BRPI1011220B1

BRPI1011220B1 - Composição farmacêutica administrável a partir de um inalador de dose medida compreendendo um meio de suspensão compreendendo um propelente, duas ou mais espécies diferentes de partículas de agente ativo e uma ou mais espécies de partículas respiráveis em suspensão

Info

Publication number: BRPI1011220B1
Application number: BRPI1011220-0A
Authority: BR
Inventors: Reinhard Vehring; David Lechuga-Ballesteros; Sarvajna Kumar Dwivedi; Vidya B. Joshi; Adrian Edward Smith; Michael Steven Hartman
Original assignee: Pearl Therapeutics, Inc.
Priority date: 2009-05-29
Filing date: 2010-05-28
Publication date: 2020-03-10
Also published as: DK2435023T3; IL216468B; SMT201600327B; CN105193773A; ES2592536T3; KR20120034631A; LTC2435025I2; TWI707700B; PT2435024T; PT2435025T; JP2015199735A; SI2435024T1; SI2435025T1; KR101976107B1; SI2435023T1; TW201109049A; AR076621A1; HRP20161101T1; NO2021019I1; AU2010253950A1

Abstract

composição farmacêutica administrável a partir de um inalador de dose medida compreendendo um meio de suspensão compreendendo um propelente, duas ou mais espécies diferentes de partículas de agente ativo e uma ou mais espécies de partículas respiráveis em suspensão composições, métodos e sistemas são providos para a administração nasal ou pulmonar de dois ou mais agentes ativos através de um de um inalador de dose medida. em uma modalidade, as composições incluem um meio de suspensão, partículas de agente ativo, e partículas em suspensão, nas quais as partículas de agente ativo e as partículas em suspensão formam uma co-suspensão dentro do meio de suspensão.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ADMINISTRÁVEL A PARTIR DE UM INALADOR DE DOSE MEDIDA COMPREENDENDO UM MEIO DE SUSPENSÃO COMPREENDENDO UM PROPELENTE, DUAS OU MAIS ESPÉCIES DIFERENTES DE PARTÍCULAS DE AGENTE ATIVO E UMA OU MAIS ESPÉCIES DE PARTÍCULAS RESPIRÁVEIS EM SUSPENSÃO".

Campo Técnico [001] A presente exposição refere-se, de um modo geral, a composições, métodos e sistemas para a administração respiratória de dois ou mais agentes ativos. Em certas modalidades, a presente exposição refere-se a composições, métodos e sistemas para a administração respiratória de dois ou mais agentes ativos, em que pelo menos um dos agentes ativos é selecionado a partir de um antagonista mus-carínico de longa ação ("LAMA"), de um agonista adrenérgico β2 de longa ação ("LABA"), e de agentes ativos corticosteróides. Fundamentos [002] Métodos de administração de droga objetivados, que fornecem um agente ativo no sítio de ação são, com frequência, desejáveis. Por exemplo, a administração objetivada de agentes ativos pode reduzir os efeitos colaterais indesejáveis, reduzir os requerimentos de dosagem, e diminuir os custos terapêuticos. No contexto da administração respiratória, os inaladores são dispositivos bem conhecidos para a administração de um agente ativo a um trato respiratório de um paciente, e vários sistemas de inalador diferentes estão correntemente comercialmente disponíveis. Três sistemas de inalador comuns incluem os inaladores de pó seco, os nebulizadores e os inaladores de dose medida (MDIs).

[003] Os MDIs podem ser usados para administrar medicamentos em uma forma solubilizada, ou como uma suspensão. De um modo típico, os MDIs utilizam um propelente de pressão de vapor relativamente alto, de um modo a expelir gotículas aerossolizadas contendo um agente ativo ao interior do trato respiratório, quando o MDI é ativado. Os inaladores de pó seco baseiam-se, de um modo geral, nos esforços inspiratórios do paciente para introduzir um medicamento, em uma forma seca, ao trato respiratório. Por um outro lado, os nebuliza-dores foram um aerossol medicamentoso a ser inalado, conferindo energia a uma solução líquida ou suspensão.

[004] Os MDIs são dispositivos de administração ativos, que utilizam a pressão gerada por um propelente. De um modo convencional, os clorofluorocarbonos (CFCs) foram usados como propelentes em sistemas de MDI devido à sua baixa toxicidade, pressão de vapor desejável, e adequabilidade para a formulação de suspensões estáveis. No entanto, os propelentes de CFC tradicionais são entendidos como apresentando um impacto ambiental negativo, que conduziu ao desenvolvimento de propelentes alternativos, que são tidos como sendo mais amigáveis para o meio ambiente, tais que os compostos perfluo-rados (PFCs) e os hidrofluoroalcanos (HFAs).

[005] O agente ativo a ser fornecido por um MDI é provido, de um modo típico, como um particulado fino, dispersado dentro de um pro-pelente ou combinação de dois ou mais propelentes (isto é, um "sistema propelente"). De um modo a formar os particulados, o agente ativo é, de um modo típico, micronizado. As partículas finas de agente ativo suspensas em um propelente ou em um sistema propelente tendem a se agregar ou a serem floculadas de um modo rápido. Isto é, de um modo particular, verdadeiro no caso de agentes ativos presentes em forma micronizada. Por sua vez, a agregação ou a floculação destas partículas finas pode complicar a administração do agente ativo. Por exemplo, a agregação ou a floculação pode conduzir a falhas mecânicas, tais que aquelas que podem ser causadas pela obstrução do orifí cio da válvula do recipiente de aerossol. A agregação indesejada ou a floculação de partículas de droga pode também conduzir a uma rápida sedimentação ou à formação de creme de partículas da droga, e um tal comportamento pode resultar em uma administração de droga inconsistente, que pode ser, de um modo particular, trabalhosa, no caso de medimentos de baixa dose, altamente potentes. Um outro problema associado com tais formulações de MDI em suspensão refere-se ao crescimento do cristal da droga durante o armazenamento, resultando em um decréscimo ao longo do tempo das propriedades de aerossol e da uniformidade de dose administrada de tais MDIs. Mais recentemente, abordagens em solução, tais que aquelas expostas na Patente U.S. N° 6.964.759, foram propostas para formulações de MDI contendo an-ticolinérgicos.

[006] Uma abordagem para aperfeiçoar o desempenho de aerossol em inaladores de pó seco foi a de incorporar partículas de veículo de partículas finas, tais que a lactose. O uso de tais excipientes finos não foi investigado em qualquer grande extensão quanto a MDIs. Um recente relatório de Young et al. "The influence of micronized particulates on the aerosolization properties of pressurized metered dose in-halers"; Aerosol Science 40, págs. 324- 337 (2009), sugere que o uso de tais veículos de partículas finas em MDIs resulta, de um modo efetivo, em um decréscimo do desempenho do aerossol.

[007] Em sistemas de CFC tradicionais, quando o agente ativo presente em uma formulação de MDI é solubililzado dentro do prope-lente ou do sistema propelente, os tensoativos são usados, de um modo frequente, para revestir as superfícies do agente ativo, de um modo a minimizar ou a evitar o problema de agregação, e de um modo a manter uma dispersão substancialmente uniforme. O uso de tensoati-vos deste modo é algumas vezes referido como "estabilização" da suspensão. No entanto, muitos tensoativos, que são solúveis e deste modo efetivos em sistemas de CFC não são efetivos em sistemas de propelente de HFA e de PFC, devido ao fato de que tais tensoativos exibem diferentes características de solubilidade em propelentes não-CFC.

Breve Descrição dos Desenhos [008] A Figura 1 é um gráfico, que ilustra a administração de tamanho de partícula exibida por uma composição de co- suspensão exemplar de acordo com a presente descrição, que contém glicopirro-lato e fumarato de formoterol, preparada de acordo com a presente invenção.

[009] A Figura 2 é um gráfico, que ilustra a razão de dose administrada da formulação de co- suspensão da FIG. 1.

[0010] A Figura 3 é um gráfico, que ilustra a uniformidade de dose administrada de uma segunda formulação de co-suspensão, preparada de acordo com a presente invenção.

[0011] A Figura 4 é um gráfico, que ilustra a razão de dose administrada da segunda formulação de co- suspensão da FIG. 3.

[0012] A Figura 5 é um gráfico, que ilustra a uniformidade de dose administrada de glicopirrolato e de fumarato de formoterol em uma formulação de co- suspensão, preparada de acordo com a presente descrição, mediante o armazenamento sob diferentes condições, tal como indicado.

[0013] A Figura 6 é um gráfico, que ilustra as distribuições de tamanho de partícula de formulações de co-suspensão exemplares, preparadas de acordo com a presente descrição, mediante o armazenamento sob diferentes condições, tal como indicado.

[0014] A Figura 7 provê gráficos, que ilustram as distribuições de tamanho de partículas alcançadas por uma co- suspensão exemplar, incluindo uma combinação de glicopirrolato e de fumarato de formote-rol, mediante o armazenamento em condições indicadas.

[0015] A Figura 8 provê gráficos, que ilustram a administração de tamanho de partícula alcançada por uma co- suspensão exemplar, que inclui uma combinação de glicopirrolato e de fumarato de formoterol, comparada a distribuições de tamanho de partícula alcançadas por formulações, que incluem ou o glicopirrolato ou o fumarato de formote-rol isoladamente.

[0016] A Figura 9 é um gráfico, que ilustra os níveis de concentração de glicopirrolato e de formoterol no soro, ao longo do tempo, alcançados após a administração de uma co- suspensão exemplar, que inclui o glicopirrolato e o fumarato de formoterol, preparados de acordo coma presente descrição. O perfil de tempo de concentração no soro do glicopirrolato e do fumarato de formoterol distribuídos a partir da formulação de combinação exemplar, é comparado àquela alcançado pelas composições contendo e distribuindo o glicpirrolato ou o fumara-to de formoterol isoladamente.

[0017] A Figura 10 é um gráfico, que ilustra a distribuição de tamanho de partícula do formoterol alcançada por uma co-suspensão preparada de acordo com a presente descrição, que inclui as partículas de agente ativo de glicopirrolato e de fumarato de formoterol comparada a uma co- suspensão contendo apenas o fumarato de formote-rol cristalino.

[0018] A Figura 11 é um gráfico, que ilustra a administração de tamanho de partícula alcançada por uma co- suspensão dupla, preparada de acordo com a presente invenção, que incluiu as partículas de agente ativo de glicopirrolato microcristalino e as partículas de agente ativo de fumarato de formoterol microcristalino, com duas diferentes distribuições de tamanho de partícula diferentes (denotadas como "fina" e "grossa") ou do fumarato de formoterol secado por pulverização. [0019] A Figura 12 é um gráfico, que ilustra a administração de tamanho de partícula do fumarato de formoterol, alcançada por uma co-suspensão dupla, preparada de acordo com a presente descrição, que incluiu as partículas de agente ativo fumarato de formoterol e de glicopirrolato microcristalino comparadas àquelas que continham de partículas de agente ativo de glicopirrolato microcristalino e partículas de fumarato de formoterol secadas por pulverização.

[0020] A Figura 13 é um gráfico, que ilustra a uniformidade de dose administrada de glicopirrolato e de fumarato de formoterol em uma formulação de co- suspensão dupla exemplar, preparada de acordo com a presente descrição.

[0021] A Figura 14 ilustra a uniformidade de dose administrada para cada agente ativo incluído em uma composição de co- suspensão tripla exemplar, que incluiu as partículas de agente ativo de glicopirro-lato microcristalino, fumarato de formoterol e de furoato de mometaso-na.

[0022] A Figura 15 é um gráfico, que ilustra as distribuições de tamanho de partícula aerodinâmico de fumarato de formoterol, alcançadas em uma co- suspensão tripla, preparada de acordo com a presente descrição, que incluiu as partículas de agente ativo de glicopirrolato microcristalino, fumarato de formoterol e de furoato de mometasona.

[0023] A Figura 16 é um gráfico, que ilustra as distribuições de tamanho de partícula aerodinâmico de glicopirrolato, alcançadas em uma co- suspensão tripla, de acordo com a presente descrição, que incluiu as partículas de agente ativo de glicopirrolato microcristalino, fumarato de formoterol e de furoato de mometasona, comparadas com aquelas alcançadas em uma co-suspensão dupla, que incluiu o glico-pirrolato e o fumarato de formoterol.

[0024] A Figura 17 é um gráfico, que ilustra as distribuições de tamanho de partícula aerodinâmico do glicopirrolato e do brometo de tiotrópio, alcançadas por uma co-suspensão tripla, preparada de acordo com a presente descrição, que, em adição ou a partículas de agen te ativo de glicopirrolato ou de brometo de tiotrópio, incluiu as partículas de agente ativo microcristalino de fumarato de formoterol e de fu-roato de mometasona.

[0025] A Figura 18 provê um gráfico, que ilustra a administração de tamanho de partícula aerodinâmico, alcançada por uma co-suspensão de componente único ou de componente duplo, preparada de acordo com a presente descrição. A proporcionalidade de dose entre as co-suspensões duplas, assim como a equivalência entre a co-suspensão de componente único e de componente duplo é exibida.

[0026] A Figura 19 é um gráfico, que ilustra a administração de tamanho de partícula aerodinâmico de fumarato de formoterol, alcançada por co-suspensões de dois componentes únicos e de dois componentes duplos, preparadas de acordo com a presente descrição. A proporcionalidade de dose entre as co-suspensões de dois componentes duplos e de dois componentes únicos, assim como a equivalência entre a co- suspensão de componente único e de componente duplo é exibida.

[0027] A Figura 20 é um gráfico, que ilustra a uniformidade de dose administrada de co-suspensões de componente único de fumarato de formoterol, preparadas de acordo com a presente descrição. Descrição Detalhada [0028] A presente exposição provê composições, métodos e sistemas para a administração respiratória de um ou mais agentes ativos. De um modo específico, em certas modalidades, a presente exposição inclui composições farmacêuticas, sistemas e métodos para a administração respiratória de dois ou mais agentes ativos através de um MDI, e de um modo partícula, modalidades em que pelo menos um dos agentes ativos é selecionado a partir do antagonista muscarínico de longa ação ("LAMA"), agonista adrenérgico β2 de longa ação ("LABA"), e agentes ativos corticoesteróides. As composições aqui descritas po dem ser formuladas através da administração pulmonar ou nasal, por meio de um MDI. Os métodos aqui descritos incluem os métodos de estabilizar formulações, que incluem dois ou mais agentes ativos para a administração respiratória, assim como os métodos para a administração pulmonar de dois ou mais agentes ativos para o tratamento de uma doença ou distúrbio pulmonar por meio de um MDI. São também aqui descritos os sistemas de MDI para a administração de dois ou mais agentes ativos, assim como os métodos para preparar tais sistemas.

[0029] A formulação de composições farmacêuticas, que incorporam dois ou mais agentes ativos, constitui, de um modo frequente, um desafio, devido a interações imprevisíveis ou inesperadas entre os agentes ativos ou a alterações nas formulações, que resultam a partir da incorporação de agentes ativos múltiplos. Tais interações são, de um modo geral, conhecidas como um "efeito combinado" e no contexto de formulações de suspensão administradas a partir de um MDI, um efeito combinado pode ser manifestado por, por exemplo, um desvio a partir da similaridade entre uma formulação incluindo um agente ativo e uma formulação incluindo uma combinação de dois ou mais agentes ativos em uma ou mais das seguintes áreas: as características de administração de tamanho de partícula e de aerossol providas pela formulação; a uniformidade de dose administrada para um ou mais dos agentes ativos; a capacidade de administração ou de absorção de um ou mais dos agentes ativos; a proporcionalidade de dose observada para um ou mais dos agentes ativos.

[0030] Em modalidades específicas, as composições de co-suspensão aqui descritas evitam os efeitos combinados associados com as formulações combinadas. Para os propósitos da presente descrição, uma composição evita os efeitos combinados, quando, para um agente ativo selecionado, as propriedades do aerossol, as característi cas de administração de tamanho de partícula, e a uniformidade da dose administrada alcançadas por uma formulação combinada não se desviam daqueles alcançados por uma formulação comparável, em que o único agente ativo é o agente ativo selecionado. Em algumas modalidades, a falta de um efeito combinado é evidenciada para um agente ativo selecionado, em que a concentração de plasma, ao longo do tempo, para uma dose objetivada do agente ativo selecionado, distribuído a partir de uma formulação combinada, não se desvia a partir da concentração de plasma, ao longo do tempo, alcançada quando o agente ativo selecionado é distribuído, na mesma dose, a partir de uma formulação comparável, em que o único agente ativo é o agente ativo selecionado.

[0031] Como aqui usadas, as frases "não se desviam" ou "não devem se desviar" significam que, para um determinado parâmetro, o desempenho alcançado por uma formulação combinada é de ± 20% daquele alcançado por uma formulação comparável, incluindo apenas um dos agentes ativos incluídos na formulação combinada. Em certas modalidades, o desempenho alcançado por uma formulação combinada não varia a partir daquele alcançado por uma formulação comparável, que inclui apenas um dos agentes ativos incluídos na combinação. Por exemplo, uma co- suspensão, tal como aqui descrita, que inclui dois ou mais agentes ativos, é considerada como não exibindo um efeito combinado quando, com relação a cada tal agente ativo em uma determinada dose, uma ou mais das propriedades do aerossol, das características de administração de tamanho de partícula, da uniformidade de dose administrada, e da concentração de plasma ao longo do tempo alcançada pela co-suspensão combinada estão dentro de ± 20% daquela alcançada por uma formulação comparável, que inclui apenas um único agente ativo. Em algumas modalidades, para cada agente ativo em uma determinada dose, uma ou mais das proprieda des do aerossol, das características de administração de partícula, da uniformidade de dose administrada, e da concentração de plasma, ao longo do tempo, alcançadas pelas composições de co- suspensão combinadas aqui descritas estão dentro de ± 15% daquelas alcançadas por uma formulação comparável, que inclui apenas um único agente ativo. Em ainda outras modalidades, para cada agente ativo em uma determinada dose, uma ou mais das propriedades do aerossol, das características de administração de tamanho de partícula, da uniformidade de dose administrada, e da concentração de plasma, ao longo do tempo, alcançadas pelas composições de co- suspensão combinadas aqui descritas estão dentro de ± 10% daquelas alcançadas por uma formulação comparável, que inclui apenas um único agente ativo. Em certas modalidades, com relação a cada agente ativo em uma determinada dose, as composições de co- suspensão combinadas, tal como aqui descrito, não exibem diferença em relação a formulações comparáveis, que incluem apenas um dos agentes ativos incluídos na combinação em uma ou mais das seguintes áreas: propriedades do aerossol para a formulação; características de administração de tamanho de partícula; uniformidade de dose administrada, e a concentração no plasma ao longo do tempo.

[0032] A combinação de dois ou mais agentes ativos incluídos nas composições aqui providas podem, em algumas modalidades, prover vantagens em relação às formulações farmacêuticas, que incluem apenas um único agente ativo. Por exemplo, quando uma combinação de dois ou mais agentes ativos é administrada de um modo simultâneo, a dose terapeuticamente efetiva de ambos os agentes ativos pode ser relativamente menor do que qualquer dos agentes ativos combinados, que seja distribuído isoladamente, deste modo evitando ou reduzindo os possíveis efeitos colaterais. Além disso, combinações de dois ou mais agentes ativos podem alcançar um início mais rápido ou uma duração mais longa do benefício terapêutico, do que aquele que pode ser alcançado pela administração de um dos agentes ativos combinados de um modo isolado.

[0033] Em modalidades específicas, os métodos aqui descritos incluem os métodos para o tratamento de um distúrbio ou doença pulmonar levado a tratamento através da administração respiratória de uma composição de co- suspensão como aqui descrita. Por exemplo, as composições, os métodos e os sistemas aqui descritos podem ser usados para o tratamento de doenças ou condições pulmonares infla-matórias ou obstrutivas. Em certas modalidades, as composições, os métodos e os sistemas aqui descritos podem ser usados para tratar pacientes, que sofram de uma doença ou distúrbio selecionado a partir de asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), exarcebação de hiperatividade das vias aéreas em consequência de outra terapia de droga, rinite alérgica, sinusite, vasoconstrição pulmonar, inflamação, alergias, respiração impedida, síndrome do estresse respiratório, hipertensão pulmonar, vasoconstrição pulmonar, e qualquer outra doença respiratória, condição, característica, genótipo ou fenótipo, que possa responder à administração de, por exemplo, um LAMA, LABA, corticoesteróide, ou um outro agente ativo tal como aqui descrito, seja isoladamente ou em combinação com outras terapias. Em certas modalidades, as composições, sistemas e métodos aqui descritos podem ser usados para tratar a inflamação e a obstrução pulmonar associada com a fibrose cística. Como aqui usados, os termos "COPD" e "doença pulmonar obstrutiva crônica" abrangem a doença pulmonar obstrutiva crônica (COLD), a doença das vias aéreas obstrutiva crônica (COAD), a limitação de fluxo de ar crônica (CAL) e a doença respiratória obstru-tiva crônica (CORD) e incluem a bronquite crônica, bronquiestasia, e o enfisema. Como aqui usado, o termo "asma" refere-se à asma ou a qualquer tipo de gênese, incluindo a asma intrínseca (não-alérgica) e a asma extrínseca (alérgica), asma branda, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma induzida por exercício, asma ocupacio-nal e asma induzida seguindo-se à infecção bacteriana. A asma deve ser entendida como abrangendo a síndrome do infante ofegante.

[0034] Será prontamente entendido que as modalidades, tal como aqui genericamente descrito, são exemplares. A descrição mais detalhada que se segue de várias modalidades não tem a intenção de limitar o escopo da presente exposição, mas é meramente representativa de várias modalidades. Como tais, os específicos aqui citados podem incluir uma matéria de estudo independentemente patenteável. Além disso, a ordem dos estágios ou ações dos métodos descritos em conexão com as modalidades aqui expostas podem ser alterados por aqueles versados na arte, sem que haja afastamento do escopo da presente exposição. Em outras palavras, a não ser que uma ordem específica de estágios ou ações seja requerida para uma operação apropriada da modalidade, a ordem ou o uso de estágios ou de ações específicas pode ser modificada.

Definições [0035] A não ser que especificamente definido de um outro modo, os termos técnicos, tal como aqui usados, possuem o seu significado normal, tal como entendido na arte. Os termos que se seguem são especificamente definidos por questões de clareza.

[0036] O termo "agente ativo" é aqui usado para incluir qualquer agente, droga, composto, composições, ou uma outra substância, que possa ser usada em, ou administrada a um ser humano ou animal para qualquer propósitos, incluindo agentes terapêuticos, farmacêuticos, farmacológicos, diagnósticos, cosméticos ou profiláticos e os imuno-moduladores. O termo "agente ativo" pode ser usado de um modo in-tercambiável com os termos "droga", "farmacêutico", "medicamento", "substância de droga " ou "terapêutico". Como aqui usado, o termo "agente ativo" pode também abranger quaisquer produtos naturais ou homeopáticos, que não sejam geralmente considerados terapêuticos. [0037] Os termos "associado", "associado com" ou "associação" refere-se a uma interação ou relação entre uma entidade química, composição, ou estrutura em uma condição ou proximidade a uma superfície, tal que a superfície de uma outra entidade química, composição, ou estrutura. A associação inclui, por exemplo, adsorção, adesão, ligação covalente, ligação de hidrogênio, ligação iônica e ligação ele-trostática, interações de Lifshitz-van der Waals e interações polares. O termo "aderir" ou "adesão" é uma forma de associação e é usado como um termo genérico para todas as forças que tendem a causar com que uma partícula ou massa seja atraída a uma superfície. "Aderir" também se refere a colocar e a manter as partículas uma em contato com a outra, de um modo tal que não exista, de um modo substancial, uma separação visível entre as partículas devido a suas diferentes capacidades de flutuação em um propelente, sob condições normais. Em uma modalidade, uma partícula, que é ligada ou que se liga a uma superfície é abrangida pelo termo "adere". As condições normais podem incluir o armazenamento em temperatura ambiente ou sob uma força acelerativa, devido à gravidade. Tal como aqui descrito, as partículas de agente ativo podem se associar com as partículas em suspensão de um modo a formar uma co-suspensão, em que não existe substancialmente nenhuma separação visível entre as partículas em suspensão e as partículas de agente ativo ou flocos do mesmo, devido a diferenças em sua capacidade de flutuação dentro de um propelente.

[0038] "Partículas em suspensão" refere-se a um material ou combinação de materiais, que seja adequado para a administração respiratória, e que aja como um veículo para as partículas de agente ativo. As partículas em suspensão interagem com as partículas de agente ativo, de um modo a facilitar a dosagem repetida, a administração ou o transporte do agente ativo ao sítio objetivado de administração, isto é, ao trato respiratório. As partículas em suspensão aqui descritas são dispersadas dentro de um meio de suspensão, que inclui um propelen-te ou um sistema propelente, e podem ser configuradas de acordo com qualquer forma, tamanho ou característica superfícial adequado para que seja alcançada uma estabilidade de suspensão desejada ou o desempenho de administração do agente ativo. As partículas em suspensão exemplares incluem partículas, que exibem um tamanho de partícula, que facilita a administração respiratória do agente ativo e que possuem configurações físicas adequadas para a formulação e a administração das suspensões estabilizadas, tal como aqui descrito. [0039] O termo "co-suspensão" refere-se a uma suspensão de dois ou mais tipos de partículas tendo diferentes composições dentro de um meio de suspensão, em que um tipo de partícula está associado, pelo menos parcialmente, com um ou mais dos outros tipos de partículas. A associação conduz a uma alteração observável em uma ou mais características de pelo menos um dos tipos de partícula individuais suspensos no meio de suspensão. As características modificadas pela associação podem incluir, por exemplo, um ou mais da taxa de agregação ou floculação, da taxa e natureza de separação, isto é, a sedimentação ou formação de cremosidade, densidade de um creme ou camada de sedimento, adesão às paredes do recipiente, adesão aos componentes de válvula, e a taxa e o nível de dispersão mediante a agitação.

