TR201802607T4 - Bir solunabilir ilaç. - Google Patents

Bir solunabilir ilaç. Download PDF

Info

Publication number
TR201802607T4
TR201802607T4 TR2018/02607T TR201802607T TR201802607T4 TR 201802607 T4 TR201802607 T4 TR 201802607T4 TR 2018/02607 T TR2018/02607 T TR 2018/02607T TR 201802607 T TR201802607 T TR 201802607T TR 201802607 T4 TR201802607 T4 TR 201802607T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
formulation
liquid phase
formulation according
magnesium
salt
Prior art date
Application number
TR2018/02607T
Other languages
English (en)
Inventor
Dalvi Mukul
Wu Libo
Original Assignee
Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc filed Critical Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc
Publication of TR201802607T4 publication Critical patent/TR201802607T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
    • A61M15/0021—Mouthpieces therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Bu buluş, soluma için aşağıdakileri içeren bir çözelti formülasyonu sağlar: bir sıvı faz; oksijen atomunun bir kuaterner azot içeren heterosikle kovalent olarak bağlandığı, sıvı faz içinde çözündürülmüş bir karboksilik esteri içeren bir aktif madde ve sıvı faz içinde çözündürülmüş bir magnezyum veya kalsiyum tuzu. Formülasyon, pMDI'ler ve nebülizörler için özellikle uygundur.

Description

TARIFNAME BIR SOLUNABILIR ILAÇ Bulusun Açiklamasi Ilgili Basvurulara Çapraz Referans dogan rüçhan hakkini talep etmektedir.
Bulusun Alani Bu bulus bir solunabilir ilaca ve daha özel olarak kimyasal bozunmaya egilimli bir aktif maddeyi içeren bir çözelti formülasyonuna iliskindir.
Bilinen Teknige Iliskin Tartisma Astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) olan hastalarin semptoinlarini hafifletmek üzere soluma terapisinde ve özellikle bronkodilatör idame tedavisinde yaygin olarak kullanilan birkaç aktif madde, atropinin kuaterner türevlerine dayanan yapilara sahiptir. Bu aktif` maddeler, muskarinik asetilkolin reseptörlerine etki eden bilesikler olan, antiinuskarinik maddeler olarak bilinen bilesiklerin bir sinifina ait olma egilimindedir.
Atropin asagidaki yapiya sahiptir: Atropin, oksijen atomunun azot içeren bir heterosikle kovalent olarak baglandigi bir karboksilik estere dayanmaktadir. Daha sonra gelistirilmis olan atropinin kuaterner türevleri, oksijen atomunun bir kuaterner azot içeren heterosikle kovalent olarak baglandigi karboksilik esteri içerir.
Bu fonksiyonaliteye sahip aktif maddelerin yaygin örnekleri, tiotropiyum (l), ipratropiyum (2), glikopironiyum (3), oksitropiyum (4), aklidiniyum (5) ve trospiyumdur (6). Bu aktif maddelerin yapilari asagida betimlenmistir; burada X`, karsi iyonu belirtmek için ilave edilmistir.
Kuru toz soluma cihazi (DPI) formülasyonlari, basinçli, doz ayarli soluma cihazi (pMDI) formülasyonlari ve nebülizör formülasyonlari dahil, solunabilir ilaçlarin formüle edilmesi için çesitli yaklasimlar kullanilmistir. Bir solunabilir formülasyonun amaci, formülasyonu, akcigere çökelmek için uygun bir partikül boyutuna (tipik olarak 1-5 mikronluk bir kütle ortalama aerodinamik çapina (MMAD)) sahip partiküllerin bir aerosolü yapisinda sunmaktir. Bir sivi formülasyon durumunda aerosollestirme, damlaciklarda çözünmüs veya süspansiyon haline gelmis ilaç damlaciklari olusturur, ardindan sivi fazm tam veya kismi buharlasmasi, akcigerde çökelmek için uygun bir boyuta (yukaridaki gibi MMAD) sahip partiküllere yol açar.
