif madde ve tuz, sivi faz içinde çözündürülür.
Dolayisiyla aktif madde ve tuz, sivi faz içinde çözünür olmalidir. Tercihen formülasyon
4°C'a so gutulabilir ve ardindan aktif madde çökelmeden ortam sicakligina yeniden
isitilabilir. Bu bulus, çözelti halinde olmayan bilesenler, örnegin süspansiyon halinde olan
baska aktif maddeler dahil, baska bilesenlerin formülasyonda mevcut olmasini men etmez.
Burada açiklanan bu bulusun formülasyonu, bir pMDl veya bir nebülizör formülasyonu
olabilir. Yani bu bulusun formülasyonlari, pMDI'lerde ve/veya nebülizörlerde
kullanilabilir.
Bu bulusa uygun formülasyon, bir pMDI'ye yönelik oldugunda, sivi faz, bir HFA itici
maddeyi içerir. HFA itici maddeler teknikte iyi bilinmektedir. Bu bulusun tercih edilen
HFA'lari, HFA l34a ve/veya HFA 227, en çok tercih edilen sekliyle HFA 134a'dir.
Bu bulusa uygun formülasyon, bir pMDI'ye yönelik oldugunda, sivi faz, ek olarak bir
yardimci çözücü maddeyi içerir. Yardimci çözücü maddelerin uygun örnekleri, su, 1 ila 3
karbon atomuna sahip alkoller, 3 ila 6 karbon atomuna sahip alkanlar ve 2 ila 4 karbon
atomuna sahip dialkil eterlerdir. Uygun yardimci çözücü maddelerin spesifik örnekleri, su,
etanol, propanol, izopropanol, etilen glikol, propilen glikol, gliserol, propan, bütan,
izobütan, pentan, diinetil eter ve dietil eterdir.
Yardimci çözücü madde, tercihen etanol, su ve/Veya gliserolü içerir. Daha çok tercih edilen
sekliyle yardimci çözücü madde etanolü içerir. Özellikle tercih edilen bir düzenlemede,
yardimci çözücü madde, etanolü ve suyu içerir. En çok tercih edilen sekliyle, yardimci
çözücü madde etanol, su ve gliserolü içerir.
Yardimci çözücü madde etanolü içerdiginde, etanol, tercihen dehidrate etanoldür. Etanol,
esas olarak aktif maddeyi çözündürmek için mevcuttur. Tercih edilen bir düzenlemede
etanol miktari, formülasyonun toplam agirligi bazinda agirlikça %5 ila 25, daha çok tercih
edilen sekliyle agirlikça %10 ila 20'dir.
Yardimci çözücü madde su içerdiginde, su, tercihen soluma için sudur. Su, tercihen
formülasyonun toplam agirligi bazinda agirlikça %0,1 ila 1,0 ve daha çok tercih edilen
sekliyle agirlikça %0,3 ila 0,7 kadar mevcuttur.
Yardimci çözücü madde gliserol içerdiginde, gliserol, formülasyonun toplain agirligi
bazinda agirlikça %0,5 ila 2,0 kadar mevcuttur. Bazi uygulamalar için, sivi faz içinde
çözündürülmüs aktif maddenin damlacik boyutlari, akcigere optimal çökelme için çok
küçük olacaktir. Böyle durumlarda gliserol, formülasyona ilave edilebilir. Gliserol, bu
bulusa uygun çözelti formülasyonlarinda kullanilan çogu yardimci çözücü maddeden
(örnegin etanol) daha az uçucudur ve dolayisiyla etkinlestirmede daha az buharlasmaya
maruz kalir, böylece daha büyük damlaciklar saglar (daha büyük ile daya yüksek bir
MMAD'ye sahip olduklari kastedilmektedir).
Tercih edilen bir düzenlemede formülasyon, tiotropiyum bromür, etanol, gliserol, su, sitrik
asit, magnezyum klorür ve bir HFA itici maddeyi içerir.
Bir pMDl etkinlestirildiginde, formülasyonun ölçülü bir dozu soluma cihazindan salinir.