[0040] Métodos exemplares para avaliar se uma co-suspensão está presente podem incluir os seguintes: se um tipo de partícula possui uma densidade picnométrica maior do que o propelente e um outro tipo de partícula possui uma densidade picnométrica menor do que a do propelente, uma observação visual referente ao comportamento de formação de cremosidade ou de sedimentação pode ser empregada para determinar a presença de uma co-suspensão. O termo "densidade picnométrica" refere-se à densidade de um material que constitui uma partícula, excluindo os vácuos no interior da partícula. Em uma modalidade, os materiais podem ser formulados ou transferidos ao interior de um frasco transparente, de um modo típico um frasco de vidro, para a observação visual. Após a agitação inicial, o frasco é deixado sem perturbação durante um período de tempo suficiente para a formação de um sedimento ou camada de cremosidade, de um modo típico, durante 24 horas. Se o sedimento ou a camada de cremosidade for observado como sendo completamente ou substancialmente uma camada única uniforme, uma co- suspensão está presente. O termo "co- suspensão" inclui co- suspensões parciais, em que uma maior parte dos pelo menos dois tipos de partículas estão associados, um com o outro, no entanto, alguma separação (isto é, menos do que a maioria) dos pelo menos dois tipos de partículas pode ser observada.

[0041] O teste de co-suspensão exemplar pode ser executado em diferentes temperaturas de propelente, de um modo a acentuar o comportamento de sedimentação ou de cremosidade de tipos de partículas com uma densidade próxima à densidade do propelente em temperatura ambiente. Se os diferentes tipos de partícula tiverem a mesma natureza de separação, isto é, todo sedimento ou todo cremosidade, a presença da co- suspensão pode ser determinada através da medição de outras características da suspensão, tais que a taxa de agregação ou de floculação, a taxa de separação, a densidade de cremosidade ou da camada de sedimentação, a adesão às paredes do recipiente, a adesão aos componentes de válvula, a taxa e o nível de dispersão mediante agitação, e a sua comparação com as respectivas características dos tipos de partículas individuais similarmente suspensos. Vários métodos analíticos geralmente conhecidos daqueles versados na arte podem ser empregados de um modo a medir estas características.

[0042] No contexto de uma composição contendo ou provendo agregados respiráveis, partículas, gotas, etc., tais como as composições aqui descritas, o termo " dose de partícula fina" ou "FPD" refere-se à dose, seja em massa total ou fração da dose nominal ou da dose medida, que está dentro de uma faixa respirável. A dose, que está dentro de uma faixa respirável, é medida in vitro como sendo a dose que é depositada além do estágio do gargalo de um impactador de cascata, isto é, a soma da dose fornecida nos estágios 3 através do filtro em um Next Generation Impactor, operado em uma taxa de fluxo de 30 l/ minuto.

[0043] No contexto de uma composição contendo ou provendo agregados respiráveis, partículas, gotas, etc., tais que as composições aqui descritas, o termo "fração de partícula fina" ou "FPF" refere-se à proporção do material distribuído em relação à dose administrada (isto é, a quantidade que deixa o atuador de um dispositivo de administração, tal que um MDI), que está dentro de uma faixa respirável. A quantidade de material distribuído dentro da faixa respirável é medido in vitro como a quantidade de material, que é depositado além do estágio de gargalo de um impactor de cascata, por exemplo, a soma do material distribuído nos estágios 3 através do filtro em um Next Generation Impactor, operado em uma taxa de fluxo de 30 l/ minuto.

[0044] Como aqui usado, o termo "inibir" refere-se a uma diminuição quantificável da tendência de um fenômeno, sintoma ou condição, para que ocorra ou o grau em que aquele fenômeno, sintoma ou condição ocorre. O termo "inibir" ou qualquer forma do mesmo, é usado em seu sentido mais amplo e inclui minimizar, prevenir, reduzir, reprimir, suprimir, conter, constranger, restringir, retardar o progresso de, e os similares.

[0045] "Diâmetro aerodinâmico médio de massa" ou "MMAD", co- mo aqui usado, refere-se ao diâmetro aerodinâmico de um aerossol, abaixo do qual 50% da massa do aerossol consiste de partículas com um diâmetro aerodinâmico menor do que o MMAD, o MMAD sendo calculado de acordo com a monografia 601 da United States Pharmacopeia ("USP").

[0046] Quando aqui referido, o termo "diâmetro óptico" indica o tamanho de uma partícula, tal como medido pelo método de difração de Fraunhofer, usando um analisador de tamanho de partícula por di-fração a laser, equipado com um dispensador de pó seco (por exemplo, Sympatec GmbH, Clausthal- Zellerfeld, Alemanha).

[0047] O termo transformação mediada por solução refere-se ao fenômeno, no qual uma forma mais solúvel de um material sólido (isto é, partículas com um pequeno raio de curvatura (uma força de acionamento para o amadurecimento de Ostwald), ou um material amorfo) é dissolvido e recristalizado na forma de cristal mais estável, que pode coexistir em equilíbrio com a sua solução de propelente saturada.

[0048] Um "paciente" refere-se a um animal, no qual um ou mais agentes ativos, tal como aqui descrito, apresentarão um efeito terapêutico. Em uma modalidade, o paciente é um ser humano.

[0049] "Microestruturas perfuradas" refere-se a partículas em suspensão, que incluem uma matriz estrutural, que exibe, define ou compreende vácuos, poros, defeitos, ocos, espaços, espaços intersticiais, aberturas, perfurações ou orifícios, que permitem com que o meio de suspensão circundante seja permeado, preencha ou invada a microes-trutura, tais que aqueles materiais e preparações descritos na Patente U. S. N° 6.309. 623 de Weers, et al., que é incorporado a este, a título referencial, em sua totalidade. A forma primária da microestrutura perfurada não é, de um modo geral, essencial, e qualquer configuração geral, que possa prover as características de formulação desejadas, é aqui contemplada. Deste modo, em uma modalidade, as microestrutu- ras perfuradas podem compreender formas aproximadamente esféricas, tais que microesferas secadas por pulverização, porosas, ocas. No entanto, os materiais particulados colapsados, corrugados, deformados ou fraturados de qualquer razão de forma ou aspecto primário, podem ser também compatíveis.

[0050] Tal como é verdadeiro com referência às partículas em suspensão aqui descritas, as microestruturas perfuradas podem ser formadas de qualquer material biocompatível, que não seja substancialmente degradado ou dissolvido no meio de suspensão selecionado. Embora uma ampla variedade de materiais possa ser usada para formar as partículas, em algumas modalidades, a matriz estrutural está associada com, ou inclui, um tensoativo, tal que, um tensoativo de fos-folipídeo ou um tensoativo fluorado. Embora não seja requerido, a incorporação de um tensoativo compatível na microestrutura perfurada ou, de um modo mais genérico, nas partículas em suspensão, pode melhorar a estabilidade das dispersões respiratórias, aumentar a deposição pulmonar, e facilitar a preparação da suspensão.

[0051] O termo "meio de suspensão", tal como aqui usado, refere-se a uma substância, que provê uma fase contínua, dentro da qual as partículas de agente ativo e as partículas de suspensão podem ser dispersadas de um modo a prover uma formulação de co-suspensão. O meio de suspensão usado em formulações de co- suspensão neste inclui o propelente. Como aqui usado, o termo "propelente" refere-se a uma ou mais substâncias farmacologicamente inertes, que exercem uma pressão de vapor suficientemente alta em temperatura ambiente normal, de um modo a propelir um medicamento a partir de uma lata de um MDI a um paciente, mediante o acionamento da válvula de dosagem do MDI. Deste modo, o termo " propelente" refere-se tanto a um único propelente, como a uma combinação de dois ou mais prope-lentes diferentes, que formam um "sistema de propelente".

[0052] O termo "respirável" refere-se, de um modo geral, a partículas, agregados, gotas, etc., dimensionados de um modo tal que eles possam ser inalados e que alcancem as vias aéreas do pulmão.

[0053] Quando usados para fazer referência às composições de co-suspensão aqui descritas, os termos "estabilidade física" e "fisicamente estável " referem-se a uma composição, que é resistente a um ou mais de agregação, floculação, e alterações de tamanho de partícula devido a transformações mediadas por solução, e que á capaz de manter substancialmente o MMAD das partículas em suspensão e da dose de partícula fina. Em uma modalidade, a estabilidade física pode ser avaliada através de que as composições sejam submetidas a condições de degradação aceleradas, tais que pelo ciclo de temperatura, tal como aqui descrito.

[0054] Quando da referência a agentes ativos, o termo "potente" indica que agentes ativos, que são terapeuticamente efetivos em ou abaixo de doses na faixa de 0,01 mg/kg a cerca de 1 mg/ kg. Doses típicas de agentes ativos potentes estão, de um modo geral, em uma faixa de cerca de 100 pg a cerca de 100 mg.

[0055] Quando da referência a agentes ativos, o termo "altamente potente" indica agentes ativos, que são terapeuticamente eficazes em ou abaixo de doses de cerca de 10 pg/ kg. Doses típicas e agentes ativos altamente potentes estão, de um modo geral, em uma faixa de cerca de 100 pg.

[0056] Os termos "estabilidade da suspensão" e "suspensão estável" referem-se a formulações de suspensão capazes de manter as propriedades de uma co- suspensão de partículas de agente ativo e partículas em suspensão ao longo de um período de tempo. Em uma modalidade, a estabilidade da suspensão pode ser medida através da uniformidade da dose administrada, alcançada pelas composições de co-suspensão aqui descritas.

[0057] O termo "substancialmente insolúvel" significa uma composição que é totalmente insolúvel em um solvente particular, ou que é fracamente solúvel naquele solvente particular. O termo "substancialmente insolúvel" significa que um soluto particular possui uma solubili-dade de menos do que uma parte por 100 partes de solvente. O termo "substancialmente insolúvel" inclui as definições de "ligeiramente solúvel" (de 100 a 1000 partes de solvente por 1 parte de soluto), " muito ligeiramente solúvel" (de 1000 a 10.000 partes de solvente por 1 parte de soluto), e "praticamente insolúvel" (mais do que 10.000 partes de solvente por 1 parte de soluto), tal como fornecido na Tabela 16-1 e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edição, Lippincott, Willliams & Wilkins, 2006, pág. 212.

[0058] O termo "tensoativo", como aqui usado, refere-se a qualquer agente, que adsorve, de um modo preferencial, a uma interface entre duas fases imiscíveis, tal que a interface entre a água e uma solução de polímero orgânico, uma interface de água/ar ou uma interface de solvente orgânico/ar. Os tensoativos possuem, de um modo geral, uma porção hidrofílica e uma porção lipofílica, de um modo tal que, mediante a adsorção a micropartículas, eles tendem a apresentar porções na fase contínua, que não atraem as partículas similarmente revestidas, deste modo reduzindo a aglomeração de partículas. Em algumas modalidades, os tensoativos também promovem a adsorção de uma droga e o aumento da biodisponibilidade da droga.

[0059] Uma "quantidade terapeuticamente efetiva" é a quantidade do composto que alcança um efeito terapêutico através da inibição de uma doença ou distúrbio em um paciente ou através da inibição profi-lática ou da prevenção do início de uma doença ou distúrbio. Uma quantidade terapeuticamente efetiva pode ser uma quantidade, que alivia, em alguma extensão, um ou mais sintomas de uma doença ou distúrbio em um paciente; retorna para o normal, de um modo parcial ou completo, um ou mais parâmetros fisiológicos ou bioquímicos associados com ou causadores da doença ou do distúrbio; e/ou reduz a probabilidade do início da doença ou distúrbio.

[0060] Os termos "quimicamente estável " e "estabilidade química" refere-se a formulações de co-suspensão, em que os produtos de degradação individuais do agente ativo permanecem abaixo dos limites especificados pelos requerimentos regulatórios durante a vida em prateleira do produto para o uso humano (por exemplo, 1 % da área de pico cromatográfica total por Q3B(R2) guiado por ICH) e existe um equilíbrio de massa aceitável (por exemplo, como definido em Q1E guiado por ICH) entre o ensaio de agente ativo e os produtos de degradação total. II.Composições [0061] As composições aqui descritas são co-suspensões, que incluem dois ou mais agentes ativos e incluem um meio de suspensão, uma ou mais espécies de partículas de agente ativo e uma ou mais espécies de partículas em suspensão. Naturalmente, se desejado, as composições aqui descritas podem ainda incluir um ou mais constituintes adicionais. Além disso, as variações e as combinações dos componentes das composições aqui descritas podem ser usadas.

[0062] As composições de co- suspensão de acordo com a presente descrição podem ser realizadas através de diferentes formulações. Em certas modalidades, as composições aqui descritas incluem um primeiro agente ativo provido nas partículas de agente ativo, que estão co- suspensas com pelo menos uma espécie de partículas em suspensão, que incorporam um segundo agente ativo. Em ainda outras modalidades, as composições aqui descritas incluem dois ou mais agentes ativos providos em duas ou mais espécies diferentes de partículas de agente ativo, co- suspensas com pelo menos uma espécie de partículas em suspensão, que incorporam um agente ativo diferente daquele contido em qualquer das partículas de agente ativo. Em ainda outras modalidades, as composições aqui descritas incluem dois ou mais agentes ativos, providos em duas ou mais espécies diferentes de partículas de agente ativo, co- suspensas com pelo menos uma espécie de partículas em suspensão, que incorporam um agente ativo, que pode ser o mesmo ou diferente daquele contido em qualquer das partículas de agente ativo. Em ainda outras modalidades, as composições aqui descritas incluem dois ou mais agentes ativos providos em duas ou mais espécies diferentes de partículas de agente ativo, co- suspensas com uma ou mais espécies de partículas em suspensão, que estão isentas de agente ativo. Quando tais composições aqui descritas incluem duas ou mais espécies de partículas de agente ativo, tais composições podem ser referidas como a "multi" co-suspensões. Por exemplo, uma composição, que inclui duas espécies de partículas de agente ativo co- suspensas com uma ou mais espécies de partículas em suspensão pode ser referida como a uma co- suspensão dupla, uma composição incluindo três espécies de partículas de agente ativo co-suspensas com uma ou mais espécies de partículas em suspensão pode ser referida como a uma co- suspensão tripla, etc.

[0063] Nas composições de acordo com a presente descrição, mesmo quando espécies diferentes múltiplas de partículas de agente ativo estão presentes na composição, as partículas de agente ativo exibem uma associação com as partículas em suspensão, de um modo tal que as partículas de agente ativo e as partículas em suspensão estejam co-localizadas dentro do meio de suspensão. De um modo geral, devido a diferenças de densidade entre espécies distintas de partículas e o meio, dentro do qual elas estão suspensas (por exemplo, um propelente ou um sistema propelente), as forças de flutuação causam a formação de cremosidade das partículas com uma menor densidade do que o propelente e a sedimentação das partículas com uma maior densidade do que o propelente. Deste modo, nas suspensões que consistem de uma mistura de diferentes tipos de partículas com diferentes densidades ou diferentes tendências a serem flocula-das, a sedimentação ou o comportamento de formação de cremosidade é esperado como sendo específico para cada um dos diferentes tipos de partícula e é esperado que conduza a uma separação dos diferentes tipos de partícula dentro do meio da suspensão.

[0064] No entanto, as combinações de propelente, partículas de agente ativo, e partículas em suspensão aqui descritas fornecem co-suspensões, que incluem combinações de dois ou mais agentes ativos, em que as partículas de agente ativo e as partículas em suspensão estão co-localizadas dentro do propelente ( isto é, as partículas de agente ativo são associadas com as partículas em suspensão, de um modo tal que as partículas em suspensão e as partículas de agente ativo não exibam uma separação substancial, uma em relação à outra, tal que através de sedimentação ou formação de cremosidade diferencial, mesmo após um período de tempo suficiente para a formação de uma camada de sedimento ou cremosa). Em modalidades partícula-res, por exemplo, as composições aqui descritas formam co-suspensões, em que as partículas em suspensão permanecem associadas com as partículas de agente ativo quando submetidas a forças de flutuação amplificadas pelas flutuações de temperatura e/ ou centri-fugação em acelerações de até e acima de, por exemplo, 1 g, 10 g, 35 g, 50 g, e 100 g. No entanto, as co-suspensões aqui descritas não precisam ser definidas por uma força limiar específica de associação. Por exemplo, uma co- suspensão, tal como aqui contemplada, pode, de um modo bem- sucedido, ser alcançada quando as partículas de agente ativo são associadas com as partículas em suspensão, de um modo tal que não ocorra uma separação substancial das partículas de agente ativo e das partículas em suspensão dentro da fase contínua formada pelo meio de suspensão, sob condições de uso do paciente típicas.

[0065] As co-suspensões de partículas de agente ativo e de partículas em suspensão de acordo com a presente descrição fornecem estabilidade química desejável, estabilidade de suspensão, e características de administração do agente ativo. Por exemplo, em certas modalidades, quando presentes dentro de um cartucho de MDI, as co-suspensões, como aqui descritas, podem inibir ou reduzir um ou mais dos seguintes: floculação do material de agente ativo; sedimentação ou formação de cremosidade diferencial de partículas de agente ativo e de partículas em suspensão; transformação mediada por solução de material de agente ativo; e perda de agente ativo nas superfícies do sistema de fechamento de recipiente, de um modo particular nos componentes de válvula dosadora. Tais qualidades operam de um modo a alcançar e a preservar o desempenho do aerossol, à medida em que a formulação de co-suspensão é fornecida a partir de um MDI, de um modo tal que a ração de partícula fina desejável, a dose de partícula fina, e as características de uniformidade de dose administrada sejam alcançadas e substancialmente mantidas ao longo de todo o esvaziamento de uma lata de MDI, dentro do qual a formulação de co-suspensão está contida. De um modo adicional, as co-suspensões de acordo com a presente descrição podem prover uma formulação estável, que proporciona características de dosagem consistentes, mesmo no caso de agentes ativos potentes e altamente potentes, ao mesmo tempo em que utilizam um meio de suspensão de HFA relativamente simples, que não requer modificação através da adição de, por exemplo, co- solventes, anti- solventes, agentes de solubilização ou adju-vantes. Além disso, as composições preparadas como aqui descritas, quando administradas a partir de um MDI, eliminam ou evitam, de um modo substancial, os efeitos farmacêuticos frequentemente experi mentados com formulações, que incluem múltiplos agentes ativos. Por exemplo, tal como exemplificado por modalidades específicas aqui detalhadas, as formulações combinadas aqui descritas fornecem características de administração para cada um dos agentes ativos aqui contidos, comparáveis às características de administração dos mesmos agentes ativos quando formulados e distribuídos separadamente. [0066] O provimento de uma co- suspensão de acordo com a presente invenção pode também simplificar a formulação, a administração e a dosagem dos agentes ativos desejados. Sem que estejamos limitados por uma teoria particular, considera-se que, sendo alcançada uma co- suspensão de partículas de agente ativo e de partículas em suspensão, a administração, a estabilidade física, e a dosagem de um agente ativo contido em uma tal dispersão pode ser substancialmente controlada através do controle do tamanho, da composição, da morfo-logia e da quantidade relativa das partículas de suspensão e é menos dependente do tamanho e da morfologia das partículas de agente ativo. Além disso, em modalidades específicas, as composições farmacêuticas aqui descritas podem ser formuladas com um propelente não-CFC ou um sistema propelente substancialmente isento de anti-solventes, agentes de solubilização, co-solventes, ou adjuvantes.

[0067] As composições de co-suspensão, formuladas de acordo com os presentes ensinamentos, podem inibir a degradação física e química dos agentes ativos aqui incluídos. Por exemplo, em modalidades específicas, as composições aqui descritas podem inibir um ou mais de degradação química, floculação, agregação, e transformação mediada por solução dos agentes ativos incluídos nas composições. A estabilidade química e de suspensão provida pelas composições de co-suspensão aqui descritas permite com que as composições sejam dispensadas em um modo, que alcança uma uniformidade de dose administrada desejável ao longo de todo o esvaziamento de uma lata de MDI ("DDU") para agentes ativos múltiplos, mesmo quando pelo menos um dos agentes ativos a serem distribuídos for altamente potente e que as doses administradas de cada um dos agentes ativos possa variar de um modo considerável.

[0068] As composições de co-suspensão, como aqui descritas, que incluem dois ou mais agentes ativos, podem alcançar um DDU de ± 30%, ou melhor, para cada um dos agentes ativos aqui incluídos. Em uma tal modalidade, as composições aqui descritas alcançam um DDU de ± 25%, ou melhor, para cada um dos agentes ativos aqui incluídos. Em ainda uma outra tal modalidade, as composições aqui descritas alcançam um DDU de ± 20%, ou melhor, para cada um dos agentes ativos aqui incluídos. Além disso, as composições de co-suspensão de acordo com a presente descrição servem para preservar, de um modo substancial, o desempenho de FPF e de FPD ao longo de todo o esvaziamento de uma lata de MDI, mesmo após terem sido submetidas a condições de degradação aceleradas. Por exemplo, as composições de acordo com a presente descrição mantêm tanto quanto 80%, 90%, 95%, ou mais do desempenho de FPF e de FPD original, mesmo após terem sido submetidas a condições de degradação aceleradas.

[0069] As composições de co-suspensão aqui descritas proporcionam o benefício adicional de que seja alcançado um tal desempenho, embora sendo formuladas com o uso de propelentes não-CFC. Em modalidades específicas, as composições aqui descritas alcançam um ou mais de um DDU, FPF ou FPD objetivados, embora sejam formuladas com um meio de suspensão, que inclui apenas um ou mais prope-lentes não-CFC e sem a necessidade de modificar as características do propelente não-CFC, tal que através da adição de, por exemplo, um ou mais de co-solvente, anti-solvente, agente de solubilização, adju-vante ou um outro material de modificação de propelente. (i) Meio de Suspensão [0070] O meio de suspensão incluído em uma composição aqui descrita inclui um ou mais propelentes. De um modo geral, os prope-lentes adequados para o uso como meios de suspensão são aqueles gases propelentes, que podem ser liquefeitos sob pressão em temperatura ambiente, e mediante a inalação ou o uso tópico, são seguros e toxicologicamente inócuos. De um modo adicional, é desejável que o propelente selecionado possa ser relativamente não reativo com as partículas em suspensão ou com as partículas de agente ativo. Os propelentes compatíveis exemplares incluem os hidrofluoroalcanos (HFAs), os compostos perfluorados (PFCs), e os clorofluorocarbonos (CFCs).

[0071] Exemplos específicos de propelentes, que podem ser usados para formar o meio de suspensão das co-suspensões aqui expostas, incluem 1,1,1,2- tetrafluoroetano (CF3CH2F) (HFA-134a), 1,1,1,2, 3,3,3-heptafluoro-n-propano (CF3CHFCF3) (HFA- 227), perfluoroetano, monocloro- fluorometano, 1,1- difluoroetano, e combinações dos mesmos. Além disso, os propelentes adequados incluem, por exemplo: hidrocarbonetos de cadeia curta; clorofluorocarbonos contendo hidrogênio C1-4, tais que CH2CIF, CCl2FCHCIF, CF3CHCIF, CHF2CCIF2, CHCIFCHF2, CF3CH2Cl, e CCIF2CH3; fluorocarbonos contendo hidrogênio ( por exemplo, HFAs), tais que CHF2CHF2, CF3CH2F, CHF2CH3 e CF3CHFCF3; e perfluorocarbonos, tais que CF3CF3 e CF3CFCF3.

[0072] Fluorocarbonos específicos, ou classes de compostos fluo-rados, que podem ser usados como meios de suspensão incluem, mas não estão limitados a, fluoroeptano, fluorocicloeptano, fluorometilciclo-eptano, fluoroexano, fluorocicloexano, fluoropentano, fluorociclopenta-no, fluorometilciclopentano, fluorodimetilciclopentanos, fluorometilci-clobutano, fluorodimetilciclobutano, fluorotrimetilciclobutano, fluorobu-tano, fluorociclobutano, fluoropropano, fluoroéteres, fluoropoliéteres, e fluorotrietilaminas. Estes compostos podem ser usados de um modo isolado ou em combinação com mais propelentes voláteis.

[0073] Em adição aos fluorocarbonos e hidrofluoroalcanos antes mencionados, vários clorofluorocarbonos exemplares e compostos flu-orados substituídos podem ser também usados como meios de suspensão. A este respeito, FC-11 (CchF), FC11B1 (CbrCbF), FC-11B2 (Cbr2CIF, FC12B2 (CF2Br2), FC21 (CHCkF), FC21B1(CHBrCIF), FC-21B2 (CHBr2F), FC-31B1 (CH2rF), FC113A (CChCFs), FC-122 (CCIF2CHCl2), FC-123 (CFsCHCb), FC-132 (CHCIFCHCIF), FC-133 (CHCIFCHF2), FC-141 (CH2ClCHCIF), FC-141B (CCbFCHs), FC-142 (CHF2XH2CD, FC-51 (CH2FCH2CD, FC-152 (CH2FCH2F), FC-1112 (CCIF = CCIF), FC-1121 (CHCI= CFCI) e FC -1131 (CHCl = CHF) podem ser também usados, embora reconhecendo as possíveis questões ambientais pertinentes. Como tais, cada um destes compostos pode ser usado, de um modo isolado ou em combinação com outros compostos (isto é, fluorocarbonos menos voláteis) de um modo a formar as suspensões estabilizadas aqui expostas.

[0074] Em algumas modalidades, o meio de suspensão pode ser formado de um único propelente. Em ainda outras modalidades, uma combinação de propelentes pode ser usada para formar o meio de suspensão. Em algumas modalidades, os compostos relativamente voláteis podem ser misturados com componentes de pressão de vapor mais baixo, de um modo a prover meios de suspensão tendo as características físicas especificadas, selecionadas de um modo a aperfeiçoar a estabilidade ou a aumentar a biodisponibilidade do agente ativo dispersado. Em algumas modalidades, os compostos de pressão de vapor mais baixa irão compreender os compostos fluorados (por exemplo, fluorocarbonos) tendo um ponto de ebulição maior do que cerca de 25°C. Em algumas modalidades, os compostos fluorados de pressão de vapor mais baixa para o uso no meio de suspensão podem incluir o brometo de perfluorooctila CsFizBr (PFOB ou perflubromo), diclorofluorooctano CsFwCb, perfluorooctiletano C8F17C2H5 (PFOE), brometo de perfluorodecila CwF21Br (PFDB) ou perfluorobutiletano C4F9C2H5. Em certas modalidades, estes compostos de pressão de vapor mais baixa estão presentes em um nível relativamente baixo. Tais compostos podem ser adicionados diretamente ao meio de suspensão ou podem ser associados com as partículas em suspensão.