Tipik olarak kuru tozlar kullanilan yaklasimlar, toz haline getirilmis aktif maddenin yalnizca küçük bir kisminin fiilen akcigerlere solunmasi sakincasina sahiptir. pMDI'ler ve nebülizörler, genellikle daha etkilidir. pMDI ve nebülizör formülasyonlari, süspansiyonlar veya çözeltiler olarak sunulabilir. Bir çözelti formülasyonunda, aktif madde bir sivi fazin -pMDI'ler için bir hidrofloroalkan (HFA) itici madde veya nebülizörler için bir sulu faz- içinde çözündürülür.
Süspansiyonlar ile iliskili sakincalar, pMDI dagitim agizligi deliginin potansiyel tikanmasi, süspansiyon halindeki partiküllerin fiziksel kararsizligi ve yüzey aktif` maddeler gibi süspansiyon Olusturucu maddeler kullanma gereksinimidir. Çözelti formülasyonlarinin üretimi daha kolaydir ve yukarida açiklanan sakincalara sahip degildirler. Ancak aktif maddelerin bir çözelti formülasyonu olarak formüle edilmesiyle baglantili önemli bir sorun, aktif maddelerin, çözelti halinde, kimyasal olarak, kati fazda olduklarindan daha reaktif olmalaridir. Bu, oksijen atomunun bir kuaterner azot içeren heterosikle kovalent olarak baglandigi bir karboksilik esteri içeren aktif maddeler için özel bir sorundur, çünkü kimyasal bozunmaya, özellikle esterin hidrolizine veya solvolizine özellikle duyarli olmalaridir; bu, (sivi fazda mevcut herhangi bir alkol, örnegin etanol ile reaksiyon vasitasiyla) deesterifîkasyona ve/veya trans-esterifîkasyona yol açar.
Dolayisiyla teknikte, böyle aktif maddelerin arttirilmis kimyasal kararliliga sahip çözelti formülasyonlarina ihtiyaç sürmektedir.
US olan hastalarda bronkospazmin hafifletilmesi için bir ikili bronkodilatör soluma çözeltisine, sistemine, etanolü, %0,l-l ,5 suyu, %0,05-0,10 sitrik asidi (veya baska organik asidi) ve bir HFA itici maddeyi içeren bir çözelti formülasyonuna iliskindir; burada yüzdeler, formülasyonun toplam agirligi bazinda agirlikça yüzdelerdir.
Bulusun Özeti Buna bagli olarak bu bulus, soluma için sunlari içeren bir çözelti formülasyonu saglar: bir sivi faz; oksijen atomunun bir kuatemer azot içeren heterosikle kovalent olarak baglandigi bir karboksilik esteri içeren, sivi faz içinde çözündürülmüs bir aktif madde ve sivi faz içinde çözündürülmüs bir magnezyum veya kalsiyum tuzu; burada tuz miktari, formülasyonun toplam agirligi bazinda agirlikça %0,0001 ila 0,01'dir ve burada aktif maddenin miktari, formülasyonun toplam agirligi bazinda agirlikça %0,001-0,4'tür.
Yani çözelti halinde kuaterner atropin türevlerinin, beklenmedik sekilde, çözündürülmüs magnezyum ve kalsiyum tuzlari ile kararli hale geldigi bulunmustur.
Seklin Açiklamasi Sekil 1, tiotropiyum bromür kullanilan bir bozunma arastirmasinin sonuçlarini göstermektedir.
Bulusun Bazi Düzenlemelerinin Detayli Açiklamasi Bu bulus, simdi ilisikteki çizime referansla tarif edilecektir; burada Sekil 1, tiotropiyum bromür kullanilan bir bozunma arastirmasinin sonuçlarini göstermektedir.
Bu bulusun formülasyonu, oksijen atomunun bir kuatemer azot içeren heterosikle kovalent olarak baglandigi bir karboksilik esteri içeren bir aktif maddeyi içerir. Daha önce açiklandigi gibi bu aktif maddeler, kavramsal olarak atropin ile iliskilidir, ama bir kuaterner azot atomunu (yani bir kuaterner amonyum katyonunu) içerir. Kuaterner azot içeren heterosikl, tipik olarak doymustur. Mono-, bi- veya trisiklik olabilir. Aktif madde, ester karbonil karbon atomuna göre d- veya ß-pozisyonunda, daha özel olarak 0t- pozisyonunda bir hidroksil grubuna da sahip olabilir.