Formülasyonun ölçülü bir dozu, bir valf gövdesinden ve gövde blokundan geçip, gövde
blokunun bir dagitma basligindaki bir delik yoluyla bir agizligin içine ve dolayisiyla
hastaya bosaltilir. Salindiginda sivi fazin çogu hizla buharlasir. Yayilan partiküllerin
partikül boyutu, dagitma basligindaki deligin boyutu, püskürtme kuvveti, çikis agzi
geometrisi, (mevcutsa) kullanilan yardimci çözücü maddenin kesin miktari, vb. dahil
birkaç faktöre bagli olacaktir. Ancak tipik olarak partiküller, 5 mikrondan az çapa
(MMAD) sahip olacaktir.
MMAD'lerin, sonraki kusak çarpma aygiti (NGI) kullanilarak ölçülebilecegi belirtilmelidir.
pMDl'ler teknikte iyi bilinmektedir; bakiniz örnegin Drug Delivery to the Respiratory
Tract, Eds. D. Ganderton and T. Jones, VCH Publishers, 1987, sayfa 87-88 veya
Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, Second Edition, Ed. M.E. Aulton,
Churchill Livingstone, 2002, detaylar için sayfa 476 ve sonrasi.
pMDI'ler, tipik olarak bir ilaç içeren metal kabi ve bir agizliga sahip bir etkinlestirici
mahfazasini içerir. Metal kap, genellikle bir ölçme valf düzenegini tasiyan bir sikistirilmis
kapaga sahip bir alüminyum kaptan olusur. Ölçme valf düzenegi, etkinlestirici mahfazasi
içindeki gövde blokuna siki geçme olarak sokulmus bir çikinti yapan valf gövdesi ile
donatilmistir.
Etkinlestirmek için kullanici, metal kabin kapali ucuna bir basinç kuvveti uygular. Ölçme
valf düzeneginin dahili bilesenleri, yayla yüklenmistir, böylece cihazi aktive etmek için
tipik olarak 15 ila 35 N'luk bir basinç kuvveti gereklidir. Bu basinç kuvvetine yanit olarak
metal kap, valf gövdesine göre yaklasik 2 ve 4 mm arasinda degisen bir miktarda eksenel
olarak hareket eder. Eksenel hareketin bu derecesi, ölçme valfini etkinlestirmek ve
formülasyonun ölçülmüs 'bir miktarinin valf gövdesinden atilmasina neden olmak için
yeterlidir. Ardindan bu, valf gövdesinin dagitma basligindaki bir delik yoluyla agizligin
içine salinir. Bu noktada cihazin agizligindan so luyan bir kullanici, böylece aktif maddenin
bir dozunu alacaktir.
Hastanin gözüne (gözlerine) dogru kazara etkinlesmeyi önlemek için solumayla
etkinlestirilen bir soluma cihazi (nefesle etkinlestirilen soluma cihazi olarak da
ve WO 01/93933 sayili belgelerde açiklanmistir. Bu bulusun formülasyonu bir pMDI'ye
yönelik oldugunda, en çok tercih edilen sekliyle bu bulus, WO 92/09323 sayili belgede
Sekil 3-5 'e referansla açiklanan soluma cihazini kullanir.
Bu bulus, ayrica bir metal kabi içeren bir pMDI saglar; burada metal kap, burada açiklanan
çözelti formülasyonunu içerir. Metal kap, burada tartisildigi gibi etkinlestirici mahfazasinin
içinde bulunmaktadir. Metal kap, tercihen, 100 kez veya daha az çalistirilacak, tercihen
yaklasik 60 kez çalistirilacak maddeyi (yani doz basina iki kez çalistirma bazinda bir aylik
tedarik) içerir. Bu, nispeten düsük bir miktardir ve dolayisiyla metal kaptaki tepe boslugu,
geleneksel pMDI'lerdekinden daha büyük olma egilimindedir; bu, aktif maddenin kimyasal
olarak bozunmasina yönelik artmis bir egilim saglar. Ancak daha zorlayici olan bu ortamda
bile bu bulusun formülasyonu, gerekli kimyasal kararlilik seviyesini saglayabilmektedir.
Örnegin, agzina kadar dolum kapasitesi olan bir 10 ml`lik metal kap, 2,5 ila 6,3 ml'lik bir
dolum hacmine ve karsilik gelen 7,5 ila 3,7 ml'lik bir tepe boslugu hacmine sahip olabilir.