[0075] Em algumas modalidades, o meio de suspensão pode ser formado de um propelente ou de um sistema propelente, que está substancialmente livre de materiais adicionais, que incluem, por exemplo, anti-solventes, agentes de solubilização, co-solventes ou adjuvan-tes. Por exemplo, em outras modalidades, o meio de suspensão pode ser formado de um propelente ou sistema de propelente não-CFC, tal que um propelente ou sistema de propelente HFA, que esteja substancialmente livre de materiais adicionais. Tais modalidades simplificam a formulação e a manufatura das composições farmacêuticas adequadas para a administração respiratória dos agentes ativos incluídos nas composições de co- suspensão.

[0076] No entanto, em outras modalidades, dependendo da seleção do propelente, das propriedades das partículas em suspensão, ou da natureza dos agentes ativos a serem distribuídos, o meio de suspensão utilizado pode incluir materiais, em adição ao propelente ou ao sistema de propelente. Tais materiais adicionais podem incluir, por exemplo, um ou mais de um anti-solvente, agente de solubilização, co-solvente ou adjuvante apropriado, de um modo a ajustar a pressão de vapor da formulação, ou a estabilidade, ou a solubilidade das partículas suspensas. Por exemplo, propano, etanol, álcool isopropílico, buta-no, isobutano, pentano, isopentano ou um éter dialquílico, tal que o éter dimetílico, podem ser incorporados com o propelente no meio de suspensão. De um modo similar, o meio de suspensão pode conter um fluorocarbono volátil. Em ainda outras modalidades, um ou ambos de polivinil pirrolidona ("PVP") ou polietileno glicol ("PEG") pode ser adicionado ao meio de suspensão. A adição de PVP ou PEG ao meios de suspensão pode alcançar uma ou mais características funcionais desejadas, e em um exemplo, PVP ou PEG pode ser adicionado ao meio de suspensão como um inibidor de crescimento de cristal. De um modo geral, quando um co-solvente ou adjuvante volátil é usado, tal que um adjuvante ou co-solvente pode ser selecionando a partir de materiais de hidrocarboneto ou de fluorocarbono pode importar em até cerca de 1 % p/p do meio de suspensão. Por exemplo, quando um co- solvente ou adjuvante é incorporado no meio de suspensão, o co- solvente ou o adjuvante pode compreender menos do que cerca de 0,01%, 0,1 %, ou 0,5% p/p do meio de suspensão. Quando PVP ou PEG são incluídos no meio de suspensão, tais constituintes podem ser incluídos em até cerca de 1 %, p/p, ou eles podem compreender menos do que cerca de 0,01%, 0, 1%, ou 0,5% p/p do meio de suspensão. (ii) Partículas de agente ativo [0077] As partículas de agente ativo incluídas nas co- suspensões aqui descritas são formadas de um material capaz de ser dispersado ou suspenso dentro do meio de suspensão e são dimensionadas, de um modo a facilitar a administração de partículas respiráveis a partir da co-suspensão. Em uma modalidade, portanto, as partículas de agente ativo são providas como um material micronizado, em que pelo menos 90% das partículas de agente ativo, em volume, exibem um diâmetro óptico de cerca de 7 pm, ou menos. Em ainda outras modalidades, as partículas de agente ativo são providas como um material micronizado, em que pelo menos 90% das partículas de agente ativo, em volume, exibem um diâmetro óptico selecionado a partir de uma faixa de cerca de 7 pm a cerca de 1 pm, de cerca de 5 pm a cerca de 2 pm, e de cerca de 3 pm a cerca de 2 pm. Em ainda outras modalida des, as partículas de agente ativo são providas como um material mi-cronizado, em que pelo menos 90% das partículas de agente ativo, em volume, exibem um diâmetro óptico selecionado a partir de 6 μm ou menos, 5 μm ou menos, 4 μm ou menos, ou 3 μm ou menos. Em ainda outras modalidades, as partículas de agente ativo são providas como um material micronizado, em que pelo menos 50% do material de partícula do agente ativo, em volume, exibe um diâmetro óptico de cerca de 4 μm, ou menos. Em ainda outras modalidades, as partículas de agente ativo são providas como um material micronizado, em que pelo menos 50% do material de partícula do agente ativo, em volume, exibe um diâmetro óptico selecionado a partir de 3 μm, ou menos, cerca de 2 μm ou menos, cerca de 1, 5 μm ou menos, e cerca de 1 μm, ou menos. Em ainda outras modalidades, as partículas de agente ativo são providas como um material micronizado, em que pelo menos 50% das partículas de agente ativo, em volume, exibem um diâmetro óptico selecionado a partir de uma faixa de cerca de 4 μm a cerca de 1 μm, de cerca de 3 μm a cerca de 1 μm, cerca de 2 μm, a cerca de 1 μm, cerca de 1,3 μm, e de cerca de 1,9 μm.

[0078] As partículas de agente ativo podem ser formadas inteiramente de agente ativo ou elas podem ser formuladas de um modo a incluir um ou mais agentes ativos em combinação com um ou mais excipientes ou adjuvantes. Em modalidades específicas, um agente ativo presente no agente ativo, presente nas partículas de agente ativo, pode ser inteiramente ou substancialmente cristalino, isto é, a maior parte das moléculas de agente ativo são dispostas em um padrão repetitivo regular, ao longo de uma faixa de planos de face externa. Em ainda uma outra modalidade, as partículas de agente ativo podem incluir um agente ativo, presente tanto nos estados de cristal e amorfo. Em ainda uma outra modalidade, as partículas de agente ativo podem incluir um agente ativo, presente substancialmente em estado amorfo, isto é, as moléculas de agente ativo são, de um modo geral, de natureza não-cristalina e não apresentam uma disposição de repetição regular, mantida em uma longa faixa. Em ainda uma outra modalidade, em que dois ou mais agentes ativos estão presentes nas partículas de agente ativo, tais agentes ativos podem estar presentes em uma forma cristalina ou substancialmente cristalina. Em modalidades alternativas, com dois ou mais agentes ativos presentes, pelo menos um tal agente ativo pode estar presente em uma forma cristalina ou substancialmente cristalina e pelo menos um outro agente ativo pode estar presente em um estado amorfo.

[0079] Quando as partículas de agente ativo aqui descritas incluem um ou mais agentes ativos em combinação com um ou mais excipientes ou adjuvantes, os excipientes e adjuvantes podem ser selecionados com base nas propriedades químicas e físicas do agente ativo usado. Além disso, os excipientes adequados para a formulação das partículas de agente ativo incluem aqueles aqui descritos em associação com as partículas em suspensão. Em modalidades específicas, por exemplo, as partículas de agente ativo podem ser formuladas com um ou mais dos materiais de lipídeo, fosfolipídeo, carboidrato, aminoá-cido, sal orgânico, peptídeo, proteína, alditóis, polímero sintético ou natural, ou materiais de tensoativo, tais como descritos, por exemplo, em associação com as partículas em suspensão.

[0080] Em ainda outras modalidades, por exemplo, um ou mais agentes ativos podem ser adicionados a uma solução de um ou mais de materiais de lipídeo, fosfolipídeo, carboidrato, aminoácido, sal orgânico, peptídeo, proteína, alditóis, polímero natural ou sintético, ou tensoativo, e secados por pulverização, de um modo a formar uma partícula em suspensão, que contêm o agente ativo dentro do material que forma a partícula em suspensão.

[0081] Qualquer processo adequado pode ser empregado, para que seja alcançado um material de agente ativo micronizado para a inclusão nas composições aqui descritas. Tais processos incluem, mas não estão limitados a, micronização através de processos de moagem ou de trituração, processos de cristalização ou de recristalização, e processos que utilizam a precipitação a partir de solventes supercríti-cos ou quase - supercríticos, secagem por pulverização, secagem por congelamento de pulverização, ou liofilização. As referências de patente, que ensinam métodos adequados para a obtenção de partículas de agente ativo micronizadas incluem, por exemplo, a Patente U.S. N° 6.063.138, Patente U.S. N° 5.858.410, Patente U.S. N° 5.851.453, Patente U.S. N° 5. 833.891, Patente U.S. N° 5.707. 634, e a Publicação de Patente Internacional N° WO 2007/ 009164. Quando as partículas de agente ativo incluem o material de agente ativo formulado com um ou mais excipientes ou adjuvantes, as partículas de agente ativo mi-cronizado podem ser formadas usando um ou mais dos processos precedentes, e tais processos podem ser utilizados, de um modo a que sejam conseguidas partículas de agente ativo tendo uma administração de tamanho e configuração de partícula desejadas.

[0082] As partículas de agente ativo podem ser providas dentro de qualquer concentração adequada dentro do meio de suspensão. Por exemplo, em algumas modalidades, as partículas de agente ativo podem estar presentes em concentrações de entre cerca de 0,01 mg/ ml e de cerca de 20 mg/ ml. Em certas modalidades, as partículas de agente ativo podem estar presentes em uma concentração selecionada a partir de cerca de 0,05 mg/ ml a cerca de 20 mg/ ml, de cerca de 0,05 mg/ ml a cerca de 10 mg/ ml, e de cerca de 0,05 mg/ ml a cerca de 5 mg/ ml.

[0083] Uma variedade de agentes terapêuticos ou profiláticos pode ser incorporada nas composições de co-suspensão aqui expostas. Os agentes ativos exemplares incluem aqueles, que podem ser adminis trados sob a forma de medicamentos aerossolizados, e os agentes ativos adequados para o uso nas composições aqui descritas incluem aqueles, que podem ser apresentados em uma forma ou formulados em um modo, que seja dispersável dentro do meio de suspensão selecionado (por exemplo, seja substancialmente insolúvel ou exiba uma solubilidade no meio de suspensão que mantenha substancialmente a formulação em co-suspensão), seja capaz de formar uma co- suspensão com as partículas em suspensão, e esteja sujeito à absorção res-pirável em quantidades fisiologicamente efetivas. Os agentes ativos, que podem ser utilizados na formação das partículas de agente ativo aqui descritas, podem ter uma variedade de atividades biológicas.

[0084] Exemplos de agentes ativos específicos, que podem ser incluídos em uma composição de acordo com a presente descrição podem ser, por exemplo, beta agonistas, por exemplo, bitolterol, car-buterol, fenoterol, hexenprenalina, isoprenalina (isoproterenol), levos-salbutanol, orciprenalina (metaproterenol), pirbuterol, procaterol, rimite-rol, salbutamol (albuterol), terbutalina, tulobuterol, reproterol, ipratrópio e epinefrina; um agonista do receptor adrenérgico β2 de longa ação ""LABA"), por exemplo, bambuterol, clenbuterol, formoterol, e salmete-rol; agonistas do receptor adrenérgico β2 de ação ultra longa, por exemplo, carmoterol, milveterol, indacaterol, e agonistas β2 derivados de adamantila contendo saligenina ou indol; corticosteróides, por exemplo beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, flutica-sona, metil-prednisolona, mometasona, prednisona e trimacinolona; antiinflamatórios, por exemplo, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, flunisolida, budesonida, tripedano, cortisona, pred-nisona, prednisolona, dexametasona, betametasona, ou triamcinolona acetonida; antitussígenos, por exemplo, noscapina; broncodilatadores, por exemplo, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, salbutamol, albuterol, salmeterol, terbutalina; e anta gonistas muscarínicos, que incluem os antagonistas muscarínicos de longa ação ("LAMA"), por exemplo, glicopirrolato, dexipirrônio, escopo-lamina, tropicamida, pirenzepina, dimenidrinato, tiotrópio, darotrópio, aclidínio, tróspio, ipatrópio, atropina, benzatropina, ou oxitrópio.

[0085] Quando apropriado, os agentes ativos providos na composição, que incluem, mas não estão limitados àqueles aqui especificamente descritos, podem ser usados sob a forma de sais (por exemplo, sais de metal alcalino ou de amina ou como sais de adição de ácido) ou como éteres, solvatos (hidratos), derivados, ou como uma base livre dos mesmos. De um modo adicional, os agentes ativos podem estar em qualquer forma cristalina ou forma isomérica, ou uma mistura de formas isoméricas, por exemplo, como enanciômeros puros, uma mistura de enanciômeros, como racematos, ou como misturas dos mesmos. A este respeito, a forma dos agentes ativos pode ser selecionada, de um modo a otimizar a atividade e/ou a estabilidade do agente ativo e/ou para minimizar a solubilidade do agente ativo no meio de suspensão.

[0086] Como as composições aqui expostas permitem a administração reprodutível de doses muito baixas de agentes ativos, em certas modalidades, o agente ativo incluído nas composições aqui descritas pode ser selecionado a partir de um ou mais agentes ativos potentes ou altamente potentes. Por exemplo, em certas modalidades, as composições aqui descritas podem incluir um ou mais agentes ativos potentes, que devem ser distribuídos em uma dose selecionada a partir de entre cerca de 100 pg e cerca de 100 mg, cerca de 100 pg e cerca de 10 mg, e cerca de 100 pg e 1 mg por atuação de um MDI. Em ainda outras modalidades, as composições aqui descritas podem incluir um ou mais agentes ativos potentes ou altamente potentes, que devem ser distribuídos em uma dose selecioanda a partir de até cerca de 80 pg, até cerca de 40 pg, até cerca de 20 pg, ou de entre cerca de 10 pg e cerca de 100 pg por atuação de um MDI. De um modo adicional, em certas modalidades, as composições aqui descritas podem incluir um ou mais agentes ativos altamente potentes, que devem ser distribuídos em uma dose selecionada a partir de entre cerca de 0,1 e cerca de 2 pg, de cerca de 0,1 e cerca de 1 pg, e de cerca de 0,1 e cerca de 0,5 pg por dose.

[0087] Em certas modalidades, as composições aqui descritas incluem um agente ativo LABA. Em uma tal modalidade, a composição inclui um agente ativo LABA ou um agente ativo corticosteróide. Em uma outra tal modalidaade, a composição inclui um agente ativo LAMA em combinação com um agente ativo LABA e um corticosteróide. Em tais modalidades, um agente ativo LABA pode ser selecionado a partir de, por exemplo, bambuterol, clenbuterol, formoterol, salmeterol, car-moterol, milveterol, indacaterol, e agonistas β2 derivados de adamantila contendo saligenina ou indol, e quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos. Em certas tais modalidades, o agente ativo é selecionado a partir de formoterol e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos.

[0088] O formoterol pode ser usado para tratar doenças e distúrbios pulmonares obstrutivos ou inflamatórios, tais que, por exemplo, aqueles aqui descritos. O formoterol possui o nome químico (±)-2-hidróxi-5-[(1RS)-1-hidróxi-2-[[(1RS)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-amino] etil] formanilida, e é comumente usado em composições farmacêuticas como o sal de diidrato de fumarato racêmico. Quando apropriado, o formoterol pode ser usado sob a forma de sais (por exemplo, sais de metal alcalino ou de amina ou como sais de adição de ácido) ou como ésteres ou como solvatos (hidratos). De um modo adicional, o formoterol pode estar em qualquer forma cristalina ou forma isomérica ou mistura de forma isoméricas, por exemplo, um enanciômero puro, uma mistura de enanciômeros, um racemato, ou uma mistura dos mesmos. A este respeito, a forma do formoterol pode ser selecionada de um modo a otimizar a atividade e/ ou a estabilidade do formoterol e/ ou minimizar a solubilidade do formoterol no meio de suspensão. Sais farmaceuticamente aceitáveis de formoterol incluem, por exemplo, os sais de ácido inorgânico, tais que os ácidos clorídrico, bromídrico, sul-fúrico e fosfórico, e de ácidos orgânicos, tais que os ácidos fumáricos, maleico, acético, láctico, cítrico, tartárico, ascórbico, succínico, glutári-co, glucônico, tricarbalílico, oleico, benzóico, p-metóxi benzóico, salicí-lico, o- e p-hidróxi benzóico, p-clorobenzóico, metano sulfônico, salicí-lico, o- e p-hidróxi benzóico, p-clorobenzóico, metano sulfônico, p-tolueno sulfônico e 3- hidróxi-2-naftaleno carboxílicos. Os hidratos de formoterol são descritos, por exemplo, na Patente U.S. N° 3. 994. 974 e na Patente U.S. N° 5. 684. 199. As formas cristalinas especificas de formoterol e de outros agonistas do receptor adrenérgico β2 são descritas, por exemplo, na WO 95/05805, e os isômeros específicos de formoterol são descritos na Patente U.S. N° 6.040.344.

[0089] Em modalidades específicas, o material de formoterol, utilizado para formar as partículas de formoterol, é o fumarato de formoterol, e em uma tal modalidade, o fumarato de formoterol está presente em forma de diidrato. Quando as composições aqui descritas incluem o formoterol, em certas modalidades, as composições aqui descritas podem incluir o formoterol em uma concentração que alcança uma dose administrada objetivada, selecionada a partir de entre cerca de 0,5 pg e cerca de 30 pg, cerca de 0,5 pg e cerca de 1 pg, cerca de 1 pg e 10 pg, cerca de 2pg e 5 pg, cerca de 2 pg e cerca de 10 pg, cerca de 5 pg e cerca de 10 pg, e 3 pg e cerca de 30 pg por atuação de um MDI. Em ainda outras modalidades, as composições aqui descritas podem incluir o formoterol em uma quantidade suficiente para prover uma dose administrada, selecionada de até a cerca de 30 pg, até cerca de 10 pg, até cerca de 5 pg, até cerca de 2,5 pg, até cerca de 2 pg, ou até cerca de 1,5 pg por atuação de um MDI. De um modo a que sejam alcançadas as doses administradas objetivadas como aqui descrito, em modalidades específicas, a quantidade de formoterol incluída nas composições pode ser selecionada a partir de, por exemplo, entre cerca de 0,01 mg/ ml e cerca de 1 mg/ ml, entre cerca de 0,01 mg/ ml e cerca de 0,5 mg/ ml, e entre cerca de 0,03 mg/ ml e cerca de 0,4 mg/ml.

[0090] Quando as composições de co-suspensão farmacêuticas aqui descritas incluem um agente ativo LABA, em certas modalidades, o agente ativo pode ser salmeterol, incluindo quaisquer sais farmaceu-ticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos. O salmeterol pode ser usado para tratar doenças ou distúrbios pulmonares obstrutivos ou inflamatórios, tais que, por exemplo, aqueles aqui descritos. De novo, quando o salmeterol é incluído como o agente ativo LABA, em algumas tais modalidades, as composições podem também incluir um LAMA ou um agente ativo corticosteróide. Em tais outras modalidades, as composições incluem o salmeterol em combinação com um agente ativo LAMA e um corticosteróide. Salmeterol, sais farmaceuticamente aceitáveis de salmeterol, e métodos para a produção dos mesmos são descritos, por exemplo, na Patente U.S. N° 4.992.474, Patente U.S. N° 5.126.375, e Patente U.S. 5.225.445.

[0091] Quando o salmeterol é incluído como um agente ativo LABA, em certas modalidades, as composições aqui descritas podem incluir o salmeterol em uma concentração, que alcança uma dose administrada, selecionada a partir de entre cerca de 2 pg e cerca de 120 pg, cerca de 4 pg e cerca de 40 pg, cerca de 8 pg e 20 pg, cerca de 8 pg e cerca de 40 pg, cerca de 20 pg e cerca de 40 pg, e 12 pg e cerca de 120 pg por atuação de um MDI. Em ainda outras modalidades, as composições aqui descritas podem incluir o salmeterol em uma quan tidade suficiente para prover uma dose administrada, selecionada a partir de até cerca de 120 pg, ate cerca de 40 pg, até cerca de 20 pg, até cerca de 10 pg, até cerca de 8 pg, ou até cerca de 6 pg por atuação de um MDI. De um modo a alcançar as doses administradas objetivadas, tal como aqui descrito, em que as composições aqui descritas incluem o salmeterol como o agente ativo, em modalidades específicas, a quantidade de salmeterol incluída nas composições pode ser selecionada a partir de, por exemplo, entre cerca de 0,04 mg/ ml e cerca de 4 mg/ ml, entre cerca de 0,04 mg/ml e cerca de 2,0 mg/ ml, e entre cerca de 0,12 mg/ ml e cerca de 0,8 mg/ ml. Por exemplo, as composições aqui descritas podem incluir salmeterol suficiente para prover uma dose administrada objetivada, selecionada a partir de entre cerca de 4 pg e cerca de 120 pg, cerca de 20 pg e cerca de 100 pg, e entre cerca de 40 pg e cerca de 120 pg por atuação de um MDI. Em ainda outras modalidades, as composições aqui descritas podem incluir salmeterol suficiente para prover uma dose administrada objetivada, selecionada a partir de até cerca de 100 pg, até cerca de 40 pg, ou até cerca de 15 pg por atuação de um MDI.

[0092] Em certas modalidades, as composições aqui descritas incluem um agente ativo antagonista muscarínico de longa ação (LAMA). Exemplos de agentes ativos LAMA, que podem ser usados nas composições aqui descritas incluem, glicopirrolato, dexipirrônio, tiotró-pio, tróspio, aclidínio e darotrópio, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros, ou solvatos dos mesmos. Em algumas modalidades, as composições aqui descritas incluem um agente ativo LAMA em combinação com um agente ativo LABA ou um corticosteróide. Em outras tais modalidades, as composições aqui descritas incluem um agente ativo LAMA em combinação com ambos os agentes ativos LABA e corticosteróide. Quando as composições incluem um agente ativo LAMA, em modalidades particulares, o glico- pirrolato, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres isomeros ou solvatos dos mesmos, podem ser selecionados.

[0093] O glicopirrolato pode ser usado para tratar doenças e distúrbios pulmonares obstrutivos ou inflamatórios e distúrbios, tais que, por exemplo, aqueles aqui descritos. Como um anticolinérgico, o glico-pirrolato provê um efeito anti-secreção, que é benéfico para o uso na terapia de doenças e distúrbios pulmonares, caracterizados por secreções de muco aumentadas. O glicopirrolato é um sal de amônio quaternário. Quando apropriado, o glicopirrolato pode ser usado sob a forma de sais (por exemplo, metal alcalino ou sais de amina, ou como sais de adição de ácido), ésteres, solvatos ( hidratos), ou isômeros selecionados. De um modo adicional, o glicopirrolato pode estar em qualquer forma cristalina ou forma isomérica ou mistura de formas isoméricas, por exemplo, um enanciômero puro, uma mistura de enan-ciômeros, um racemato, ou uma mistura dos mesmos. A este respeito, a forma do glicopirrolato pode ser selecionada de um modo a otimizar a atividade e/ ou a estabilidade do glicopirrolato e/ ou para minimizar a solubilidade do glicopirrolato no meio de suspensão. Os contra-íons farmaceuticamente aceitáveis são os contra-íons que incluem, por exemplo, fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato, fosfato, formato, acetato, trifluoroacetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartarato, malato, maleato, succinato, benzoato, p-clorobenzoato, dife-nil- acetato ou trifenil acetato, o- hidróxi benzoato, p- hidróxi benzoato, 1- hidroxinaftaleno-2- carboxilato, 3-hidroxinaftaleno-2- carboxilato, metanossulfonato e benzenossulfonato. Em modalidades particulares das composições aqui descritas, o sal de brometo de glicopirrolato, ou seja o brometo de 3-[(ciclopentil- hidroxifenilacetil)oxi]-1,1- dimetil pir-rolidínio é usado e pode ser preparado de aacordo com os procedimentos expostos na Patente U.S. N° 2. 956.062.

[0094] Quando as composições aqui descritas incluem o glicopirro- lato, em certas modalidades, as composições podem incluir glicopirro-lato suficiente para prover uma dose administrada selecionada a partir de entre cerca de 10 μg e cerca de 100 μg, cerca de 15 μg e cerca de 100 μg, cerca de 15 μg e cerca de 80 μg, e cerca de 10 μg e cerca de 80 μg por atuação de um MDI. Em outras tais modalidades, as formulações incluem glicopirrolato suficiente para prover uma dose administrada, selecionada a partir de até cerca de 100 μg, até cerca de 80 μg, até cerca de 40 μg, até cerca de 20 μg, ou até cerca de 10 μg por atuação de um MDI. Em ainda outras modalidades, as formulações incluem glicopirrolato suficiente para prover uma dose administrada, selecionada a partir de cerca de 9 μg, 18 μg, 36 μg e 72 μg por atuação do MDI. De um modo a alcançar as doses administradas tal como aqui descrito, em que as composições aqui descritas incluem o glicopirrola-to como o agente ativo, em modalidades específicas, a quantidade de glicopirrolato incluída nas composições pode ser selecionada a partir de, por exemplo, entre cerca de 0,04 mg/ ml e cerca de 2, 25 mg/ ml.

[0095] Em ainda outras modalidades, o tiotrópio, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, pode ser selecionado como um agente ativo LAMA para a inclusão em uma composição, tal como aqui descrito. O tiotrópio é uma droga anticolinérgica de longa ação, conhecida, adequada para o uso no tratamento de doenças ou de distúrbios associados com a inflamação ou a obstrução pulmonar, tais que aqueles aqui descritos. O tiotrópio, que inclui o cristal e as formas de sal farmaceuticamente aceitáveis do tiotrópio, é descrito, por exemplo, na Patente U.S. N° 5.610.163, Patente U.S. N° RE 39820, Patente U. S. N° 6.777.423, e Patente U.S N° 6. 908. 928. Quando as composições aqui descritas incluem o tiotrópio, em certas modalidades, as composições podem incluir tiotrópio suficiente para que seja provida uma dose administrada selecionada a partir de entre cerca de 2, 5 μg e cerca de 25 μg, cerca de 4 pg e cerca de 25 pg, cerca de 2, 5 pg e cerca de 20 pg, e cerca de 10 pg e cerca de 20 pg por atuação de um MDI. Em ainda outras tais modalidades, as formulações incluem tiotrópio suficiente para prover uma dose administrada, selecionada a partir de até cerca de 25 pg, até cerca de 20 pg, até cerca de 10 pg, até cerca de 5 pg, até cerca de 2,5 pg por atuação de um MDI. Em ainda outras modalidades, as formulações incluem tiotrópio suficiente para prover uma dose administrada, selecionada a partir de cerca de 3 pg, 6 pg, 9 pg e 18 pg por atuação do MDI. De um modo a que sejam alcançadas as doses administradas tal como aqui descritas, em que as composições aqui descritas incluem o tiotrópio como o agente ativo, em modalidades específicas, a quantidade de tiotrópio incluída nas composições pode ser selecionada a partir de, por exemplo, entre cerca de 0,01 mg/ ml e cerca de 0,5 mg/ ml.