Tercihen aktif madde, tiotropiyum, ipratropiyuin, glikopironiyum, oksitropiyum, aklidiniyum ve trospiyumdan seçilir. Tercihen aktif madde, bu aktif maddelerin bir bromür tuzu, örnegin tiotropiyum bromürdür.
Mevcut aktif maddenin miktari, özel ürün, tibbi endikasyon ve hasta için gerekli olan aktif maddenin dozuna bagli olarak degisecektir. Aktif maddenin miktari, formülasyonun toplam agirligi bazinda agirlikça %0,001-0,4 ve tercihen formülasyonun toplam agirligi bazinda agirlikça %0,005-0,1'dir.
Bu bulusun formülasyonu, bir magnezyum veya kalsiyum tuzunu da içerir. Bu tuz, sivi faz içinde çözündürülür ve dolayisiyla bir çözünür tuzdur. Formülasyon, baskalarina ilaveten tuzu içeren bir homojen faz saglar. Tercihen tuz, magnezyum klorür, magnezyum sitrat, kalsiyum klorür ve kalsiyum sitrattan (ancak magnezyum sitrat HF A formülasyonlari için daha az tercih edilir, çünkü bu formülasyonlarin içinde çözündürülmesi daha zordur), daha çok tercih edilen sekliyle magnezyum klorür ve kalsiyum klorürden seçilir ve en çok tercih edilen sekliyle tuz magnezyum klorürdür. Tuz miktari, formülasyonun toplam agirligi bazinda agirlikça %0,0001 ila 0,01'dir. Tercihen tuz miktari, formülasyonun toplam agirligi bazinda agirlikça %0,001 ila 0,005'tir. Tuz, çözelti halinde oldugunda aktif maddeye gereken stabiliteyi saglar.
(Katyon bazinda) aktif maddenin, (magnezyum veya kalsiyum bazinda) tuza molar orani, tercihen 1:0,5 ila 1:3'tür.
Buna bagli olarak bu bulus, soluma için bir çözelti formülasyonunda, bir magnezyum veya kalsiyum tuzunun, oksijen atomunun bir kuaterner azot içeren heterosikle kovalent olarak baglandigi bir karboksilik esteri içeren bir aktif maddenin stabilitesi için kullanimini da Bu bulusun formülasyonu bir çözelti formülasyonudur ve dolayisiyla aktif madde, tuz ve sivi faz, tek bir homojen faz olusturur. Aktif madde ve tuz, sivi faz içinde çözündürülür.
Dolayisiyla aktif madde ve tuz, sivi faz içinde çözünür olmalidir. Tercihen formülasyon 4°C'a so gutulabilir ve ardindan aktif madde çökelmeden ortam sicakligina yeniden isitilabilir. Bu bulus, çözelti halinde olmayan bilesenler, örnegin süspansiyon halinde olan baska aktif maddeler dahil, baska bilesenlerin formülasyonda mevcut olmasini men etmez.
Burada açiklanan bu bulusun formülasyonu, bir pMDl veya bir nebülizör formülasyonu olabilir. Yani bu bulusun formülasyonlari, pMDI'lerde ve/veya nebülizörlerde kullanilabilir.
Bu bulusa uygun formülasyon, bir pMDI'ye yönelik oldugunda, sivi faz, bir HFA itici maddeyi içerir. HFA itici maddeler teknikte iyi bilinmektedir. Bu bulusun tercih edilen HFA'lari, HFA l34a ve/veya HFA 227, en çok tercih edilen sekliyle HFA 134a'dir.
Bu bulusa uygun formülasyon, bir pMDI'ye yönelik oldugunda, sivi faz, ek olarak bir yardimci çözücü maddeyi içerir. Yardimci çözücü maddelerin uygun örnekleri, su, 1 ila 3 karbon atomuna sahip alkoller, 3 ila 6 karbon atomuna sahip alkanlar ve 2 ila 4 karbon atomuna sahip dialkil eterlerdir. Uygun yardimci çözücü maddelerin spesifik örnekleri, su, etanol, propanol, izopropanol, etilen glikol, propilen glikol, gliserol, propan, bütan, izobütan, pentan, diinetil eter ve dietil eterdir.