Valf, tercihen 25 ila 63 mikro litrelik bir valf, daha çok tercih edilen sekliyle 25 veya
Bu bulusun formülasyonunun, yalnizca aktif maddenin kimyasal bozunmasini azaltma
veya önleme yetenegine sahip olmakla kalmadigi, ama ayrica metal kabin malzemesini
önemli ölçüde etkilemedigi de bulunmustur. Bu, bir kaplanmamis alüminyum kabin
kullanilabilmesi gibi önemli bir avantaj saglar, böylece formülasyonu olumsuz biçimde
etkilemeden pMDl maliyeti düsürülür. Dolayisiyla bu bulusun tercih edilen bir
düzenlemesine göre pMDI, kaplanmamis alüminyumdan, (örnegin hidroflorik veya nitrik
asit ile) anodize edilmis alüminyumdan veya iç yüzeylerin bir Ilorlanmis
polimer (FEP veya F CP) ile kaplandigi alüminyumdan, daha çok tercih edilen sekliyle
kaplanmamis alüminyumdan olusan bir metal kabi içerir.
Bu bulusa uygun formülasyon, bir nebülizöre yönelik oldugunda, sivi faz, su içerir.
Yukarida pMDI'lere referansla açiklandigi gibi yardimci çözücü maddeler de mevcut
olabilir.
Bir nebülizörde çözelti, sivi faz içindeki aktif maddenin damlaciklarini dagitmak için
atomize edilir. Nebülizörler teknikte iyi bilinmektedir ve ek detaylar örnegin
Pharmaceutics - The Science of Dosage form Design" Second Edition, Ed. M.E. Aulton,
Churchill Livingston, 2002'de bulunabilir. Nebülizörler Respimat® gibi yumusak bugu
üreten cihazlari içerir.
Bu bulusun formülasyonu, ek olarak sitrik asidi içerebilir. Sitrik asidin, tuzlarin
mevcudiyetinde ek kararlilik sagladigi bulunmustur. Tercihen sitrik asit, formülasyonun
toplam agirligi bazinda agirlikça %0,01 ila 0,2 kadar mevcuttur.
Bu bulus, ayrica bir hazneyi içeren bir nebülizör saglar; burada hazne, burada açiklanan
formülasyonu içerir.
Formülasyon bir çözelti oldugundan, formülasyon, (bir süspansiyon formülasyonunda aktif
maddenin süspansiyon halindeki partiküllerini kararli hale getirmek için kullanilan) yüzey
aktif maddelerin mevcudiyetini gerektirmez. Buna bagli olarak formülasyona yüzey aktif
madde ilave edilmesi gerekli degildir ve bu bulusun formülasyonu, tercihen büyük ölçüde
yüzey aktif madde içermez (örnegin formülasyon, agirlikça %0,0001'den az yüzey aktif
madde içerir).
Bu bulus, simdi sinirlayici olmasi amaçlanmamis asagidaki örnege referansla
aç iklanacaktir.
Tiotropiyum bromür, etanol, su, gliserol ve magnezyum klorürün (bulus) veya manganez
klorürün (karsilastirmaya yönelik) kombine edilmesi ve bir çözelti olusana kadar
bilesenlerin karistirilmasi vasitasiyla çözelti formülasyonu partileri hazirlanmistir. Tüm
formülasyonlar, agirlikça % 0,015 tiotropiyum bromür ve agirlikça %100 HFA l34a içerir.
Çözelti (Tablo 1'de belirtilen gibi) bir metal kaba doldurulur; metal kap, daha sonra
(Tablo 1'de belirtilen gibi) bir valf ile sizdirmaz biçimde kapatilir ve HFA l34a doldurulur.
Eksipiyanlarin miktari, Tablo 1'de verilmistir.
Tablo 1. Bozunma arastirmalari için formülasyonlar
Formülasyon (agirlikça %)
Parti Tiotropiyum Metal
Etanol Su Glîserol MnCl; MgClz Valf
bromür Kap
BK361
BK361
BK361
BK361
BK361
BK357
* Anodize edilmis alüminyum
** Florlanmis etilen propilen
50°C'ta yürütülen bozunma arastirmalarinin sonuçlari, Sekil 1'de gösterilmistir. Her
partideki kirletici maddeler, soldan saga sunlardir: bilinen kirletici madde A; bilinen
kirletici madde B; bilinen kirletici madde TB-iso; bilinen kirletici madde E; bilinen etil
ester; toplam bilinen kirletici maddeler; toplan bilinmeyen kirletici maddeler ve toplam
bilinen + bilinmeyen kirletici maddeler. Bilinen kirletici maddeler sunlardir: A: 2-hidr0ksi-
ditiyofen-Z-ilasetat.