[0096] Em ainda outras modalidades, as composições aqui descritas incluem um corticosteróide. Tais agentes ativos podem ser selecionados a partir de, por exemplo, beclometasona, budesonida, cicle-sonida, flunisonida, fluticasona, metil prednisolona, mometasona, prednisona e trimacinolona, incluindo quaisquer sais farmaceuticma-ente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos. Em algumas tais modalidades, tais composições incluem um agente ativo cor-ticosteróide em combinação com uma agente ativo LAMA ou LABA. Em outras tais modalidades, as composições incluem um agente ativo corticosteróis em combinação com um agente ativo LAMA e um LABA. Quando as composições incluem um agente ativo corticosteróis, em modalidades particulares, a mometasona pode ser selecionada.

[0097] Mometasona, sais farmaceuticamente aceitáveis de mome-tasona, tais que o furoato de mometasona, e a preparação de tais materiais são conhecidos e descritos, por exemplo, na Patente U.S. N° 4.472. 393, Patente U.S. N° 5. 886. 200, e Patente U.S. N° 6.177.560. A mometasona é adequada para o uso no tratamento de doenças ou de distúrbios associados com a inflamação ou a obstrução pulmonar, tais que aqueles aqui descritos (vide, por exemplo, a Patente U.S. N° 5.889.015, Patente U.S. N° 6. 057.307, Patente U.S. N° 6.057.581, Patente U.S. N° 6.677.322, Patente U.S. N° 6. 677. 323 e Patente U.S. N° 6.365.581).

[0098] Quando as composições aqui descritas incluem a mometasona, em modalidades particulares, as composições incluem mometasona, que inclui quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, em uma quantidade suficiente para prover uma dose administrada objetivada, selecionada a partir de entre cerca de 20 pg e cerca de 400 pg, cerca de 20 pg e cerca de 200 pg, cerca de 50 pg e cerca de 200 pg, cerca de 100 pg e cerca de 200 pg, cerca de 20 pg e cerca de 100 pg, e cerca de 50 pg e cerca de 100 pg por atuação de um MDI. Em ainda outras modalidades, as composições aqui descritas podem incluir mometasona, que inclui quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, em uma quantidade suficiente para prover uma dose administrada objetivada, selecionada a partir de até cerca de 400 pg até cerca de 200 pg, ou de até cerca de 100 pg por atuação de um MDI.

[0099] Em outras modalidades, as composições aqui descritas incluem um corticosteróide, selecionado a partir de fluticasona e de bu-desonida. Tanto fluticasona, como budesonida, são adequados para o uso no tratamento de condições associadas com a inflamação ou a obstrução pulmonar, tais que aquelas aqui descritas. A fluticasona, sais farmaceuticamente aceitáveis de fluticasona, tais que o propionato de fluticasona, e a preparação de tais materiais são conhecidos, e descritos, por exemplo, na Patente U.S. N° 4. 335.121, Patente U.S. N° 4.187.301, e a Publicação de Patente U.S. N° US 2008125407. A budesonida é também bem conhecida e descrita, por exemplo, na Pa tente U.S. N° 3. 929.768. Em certas modalidades, as composições aqui descritas podem incluir fluticasona, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, em uma quantidade suficiente para prover uma dose administrada objetivada, selecionada a partir de entre cerca de 20 pg e cerca de 200 pg, cerca de 50 pg e cerca de 175 pg, e entre cerca de 80 pg e cerca de 160 pg por atuação de um MDI. Em outras modalidades, as composições aqui descritas podem incluir a fluticasona, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, em uma quantidade suficiente para prover uma dose administrada objetivada, selecionada a partir de até cerca de 175 pg, até cerca de 160 pg, até cerca de 100 pg, ou até cerca de 80 pg por atuação de um MDI. Em modalidades particulares, as composições aqui descritas podem incluir budesonida, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, em uma quantidade suficiente para prover a dose administrada objetivada, selecionada a partir de entre cerca de 30 pg e cerca de 240 pg, cerca de 30 pg e cerca de 120 pg, e entre cerca de 30 pg e cerca de 50 pg por atuação de um MDI. Em ainda outras modalidades, as composições aqui descritas podem incluir budesonida, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, em uma quantidade suficiente para prover uma dose administrada objetivada, selecionada a partir de até cerca de 240 pg, até cerca de 120 pg, ou de até cerca de 50 pg por atuação de um MDI.

[00100] Em cada modalidade, uma composição como aqui descrita inclui dois ou mais agentes ativos. Em algumas modalidades, as composições incluem uma combinação de duas ou mais espécies de partículas de agente ativo, que podem ser co- suspensas com uma espécie única de partículas em suspensão. De um modo alternativo, uma com posição pode incluir duas ou mais espécies de partículas de agente ativo, co-suspensas com duas ou mais espécies diferentes de partículas em suspensão. Como ainda uma outra alternativa, as composições como aqui descritas podem incluir uma única espécie de partículas de agente ativo, suspensas com uma única espécie de partículas em suspensão, em que a única espécie de partículas de agente ativo incorpora um ou mais agentes ativos e a única espécie de partículas em suspensão incorpora um ou mais agentes ativos. De um modo adicional, uma composição como aqui descrita pode incluir dois ou mais agentes ativos, combinados dentro de uma única espécie de partícula de agente ativo. Por exemplo, quando as partículas de agente ativo são formuladas usando um ou mais excipientes ou adjuvantes em adição ao material de agente ativo, tais partículas de agente ativo podem incluir as partículas individuais, que incluem dois ou mais agentes ativos diferentes. (iii) Partículas em suspensão [00101] As partículas em suspensão incluídas nas composições de co-suspensão aqui descritas atuam de um modo a facilitar a estabilização e a administração do agente ativo incluído nas composições. Embora várias formas de partículas em suspensão possam ser usadas, as partículas em suspensão são formadas, de um modo típico, a partir de um material inerte, que é aceitável para a inalação e é substancialmente insolúvel no propelente selecionado. De um modo geral, a maior parte das partículas em suspensão são dimensionadas dentro de uma faixa respirável. Em modalidades particulares, portanto, o MMAD das partículas em suspensão não irá exceder a 10 pm, mas não é inferior a cerca de 500 nm. Em uma modalidade alternativa, o MMAD das partículas em suspensão está entre cerca de 5 pm e cerca de 750 nm. Em ainda uma outra modalidade, o MMAD das partículas em suspensão está entre cerca de 1 pm e cerca de 3 pm. Quando usado em uma modalidade para a administração nasal a partir de um MDI, o MMAD das partículas em suspensão está entre 10 pm e 50 pm. [00102] De um modo a alcançar partículas em suspensão respirá-veis dentro das faixas de MMAD descritas, as partículas em suspensão irão exibir, de um modo típico, um diâmetro óptico mediano de volume entre cerca de 0,2 pm e cerca de 50 pm. Em uma modalidade, as partículas em suspensão exibem um diâmetro óptico mediano de volume que não excede a cerca de 25 pm. Em uma outra modalidade, as partículas em suspensão exibem um diâmetro óptico mediano de volume selecionado a partir de entre cerca de 0,5 pm e cerca de 15 pm, entre cerca de 1,5 pm e cerca de 10 pm, e entre cerca de 2 pm e cerca de 5 pm.

[00103] A concentração de partículas em suspensão incluída em uma composição de acordo com a presente descrição pode ser ajustada, dependendo, por exemplo, da quantidade de partículas de agente ativo e do meio de suspensão usado. Em uma modalidade, as partículas em suspensão são incluídas no meio de suspensão em uma concentração selecionada a partir de cerca de 1 mg/ ml a cerca de 15 mg/ ml, cerca de 3 mg/ ml a cerca de 10 mg/ ml, 5 mg/ ml a cerca de 8 mg/ ml, e cerca de 6 mg/ ml. Em ainda uma outra modalidade, as partículas em suspensão são incluídas no meio de suspensão em uma concentração de até cerca de 30 mg/ ml. Em ainda uma outra modalidade, as partículas em suspensão são incluídas no meio de suspensão em uma concentração de até cerca de 25 mg/ ml.

[00104] A quantidade relativa de partículas em suspensão para partículas de agente ativo é selecionada, de um modo a que seja alcançada uma co-suspensão, como aqui contemplado. Uma composição de co-suspensão pode ser alcançada, em que a quantidade de partículas em suspensão, como medida em massa, excede aquela de partículas de agente ativo. Por exemplo, em modalidades específicas, a razão de massa total das partículas em suspensão para a massa total de partículas de agente ativo pode estar entre cerca de 3:1 e cerca de 15:1, ou de um modo alternativo de cerca de 2:1 e 8:1. De um modo alternativo, a razão da massa total das partículas em suspensão para a massa total de partículas de agente ativo pode estar acima de cerca de 1, tal que até cerca de 1,5, até cerca de 5, até cerca de 10, até cerca de 15, até cerca de 17, até cerca de 20, até cerca de 30, até cerca de 40, até cerca de 50, até cerca de 60, até cerca de 75, até cerca de 100, até cerca de 150, e de até cerca de 200, dependendo da natureza das partículas em suspensão e das partículas de agente ativo usadas. Em ainda outras modalidades, a razão da massa total das partículas em suspensão para a massa total de partículas de agente ativo pode ser selecionada a partir de entre cerca de 10 e cerca de 200, entre cerca de 60 e cerca de 200, entre cerca de 15 e cerca de 60, entre cerca de 15 e cerca de 170, entre cerca de 15 e cerca de 60, cerca de 16, cerca de 60 e cerca de 170.

[00105] Em ainda outras modalidades, a quantidade de partículas em suspensão, tal como medida em massa, é inferior àquela das partículas de agente ativo. Por exemplo, em modalidades particulares, a massa de partículas em suspensão podem ser tão baixas quanto de 20% da massa total das partículas de agente ativo. No entanto, em algumas modalidades, a massa de partículas em suspensão pode também se aproximar ou igualar à massa total de partículas de agente ativo.

[00106] As partículas em suspensão, adequadas para o uso nas composições aqui descritas podem ser formadas de um ou mais materiais ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, que são adequados para a administração inalada, e que não são degradados ou dissolvidos, de um modo substancial, no meio de suspensão. Em ainda uma modalidade, as microestruturas perfuradas, como aqui definidas, po dem ser usadas como as partículas em suspensão. Excipientes exemplares, que podem ser usados na formulação das partículas em suspensão aqui descritas incluem, mas não estão limitados a (a) carboi-dratos, por exemplo, monossacarídeos, tais que frutose, lacto-se,glicose, D-manose, sorbose, e os similares; dissacarídeos, tais que sacarose, lactose, trealose, celobiose, e os similares; ciclodextrinas, tais que 2- hidroxipropil-p-ciclodextrina; e polissacarídeos, tais que ra-finose, maltodextrinas, dextranos, amidos, quitina, quitosano, inulina, e os similares; (b) amino ácidos, tais que alanina, glicina, arginina, ácido aspártico, ácido glutâmico, cisteína, lisina, leucina, isoleucina, valina, e os similares; (c) sais orgânicos e metálicos, preparados a partir de ácidos orgânicos e de bases, tais que o citrato de sódio, ascorbato de sódio, gluconato de magnésio, gluconato de sódio, hidrocloreto de trome-tamina, e os similares; (d) peptídeos e proteínas, tais que aspartame, trileucina, albumina de soro humano, colágeno, gelatina, e os similares; (e) alditóis, tais que manitol, xilitol, e os similares; (f) polímeros naturais ou sintéticos ou combinações dos mesmos, tais que polilactí-deos, polilactídeos- glicolídeos, ciclodextrinas, poliacrrilatos, metil celulose, carboximetil celulose, alcoóis polivinílicos, polianidridos, polilac-tamas, polivinil pirrolidonas, ácido hialurônico, polietileno glicóis; e (g) tensoativos, que incluem os compostos fluorados e não- fluorados, tais que os lipídeos saturados e insaturados, detergentes não-iônicos, co-polímeros em bloco não-iônicos, tensoativos iônicos e as combinações dos mesmos. Em modalidades particulares, as partículas em suspensão podem incluir um sal de cálcio, tal que o cloreto de cálcio, tal como descrito, por exemplo, na Patente U.S. N° 7.442. 388.

[00107] De um modo adicional, os fosfolipídeos, a partir tanto de fontes naturais como sintéticas, podem ser usados na preparação de partículas em suspensão, adequadas para o uso nas composições aqui descritas. Em modalidades particulares, o fosfolipídeo seleciona- do deverá ter uma transição de fase de gel para cristal líquido de mais do que cerca de 40°C. Os fosfolipídeos exemplares são lipídeos saturados de cadeia relativamente longa (isto é, C16-C22 e podem compreender fosfolipídeos saturados, tais que fosfatidil colinas saturadas, tendo comprimentos decadeia acila de 16C ou 18 C ( palmitoíla e es-tearoíla). Os fosfolipídeos exemplares incluem os fosfoglicerídoes, tais que dipalmitoil fosfatidil colina, diesteroil fosfatidil colina, diaraquidoil fosfatidil colina, dibeenoil fosfatidil colina, difosfatidil glicerol, fosfatidil colinas de cadeia curta, fosfatidil etanol amina saturadas de cadeia longa, fosfatidil serinas saturadas de cadeia longa, fosfatidil gliceróis saturados de cadeia longa, e fosfatidil inositóis saturados de cadeia longa. Excipientes adicionais são expostos na Publicação de Patente Internacional N° WO 96/32149 e nas Patentes U.S. N° 6.358.530, 6. 372.258 e 6.518.239.

[00108] Em modalidades particulares, as partículas em suspensão podem ser formadas usando um ou mais lipídeos, fosfolipídeos ou sa-carídeos, tal como aqui descrito. Em algumas modalidades, as partículas em suspensão incluem um ou mais tensoativos. O uso das partículas em suspensão formadas de, ou que incorporam um ou mais tenso-ativos, pode promover a absorção do agente ativo selecionado, deste modo aumentando a biodisponibilidade. As partículas em suspensão aqui descritas, tais que, por exemplo, as partículas em suspensão formadas usando um ou mais lipídeos, podem ser formadas de um modo a exibir umas rugosidade superficial desejada (grossura), que pode ainda reduzir as interações interparticulares e aperfeiçoar a aerossoli-zação através da redução da área superficial disponível para a interação partícula- partícula. Em modalidades adicionais, se adequado, um lipídeo, que é de ocorrência natural no pulmão, poderia ser usado na formação das partículas em suspensão, tais que as partículas em suspensão que possuem o potencial de reduzir a opsonização (e deste modo, reduzir a fagocitose através de macrófagos alveolares), deste modo provendo uma partícula liberada controlada de vida mais longa no pulmão.

[00109] Em ainda um outro aspecto, as partículas em suspensão utilizadas nas composições aqui descritas podem ser selecionadas, de um modo a aumentar a estabilidade em armazenamento do agente ativo selecionado, de um modo similar aquele exposto na Publicação de Patente Internacional N° WO 2005/ 00267. Por exemplo, em uma modalidade, as partículas em suspensão poderiam incluir excipientes de estabilização vítrea farmaceuticamente adequados, tendo uma Tg de pelo menos 55°C, pelo menos 75°C, ou de pelo menos 100°C. Os formadores de vidro, adequados para o uso nas composições aqui descritas incluem, mas não estão limitados a, um ou mais de trileucina, citrato de sódio, fosfato de sódio, ácido ascórbico, inulina, ciclodextri-na, polivnil pirrolidona, manitol, sacarose, trealose, lactose e prolina. Exemplos de excipientes formadores de vidro adicionais são expostos nas Patentes U.S. N° RE 37. 872, 5.928.469, 6.258.341, e 6.309.671.

[00110] As partículas em suspensão podem ser projetadas, dimensionadas e configuradas, conforme desejado, de um modo a que seja provida uma estabilidade desejável e características de administração do agente ativo. Em uma modalidade exemplar, as partículas em suspensão compreendem microestruturas perfuradas, tal como aqui descrito. Quando as microestruturas perfuradas são usadas como partículas em suspensão nas composições aqui descritas, elas podem ser formadas usando um ou mais excipientes, tal como aqui descrito. Por exemplo, em modalidades particulares, as microestruturas perfuradas podem incluir pelo menos um dos seguintes: lipídeos, fosfolipídeos, detergentes não-iônicos, copolímeros em bloco não-iônicos, tensoati-vos iônicos, tensoativos fluorados biocompatíveis e combinações dos mesmos, de um modo particular aqueles aprovados para o uso pulmo nar. Os tensoativos específicos, que podem ser usados na preparação de microestruturas perfuradas incluem o poloxâmero 188, poloxâmero 407 e o poloxâmero 338. Outros tensoativos específicos incluem o ácido oléico ou os seus sais alcalinos. Em uma modalidade, as micro-estruturas perfuradas incluem mais do que cerca de 10% p/p de ten-soativo.

[00111] Em algumas modalidades, as partículas em suspensão podem ser preparadas através da formação de uma emulsão óleo-em-água, usando um óleo de fluorocarbono (por exemplo, brometo de per-fluorooctila, perfluorodecalina), que pode ser emulsificado usando um tensoativo, tal que um fosfolipídeo saturado de cadeia longa. O perfluorocarbono resultante em emulsão em água pode ser então processado usando um homogeneizador, de um modo a reduzir o tamanho da gotícula. A emulsão de perfluorocarbono pode ser alimentada ao interior do secador de pulverização, opcionalmente com uma solução de agente ativo, sendo desejável incluir o agente ativo dentro da matriz das microestruturas perfuradas. Tal como é bem conhecido, a secagem por pulverização é um processo de estágio único, que converte uma alimentação líquida a uma forma particulada seca. A secagem por pulverização tem sido usada de um modo a prover um material farmacêutico pulverizado para várias vias de administração, que incluem a inalação. As condições operacionais do secador por pulverização (tais que a temperatura de entrada e de saída, a taxa de alimentação, a pressão de atomização, a taxa de fluxo do ar de secagem e a configuração do bocal) podem ser ajustados de um modo a produzir o tamanho de partícula desejado, produzindo um rendimento das microestru-turas secas resultantes. Tais métodos de produção de microestruturas perfuradas exemplares são expostos na Patente U.S. N° 6.309.623, de Weers et al..

[00112] As microestruturas perfuradas, tal como aqui descrito, po dem ser também formadas através da liofilização e subsequente moa-gem ou micronização. A liofilização é um processo de secagem por congelamento, no qual a água é sublimada a partir da composição, após ela ter sido congelada. Este processo permite a secagem sem temperaturas elevadas. Em ainda outras modalidades, as partículas em suspensão podem ser produzidas usando um processo de secagem por congelamento por pulverização, tal como exposto na Patente U.S. 5. 727. 333.

[00113] Além disso, as partículas em suspensão, tal como aqui descritas, podem incluir agentes de formação de massa, tais que as partículas poliméricas. Os polímeros poliméricos podem ser formados a partir de polímeros biocompatíveis e/ ou biodegradáveis, copolíme-ros ou misturas. Em ainda uma modalidade, os polímeros capazes de formar partículas aerodinamicamente leves, podem ser usados, tais que os copolímeros de enxerto de poliéster funcionalizados e os polia-nidridos biodegradáveis. Por exemplo, os polímeros de erosão em massa, baseados em polímeros que incluem os poli(ácidos hidróxi) podem ser usados. O ácido poliglicólico (PGA), ácido poliláctico (PLA) ou os copolímeros dos mesmos podem ser usados para formar as partículas em suspensão. O poliéster pode incluir um grupo funcionalizá-vel ou carregado, tal que um amino ácido. Por exemplo, as partículas em suspensão podem ser formadas de poli(ácido D, L-láctico) e/ ou poli (D,L-ácido láctico) e ou poli (D, L-ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), que incorpora um tensoativo, tal que o DPPC.

[00114] Outros candidatos potenciais para o uso nas partículas em suspensão podem incluir as poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, tais que polietileno, polipropileno, poli (etileno glicol), poli (óxido de eti-leno), poli (tereftalato de etileno), compostos polivinílicos, tais que os alcoóis polivinílicos, éteres polivinílicos, e ésteres polivinílicos, polímeros de ácidos acrílico e metacrílicos, celuloses e outros polissacarí- deos, e peptídeos ou proteínas, ou copolímeros ou misturas dos mesmos. Os polímeros podem ser selecionados com ou modificados de um modo a que possuam a estabilidade apropriada e as taxas de degradação in vivo para diferentes aplicações de administração de droga controladas.

[00115] As composições aqui descritas podem incluir duas ou mais espécies de partículas em suspensão. Além disso, as composições de acordo com a presente descrição podem ainda incluir as partículas em suspensão, que incluem um ou mais agentes ativos incorporados nas partículas em suspensão. Quando o agente ativo é incorporado nas partículas em suspensão, as partículas em suspensão deverão apresentar um tamanho respirável e poderão ser formuladas e produzidas usando, por exemplo, os métodos e os materiais aqui descritos.

[00116] As composições formuladas de acordo com os presentes ensinamentos podem inibir a degradação do agente ativo aqui incluído. Por exemplo, em modalidades específicas, as composições aqui descritas inibem um ou mais de floculação, agregação, e de transformação mediada por solução do material de agente ativo incluído nas composições. As composições farmacêuticas aqui descritas são adequadas para a administração respiratória através de um MDI, de um modo tal que seja alcançada uma uniformidade de dose administrada desejada ("DDU") de cada agente ativo incluído em uma combinação de dois ou mais agentes ativos, mesmo com combinações incluindo substâncias ativas potentes e altamente potentes. Tal como ilustrado, de um modo detalhado, nos Exemplos aqui incluídos, as composições aqui descritas podem alcançar uma DDU de ± 30%, ou mais, para cada agente ativo ao longo de todo o esvaziamento de uma lata de MDI. Em uma tal modalidade, as composições aqui descritas alcançam uma DDU de ± 25%, ou melhor, para cada agente ativo, ao longo do esvaziamento de uma lata de MDI. Em ainda uma outra tal modalidade, as composições aqui descritas alcançam uma DDU para o agente ativo de ± 20%, ou maior, para cada agente ativo, ao longo do esvaziamento de uma lata de MDI.

[00117] As composições farmacêuticas aqui descritas também servem para preservar, de um modo substancial, o desempenho de FPF e de FPD, ao longo do esvaziamento de uma lata de MDT, mesmo após terem sido submetidas a condições de degradação aceleradas. Por exemplo, as composições de acordo com a presente invenção mantêm tanto quanto 80%, 90%, 95%, ou mais do desempenho de FPF e de FPD original, ao longo do esvaziamento de uma lata de MDI, mesmo após terem sido submetidas a condições de degradação acelerada. As composições aqui descritas podem prover o benefício adicional de que um tal desempenho seja alcançado, ao mesmo tempo em que são formuladas usando propelentes não-CFC e eliminando ou evitando, de um modo substancial, os efeitos combinados frequentemente experimentados no caso de composições que incorporam múltiplos agentes ativos. Em modalidades específicas, as composições aqui descritas alcançam um ou todo o desempenho de DDU, FPF e FPD objetivado, ao mesmo tempo em que são formuladas com o meio de suspensão incluindo apenas um ou mais propelentes não-CFC e sem a necessidade de modificar as características do propelente não-CFC, tal que através da adição de, por exemplo, um ou mais co-solventes, anti- solventes, agentes de solubilização, adjuvantes ou ainda um outro material de modificação propelente.

[00118] Em uma modalidade, uma composição de co-suspensão, administrável a partir de um inalador de dose medida de acordo com a presente descrição, inclui os seguintes: um meio de suspensão, que compreende um propelente de HFA farmaceuticamente aceitável; uma primeira espécie de partículas de agente ativo, que compreende glico-pirrolato, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, éste- res, isômeros ou solvatos dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de glicopirrolato de entre cerca de 15 μg e cerca de 80 μg por atuação do inalador de dose medida; uma segunda espécie de partículas de agente ativo, que compreende formoterol, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de formoterol de entre cerca de 2 μg e cerca de 10 μg por atuação do inalador de dose medida; e uma pluralidade de partículas em suspensão respiráveis, que compreende microestruturas perfuradas, que exibem um diâmetro óptico médio em volume de entre cerca de 1, 5 μm e cerca de 10 μm, em que a primeira e a segunda espécies de partículas de agente ativo estão associadas com a pluralidade de partículas em suspensão, de um modo a formar uma co- suspensão. Em uma tal modalidade, a razão da massa total de partículas em suspensão para a massa total da primeira e da segunda espécie de agente ativo é selecionada a partir de entre cerca de 3:1 e cerca de 15:1 e entre cerca de 2:1 e 8:1.

[00119] Em ainda uma outra modalidade, uma composição de co-suspensão, administrável a partir de um inalador de dose medida de acordo com a presente descrição, inclui o seguinte: um meio de suspensão, que compreende um propelente de HFA farmaceuticamente aceitável; uma primeira espécie de partículas de agente ativo, que compreende tiotrópio, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros, ou solvatos dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de tiotrópio de entre cerca de 5 μg e cerca de 20 μg por atuação do inalador de dose medida; uma segunda espécie de partículas de agente ativo, que compreende formoterol, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros, ou solvatos dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de formoterol de entre cerca de 2 pg e cerca de 10 pg por atuação do inalador de dose medida; e uma pluralidade de partículas em suspensão respirá-veis, que compreendem microestruturas perfuradas exibindo um diâmetro óptico médio em volume de entre cerca de 1,5 pm e cerca de 10 pm, e em que a primeira e a segunda espécies de partículas de agente ativo estão associadas com a pluralidade de partículas em suspensão, de um modo a formar uma co- suspensão. Em uma tal modalidade, a razão de massa total das partículas em suspensão para a massa total da primeira e segunda espécies de partículas de agente ativo é selecionada a partir de entre cerca de 3:1 e cerca de 15:1 e entre cerca de 2:1 e 8:1.