Yardimci çözücü madde, tercihen etanol, su ve/Veya gliserolü içerir. Daha çok tercih edilen sekliyle yardimci çözücü madde etanolü içerir. Özellikle tercih edilen bir düzenlemede, yardimci çözücü madde, etanolü ve suyu içerir. En çok tercih edilen sekliyle, yardimci çözücü madde etanol, su ve gliserolü içerir.
Yardimci çözücü madde etanolü içerdiginde, etanol, tercihen dehidrate etanoldür. Etanol, esas olarak aktif maddeyi çözündürmek için mevcuttur. Tercih edilen bir düzenlemede etanol miktari, formülasyonun toplam agirligi bazinda agirlikça %5 ila 25, daha çok tercih edilen sekliyle agirlikça %10 ila 20'dir.
Yardimci çözücü madde su içerdiginde, su, tercihen soluma için sudur. Su, tercihen formülasyonun toplam agirligi bazinda agirlikça %0,1 ila 1,0 ve daha çok tercih edilen sekliyle agirlikça %0,3 ila 0,7 kadar mevcuttur.
Yardimci çözücü madde gliserol içerdiginde, gliserol, formülasyonun toplain agirligi bazinda agirlikça %0,5 ila 2,0 kadar mevcuttur. Bazi uygulamalar için, sivi faz içinde çözündürülmüs aktif maddenin damlacik boyutlari, akcigere optimal çökelme için çok küçük olacaktir. Böyle durumlarda gliserol, formülasyona ilave edilebilir. Gliserol, bu bulusa uygun çözelti formülasyonlarinda kullanilan çogu yardimci çözücü maddeden (örnegin etanol) daha az uçucudur ve dolayisiyla etkinlestirmede daha az buharlasmaya maruz kalir, böylece daha büyük damlaciklar saglar (daha büyük ile daya yüksek bir MMAD'ye sahip olduklari kastedilmektedir).
Tercih edilen bir düzenlemede formülasyon, tiotropiyum bromür, etanol, gliserol, su, sitrik asit, magnezyum klorür ve bir HFA itici maddeyi içerir.
Bir pMDl etkinlestirildiginde, formülasyonun ölçülü bir dozu soluma cihazindan salinir.
Formülasyonun ölçülü bir dozu, bir valf gövdesinden ve gövde blokundan geçip, gövde blokunun bir dagitma basligindaki bir delik yoluyla bir agizligin içine ve dolayisiyla hastaya bosaltilir. Salindiginda sivi fazin çogu hizla buharlasir. Yayilan partiküllerin partikül boyutu, dagitma basligindaki deligin boyutu, püskürtme kuvveti, çikis agzi geometrisi, (mevcutsa) kullanilan yardimci çözücü maddenin kesin miktari, vb. dahil birkaç faktöre bagli olacaktir. Ancak tipik olarak partiküller, 5 mikrondan az çapa (MMAD) sahip olacaktir.
MMAD'lerin, sonraki kusak çarpma aygiti (NGI) kullanilarak ölçülebilecegi belirtilmelidir. pMDl'ler teknikte iyi bilinmektedir; bakiniz örnegin Drug Delivery to the Respiratory Tract, Eds. D. Ganderton and T. Jones, VCH Publishers, 1987, sayfa 87-88 veya Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, Second Edition, Ed. M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 2002, detaylar için sayfa 476 ve sonrasi. pMDI'ler, tipik olarak bir ilaç içeren metal kabi ve bir agizliga sahip bir etkinlestirici mahfazasini içerir. Metal kap, genellikle bir ölçme valf düzenegini tasiyan bir sikistirilmis kapaga sahip bir alüminyum kaptan olusur. Ölçme valf düzenegi, etkinlestirici mahfazasi içindeki gövde blokuna siki geçme olarak sokulmus bir çikinti yapan valf gövdesi ile donatilmistir.