Sonuçlar, parti E için 6 hafta sonra kabul edilebilir ölçüde düsük seviyede bir kimyasal
bozunma göstermektedir.
Dosya No. :EP-17629
Resim Adedi: 1
EP 2 897 589 B1 Sayfa No ; 1
6 Hana
Es~ Toplam Biiinmeyen (meiici Madde I Tamam Kirletici Madde
Claims (1)
- ISTEMLER l. Soluma için bir çözelti formülasyonu olup, asagidakileri içerir: bir sivi faz; oksijen atomunun bir kuaterner azot içeren heterosikle kovalent olarak baglandigi bir karboksilik esteri içeren, sivi faz içinde çözündürülmüs bir aktif madde; sivi faz içinde çözündüiülmüs bir magnezyum veya kalsiyum tuzu; burada tuz miktari, formülasyonun toplam agirligi bazinda agirlikça %0,0001 ila 0,01`dir ve burada aktif madde miktari, formülasyonun toplam agirligi bazinda agirlikça . Istem l'e göre formülasyon olup, burada aktif madde, tiotropiyum, ipratropiyum, glikopironiyum, oksitropiyum, aklidiniyum ve trospiyumdan seçilir; tercihen burada aktif madde, tiotropiyum bromürdür. . Önceki istemlerden herhangi birine göre formülasyon olup, burada aktif madde miktari, formülasyonun toplam agirligi bazinda agirlikça %0,005-0, l'dir. . Önceki istemlerden herhangi birine göre formülasyon olup, burada (katyon bazinda) aktif maddenin, (magnezyum veya kalsiyum bazinda) tuza molar orani, tercihen 1:0,5 ila 1:3'tür. . Önceki istemlerden herhangi birine göre formülasyon olup, burada tuz, magnezyum klorür, magnezyum sitrat, kalsiyum klorür ve kalsiyum sitrattan seçilir. . Önceki istemlerden herhangi birine göre formülasyon olup, burada formülasyon, bir basinçli doz ayarli soluma cihazi içindir ve sivi faz, bir HFA itici maddeyi içerir. . Istem 6'ya göre formülasyon olup, burada sivi faz, ek olarak bir yardimci çözücü maddeyi içerir, tercihen burada yardimci çözücü madde, etanol içerir. . Istem 7'ye göre formülasyon olup, burada formülasyon, tiotropiyum bromür, etanol, gliserol, su, sitrik asit, magnezyum klorür ve bir HF A itici maddeyi içerir. . Istem 1 ila 5'ten herhangi birine göre formülasyon olup, burada formülasyon, bir nebülizör içindir ve siVi faz, su içerir. 10. Bir doz ayarli soluma cihazi olup, bir metal kabi içerir; burada metal kap, Istem 1 ila 8'den herhangi birine göre formülasyonu içerir. 11. istem 10'a göre doz ayarli soluma cihazi olup, burada metal kap, alüminyumdan olusur ve iç yüzeyleri kaplanmamistir. 12. Bir hazneyi içeren bir nebülizör olup, burada hazne, Istem 1 ila 5 veya 9'dan herhangi birine göre formülasyonu içerir. 13. istem 1 ila 9'dan herhangi birine göre soluma için bir çözelti formülasyonunda, bir magnezyum veya kalsiyum tuzunun, oksijen atomunun bir kuaterner azot içeren heterosikle kovalent olarak baglandigi bir karboksilik esteri içeren bir aktif maddenin stabilitesi için kullanimi.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361907778P | 2013-11-22 | 2013-11-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TR201802607T4 true TR201802607T4 (tr) | 2018-03-21 |
Family
ID=52016155
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TR2018/02607T TR201802607T4 (tr) | 2013-11-22 | 2014-11-21 | Bir solunabilir ilaç. |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9364540B2 (tr) |
EP (1) | EP2897589B1 (tr) |
JP (1) | JP6397025B2 (tr) |
KR (1) | KR20160101928A (tr) |
CN (1) | CN105263473A (tr) |
AU (1) | AU2014352793B2 (tr) |
CA (1) | CA2930170A1 (tr) |
DK (1) | DK2897589T3 (tr) |
EA (1) | EA201691068A1 (tr) |
ES (1) | ES2661090T3 (tr) |