[00120] Em ainda uma outra modalidade, uma composição de co-suspensão, administrável a partir de um inalador de dose medida de acordo com a presente invenção inclui o seguinte: um meio de suspensão, que compreende um propelente de HFA farmaceuticamente aceitável; uma pluralidade de partículas de agente ativo, que compreende glicopirrolato, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros, ou solvatos dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de glicopirrolato de entre cerca de 15 pg e cerca de 80 pg por atuação do inalador de dose medida; e uma pluralidade de partículas em suspensão respiráveis, que compreende formoterol, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isôme-ros ou solvatos dos mesmos, em que a pluralidade das partículas em suspensão exibe um diâmetro óptico mediano de entre cerca de 1, 5 pm e cerca de 10 pm, sendo incluídas no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de formo-terol de entre cerca de 2 pg e cerca de 10 pg por atuação do inalador de dose medida, e sendo associadas com a pluralidade de partículas de agente ativo, de um modo a formar uma co- suspensão. Em uma tal modalidade, a razão da massa total das partículas em suspensão para a massa total da primeira e segunda espécies de partículas de agente ativo é selecionada de entre cerca de 3:1 e cerca de 15:1 e entre cerca de 2:1 e 8:1.

[00121] Em ainda uma outra modalidade, uma composição de co-suspensão, administrável a partir de um inalador de dose medida de acordo com a presente invenção inclui o seguinte: um meio de suspensão, que compreende um propelente de HFA farmaceuticamente aceitável; uma pluralidade de partículas de agente ativo, que compreende o tiotrópio, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de tiotrópio de entre cerca de 5 pg e cerca de 20 pg por atuação do inalador de dose medida; e uma pluralidade de partículas em suspensão respiráveis, que compreende formoterol, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, em que a pluralidade de partículas em suspensão exibe um diâmetro óptico médio em volume de entre cerca de 1, 5 pm e cerca de 10 pm, sendo incluídas no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de formo-terol de entre cerca de 2 pg e cerca de 10 pg por atuação do inalador de dose medida, e que estão associadas com a pluralidade de partículas de agente ativo para formar uma co- suspensão. Em uma tal modalidade, a razão da massa total das partículas em suspensão para a massa total da primeira e segunda espécies de partículas de agente ativo é selecionada a partir de entre cerca de 3:1 e cerca de 15:1 e entre cerca de 2:1 e 8:1.

[00122] Em ainda uma outra modalidade, uma composição de co- suspensão, administrável a partir de um inalador de dose medida de acordo com a presente descrição inclui o seguinte: um meio de suspensão, que compreende um propelente de HFA farmaceuticamente aceitável; uma primeira espécie de partículas de agente ativo, que compreende glicopirrolato, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de glicopirrolato de entre cerca de 15 pg e cerca de 80 pg por atuação do inalador de dose medida; uma segunda espécie de partículas de agente ativo compreendendo formoterol, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de formoterol de entre cerca de 2 g e cerca de 10 pg por atuação do inalador de dose medida; uma terceira espécie de partículas de agente ativo compreendendo um corticosteróide selecionado a partir de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil- prednisolona, mometasona, prednisona, e trimacinolona, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos; e uma pluralidade de partículas em suspensão respiráveis, que compreende microestruturas perfuradas, que exibem um diâmetro óptico médio em volume de entre cerca de 1,5 pm e cerca 10 pm, em que a primeira, a segunda, e a terceira espécies de partículas de agente ativo estão associadas com a pluralidade de partículas para formar uma co-suspensão. Em uma tal modalidade, pelo menos 90% da primeira, segunda e terceira espécies de partículas de agente ativo, em volume, exibem um diâmetro óptico de menos do que 7 pm, e a razão da massa total das partículas em suspensão para a massa total da primeira, segunda e terceira espécies das partículas de agente ativo é selecionada a partir de entre cerca de 3:1 e cerca de 15:1 e entre cerca de 2:1 e 8:1.

[00123] Em ainda uma outra modalidade, uma composição de co-suspensão, administrável a partir de um inalador de dose medida de acordo com a presente invenção, inclui o que se segue: um meio de suspensão, que compreende um propelente de HFA farmaceuticamen-te aceitável; uma primeira espécie de partículas de agente ativo, que compreendem glicopirrolato, incluindo quaisquer sais farmaceutica-mente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de glicopirrolato de entre cerca de 15 pg e cerca de 80 pg por atuação do inalador de dose medida; uma segunda espécie de partículas de agente ativo, que compreende formoterol, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isôme-ros, ou solvatos do mesmo, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de formo-terol de entre cerca de 2 pg e cerca de 10 pg por atuação do inalador de dose medida; uma terceira espécie de partículas de agente ativo, que compreende budesonida, incluindo quaisquer sais farmaceutica-mente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos do mesmo, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de budesonida de entre cerca de 30 pg e cerca de 50 pg por atuação do inalador de dose medida; e uma pluralidade de partículas em suspensão respiráveis, que compreende microes-truturas perfuradas, que exibem um diâmetro óptico médio em volume de entre cerca de 1,5 pm e cerca de 10 pm, em que a primeira, a segunda e a terceira espécies de partículas de agente ativo estão associadas com a pluralidade de partículas em suspensão, de um modo a formar uma co-suspensão. Em uma tal modalidade, pelo menos 90% da primeira, segunda e terceira espécie das partículas de agente ativo, em volume, exibe um diâmetro óptico de menos do que 7 pm, e a ra zão da massa total dos agentes de suspensão para a massa total da primeira, segunda e terceira espécies de partículas de agente ativo é selecionada a partir de entre cerca de 3:1 e cerca de 15:1 e entre cerca de 2:1 e 8:1.

[00124] Em ainda uma outra modalidade, uma composição de co-suspensão, administrável a partir de um inalador de dose medida de acordo com a presente descrição inclui o que se segue: um meio de suspensão que compreende um propelente de HFA farmaceuticamen-te aceitável; uma primeira espécie de partículas de agente ativo, que compreende o triotrópio, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de tiotrópio de entre cerca de 5 pg e cerca de 20 pg por atuação do inalador de dose medida; uma segunda espécie de partículas de agente ativo, que compreende formoterol, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de formoterol de entre cerca de 2 pg e cerca de 10 pg por atuação do inalador de dose medida; uma terceira espécie de partículas de agente ativo, que compreende budesonida, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de budesonida de entre cerca de 30 pg e cerca de 50 pg por atuação do inalador de dose medida; e uma pluralidade de partículas em suspensão respiráveis compreendendo microestruturas perfuradas, que exibem um diâmetro óptico médio, em volume, de entre cerca de 1,5 pm e cerca de 10 pm, em que a primeira, a segunda e a terceira espécies de partículas de agente ativo são associadas com a pluralidade de partículas em suspensão, de um modo a formar uma co-suspensão. Em uma tal modalidade, pelo menos 90% da primeira, segunda e terceira espécies de partículas de agente ativo, em volume, exibem um diâmetro óptico de menos do que 7 pm, e a razão da massa total das partículas em suspensão para a massa total da primeira, segunda e terceira espécie de partículas de agente ativo é selecionada a partir de entre cerca de 3:1 e cerca de 15:1 e entre cerca de 2:1 e 8:1.

[00125] Em ainda uma outra modalidade, uma composição de co-suspensão, administrável a partir de um inalador de dose medida de acordo com a presente descrição inclui o que se segue: um meio de suspensão, que compreende um propelente de HFA farmaceuticamente aceitável; uma primeira espécie de partículas de agente ativo, que compreende glicopirrolato, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de glicopirrolato de entre cerca de 15 pg e cerca de 80 pg por atuação do inalador de dose medida, uma segunda espécie de partículas de agente ativo, que compreende formoterol, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de formoterol de entre cerca de 2 pg e cerca de 10 pg por atuação do inalador de dose medida; uma terceira espécie de partículas de agente ativo, que compreende mometasona, incluindo quaisquer sais farmaceuticamen-te aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de mometasona de entre cerca de 20 pg e cerca de 100 pg por atuação do inalador de dose medida; e uma pluralidade de partículas em suspensão respiráveis, que compreende mi-croestruturas perfuradas, que exibem um diâmetro óptico médio, em volume, de entre cerca de 1,5 pm e cerca de 10 pm, em que a primeira, segunda e terceira espécies das partículas de agente ativo são associadas com a pluralidade de partículas em suspensão, de um modo a formar uma co- suspensão. Em ainda uma tal modalidade, pelo menos 90% da primeira, segunda e terceira espécies de partículas de agente ativo, em volume, exibe um diâmetro óptico de menos do que 7 pm, e a razão da massa total de partículas em suspensão para a massa total da primeira, segunda e terceira espécies de agente ativo é selecionada a partir de entre cerca de 3:1 e cerca de 15:1, e entre cerca de 2:1 e 8:1.

[00126] Em ainda uma outra modalidade, uma composição de co-suspensão, administrável a partir de um inalador de dose medida de acordo com a presente descrição inclui o seguinte: um meio de suspensão, que compreende um propelente de HFA farmaceuticamente aceitável; uma primeira espécie de partículas de agente ativo, que compreende o tiotrópio, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros, ou solvatos dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de tiotrópio de entre cerca de 5 pg e cerca de 20 pg por atuação do inalador de dose medida; uma segunda espécie de partículas de agente ativo, que compreende formoterol, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de formoterol de entre cerca de 2 pg e cerca de 10 pg por atuação do inalador de dose medida; uma terceira espécie de partículas de agente ativo, que compreende mometasona, incluindo quaisquer sais farmaceuticamen-te aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de formoterol de entre cerca de 2 pg e cerca de 10 pg por atuação do inalador de dose medida; uma terceira espécie de partículas de agente ativo, que compreende mometasona, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de mome-tasona de entre cerca de 20 pg e cerca de 100 pg por atuação do inalador de dose medida; e uma pluralidade de partículas em suspensão respiráveis, que compreende microestruturas perfuradas, que exibem um diâmetro óptico médio, em volume, de entre cerca de 1,5 pm e cerca de 10 pm, em que a primeira, a segunda e a terceira espécie das partículas de agente ativo são associadas com a pluralidade de partículas em suspensão, de um modo a formar uma co- suspensão. Em uma tal modalidade, pelo menos 90% da primeira, segunda e terceira espécies de partículas de agente, em volume, exibe um diâmetro óptico de menos do que 7 pm, e a razão da massa total das partículas em suspensão para a massa total da primeira, segunda e terceira espécies de partículas de agente ativo é selecionada a partir de entre cerca de 3:12 e cerca de 15: 1 e entre cerca de 2:1 e 8:1.

[00127] Em ainda uma outra modalidade, uma composição de co-suspensão, distribuível a partir de um inalador de dose medida de acordo com a presente descrição inclui o que se segue: um meio de suspensão, que compreende um propelente de HFA farmaceuticamen-te aceitável; uma primeira espécie de partículas de agente ativo compreendendo glicopirrolato, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de glicopirrolato de entre cerca de 15 pg e cerca de 80 pg por atuação do inalador de dose medida; uma segunda espécie de partículas de agente ativo compreendendo formoterol, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de formoterol de entre cerca de 2 pg e cerca de 10 pg por atuação do inalador de dose medida; e uma pluralidade de partículas em suspensão respiráveis, que compreende microestruturas perfuradas, que incorporam um corticosteróide, selecionado a partir de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil prednisolona, mometasona, prednisona e triamcinolona, incluindo quaisquer sais farmaceuticamen-te aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, em que as partículas em suspensão exibem um diâmetro óptico médio, em volume, de entre cerca de 1,5 pm e cerca de 10 pm e estão associadas com a primeira e a segunda espécies de partículas de agente ativo, de um modo a formar uma co- suspensão. Em uma tal modalidade, pelo menos 90% da primeira e da segunda espécie de partículas de agente ativo, em volume, exibem um diâmetro óptico de menos do que 7 pm, e a razão da massa total das partículas em suspensão para a massa total da primeira e da segunda espécie de partículas de agente ativo é selecionada a partir de entre cerca de 3:1 e cerca de 15:1 e entre cerca de 2:1 e 8:1.

[00128] Em ainda uma outra modalidade, uma composição de co-suspensão, administrável a partir de um inalador de dose medida, de acordo com a presente descrição, inclui o seguinte: um meio de suspensão, que compreende um propelente de HFA farmaceuticamente aceitável; uma primeira espécie de partículas de agente ativo, que compreende glicopirrolato, que inclui sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de glicopirrolato de entre cerca de 15 pg e cerca de 80 pg por atuação do inalador de dose medida; uma segunda espécie de partículas de agente ativo, que compreende formoterol, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de entre cerca de 2 pg e cerca de 10 pg por atuação do inalador de dose medida; e uma pluralidade de partículas em suspensão respiráveis, que compreendem microestruturas perfuradas, que incorporam budesonida, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isôme-ros ou solvatos dos mesmos, em que as partículas em suspensão incluem budesonida suficiente para prover uma dose administrada de budesonida de entre cerca de 30 pg e cerca de 50 pg por atuação do inalador de dose medida, exibem um diâmetro óptico médio em volume de entre cerca de 1,5 pm e cerca de 10 pm, e estão associadas com a primeira e a segunda espécies de partículas de agente ativo, de um modo a formar uma co- suspensão. Em uma tal modalidade, pelo menos 90% da primeira e da segunda espécies de partículas de agente ativo, em volume, exibem um diâmetro óptico de menos do que 7 pm, e a razão de massa total das partículas em suspensão para a massa total da primeira e da segunda espécies de partículas de agente ativo para a massa total da primeira e segunda espécies de partículas de agente ativo é selecionada entre cerca de 3:1 e cerca de 15:1, e entre cerca de 2:1 e 8:1.

[00129] Em ainda uma outra modalidade, uma composição de co-suspensão, administrável a partir de um inalador de dose medida de acordo com a presente descrição inclui o seguinte: um meio de suspensão, que compreende um propelente de HFA farmaceuticamente aceitável; uma primeira espécie de partículas de agente ativo, que compreende glicopirrolato, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de glicopirrolato de entre cerca de 5 pg e cerca de 80 pg por atuação do inalador de dose medida; uma segunda espécie de partículas de agente ativo, que compreende formoterol, incluindo quaisquer sais farmaceuticmaente aceitáveis, ésteres, isômeros u sol-vatos dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de formoterol de entre cerca de 2 pg e cerca de 10 pg por atuação do inalador de dose medida; e uma pluralidade de partículas em suspensão respirá-veis, que compreende microestruturas perfuradas, que incorporam mometasona, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, em que as partículas em suspensão incluem mometasona suficiente para prover uma dose administrada de mometasona de entre cerca de 20 pg e cerca de 100 pg por atuação do inalador de dose medida, exibindo um diâmetro óptico médio em volume de entre cerca de 1,5 pm e cerca de 10 pm, e estão associadas com a primeira e a segunda espécies de partículas de agente ativo, de um modo a formar uma co-suspensão. Em uma tal modalidade, pelo menos 90% da primeira e da segunda espécies das partículas de agente ativo, em volume, exibe um diâmetro óptico de menos do que 7 pm, e a razão da massa total de partículas em suspensão para a massa total da primeira e da segunda espécie de partículas de agente ativo é selecionada a partir de entre cerca de 3:1 e cerca de 15:1 de entre cerca de 2:1 e 8:1.

[00130] Em uma outra modalidade, uma composição de co-suspensão, administrável a partir de um inalador de dose medida de acordo com a presente descrição inclui o que se segue: um meio de suspensão, que compreende um propelente de HFA farmaceuticamen-te aceitável; uma primeira espécie de partículas de agente ativo, que compreende o tiotrópio, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de tiotrópio de entre cerca de 5 pg e cerca de 20 pg por atuação do inalador de dose medida; uma segunda espécie de partículas de agente ativo, que compreende formoterol, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de formoterol de entre cerca de 2 pg e cerca de 10 pg por atuação do inalador de dose medida; e uma pluralidade de partículas em suspensão respirá-veis, que compreendem microestruturas perfuradas, que incorporam um corticosteróide selecionado a partir de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil prednisolona, mometasona, prednisona e triamcinolona, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, em que as partículas em suspensão exibem um diâmetro óptico médio em volume de entre cerca de 1,5 pm e cerca de 10 pm, e estão associadas com a primeira e a segunda espécies de partículas de agente ativo, de um modo a formar uma co- suspensão. Em uma tal modalidade, pelo menos 90% da primeira e da segunda espécie de partículas de agente ativo, em volume, exibem um diâmetro óptico de pelo menos 7 pm, e a razão da massa total de partículas em suspensão para a massa total da primeira e da segunda espécie de partículas de agente ativo é selecionada a partir de entre cerca de 3:1 e cerca de 15:1, e entre cerca de 2:1 e 8:1.

[00131] Em ainda uma outra modalidade, uma composição de co-suspensão, administrável a partir de um inalador de dose medida, de acordo com a presente descrição, inclui o que se segue: um meio de suspensão, que compreende um propelente de HFA farmaceuticamen-te aceitável; uma primeira espécie de partículas de agente ativo, que compreende o tiotrópio, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros, ou solvatos dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de tiotrópio de entre cerca de 5 pg e cerca de 20 pg por atuação do inalador de dose medida; uma segunda espécie de partículas de agente ativo, que compreende formoterol, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de formoterol de entre cerca de 2 pg e cerca de 10 pg por atuação do inalador de dose medida; e uma pluralidade de partículas em suspensão respirá-veis, que compreendem microestruturas perfuradas, que incorporam budesonida, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros, ou solvatos dos mesmos, em que as partículas em suspensão incluem budesonida suficiente para prover uma dose administrada de budesonida de entre cerca de 30 pg e cerca de 50 pg por atuação do inalador de dose medida, exibem um diâmetro óptico médio em volume de entre cerca de 1,5 pm e cerca de 10 pm, e estão associadas com a primeira e a segunda espécies de partículas de agente ativo, de um modo a formar uma co- suspensão. Em uma tal modalidade, pelo menos 90% da primeira e da segunda espécies de partículas de agente ativo, em volume, exibem um diâmetro óptico de menos do que 7 pm, e a razão da massa total de partículas em suspensão para a massa total da primeira e da segunda espécie de partículas de agente ativo é selecionada a partir de entre cerca de 3:1 e cerca de 15:1 e de entre cerca de 2:1 e 8:1.

[00132] Em ainda uma outra modalidade, uma composição de co-suspensão, administrável a partir de um inalador de dose medida, de acordo com a presente invenção, inclui o que se segue: um meio de suspensão, que compreende um propelente de HFA farmaceuticamen-te aceitável; uma primeira espécie de partículas de agente ativo, que compreende tiotrópio, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, suspensos no meio de suspensão, em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de tiotrópio de entre cerca de 5 μg e cerca de 20 μg por atuação do inalador de dose medida; uma segunda espécie de partículas de agente ativo, que compreende formoterol, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, suspensão no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de formo-terol de entre cerca de 2 μg e cerca de 10 μg, por atuação do inalador de dose medida; e uma pluralidade de partículas em suspensão respiráveis, que compreendem microestruturas perfuradas, que incorporam mometasona, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros ou solvatos dos mesmos, em que as partículas em suspensão incluem mometasona suficiente para prover uma dose administrada de mometasona de entre cerca de 20 μg e cerca de 100 μg por atuação do inalador de dose medida, exibem um diâmetro óptico médio em volume de entre cerca de 1,5 μm e cerca de 10 μm, e estão associadas com a primeira e a segunda espécies de partículas de agente ativo, de um modo a formar uma co- suspensão. Em uma tal modalidade, pelo menos 90 % da primeira e da segunda espécies de partículas de agente ativo, em volume, exibe um diâmetro óptico de menos do que 7 μm, e a razão da massa total das partículas em suspensão para a massa total da primeira e da segunda espécies de partículas de agente ativo é selecionada a partir de entre cerca de 3:1 e cerca de 15: 1 e entre cerca de 2:1 e 8:1. III. Sistemas de Inalador de Dose Medida [00133] Como descrito em relação aos métodos aqui providos, as composições aqui expostas podem ser usadas em um sistema de MDI. Os MDIs são configurados para fornecer uma quantidade específica de um medicamento, em forma de aerossol. Em uma modalidade, um sistema de MDI inclui uma lata enchido com uma formulação em fase líquida, pressurizado, disposto em um atuador conjugado com um bocal. O sistema de MDI pode incluir as formulações aqui descritas, que incluem um meio de suspensão, pelo menos uma espécie de partículas de agente ativo e pelo menos uma espécie de partículas em suspensão. O lata usado no MDI pode ser de qualquer configuração adequada, e em uma modalidade exemplar, o lata pode apresentar um volume na faixa de cerca de 5 ml a cerca de 25 ml, tal que, por exemplo, uma lata tendo um volume de 19 ml. Após a agitação do dispositivo, o bocal é inserido no interior da boca do paciente entre os lábios e os dentes. O paciente, de um modo típico, exala profundamente até o esvaziamento dos pulmões, e executa então uma respiração profunda, lentamente, ao mesmo tempo que a lata é acionada.

[00134] No interior de uma lata exemplar, está uma válvula dosado-ra, que inclui uma câmara dosadora, capaz de reter um volume definido da formulação (por exemplo, 63 pl de qualquer outro volume adequado, disponível em válvulas dosadoras comercialmente disponíveis), que é liberado ao interior de uma câmara de expansão, na extremidade distal da haste da válvula, quando atuada. O atuador retém o lata e pode também incluir um orifício com um bocal atuador para receber a haste da válvula da válvula dosadora. Quando atuado, o volume especificado da formulação trafega para a câmara de expansão, para fora do bocal atuador e para o interior de uma pulverização em alta velocidade, que é conduzida ao interior dos pulmões de um paciente. IV. Métodos [00135] Métodos de formulação de uma composição farmacêutica para a administração respiratória de pelo menos dois agentes ativos são aqui providos. Em uma modalidade, o método envolve os estágios de prover um meio de suspensão, uma ou mais espécies de partículas de agente ativo e uma ou mais espécies de partículas em suspensão, e combinar tais constituintes, de um modo a formar uma composição, em que as partículas de agente ativo estão associadas com as partículas em suspensão e co-localizadas com as partículas em suspensão dentro do meio de suspensão, de um modo tal que uma co- suspensão, tal como aqui descrita, seja formada. Em uma tal modalidade, a associação das partículas de agente ativo e das partículas em suspensão é tal, que elas não se separam devido a suas diferentes flutuações em um propelente. Tal como será apreciado, um método de formulação de uma composição farmacêutica, tal como aqui descrito, pode incluir o provimento de duas ou mais espécies de partículas de agente ativo em combinação com uma ou mais espécies de partículas em suspensão. Em ainda outras modalidades, o método pode incluir o provimento de duas ou mais espécies de partículas em suspensão, em combinação com duas ou mais espécies de partículas de agente ativo, de um modo tal que resulte em uma co- suspensão. Em ainda outras modalidades, uma ou mais espécies de partículas de agente ativo podem ser combinadas com uma ou mais espécies de partículas em suspensão, tal como aqui descrito. Em modalidades particulares, o material de agente ativo incluído nas partículas de agente ativo é selecionado a partir de um ou mais de LABA, LAMA, ou agentes ativos corticosteróides. Em certas modalidades, as partículas de agente ativo consistem, de um modo essencial, de material de agente ativo e de excipientes livres ou adicionais, adjuvantes, estabilizadores, etc.

[00136] Em modalidades específicas de métodos para prover uma formulação de agente ativo estabilizada para prover uma formulação estabilizada de agente ativo para a administração pulmonar, a presente exposição provê métodos para inibir a transformação mediada por solução de um agente ativo em uma formulação farmacêutica para a administração pulmonar. Em uma modalidade, um meio de suspensão, tal como aqui descrito, tal que um meio de suspensão formado por um propelente de HFA, é obtido. As partículas em suspensão são também obtidas ou preparadas, tal como aqui descrito. Uma ou mais espécies de partículas de agente ativo, tal como aqui descrito, são também obtidas, e o meio de suspensão, as partículas em suspensão e as partículas de agente ativo são combinados para formar uma co- suspensão, em que as partículas de agente ativo são associadas com as partículas em suspensão e são co-localizadas com as partículas em suspensão dentro da fase contínua formada pelo meio de suspensão. Quando comparadas com o agente ativo contido no mesmo meio de suspensão na ausência de partículas em suspensão, as co- suspensões de acordo com a presente descrição foram verificadas como exibindo uma tolerância à transformação mediada por solução mais alta e agregação de cristal irreversível, e podem deste modo, conduzir à estabilidade aperfeiçoada e à uniformidade de dose.

[00137] Em ainda outras modalidades, os métodos para formar as composições estabilizadas contendo dois ou mais agentes ativos para a administração pulmonar incluem preservar o FPF e/ ou o FPD da composição, em toda a mesma, sem o esvaziamento de uma lata de MDI. Em modalidades específicas de métodos para preservar o FPF e/ ou o FPD provido por uma composição farmacêutica para a administração pulmonar, uma co- suspensão respirável, tal como aqui descrito, é provida, que é capaz de manter o FPD e/ ou o FPF dentro de ± 20%, ± 10%, ou ainda de ± 5 % do FPD e/ ou do FPF inicial, respectivamente, durante todo o mesmo, sem que seja esvaziado o lata de MDI. Um tal desempenho pode ser alcançado, no qual dois ou mais agentes ativos são incorporados na co- suspensão e até mesmo após a co- suspensão ter sido submetida a condições de degradação aceleradas. Em ainda uma modalidade, um meio de suspensão, tal como aqui descrito, tal que um meio de suspensão formado por um prope-lente de HFA, é obtido. As partículas em suspensão são também obti das ou preparadas, tal como aqui descrito. Partículas de agente ativo são também obtidas, e o meio de suspensão, as partículas em suspensão e as partículas de agente ativo são combinadas, de um modo a formar uma co- suspensão, em que as partículas de agente ativo são associadas com as partículas em suspensão e são co- localizadas com as partículas em suspensão dentro do meio de suspensão. Mesmo após a exposição de uma tal composição e um ou mais eventos de ciclo de temperatura, a co- suspensão mantém um FPD ou FPF dentro de ± 20%, ± 10%, ou ainda de ± 5 % dos respectivos valores, medidos antes da exposição da composição a múltiplos eventos de ciclo de temperatura.