Etkinlestirmek için kullanici, metal kabin kapali ucuna bir basinç kuvveti uygular. Ölçme valf düzeneginin dahili bilesenleri, yayla yüklenmistir, böylece cihazi aktive etmek için tipik olarak 15 ila 35 N'luk bir basinç kuvveti gereklidir. Bu basinç kuvvetine yanit olarak metal kap, valf gövdesine göre yaklasik 2 ve 4 mm arasinda degisen bir miktarda eksenel olarak hareket eder. Eksenel hareketin bu derecesi, ölçme valfini etkinlestirmek ve formülasyonun ölçülmüs 'bir miktarinin valf gövdesinden atilmasina neden olmak için yeterlidir. Ardindan bu, valf gövdesinin dagitma basligindaki bir delik yoluyla agizligin içine salinir. Bu noktada cihazin agizligindan so luyan bir kullanici, böylece aktif maddenin bir dozunu alacaktir.
Hastanin gözüne (gözlerine) dogru kazara etkinlesmeyi önlemek için solumayla etkinlestirilen bir soluma cihazi (nefesle etkinlestirilen soluma cihazi olarak da ve WO 01/93933 sayili belgelerde açiklanmistir. Bu bulusun formülasyonu bir pMDI'ye yönelik oldugunda, en çok tercih edilen sekliyle bu bulus, WO 92/09323 sayili belgede Sekil 3-5 'e referansla açiklanan soluma cihazini kullanir.
Bu bulus, ayrica bir metal kabi içeren bir pMDI saglar; burada metal kap, burada açiklanan çözelti formülasyonunu içerir. Metal kap, burada tartisildigi gibi etkinlestirici mahfazasinin içinde bulunmaktadir. Metal kap, tercihen, 100 kez veya daha az çalistirilacak, tercihen yaklasik 60 kez çalistirilacak maddeyi (yani doz basina iki kez çalistirma bazinda bir aylik tedarik) içerir. Bu, nispeten düsük bir miktardir ve dolayisiyla metal kaptaki tepe boslugu, geleneksel pMDI'lerdekinden daha büyük olma egilimindedir; bu, aktif maddenin kimyasal olarak bozunmasina yönelik artmis bir egilim saglar. Ancak daha zorlayici olan bu ortamda bile bu bulusun formülasyonu, gerekli kimyasal kararlilik seviyesini saglayabilmektedir. Örnegin, agzina kadar dolum kapasitesi olan bir 10 ml`lik metal kap, 2,5 ila 6,3 ml'lik bir dolum hacmine ve karsilik gelen 7,5 ila 3,7 ml'lik bir tepe boslugu hacmine sahip olabilir.
Valf, tercihen 25 ila 63 mikro litrelik bir valf, daha çok tercih edilen sekliyle 25 veya Bu bulusun formülasyonunun, yalnizca aktif maddenin kimyasal bozunmasini azaltma veya önleme yetenegine sahip olmakla kalmadigi, ama ayrica metal kabin malzemesini önemli ölçüde etkilemedigi de bulunmustur. Bu, bir kaplanmamis alüminyum kabin kullanilabilmesi gibi önemli bir avantaj saglar, böylece formülasyonu olumsuz biçimde etkilemeden pMDl maliyeti düsürülür. Dolayisiyla bu bulusun tercih edilen bir düzenlemesine göre pMDI, kaplanmamis alüminyumdan, (örnegin hidroflorik veya nitrik asit ile) anodize edilmis alüminyumdan veya iç yüzeylerin bir Ilorlanmis polimer (FEP veya F CP) ile kaplandigi alüminyumdan, daha çok tercih edilen sekliyle kaplanmamis alüminyumdan olusan bir metal kabi içerir.
Bu bulusa uygun formülasyon, bir nebülizöre yönelik oldugunda, sivi faz, su içerir.
Yukarida pMDI'lere referansla açiklandigi gibi yardimci çözücü maddeler de mevcut olabilir.
Bir nebülizörde çözelti, sivi faz içindeki aktif maddenin damlaciklarini dagitmak için atomize edilir. Nebülizörler teknikte iyi bilinmektedir ve ek detaylar örnegin Pharmaceutics - The Science of Dosage form Design" Second Edition, Ed. M.E. Aulton, Churchill Livingston, 2002'de bulunabilir. Nebülizörler Respimat® gibi yumusak bugu üreten cihazlari içerir.
Bu bulusun formülasyonu, ek olarak sitrik asidi içerebilir. Sitrik asidin, tuzlarin mevcudiyetinde ek kararlilik sagladigi bulunmustur. Tercihen sitrik asit, formülasyonun toplam agirligi bazinda agirlikça %0,01 ila 0,2 kadar mevcuttur.