HK (2) | HK1212903A1 (tr) |
HU (1) | HUE036748T2 (tr) |
IL (1) | IL245618A0 (tr) |
MX (1) | MX2016006376A (tr) |
PL (1) | PL2897589T3 (tr) |
TR (1) | TR201802607T4 (tr) |
WO (1) | WO2015077574A1 (tr) |
ZA (1) | ZA201603463B (tr) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK2897588T3 (da) * | 2013-11-22 | 2019-08-12 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D Inc | Inhalerbart lægemiddel |
TR201802607T4 (tr) | 2013-11-22 | 2018-03-21 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | Bir solunabilir ilaç. |
GB201702407D0 (en) | 2017-02-14 | 2017-03-29 | Norton (Waterford) Ltd | Inhalers and related methods |
WO2020006017A1 (en) * | 2018-06-27 | 2020-01-02 | 3M Innovative Properties Company | Tiotropium formulation and inhaler |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9026191D0 (en) | 1990-12-01 | 1991-01-16 | Harris Pharma Ltd | Breath actuated dispensing device |
GB2264238A (en) | 1992-05-29 | 1993-08-25 | Norton Healthcare Ltd | Medicament inhalor device |
RO117414B1 (ro) * | 1992-12-09 | 2002-03-29 | Jager Paul D Waterbury | Compozitie farmaceutica de aerosol in solutie |
ZA939195B (en) * | 1992-12-09 | 1995-06-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Stabilized medicinal aerosol solution formulations |
US6352152B1 (en) * | 1998-12-18 | 2002-03-05 | Smithkline Beecham Corporation | Method and package for storing a pressurized container containing a drug |
US6553988B1 (en) | 2000-06-09 | 2003-04-29 | Norton Healthcare, Inc. | Medicament dispensing device with a multimaterial diaphragm bounding a pneumatic force chamber |
US20020106368A1 (en) | 2000-07-28 | 2002-08-08 | Adrian Bot | Novel methods and compositions to upregulate, redirect or limit immune responses to peptides, proteins and other bioactive compounds and vectors expressing the same |
US6406681B1 (en) * | 2000-08-21 | 2002-06-18 | Aeropharm Technology, Inc. | Method of treating a systemic disease |
DE10125145A1 (de) * | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte C-Furan-2-yl-methylamin- und C-Thiophen-2-yl-methylamin-Derivate |
AU3297402A (en) * | 2001-10-26 | 2003-10-30 | Dey, L.P. | An albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease |
JP2003221335A (ja) * | 2001-10-26 | 2003-08-05 | Dey Lp | 慢性閉塞性肺疾患の症状を緩和するためのアルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液、システム、キットおよび方法 |
US20030191151A1 (en) | 2001-10-26 | 2003-10-09 | Imtiaz Chaudry | Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease |
US20050058606A1 (en) | 2002-12-16 | 2005-03-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing HFC solution formulations |
WO2006064283A1 (en) * | 2004-12-17 | 2006-06-22 | Cipla Limited | Pharmaceutical compounds and compositions |
US20070110676A1 (en) * | 2005-11-17 | 2007-05-17 | The Procter & Gamble Company | Compositions useful for prevention and treatment of common cold and influenza-like symptoms |
AR060536A1 (es) * | 2006-04-20 | 2008-06-25 | Glaxo Group Ltd | Agonista del receptor de glucocorticoides y composiciones farmaceuticas |
GB0607840D0 (en) * | 2006-04-20 | 2006-05-31 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
KR20170070274A (ko) * | 2009-05-29 | 2017-06-21 | 펄 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 지속형 무스카린 안타고니스트 및 지속형 b₂아드레날린 수용체 아고니스트의 폐 전달용 조성물, 및 연관된 방법 및 시스템 |