[00138] Métodos para a preparação de um MDI para a administração respiratória de dois ou mais agentes ativos são expostos. Em certas modalidades, um tal método pode incluir o carregamento de uma lata, tal como aqui descrito, com partículas de agente ativo e partículas em suspensão. Uma válvula acionadora pode ser ligada a uma extremidade da lata e então o lata vedado. A válvula acionadora pode ser adaptada para administrar uma quantidade medida dos agentes ativos incluídos na composição de co- suspensão através do acionamento do MDI. O lata pode ser carregado com um meio de suspensão farmaceu-ticamente aceitável, tal que um propelente como aqui descrito, após o que as partículas de agente ativo e as partículas em suspensão fornecem uma co- suspensão estável no meio de suspensão.

[00139] Nos métodos, que envolvem a administração pulmonar de agentes ativos usando as composições aqui descritas, as composições podem ser administradas por um MDI. Portanto, em modalidades particulares de tais métodos, um MDI carregado com uma composição aqui descrita é obtido, e dois ou mais agentes ativos são administrados a um paciente por meio da administração respiratória através do acionamento do MDI. Por exemplo, em uma modalidade, que envolve a administração pulmonar de dois ou mais agentes ativos, após o dispositivo de MDI ser agitado, o bocal é inserido na boca de um paciente, entre os lábios e os dentes. O paciente exala profundamente, de um modo típico, de um modo a esvaziar os pulmões, e então efetua uma respiração profunda lentamente, ao mesmo tempo em que o lata do MDI é atuado. Quando atuado, o volume especificado da formulação trafega para a câmara de expansão, para fora do bocal do atuador e ao interior de um bocal de alta velocidade, que é extraído ao interior dos pulmões de um paciente. Em uma modalidade, a dose de agente ativo administrada ao longo de todo o esvaziamento de uma lata de MDI não é mais do que 30% maior do que a dose administrada média, e não é de menos do que 30% inferior do que a dose administrada média. Deste modo, os métodos para que seja alcançado um DDU desejado de dois ou mais agentes ativos distribuídos a partir de um MDI são também providos. Em tais modalidades, o método pode incluir que seja alcançado um DDU para cada um dos dois ou mais agentes ativos distribuídos a partir de um MDI, selecionado a partir de, por exemplo, um DDU de ± 30%, ou melhor, um DDU de ± 25%, ou melhor, e um DDU de ± 20%, ou melhor, sem o esvaziamento da lata de MDI, a partir do qual a composição de co- suspensão é administrada.

[00140] Os métodos para o tratamento de pacientes, que sofrem uma doença ou condições pulmonar inflamatória ou obstrutiva são aqui providos. Em modalidades específicas, tais métodos incluem a administração pulmonar de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição farmacêutica aqui descrita, e em certas tais modalidades, a administração pulmonar da composição farmacêutica é efetuada através da administração da composição usando um MDI.

[00141] A doença ou condição a ser tratada pode ser selecionada a partir de qualquer doença ou condição inflamatória ou obstrutiva, que responde à administração de, por exemplo, os agentes ativos aqui descritos. Em certas modalidades, a combinação de agentes ativos inclui pelo menos um agente ativo selecionado a partir de LAMA, LABA ou agentes ativos corticosteróides. Em modalidades particulares, as composições farmacêuticas aqui descritas podem ser usadas no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado a partir de asma, COPD, exarcebação da hiper reatividade das vias aéreas consequentemente a outras terapias de droga, rinite alérgica, sinusite, vasocons-trição pulmonar, inflamação, alergias, respiração impedida, síndrome do estresse respiratório, hipertensão pulmonar, vasoconstrição pulmonar, e ainda qualquer outra doença respiratória, condição, característica, genótipo ou fenótipo, que possa responder à administração de por exemplo, um LAMA, LABA, corticosteróide, ou um outro agente ativo, tal como aqui descrito, seja de um modo isolado ou em combinação com outras terapias. Em certas modalidades, as composições, sistemas e métodos aqui descritos podem ser usados para tratar a inflamação e a obstrução pulmonar associada com a fibrose cística.

[00142] De um modo adicional, as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, administradas a partir de um MDI, fornecem um desempenho farmacodinâmico desejável (PD). Em modalidades particulares, a administração pulmonar das composições farmacêuticas aqui descritas resulta em um aperfeiçoamento significativo, rápido, na capacidade pulmonar, que pode ser caracterizado por um aperfeiçoamento no volume expiratório forçado do paciente em um segundo (FEV1). Por exemplo, em modalidades particulares, métodos para que seja alcançado um aumento clinicamente relevante em FEV1 são providos, em cujo caso tais métodos incluem o provimento de uma composição de co- suspensão, que compreende dois ou mais agentes ativos, em que pelo menos um dos referidos agentes ativos é selecionado a partir de um agente ativo LABA, LAMA ou corticosteróide, como aqui descrito, e administrar a referida composição a um paciente que sofra de inflamação ou obstrução pulmonar, através de um MDI. Em uma tal modalidade, os agentes ativos incluídos na composição incluem uma combinação selecionada a partir de um de uma combinação de agentes ativos LABA e LAMA, uma combinação de agentes ativos LABA e corticosteróide, uma combinação de agentes ativos lAMA e corticosteróis, e uma combinação de agentes ativos LABA, LAMA e corticosteróide. Para os propósitos da presente exposição, um aumento clinicamente relevante em FEV1, dentro de 1 hora ou menos. Em outras tais modalidades, os métodos para a administração de uma composição, tal como aqui descrito, a um paciente, através de um MDI, resultam em um aumento clinicamente significativo em FEV1 dentro de 0,5 horas, ou menos.

[00143] Em ainda outras modalidades, são providos métodos para que seja alcançado um aumento no FEV1, maior do que 100 ml. Por exemplo, em certas modalidades, os métodos aqui descritos incluem métodos para que seja alcançado um FEV1 de 150 ml, ou maior, dentro de um período de tempo selecionado a partir de 0,5 horas, ou menos, 1 hora, ou menos, e 1,5 horas, ou menos. Em ainda outras modalidades, os métodos aqui descritos incluem os métodos para que seja alcançado em FEV1 de 200 ml ou maior, dentro de um período de tempo selecionado a partir de 0,5 horas ou menos, 1 hora ou menos, e 1,5 horas, ou menos, e 2 horas ou menos. Em certas tais modalidades, os agentes ativos incluídos na composição incluem uma combinação selecionada a partir de uma de uma combinação de agentes ativos LABA e LAMA, uma combinação de agentes ativos LABA e cor-ticosteróide, uma combinação de agentes ativos LAMA e corticosterói-de, em que a composição é distribuída ao paciente através de um MDI.

[00144] Em ainda outras modalidades, os métodos para que seja alcançado e mantido um aumento clinicamente significativo em FEV1 são providos. Em modalidades particulares, quando da administração de uma única dose ou combinação de agentes ativos formulados em uma composição, tal como aqui descrita, a um paciente através de um MDI, um aumento clinicamente significativo em FEV1 é alcançado em um período de tempo selecionado a partir de 0,5 horas ou menos, 1 hora ou menos, e 1,5 horas ou menos, e o aumento clinicamente significativo em FEV1 é mantido durante 12 horas, ou mais. Em certas tais modalidades, o aumento em FEV1 pode ser selecionado a partir de um aumento de 150 ml, ou maior, 200 ml, ou maior, 250 ml, ou maior, e o aumento em FEV1 permanece clinicamente significativo durante um período de tempo selecionado a partir de até 4 horas, até 6 horas, até 8 horas, até 10 horas, e até 12 horas, ou mais. Em certas tais modalidades, os agentes ativos incluídos na composição incluem uma combinação selecionada a partir de uma de uma combinação de agentes ativos LABA e LAMA, uma combinação de agentes ativos LABA e cor-ticosteróide, uma combinação de agentes ativos LAMA e corticosterói-de, e uma combinação de agentes ativos LABA, LAMA e corticosterói-de, em que a composição é administrada ao paciente através de um MDI.

[00145] As composições, os sistemas e os métodos aqui descritos não são apenas adequados para que seja alcançado um desempenho farmacodinâmico desejável em curtos períodos de tempo, mas irá alcançar tais resultados em um alto percentual de pacientes. Por exemplo, são aqui providos métodos, para que seja alcançado um aumento de 10%, ou maior, em FEV1, em 50% ou mais dos pacientes que experimentam uma inflamação ou obstrução pulmonar. Por exemplo, em modalidades particulares, os métodos para que seja alcançado um aumento de 10%, ou maior, em FEV1, em um paciente, incluem que seja provida uma composição de co-suspensão, que compreende uma combinação de agentes ativos, em que pelo menos um agente ativo é selecionado a partir de agentes ativos LABA, LAMA e corticosteróide, tal como aqui descrito, e administrar um tal composição, através de um MDI, a um paciente que experimente inflamação ou obstrução pulmonar. Em certas tais modalidades, a administração da composição resulta em um aumento de 10%, ou maior, em FEV1, dentro de um período de tempo selecionado a partir de 0,5 horas ou menos, 1 hora ou menos, 1,5 horas ou menos, e 2 horas em 50%, ou mais dos pacientes. Em ainda outras modalidades, a administração da composição resulta em um aumento de 10%, ou maior, em FEV1, dentro de um período de tempo selecionado a partir de 0,5 horas, ou menos, 1 hora ou menos, 1,5 horas, ou menos, e 2 ou menos horas em 60%, ou mais dos pacientes. Em ainda outras tais modalidades, a administração da composição resulta em um aumento de 10%, ou maior, em FEV1, dentro de um período de tempo selecionado a partir de 0,5 horas, ou menos, 1 hora, ou menos, 1, 5 horas, ou menos, e 2 horas, ou menos, em 70%, ou mais dos pacientes. Em ainda outras tais modalidades, a administração da composição resulta em um aumento de 10%, ou mais, em FEV1, entro de um período de tempo selecionado a partir de 0,5 horas ou menos, 1 hora ou menos, 1, 5 horas ou menos, e 2 horas, ou menos, em 80%, ou mais dos pacientes. Em certas tais modalidades, os agentes ativos incluídos na composição incluem uma combinação selecionada a partir de um de uma combinação de agentes ativos LABA e LAMA, uma combinação de agentes ativos LABA e corticosterói-de, uma combinação de agentes ativos LAMA e corticosteroide, e uma combinação de agentes ativos LABA, LAMA e corticosteróide, em que a composição é administrada ao paciente através de um MDI.

[00146] Em modalidades específicas, os métodos aqui descritos facilitam o tratamento de pacientes, que experimentam uma inflamação ou obstrução pulmonar, em que tais métodos incluem o provimento de uma composição de co- suspensão, que compreende uma com binação de agentes ativos, tais como aqui descritos, e a administração de uma tal composição a um paciente, que experimenta a inflamação ou a obstrução pulmonar através de um MDI, e a administração da composição através de um MDI resulta em pacientes, que experimentam ou um aumento a partir da linha de referência em FEV1 de pelo menos 200 ml ou um aumento de 12 %, ou maior, a partir da linha de referência em FEV1, acoplado com um aumento total em FEV1 de pelo menos 150 ml dentro de um período de tempo selecionado a partir de 1 hora, ou menos, 1,5 horas, ou menos, 2 horas, ou menos, e 2, 5 horas, ou menos, em 50%, ou mais dos pacientes. Em ainda outras tais modalidades, a administração da composição resulta em um aumento a partir da linha de referência em FEV1 de pelo menos 200 ml, ou um aumento de 12 %, ou maior, a partir da linha de referência em FEV1, acoplado com um aumento total em FEV1 de pelo menos 150 ml, dentro de um período de tempo selecionado a partir de 1 hora, ou menos, 1,5 horas, ou menos, 2 horas, ou menos, e 2,5 horas, ou menos, em 60% ou mais dos pacientes. Em ainda outras tais modalidades, a administração da composição resulta ou em um aumento a partir da linha de referência em FEV1 de pelo menos 200 ml, ou em um aumento de 12%, ou maior, a partir da linha de referência em FEV1, acoplado com um aumento total em FEV1 de pelo menos 150 ml, dentro de um período de tempo selecionado a partir de 1 hora, ou menos, 1,5 horas, ou menos, 2 horas, ou menos, e 2,5 horas, ou menos, em 60% ou mais dos pacientes. Em ainda outras tais modalidades, a administração da composição resulta ou em um aumento a partir da linha de referência em FEV1 de pelo menos 200 ml, ou em um aumento de 12 %, ou maior, a partir da linha de referência em FEV1, acoplado com um aumento total em FEV1 de pelo menos 150 ml, dentro de um período de tempo selecionado a partir de 1,5 horas, ou menos, 2 horas, ou menos, 2,5 horas, ou menos, e 3 horas, ou menos, em 70%, ou mais dos pacien tes. Em ainda outras modalidades, a administração da composição resulta ou em um aumento a partir da linha de referência em FEVi, acoplado com um aumento total em FEVi, de pelo menos 150 ml dentro de um período de tempo selecionado a partir de 1,5 horas, ou menos, 2 horas, ou menos, 2, 5 horas, ou menos, e 3 horas, ou menos, em 80%, ou mais dos pacientes. Em certas tais modalidades, os agentes ativos incluídos na composição incluem uma combinação selecionada a partir de uma de uma combinação de agentes ativos LABA e LAMA, uma combinação de agentes ativos LABA e corticosteróide, uma combinação de agentes ativos LAMA e corticosteróide, e uma combinação de agentes ativos LABA, LAMA e cortiscosteróide, em que a composição é administrada ao paciente através de um MDI.

[00147] Os exemplos específicos aqui incluídos destinam-se apenas a propósitos ilustrativos, e não devem ser considerados como limi-tativos a esta exposição. Além disso, as composições, os sistemas e os métodos aqui expostos foram descritos em relação a certas modalidades dos mesmos, e muitos detalhes foram expostos para propósitos ilustrativos, sendo evidente para aqueles versados na arte que a invenção está suscetível a modalidades adicionais e que certos dos detalhes aqui descritos podem ser variados, sem que haja afastamento dos princípios básicos da invenção. Quaisquer dos agentes ativos e reagentes usados nos exemplos que se seguem estão ainda comercialmente disponíveis ou, com o benefício dos ensinamentos aqui providos, podem ser preparados de acordo com os procedimentos da literatura convencional, por aqueles versados na arte. A totalidade dos conteúdos de todas as publicações, patentes, e pedidos de patente aqui referidos são incorporadas a este, a título referencial.

Exemplo 1 [00148] Uma composição de co- suspensão exemplar, tal como aqui descrita, foi preparada e avaliada. A composição incluiu uma combinação dos agentes ativos glicopirrolato (GP) e de fumarato de formoterol (FF). O GP estava presente no propelente sob a forma de partículas de agente ativo cirstalinas, micronizadas. Ele estava co-suspenso com partículas em suspensão, secadas por pulverização, que incluíram FF disposto dentro do material que forma as partículas em suspensão. De um modo a que isto fosse alcançado, o FF foi dissolvido na carga de alimentação usada para manufaturar as partículas em suspensão à base de lipídeo.

[00149] As partículas do agente ativo GP foram formadas através da micronização de glicopirrolato usando um moinho a jato. A administração das partículas de agente ativo glicopirrolato foi determinada através de difração a laser, usando um analisador de tamanho de partícula por difração a laser, um modo de difração de Fraunhofer, equipado com um dispensador de pó seco (por exemplo, Sympatec, GmbH, Clausthal- Zellerfield, Alemanha). 50%, em volume, das partículas de agente ativo exibiram um diâmetro óptico inferior a 1,7 pm, e 90%, em volume, exibiram um diâmetro óptico menor do que 3,5 pm.

[00150] As partículas em suspensão contendo FF foram manufaturadas como se segue: 654 ml de uma emulsão de fluorocarbono-em -água de PFOB (brometo de perfluorooctila) estabilizada por um fops-folipídeo, foi preparada; 26, 5 g do fosfolipídeo, DSPC (1,2-diesteroil-sn-glicero-3- fosfocolina), e 2,4 g de cloreto de cálcio foram homogeneizados em 276 ml de água quente (80°C) usando um misturador de alto cisalhamento; e 142 ml de PFOB foram adicionados, de um modo lento, durante a homogeneização. A emulsão grossa resultante foi então adicionalmente homogeneizada usando um homogeneizador de alta pressão ( modelo C3, Avestin, Ottawa, CA) em pressões de até 170 MPa durante 5 passes. 552 mg de FF foram dissolvidos em 273 ml de água quente (50°C) e a maior parte da solução foi combinada com a emulsão usando um misturador de alto cisalhamento. A emulsão foi secada por pulverização em nitrogênio usando as condições de secagem por pulverização que se seguem: temperatura de admissão 95°C; temperatura de saída 68°C; taxa de alimentação da emulsão 2,4 ml/ minuto; e fluxo de gás total de 498 l/ minuto. A fração de massa final do formoterol no pó secado por pulverização foi de 2 %.

[00151] Um segundo lote de partículas em suspensão contendo FF foi manufaturado de um modo similar. A fração de massa de FF no pó secado por pulverização foi de 1% para este lote. Um terceiro lote de partículas em suspensão foi manufaturado sem FF.

[00152] A administração de tamanho de partícula das partículas em suspensão (VMD) foi determinada através de difração a laser. Para ambos os lotes de partículas em suspensão contendo FF, 50% em volume, foram menores do que 3,5 pm e o Desvio de Padrão Geométrico da administração foi de 1,7. Para as partículas em suspensão sem FF, 50%, em volume, foram menores do que 3,2 pm e o Desvio Padrão Geométrico da administração foi de 1,8.

[00153] Os MDIs contendo FF, GP, ou ambos, foram preparados através da pesagem das massas objetivadas de partículas de agente ativo e das partículas em latas de alumínio revestidos com suspensão em polímero de etileno fluorado (FEP) (Presspart, Blackburn, UK) e um volume de 19 ml. As latas foram vedadas por frisamento com válvulas de 63 pl ( # BK 357, Bespak, King's Lynn, UK) e enchidos com 12, 4 g de HFA 134a ( 1,1,1,2- tetrafluoroetano (Inneos Fluor, Lyndhurst, UK) por meio de sobrepressão através da haste da válvula. As concentrações de suspensão resultantes e a dose administrada objetivada assumindo 20% de deposição do atuador, são fornecidas na Tabela 1a para três diferentes configurações (configurações 1A a 1C). Após a injeção do propelente, as latas foram submetidos a um tratamento sônico durante 15 segundos e agitados com um agitador com ação de torcedura durante 30 minutos. As latas foram equipados com acionadores de polipropileno com um orifício de 0,3 mm ( # BL 636, Bespak, King's Lynn, UK).

Tabela 1a: Configurações da combinação de co-suspensões combinadas de glicopirrolato- fumarato de formoterol do Exemplo 1 [00154] Os MDIs carregados foram armazenados com a válvula voltada para baixo em duas condições diferentes: refrigerados a 5°C sem invólucro e sob temperatura ambiente controlada a de 25°C/ 60% de RH com uma folha de invólucro. Os testes de desempenho de aerossol e de uniformidade de dose administrada foram executados em diferentes pontos de tempo. O desempenho do aerossol foi determinado após a manufatura de acordo com a USP < 601> (United States Pharmacopoeia Monograph 601). Um Next Generation Impactor (NGI) operado em uma taxa de fluxo de 30 l/ minuto foi usado para a determinação da administração do tamanho de partícula. As latas da amostra foram assentados no interior de um atuador com duas atuações de rejeito e duas atuações de base de rejeito adicionais. As cinco atuações foram coletadas no NGI com um gargalo de USP conectado. A válvula, o atuador, o gargalo, os copos de NGI, estágios, e o filtro foram enxaguados com um solvente dispensado de um modo volumétri-co. As soluções da amostra foram testadas usando um método croma-tográfico específico para droga. A fração de partícula fina foi definida usando a soma dos estágios 3 através do filtro. A uniformidade de do se administrada através de testes de uso foi executada usando um Aparelho de Amostragem de Uniformidade de Dose, tal como descrito pela USP < 601>. Os inaladores foram assentados e formada a base como aqui antes descrito. Duas atuações foram coletadas e testadas no início, no meio e no final do uso.

[00155] Não foram observadas tendências no desempenho do aerossol ou na uniformidade de dose administrada ao longo da duração do estudo (3 meses), ou como uma função da temperatura de armazenamento. Deste modo, todos os resultados de teste de desempenho de aerossol foram armazenados. A Tabela 1 b relaciona o desempenho médio das diferentes configurações. A dose de partícula fina é a soma da massa coletada nos estágios 3 para o filtro do impactador, normalizados pela dose medida. O desempenho de aerossol médio para todas as três configurações foi equivalente.

Tabela 1 b: Desempenho de aerossol médio para as co- suspensões no Exemplo 1: [00156] A uniformidade do conteúdo da dose foi testada ao longo da vida útil da lata para ambas as substâncias ativas do produto combinado. As Figuras 1 e 3 mostram a dose a partir do atuador para a configuração 1 A e 1 B, respectivamente, normalizada pelas doses medidas efetivas da lata. Assumindo uma deposição do atuador de 20%, as doses a partir do atuador para ambas as substâncias ativas forma de 80%. As doses de FF e de GP individuais são representadas por pontos e triângulos, respectivamente. A linha fechada denota a média das doses de formoterol, e a linha tracejada denota a média das doses de glicopirrolato. As Figuras 3 e 4 mostram a razão das doses a partir do atuador normalizadas para a configuração 1 A e 1 B, respectivamente. O resultado indica que a razão da dose permaneceu constante ao longo da vida útil da lata. Além disso, a variabilidade da razão da dose é muito mais baixa do que aquela das doses individuais, indicando que uma co-suspensão com uma razão de veículo para substância ativa consistente foi formada e mantida ao longo da vida útil do recipiente.

[00157] Os resultados mostram que, quando formuladas de acordo com a exposição aqui provida, as co- suspensão de produto combinado são formadas com partículas em suspensão contendo um dos ingredientes farmacêuticos ativos, neste caso FF. As razões de partícula em suspensão para partícula de agente ativo podem ser ajustadas de um modo a que seja alcançada uma uniformidade de conteúdo de dose objetivada, ao mesmo tempo em que é mantido um desempenho de aerossol similar.

Exemplo 2 [00158] Os MDIs contendo FF, GP, ou ambos, foram preparados em concentrações objetivadas de 2,4 e 18 pg por atuação de FF e GP, respectivamente. O agente ativo GP foi micronizado e possuía um d10, dõü, dgü e um intervalo de 0,6, 1,7, 3,6 e 1, 9 pm, respectivamente, tal como medido através de difração a laser, tal como descrito no Exemplo 1. O FF foi incorporado nas partículas em suspensão secadas por pulverização e preparado como descrito no Exemplo 1, com uma composição de 2 % de FF, 91, 5% de DSPC e 6,5% de CaCl2. Os MDIs de GP, FF e GP + FF foram preparados pela pesagem das massas objetivadas de partículas de agente ativo e de partículas em suspensão em latas de alumínio revestidos com polímero de etileno fluorado (FEP) (Presspart, Blackburn, UK) com um volume de 19 ml. As latas foram vedados por frisamento com válvulas de 50 pl ( # BK 357, Bespak, King's Lynn, UK) e enchidos com 10, 2 g de HFA 134a (1, 1, 1, 2- te- trafluoroetano) (Inneos Fluor, Lyndhurst, UK) por meio de sobrepres-são através da haste da válvula. Após a injeção do propelente, as latas foram submetidas a um tratamento sônico durante 15 segundos e agitados em um agitador com ação de torcedura durante 30 minutos. As latas foram enchidas com acionadores de polipropileno com um orifício de 0,3 mm ( # BK 636, Bespak, King's Lynn, UK).

[00159] As características de estabilidade a longo termo do aerossol e de administração das composições de MDI foram determinadas. De um modo particular, a administração de tamanho de partícula do aerossol e as características de dose administradas de tais composições foram avaliadas, de acordo com a USP < 601>, tal como descrito no Exemplo 1, sob várias condições, e, em alguns casos, durante períodos de tempo que se estendem a até 12 meses. Por exemplo, tal como é mostrado na Figura 5, a uniformidade de dose administrada, provida pelas composições preparadas de acordo com o Exemplo 1 foi substancialmente preservada, mesmo após 12 meses de armazenamento de tais composições a 5°C, ou após 4, 5 meses a 25°C, e 60% de umidade relativa par as amostras armazenadas no interior de bolsas de alumínio, de um modo a minimizar o ingresso de água ao interior da lata ( isto é, "armazenamento protegido").

[00160] O desempenho de aerossol de tais composições foi também avaliado ao longo de condições de armazenamento desprotegidas, durante um período que se estende a até 12 meses, e sob condições de armazenamento protegidas, durante um período que se estende a até 6 meses. Tal como é mostrado na Figura 6, as distribuições de tamanho de partícula de GP e de FF, providas por esta composição de co- suspensão, foram substancialmente preservadas após 12 meses de armazenamento protegido a 5°C e durante seis meses de condições de armazenamento desprotegidas a 25°C e a 60% de RH. Tal como é mostrado na Figura 7, mesmo sob condições de estresse (40 °C, 75% de RH), as composições não apresentaram uma degradação observável na administração de tamanho de partícula do GP e do FF distribuídos a partir dos inaladores de dose medida, após seis meses.

[00161] De um modo a avaliar se a combinação de GP e de FF dentro de uma formulação única resultaria na degradação das propriedades do aerossol em relação a composições que incluem um agente ativo único, as propriedades de aerossol das composições de co-suspensão foram determinadas em relação a composições de suspensão contendo apenas um único agente ativo.

[00162] Como pode ser observado a partir da Figura 8, o desempenho de aerossol da composição de co-suspensão combinada, que inclui ambos os agentes ativos GP e FF, não foi diferente do desempenho do aerossol alcançado por composições de suspensão, que incluem ou GP ou FF isoladamente, demonstrando que as propriedades de aerossol dos agentes ativos individuais são substancialmente as mesmas, quando alcançadas para co- suspensões combinadas de componente único ou de componente duplo.