Bu bulus, ayrica bir hazneyi içeren bir nebülizör saglar; burada hazne, burada açiklanan formülasyonu içerir.
Formülasyon bir çözelti oldugundan, formülasyon, (bir süspansiyon formülasyonunda aktif maddenin süspansiyon halindeki partiküllerini kararli hale getirmek için kullanilan) yüzey aktif maddelerin mevcudiyetini gerektirmez. Buna bagli olarak formülasyona yüzey aktif madde ilave edilmesi gerekli degildir ve bu bulusun formülasyonu, tercihen büyük ölçüde yüzey aktif madde içermez (örnegin formülasyon, agirlikça %0,0001'den az yüzey aktif madde içerir).
Bu bulus, simdi sinirlayici olmasi amaçlanmamis asagidaki örnege referansla aç iklanacaktir.
Tiotropiyum bromür, etanol, su, gliserol ve magnezyum klorürün (bulus) veya manganez klorürün (karsilastirmaya yönelik) kombine edilmesi ve bir çözelti olusana kadar bilesenlerin karistirilmasi vasitasiyla çözelti formülasyonu partileri hazirlanmistir. Tüm formülasyonlar, agirlikça % 0,015 tiotropiyum bromür ve agirlikça %100 HFA l34a içerir. Çözelti (Tablo 1'de belirtilen gibi) bir metal kaba doldurulur; metal kap, daha sonra (Tablo 1'de belirtilen gibi) bir valf ile sizdirmaz biçimde kapatilir ve HFA l34a doldurulur.
Eksipiyanlarin miktari, Tablo 1'de verilmistir.
Tablo 1. Bozunma arastirmalari için formülasyonlar Formülasyon (agirlikça %) Parti Tiotropiyum Metal Etanol Su Glîserol MnCl; MgClz Valf bromür Kap BK361 BK361 BK361 BK361 BK361 BK357 * Anodize edilmis alüminyum ** Florlanmis etilen propilen 50°C'ta yürütülen bozunma arastirmalarinin sonuçlari, Sekil 1'de gösterilmistir. Her partideki kirletici maddeler, soldan saga sunlardir: bilinen kirletici madde A; bilinen kirletici madde B; bilinen kirletici madde TB-iso; bilinen kirletici madde E; bilinen etil ester; toplam bilinen kirletici maddeler; toplan bilinmeyen kirletici maddeler ve toplam bilinen + bilinmeyen kirletici maddeler. Bilinen kirletici maddeler sunlardir: A: 2-hidr0ksi- ditiyofen-Z-ilasetat.
Sonuçlar, parti E için 6 hafta sonra kabul edilebilir ölçüde düsük seviyede bir kimyasal bozunma göstermektedir.
Dosya No. :EP-17629 Resim Adedi: 1 EP 2 897 589 B1 Sayfa No ; 1 6 Hana Es~ Toplam Biiinmeyen (meiici Madde I Tamam Kirletici Madde

Claims (1)

  1. ISTEMLER l. Soluma için bir çözelti formülasyonu olup, asagidakileri içerir: bir sivi faz; oksijen atomunun bir kuaterner azot içeren heterosikle kovalent olarak baglandigi bir karboksilik esteri içeren, sivi faz içinde çözündürülmüs bir aktif madde; sivi faz içinde çözündüiülmüs bir magnezyum veya kalsiyum tuzu; burada tuz miktari, formülasyonun toplam agirligi bazinda agirlikça %0,0001 ila 0,01`dir ve burada aktif madde miktari, formülasyonun toplam agirligi bazinda agirlikça . Istem l'e göre formülasyon olup, burada aktif madde, tiotropiyum, ipratropiyum, glikopironiyum, oksitropiyum, aklidiniyum ve trospiyumdan seçilir; tercihen burada