MY162391A (en) * | 2010-04-01 | 2017-06-15 | Chiesi Farm Spa | Process for preparing carrier particles for dry powders for inhalation |
GB201110058D0 (en) * | 2011-06-15 | 2011-07-27 | 3M Innovative Properties Co | Medicinal inhalation devices, valves and components thereof |
GB201200525D0 (en) * | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
RU2015154720A (ru) * | 2013-05-22 | 2017-06-27 | Перл Терапьютикс, Инк. | Композиции, способы и системы для респираторной доставки трех или более активных средств |
DK2897588T3 (da) | 2013-11-22 | 2019-08-12 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D Inc | Inhalerbart lægemiddel |
TR201802607T4 (tr) | 2013-11-22 | 2018-03-21 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | Bir solunabilir ilaç. |
-
2014
- 2014-11-21 TR TR2018/02607T patent/TR201802607T4/tr unknown
- 2014-11-21 DK DK14809570.6T patent/DK2897589T3/en active
- 2014-11-21 ES ES14809570.6T patent/ES2661090T3/es active Active
- 2014-11-21 EP EP14809570.6A patent/EP2897589B1/en active Active
- 2014-11-21 EA EA201691068A patent/EA201691068A1/ru unknown
- 2014-11-21 CN CN201480002123.7A patent/CN105263473A/zh active Pending
- 2014-11-21 JP JP2016533578A patent/JP6397025B2/ja active Active
- 2014-11-21 HU HUE14809570A patent/HUE036748T2/hu unknown
- 2014-11-21 MX MX2016006376A patent/MX2016006376A/es unknown
- 2014-11-21 WO PCT/US2014/066840 patent/WO2015077574A1/en active Application Filing
- 2014-11-21 KR KR1020167016411A patent/KR20160101928A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-11-21 AU AU2014352793A patent/AU2014352793B2/en not_active Ceased
- 2014-11-21 CA CA2930170A patent/CA2930170A1/en not_active Abandoned
- 2014-11-21 PL PL14809570T patent/PL2897589T3/pl unknown
-
2015
- 2015-02-05 US US14/614,842 patent/US9364540B2/en active Active
-
2016
- 2016-01-27 HK HK16100905.6A patent/HK1212903A1/zh unknown
- 2016-03-23 HK HK16103424.2A patent/HK1215395A1/zh unknown
- 2016-05-03 US US15/145,195 patent/US9707295B2/en active Active
- 2016-05-11 IL IL245618A patent/IL245618A0/en unknown
- 2016-05-20 ZA ZA2016/03463A patent/ZA201603463B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA201691068A1 (ru) | 2016-09-30 |
AU2014352793A1 (en) | 2016-05-26 |
KR20160101928A (ko) | 2016-08-26 |
ZA201603463B (en) | 2017-09-27 |
MX2016006376A (es) | 2016-10-28 |
CN105263473A (zh) | 2016-01-20 |
IL245618A0 (en) | 2016-06-30 |
US9707295B2 (en) | 2017-07-18 |
US20160243241A1 (en) | 2016-08-25 |
HK1212903A1 (zh) | 2016-06-24 |
HK1215395A1 (zh) | 2016-08-26 |
ES2661090T3 (es) | 2018-03-27 |
WO2015077574A1 (en) | 2015-05-28 |
US20150190510A1 (en) | 2015-07-09 |
PL2897589T3 (pl) | 2018-06-29 |
CA2930170A1 (en) | 2015-05-28 |
AU2014352793B2 (en) | 2019-05-09 |
JP2016537392A (ja) | 2016-12-01 |
HUE036748T2 (hu) | 2018-07-30 |
EP2897589B1 (en) | 2018-01-03 |
US9364540B2 (en) | 2016-06-14 |
DK2897589T3 (en) | 2018-03-12 |
JP6397025B2 (ja) | 2018-09-26 |
EP2897589A1 (en) | 2015-07-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5791166B2 (ja) | チオトロピウムを含む吸入可能な薬剤 | |
TR201802607T4 (tr) | Bir solunabilir ilaç. | |
EP2897588B1 (en) | An inhalable medicament | |
US20240216275A1 (en) | Metered dose inhalers and suspension compositions | |
Khale | Composition and Characterization of Metered Dose Inhalers | |
WO2023039104A1 (en) | Propellants for anticholinergic agents in pressurized metered dose inhalers | |
CN117979956A (zh) | 用于加压定量吸入器中的抗胆碱能剂的推进剂 |