Exemplo 3 [00163] A farmacocinética e a segurança de uma co-suspensão combinada de um inalador de dose medida contendo glicopirrolato e fumarato de formoterol foram avaliadas em um ensaio clínico. O ensaio clínico foi um estudo cruzado de centro único, aleatório, duplo-cego, de dose única, de quatro períodos, de quatro tratamentos, usado para avaliar os quatro tratamentos inalados, administrados através de MDI. Os quatro tratamentos incluíram um Aerossol de Inalação de Fumarato de Formoterol (FF), um Aerossol de Inalação de Glicopirrola-to (GP), um Aerossol de Inalação de GP + FF, e a administração consecutiva do Aerossol de Inalação de GP, seguida imediatamente pela administração do Aerossol de Inalação de FF. O aerossol de Inalação de GP + FF, assim como o Aerossol de Inalação de FF e o Aerossol de Inalação de GP foram preparados como descrito no Exemplo 2. O Aerossol de Inalação de GP + FF foi também rotulado como a combinação "fixa" de GP e de FF, ao mesmo tempo em que o tratamento, que exigia a distribuição consecutiva do Aerossol de Inalação de GP seguido imediatamente pela administração do Aerossol de Inalação de FF foi rotulado como a combinação " solta" de GP e de FF.

[00164] Os pacientes foram distribuídos, de um modo aleatório, no estudo e alocados a uma das quatro sequências, com cada sequência de tratamento incluindo todos os quatro tratamentos do estudo. Cada paciente recebeu quatro tratamentos de dose única, separados por de 7 a 21 dias. Dezesseis pacientes foram cadastrados e analisados quanto à segurança. Três pacientes foram excluídos da análise de PK como o resultado do não recebimento de um ou mais dos quatro tratamentos, e dois pacientes adicionais foram excluídos da análise de PK como não- avaliáveis, devido a erros de dosagem decorrentes de uma técnica de inalação deficiente.

[00165] O Aerossol de Inalação de GP + FF foi administrado, de um modo a prover a cada paciente uma dose de 72 pg de GP e uma dose de 9,6 pg de FF (quatro atuações, 18 pg de GP e 2,4 pg de FF por atuação). O Aerossol de Inalação de GP foi administrado de um modo a prover, a cada paciente, uma dose de 72 pg de GP (quatro atuações, 18 pg de GP por atuação). O Aerossol de Inalação de FF foi administrado de um modo a prover, a cada paciente, uma dose de 9,6 pg de FF (quatro atuações, 2,4 pg de FF por atuação). Para propósitos cegos, cada um dos três tratamentos precedentes foram precedidos por quatro atuações de MDI de placebo. A combinação solta do Aerossol de Inalação de GP, seguida pelo Aerossol de Inalação de FF foi administrada de um modo a prover, a cada paciente, uma dose de 72 pg de GP e uma dose de 9,6 pg de FF (quatro atuações, 18 pg de GP por atuação seguido por quatro atuações adicionais, 2,4 pg de FF por atuação.

[00166] Tanto as combinações fixa e solta de GP e de FF foram seguras e bem toleradas, a combinação fixa provendo um perfil de segurança similar àquele observado para os outros três tratamentos avaliados no ensaio. As amostras de sangue foram coletadas em pré- dose e em 2, 5, 15, e 30 minutos, assim como 1, 2, 4, 6, 8 e 12 horas pós-dose para a determinação das concentrações de plasma de GP e de FF, que foram suadas para calcular os vários parâmetros de PK. Os perfis de tempo de concentração de plasma, tanto para GP como para FF, no período de 12 horas que se seguiu imediatamente à dosagem, são providos na Figura 9. Como pode ser observado na Figura 9, a administração de GP e de FF, a partir da combinação fixa resultou em concentrações no plasma de GP e de FF, seguindo-se à administração, comparáveis àquelas resultantes a partir da administração da combinação solta de GP e de FF. Como observado quanto à dose administrada in vitro e ao desempenho de administração de partícula descrito no Exemplo 2, nenhum efeito combinado foi observado in vivo para a combinação do Aerossol de Inalação de GP + FF.

Exemplo 4 [00167] Uma composição de co-suspensão dupla exemplar de acordo com a presente descrição foi produzida e inaladores de dose medida, que incorporam a composição foram preparados. A composição incluiu uma combinação de glicpirrolato (GP) e de fumarato de formoterol (FF), cada qual sendo provido como um material cristalino, micronizado. Um MDI de co-suspensão cristalina combinado foi manufaturado através da carga de suspensão semiautomatizada. A co- suspensão dupla consistia de uma combinação de dois ingredientes farmacêuticos ativos microcristalinos (também referidos como a "APIs" ou como a "API" no singular), GP e FF, co-suspensos com partículas em suspensão no propelente HFA 134a. A co-suspensão dupla foi formulada de um modo a prover uma dose administrada de 18 μg de GP por atuação e de 4,8 μg de FF por atuação. Na preparação das composições de co- suspensões duplas, em certas composições, o material de API de FF usado foi denotado como "grosso", enquanto que, em outras composições, o material de API de FF foi denotado como "fino". Quer as composições de co- suspensão tenham incorporado FF fino ou grosso, as composições foram formuladas e um modo a prover uma dose de FF administrada de 4,8 μg por atuação. As características de tamanho de partícula para os materiais de API de FF grosso, FF fino e de GP, usados na formulação das composições de co-suspensão descritas neste exemplo são detalhadas na Tabela 2. Em adição às composições de co- suspensão duplas, uma composição de co- suspensão de monoterapia, que incorpora apenas o material de agente ativo FF, foi formulada. A co- suspensão de monoterapia de FF utilizou o API de FF grosso. Um MDI de monoterapia foi manufaturado usando a co- suspensão de monoterapia de FF, e o MDI de monoterapia de FF foi formulado e manufaturado, de um modo a prover uma dose administrada de 4,8 μg de FF, por atuação.

[00168] As partículas em suspensão foram manufaturadas através de emulsão secada por pulverização, em uma concentração de material de alimentação de 80 mg/ ml, com uma composição de 93, 44% de DSPC (1, 2-Diestearoil-sn- Glicero-3-Fosfocolina) e de 6, 56% de cloreto de cálcio anidro (equivalente a uma razão mol/ mol de DSPC: CaCl2 de 2:1). Durante a preparação da emulsão, o DSPC e o CaCl2 foram dispersados com um misturador de alto cisalhamento, em de 8000- 10 000 rpm, em um vaso contendo água aquecida (80± 3 °C), PFOB sendo adicionado, de um modo lento, durante o processo. A emulsão foi então processada com 6 passes em um homogeneizador de alta pressão (10 000- 25 000 psi) (6900- 17250 KPa). A emulsão foi então secada por pulverização em um secador por pulverização equipado com um bocal atomizador de 0,42", com um fluxo de gás atomi-zador ajustado de 18 SCFM. A taxa de fluxo do gás de secagem foi ajustada para 72 SCFM com uma temperatura de admissão de 135°C, temperatura de saída de 70°C, e uma taxa de fluxo de emulsão de 58 ml/ minuto.

[00169] Para a manufatura do MDI, um vaso de adição de droga (DAV) foi preparado para a carga da suspensão do modo que se segue, primeiramente, pela adição de metade da quantidade de partículas em suspensão, e a seguir pela carga dos materiais microcristali-nos, e então, finalmente, pela metade remanescente de partículas em suspensão ao topo. Os materiais foram adicionados ao vaso em um ambiente de umidade controlada de < 10% RH. O DAV foi então conectado a uma vaso de suspensão de 4 l e varrido com o propelente HFA 134a e então misturado, de um modo brando, para formar uma suspensão. A suspensão é então transferida de volta ao vaso de misturarão da suspensão e diluído com HFA-134 adicional, de um modo a formar a suspensão final na concentração objetivada, com agitação suave com um propulsor. A temperatura no interior do vaso foi mantida em de 21- 23°C, durante toda a produção da batelada. Após a recircu-lação durante 30 minutos, a suspensão foi enchida em latas de alumínio revestidos com polímero de etileno fluorado (FEP) (Presspart, Blackburn, UK) através de válvulas de 50 pl (Bespak, King's Lynn, UK). As latas de amostra foram selecionados, de um modo aleatório, para a análise da lata total, de um modo a assegurar as quantidades de formulação corretas. O diâmetro óptico e a administração de tamanho de partícula dos dois lotes de partículas de formoterol micronizadas foram determinados através de difração a laser, tal como descrito no Exemplo 1. A Tabela 2 relaciona os valores de d™, d50 e d90 para os diferentes lotes de material micronizado usados. d10, d50 e d90 denotam o ta manho de partícula, no qual a administração de volume cumulativa, relatada pelo instrumento de classificação de partículas, alcança 10%, 50% e 90%, respectivamente.

[00170] As distribuições de tamanho de partícula, providas por ambas as formulações de co-suspensão duplas, preparadas de acordo com este Exemplo 4, foram comparadas com a administração de tamanho de partícula provida por composições de co-suspensão, preparadas de acordo com o Exemplo 1. Os resultados desta comparação são providos na Tabela 3, em que o "% de FPF de FF" e o "% de FPF de GP" representam a massa de partículas finas do agente ativo especificado nos Estágios 3 através do filtro de um NGI, divididos pela massa do atuador, e multiplicados por 100.

Tabela 2: Distribuições de Tamanho de Partícula para o Fumarato de Formoterol e o Glicopirrolato micronizados usados para preparar Co-Suspensões Duplas.

Tabela 3: Distribuições de Tamanho de Partícula para Co-suspensões de GP/FF Exemplares, Diferentes [00171] O desempenho de aerossol das composições de co-suspensão duplas, preparadas de acordo com este Exemplo, foi avaliado e comparado à composição de co-suspensão, preparada de acordo com o Exemplo 1, o desempenho de aerossol sendo determinado conforme descrito no Exemplo 1. Os resultados de tais comparações são providos da Figura 10 à Figura 12. Como é facilmente apreciado por referência a estas figuras, independentemente de se o material de formoterol cristalino usado no provimento da co-suspensão dupla foi fino ou grosso, e as distribuições de tamanho de partícula de FF e de GP para as composições de co- suspensão duplas foi substancialmente o mesmo que aquele alcançado pela composição de co-suspensão preparada de acordo com o Exemplo 1.

[00172] De um modo adicional, a uniformidade de dose distribuída para GP e para FF, provida pelas composições de co-suspensão duplas, tal como descrito neste Exemplo, foi determinada tal como descrito no Exemplo 1. Os resultados desta determinação são ilustrados na Figura 13. As formulações de co-suspensão dupla forneceram características de DDU desejáveis, tanto para GP como para FF, pois todas as atuações forneceram a dose esperada dentro de ± 25% da média.

Exemplo 5 [00173] A Formulação de uma composição de co- suspensão dupla de partículas do agente ativo xinafoato de salmeterol e de partículas do agente ativo propionato de fluticasona (FP) é descrita. Ambos FP e SX estão presentes no propelente como partículas cristalinas, microni-zadas. As duas espécies de partículas de agente ativo micronizadas estão co-suspensas com partículas em suspensão secadas por pulverização.

[00174] SX(4-hidróxi-a1-[[[6-(4-fenilbutóxi) hexil] amino] metil]-1,3-benzenodimetanol, 1-hidróxi-2-naftaleno carboxilato micronizado foi recebido pelo fabricante (Inke SA, Alemanha) e usado como partículas de agente ativo. A administração de tamanho de partícula do SX foi determinada através de difração a laser. 50% do volume de partículas micronziadas exibiu um diâmetro óptico menor do que 2 pm, e 90%, em volume, exibiu um diâmetro óptico menor do que 3,9 pm.

[00175] FP (S-fluorometil)6a,9-difluoro-11e-17-diidróxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1,4- dieno-1713- carbotioato, 17- propionato) foi recebido como micronizado pelo fabricante ( Hovione FarmaCiencia SA, Loures Portugal) e usado como partículas de agente ativo. A administração de tamanho de partícula do FP foi determinada através de difração a laser. 50%, em volume, das partículas micronizadas exibiram um diâmetro óptico menor do que 2,6 pm, e 90%, em volume, exibiram um diâmetro óptico menor do que 6,6 pm.

[00176] As partículas em suspensão foram manufaturadas como se segue: 150 ml de uma emulsão de fluorocarbono-em-água de PFOB (brometo de perfluorooctila) estabilizada como um fosfolipídeo foram preparados: 12,3 g do fosfolipídeo, DSPC (1,2-diesteroil-sn-glicero-3- fosfocolina) e 1,2 g de cloreto de cálcio foram homogeneizados em 100 ml de água quente ( 70°C) usando um misturador de alto cisalhamento; e 65 ml de PFOB foram homogeneizados em 100 ml de água quente (70°C) usando um misturador de alto cisalhamen-to; e 65 ml de PFOB foram adicionados, de um modo lento, durante a homogeneização. A emulsão grossa resultante foi então adicionalmente homogeneizada suando um homogeneizador de alta pressão (Modelo C3, Avestinb, Ottawa, CA) em pressões de até 140 MPa durante 3 passes.

[00177] A emulsão foi secada por pulverização em nitrogênio, usando as condições de secagem por pulverização que se seguem: temperatura de admissão 90°C; temperatura de saída 69°C; taxa de alimentação de emulsão 2,4 ml/ minuto; e fluxo de gás total 498 l/ mi nuto. A administração de tamanho de partícula das partículas em suspensão, VMD, foi determinada através de difração a laser. 50%, em volume, das partículas em suspensão foram menores do que 2, 7 pm, O Desvio Padrão Geométrico de administração foi de 2,0. De um modo adicional, a administração de tamanho de partícula aerodinâmica das partículas em suspensão foi determinada com um classifi-cador de partículas de tempo-de-vôo. 50%, em volume, das partículas em suspensão tinham um diâmetro de partícula aerodinâmico menor do que 1,6 pm. A grande diferença entre o diâmetro de partícula aerodinâmico e o diâmetro de partícula óptico indica que as partículas em suspensão possuíam uma baixa densidade de partícula < 0, 5 kg/l. Isto foi verificado através de microscopia eletrônica, o que confirmou que as partículas em suspensão exibiram uma morfologia de parede fina, ôca.

[00178] Os MDIs foram preparados pela pesagem das massas objetivadas de FP, SX micronizados e de partículas em suspensão em latas de alumínio revestidos com polímero de etileno fluorado (FEP) ( Presspart, Blackburn, UK) com um volume de 19 ml. As latas foram vedados por frisamento com válvulas de 63 pl (# BK 357 Bespak, King's Lynn, UK) e enchidos com 10 ml de HFA 134a (1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, UK) por meio de sobrepres-são através da haste da válvula. Após a injeção do propelente, as latas foram submetidos a um tratamento sônico durante 15 segundos e agitados em um agitador com ação de torcedura, durante 30 minutos. As latas foram equipados com acionadores de polipropileno com um orifício de 0,3 mm ( # BK 636, Bespak, King's Lynn, UK). O desempenho do aerossol foi determinado logo após a manufatura de acordo com o UDP 601, tal como descrito no Exemplo 1. Os resultados são relatados abaixo na Tabela 4.

Tabela 4: Resultados para uma co-suspensão de Propionato de Fluti- casona (FP) e de Xinofoato de Salmeterol (SX) do Exemplo 5 *Sem tendência observada.

[00179] A uniformidade de dose administrada através do uso foi testada e todas as doses administradas individuais estavam dentro de ± 20% da média, em um desvio padrão relativo de 6,1 % (também referido como a "RSD"). A observação visual da co-suspensão foi conduzida em frascos de vidro e não foi observada sedimentação de partículas de agente ativo. Os frascos foram deixados para a sedimentação 24 horas sem agitação. A suspensão floculou lentamente e formou uma camada cremosa única, homogênea.

Exemplo 6 [00180] A formulação de uma composição de co-suspensão combinada de partículas de agente ativo de xinofoato de salmeterol (SX) e de partículas em suspensão de propionato de fluticasonsa (FP) é descrita. O SX está presente no propelente como uma partícula cristalina, micronizada. Ele é co- suspenso com partículas em suspensão, secadas por pulverização, que possuem o FP micronizado disposto dentro do material que forma as partículas em suspensão. De um modo a que isto seja alcançado, os cristais de FP são suspensos na carga de alimentação, usada para manufaturar as partículas em suspensão à base de lipídeo. O FP e o SX usados para formar as partículas de agente ativo e as partículas em suspensão referidas neste exemplo oram tais como descritos no Exemplo 5.

[00181] As partículas em suspensão contendo FP foram manufatu radas como se segue: 200 ml de uma emulsão de fluorocarbono- em água de PFOB, estabilizadas por um fosfolipídeo, foram preparadas; 3,3 g do fosfolipídeo (DSPC) e 0, 8 g de FP micronizados foram dispersados e 0,3 g de diidrato de cloreto de cálcio foram dissolvidos em 100 ml de água quente (70°C) usando um misturador de alto cisalha-mento; e 44 ml de PFOB foram adicionados, de um modo lento, durante a dispersão. A emulsão grossa resultante foi então homogeneizada usando um homogeneizador de alta pressão, a 140 MPa, durante 3 passes. A homogeneização reduziu o tamanho de partícula dos cristais de FP suspensos. A emulsão foi secada por pulverização em nitrogênio usando as seguintes condições de secagem por pulverização; temperatura de admissão 95°C; temperatura de saída 72°C; taxa de alimentação da emulsão 2,4 ml/ minuto; e fluxo de gás total 525 l/ minuto.

[00182] Os MDIs foram preparados pela pesagem das massas objetivadas de partículas do agente ativo SX micronizado e de partículas em suspensão contendo FP em latas de alumínio revestidos com polímero de etileno fluorado (FEP) (Presspar, Blackburn, UK) com um volume de 19 ml. As latas foram vedados por drisamento com válvulas de 63 Ql ( # BK 357, Bespak, King's Lynn, UK) e enchidos com 10 ml de HFA 134a (1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (Ineos Fluor, Lyndhurst, UK) por meio de sobrepressão através da haste da válvula. Após a injeção do propelente, as latas foram submetidos a um tratamento sônico durante 15 segundos e agitados em um agitador com ação de torcedura durante 30 minutos. As latas foram equipadas com acionadores de po-lipropileno com um orifício de 0,3 mm ( # BK 636, Bespak, King's Lynn, UK). O desempenho do aerossol foi determinado logo após a manufatura, de acordo com a USP 601, tal como previamente descrito no Exemplo 1. Os resultados são relatados abaixo na Tabela 5.

Tabela 5: Resultados para uma Co- suspensão de Partículas do Agen te Ativo Xinafoato de Salmeterol (SX) com Partículas em Suspensão contendo Propionato de Fluticasona *com uma igeira tendência para cima [00183] A uniformidade de dose administrada através do uso foi testada e todas as doses administradas individuais estavam dentro de ± 25% da média, em 9,0% de RSD para FP e 13% de RSD para SX. A observação visual da co-suspensão foi conduzida em frascos de vidro e não foi observada sedimentação das partículas de agente ativo. Os frascos foram deixados sedimentar durante 24 horas, sem agitação. A suspensão floculou, de um modo lento, e formou uma camada cremosa única, homogênea, não apresentando indicação de separação de SX e das partículas em suspensão.

Exemplo 7 [00184] A formulação de uma composição de co-suspensão dupla, que inclui partículas do agente ativo budesonida e partículas do agente ativo furoato de mometasona é descrita. Budesonida (BD) e furoato de mometasona (MF) estão presentes no propelente como partículas cristalinas, micronizadas, e são co-suspensos com partículas em suspensão secadas por pulverização.

[00185] BD, 16, 17-(butilidenobis(oxi))-11, 21-diidróxi-, (11-β, 16-α)-pregna-1,4-dieno-3,20- diona, foi recebido micronizado pelo fabricante (AARTI, Mumbai, India ) e usado como partículas de agente ativo. A administração de tamanho de partícula do BD foi determinada através de difração a laser. 50%, em volume, das partículas micronziadas exi biram um diâmetro óptico menor do que 1,9 pm, e 90%, em volume, exibiram um diâmetro óptico menor do que 4,3 pm.

[00186] MF,17-(2-furoato) de 9α, 21 -dicloro-ΙΙβ, 17-diidróxi-16a-metilpregna-1,4- dieno-3,20-diona, foi recebido micronizado pelo fabricante (AARTI, Mumbai, India) e usado como partículas de agente ativo. A administração de tamanho de partícula do MF foi determinada através de difração a laser. 50%, em volume, das partículas micronzi-adas exibiram um diâmetro óptico menor do que 1, 6 pm, e 90%, em volume, exibiram um diâmetro óptico menor do que 3,5 pm.

[00187] As partículas em suspensão foram manufaturadas como se segue: 500 ml de uma emulsão de fluorocarbono-em- água de PFOB (brometo de perfluorooctila) estabilizada por um fosfolipídeo, foi preparada; 18,7 g do fosfolipídeo, DSPC (1,2- diesteroil-sn- glciero-3-fosfocolina) e 1,3 g de cloreto de cálcio foram homogeneizados em 400 ml de água quente (75°C) usando um misturador de alto cisalha-mento; e 100 ml de PFOB foram adicionados, de um modo lento, durante a homogeneização. A emulsão grossa resultante foi então adicionalmente homogeneizada usando um homogeneizador de alta pressão (Modelo C3, Avestin, Ottawa, CA) em pressões de até 170 MPa, durante 5 passes. A emulsão foi secada por pulverização em nitrogênio usando as seguintes condições de secagem por pulverização: temperatura de admissão, 95°C; temperatura de saída, 72°C; taxa de alimentação da emulsão 2,4 ml/ minuto;e fluxo de gás total 498 l/ minuto.

[00188] Os MDIs foram preparados pela pesagem das massa objetivadas de substância ativa micronizada e de partículas em suspensão no interior de frascos de vidro revestidos com um volume de 15 ml. As latas foram vedados por frisamento com válvulas de 63 pl (Valois, Les Vaudreil, France) e enchidos com 9,2 g de HFA 134a ( 1, 1, 1, 2- tetra-fluoroetano) (Ineos Fluor, Lyndhurst, UK) por meio de sobrepressão através da haste da válvula. Após a injeção do propelente, as latas foram submetidos a um tratamento sônico durante 15 segundos e agitados em um agitador com ação de torcedura, durante 30 minutos. As concentrações da suspensão foram de 0,8 mg/ ml para as partículas de agente ativo BD, 1,1 mg/ ml para as partículas de agente ativo MF, e 6 mg/ ml para as partículas em suspensão. A razão de partícula em suspensão para partícula de agente ativo foi de 7,5 para BD e de 5,5 para MF. As doses a partir do atuador objetivadas foram de 40 pg para BD e de 55 pg para MF.

[00189] A observação visual das configurações co- suspensas não apresentaram sedimentação das partículas de agente ativo. Os frascos foram deixados sedimentar durante 16 horas, sem agitação. Não haviam partículas de agente ativo visíveis no fundo dos frascos de co-suspensão. Os resultados mostraram que o material de budesonida e de furoato de mometasona, que forma as diferentes espécies de partículas de agente ativo associadas com as partículas em suspensão, formou uma co- suspensão nas configurações aqui expostas. A associação entre as partículas de agente ativo e as partículas em suspensão foi suficientemente forte para superar as forças de flutuação, pois a sedimentação das partículas de agente ativo foi inibida de uma forma bem sucedida.

Exemplo 8 [00190] As composições de co-suspensão dupla foram preparadas com partículas em suspensão incluindo ou furoato de mometasona (MF) ou budesonida (BD), e MDIs incorporando a composição foram preparados. A composição de co- suspensão incluiu uma combinação de glicopirrolato cristalina (GP) e as partículas de agente ativo fumara-to de formoterol (FF), co-suspensas com partículas em suspensão incluindo ou MF ou BD. Cada um dos APIs foram providos como um material cristalino, micronizado.

[00191] As partículas em suspensão contendo 50% (p/p) ou de BD ou de MF foram manufaturadas como se segue: homogeneização em alto cisalhamento de uma dispersão contendo 2, 8 g de DSPC (1,2-Diestearoil-sn- Glicero-3- Fosfocolina), e 0, 26 g de cloreto e de cálcio em 400 ml de água quente 75°C) usando um misturador de alto cisalhamento, foi executada, enquanto 56,6 g de PFOB eram lentamente adicionados. MF ou BD Micronizado (em uma proporção em peso de 1:1 para DSPC) foi adicionado à emulsão grossa resultante, que foi adicionalmente homogeneizada usando um homogeneizador de alta pressão (Modelo C3, Avestin, Ottawea, CA) em pressões de até 170 MPa por 3 a 5 passes. A emulsão foi secada por pulverização usando as seguintes condições de secagem por pulverização: temperatura de admissão 90 -95°C; temperatura de saída 95-72°C; taxa de alimentação da emulsão 2- 8 ml/ minuto; fluxo de nitrogênio seco total 525- 85-L/ minuto. A administração de tamanho de partícula dos pós resultantes foi determinada através de difração a laser, 50%, em volume, das partículas em suspensão foram menores do que 1,8 pm, e o intervalo de administração foi de 1,6 pm.

[00192] Cartuchos contendo ou 50% (p/p) de partículas em suspensão contendo MF ou BD foram enchidos com o propelente HFA 134a, objetivando 50 ou 100 pg/ atuação de MF ou BD, respectivamente. As suas distribuições de tamanho de partícula de aerossol foram determinadas de acordo com os métodos descritos no Exemplo 1, e os resultados são apresentados na Tabela 6. Uma série comparável de latas contendo partículas em suspensão contendo MF ou BD, em combinação com partículas de agente ativo GP e FF, foram produzidas. Material de API de GP e de FF micronizado suficiente foi adicionado a tais latas, em quantidades suficientes para prover doses administradas objetivadas de 36 pg/ atuação e de 6 pg/ atuação de GP e de FF, respectivamente. As partículas em suspensão de placebo adicionais, prepa radas como aqui descrito, mas isentas de qualquer agente ativo ( também referidas como a partículas em suspensão de "placebo") foram adicionadas, de um modo a que fosse assegurada uma concentração de co-suspensão total de 5,5 mg/ ml.