aktif madde, tiotropiyum bromürdür. . Önceki istemlerden herhangi birine göre formülasyon olup, burada aktif madde miktari, formülasyonun toplam agirligi bazinda agirlikça %0,005-0, l'dir. . Önceki istemlerden herhangi birine göre formülasyon olup, burada (katyon bazinda) aktif maddenin, (magnezyum veya kalsiyum bazinda) tuza molar orani, tercihen 1:0,5 ila 1:3'tür. . Önceki istemlerden herhangi birine göre formülasyon olup, burada tuz, magnezyum klorür, magnezyum sitrat, kalsiyum klorür ve kalsiyum sitrattan seçilir. . Önceki istemlerden herhangi birine göre formülasyon olup, burada formülasyon, bir basinçli doz ayarli soluma cihazi içindir ve sivi faz, bir HFA itici maddeyi içerir. . Istem 6'ya göre formülasyon olup, burada sivi faz, ek olarak bir yardimci çözücü maddeyi içerir, tercihen burada yardimci çözücü madde, etanol içerir. . Istem 7'ye göre formülasyon olup, burada formülasyon, tiotropiyum bromür, etanol, gliserol, su, sitrik asit, magnezyum klorür ve bir HF A itici maddeyi içerir. . Istem 1 ila 5'ten herhangi birine göre formülasyon olup, burada formülasyon, bir nebülizör içindir ve siVi faz, su içerir. 10. Bir doz ayarli soluma cihazi olup, bir metal kabi içerir; burada metal kap, Istem 1 ila 8'den herhangi birine göre formülasyonu içerir. 11. istem 10'a göre doz ayarli soluma cihazi olup, burada metal kap, alüminyumdan olusur ve iç yüzeyleri kaplanmamistir. 12. Bir hazneyi içeren bir nebülizör olup, burada hazne, Istem 1 ila 5 veya 9'dan herhangi birine göre formülasyonu içerir. 13. istem 1 ila 9'dan herhangi birine göre soluma için bir çözelti formülasyonunda, bir magnezyum veya kalsiyum tuzunun, oksijen atomunun bir kuaterner azot içeren heterosikle kovalent olarak baglandigi bir karboksilik esteri içeren bir aktif maddenin stabilitesi için kullanimi.
TR2018/02607T 2013-11-22 2014-11-21 Bir solunabilir ilaç. TR201802607T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361907778P 2013-11-22 2013-11-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201802607T4 true TR201802607T4 (tr) 2018-03-21

Family

ID=52016155

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/02607T TR201802607T4 (tr) 2013-11-22 2014-11-21 Bir solunabilir ilaç.

Country Status (18)

Country Link
US (2) US9364540B2 (tr)
EP (1) EP2897589B1 (tr)
JP (1) JP6397025B2 (tr)
KR (1) KR20160101928A (tr)
CN (1) CN105263473A (tr)
AU (1) AU2014352793B2 (tr)
CA (1) CA2930170A1 (tr)
DK (1) DK2897589T3 (tr)
EA (1) EA201691068A1 (tr)
ES (1) ES2661090T3 (tr)
HK (2) HK1212903A1 (tr)
HU (1) HUE036748T2 (tr)
IL (1) IL245618A0 (tr)
MX (1) MX2016006376A (tr)
PL (1) PL2897589T3 (tr)
TR (1) TR201802607T4 (tr)
WO (1) WO2015077574A1 (tr)
ZA (1) ZA201603463B (tr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR201802607T4 (tr) 2013-11-22 2018-03-21 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc Bir solunabilir ilaç.
CN104968328A (zh) * 2013-11-22 2015-10-07 梯瓦优质制药产品研发股份有限公司 可吸入药物
GB201702407D0 (en) * 2017-02-14 2017-03-29 Norton (Waterford) Ltd Inhalers and related methods
US20210260310A1 (en) * 2018-06-27 2021-08-26 Kindeva Drug Delivery L.P. Tiotropium formulation and inhaler

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9026191D0 (en) 1990-12-01 1991-01-16 Harris Pharma Ltd Breath actuated dispensing device
GB2264238A (en) 1992-05-29 1993-08-25 Norton Healthcare Ltd Medicament inhalor device
SK280911B6 (sk) * 1992-12-09 2000-09-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Farmaceutický prostriedok
ZA939195B (en) * 1992-12-09 1995-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Stabilized medicinal aerosol solution formulations
US6352152B1 (en) * 1998-12-18 2002-03-05 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6553988B1 (en) 2000-06-09 2003-04-29 Norton Healthcare, Inc. Medicament dispensing device with a multimaterial diaphragm bounding a pneumatic force chamber
US20020106368A1 (en) 2000-07-28 2002-08-08 Adrian Bot Novel methods and compositions to upregulate, redirect or limit immune responses to peptides, proteins and other bioactive compounds and vectors expressing the same
US6406681B1 (en) * 2000-08-21 2002-06-18 Aeropharm Technology, Inc. Method of treating a systemic disease
DE10125145A1 (de) * 2001-05-22 2002-11-28 Gruenenthal Gmbh Substituierte C-Furan-2-yl-methylamin- und C-Thiophen-2-yl-methylamin-Derivate
AU3297402A (en) * 2001-10-26 2003-10-30 Dey, L.P. An albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
JP2003221335A (ja) * 2001-10-26 2003-08-05 Dey Lp 慢性閉塞性肺疾患の症状を緩和するためのアルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液、システム、キットおよび方法
US20030191151A1 (en) 2001-10-26 2003-10-09 Imtiaz Chaudry Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
US20050058606A1 (en) 2002-12-16 2005-03-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing HFC solution formulations
NZ555500A (en) * 2004-12-17 2010-09-30 Cipla Ltd Crystalline forms of levosalbutamol sulfate, process for their preparation, and their use in respiratory conditions
US20070110676A1 (en) * 2005-11-17 2007-05-17 The Procter & Gamble Company Compositions useful for prevention and treatment of common cold and influenza-like symptoms
AU2007242851A1 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Glaxo Group Limited Novel compounds
GB0607840D0 (en) * 2006-04-20 2006-05-31 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TWI695723B (zh) * 2009-05-29 2020-06-11 美商沛爾醫療股份有限公司 用於經由呼吸道輸送活性劑的組成物以及相關方法與系統
EP2762133A1 (en) * 2010-04-01 2014-08-06 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Process for preparing carrier particles for dry powders for inhalation
GB201110058D0 (en) * 2011-06-15 2011-07-27 3M Innovative Properties Co Medicinal inhalation devices, valves and components thereof
GB201200525D0 (en) * 2011-12-19 2012-02-29 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhalable medicament
JP2016519160A (ja) * 2013-05-22 2016-06-30 パール セラピューティクス，インコーポレイテッド ３つ以上の活性薬剤を呼吸性送達するための組成物、方法、及びシステム
TR201802607T4 (tr) 2013-11-22 2018-03-21 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc Bir solunabilir ilaç.
CN104968328A (zh) 2013-11-22 2015-10-07 梯瓦优质制药产品研发股份有限公司 可吸入药物

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014352793B2 (en) 2019-05-09
KR20160101928A (ko) 2016-08-26
EA201691068A1 (ru) 2016-09-30
JP6397025B2 (ja) 2018-09-26
HK1212903A1 (zh) 2016-06-24
US20150190510A1 (en) 2015-07-09
WO2015077574A1 (en) 2015-05-28
ES2661090T3 (es) 2018-03-27
HK1215395A1 (zh) 2016-08-26
HUE036748T2 (hu) 2018-07-30
US9707295B2 (en) 2017-07-18
CA2930170A1 (en) 2015-05-28
MX2016006376A (es) 2016-10-28
JP2016537392A (ja) 2016-12-01
AU2014352793A1 (en) 2016-05-26
EP2897589A1 (en) 2015-07-29
US20160243241A1 (en) 2016-08-25
PL2897589T3 (pl) 2018-06-29
US9364540B2 (en) 2016-06-14
EP2897589B1 (en) 2018-01-03
ZA201603463B (en) 2017-09-27
DK2897589T3 (en) 2018-03-12
IL245618A0 (en) 2016-06-30
CN105263473A (zh) 2016-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5791166B2 (ja) チオトロピウムを含む吸入可能な薬剤
TR201802607T4 (tr) Bir solunabilir ilaç.
EP2897588B1 (en) An inhalable medicament
US20240216275A1 (en) Metered dose inhalers and suspension compositions
Khale Composition and Characterization of Metered Dose Inhalers
WO2023039104A1 (en) Propellants for anticholinergic agents in pressurized metered dose inhalers
CN117979956A (zh) 用于加压定量吸入器中的抗胆碱能剂的推进剂