[00193] As distribuições de tamanho de partícula de aerossol, providas pelas composições de co-suspensão preparadas de acordo com este Exemplo foram determinadas conforme descrito no Exemplo 1, com os resultados que são apresentados na Tabela 7. O diâmetro aerodinâmico médio de massa do corticosteróide nas suspensões de componente único é equivalente àquele obtido nas formulações combinadas triplas, preparadas com duas espécies diferentes de partículas de agente ativo, co-suspensas com partículas em suspensão contendo BD ou MF. Como foi verdadeiro com relação às composições de co-suspensão contendo uma combinação de dois agentes ativos diferentes, as composições de co- suspensão tripla, preparadas de acordo com a presente descrição evitaram um efeito combinado.

Tabela 6: MDIs em suspensão em propelente HFA 134a contendo partículas em suspensão de corticosteróide. As propriedades do aerossol, o diâmetro aerodinâmico de massa e a fração de partículas finas foram determinados através de impacto de cascata específico para droga.

Tabela 7: MDIs em suspensão combinada tripla em propelente HFA 134a incluindo partículas em suspensão conteúdo corticosteróide (Fu-roato de Mometasona ou Budesonida), um LAMA (Glicopirrolato) e um LABA (Fumarato de Formoterol). As propriedades do aerossol, o diâmetro aerodinâmico médio de massa e a fração de partículas finas foram determinados através de impacto de cascata específico para dro ga. *com partículas em suspensão de placebo adicionadas Exemplo 9 [00194] Uma composição de co- suspensão tripla, de acordo com a presente descrição, foi produzida e MDIs incorporando a composição foram preparados. A composição incluiu uma combinação de partículas de agente ativo de glicopirrolato (GP), fumarato de formoterol (FF), e furoato de mometasona (MF), cada qual sendo provida como um material de API cristalino, micronizado.

[00195] Um MDI de co-suspensão triplo foi manufaturado através de carga de suspensão semiautomatizada. A co-suspensão tripla consistiu de uma combinação de três ingredientes ativos microcristalinos, que formam três espécies diferentes de partículas de agente ativo: MF (corticosteróide); GP (LAMA); e FF (LABA). Estas três espécies diferentes de partículas de agente ativo foram co-suspensas com as partículas em suspensão no propelente HFA 134a. A co-suspensão tripla foi formulada com as seguintes doses administradas objetivadas: 50 pg por atuação de MF; 36 pg por atuação de GP; e 4,8 pg por atuação de FF. Em adição à co- suspensão tripla, uma co- suspensão de mo-noterapia, incluindo apenas o MF, foi produzida. A co-suspensão de MF de monoterapia incluiu as partículas de agente ativo MF co- suspensas no propelente com partículas em suspensão, tal como descrito neste Exemplo, e foi formulada de um modo a prover uma dose administrada objetivada de 50 pg por atuação de MF.

[00196] As partículas em suspensão foram manufaturadas através de uma emulsão secada por pulverização, em uma concentração de material de alimentação de 80 mg/ ml, com uma composição de 93,44% de DSPC (1,2-Diestearoil-sn- Glicero-3- Fosfocolina) e 6,56 % de cloreto de cálcio anidro (equivalente a uma razão mol/ mol de DSPC: CaCl2 de 2:1). Durante a preparação da emulsão, o DSPC e o CaCl2 foram dispersados com um misturador de alto cisalhamento em 8000-10 000 rpm, em um vaso contendo água quente (80 ± 3°C) com PFOB sendo lentamente adicionado durante o processo. A emulsão foi então processada com 5 passes em um homogeneizador de alta pressão ( 10009025 000 psi ( 6900- 17250 Kpa). A emulsão foi então secada por pulverização através de um secador de pulverização equipado com um bocal atomizador de 0,42 ", com um fluxo de gás do atomizador ajustado de 18 SCFM. A taxa de fluxo do gás de secagem foi ajustada para 72 SCFM com uma temperatura de admissão de 135°C, temperatura de saída de 70°C, e uma taxa de fluxo de emulsão de 58 ml/ minuto.

[00197] Para a manufatura do MDI, uma vaso de adição de droga (DAV) foi preparado para a carga da suspensão do modo que se segue: primeiramente, adição de metade da quantidade das partículas em suspensão, a seguir a carga dos materiais microcristalinos, e finalmente a adição da parte remanescente das partículas em suspensão ao topo. Os materiais foram adicionados ao vaso em um ambiente de umidade controlada de < 10% de RH. O DAV foi então conectado a um azo de suspensão de 4 L e varrido com o propelente HFA 134a e então misturado com uma barra de agitação magnética. A temperatura no interior do vaso foi mantida em de 21-23°C, durante toda a produ ção da batelada. Após a recirculação da batelada durante 30 minutos, as latas foram enchidos com a mistura da suspensão através de válvulas EDPM de 50 pl. As latas de amostra foram então selecionados, de um modo aleatório, para a Análise de Cartucho Total, de um modo a assegurar as quantidades de formulação corretas. A batelada de MDI da co-suspensão tripla recém manufaturada foi então colocada em uma semana de quarentena, antes da análise de desempenho do produto inicial. O MDI apenas de furoato de mometasona foi manufaturado através da carga da suspensão do mesmo modo.

[00198] A administração de tamanho de partícula primária de todos os APIs microcristalinos foi determinada através de difração a laser, tal como descrito no Exemplo 1, e os resultados são apresentados na Tabela 9. A administração de tamanho de partícula aerodinâmico e o diâmetro aerodinâmico médio de massa de todos os componentes mediante o acionamento dos MDIs de suspensão foi determinada através de impacto de cascata específico para droga, tal como descrito no Exemplo 1, e são apresentados na Tabela 9.

Tabela 9: Co-suspensão microcristalina tripla em MDI do propelente HFA 134a. A administração do tamanho de partícula primário foi determinada através de difração a laser (Sympatec).

Tabela 10: MDIs de co-suspensão tripla em propelente HFA 134a contendo Corticosteróide microcristalino (Furoato de Mometasona), LABA (Fumarato de Formoterol), e um LAMA (Glicopirrolato). As propriedades do aerossol, o diâmetro aerodinâmico médio de massa, e a fração de partículas finas foram determinados através de impacto de cascata específico para droga (NGI) [00199] O desempenho do aerossol e a uniformidade de dose administrada, alcançados pelas co- suspensões triplas preparadas de acordo com este Exemplo foram avaliados de acordo com a descrição provida no Exemplo 1. A Figura 14 ilustra o DDU de GP, FF e MF alcançado a partir de dois latas contendo apenas MF e de dois latas contendo MF, GP e FF, preparados de acordo com este Exemplo. O DDU de MF distribuído a partir da configuração de monoterapia de MF é equivalente àquele alcançado com a composição de co- suspensão tripla. O desempenho do aerossol da composição de co-suspensão tripla, preparada de acordo com este exemplo, foi também determinado em relação a formulações contendo uma combinação de apenas dois agentes ativos, o FF e O GP. A administração de tamanho de partícula aerodinâmica de FF e de GP são equivalentes, seja administradas a partir de composições contendo dois agentes ativos ou três agentes ativos, tal como mostrado nas Figuras 15 e 16, respectivamente.

[00200] Como foi verdadeiro em relação a composições de co- suspensão contendo uma combinação de dois diferentes agentes ativos, as composições de co- suspensão tripla, preparadas de acordo com a presente descrição, evitaram um efeito combinado.

Exemplo 10 [00201] As composições de co-suspensão tripla exemplares de acordo com a presente descrição foram produzidas e os inaladores de dose medida incorporados na composição foram preparados. As co-suspensões triplas incluíram o glicopirrolato (GP) ou o brometo de tiotrópio (TB) em combinação com os agentes ativos fumarato de formo-terol (FF) e duroato de mometasona, com cada API sendo usado como um material cristalino, micronizado.

[00202] Duas bateladas de MDI de suspensões separadas, contendo os três ingredientes farmacêuticos ativos (APIs), um corticosteróide, um LAMA e um LABA foram preparadas. Os APIs foram providos como materiais microcristalinos, que serviram como as partículas de agente ativo co-suspensas com partículas em suspensão, preparadas como aqui descrito. As composições de co- suspensão triplas, preparadas como descrito neste Exemplo, foram preparadas pela adição das partículas de agente ativo e das partículas em suspensão a um propelente HFA 134a.

[00203] A primeira batelada de co-suspensão tripla contendo glicopirrolato (GFM Triplo) foi formulada com as seguintes doses administradas objetivadas: 40 pg por atuação de MF; 13 pg por atuação de GP; e 4,8 pg por atuação de FF. As partículas de agente ativo foram co-suspensas com partículas em suspensão, manufaturadas usando uma emulsão composta de 93, 46% de DSPC (1,2- Diestearoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina) e 6,54% de cloreto de cálcio anidro, secado por pulverização com 80 mg/ ml de concentração de alimentação. A razão molar de DSPC: CaCb das partículas em suspensão foi de 2:1. As partículas em suspensão foram combinadas com as partículas de agente ativo em um propelente para uma concentração de partículas em suspensão objetivadas na formulação de 6 mg/ ml. Os tamanhos de partícula primários das partículas de agente ativo microcristalinas, determinadas por medições de difração a laser Sympatec como descrito no Exemplo 1, são exibidos abaixo na Tabela 11.

[00204] A segunda batelada de co-suspensão tripla (TFM ) foi preparada usando um API de LAMA diferente, brometo de tiotrópio anidro (TB) de um modo a substituir o GP. A segunda co- suspensão tripla foi formada nas seguintes doses administradas objetivadas: 50 pg por atuação de MF; 9 pg por atuação de TB; e 4,8 pg por atuação de FF. As partículas em suspensão foram preparadas tal como descrito em relação à co-suspensão de GFM Triplo, e as partículas de agente ativo foram co-suspensas com as partículas em suspensão em uma concentração de partículas em suspensão objetivada de 6 mg/ml. Os tamanhos de partícula primária das partículas de agente ativo microcris-talinas, determinados através de medições de difração a laser Sympatec, tal como descrito no Exemplo 1, são exibidos abaixo na Tabela 12. [00205] Os MDIs foram preparados usando as composições de co-suspensão de GFM Triplo e de TFM Triplo, e as propriedades do aerossol, a fração de partícula fina, e o diâmetro aerodinâmico médio de massa foram determinados, tal como descrito no Exemplo 1. A Tabela 13 expõe o MMAD e o desempenho de FPF para o GFM Triplo e para o TFM Triplo, enquanto que as propriedades do aerossol desejáveis, alcançadas pelas co-suspensões de GFM Triplo e de TFM Triplo são mostradas na Figura 17 (que apresenta a administração de tamanho de partícula aerodinâmico de GP e de TB, obtida a partir do GFM Triplo e do TFM Triplo, respectivamente).

Tabela 11: Distribuição de tamanho de partícula primário de GFM Triplo através de difração a laser (Sympatec) Tabela 12: Distribuição de tamanho de partícula primária de TFM Tri plo determinado através de difração a laser (Sympatec) Tabela 13: Propriedades de aerossol de TFM Triplo e de GFM Triplo, diâmetro aerodinâmico médio de massa e fração de partícula fina determinados através de impacto de cascata específico para droga Exemplo 11 [00206] As composições de co-suspensão dupla exemplares de acordo com a presente descrição foram produzidas e MDIs incorporando as composições de co- suspensão dupla foram preparados. As composições incluíram uma combinação de glicopirrolato (GP) e de fumarato de formoterol (FF), cada qual sendo provida como um material cristalino, micronizado com uma administração de tamanho de partícula, tal como mostrada na Tabela 14. Os materiais de GP e de FF microcristalinos forneceram duas espécies de partículas de agente ativo, enquanto que as partículas em suspensão foram preparadas tal como descrito no Exemplo 4. Na preparação das co-suspensões duplas descritas neste exemplo, as partículas do agente ativo GP, as partículas do agente ativo FF, e as partículas em suspensão foram combinadas em um propelente HFA 134a.

[00207] As co-suspensões duplas descritas neste exemplo foram preparadas primeiramente pela administração das quantidades apropriadas de partículas dos agentes ativos GP e FF e de partículas em suspensão ao interior de um vaso de adição de droga (DAV) no interior de uma câmara de umidade controlada (RH < 5%). O DAV é então vedado sob uma atmosfera de nitrogênio e conectado ao vaso da suspensão contendo 12 kg de HFA-134a. Foi então formada uma suspensão através da adição de 0,5- 1 kg de HFA - 134a ao interior do DAV, que é então removido a partir do vaso da suspensão e suavemente turbilhonado. A suspensão é então transferida de volta ao vaso de mistura da suspensão e diluída com HFA- 134 a adicional, de um modo a formar a suspensão final na concentração objetivada, com agitação branda com um propulsor. A suspensão é então recirculada por meio de uma bomba ao sistema de carga durante um período de tempo mínimo, antes da iniciação do enchimento. As válvulas foram então colocadas sobre latas de MDI e então purgadas de ar, seja através de um processo de frisamento a vácuo, ou através de um processo de purga de HFA- 134a, seguido pelo frisamento da válvula. As latas frisados são então enchidos através da válvula com a quantidade apropriada de suspensão, ajustada pelo cilindro dosador.

Tabela 14: Distribuições de Tamanho de Partícula de Glicopirrolato e de Fumarato de Formoterol [00208] A suspensão para o enchimento por pressão é preparada primeiramente pela administração das quantidades apropriadas de cristais de glicopirrolato e de fumarato de formoterol micronizados e de partículas em suspensão ao interior de um vaso de adição de droga (DAV), dentro de uma câmara de umidade controlada ( RH < 5%). No exemplo corrente, o veículo de partículas em suspensão foi adicionado, em três porções iguais, intercalando a adição de GP e de FF, após a primeira e a segunda adição, respectivamente. O DAV é então vedado sob uma atmosfera de nitrogênio e então concentrado ao vaso de suspensão contendo 12 kg de HFA-134a. Uma suspensão foi então formada através da adição de 0, 5 - 1 kg de HFA - 134a ao interior do DAV, que é então removido a partir do vaso de suspensão e suavemente turbilhonado. A suspensão é então transferida de volta ao vaso de mistura de suspensão e diluída com HFA- 134 a adicional, de um modo a formar a suspensão final na concentração objetivada, com agitação branda, com um propulsor. A suspensão é então recirculada por meio de um bomba ao sistema de enchimento, durante um período de tempo mínimo, antes da iniciação do enchimento. A mistura e a recir-culação continuam ao longo de todo o processo de enchimento. As válvulas são colocadas sobre latas e são então purgadas de ar, ou através de um processo de frisamento a vácuo, ou através de um processo de purga de HFA- 134a, seguido pelo frisamento da válvula. As latas frisados são então enchidos através da válvula com a quantidade apropriada de suspensão, ajustada pelo cilindro dosador.

[00209] MDIs contendo as co-suspensões duplas, descritas neste Exemplo, foram preparados de um modo a conter duas doses diferentes de GP e de FF. De um modo específico, uma primeira corrida de composições de co- suspensão dupla foram preparadas, de um modo a prover 18 pg por atuação de GP e 4,8 1g por atuação de FF ("baixa dose"), e uma segunda corrida de composições de co- suspensão dupla foi preparada, de um modo a prover 36 pg por atuação de GP e 4, 8 pg por atuação de FF ("alta dose"). Em adição às composições de co- suspensões duplas, as composições de FF e de GP de monoterapia foram preparadas. As composições de co-suspensão de monoterapia foram preparadas, tal como descrito para as co- suspensões du plas, exceto pelo fato de que elas incluíram apenas uma espécie de partículas de agente ativo (ou GP ou FF). As co- suspensões de monoterapia foram formuladas e os Mdis de monoterapia preparados de um modo a prover as doses administradas objetivadas que se seguem: 18 pg por atuação de GP, e o, 5, 1,0, 3, 6 ou 4,8 pg por atuação de FF. As composições e os MDIs provendo 0,5 pg de GG e 1 pg de FF por atuação são referidos como a uma dose "ultra baixa".

[00210] As distribuições de tamanho aerodinâmico específicas de droga alcançadas com MDIs contendo as composições de co- suspensão preparadas de acordo com este Exemplo, foram determinadas tal como descrito no Exemplo 1. A proporcionalidade das distribuições de tamanho aerodinâmico do GP, obtidas a partir de co-suspensões de monoterapia e de dupla terapia é demonstrada na Figura 18. Do mesmo modo, a proporcionalidade das distribuições de tamanho aerodinâmico do FF obtido a partir de co- suspensões de monoterapia e de dupla terapia, que incluem as composições de dose ultra baixa, baixa e alta, é demonstrada na Figura 19.

[00211] A uniformidade de dose administrada dos MDIs de monoterapia de FF de dose ultra baixa foi também medida, tal como descrito no Exemplo 1. O DDU para as composições e os sistemas de 1 pg/ atuação e de 0,5 pg/ atuação são mostrados na Figura 20. A uniformidade de distribuição desejável é alcançada mesmo para as doses ultra baixas.

REIVINDICAÇÕES

Claims

1. Composição farmacêutica administrável a partir de um inalador de dose medida, caracterizada pelo fato de que compreende: - um meio de suspensão compreendendo um propelente farmaceuticamente aceitável; - duas ou mais espécies diferentes de partículas de agente ativo, em que cada uma das duas ou mais espécies diferentes de partículas de agente ativo compreende um agente ativo diferente, em que a primeira espécie de partículas de agente ativo compreende um agente ativo selecionado a partir de glicopirrolato, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, enanciômeros, ou mistura de enanciômeros dos mesmos, e a segunda espécie de partículas de agente ativo compreende um agente ativo selecionado a partir de formoterol, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, enanciômeros, ou mistura de enanciômeros dos mesmos; - uma ou mais espécies de partículas respiráveis em suspensão, em que duas ou mais diferentes espécies de partículas de agente ativo e uma ou mais espécies de partículas em suspensão co-localizam dentro do meio de suspensão para formar uma co-suspensão; em que pelo menos uma espécie de partículas em suspensão compreende microestruturas perfuradas em que as microestrutu-ras perfuradas compreendem DSPC (1,2-diesteroil-sn-glicero-3- fosfo-colina) e cloreto de cálcio.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos três espécies diferentes de partículas de agente ativo, em que cada uma das pelo menos três espécies de partículas de agente ativo compreende um agente ativo diferente e a terceira espécie de partículas de agente ativo compreende um agente ativo selecionado a partir de beclometa-sona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, metil predniso-lona, mometasona, prednisona e trimacinolona, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato da terceira espécie de partículas de agente ativo compreende um agente ativo selecionado de fluticasona e bude-sonida.

4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que pelo menos 50% das partículas de agente ativo, em volume, exibem um diâmetro óptico de 5 pm, ou menos.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as microestruturas perfuradas são preparadas usando um processo de secagem por pulverização.

6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que as microestruturas perfuradas compreendem uma emulsão secada por pulverização de brometo de per-fluorooctila, DSPC (1,2-diesteroil-sn-glicero-3-fosfocolina) e cloreto de cálcio em água.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as partículas em suspensão são incluídas no meio de suspensão em uma concentração selecionada a partir de entre 1 mg/ ml e 15 mg/ ml, entre 3 mg/ ml e 10 mg/ ml, entre 5 mg/ml e 8 mg/ ml, e 6 mg/ ml.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma espécie de partículas em suspensão exibe um MMAD selecionado entre 10 pm e 500 nm, entre 5 pm e 750 nm, entre 1 pm e 3 pm.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que cada uma de pelo menos uma espécie de partículas em suspensão exibe um diâmetro óptico médio em volume entre 0,5 pm e 15 pm.

10 . Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o propelente compreende um propelente selecionado a partir de um propelente de hidrofluoroalcano (HFA), um propelente de composto perfluorado (PFC) e combinações dos mesmos, e em que o meio de suspensão está substancialmente livre de constituintes adicionais.

11 . Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que uma massa total de partículas em suspensão excede uma massa total das diferentes espécies de partículas de agente ativo e uma razão da massa total de partículas em suspensão para a massa total de partículas de agente ativo é selecionada a partir de entre 10 e 200, entre 60 e 200, entre 15 e 60, e entre 15 e 170.

12 . Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que uma razão da massa total de pelo menos uma espécie de partículas em suspensão para a massa total de pelo menos uma espécie de partículas de agente ativo é selecionada a partir de acima de 1 e até 1,5, até 5, até 10, até 15, até 17, até 20, até 30, até 40, até 50, até 60, até 75, até 100, até 150, e até 200.

13 . Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as partículas em suspensão permanecem co-localizadas com as partículas de agente ativo, mesmo quando submetidas a forças de flutuação amplificadas pela centrifuga-ção em uma aceleração selecionada a partir de acelerações de pelo menos 1 g, pelo menos 10 g, pelo menos 50 g, e pelo menos 100 g.

14 . Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que: - o propelente ser um propelente de hidrofluoroalcano (HFA); - a primeira espécie de partículas de agente ativo, que compreende glicopirrolato, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, enanciômeros, ou mistura de enanciômeros dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de glicopirrolato de até 80 pg por atuação do inalador de dose medida; - a segunda espécie de partículas de agente ativo compreende formoterol, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, enanciômeros, ou mistura de enanciômeros dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de formoterol de entre 2 pg e 10 pg por atuação do inalador de dose medida; e - a pluralidade de partículas de particulados secos em suspensão respiráveis, que compreende microestruturas perfuradas, que exibem um diâmetro óptico médio em volume de entre 1,5 pm e 10 pm, em que a primeira e a segunda espécie de partículas de agente ativo estão co-localizadas com a pluralidade de partículas em suspensão dentro do meio de suspensão, de um modo a formar uma co- suspensão.

15 . Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que: - o propelente ser um propelente de hidrofluoroalcano (HFA); - a primeira espécie de partículas de agente ativo compreendem glicopirrolato, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, enanciômeros, ou mistura de enanciômeros dos mesmos, em que pelo menos 90% das primeiras espécies de partículas de agente ativo, em volume, exibem um diâmetro óptico de 7 pm ou menos sus pensas em um meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de glicopirrolato de até 80 pg por atuação do inalador de dose medida, - a segunda espécie de partículas de agente ativo, que compreende formoterol, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, enanciômeros, ou mistura de enanciômeros dos mesmos, suspensos no meio de suspensão em uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de formoterol de entre cerca de 2 pg e cerca de 10 pg por atuação do inalador de dose medida; - além disso compreende uma terceira espécie de partículas de agente ativo, que compreende um corticosteroide selecionado a partir de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisonida, flutica-sona, metil prednisolona, mometasona, prednisona e trimacinolona, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, enanciômeros, ou mistura de enanciômeros dos mesmos; e - em que a pluralidade de partículas de particulados secos em suspensão respiráveis, que compreendem microestruturas perfuradas, que exibem um diâmetro óptico médio em volume entre 1,5 pm e 10 pm, em que a primeira, segunda e terceira espécies de partículas de agente ativo estão co-localizadas com a pluralidade de partículas em suspensão dentro do meio de suspensão, de um modo a formar uma co- suspensão.

16 . Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 ou 15, caracterizada pelo fato de que a pluralidade de partículas de particulados secos em suspensão respiráveis são incluídos no meio de suspensão a uma concentração selecionada a partir de entre 1 mg/ml e 15 mg/ml, entre 3 mg/ml e 10 mg/ml, entre 5 mg/ml e 8 mg/ml, e 6 mg/ml.

17 . Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato do sal farmaceuti- camente aceitável do glicopirrolato ser selecionado de fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato, fosfato, formato, acetato, trifluoroace-tato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartarato, malato, maleato, succinato, benzoato, p-clorobenzoato, difenil acetato ou trifenil acetato, o-hidróxi benzoato, p- hidróxi benzoato, 1- hidróxinaftaleno-2-carboxilato, 3-hidroxinaftaleno-2-carboxilato, metanossulfonato e ben-zenossulfonato.

18 . Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato do sal farmaceuticamente aceitável de glicopirrolato ser brometo de 3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil) oxi]-1,1-dimetilpirrolidínio.

19 . Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato do sal farmaceuti-camente aceitável do formoterol ser selecionado de ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico e fosfórico, ácidos fumáricos, maleico, acético, láctico, cítrico, tartárico, ascórbico, succínico, glutárico, glucônico, tri-carbalílico, oleico, benzóico, p-metóxi benzóico, salicílico, o- e p-hidróxi benzóico, p-clorobenzóico, metano sulfônico, p-tolueno sulfôni-co e 3- hidróxi-2-naftaleno carboxílicos.

20 . Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do formoterol ser o fumarato de formoterol.

21 . Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada pelo fato de que pelo menos um agente ativo está presente na forma cristalina.

22 . Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizada pelo fato de que todos os agentes ativos estão presentes na forma cristalina.

23 . Composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 22 caracterizada pelo fato de ser para uso em medicamento.

24 . Composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 22 caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de doença ou distúrbio pulmonar.

25 . Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que a doença ou distúrbio é selecionada a partir de, pelo menos, asma, COPD, bronquite crônica, enfisema, bronquiestase, rinite alérgica, sinusite, vasoconstrição pulmonar, inflamação, alergias, respiração impedida, síndrome do estresse respiratório, hipertensão pulmonar, inflamação pulmonar associada com a fibrose cística, e obstrução pulmonar associada com a fibrose cística

26 . Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato da doença ou distúrbio ser COPD.

27 . Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizado pelo fato de que a primeira espécie de partícula de agente ativo é suspensa em um meio de suspensão com uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de glicopirrolato de até 40 pg por atuação do inalador de dose medida.

28 . Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizado pelo fato de que a primeira espécie de partícula de agente ativo é suspensa em um meio de suspensão com uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de glicopirrolato de até 20 pg por atuação do inalador de dose medida.

29 . Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizado pelo fato de que a primeira espécie de partícula de agente ativo é suspensa em um meio de sus pensão com uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de glicopirrolato de até 10 pg por atuação do inalador de dose medida.

30 . Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 29, caracterizado pelo fato de que a segunda espécie de partícula de agente ativo é suspensa em um meio de suspensão com uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de formoterol entre 2 pg e 5 pg por atuação do inalador de dose medida.

31 . Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizado pelo fato de que a segunda espécie de partícula de agente ativo é suspensa em um meio de suspensão com uma concentração suficiente para prover uma dose administrada de formoterol de até 5 pg por atuação do inalador de dose medida.